WO2014086679A1 - Bioabbaubare kombination zur behandlung von erkrankungen mit erhöhtem augeninnendruck - Google Patents

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WO2014086679A1
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diseases
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polysaccharide
oligolactone
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Rudolf Guthoff
Klaus-Peter Schmitz
Katrin Sternberg
Karsten Voss
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Universität Rostock
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Definitions

  • the present invention relates to a biodegradable combination for the treatment of diseases with elevated intraocular pressure comprising an active ingredient for lowering the intraocular pressure and a polymer system in which the active substance is embedded, wherein the polymer system comprises a polysaccharide and a oligolactone with terminal isocyanate groups.
  • Increased intraocular pressure is one of the most important risk factors for glaucoma. Increased intraocular pressure is referred to when the normal intraocular pressure exceeds 10-21 mm Hg ( ⁇ 5 mm Hg). Glaucoma, also known as the "green star", describes a series of eye diseases of various causes that result in the loss of nerve fibers. In advanced disease, this is noticeable at the exit of the optic nerve as increasing erosion of the optic nerve head. As a result, characteristic visual field defects occur, which in extreme cases can lead to blindness of the affected eye. About 10% of the over 40-year-old population has a high intraocular pressure as a risk for the development of glaucoma. In general, glaucoma is the second leading cause of blindness in developed countries after diabetes mellitus.
  • LDD systems local drug delivery systems
  • EP 2 185 207 B1 discloses a combination for bonding biological or synthetic tissues which comprises a nitrogen-functionalized polysaccharide and an oligolactone having terminal isocyanate groups.
  • This adhesive is used for bonding and / or fixing of biological tissues, which are in particular hard or soft tissue.
  • biological tissues which are in particular hard or soft tissue.
  • bone tissue can be glued or the adhesive can be used for tooth extraction.
  • organs or blood vessels can be glued or, for example, implants can be sealed.
  • the adhesive may in certain embodiments contain additives, auxiliaries or fillers, which may be antimicrobial agents, but also growth factors, as well as anti-inflammatory or disinfecting agents.
  • the object of the present invention was to provide a suitable system for the treatment of diseases with elevated intraocular pressure, i. for the administration of agents which lower the intraocular pressure and are thus suitable for the treatment of glaucoma, wherein the system has a good bioavailability of the active substance, i. ensure a good release over a longer period of time and avoid the disadvantages mentioned above.
  • the goal was the development of an injectable, drug-loaded polymer as an LDD system for glaucoma therapy.
  • the object is achieved by a biodegradable combination for the treatment of diseases with elevated intraocular pressure comprising an active ingredient for lowering the intraocular pressure and a polymer system in which the active ingredient is embedded, wherein the polymer system comprises a polysaccharide and an isocyanate-terminated oligolactone.
  • the biodegradable combination for the treatment of diseases with elevated intraocular pressure consists of an active ingredient for lowering the intraocular pressure and a polymer system in which the active ingredient is embedded.
  • the polymer system apart from the active ingredient from a polysaccharide and an oligolactone with terminal isocyanate groups.
  • the treatment of diseases with elevated intraocular pressure means a reduction in intraocular pressure. In particular, this disease is glaucoma.
  • the polymer system of a nitrogen-functionalized polysaccharide and an oligocactone with terminal isocyanate groups is identical to that of EP 2 185 207 B1. Therefore, with respect to the nitrogen-functionalized polysaccharide to be used and also with respect to the isocyanate-terminated oligolactone to be used, reference is made to this document, with some aspects again being carried out separately for reasons of traceability.
  • nitrogen-functionalized polysaccharides are used in the present invention, but other non-nitrogen-functionalized polysaccharides are also used, for example, cellulose. However, it may be preferred if the polysaccharide is nitrogen-functionalized.
  • the polysaccharide is a naturally occurring polysaccharide.
  • the polysaccharide may be glycosaminoglycans (mucopolysaccharides).
  • An example of a preferred naturally occurring polysaccharide which is simultaneously nitrogen functionalized is hyaluronic acid.
  • the hyaluronic acid may, for example, have a molecular weight of at least 20 kDa (kilo daltons).
  • the hyaluronic acid is used in the form of its sodium salt.
  • the polysaccharide used may be derived from a naturally occurring polysaccharide. Typically this is a chemically modified polysaccharide. In principle, all polysaccharides which are accessible to such functionalization are suitable for this purpose. Furthermore, it is possible according to the invention that the polysaccharide of the combination is a completely synthetic polysaccharide.
  • the polysaccharide is an amino group, in particular primary amino groups, carrying polysaccharide.
  • the proportion of monosaccharide units in the polysaccharide carrying an amino group is at least 30%, preferably 80%.
  • the polysaccharide preferably has a molecular weight of 10 to 350 kDa, in particular about 200 kDa.
  • the combination comprises several different polysaccharides. These may be contained in particular in the form of a mixture in the combination.
  • the terminally isocyanate-functionalized oligolactone used in the context of the present invention preferably serves as crosslinking agent, the expression "crosslinking" comprising reactions with itself as well as reactions with the polysaccharide.
  • Oligolactones are "internal esters" of hydroxycarboxylic acids and thus, in a broader sense, also oligoglycolides, oligolactides and mixed oligolactones, in particular based on glycolide and lactide, which may be prepared, for example, by ring-opening polymerization or oligomerization
  • Another suitable alcohol is, in particular, ethylene glycol (1, 2-ethanediol) and / or glycerol (1, 2, 3-propanetriol).
  • the oligolactone is preferably formed from a polyhydric alcohol and hydroxycarboxylic acids, in particular glycolic and / or lactic acid.
