WO2014069664A1 - 再生用メンブレン材料 - Google Patents

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WO2014069664A1
WO2014069664A1 PCT/JP2013/079935 JP2013079935W WO2014069664A1 WO 2014069664 A1 WO2014069664 A1 WO 2014069664A1 JP 2013079935 W JP2013079935 W JP 2013079935W WO 2014069664 A1 WO2014069664 A1 WO 2014069664A1
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WO
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layer
membrane
calcium phosphate
collagen
regeneration
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PCT/JP2013/079935
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英郎 鵜沼
利武 古澤
彰洋 飴谷
康夫 関
Original Assignee
国立大学法人山形大学
株式会社ハイレックスコーポレーション
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Publication date
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    • A61L2300/254—Enzymes, proenzymes

Definitions

  • the present invention relates to a regeneration membrane material used for tissue regeneration.
  • a shielding membrane has been developed that promotes bone regeneration while shielding meat tissue such as epithelial tissue and mucous membrane so that it does not enter the defect after extraction. ing.
  • a membrane two types, an absorbent membrane and a non-absorbable membrane, are known.
  • porous composite films 101, 102, and 103 made of biodegradable material polylactic acid and ⁇ tricalcium phosphate are formed in three layers.
  • a laminated flat tissue regeneration guidance sheet (hereinafter simply referred to as a sheet) 100 is disclosed.
  • the sheet 100 is formed between the composite film 101 and the composite film 103 by impregnating the pores P formed in the composite film 101 with an antibiotic and impregnating the pores P formed in the composite film 103 with a growth factor.
  • the composite film 102 blocks the composite film 101 and the composite film 103 and separates their functions. As shown in FIG.
  • the defect 104 is covered with the sheet 100 from the side of the composite membrane 103 impregnated with the growth factor, and the sheet 100 is from the side of the composite membrane 101 impregnated with the antibiotic by the oral mucosa 105. Covered.
  • polylactic acid and ⁇ -tricalcium phosphate constituting these composite films 101, 102, and 103, polylactic acid is absorbed into the living body, and ⁇ -tricalcium phosphate becomes a scaffold that constitutes the regenerated alveolar bone.
  • a flat PTFE film that can be easily removed after installation has been used to cover the alveolar bone after tooth extraction to promote bone formation. It had problems that were likely to occur. In addition, there is a problem that various bacteria are likely to enter the defect after tooth extraction.
  • the membrane material for regeneration of the present invention has a multilayer structure in which at least a part of the outermost layer in contact with the gingiva in use is a polyester layer, and has a curved shape capable of covering the tooth defect space including the alveolar crest.
  • the membrane material has an embedded region that is used by being sandwiched between the gingiva and the alveolar bone at the time of use.
  • the inner layer of the multilayer structure has a calcium phosphate layer.
  • the polyester layer is a base material layer, and has a collagen layer and a calcium phosphate layer on the base material layer.
  • a collagen layer made of collagen and / or heat-denatured collagen provided on the base material layer, and a calcium phosphate layer provided on the collagen layer.
  • the multi-layer structure preferably has a laminated structure in which the calcium phosphate layer is formed by depositing calcium phosphate on the surface of the collagen layer on the calcium phosphate layer side on which urease is fixed.
  • the membrane material for regeneration according to the present invention suppresses inflammation of the gingiva and also prevents invasion of germs and the like, so that the alveolar bone can be well regenerated in the defective part after extraction.
  • FIG. 1 It is a figure which shows the state after tooth extraction before attaching the membrane material for reproduction
  • (A) is a perspective view which shows the membrane material for reproduction
  • (b) is a side view which shows the membrane material for reproduction
  • the membrane of the present invention has an alveolar bone as a foundation of an artificial tooth root in a tooth defect space, which is a cavity after extraction of a tooth before extraction, when a dental implant is used in dental treatment, for example. Used for playback.
  • the membrane 1 of the present invention is processed into a curved shape in advance, unlike a conventional membrane.
  • the membrane 1 has an embedded region 11 sandwiched between the gingiva G1 and G2 and the alveolar bone B1 and B2 on the periphery, and the alveolar crest Ac1 and Ac2 Has a curved shape covering the tooth defect space S. That is, the membrane 1 is curved so as to cover at least the tooth defect space S along a virtual line L that is assumed by bending and connecting the alveolar crests Ac1 and Ac2 so that the tooth defect space S can be filled. It has a shape. That is, after tooth extraction, as shown in FIG.
  • the site where the tooth root is located becomes a void space S sandwiched between the alveolar bones B ⁇ b> 1 and B ⁇ b> 2.
  • the membrane 1 is used to seal the defect space S, and the membrane 1 is curved along an imaginary line L that is assumed by bending and connecting the alveolar crests Ac1 and Ac2 indicated by two-dot chain lines in FIG. By adopting the shape, the tooth defect space S can be covered.
  • the curved shape of the membrane 1 is a shape along an imaginary line L that is bent or bent between the alveolar crests Ac1 and Ac2 after extraction so as to be higher in the middle portion between the alveolar crest Ac1 and the alveolar crest Ac2.
  • This virtual line L is a virtual line that requires the alveolar bone and gingiva to be regenerated when embedding the artificial root, and the curved shape is a shape that requires regeneration of the alveolar bone and gingiva. Is adjusted accordingly.
  • the membrane 1 has a curved arch shape.
  • the membrane 1 In the direction connecting the two teeth on both sides of the extracted tooth (indicated by reference symbol X in FIG. 2A), the membrane 1 is curved so that the cross section of the same shape is continuous, and in the X direction.
  • the membrane 1 In a direction perpendicular to the inside and outside of the tooth (indicated by reference numeral Y in FIG. 2B), the membrane 1 is formed so as to bend so that the central portion becomes higher.
  • the “curved shape” refers to a shape formed by bending or bending the membrane 1 at least partially, and is sandwiched between the gingiva G1 and G2 and the alveolar bone B1 and B2. If the membrane 1 has a buried region 11 and can cover the tooth defect space S including the alveolar crests Ac1 and Ac2, the membrane 1 has a curved shape as shown in FIG. Alternatively, a flat portion may be partially formed.
  • the membrane 1 of the present embodiment is formed on the outermost layer OS that is in contact with the gingiva G1 and G2 that are at least a part of the outermost layer when the membrane 1 is attached during use.
  • a polyester layer 2 having flexibility capable of maintaining a shape and affinity for gingiva
  • the membrane 1 has a multilayer structure including the polyester layer 2.
  • the inner layer of the multilayer structure of the membrane 1 (indicated by the reference symbol IS in FIGS. 1, 2 (a) and (b)) has the calcium phosphate layer 3. desirable.
