WO2014112529A1 - ５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩 - Google Patents

５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩 Download PDF

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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a sulfate of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide.
  • Compound A is a useful compound as an anticancer agent (Patent Document 1).
  • Patent Document 2 5-Hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide
  • the compound A is easily oxidized and cannot be said to have sufficient storage stability, such as being easily colored blue.
  • it is extremely important that the drug substance is highly pure, stable at room temperature or higher while maintaining quality, and low in hygroscopicity.
  • An object of the present invention is to provide a salt of Compound A in which blue coloring is suppressed, purity is high, hygroscopicity is low, and storage stability is excellent.
  • ⁇ -type crystal a sulfate crystal of Compound A having a diffraction peak at a diffraction angle of 29.6 °
  • ⁇ -type crystal has the diffraction peaks of diffraction angles of 5.0, 20.3 and 29.6 ° represented by 2 ⁇ described above, or 5.0, 10.1, 13. It can be distinguished from other crystal forms by diffraction peaks at diffraction angles of 6, 14.3, 14.7, 20.3 and 29.6 °. These values are unique values in this crystalline form.
  • Crystalline sulfate salt of Compound A having [6]
  • In the powder X-ray diffraction pattern 10.0, 13.7, 14.6, 17.0, 18.0, 20.1, 24.4, 25.2 and 28.1 represented by 2 ⁇ .
  • Crystal of sulfate of compound A having a diffraction peak at a diffraction angle of ° (hereinafter also referred to as “ ⁇ -type crystal”).
  • ⁇ -type crystal has the diffraction peaks of diffraction angles of 13.7, 17.0, 18.0 and 20.1 ° represented by 2 ⁇ described above, or 10.0, 13. It can be distinguished from other crystal forms by diffraction peaks at diffraction angles of 7, 14.6, 17.0, 18.0, 20.1, 24.4 and 25.2 °. These values are unique values in this crystalline form.
  • Sulfate crystals of Compound A having diffraction peaks at diffraction angles of 10.3, 20.7, 20.9, 28.0 and 31.2 ° represented by 2 ⁇ in the powder X-ray diffraction pattern (Hereinafter also referred to as “ ⁇ -type crystal”). Note that the ⁇ -type crystal can be distinguished from other crystal forms by diffraction peaks of diffraction angles of 10.3, 20.7, 20.9, and 31.2 ° represented by 2 ⁇ described above. These values are unique values in this crystalline form.
  • sulfuric acid is added to 1 mol of Compound A or a hydrate thereof.
  • a method for producing a crystal as defined in [2] or [3], wherein less than 4 mol is used.
  • a method for producing a crystal as defined in [5] or [6] comprising the step of heating and dissolving compound A or a hydrate thereof in a sulfuric acid aqueous solution, followed by gradual cooling and crystallization.
  • sulfuric acid is added to 1 mol of Compound A or a hydrate thereof.
  • the sulfate of the compound A which has the outstanding property that blue coloration is suppressed, a purity is high and / or a hygroscopic property is low, and its storage stability is high. Furthermore, according to the present invention, it is possible to provide a compound A sulfate crystal having excellent properties of suppressing blue coloring, high purity and / or low hygroscopicity, and high storage stability. it can.
  • FIG. 4 is a diagram showing an example of a powder X-ray diffraction pattern of a crystal of Compound A obtained in Comparative Example 1.
  • FIG. It is a photograph which shows the state of the alpha-type crystal
  • the present invention is described in detail below.
  • a numerical range indicated by using “to” indicates a range including the numerical values described before and after “to” as the minimum value and the maximum value, respectively.
  • the amount of each component in the composition means the total amount of the plurality of substances present in the composition unless there is a specific notice when there are a plurality of substances corresponding to each component in the composition.
  • the salt of the present invention includes anhydrides and hydrates.
  • the crystals of the present invention include crystals containing anhydrides, crystals containing hydrates, and crystals with attached water.
  • the salt of the present invention and the crystal thereof are any of the features (1) blue coloration is suppressed, (2) high purity, (3) low hygroscopicity, and (4) excellent storage stability (preferably All) and is useful as an active pharmaceutical ingredient.
  • the ⁇ -type crystal can be produced by dissolving the compound A or a hydrate thereof in an aqueous sulfuric acid solution, followed by gradual cooling and crystallization.
  • Compound A or a hydrate thereof can be produced by, for example, the method described in JP-A-58-24569 or the method described in Production Example 1 described later.
  • the amount of sulfuric acid contained in the sulfuric acid aqueous solution can be 0.5 to 1.4 mol, preferably 1.0 to 1.2 mol, relative to 1 mol of Compound A or a hydrate thereof.