  • at least one hydroxyl group of the polyhydric alcohol is esterified with hydroxycarboxylic acid units, in particular with lactic and / or glycolic acid units.
  • a dihydric alcohol it is particularly preferred if both hydroxyl groups are present in esterified form.
  • the hydroxyl groups of the polyhydric alcohol are preferably, at least partially, esterified with a chain of 1 to 10, in particular 2 to 5, hydroxycarboxylic acid units.
  • oligolactones of polyhydric alcohol and hydroxycarboxylic acid units described in the context of this embodiment carry functional groups on the terminal hydroxycarboxylic acid units or units which form the terminal functionality of the oligolactone and are available for further functionalization.
  • oligolactones For the terminal functionalization of the oligolactones they are reacted with diisocyanates.
  • the oligolactones of the combination according to the invention are preferably modified at their ends or at their ends with an aliphatic isocyanate group.
  • aliphatic diisocyanates in particular 1,6-hexamethylene diisocyanate (HMDI)
  • HMDI 1,6-hexamethylene diisocyanate
  • the isocyanate-terminated oligolactone with OCN- (C 3 -C 8 -alkylene) -NCO is di-functionalized 1, 2-ethylene glycol bis (dilicactic acid) or trisubstituted with OCN (C 3 -C 8 -alkylene) -NCO-functionalized glycerol tri ( dimactic acid), where "functionalized” here means the formation in each case of a binding carbamate group and the retention in each case of one terminal isocyanate group per OCN- (C 3 -C 8 -alkylene) -NCO.
  • OCN- (C 3 -C 8 -alkylene) -NCO represents aliphatic diisocyanates having from three to eight methylene units, ie, 1, 3-trimethylene diisocyanate to 1,8-octamethylene diisocyanate.
  • the oligolactone with terminal isocyanate groups is particularly preferably the reaction product of 1,2-ethylene glycol bis (dimactic acid) and 1,6-hexamethylene diisocyanate (ELA-NCO) according to formula I.
  • the combination has a plurality of different oligolactones, in particular in the form of a mixture.
  • the drug for lowering intraocular pressure is selected from cholinergics, in particular pilocarpine, carbachol; Sympathomimetics, in particular apraclonidine, brimonidine, clonidine or dipivefrin; Beta-receptor blockers, especially timolol, betaxolol, carteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol; Carbonic anhydrase inhibitors, in particular brinzolamide, dorzolamide and prostaglandin analogs, in particular latanoprost, travoprost or bimato-prost, these active substances being used alone or in a mixture.
  • cholinergics in particular pilocarpine, carbachol
  • Sympathomimetics in particular apraclonidine, brimonidine, clonidine or dipivefrin
  • Beta-receptor blockers especially timolol, betaxolol, carte
  • the active ingredient is timolol or latanoprost.
  • active ingredient encompasses the substances themselves and their pharmaceutically acceptable salts, for example timolol maleate in the case of timolol.
  • the ratio is oligolactone with terminal isocyanate groups: polysaccharide 0.1: 50 to 50: 0.1, more preferably, it is between 10: 1 and 1:10. Most preferred is a ratio between 1: 1 and 10: 1 (V: V).
  • the active ingredient concentration based on the amount of polysaccharide (100% by weight) is 1 to 200% by weight, more preferably 10 to 150% by weight, most preferably 20 to 100% by weight.
  • the biodegradable combination is used for lowering the intraocular pressure, in particular for glaucoma treatment.
  • the in-situ crosslinkable polymer system can be applied under the conjunctiva and release the incorporated, suitable for glaucoma therapy, drug over a period of several months.
  • the system consisting of two components and the active substance has the advantage that it can be injected directly under the conjunctiva using a two-chamber syringe and only then crosslinked there.
  • both components are present separately until application, wherein in an expedient embodiment the polysaccharide is dispersed together with the active ingredient and the oligolactone with the terminal isocyanate groups - each separately - dispersed in one or more solvents, preferably dissolved.
  • the solvent is water.
  • organic solvents can be used which are biocompatible.
  • a suitable solvent is dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the solvent is a solvent mixture of DMSO and water.
  • the oligolactone with terminal isocyanate groups is in a particularly preferred embodiment in the form of a DMSO solution, in particular with a concentration between 50 and 99 wt .-%, in particular 70 and 90 wt .-%, preferably of about 85 wt%, based on the total weight of the solution.
  • a DMSO solution in particular with a concentration between 50 and 99 wt .-%, in particular 70 and 90 wt .-%, preferably of about 85 wt%, based on the total weight of the solution.
  • the solution contains at least a portion of water, i. It is possible to use purely aqueous solutions or solutions with organic solvents which at least partly comprise water (preferably at least 10% by weight) for the polysaccharide (together with the active ingredient).
  • the polysaccharide coexisting with the active ingredient and the isocyanate-terminated oligolactone are mixed only when a reaction between them is desired.
  • the combination according to the invention is already contained in an application device, as described in EP 2 185 207 B1. This is also part of this description by reference.
  • the crosslinking reaction between polysaccharide and oligolactone with terminal isocyanate groups is carried out in various ways, with no binding to the mechanisms shown below.
  • the oligolactone reacts with terminal Isocyanate groups on encounter with water so that is split off from the NCO groups carbon dioxide and then amino groups present, which are also capable of further reaction with other NCO groups. This means that due to the terminal NCO groups for the oligolactone can also take place at least partially a reaction with itself.
  • the NCO groups can crosslink with the functional groups of the polysaccharide, for example with amino and / or hydroxyl groups present there.
  • the active ingredient is added only to the polysaccharide or its solution (preferably hydrous).