  • the membrane 1 is provided on the periphery, that is, on both sides in the Y direction in FIGS. 2A and 2B, and is sandwiched between the gingiva G1 and G2 and the alveolar bone B1 and B2 in use.
  • the defect space covering portion 12 is a part that covers the defect space S and promotes regeneration of the alveolar bone.
  • the length in the X direction and the length in the Y direction of the membrane 1 can be appropriately changed according to the shape of the portion covered with the membrane 1, and the lengths of the embedded region 11 and the defect space covering portion 12 are also applicable places.
  • the length and the ratio of the length in the X direction and the Y direction are not particularly limited.
  • the membrane 1 may be transparent or opaque, but by making it transparent, the post-operative progress inside the defect space S can be visually confirmed after the membrane 1 is attached.
  • the membrane 1 of the present invention is not limited to the illustrated structure, but in the present embodiment, as shown in FIGS. 1 and 2B, the membrane 1 has three layers. It has a structure.
  • the multilayer structure is such that the polyester layer 2 is a base material layer, and has a collagen layer 4 and a calcium phosphate layer 3 on the base material layer, that is, the polyester layer 2.
  • the multilayer structure of the membrane 1 of the present embodiment includes a collagen layer 4 made of collagen and / or heat-denatured collagen provided on the base material layer, that is, the polyester layer 2, and the collagen layer 4. And a calcium phosphate layer 3 provided thereon.
  • the multilayer structure of the membrane 1 of the present embodiment is shown as a three-layer structure, the membrane 1 is not limited to three layers as long as it is a multilayer structure including the polyester layer 2.
  • a layered structure or a structure having four or more layers can also be used.
  • the base layer that is, the polyester layer 2, the calcium phosphate layer 3, and the collagen layer 4
  • the multilayer structure has a laminated structure in which the calcium phosphate layer 3 is formed by depositing calcium phosphate on the surface of the collagen layer 4 on the side of the calcium phosphate layer 3 to which urease is fixed, for example, by a method described later. It may be. By doing in this way, since the surface of the collagen layer 4 has the surface to which the urease was fixed, formation of the calcium phosphate layer 3 becomes favorable.
  • the base material layer that is the polyester layer 2 is a layer that supports the entire multilayer structure such as the collagen layer 4 and the calcium phosphate layer 3, so that the shape of the membrane 1 can be maintained in a curved shape as described above. Furthermore, it has a predetermined rigidity. Further, the polyester layer 2 has flexibility so that the membrane 1 can be deformed when the membrane 1 is attached or detached, and for example, a polyester film is used. Polyester generally refers to a polycondensate of a polyvalent carboxylic acid (dicarboxylic acid) and a polyalcohol (diol).
  • Polyester is basically made by reacting (dehydrating and condensing) a polyalcohol (a compound having a plurality of alcoholic groups —OH) and a polyvalent carboxylic acid (a compound having a plurality of carboxyl groups —COOH).
  • the polyester is not particularly limited as long as it has biocompatibility, and examples thereof include polyethylene terephthalate (PET), polyethylene naphthalate, polybutylene terephthalate, polytrimethylene terephthalate, and polybutylene naphthalate. Among them, the most produced is polyethylene terephthalate produced from terephthalic acid and ethylene glycol.
  • the collagen layer 4 is a layer that improves the adhesion between the polyester layer 2 and the calcium phosphate layer 3 and helps to form an environment for the growth of osteoblasts upon regeneration of alveolar bone.
  • Examples of the collagen and / or heat-denatured collagen (gelatin etc.) used for the collagen layer 4 include type I, type II or type III atelocollagen derived from bovine, porcine or fish. This collagen can be replaced by a polypeptide such as a collagen peptide, and the term collagen is used herein in a broad sense to encompass such a polypeptide.
  • the calcium phosphate layer 3 is a layer that proliferates and differentiates osteoblasts and regenerates alveolar bone.
  • Calcium phosphate is a substance composed of calcium ions and phosphate groups (PO 4 3 ⁇ ) or pyrophosphate groups (P 2 O 7 4 ⁇ ). May have hydrogen or hydroxy groups.
  • About 70% of the bone is made of hydroxyapatite (hydroxyapatite) (Ca 5 (PO 4 ) 3 (OH)), which is a kind of calcium phosphate ceramics.
  • the calcium phosphate layer 3 precipitates hydroxyapatite. Can be formed.
  • As the calcium phosphate layer 3 for example, calcium phosphate cement (CPC), ⁇ -tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP), etc. can be used in addition to hydroxyapatite (HA). If it exists, you may comprise from another calcium phosphate.
  • the calcium phosphate layer 3 is preferably capable of being eluted at room temperature, and is preferably formed of low temperature precipitated calcium phosphate.
  • “normal temperature” refers to the normal temperature in the oral cavity, usually in the range of 36 to 38 ° C.
  • Low temperature precipitated calcium phosphate refers to calcium phosphate precipitated in an aqueous solution at 0 to 80 ° C.
  • the membrane 1 of the present embodiment includes (1) a hydrophilic step for hydrophilizing the surface of the polyester layer 2 that is a base layer such as a polyester film, and (2) immobilization of the collagen layer 4 on the surface of the polyester layer 2.
  • a polyester layer 2 having a thickness of about 10 to 300 ⁇ m, preferably 20 to 100 ⁇ m, and serving as a base layer processed into a curved shape as shown in FIGS. 1 (a) and 1 (b).
  • an alkaline aqueous solution such as sodium hydroxide
  • the surface of the polyester layer 2 is hydrolyzed, and hydroxy groups (—OH) and carboxyl groups (—COOH) appear on the surface.
  • the thickness of the polyester layer 2 should be determined by considering factors such as the rigidity of the polyester layer 2 itself, the size of the defect, rigidity required to support stress from the external tissue, and ease of handling. . If it is too thin, the stress from the external tissue cannot be supported and the space for forming the alveolar bone cannot be maintained. If it is too thick, it is difficult to extract the membrane 1 after use.
  • the hydrophilic treatment includes electron beam treatment, acid solution treatment, oxidizing agent treatment, hydrophilic functional group grafting treatment, silane coupling treatment, anodizing treatment, and roughening treatment. The method is known. Further, film materials that have already been subjected to a hydrophilic treatment are also sold, and the polyester layer 2 that has been subjected to a hydrophilic treatment can also be used.
  • a cross-linking agent such as carbodiimide is dissolved in an aqueous solution in which collagen or heat-denatured collagen (gelatin or the like) is dispersed, and the polyester layer 2 that has been hydrophilized is soaked therein. Hold for hours.