  • the amount of sulfuric acid aqueous solution that dissolves compound A or its hydrate is not particularly limited. For example, 20-fold amount (v / w) to 100-fold amount (v / w) is preferable with respect to Compound A or a hydrate thereof, and 40-fold amount (v / w) to 60-fold amount (v / w) is preferable. More preferred.
  • the temperature at which compound A or its hydrate is heated and dissolved in an aqueous sulfuric acid solution is not particularly limited.
  • it can be 40 ° C. to 60 ° C., preferably 50 ° C. to 60 ° C., and more preferably 50 ° C. to 55 ° C.
  • the crystallization temperature is not particularly limited. For example, it can be 0 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 20 ° C., more preferably 0 ° C. to 10 ° C.
  • the time required for crystallization is not particularly limited. For example, 0.5 to 24 hours are preferable, and 0.5 to 6 hours are more preferable.
  • ⁇ -type crystals can be produced, for example, by adding an aqueous sulfuric acid solution to ⁇ -type crystals and suspending and stirring at 10 ° C. to 65 ° C. In addition, the yield of crystals can be improved by crystallization.
  • the amount of sulfuric acid contained in the sulfuric acid aqueous solution is preferably 2 to 3 mol relative to 1 mol of compound A in the ⁇ -type crystal.
  • the amount of sulfuric acid aqueous solution used is not particularly limited. For example, it is preferably 1-fold amount (v / w) to 50-fold amount (v / w), more preferably 5-fold amount (v / w) to 20-fold amount (v / w) with respect to ⁇ -type crystal.
  • the time for suspension stirring is not particularly limited. For example, 0.5 hours to 5 hours are preferable, and 2 hours to 5 hours are more preferable.
  • the time required for crystallization is not particularly limited. For example, 12 to 24 hours are preferable.
  • the ⁇ -type crystal can be produced, for example, by adding an aqueous sulfuric acid solution to the ⁇ -type crystal and suspending and stirring at 10 to 65 ° C. In addition, the yield of crystals can be improved by crystallization.
  • the amount of sulfuric acid contained in the sulfuric acid aqueous solution is preferably 4 to 10 mol with respect to 1 mol of compound A in the ⁇ -type crystal.
  • the amount of sulfuric acid aqueous solution used is not particularly limited. For example, it is preferably 5 times (v / w) to 20 times (v / w), more preferably 10 times (v / w) to 15 times (v / w) the ⁇ -type crystal.
  • the time for suspension stirring is not particularly limited. For example, 0.5 hours to 5 hours are preferable, and 2 hours to 5 hours are more preferable.
  • the time required for crystallization is not particularly limited. For example, 12 to 24 hours are preferable.
  • the ⁇ -type crystal it is preferable to use a seed crystal. Thereby, the crystal form can be controlled more uniformly.
  • a seed crystal it is preferable to use a seed crystal.
  • crystallization may be previously filtered and used as a seed crystal.
  • the temperature at which the ⁇ , ⁇ or ⁇ type crystals produced by crystallization or suspension stirring are filtered is not particularly limited, but it is preferably 0 to 25 ° C.
  • the operation of crystallization or suspension stirring can be performed in air or in an inert gas atmosphere, but is preferably performed in an inert gas atmosphere.
  • the inert gas atmosphere include an argon atmosphere and a nitrogen atmosphere.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises one or more crystals selected from ⁇ , ⁇ and ⁇ type crystals.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is excellent in storage stability by containing ⁇ , ⁇ and / or ⁇ type crystals.
  • formulation adjuvants such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation may be appropriately mixed.
  • excipients such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation
  • these are tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, patches in accordance with conventional methods. It can be administered orally or parenterally in the form of an agent, ointment or injection.
  • the administration method, dosage, and number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient. In general, for adults, 0.01 mg / kg to 2000 mg / kg is divided into 1 to several times a day by oral or parenteral administration (for example, injection, infusion, administration to the rectal site, etc.). May be administered.
  • Powder X-ray diffraction was measured under the following conditions using Ultimate IV (Rigaku Corporation). (Measurement condition)
  • Counter cathode Cu Tube voltage: 40 kV Tube current: 40 mA Scanning axis: 2 ⁇
  • the infrared absorption spectrum was measured using SpectrumSOne (PerkinElmer) according to the Japanese Pharmacopoeia, general test method, and infrared absorption spectrum total reflection measurement method (ATR method).