  • a process for the preparation of a biodegradable combination for the treatment of diseases with elevated intraocular pressure / for lowering the intraocular pressure which is characterized in that the oligolactone with terminal isocyanate groups, optionally with the addition of an organic solvent, preferably DMSO, with an aqueous Solution of polysaccharide and active ingredient is reacted.
  • an organic solvent preferably DMSO
  • An advantage of the polymer system resulting from the reaction of the combination of the invention is its biodegradability.
  • the crosslinking of the polysaccharides via the terminally isocyanate-functionalized oligolactones produces a solid compound which can be absorbed in the course of a few months.
  • the polymer system is resorbed (biodegraded) for a period of about 1 year, preferably for a period of 2 to 6 months.
  • the mechanism of absorption may be based, for example, on hydrolytic and / or enzymatic processes.
  • the polysaccharides can be cleaved and individual fragments removed therefrom and excreted. Alternatively, the fragments, in particular monosaccharides, can also be introduced into cells.
  • Another advantage is the long-term release of the drug. It has been shown that the active substance contained is released from the polymer system over a period of several months to one year, preferably six months. This is very useful for effective glaucoma therapy.
  • the in vitro biocompatibility was tested according to DIN EN ISO 10993-5, whereby in particular the ratio of oligolactone: polysaccharide of 1: 1 proved to be particularly suitable. pictures
  • FIG. 1 the IR spectroscopic investigation of the reaction of ELA-NCO / DMSO with sodium hyaluronic acid salt (HA-Na) in the ratio (1: 1)
  • Fig. 2 the release of timolol maleate from ELA-NCO: hyaluronic acid polymer, elution in 0.9% NaCl solution. at 37 ° C.
  • FIG. 3 the in vitro biocompatibility based on dose-response curves for the individual component ELA-NCO (with a mass fraction of 15% DMSO) and the mixtures ELA-NCO: hyaluronic acid sodium salt (HA-Na) (10: 1, 4: 1, 1: 1);
  • Ethylene glycol bis (di-lactic acid) prepared from ethylene glycol and dilactide with the addition of phosphoric acid in an acid catalyzed ring opening was provided by the reaction with 1,6-hexamethylene diisocyanate having terminal reactive isocyanate groups.
  • the reaction product is the first component, ELA-NCO, according to formula I.
  • the second component used was the ophthalmically established viscoelastic hyaluronic acid sodium salt (HA-Na) (hyaluronic acid: water 2.5: 97.5 w / w (2.5: 97.5% by weight)).
  • HA-Na viscoelastic hyaluronic acid sodium salt
  • the intended goal is a release period of approximately 6 months.
  • Fig. 2 shows the cumulative concentrations of liberated timolol as a function of time for all three compositions. At the beginning there is a very large increase, ie a very high initial release rate, which then drops very rapidly over the course of time. From 1000 hours results in a linear increase in the release curve, which lasts up to about 3000 hours. Beyond this date, the release has so far been very ring.
  • latanoprost two different concentrations of active substance were investigated, firstly a loading of 30% by weight, based on the amount of hyaluronic acid weighed in and, secondly, 100% by weight.
  • timolol there are very strong increases at the beginning of the release.
  • the advantage of latanoprost is the lower water solubility compared to timolol. This affects above all the measured absolute concentrations. However, the increase seems to be falling sharply after a certain period of time.
  • concentration of 30% by weight only the composition 1: 1 was previously tested, while in the case of the latanoprost fraction of 100% by weight, based on hyaluronic acid, all three compositions were tested again.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck umfassend einen Wirkstoff zur Senkung des Augeninnendrucks und ein Polymersystem, in welches der Wirkstoff eingebettet ist, wobei das Polymersystem ein Polysaccharid und ein Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen umfasst. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der bioabbaubaren Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck.

Description

Bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck
Die vorliegende Erfindung betrifft eine bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck umfassend einen Wirkstoff zur Senkung des Augeninnendrucks und ein Polymersystem, in welches der Wirkstoff eingebettet ist, wobei das Polymersystem ein Polysaccharid und ein Oligolacton mit endständigen Isocyanatgrup- pen umfasst.
Ein erhöhter Augeninnendruck stellt einen der wichtigsten Risikofaktoren für ein Glaukom dar. Von einem erhöhten Augeninnendruck wird gesprochen, wenn der normale Augeninnendruck von 10-21 mm Hg (±5 mm Hg) überschritten ist. Das Glaukom, auch Grüner Star genannt, bezeichnet eine Reihe von Augenerkrankungen unterschiedlicher Ursache, die einen Verlust von Nervenfasern zur Folge haben. Bei fortgeschrittenem Krankheitsverlauf macht sich dies an der Austrittsstelle des Sehnervs als zunehmende Aushöhlung des Sehnervenkopfes bemerkbar. Infolgedessen entstehen charakteristische Gesichtsfeldausfälle, die im Extremfall zu einer Erblindung des betroffenen Auges führen können. Etwa 10 % der über 40 Jahre alten Bevölkerung haben als Risiko für die Entwicklung des Glaukoms einen erhöhten Augeninnendruck. Generell ist das Glaukom in Industriestaaten nach dem Diabetes mellitus die zweithäufigste Ursache für Erblindung.
Bekannt für die Behandlung des Glaukoms sind gut wirksame Medikamente, die als Augentropfen täglich verabreicht werden (müssen). Diese versprechen bei frühzeitiger Diagnose gute Therapieerfolge. Als besonders problematisch haben sich in diesem Zusammenhang allerdings das häufig höhere Alter der Patienten und die anfängliche Beschwerdefreiheit erwiesen. Beide Aspekte führen häufig zu einer diskontinuierlichen Anwendung der Tropfen.
Weiterhin steht der relativ leichten Handhabung von Augentropfen die schlechte Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs nachteilig entgegen, da dieser durch Tränenflüssigkeit und Lidschlag wegespült wird.