  • the carboxyl group (—COOH group) on the surface of the polyester layer 2 and the amino group (—NH 2 ) of collagen dehydrate and condense and form a peptide bond (—CONH—), thereby fixing the collagen to the surface of the polyester layer 2.
  • the collagen layer 4 is formed.
  • two polyester layers 2 are stacked in advance or one surface of one polyester layer 2 is covered with another polymer film. After all the steps are finished, the overlapped film may be peeled off.
  • the polyester layer 2 on which the collagen layer 4 is fixed is placed in an aqueous solution in which urease and carbodiimide are dissolved, and held at a temperature of 20 to 50 ° C., preferably 30 to 40 ° C. for 6 to 72 hours.
  • urease and carbodiimide are dissolved in an aqueous solution in which urease and carbodiimide are dissolved, and held at a temperature of 20 to 50 ° C., preferably 30 to 40 ° C. for 6 to 72 hours.
  • the carboxyl group or amino group on the surface of the collagen layer 4 and the amino group or carboxyl group of urease are dehydrated and condensed, and urease is immobilized on the surface of the collagen layer 4.
  • calcium phosphate is deposited on the surface of the collagen layer 4 on which the urease is fixed. That is, the urease-immobilized film prepared in the previous step was immersed in an aqueous solution containing 1 to 100 mmol / L of calcium ions, 1 to 100 mmol / L of phosphate ions, and 10 to 100 mmol / L of urea. Hold at a temperature of 15 minutes to 24 hours. In this process, urea is converted into ammonia by the action of urease, and ammonia selectively precipitates calcium phosphate on the surface of the film. As a result, a membrane 1 having a three-layer structure of a polyester layer 2, a collagen layer 4, and a calcium phosphate layer 3 can be obtained.
  • the collagen layer 4 generally has a thickness of 10 nm to 100 ⁇ m, preferably 100 nm to 20 ⁇ m.
  • the thickness of the calcium phosphate layer 3 is generally 1 to 100 ⁇ m, preferably 5 to 50 ⁇ m. If the thickness of the collagen layer 4 is less than 10 nm, there is a problem that the adhesion of the calcium phosphate layer 3 is inferior, and if it is more than 100 ⁇ m, the collagen layer 4 itself is easily peeled off.
  • the thickness of the calcium phosphate layer 3 is less than 1 ⁇ m, the effect of promoting the growth of the alveolar bone tissue is not preferable, and if it is more than 100 ⁇ m, it is not preferable because the collagen layer 4 is easily peeled off.
  • the thickness of the collagen layer 4 and the calcium phosphate layer 3 may be wide, not necessarily high uniformity, and may have some degree of unevenness.
  • the polyester layer 2 is treated with a solution containing at least calcium or phosphate ions in addition to the method using urease, and the solution adheres.
  • the polyester layer 2 thus treated is treated with a medium containing water and dried, and the substrate adsorbed with any of the ions after the treatment with water is treated with a solution containing at least phosphorus or calcium, and the substrate is treated with a medium containing water.
  • a polyester layer 2 in which an apatite nucleating agent composed of calcium phosphate is immobilized on the surface of a polyester layer 2 having a hydrophilic surface, and a calcium phosphate supersaturated solution (for example, JP 2005-127716 A).
  • Method for producing apatite composite to be contacted for example, JP-A-2005-11
  • It can be utilized 255 JP), etc.
  • FIG. 1 is a diagram showing a state immediately after tooth extraction, and a defect space S is generated between alveolar bones B1 and B2. From this state, the membrane 1 is attached as shown in FIG. Specifically, the embedding region 11 of the membrane 1 is sandwiched between the gingiva G1 and G2 and the alveolar bone B1 and B2, respectively, and attached so as to cover the tooth defect space S including the alveolar crests Ac1 and Ac2. At this time, the calcium phosphate layer must be attached so that it always faces the defect space S. In the case of a conventional membrane having a flat structure, it is necessary to confirm the surface on which the calcium phosphate layer is formed when attaching to a patient, and then attach the membrane while bending a small membrane.
  • the membrane 1 of the present invention since it is processed into a curved shape in advance and the direction of the layer IS inside the membrane 1 can be easily understood, a treatment that erroneously arranges the calcium phosphate layer 3 upward is performed. The above mistakes can be eliminated, and it is not necessary to check the front and back, so the installation work is easy.
  • the membrane 1 attached in the state shown in FIG. 3 is fixed to the bone defect portion by stitching the gingiva G1 and G2, and the calcium phosphate layer 3 is arranged with the defect space S facing, and the alveolar crest Ac1, It is preferable to be installed so as to cover the tooth defect space S including Ac2.
  • the membrane 1 arranged between the gingiva G1 and G2 and the alveolar bone B1 and B2 has a curved shape covering the tooth defect space S including the alveolar crests Ac1 and Ac2 along the virtual line L.
  • the biocompatibility of the polyester makes contact with the gingiva G1 and G2 without generating a gap, so that it is considered that inflammation caused by invasion of various bacteria can be suppressed.
  • the gingival G1 or the gingival G2 and the PTFE membrane have no affinity with the gingiva. There is a possibility that a gap is likely to be formed between the two and, therefore, intrusion of various germs is allowed.
  • PTFE is not flexible enough to maintain its shape, it is difficult to maintain the shape of the membrane, and it is difficult to function as a base for forming alveolar bone.
  • the membrane 1 of the present invention since the membrane 1 has the outermost layer of polyester having flexibility that can maintain the shape and affinity for gingiva, the space for forming the alveolar bone is maintained. However, infection by various bacteria can be prevented.
  • the calcium phosphate layer 3 elutes and promotes the proliferation and differentiation of osteoblasts in the defect space S, and the alveolar bone and gingiva are regenerated from the calcium phosphate layer 3 side, and finally FIG.
  • the defect space S closed by the membrane 1 is filled with the alveolar bone B3, and the gingiva G3 is regenerated between the alveolar bone B3 filled in the defect space S and the membrane 1.
  • the membrane 1 of the present invention is used, the gums G1 and G2 are not inflamed, can suppress the adhesion of germs, and can prevent infection in the defect space S. Therefore, regeneration of the alveolar bone from the state of FIG. It can be greatly accelerated.
  • the membrane 1 is peeled and the membrane 1 is removed. At this time, the membrane 1 does not adhere to the gingiva G1, G2, and G3, and it is difficult for the patient to cause pain when the membrane 1 is peeled off. Therefore, the need for anesthesia such as gentle anesthesia can be reduced or eliminated. .