  • HPLC area% The HPLC measurement was performed using Prominence (Shimadzu Corporation) under the following conditions. (Measurement condition) Measurement wavelength: 210 nm Column: Hydrosphere C18, inner diameter 6.0 ⁇ length 250 mm, particle diameter 5 ⁇ m Column temperature: 40 ° C Flow rate: 0.8 mL / min Mobile phase A liquid: 950 mL of water and 50 mL of 0.4 mol / L phosphate-triethylamine buffer (pH 3) Mobile phase B: 50 mL of water, 900 mL of acetonitrile and 50 mL of 0.4 mol / L phosphate-triethylamine buffer (pH 3) As the mobile phase, a mixture of mobile phase A liquid and mobile phase B liquid was used with the following linear gradient.
  • the reaction mixture is cooled to 5 ° C., and the crystals are collected by filtration, washed with a mixture of 20 mL of acetone and 40 mL of water, then washed with 60 mL of acetone to give 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide 3 as pale yellow crystals. 12.8 g of tetrahydrate was obtained.
  • Example 1 Add 30 mL of water and 625 ⁇ L of concentrated sulfuric acid to 1.5 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide 3/4 hydrate, heat to 50-55 ° C., and add 45 mL of water to dissolve. For 30 minutes. The reaction solution was gradually cooled to room temperature, and after confirming the precipitation of crystals, it was cooled with ice and the crystals were collected by filtration. By washing with water and air drying, 1.8 g of ⁇ -type crystals were obtained. The ⁇ -type crystals are 10.0, 13.7, 14.6, 17.0, 18.0, 20.1, 24.4, 25.2 and 28 represented by 2 ⁇ in the powder X-ray diffraction pattern.
  • the ⁇ -type crystal 1563cm -1 in the infrared absorption spectrum, 1504cm -1, 1456cm -1, 1390cm -1, 1050cm -1, showed a characteristic peak at 863cm -1.
  • the infrared absorption spectrum (ATR method) of the ⁇ -type crystal is shown in FIG. 3, and the powder X-ray diffraction pattern is shown in FIG.
  • the water content of the ⁇ -type crystal was 9.1%.
  • Example 2 40 mL of 1 mol / L sulfuric acid aqueous solution was added to 4.0 g of ⁇ -type crystals produced according to the method described in Example 1, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 45 minutes in a nitrogen atmosphere. After adding 20 mL of 1 mol / L sulfuric acid aqueous solution to the reaction mixture and allowing it to stand overnight, the mixture was further stirred for 1 hour 30 minutes, and the crystals were collected by filtration. The resultant was washed with a 1 mol / L sulfuric acid aqueous solution and acetone and air-dried to obtain 3.7 g of ⁇ -type crystals.
  • ⁇ -type crystals are 5.0, 10.1, 13.6, 14.3, 14.7, 20.3, 27.4, 28.0, 28 represented by 2 ⁇ in the powder X-ray diffraction pattern. Characteristic peaks were shown at diffraction angles of .8 and 29.6 °.
  • the infrared absorption spectrum (ATR method) of the ⁇ -type crystal is shown in FIG. 1, and the powder X-ray diffraction pattern is shown in FIG.
  • the water content of the ⁇ -type crystal was 8.1%.
  • Example 3 5 mL of a 2 mol / L sulfuric acid aqueous solution was added to 0.5 g of ⁇ -type crystals produced according to the method described in Example 1, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and 20 minutes. Further, 1 mL of concentrated sulfuric acid was added and stirred for 4 hours and 40 minutes. After standing overnight, the crystals were collected by filtration. By washing with acetone and air drying, 0.5 g of ⁇ -type crystal was obtained. The ⁇ -type crystal showed characteristic peaks at diffraction angles of 10.3, 20.7, 20.9, 28.0 and 31.2 ° represented by 2 ⁇ in the powder X-ray diffraction pattern.
  • the ⁇ -type crystal 1560 cm -1 in the infrared absorption spectrum, 1503cm -1, 1459cm -1, 1304cm -1, 1061cm -1, showed a characteristic peak at 892cm -1.
  • FIG. 5 shows the infrared absorption spectrum (ATR method) of the ⁇ -type crystal
  • FIG. 6 and Table 4 show the diffraction pattern of the powder X-ray.
  • the water content of the ⁇ -type crystal was 4.1%.
  • Test Example 1 Storage stability test under conditions of 60 ° C. and 75% relative humidity (1)
  • the crystals obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 were selected as test substances.
  • About 0.3 g of the test substance was put in a glass bottle and stored for 2 weeks at 60 ° C. and a relative humidity of 75%.
  • FIG. 8 shows the state of the crystal of Example 1 after completion of the test
  • FIG. 9 shows the state of the crystal of Example 2.
  • the state of the crystal of Comparative Example 1 after completion of the test is shown in FIG.