Neben der topischen Anwendung (Augentropfen) gibt es in der Augenheilkunde noch die periokulare und die intraokulare Injektion. Bekannt sind auch lokale Systeme zur Wirkstoffverabreichung, so genannte Local-Drug-Delivery-Systeme (LDD-Systeme), die aus bio- degradierbaren Polymeren bestehen (S. Rothschenk, Arzneifomren zur Verabreichung von Proteinen am und im Auge, Dissertation, 2009, Universität Regensburg). Allerdings ist die Verwendung eines LDD-Systems eine bisher kaum beachtete Behandlungsmethode in der Glaukomtherapie.
Andere bioabbaubare (biodegradierbare) Polymersysteme sind aus dem Bereich der Verklebung biologischer Gewebe bekannt. So offenbart das europäische Patent EP 2 185 207 B1 eine Kombination zum Verkleben von biologischen oder synthetischen Geweben, welche ein stickstofffunktionalisiert.es Polysaccharid und ein Oligolacton mit endständigen Isocyanat- gruppen umfasst. Dieser Kleber wird zum Verkleben und/oder Fixieren von biologischen Geweben genutzt, wobei es sich insbesondere um Hart- oder Weichgewebe handelt. So können beispielsweise Knochengewebe verklebt werden oder der Kleber kann bei Zahnextraktionen zum Einsatz kommen. Gleichfalls können Organe oder Blutgefäße verklebt werden oder es können beispielsweise Implantate abgedichtet werden.
Der Kleber kann in bestimmten Ausführungsformen Zusatz-, Hilfs- oder Füllstoffe enthalten, wobei es sich um antimikrobielle Wirkstoffe, aber auch um Wachstumsfaktoren, sowie um entzündungshemmende oder desinfizierende Stoffe handeln kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung eines geeigneten Systems zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck, d.h. zur Verabreichung von Wirkstoffen, welche den Augeninnendruck senken und somit zur Glaukombehandlung geeignet sind, wobei das System eine gute Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes, d.h. eine gute Freisetzung, über einen längeren Zeitraum gewährleisten und die oben genannten Nachteile vermeiden sollte. Insbesondere war das Ziel die Entwicklung eines injizierbaren, wirkstoffbe- ladenen Polymers als LDD-System für die Glaukomtherapie.
Die Aufgabe wird gelöst mit einer bioabbaubaren Kombination zur Senkung des Augeninnendruckes gemäß Anspruch 1 sowie durch ein Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 10. Weitere bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.
In anderen Worten wird die Aufgabe durch eine bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck gelöst, umfassend einen Wirkstoff zur Senkung des Augeninnendrucks und ein Polymersystem, in welches der Wirkstoff eingebettet ist, wobei das Polymersystem ein Polysaccharid und ein Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen umfasst. Vorzugsweise besteht die bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck aus einem Wirkstoff zur Senkung des Augeninnendrucks und einem Polymersystem, in welches der Wirkstoff eingebettet ist. Weiterhin bevorzugt besteht wiederum das Polymersystem -abgesehen vom Wirkstoff- aus einem Polysaccharid und einem Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen.Die Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck bedeutet eine Senkung des Augeninnendruckes. Insbesondere ist diese Erkrankung das Glaukom.
Das Polymersystem aus einem stickstofffunktionalisierten Polysaccharid und einem Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen ist identisch zu dem des EP 2 185 207 B1 . Daher wird hinsichtlich des einzusetzenden stickstofffunktionalisierten Polysaccharids und auch hinsichtlich des einzusetzenden Oligolactons mit endständigen Isocyanatgruppen auf diese Schrift Bezug genommen, wobei einige Aspekte aus Gründen der Nachvollziehbarkeit nachstehend nochmals separat ausgeführt werden. Im Hinblick auf die vorliegende Erfindung werden jedoch nicht nur stickstofffunktionalisierte Polysaccharide verwendet, sondern es kommen auch andere, nicht stickstofffunktionalisierte Polysaccharide zum Einsatz, beispielsweise Zellulose. Allerdings kann es bevorzugt sein, wenn das Polysaccharid stickstoff- funktionalisiert ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polysaccharid ein natürlich vorkommendes Polysaccharid. Beispielsweise kann es sich bei dem Polysaccharid um Glykosaminoglykane (Mucopolysaccharide) handeln. Ein Beispiel für ein bevorzugtes natürlich vorkommendes Polysaccharid, welches gleichzeitig stickstofffunktionalisiert ist, ist Hyaluronsäure. Die Hyal- uronsäure kann beispielsweise ein Molekulargewicht von mindestens 20 kDa (kilo Dalton) besitzen. Insbesondere wird die Hyaluronsäure in Form ihres Natriumsalzes eingesetzt.
Zusätzlich oder alternativ zu den vorstehend genannten Polysacchariden kann das verwendete Polysaccharid von einem natürlich vorkommenden Polysaccharid abgeleitet sein. Typischerweise handelt es sich in diesem Fall um ein chemisch modifiziertes Polysaccharid. Hierfür kommen grundsätzlich alle Polysaccharide in Betracht, die einer derartigen Funktio- nalisierung zugänglich sind. Weiterhin ist es erfindungsgemäß möglich, dass das Polysaccharid der Kombination ein vollständig synthetisches Polysaccharid ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polysaccharid ein Aminogruppen, insbesondere primäre Amino- gruppen, tragendes Polysaccharid. Bevorzugt beträgt der Anteil an Monosaccharideinheiten im Polysaccharid, die eine Aminogruppe tragen, mindestens 30%, vorzugsweise 80%. Das Polysaccharid besitzt vorzugsweise ein Molekulargewicht von 10 bis 350 kDa, insbesondere ca. 200 kDa.