  • Example A commercially available PET film (thickness: about 50 ⁇ m, manufactured by Toyobo Co., Ltd.), which is a polyester film, is thermoformed to have a curved shape having a space inside and a substantially semicircular cross section.
  • a substrate having a length of A polypropylene tape (manufactured by Sekisui Chemical Co., Ltd.) was affixed to the convex side surface of the substrate, and the concave side surface was submerged by immersion in a 3 mol / L NaOH aqueous solution at about 70 ° C. for 3 hours.
  • the washed collagen fibrils are dispersed in 50 mL of a phosphate buffer solution having a pH of 5.8, 0.150 g of carbodiimide is added to an aqueous solution having a collagen fibril concentration of 10 mg / 50 mL, and the hydrophilized polyester is immersed therein.
  • the collagen was fixed to the PET film by holding at a temperature of about 37 ° C. for 18 hours.
  • urease derived from Tachinata beans, 5000 U / g, manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.
  • carbodiimide in 50 mL of a pH 5.8 phosphate buffer solution.
  • a PET film with immobilized lyase is immersed in an aqueous solution containing 10 mol / L of calcium nitrate tetrahydrate, 6 mol / L of ammonium dihydrogen phosphate, and 10 mol / L of urea, and held at a temperature of about 37 ° C. for 1 hour.
  • the polypropylene tape was peeled off.
  • the collagen layer has a thickness of about 10 ⁇ m
  • the hydroxyapatite (hydroxyapatite) layer has a thickness of about 30 ⁇ m
  • a regeneration membrane was obtained.
  • Test example 1 The tissue regeneration membrane of Example 1 is cut into a size that can appropriately cover the extraction socket on one side of the beagle dog (female, 4 years old) after extraction of the left and right lower molar groups, and the tooth including the alveolar crest is cut.
  • a tissue specimen was prepared 30 days later by covering the defect space so that the periphery of the cut tissue regeneration membrane was sandwiched between the gingiva and the alveolar bone. The result is as shown in FIG. 7. It was recognized that the alveolar bone B was regenerated on the extraction cavity side of the position M where the membrane of Example 1 was placed, and the bone density of the alveolar bone was high.
  • Test example 2 A tissue specimen was prepared 30 days later without applying a membrane on the other side of the beagle dog (female, 4 years old) after extraction of the left and right lower molar groups. The result is as shown in FIG. 8, and alveolar bone B was observed in the portion H of the tooth extraction fossa surrounded by a broken line, but the bone density of the alveolar bone was lower than that of the test example. That is, for the membrane of Example 1 which is the tissue regeneration membrane of the present invention, neither inflammation nor infection was observed, and the bone density was high in the regeneration of alveolar bone, but no membrane was used. For Test Example 2, only a low bone density was obtained for the regenerated alveolar bone. When a commercially available e-PTFE membrane was used in place of the membrane of Test Example 1, the test was stopped halfway because inflammation and infection were observed after embedding.