  • Test Example 2 Storage stability test under conditions of 60 ° C. and 75% relative humidity (2) The crystal obtained in Example 1 was selected as a test substance. About 0.3 g of the test substance was placed in a glass bottle and stored for 2 weeks at 60 ° C. and a relative humidity of 75%. The purity was measured by HPLC after completion of the test. As a result, the purity of the test substance was 99.97%.
  • Example 1 The crystals obtained in Example 1 were high in purity after storage for 2 weeks and excellent in storage stability. Further, the crystal obtained in Example 2 was evaluated in the same manner as in Test Example 2, and as a result, the purity was high after storage for 2 weeks and the storage stability was excellent.
  • Example 2 The crystals obtained in Example 2 were less hygroscopic than the crystals obtained in Comparative Example 2, and the appearance color did not change. Furthermore, when these crystals were stored at 25 ° C. and a relative humidity of 97% for 2 weeks, the crystals obtained in Example 2 were stable with no change in appearance, but were obtained in Comparative Example 2. The crystals were deliquescent and unstable.
  • the pharmaceutical composition containing the salt of the present invention and crystals thereof can be produced, for example, according to the following formulation.
  • Tablet (1) 221.3 mg of crystals obtained in Example 2 (2) Lactose hydrate 13.9mg (3) Carmellose calcium 22.4mg (4) Hydroxypropylcellulose 8.4mg (5) Light anhydrous silicic acid 8.4 mg (6)
  • Magnesium stearate 5.6 mg 1 tablet 280mg (1), (2) and (3) are mixed, and after (4) is sprayed and granulated in this mixed powder, (5) and (6) are added, mixed and tableted.
  • the salt and the crystal of the present invention have the following characteristics: (1) blue coloration is suppressed, (2) high purity, (3) low hygroscopicity, and (4) excellent storage stability. It is useful as a drug substance.

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Abstract

　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩は、青色の着色が抑制され、純度が高く、吸湿性が低く、保存安定性に優れる、という特徴を有し、医薬の原薬として有用である。

Description

５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩
　本発明は、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩に関する。
　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（以下、「化合物Ａ」ともいう）は、制癌剤として有用な化合物である（特許文献１）。安定な化合物Ａを提供することを目的に、化合物Ａを有機スルホン酸塩にすることが提案されている（特許文献２）。
特開昭５３－３２１２４号公報 国際公開第２００９／０３５１６８号パンフレット
　化合物Ａは酸化され易く、容易に青色に着色するなど、保存安定性が十分とはいえない。一方、医薬の原体は、高純度であること及び品質を保持しながら室温又はそれ以上の温度で安定であること、吸湿性が低いことなどが極めて重要である。
　本発明は、青色の着色が抑制され、純度が高く、吸湿性が低く、保存安定性に優れる化合物Ａの塩を提供することを課題とする。
　このような状況下、本発明者らは鋭意研究を行った結果、化合物Ａの硫酸塩は、青色の着色が抑制され、純度が高く、吸湿性が低く、保存安定性に優れることを見出し、これらに基づき本発明を完成させた。前記課題を解決するための具体的手段は、以下の通りである。
［１］化合物Ａの硫酸塩。
［２］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される５．０、２０．３及び２９．６°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶。
　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される５．０、１０．１、１３．６、１４．３、１４．７、２０．３及び２９．６°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶。
［３］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される５．０、１０．１、１３．６、１４．３、１４．７、２０．３、２７．４、２８．０、２８．８及び２９．６°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶（以下、「β型結晶」ともいう）。
　なお、β型結晶は、上述の、２θで表される５．０、２０．３及び２９．６°の回折角度の回折ピーク、又は２θで表される５．０、１０．１、１３．６、１４．３、１４．７、２０．３及び２９．６°の回折角度の回折ピークにより、他の結晶形と区別することができる。これらの値はこの結晶性形態における特有な値である。