In einer weiteren Ausführungsform weist die Kombination mehrere verschiedene Polysaccharide auf. Diese können insbesondere in Form einer Mischung in der Kombination enthalten sein. Das im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzte endständig mit Isocyanatgruppen funktionalisierte Oligolacton dient vorzugsweise als Vernetzungsmittel, wobei der Ausdruck „Vernetzungs"Reaktionen mit sich selbst als auch Reaktionen mit dem Polysaccharid um- fasst.
Als Oligolactone werden„innere Ester" von Hydroxycarbonsäuren und somit im erweiterten Sinne auch Oligoglykolide, Oligolactide sowie gemischt zusammengesetzte Oligolactone, insbesondere auf der Basis von Glykolid und Lactid, bezeichnet. Diese können beispielsweise durch ringöffnende Polymerisation oder Oligomerisation hergestellt sein. Das Oligolacton weist in einer weiteren Ausführungsform einen mehrwertigen, insbesondere mindestens zweiwertigen, Alkohol auf. Als geeignete Alkohole kommen insbesondere Ethylenglykol (1 ,2- Ethandiol) und/oder Glycerin (1 ,2,3-Propantriol) in Betracht.
Das Oligolacton ist vorzugsweise aus einem mehrwertigen Alkohol und Hydroxycarbonsäuren, insbesondere Glykol- und/oder Milchsäure, gebildet. Bevorzugt ist mindestens eine Hydroxylgruppe des mehrwertigen Alkohols mit Hydroxycarbonsäureeinheiten, insbesondere mit Milch- und/oder Glykolsäureeinheiten, verestert. Im Falle eines zweiwertigen Alkohols ist es besonders bevorzugt, wenn beide Hydroxylgruppen in veresterter Form vorliegen. Die Hydroxylgruppen des mehrwertigen Alkohols sind vorzugsweise, zumindest teilweise, mit einer Kette aus 1 bis 10, insbesondere 2 bis 5, Hydroxycarbonsäureeinheiten verestert. Mit zunehmender Anzahl der Einheiten steigt die Viskosität des Oligolactons sowie des im Rahmen einer Reaktion mit dem stickstofffunktionalisierten Polysaccharids erhaltenen Polymersystems an. Die im Rahmen dieser Ausführungsform beschriebenen Oligolactone aus mehrwertigem Alkohol und Hydroxycarbonsäureeinheiten tragen an der bzw. den endständigen Hydroxycarbonsäureeinheiten funktionelle Gruppen, welche die endständige Funktionalität des Oligolactons bilden und für die weitere Funktionalisierung zur Verfügung stehen.
Zur endständigen Funktionalisierung der Oligolactone werden diese mit Diisocyanaten umgesetzt. Die Oligolactone der erfindungsgemäßen Kombination sind bevorzugterweise an ihrem Ende bzw. an ihren Enden mit einer aliphatischen Isocyanatgruppe modifiziert. Die Verwendung von aliphatischen Diisocyanaten, insbesondere 1 ,6-Hexamethylendiisocyanat (HMDI), zur Funktionalisierung der Oligolactone ist besonders bevorzugt, da sich aus aromatischen Diisocyanaten cancerogene Diamine bilden können.
Vorzugsweise ist das Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen mit OCN-(C3-C8- Alkylen)-NCO zweifach funktionalisierte 1 ,2-Ethylenglykol-bis(dmilchsäure) oder mit OCN- (C3-C8-Alkylen)-NCO dreifach funktionalisierte Glycerin-tri(dimilchsäure), wobei„funktionali- siert" hier die Ausbildung jeweils einer bindenden Carbamatgruppe und die Beibehaltung jeweils einer endständigen Isocyanatgruppe pro OCN-(C3-C8-Alkylen)-NCO bedeutet. OCN-(C3-C8-Alkylen)-NCO stellt aliphatische Diisocyanate mit drei bis acht Methyleneinheiten dar, d.h. 1 ,3-Trimethylendiisocyanat bis 1 ,8-Octamethlyendiisocyanat. Besonders bevorzugt ist das Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen das Reaktionsprodukt aus 1 ,2- Ethylenglykol-bis(dimilchsäure) und 1 ,6-Hexamethylendiisocyanat (ELA-NCO) gemäß Formel I
Figure imgf000006_0001
I
Weitere Oligolactone, insbesondere Ethylenglykololigoglykolid (EOG 14, M = 294,2 g/mol), Pentaerythrytololigolactid (POL %, M = 712,6 g/mol), Glycerololigolactid (GOL 1/0,5, M = 164,1 gl mol) und Glycerololigolactid-co-glykolid (GOLG 1/1/3, M = 584,4 g/mol) können verwendet werden. Erfindungsgemäß kann es weiterhin vorgesehen sein, dass die Kombination mehrere verschiedene Oligolactone, insbesondere in Form einer Mischung, aufweist.
Abweichend zur EP 2 185 207 B1 ist die Einbringung eines Wirkstoffes zur Senkung des Augeninnendrucks sowie die überraschende Eignung dieses wirkstoffhaltigen Systems als LDD-System zur Behandlung von Erkrankungen wie dem Glaukom, welche mit einem erhöhten Augeninnendruck einhergehen. Es hat sich überraschend herausgestellt, dass ein solcher Wirkstoff über einen längeren Zeitraum aus dem System freigesetzt wird und so effektiv zur Glaukombehandlung genutzt werden kann.