  • the membrane of the present invention it is possible to prevent bacteria and the like from entering the defect space without causing inflammation in the gum by using only one membrane. Therefore, the alveolar bone can be regenerated earlier than using the conventional membrane, and it is not necessary to separately fill the defect space with a graft material such as an artificial bone or a bone grafting material. Moreover, since the membrane can be easily peeled off without adhering to the gingiva or the like, it does not burden the patient.

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Abstract

　炎症や、感染を生じることを抑制可能な再生用メンブレン材料の提供を目的とする。本発明の再生用メンブレン材料１は、周縁に歯肉Ｇ１、Ｇ２と歯槽骨Ｂ１、Ｂ２との間に挟まれる埋め込み領域１１を有し、歯槽頂Ａｃ１、Ａｃ２を含む歯の欠損空間Ｓを覆う湾曲状形状を有するメンブレン材料１であって、歯肉Ｇ１、Ｇ２と接する最外層ＯＳには形状保持が可能な可撓性を有するポリエステル層２を含む複層構造を備えることを特徴とする。

Description

再生用メンブレン材料
　本発明は、組織再生に用いられる再生用メンブレン材料に関する。
　歯科用インプラントは、人工歯根の土台となる骨に固定されるため、抜歯後において土台となる骨が必要となる。そのために、抜歯後の欠損部において骨再生を促進して、抜歯後の欠損部に歯槽骨を再生し、歯科用インプラントを固定できるようにする必要がある。そのような骨再生を促進するためのものとして、上皮組織や粘膜のような肉組織を遮蔽して抜歯後の欠損部に入り込まないようにしながら骨再生を促進する、遮蔽用のメンブレンが開発されている。このようなメンブレンとしては、吸収性メンブレンと非吸収性メンブレンの２種類が知られている。
　吸収性のメンブレンとして、特許文献１には、図５に示されるように、生分解性材料のポリ乳酸とβリン酸三カルシウムとからなる多孔質の複合膜１０１、１０２、１０３が３層に積層された、平らな生体組織再生誘導用シート（以下、単にシートという）１００が開示されている。このシート１００は、複合膜１０１に形成された気孔Ｐに抗生剤を含浸させ、複合膜１０３に形成された気孔Ｐに成長因子を含浸させ、複合膜１０１と複合膜１０３との間に形成された複合膜１０２により、複合膜１０１と複合膜１０３とを遮断し、それぞれの機能を分離している。図６に示されるように、欠損部１０４は、シート１００により、成長因子が含浸された複合膜１０３側から被覆され、シート１００は、口腔粘膜１０５により抗生剤が含浸された複合膜１０１側から被覆される。これらの複合膜１０１、１０２、１０３を構成するポリ乳酸、βリン酸三カルシウムのうち、ポリ乳酸は生体内に吸収され、βリン酸三カルシウムは再生される歯槽骨を構成する足場となる。
特開２００４－２４７０６号公報
　しかしながら、このような吸収性のメンブレンは、ある程度の時間がたつと生体内で分解されて吸収されるため、除去手術の必要はないが、組織再生の状況のコントロールと確認が困難である。
　また、非吸収性のメンブレンとして、従来、設置後の取り外しの容易な平面状のＰＴＦＥフィルムを用いて抜歯後の歯槽骨を被覆し、骨形成を促していたが、歯肉が傷つき炎症や感染も生じやすい問題を有していた。また、雑菌が抜歯後の欠損部内に侵入しやすいという問題を有していた。
　そのため、骨形成の空間を確保するために必要な形状保持が可能な可撓性と、雑菌による感染症を抑えるために必要な歯肉との親和性を兼ね備えた再生用メンブレン材料の提供が必要となる。
　本発明の再生用メンブレン材料は、使用時に歯肉と接する最外層の少なくとも一部がポリエステル層である複層構造を有し、歯槽頂を含む歯の欠損空間を覆うことが可能な湾曲状形状を有するメンブレン材料であって、その周縁の少なくとも一部には、使用時に歯肉と歯槽骨との間に挟みこんで用いられる埋め込み領域を備えることを特徴とする。
　また、前記複層構造の内側の層には、リン酸カルシウム層を有することが好ましい。
　また、前記複層構造は、前記ポリエステル層が基材層であり、前記基材層上にコラーゲン層とリン酸カルシウム層とを有することが好ましい。
　また、前記基材層上に設けられたコラーゲン及び／または熱変性コラーゲンからなるコラーゲン層と、該コラーゲン層上に設けられたリン酸カルシウム層とを有することが好ましい。
　また、前記複層構造は、ウレアーゼを固定した前記リン酸カルシウム層側の前記コラーゲン層の表面上にリン酸カルシウムが析出されることで前記リン酸カルシウム層が形成された積層構造を有することが好ましい。
　本発明に係る再生用メンブレン材料により、歯肉の炎症を抑えると共に、雑菌等が侵入することも抑制され、抜歯後の欠損部に歯槽骨を良好に再生することができる。
本発明の再生用メンブレン材料を取り付ける前の抜歯後の状態を示す図である。 （ａ）は本発明の再生用メンブレン材料を示す斜視図であり、（ｂ）は本発明の再生用メンブレン材料を示す側面図である。 抜歯後の欠損空間を本発明の再生用メンブレン材料により覆った状態を示す図である。 本発明の再生用メンブレン材料により欠損空間が再生された状態を示す図である。 従来のメンブレンを示す図である。 従来のメンブレンの使用状態を示す図である。 本発明の再生用メンブレンを用いた動物実験における組織標本を示す図である。 再生用メンブレンを用いなかった場合の動物実験における組織標本を示す図である。
　以下、添付図面を参照し、本発明の再生用メンブレン材料（以下、単にメンブレンという）を詳細に説明する。本発明のメンブレンは、たとえば歯科治療において、歯科用インプラントを用いる場合に、治療前の歯を抜いた後にできる抜歯後の空洞である、歯の欠損空間に、人工歯根の土台となる歯槽骨を再生するために用いられる。