［４］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される５．０、２０．３及び２９．６°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶；粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される５．０、１０．１、１３．６、１４．３、１４．７、２０．３及び２９．６°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶；又は粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される５．０、１０．１、１３．６、１４．３、１４．７、２０．３、２７．４、２８．０、２８．８及び２９．６°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶を含有する医薬組成物。
［５］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１３．７、１７．０、１８．０及び２０．１°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶。
　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．０、１３．７、１４．６、１７．０、１８．０、２０．１、２４．４及び２５．２°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶。
［６］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．０、１３．７、１４．６、１７．０、１８．０、２０．１、２４．４、２５．２及び２８．１°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶（以下、「α型結晶」とも言う）。
　なお、α型結晶は、上述の、２θで表される１３．７、１７．０、１８．０及び２０．１°の回折角度の回折ピーク、又は２θで表される１０．０、１３．７、１４．６、１７．０、１８．０、２０．１、２４．４及び２５．２°の回折角度の回折ピークにより、他の結晶形と区別することができる。これらの値はこの結晶性形態における特有な値である。
［７］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１３．７、１７．０、１８．０及び２０．１°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶；粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．０、１３．７、１４．６、１７．０、１８．０、２０．１、２４．４及び２５．２°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶；又は粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．０、１３．７、１４．６、１７．０、１８．０、２０．１、２４．４、２５．２及び２８．１°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶を含有する医薬組成物。
［８］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．３、２０．７、２０．９及び３１．２°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶。
［９］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．３、２０．７、２０．９、２８．０及び３１．２°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶（以下、「γ型結晶」ともいう）。
　なお、γ型結晶は、上述の、２θで表される１０．３、２０．７、２０．９及び３１．２°の回折角度の回折ピークにより、他の結晶形と区別することができる。これらの値はこの結晶性形態における特有な値である。
［１０］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．３、２０．７、２０．９及び３１．２°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶；又は粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．３、２０．７、２０．９、２８．０及び３１．２°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの硫酸塩の結晶を含有する医薬組成物。
［１１］［５］又は［６］に定義した結晶に硫酸水溶液を加え、１０℃～６５℃で懸濁撹拌する工程を含み、好ましくは化合物Ａ又はその水和物１モルに対して硫酸を４モル未満用いる、［２］又は［３］に定義した結晶の、製造方法。
［１２］化合物Ａ又はその水和物を、硫酸水溶液に加熱溶解させた後、徐冷して晶析させる工程を含む、［５］又は［６］に定義した結晶の、製造方法。
［１３］［５］又は［６］に定義した結晶に硫酸水溶液を加え、１０℃～６５℃で懸濁撹拌する工程を含み、好ましくは化合物Ａ又はその水和物１モルに対して硫酸を４モル以上用いる、［８］又は［９］に定義した結晶の、製造方法。
　本発明によれば、青色の着色が抑制され、純度が高く及び／又は吸湿性が低いという優れた性質を有し、保存安定性が高い化合物Ａの硫酸塩を提供することができる。
　さらに、本発明によれば、青色の着色が抑制され、純度が高く及び／又は吸湿性が低いという優れた性質を有し、保存安定性が高い化合物Ａの硫酸塩の結晶を提供することができる。
β型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である。 β型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。 α型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である。 α型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。 γ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である。 γ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。 比較例１で得られた化合物Ａの結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。 ６０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後の化合物Ａの硫酸塩のα型結晶の状態を示す写真である。 ６０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後の化合物Ａの硫酸塩のβ型結晶の状態を示す写真である。 ６０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後の化合物Ａの結晶の状態を示す写真である。
　本発明について以下に詳述する。本発明において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。さらに本発明において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