Der Wirkstoff zur Senkung des Augeninnendruckes ist ausgewählt aus Cholinergika, insbesondere Pilocarpin, Carbachol; Sympathomimetika, insbesondere Apraclonidin, Brimonidin, Clonidin oder Dipivefrin; Betarezeptorenblocker, insbesondere Timolol, Betaxolol, Carteolol, Levobunolol, Metipranolol, Pindolol; Carboanhydrasehemmer, insbesondere Brinzolamid, Dorzolamid und Prostaglandin-Analoga, insbesondere Latanoprost, Travoprost oder Bimato- prost, wobei diese Wirkstoffe allein oder in Mischung eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff Timolol oder Latanoprost. Der Begriff „Wirkstoff" um- fasst die Stoffe selbst sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, beispielsweise Timo- lolmaleat im Falle des Timolols.
Hinsichtlich des Verhältnisses zwischen Polysaccharid und Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen sind unterschiedliche Verhältnisse möglich. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen : Polysaccharid 0,1 :50 bis 50:0,1 , mehr bevorzugt liegt es zwischen 10:1 und 1 :10. Höchst bevorzugt ist ein Verhältnis zwischen 1 :1 und 10:1 (V:V).
Die Wirkstoffkonzentration bezogen auf die Menge des Polysaccharids (100 Gew-%) beträgt 1 -200 Gew-%, mehr bevorzugt 10-150 Gew-%, höchst bevorzugt 20-100 Gew-%.
Erfindungsgemäß wird die bioabbaubare Kombination zur Senkung des Augeninnendrucks, insbesondere zur Glaukombehandlung, verwendet. Das in-situ vernetzbare Polymersystem kann unter die Bindehaut appliziert werden und den inkorporierten, für die Glaukomtherapie geeigneten, Wirkstoff über einen Zeitraum von mehreren Monaten freisetzen. Das aus zwei Komponenten und dem Wirkstoff bestehende System hat den Vorteil, dass es mit einer Zweikammerspritze direkt unter die Bindehaut injiziert werden kann und erst dort vernetzt.
Vorzugsweise liegen beide Komponenten bis zur Applikation getrennt vor, wobei in einer zweckmäßigen Ausführungsform das Polysaccharid zusammen mit dem Wirkstoff und das Oligolacton mit den endständigen Isocyanatgruppen -jeweils getrennt- in einem oder mehreren Lösungsmitteln dispergiert, vorzugsweise gelöst, vorliegen. Bevorzugt handelt es sich bei dem Lösungsmittel um Wasser. Weiterhin können organische Lösungsmittel verwendet werden, die biologisch verträglich sind. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Dimethylsulfoxid (DMSO). In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Lösungsmittel ein Lösungsmittelgemisch aus DMSO und Wasser.
Das Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen liegt in einer besonders bevorzugten Ausführungsform in Form einer DMSO-Lösung, insbesondere mit einer Konzentration zwischen 50 und 99 Gew.-%, insbesondere 70 und 90 Gew.-%, vorzugsweise von ca. 85 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, vor. Für das Polysaccharid ist es in dieser Ausführungsform bevorzugt, wenn die Lösung zumindestens anteilig Wasser enthält, d.h. es können rein wässrige Lösungen oder Lösungen mit organischen Lösungsmitteln, welche zumindestens anteilig Wasser (vorzugsweise mindestens 10 Gew-%) aufweisen, für das Polysaccharid (gemeinsam mit dem Wirkstoff) genutzt werden.
Vorteilhafterweise werden das mit dem Wirkstoff gemeinsam vorliegende Polysaccharid und das Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen erst dann gemischt, wenn eine Reaktion zwischen ihnen erwünscht ist. In einer zweckmäßigen Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Kombination bereits in einer Applikationsvorrichtung enthalten, wie sie in EP 2 185 207 B1 beschrieben ist. Diese ist durch Bezugnahme ebenfalls Teil dieser Beschreibung.
Die Vernetzungs-Reaktion zwischen Polysaccharid und Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen erfolgt auf verschiedenen Wegen, wobei keine Bindung an die nachfolgend dargestellten Mechanismen gegeben ist. Zum einen reagiert das Oligolacton mit endständi- gen Isocyanatgruppen bei Zusammentreffen mit Wasser so, dass aus den NCO-Gruppen Kohlenstoffdioxid abgespalten wird und anschließend Amino-Gruppen vorliegen, welche auch zur weiteren Reaktion mit anderen NCO-Gruppen befähigt sind. Dies bedeutet, dass für das Oligolacton aufgrund der endständigen NCO-Gruppen auch zumindest teilweise eine Reaktion mit sich selbst stattfinden kann. Zum anderen können die NCO-Gruppen mit den funktionellen Gruppen des Polysaccharids, beispielsweise mit dort vorhandenen Amino- und/oder Hydroxylgruppen vernetzen. Erfindungsgemäß wird der Wirkstoff nur dem Polysaccharid bzw. dessen Lösung (vorzugsweise wasserhaltig) zugesetzt. Erst bei Vermischen beider Komponenten (Polysaccharid mit Wirkstoff + Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen) treffen Wirkstoff und Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen aufeinander. Hierdurch kann eine Inaktivierung des Wirkstoffes durch die Reaktion mit den Isocyanatgruppen vermieden werden. Wenn das Wasser initial ausschließlich auf Seiten von Polysaccharid und Wirkstoff vorlag, kommt es erst beim Zusammentreffen zu einer Reaktion des Oligolactons mit endständigen Isocyanatgruppen, beispielsweise der Isocyanatgruppen mit Wasser bzw. mit dem Polysaccharid.
Erfindungsgemäß ist somit auch ein Verfahren zur Herstellung einer bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck / zur Senkung des Augeninnendruckes, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass das Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen, ggf. unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise DMSO, mit einer wässrigen Lösung aus Polysaccharid und Wirkstoff umgesetzt wird.