　図１に示されるように、本発明のメンブレン１は、従来のメンブレンとは異なり、予め湾曲状形状に加工されている。メンブレン１は、図１および図２（ｂ）に示されているように、周縁に歯肉Ｇ１、Ｇ２と歯槽骨Ｂ１、Ｂ２との間に挟まれる埋め込み領域１１を有し、歯槽頂Ａｃ１、Ａｃ２を含む歯の欠損空間Ｓを覆う湾曲状形状を有している。すなわち、メンブレン１は、歯の欠損空間Ｓが充填できるように歯槽頂Ａｃ１、Ａｃ２を湾曲して繋いで想定される仮想線Ｌに沿って、少なくとも歯の欠損空間Ｓを覆うことが可能な湾曲状形状を有している。すなわち、抜歯後には、図１に示されるように、歯根があった部位は、歯槽骨Ｂ１、Ｂ２によって挟まれた欠損空間Ｓとして空洞となる。この欠損空間Ｓを封鎖するためにメンブレン１が用いられ、メンブレン１は、図１において、２点鎖線によって示される歯槽頂Ａｃ１、Ａｃ２を湾曲して繋いで想定される仮想線Ｌに沿う湾曲状形状とすることにより、歯の欠損空間Ｓを覆うことができる。なお、メンブレン１の湾曲状形状は、抜歯後の歯槽頂Ａｃ１、Ａｃ２の間を、歯槽頂Ａｃ１と歯槽頂Ａｃ２の中間部において高くなるように湾曲または折れ曲げて結ぶ仮想線Ｌに沿う形状を呈しており、この仮想線Ｌは、人工歯根を埋入するにあたって歯槽骨および歯肉が再生される必要がある仮想的な線であり、湾曲状形状は、歯槽骨および歯肉の再生が必要な形状にしたがって、調節される。
　図１のメンブレン１をさらに拡大した図２（ａ）および（ｂ）に示されるように、メンブレン１は、湾曲したアーチ形状を呈している。抜歯された歯の両側にある２本の歯を結ぶ方向（図２（ａ）中、参照符号Ｘで示す）においては、同一形状の断面が連続するようにメンブレン１が湾曲し、Ｘ方向に垂直で、歯の内側から外側を結ぶ方向（図２（ｂ）中、参照符号Ｙで示す）においては、中央部が高くなるように湾曲してメンブレン１が形成されている。なお、本明細書において、「湾曲状形状」とは、メンブレン１を少なくとも部分的に湾曲または折り曲げられて形成された形状をいい、歯肉Ｇ１、Ｇ２と歯槽骨Ｂ１、Ｂ２との間に挟まれる埋め込み領域１１を有し、歯槽頂Ａｃ１、Ａｃ２を含んで歯の欠損空間Ｓを覆うことができる形状であれば、メンブレン１は、図２（ｂ）に示すように全体にわたって湾曲した形状であってもよいし、平坦な部分が部分的に形成されたものであってもよい。
　本実施形態のメンブレン１は、図１および図２（ｂ）に示されるように、使用時にメンブレン１が取り付けられたときに最外層の少なくとも一部である歯肉Ｇ１、Ｇ２と接する最外層ＯＳには、形状保持が可能な可撓性と、歯肉との親和性を有するポリエステル層２を含んでおり、メンブレン１はポリエステル層２を含む複層構造を備えていることを特徴とする。以上のような形態を有するメンブレンを用いることで、従来知られた平面状のメンブレンを用いて抜歯後の歯槽骨を被覆した場合と比較して、歯肉の傷つきや炎症が有効に抑制され、また歯槽骨の周囲への雑菌等の侵入が防止されることが観察された。これは、メンブレンに予め歯槽頂を含む歯の欠損空間を覆う湾曲状形状が付与されていることにより、フィルムの復元力等により歯肉が受ける圧迫の程度が軽減されることや、歯槽骨とメンブレンとの間に隙間が生じ難いことが原因と推察される。また、本実施形態では、メンブレン１の複層構造の内側の層（図１、図２（ａ）および（ｂ）に参照符号ＩＳで示している）にリン酸カルシウム層３を有していることが望ましい。また、メンブレン１は、その周縁、すなわち、図２（ａ）および（ｂ）中、Ｙ方向の両側に設けられた、使用時に歯肉Ｇ１、Ｇ２と歯槽骨Ｂ１、Ｂ２との間に挟まれる埋め込み領域１１と、２つの埋め込み領域１１の間に設けられた、残りの部位である欠損空間被覆部１２とを備えていることが望ましい。欠損空間被覆部１２は、欠損空間Ｓを覆い歯槽骨の再生を促す部位である。なお、埋め込み領域１１と欠損空間被覆部１２とは、物理的に分断されるものではないが、説明の便宜上、２点鎖線により分離して説明している。メンブレン１のＸ方向の長さ、Ｙ方向の長さは、メンブレン１により被覆される部位の形状に応じて適宜変更が可能であり、埋め込み領域１１と欠損空間被覆部１２の長さも、適用場所に応じて適宜変更されるものであり、特にその長さやＸ方向、Ｙ方向の長さの比率も限定されるものではない。メンブレン１は、透明でも不透明でもよいが、透明とすることにより、メンブレン１を取り付けた後、欠損空間Ｓ内部の術後の経過を目視確認することができる。
　また、本発明のメンブレン１は、図示された構造に限定されるものではないが、本実施形態では、図１および図２（ｂ）に示されるように、メンブレン１は、三層の複層構造を呈している。その一例として図２（ｂ）を参照すると、複層構造は、ポリエステル層２が基材層であり、基材層上、すなわちポリエステル層２上にコラーゲン層４とリン酸カルシウム層３とを有している。より具体的には、本実施形態のメンブレン１の複層構造は、基材層上、すなわち、ポリエステル層２上に設けられたコラーゲン及び／または熱変性コラーゲンからなるコラーゲン層４と、コラーゲン層４上に設けられたリン酸カルシウム層３とを有している。複層構造がコラーゲン層４を有する場合、溶出によりリン酸カルシウム層３が消失した後も、生体との親和性が良好となる。なお、本実施形態のメンブレン１の複層構造は、三層構造として示しているが、ポリエステル層２を含む複層構造であれば、メンブレン１は、三層に限定されるものではなく、二層構造のものや、四層以上の構造とすることもできる。たとえば、基材層であるポリエステル層２、リン酸カルシウム層３、コラーゲン層４をそれぞれ二層以上の複層としてもよいし、ポリエステル層２、リン酸カルシウム層３、コラーゲン層４以外の他の層を設けることもできる。また、たとえば、複層構造は、ウレアーゼを固定したリン酸カルシウム層３側のコラーゲン層４の表面上に、たとえば後述する方法によりリン酸カルシウムが析出されることでリン酸カルシウム層３が形成された積層構造を有していてもよい。このようにすることで、コラーゲン層４の表面が、ウレアーゼが固定された表面を有するので、リン酸カルシウム層３の形成が良好となる。
　ポリエステル層２である基材層は、コラーゲン層４やリン酸カルシウム層３等の複層構造全体を支持する層であり、上述したように、湾曲状形状でメンブレン１の形状を保持することができるように、所定の剛性を有している。また、ポリエステル層２は、メンブレン１の取り付け、取り外し時等に、メンブレン１が変形可能なように可撓性を有しており、たとえば、ポリエステルフィルムが用いられる。ポリエステルとは、一般に、多価カルボン酸（ジカルボン酸）とポリアルコール（ジオール）との重縮合体をいう。ポリエステルは、ポリアルコール（アルコール性の基－ＯＨを複数有する化合物）と、多価カルボン酸（カルボキシル基－ＣＯＯＨを複数有する化合物）を反応（脱水縮合）させて作ることを基本とするものである。ポリエステルは、生体親和性があるものであれば特に限定されないが、たとえば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリブチレンナフタレートなどがあげられる。中でも最も多く生産されているものはテレフタル酸とエチレングリコールから製造されるポリエチレンテレフタレートである。
　コラーゲン層４は、ポリエステル層２とリン酸カルシウム層３との間の接着を良好にし、歯槽骨再生のうえで、骨芽細胞が増殖するための環境形成の助けとなる層である。コラーゲン層４に用いられるコラーゲン及び／または熱変性コラーゲン（ゼラチンなど）としては、ウシ、ブタまたは魚類由来のＩ型、ＩＩ型またはＩＩＩ型のアテロコラーゲンといったタイプのものがある。このコラーゲンは、コラーゲンペプチドといったポリペプチドで代替でき、本明細書においては、コラーゲンという用語は、このようなポリペプチドを包含する広い意味で使用する。