　本発明の塩には、無水物や水和物が含まれる。
　本発明の結晶には、無水物を含む結晶や水和物を含む結晶及び付着水が付いた結晶が含まれる。
　本発明の結晶の粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ピークを有する回折角度について「２θで表されるＸ°の回折角度」というときは、特に断らない限り、「２θで表される（（Ｘ－０．２）～（Ｘ＋０．２））°の回折角度」を意味する。
　本発明の塩及びその結晶は、（１）青色の着色が抑制され、（２）純度が高く、（３）吸湿性が低く、（４）保存安定性に優れるという特徴のいずれか（好ましくはすべて）を有し、医薬の原薬として有用である。
＜α型結晶の製造方法＞
　α型結晶は、化合物Ａ又はその水和物を、硫酸水溶液に加熱溶解させた後、徐冷して晶析することによって製造することができる。ここで化合物Ａ又はその水和物は、例えば、特開昭５８－２４５６９号公報に記載されている方法又は後述の製造例１に記載の方法により製造することができる。
　硫酸水溶液に含まれる硫酸の量は、化合物Ａ又はその水和物１モルに対して、０．５～１．４モルとすることができ、１．０～１．２モルが好ましい。
　化合物Ａ又はその水和物を溶解する硫酸水溶液の使用量は特に限定されない。例えば、化合物Ａ又はその水和物に対して２０倍量（ｖ／ｗ）～１００倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、４０倍量（ｖ／ｗ）～６０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
　硫酸水溶液に化合物Ａ又はその水和物を加熱溶解する温度は特に限定されない。例えば、４０℃～６０℃とすることができ、５０℃～６０℃が好ましく、５０℃～５５℃がより好ましい。
　晶析温度は特に限定されない。例えば、０℃～４０℃とすることができ、０℃～２０℃が好ましく、０℃～１０℃がより好ましい。
　晶析に要する時間は特に限定されない。例えば、０．５時間～２４時間が好ましく、０．５時間～６時間がより好ましい。
＜β型結晶の製造方法＞
　β型結晶は、例えば、α型結晶に硫酸水溶液を加え、１０℃～６５℃で懸濁撹拌することによって製造することができる。また、晶析させることにより、結晶の収率を向上させることができる。
　硫酸水溶液に含まれる硫酸の量はα型結晶中の化合物Ａ１モルに対して、２～３モルとすることが好ましい。
　硫酸水溶液の使用量は特に限定されない。例えば、α型結晶に対して１倍量（ｖ／ｗ）～５０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、５倍量（ｖ／ｗ）～２０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
　懸濁撹拌する時間は特に限定されない。例えば、０．５時間～５時間が好ましく、２時間～５時間がより好ましい。
　晶析に要する時間は特に限定されない。例えば、１２時間～２４時間が好ましい。
＜γ型結晶の製造方法＞
　γ型結晶は、例えば、α型結晶に硫酸水溶液を加え、１０℃～６５℃で懸濁撹拌することによって製造することができる。また、晶析させることにより、結晶の収率を向上させることができる。
　硫酸水溶液に含まれる硫酸の量はα型結晶中の化合物Ａ１モルに対して、４～１０モルとすることが好ましい。
　硫酸水溶液の使用量は特に限定されない。例えば、α型結晶に対して５倍量（ｖ／ｗ）～２０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１０倍量（ｖ／ｗ）～１５倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
　懸濁撹拌する時間は特に限定されない。例えば、０．５時間～５時間が好ましく、２時間～５時間がより好ましい。
　晶析に要する時間は特に限定されない。例えば、１２時間～２４時間が好ましい。
　α型結晶の製造時には、種晶を用いることが好ましい。これにより結晶形をより均一に制御することができる。
　なお、種晶は先に製造した際に得られたものを用いてもよく、晶析した結晶の一部を予め濾取して種晶としてもよい。
　晶析又は懸濁撹拌によって生成したα、β又はγ型結晶を濾取する温度は特に限定されないが、０～２５℃であることが好ましい。
　また、晶析又は懸濁撹拌の操作は空気中あるいは不活性ガス雰囲気下で行うことができるが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガス雰囲気としては、アルゴン雰囲気、窒素雰囲気等を挙げることができる。
＜医薬組成物＞
　本発明の医薬組成物は、α、β及びγ型結晶から選ばれる一つ以上の結晶を含む。本発明の医薬組成物は、α、β及び／又はγ型結晶を含むことで保存安定性に優れる。
　α、β及び／又はγ型結晶を医薬組成物として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体及び希釈剤等の製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法に従って、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口又は非経口（例えば、注射、点滴及び直腸部位への投与等）投与により、１日、０．０１ｍｇ／ｋｇ～２０００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
　以下、本発明を製造例、実施例および製剤例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。特に断らない限り、％は質量％である。
　下記において使用される略語の意味は以下の通りである。
　ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
　粉末Ｘ線回折はＵｌｔｉｍａIＶ（株式会社リガク）を用い、以下の条件で測定した。
（測定条件）
　対陰極：Ｃｕ
　管電圧：４０ｋＶ
　管電流：４０ｍＡ
　走査軸：２θ
　赤外吸収スペクトルは、日本薬局方、一般試験法、赤外吸収スペクトル全反射測定法（ＡＴＲ法）に従い、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定した。
　水分は、カールフィッシャー水分計にて測定した。
　純度は、ＨＰＬＣ面積％である。なおＨＰＬＣの測定は、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（島津製作所）を用い、以下の条件で行った。
（測定条件）
測定波長：２１０ｎｍ
カラム：Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、内径６．０×長さ２５０ｍｍ、粒子径５μｍ
カラム温度：４０℃
流量：０．８ｍＬ／分
移動相Ａ液：水９５０ｍＬ及び０．４ｍｏｌ／Ｌリン酸－トリエチルアミン緩衝液（ｐＨ３）５０ｍＬ
移動相Ｂ液：水５０ｍＬ、アセトニトリル９００ｍＬ及び０．４ｍｏｌ／Ｌリン酸－トリエチルアミン緩衝液（ｐＨ３）５０ｍＬ
移動相は移動相Ａ液と移動相Ｂ液の混合物を以下の線勾配で用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（製造例１）