Ein Vorteil des durch Reaktion der erfindungsgemäßen Kombination entstehenden Polymersystems ist seine biologische Abbaubarkeit. Durch die Vernetzung der Polysaccharide über die endständig mit Isocyanat funktionalisierten Oligolactone entsteht eine feste Verbindung, die im Verlauf einiger Monate resorbiert werden kann. Bevorzugt wird das Polymersystem während eines Zeitraums von etwa 1 Jahr resorbiert (biologisch abgebaut), bevorzugt während eines Zeitraums von 2 bis 6 Monaten. Der Mechanismus der Resorption kann beispielsweise auf hydrolytischen und/oder enzymatischen Prozessen beruhen. Insbesondere können die Polysaccharide gespalten und einzelne Fragmente davon abtransportiert und ausgeschieden werden. Alternativ können die Fragmente, insbesondere Monosaccharide, auch in Zellen eingeschleust werden.
Ein weiterer Vorteil ist die langfristige Freisetzung des Wirkstoffes. Es konnte gezeigt werden, dass der enthaltene Wirkstoff über einen Zeitraum von mehreren Monaten bis zu einem Jahr, vorzugsweise sechs Monaten, aus dem Polymersystem freigesetzt wird. Dies ist einer effektiven Glaukomtherapie äußerst dienlich. Die in-vitro Biokompatibilität wurde nach DIN EN ISO 10993-5 getestet, wobei sich insbesondere das Verhältnis Oligolacton : Polysaccharid von 1 :1 als besonders geeignet erwies. Abbildungen
Es zeigt
Abb. 1 : die IR-spektroskopische Untersuchung der Reaktion von ELA-NCO/DMSO mit Hyal- uronsäure Natriumsalz (HA-Na) im Verhältnis (1 :1 )
Abb. 2: die Freisetzung von Timolol-Maleat aus ELA-NCO:Hyaluronsäure-Polymer, Elution in 0,9 %ig NaCI-Lsg. bei 37 °C.
Abb. 3: die In vitro-Biokompatibilität anhand von Dosis-Wirkungskurven für die Einzelkomponente ELA-NCO (mit einem Massenanteil von 15 % DMSO) und der Mischungen ELA-NCO : Hyaluronsäure Natriumsalz (HA-Na) (10:1 , 4:1 , 1 :1 );
„·": relative VitalitätEi_A-Nco,„A ": relative ProliferationEi_A-Nco-
Nachfolgend wird das System im Rahmen von Beispielen anhand der besonders bevorzugten Kombination aus dem Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen, bestehend aus Ethylenglycol-bis(dimilchsäure) und 1 ,6-Hexamethylendiisocyanat (ELA-NCO) und dem Polysaccharid Hyaluronsäure Natriumsalz beschrieben:
Beispiele
Beispiel 1 - Synthese des Polymersystems
Ethylenglycol-bis(dimilchsäure), dargestellt aus Ethylenglycol und Dilactid unter Zusatz von Phosphorsäure in einer säurekatalysierten Ringöffnung, wurde durch die Reaktion mit 1 ,6- Hexamethylendiisocyanat mit endständigen reaktiven Isocyanatgruppen versehen. Das Reaktionsprodukt stellt die erste Komponente, ELA-NCO, gemäß Formel I dar.
Figure imgf000009_0001
I Zur besseren Handhabbarkeit wurde die Viskosität des ELA-NCO durch Zugabe einer kleinen Menge Lösemittel verringert. Untersuchungen ergaben, dass eine Mischung aus ELA- NCO und DMSO in einem Verhältnis von 85/15 w/w (85:15 Gew-%) sehr gut geeignet ist.
Als zweite Komponente wurde das in der Augenheilkunde etablierte Viskoelastikum Hyalur- onsäure Natriumsalz (HA-Na) verwendet (Hyaluronsäure : Wasser 2,5 : 97,5 w/w (2,5:97,5 Gew-%)).
Der Reaktionsverlauf für eine Mischung von ELA-NCO und Hyaluronsäure im Verhältnis 1 :1 wurde mit Hilfe von IR-Messungen untersucht. Aufgrund der Vernetzungsreaktion nimmt die Intensität der NCO-Bande (im Bereich um 2270 cm"1) ab, was IR-spektroskopisch verfolgt werden kann (siehe Abb. 1 ). Die Isocyanatbande ist nach etwa 24 Stunden nicht mehr vorhanden und die Polymerreaktion somit abgeschlossen.
Neben einem Mischungsverhältnis von 1 :1 wurden auch Untersuchungen zu den Mischungsverhältnissen 4:1 sowie 10:1 durchgeführt.
Beispiel 2- Wirkstofffreisetzung aus wirkstoffhaltigem Polymersvstem
Für die Freisetzungsuntersuchungen wurden exemplarisch Timololmaleat und Latanoprost verwendet. Um deren Inaktivierung durch die Reaktion mit den Isocyanatgruppen möglichst gering zu halten, wurden die Wirkstoffe der wässrigen Hyaluronsäurelösung zugegeben.
Das angestrebte Ziel ist ein Freisetzungszeitraum von ungefähr 6 Monaten.
Für die Freisetzungsuntersuchungen wurden mit Hilfe einer Zwei-Kammer-Spritze unterschiedliche Mengen der einzelnen Komponenten (ELA-NCO bzw. Hyaluronsäure + Wirkstoff) ohne vorheriges Aushärten direkt in Probenvials gegeben und sofort das Elutionsmedium hinzugegeben. Die Bestimmung der freigesetzten Mengen der Wirkstoffe wurde wieder mittels HPLC-Messungen vorgenommen.
Es wurden Untersuchungen mit unterschiedlichen ELA-NCO zu Hyaluronsäure Verhältnissen sowie unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen durchgeführt.