　リン酸カルシウム層３は、骨芽細胞を増殖・分化させ、歯槽骨を再生させる層である。リン酸カルシウムは、カルシウムイオンとリン酸基（ＰＯ4 3-）またはピロリン酸基（Ｐ2Ｏ7 4-）からなる物質である。水素やヒドロキシ基を持つこともある。骨の約７０％は、リン酸カルシウム系のセラミックスの一種であるハイドロキシアパタイト（水酸アパタイト）（Ｃａ5（ＰＯ4）3（ＯＨ））からできており、リン酸カルシウム層３は、ハイドロキシアパタイトを析出させて形成することができる。なお、リン酸カルシウム層３としては、ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）以外に、たとえば、リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）、β-リン酸３カルシウム（β－ＴＣＰ）等を用いることができるが、歯槽骨を再生できるものであれば、他のリン酸カルシウムから構成してもよい。
　また、リン酸カルシウム層３は、後述するように、常温で溶出可能とすることが好ましく、低温析出リン酸カルシウムにより形成することが好ましい。ここで、「常温」とは、口腔内の常温をいい、通常３６～３８℃の範囲をいう。また、低温析出リン酸カルシウムとは、０～８０℃の水溶液で析出したリン酸カルシウムをいう。常温で溶出可能なリン酸カルシウムを用いることにより、メンブレン１材料近傍においてリン酸カルシウム濃度が高く、また、リン酸カルシウム層３が溶出するので、骨芽細胞を活性化し、歯槽骨の形成を促すことができる。また、ポリエステルを基材層として用いることで、歯肉との親和性により歯肉の形成の促進もなされている。
　つぎに、メンブレン１の製造方法の一例を説明するが、メンブレン１の製造方法は下記の方法に限定されるものではない。本実施形態のメンブレン１は、（１）ポリエステルフィルム等の基材層となるポリエステル層２表面の親水化をする親水化工程と、（２）ポリエステル層２表面へのコラーゲン層４の固定化をするコラーゲン層固定工程と、（３）ポリエステル層２上に固定されたコラーゲン層４へのウレアーゼの固定化をするウレアーゼ固定工程と、（４）ウレアーゼが固定されたコラーゲン層４の表面上へのリン酸カルシウムの析出によりリン酸カルシウム層３を形成するリン酸カルシウム層析出工程との４工程により製造することができる。
　まず、１０～３００μｍ程度の厚さ、好ましくは２０～１００μｍの厚さを有し、図１（ａ）および（ｂ）に示すような湾曲状形状に加工された基材層となるポリエステル層２を０．１～１０ｍｏｌ／Ｌのアルカリ性水溶液（水酸化ナトリウムなど）に浸し、６０～１００℃の温度で１５分～６時間程度保持する。これにより、ポリエステル層２の表面が加水分解し、ヒドロキシ基（－ＯＨ）とカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）が表面に現れる。なお、ポリエステル層２の厚さは、ポリエステル層２自体の剛性、欠損部の大きさ、外部組織からの応力を支えるために求められる剛性、取り扱いやすさといった要素を検討して決めるべきものである。あまり薄いと外部組織からの応力を支えきれずに歯槽骨形成のための空間を維持することができなくなるし、あまり厚いと使用後にメンブレン１を摘出するときに摘出がしにくくなる。親水化には、電子線処理、酸溶液処理、酸化剤処理、親水性官能基のグラフト処理、シランカップリング処理、陽極酸化処理、粗面化処理など、アルカリ水溶液を用いるほかにもいくつかの方法が知られている。また、すでに親水化処理の済んだフィルム素材も販売されており、親水化処理済みのポリエステル層２を用いることもできる。
　次に、コラーゲンまたは熱変性コラーゲン(ゼラチンなど)を分散した水溶液に、カルボジイミドなどの架橋剤を溶かし、これに親水化処理されたポリエステル層２を浸して、２０～５０℃の温度で６～７２時間保持する。この過程で、ポリエステル層２表面のカルボキシル基（－ＣＯＯＨ基）とコラーゲンのアミノ基（－ＮＨ2）が脱水縮合し、ペプチド結合（－ＣＯＮＨ－）することによって、コラーゲンがポリエステル層２表面に固定化され、コラーゲン層４が形成される。なお、ポリエステル層２の片面だけにコラーゲン層４を形成させるために、予めポリエステル層２を２枚重ねておくか、１枚のポリエステル層２の一面を別のポリマーフィルムで覆っておくなどして、全ての工程が終了した後に重なったフィルムを剥がせばよい。
　次いで、このコラーゲン層４が固定されたポリエステル層２を、ウレアーゼとカルボジイミドを溶かした水溶液に入れ、２０～５０℃の温度、好ましくは３０～４０℃の温度で６～７２時間保持する。この過程で、コラーゲン層４の表面のカルボキシル基またはアミノ基と、ウレアーゼのアミノ基またはカルボキシル基が脱水縮合し、コラーゲン層４表面にウレアーゼが固定化される。
　最後に、このウレアーゼが固定されているコラーゲン層４の表面に、リン酸カルシウムを析出させる。すなわち、カルシウムイオン１～１００ｍｍｏｌ／Ｌ、リン酸イオン１～１００ｍｍｏｌ／Ｌ、尿素１０～１００ｍｍｏｌ／Ｌを含む水溶液に、先の工程で準備されたウレアーゼを固定化したフィルムを浸し、２０～５０℃の温度で１５分から２４時間保持する。この過程で、ウレアーゼの作用により尿素がアンモニアに変わり、アンモニアはリン酸カルシウムをフィルムの表面に選択的に析出させる。その結果、ポリエステル層２と、コラーゲン層４と、リン酸カルシウム層３との三層構造を有しているメンブレン１を得ることができる。
　上記工程により得られるメンブレン１は、コラーゲン層４の厚さが、一般的に、１０ｎｍ～１００μｍであり、１００ｎｍ～２０μｍであることが好ましい。リン酸カルシウム層３の厚さは、一般的に、１～１００μｍであり、５～５０μｍであるのが好ましい。コラーゲン層４の厚さが１０ｎｍより薄いと、リン酸カルシウム層３の接着性に劣るといった問題があり、１００μｍより厚いとコラーゲン層４自体が剥がれやすいという問題が生じる。また、リン酸カルシウム層３の厚さは、１μｍより薄いと、歯槽骨組織の成長を促す効果に乏しくなり好ましくなく、１００μｍより厚いとコラーゲン層４から剥がれやすくなるので好ましくない。このようなコラーゲン層４およびリン酸カルシウム層３の厚さには幅があってもよく、からならずしも高い均一性が求められるものではなく、ある程度のムラがあってもかまわない。
　また、ポリエステル層２に固定したコラーゲン層４上にリン酸カルシウムを析出させる方法としては、ウレアーゼを用いる方法以外にも、少なくともカルシウムまたはリン酸のイオンを含む溶液でポリエステル層２を処理し、溶液が付着したポリエステル層２を水を含む媒体で処理し乾燥させ、水処理後のいずれかのイオンを吸着した基材を少なくともリンまたはカルシウムを含む溶液で処理して、水を含む媒体で基材を処理し乾燥させる方法（たとえば、特開２００５－１１２７１６号公報）や、その表面が親水性を有するポリエステル層２表面にリン酸カルシウムからなるアパタイト核形成剤が固定化されてなるポリエステル層２とリン酸カルシウム過飽和溶液を接触させるアパタイト複合体の製造方法（たとえば特開２００５－１１１２５５号公報）などを利用することができる。