（１）窒素雰囲気下、２－プロパノール６００ｍＬに２－アミノマロンアミド（立山化成）３０ｇおよびシュウ酸１１５ｍｇを加え、８２℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル（日宝化学、純度：９９．５％）１０６ｍＬを１０分かけて滴下した。次いで、反応混合物を８４℃で７時間３０分間撹拌した。５７℃まで冷却後、反応混合物に水３０ｍＬおよび濃塩酸２４ｍＬを順次添加した。反応混合物を５℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン１２０ｍＬで洗浄し、淡黄色結晶の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物４９ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２４０ｍＬに５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物２０．０ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液にギ酸ナトリウム１４．３ｇの水４０ｍＬ溶液を３３分かけて滴下した。反応混合物を５℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン２０ｍＬおよび水４０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン６０ｍＬで洗浄し、淡黄色結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド３／４水和物１２．８ｇを得た。
（実施例１）
　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド３／４水和物１．５ｇに水３０ｍＬ及び濃硫酸６２５μＬを加え、５０～５５℃に加熱した後、水４５ｍＬを追加して溶解させ、同温度で３０分間撹拌した。反応液を室温まで徐冷し、結晶の析出を確認した後、氷冷し、結晶を濾取した。水で洗浄し、風乾することにより、α型結晶１．８ｇを得た。
　α型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．０、１３．７、１４．６、１７．０、１８．０、２０．１、２４．４、２５．２及び２８．１°の回折角度に特徴的なピークを示した。
　またα型結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて１５６３ｃｍ-1、１５０４ｃｍ-1、１４５６ｃｍ-1、１３９０ｃｍ-1、１０５０ｃｍ-1、８６３ｃｍ-1に特徴的なピークを示した。
　α型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図３に、粉末Ｘ線の回折パターンを図４及び表２に示す。
　α型結晶の水分は９．１％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（実施例２）
　実施例１に記載の方法に従い製造したα型結晶４．０ｇに１ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液４０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、室温で２時間４５分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液２０ｍＬを加えて、一晩放置した後、更に１時間３０分間撹拌し、結晶を濾取した。１ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液とアセトンで洗浄し、風乾することにより、β型結晶３．７ｇを得た。
　β型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される５．０、１０．１、１３．６、１４．３、１４．７、２０．３、２７．４、２８．０、２８．８及び２９．６°の回折角度に特徴的なピークを示した。
　またβ型結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて１５６０ｃｍ-1、１５０８ｃｍ-1、１４５９ｃｍ-1、１０５９ｃｍ-1に特徴的なピークを示した。
　β型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１に、粉末Ｘ線回折のパターンを図２及び表３に示す。
　β型結晶の水分は８．１％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（実施例３）
　実施例１に記載の方法に従い製造したα型結晶０．５ｇに２ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液５ｍＬを加え、室温で３時間２０分間撹拌した後、さらに濃硫酸１ｍＬを加え、４時間４０分間撹拌した。一晩放置後、結晶を濾取した。アセトンで洗浄し、風乾することにより、γ型結晶０．５ｇを得た。
　γ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．３、２０．７、２０．９、２８．０及び３１．２°の回折角度に特徴的なピークを示した。
　またγ型結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて１５６０ｃｍ-1、１５０３ｃｍ-1、１４５９ｃｍ-1、１３０４ｃｍ-1、１０６１ｃｍ-1、８９２ｃｍ-1に特徴的なピークを示した。
　γ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図５に、粉末Ｘ線の回折パターンを図６及び表４に示す。
　γ型結晶の水分は４．１％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（比較例１）
　国際公開第２００９／０３５１６８号パンフレットの実施例６に記載の方法に準じて、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを淡黄色粉末として得た。
　高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドは、約０．１５％の安息香酸を含有していた。
　粉末Ｘ線回折のパターンを図７及び表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（比較例２）
　国際公開第２００９／０３５１６８号パンフレットの実施例３の記載の方法を参考にして、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドのメタンスルホン酸塩を以下のように製造した。
　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド３／４水和物１．４ｇに水３０ｍＬ及びメタンスルホン酸１．０ｇを加え、５０℃で加熱溶解した後、同温度で３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、トルエンを加え、減圧しながら共沸によって水を留去し、析出した固体を濾取した。酢酸エチルで洗浄し、風乾することにより、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドのメタンスルホン酸塩１．７ｇを得た。
　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドのメタンスルホン酸塩の水分は７．８％であった。
（試験例１）　６０℃、相対湿度７５％条件下での保存安定性試験（１）
　試験物質として、実施例１、２及び比較例１で得られた結晶を選択した。
　試験物質約０．３ｇをそれぞれガラス瓶に入れ、６０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した。
　試験終了後の実施例１の結晶の状態を図８、実施例２の結晶の状態を図９に示す。また、試験終了後の比較例１の結晶の状態を図１０に示す。