Bei den Freisetzungsversuchen mit 30 Gew.-% Timololmaleat wurden drei verschieden Verhältnisse von Hyaluronsäure zu ELA-NCO (1 :1 , 1 :4 und 1 :10) eingesetzt. In der Abb. 2 sind die aufsummierten Konzentrationen des freigesetzten Timolols in Abhängigkeit von der Zeit für alle drei Zusammensetzungen dargestellt. Zu Beginn ist ein sehr großer Anstieg, also eine sehr große initiale Freisetzungsrate zu verzeichnen, die dann im Verlauf sehr schnell absinkt. Ab 1000 Stunden ergibt sich ein linearer Anstieg der Freisetzungskurve, der bis etwa 3000 Stunden anhält. Über diesen Zeitpunkt hinaus ist die Freisetzung bisher sehr ge- ring. Die Unterschiede der Konzentrationsniveaus der drei Zusammensetzungen 1 :1 , 1 :4 und 1 :10 sind auf den unterschiedlichen absoluten Wirkstoffgehalt zurückzuführen, da der Wirkstoff jeweils der Hyaluronsaure-Komponente zugesetzt wurde, deren Anteil bezogen auf die ELA-NCO-Komponente geringer wird.
Beim Latanoprost wurden zwei unterschiedliche Wirkstoffkonzentrationen untersucht, zum einen eine Beladung von 30 Gew-% bezogen auf die Menge der eingewogenen Hyaluron- säure und zum zweiten 100 Gew-%. Ebenso wie beim Timolol ergeben sich sehr starke Anstiege zu Beginn der Freisetzung. Der Vorteil des Latanoprosts ist die geringere Wasserlöslichkeit im Vergleich zu Timolol. Dies wirkt sich vor allem auf die gemessenen absoluten Konzentrationen aus. Der Anstieg scheint aber auch hier nach einem gewissen Zeitraum stark abzusinken. Für die Konzentration von 30 Gew-% wurde bisher nur die Zusammensetzung 1 :1 getestet, während bei dem Latanoprost-Anteil von 100 Gew-% bezogen auf die Hyaluronsäure wieder alle drei Zusammensetzungen getestet wurden.
Beispiel 3- In vitro-Biokompatibilität
Zur Testung der in vitro-Biokompatibilität nach DIN EN ISO 10993-5 wurden 24 h-Eluate der Einzelkomponente ELA-NCO (mit einem Massenanteil von 15 % DMSO) und der Mischungen ELA-NCO : Hyaluronsäure Natriumsalz (HA-Na) (10:1 , 4:1 , 1 :1 ) hergestellt. Diese wurden 48 h auf primäre humane Tenonfibroblasten gegeben. Als Parameter wurden Vitalität und Proliferation der Zellen untersucht und Dosis-Wirkungskurven erstellt, die in der Abb. 3 für jede untersuchte Substanz dargestellt sind. Mit zunehmenden ELA-NCO-Konzentrationen nimmt die Zytotoxizität zu.
Laut DIN EN ISO 10993-5 gilt eine Substanz als zytotoxisch, wenn die Vitalität unter 70 % der Negativkontrolle fällt. Demnach ist eine 100 %ige Eluatskonzentration der 1 :1 -Mischung nicht zytotoxisch. Daher wurden erste in vivo-Funktionstests mit der 1 :1 -Mischung durchgeführt.

Claims

Patentansprüche
1 . Bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck umfassend
einen Wirkstoff zur Senkung des Augeninnendrucks und ein Polymersystem, in welches der Wirkstoff eingebettet ist, wobei das Polymersystem ein Polysaccharid und ein Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen umfasst.
2. Bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung das Glaukom ist.
3. Bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Oligolacton aus einem mehrwertigen Alkohol und Hydroxycarbonsäuren gebildet ist.
4. Bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -3, dadurch gekennzeichnet, dass das Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen mit OCN-(C3-C8- Alkylen)-NCO funktionalisierte 1 ,2-Ethylenglykol-bis(dmilchsäure) oder mit OCN-(C3- C8-Alkylen)-NCO funktionalisierte Glycerin-tri(dimilchsäure) ist.
5. Bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Oligolacton mit endständigen Isocyanatgruppen mit 1 ,6-Hexamethylendiisocyanat funktionalisierte
1 ,2-Ethylenglykol-bis(dmilchsäure) ist.
6. Bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Polysaccharid ein natürlich vorkommendes Polysaccharid oder von einem solchen abgeleitet ist.
7. Bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Polysaccharid ein stickstofffunktionalisiert.es Polysaccharid ist.
8. Bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Polysac- charid Hyaluronsäure, insbesondere in Form des Natriumsalzes, ist.
9. Bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus Cholinergika, insbesondere Pilocarpin, Carbachol; Sympathomimetika, insbesondere Apraclonidin, Brimonidin, Clonidin oder Dipivefrin; Betarezeptorenblocker, insbesondere Timolol, Betaxolol, Carteolol, Levobunolol, Metipranolol, Pindolol; Carboanhydrasehemmer, insbesondere Brin- zolamid, Dorzolamid und Prostaglandin-Analoga, insbesondere Latanoprost, Tra- voprost oder Bimatoprost, wobei diese Wirkstoffe allein oder in Mischung eingesetzt werden.
10. Bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Timolol oder Latanoprost ist.
1 1 . Verfahren zur Herstellung einer bioabbaubare Kombination zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Augeninnendruck gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -10, dadurch gekennzeichnet, dass das Oligolacton mit endständigen Iso- cyanatgruppen, ggf. unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise DMSO, mit einer wässrigen Lösung aus Polysaccharid und Wirkstoff umgesetzt wird.
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