　実施例１及び２で得られた結晶は、比較例１で得られた結晶と比較して、明らかに着色の度合いが小さく、保存安定性に優れていた。
（試験例２）　６０℃、相対湿度７５％条件下での保存安定性試験（２）
　試験物質として、実施例１で得られた結晶を選択した。
　試験物質約０．３ｇをガラス瓶に入れ、６０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した。試験終了後にＨＰＬＣにより純度を測定した。その結果、試験物質の純度は、９９．９７％であった。
　実施例１で得られた結晶は、２週間の保存後も純度が高く、保存安定性に優れていた。
　また、実施例２得られた結晶も、試験例２と同様にして評価した結果、２週間の保存後も純度が高く、保存安定性に優れていた。
（試験例３）６０℃、相対湿度７５％条件下での保存安定性試験（３）
　試験物質として、実施例２及び比較例２で得られた結晶を選択した。
　試験物質約０．３ｇをそれぞれガラス瓶に入れ、６０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存し、質量を測定した。下式に従って試験物質の質量変化率を測定した。
質量変化率（％）＝｛（Ａ1－Ａ0）／Ａ0｝×１００
Ａ0：試験前の試験物質の質量（ｇ）
Ａ1：試験後の試験物質の質量（ｇ）
また、試験物質の外観色の変化を目視で評価した。
結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　実施例２で得られた結晶は、比較例２で得られた結晶と比較して吸湿性が低く、外観色の変化がなかった。
　さらに、これらの結晶を２５℃、相対湿度９７％の条件で２週間保存した場合、実施例２で得られた結晶は、外観に変化がなく安定であったが、比較例２で得られた結晶は、潮解して、不安定であった。
（製剤例１）
　本発明の塩及びその結晶を含有する医薬組成物は、例えば、以下のような処方によって製造することができる。
錠剤
（１）実施例２で得られた結晶　　２２１．３ｍｇ
（２）乳糖水和物　　　　　　　　　１３．９ｍｇ
（３）カルメロースカルシウム　　　２２．４ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルセルロース　８．４ｍｇ
（５）軽質無水ケイ酸　　　　　　　　８．４ｍｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム　　　５．６ｍｇ
一錠　　　　　　　　　　　　　　　　２８０ｍｇ
（１）、（２）及び（３）を混合し、この混合末に（４）を噴射して造粒した後、（５）及び（６）を添加し、混合して、打錠する。
　本発明の塩及びその結晶は、（１）青色の着色が抑制され、（２）純度が高く、（３）吸湿性が低く、（４）保存安定性に優れる、という特徴を有し、医薬の原薬として有用である。

Claims (10)

  1. 　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩。
  2. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される５．０、２０．３及び２９．６°の回折角度に回折ピークを有する５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩の結晶。
  3. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される５．０、１０．１、１３．６、１４．３、１４．７、２０．３、２７．４、２８．０、２８．８及び２９．６°の回折角度に回折ピークを有する５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩の結晶。
  4. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される５．０、２０．３及び２９．６°の回折角度に回折ピークを有する５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩の結晶；又は
    　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される５．０、１０．１、１３．６、１４．３、１４．７、２０．３、２７．４、２８．０、２８．８及び２９．６°の回折角度に回折ピークを有する５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩の結晶
    を含有する医薬組成物。
  5. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１３．７、１７．０、１８．０及び２０．１°の回折角度に回折ピークを有する５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩の結晶。
  6. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．０、１３．７、１４．６、１７．０、１８．０、２０．１、２４．４、２５．２及び２８．１°の回折角度に回折ピークを有する５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩の結晶。
  7. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１３．７、１７．０、１８．０及び２０．１°の回折角度に回折ピークを有する５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩の結晶；又は
    　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．０、１３．７、１４．６、１７．０、１８．０、２０．１、２４．４、２５．２及び２８．１°の回折角度に回折ピークを有する５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩の結晶
    を含有する医薬組成物。
  8. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．３、２０．７、２０．９及び３１．２°の回折角度に回折ピークを有する５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩の結晶。
  9. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．３、２０．７、２０．９、２８．０及び３１．２°の回折角度に回折ピークを有する５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩の結晶。
  10. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．３、２０．７、２０．９及び３１．２°の回折角度に回折ピークを有する５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩の結晶；又は
    　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１０．３、２０．７、２０．９、２８．０及び３１．２°の回折角度に回折ピークを有する５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩の結晶
    を含有する医薬組成物。
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