　つぎに、図１、図３および図４の模式図を用いて、本発明のメンブレン１の機能について説明する。
　図１は、抜歯直後の状態を示す図であり、歯槽骨Ｂ１とＢ２との間に欠損空間Ｓが生じている。この状態から、図３に示されるように、メンブレン１を取り付ける。具体的には、メンブレン１の埋め込み領域１１を歯肉Ｇ１、Ｇ２と歯槽骨Ｂ１、Ｂ２との間にそれぞれ挟み込んで、歯槽頂Ａｃ１、Ａｃ２を含む歯の欠損空間Ｓを覆うように取り付ける。このとき、リン酸カルシウム層が必ず欠損空間Ｓの方向を向くように取り付けなければならない。従来の平坦な構造のメンブレンの場合は、患者に取り付ける際にリン酸カルシウム層が形成されている面を確認したうえで、小さなメンブレンを折り曲げながら取り付けなければならない。一方、本発明のメンブレン１によれば、予め湾曲状形状に加工され、メンブレン１の内側の層ＩＳの方向が容易に理解できるため、間違ってリン酸カルシウム層３を上側に向けて配置するような処置上のミスを無くすことができ、表裏の確認が不要であるため、取り付け作業も容易となる。
　図３に示す状態で取り付けられたメンブレン１は、歯肉Ｇ１とＧ２とを縫合することによって骨欠損部に固定され、リン酸カルシウム層３が欠損空間Ｓ側を向いた状態で配置され、歯槽頂Ａｃ１、Ａｃ２を含む歯の欠損空間Ｓを覆うように設置されることが好ましい。歯肉Ｇ１、Ｇ２と歯槽骨Ｂ１、Ｂ２との間に配置されたメンブレン１は、仮想線Ｌに沿って、歯槽頂Ａｃ１、Ａｃ２を含む歯の欠損空間Ｓを覆う湾曲状形状を有しているとともに、ポリエステルの有する生体親和性によって歯肉Ｇ１、Ｇ２との間にすき間を生じることなく接するので、雑菌の侵入に起因する炎症を抑えることができると考えられる。すなわち、従来のＰＴＦＥメンブレンの場合は、歯肉Ｇ１、Ｇ２と歯槽骨Ｂ１、Ｂ２との間にメンブレンが挟みこまれる場合、歯肉との親和性を全く有しないために歯肉Ｇ１または歯肉Ｇ２とＰＴＦＥメンブレンとの間にすき間を生じやすく、そのため雑菌の侵入を許してしまう可能性が考えられる。また、ＰＴＦＥには形状保持が可能な可撓性に乏しいために、メンブレンの形状を維持することが難しくなり歯槽骨を形成するための土台として機能しにくい。本発明のメンブレン１によれば、メンブレン１が形状保持が可能な可撓性と、歯肉との親和性を有するポリエステルの最外層を有しているため、歯槽骨の形成のための空間を保持しつつ、雑菌による感染を防止することができる。
　図３の状態からしばらく経過すると、リン酸カルシウム層３が溶出し、欠損空間Ｓ内の骨芽細胞の増殖・分化を促進し、リン酸カルシウム層３側から歯槽骨および歯肉が再生し、最終的には図４に示すようにメンブレン１により閉鎖された欠損空間Ｓが歯槽骨Ｂ３により充填され、欠損空間Ｓに充填された歯槽骨Ｂ３とメンブレン１との間には歯肉Ｇ３が再生される。本発明のメンブレン１を用いると、歯肉Ｇ１、Ｇ２が炎症を起こさず、かつ雑菌の付着を抑制でき、欠損空間Ｓ内での感染を予防できるため、図３の状態からの歯槽骨の再生を大幅に早めることができる。
　図４に示されるように、歯槽骨Ｂ３、歯肉Ｇ３が再生されると、メンブレン１を剥離してメンブレン１を摘出する。このとき、メンブレン１は歯肉Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３と癒着せず、メンブレン１を剥離するときに患者に痛みを生じにくいため、緩やかな麻酔ですむなど麻酔等の必要性を軽減若しくは無くすことができる。
　実施例
　ポリエステルフィルムである市販のＰＥＴフィルム（厚さ約５０μｍ、東洋紡績（株）製）を加熱成形して、内側に空間を有し、横断面が略半円形である湾曲状形状の、所定の長さを有する基材を得た。この基材の凸側の面にポリプロピレン製テープ（積水化学工業（株）製）を貼付し、３ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液に約７０℃で３時間浸漬して凹側の面を浸水化した。ウシ真皮由来アテロコラーゲン溶液Ｉ－ＰＣ５０（５ｍｇ／ｍＬ）２０ｍＬに純水４８ｍＬと緩衝溶液（炭酸水素ナトリウム５０ｍｍｏｌ／Ｌ、水酸化ナトリウム２６０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ２００ｍｍｏｌ／Ｌを含む）を加えて３７℃で４時間保持してコラーゲンをゲル化（フィブリル化）させた。このゲルをホモジナイザーでせん断して分散させたものを遠心分離で取り出し、ｐＨ５．８のリン酸緩衝溶液で数回洗浄した。洗浄後のコラーゲンフィブリルをｐＨ５．８のリン酸緩衝溶液５０ｍＬに入れて分散させ、コラーゲンフィブリル濃度１０ｍｇ／５０ｍＬの濃度にした水溶液に、カルボジイミドを０．１５０ｇ加え、これに親水化ポリエステルを浸して、約３７℃の温度で１８時間保持して、コラーゲンをＰＥＴフィルムに固定した。さらに、ウレアーゼ（タチナタ豆由来、５０００Ｕ／ｇ、関東化学（株）製）０．０３０ｇとカルボジイミド０．１５０ｇをｐＨ５．８リン酸緩衝溶液５０ｍＬに溶かした水溶液に、コラーゲンを固定化したＰＥＴフィルムを入れ、約３７℃の温度で２４時間保持した。そして、硝酸カルシウム四水和物１０ｍｏｌ／Ｌ、リン酸二水素アンモニウム６ｍｏｌ／Ｌ、尿素１０ｍｏｌ／Ｌを含む水溶液に、レアーゼを固定化したＰＥＴフィルムを浸し、約３７℃の温度で１時間保持してリン酸カルシウムを析出させた。その後、ポリプロピレン製テープをはがした。これにより、コラーゲンの層の厚さは、約１０μｍ、ハイドロキシアパタイト（水酸アパタイト）の層の厚さが、約３０μｍであり、基材層２を含めて合計約９０μｍの複層構造である組織再生用メンブレンを得た。
　試験例１
　ビーグル犬（メス・４歳）の左右下顎大臼歯群抜歯後片方に、実施例１の組織再生用メンブレンを適宜抜歯窩を被うことが可能な大きさに切断し、歯槽頂を含む歯の欠損空間を覆うにして、切断された組織再生用メンブレンの周縁を歯肉と歯槽骨との間に挟むように埋め込んで、３０日後に組織標本を作製した。結果は図７に示す通りであり、実施例１のメンブレンを置いた位置Ｍの抜歯窩側に、歯槽骨Ｂが再生していることが認められ、歯槽骨の骨密度が高くなっていた。
　試験例２
　ビーグル犬（メス・４歳）の左右下顎大臼歯群抜歯後のもう片方に、メンブレンを適用せずに、３０日後に組織標本を作製した。結果は図８に示す通りであり、破線で囲まれた抜歯窩の部分Ｈについて歯槽骨Ｂが認められたが、歯槽骨の骨密度は試験例に比べて低くなっていた。
　すなわち、本発明の組織再生用メンブレンである実施例１のメンブレンについては、炎症や感染が認められず、しかも、歯槽骨の再生についても骨密度が高かったのに対して、メンブレンを用いなかった試験例２については、再生した歯槽骨について低い骨密度しか得られなかった。なお、市販のｅ－ＰＴＦＥ製メンブレンを試験例１のメンブレンの代わりに用いた場合には、埋設後に炎症や感染が認められたために、試験を途中で中止した。
　以上のように、本発明のメンブレンでは、１枚のメンブレンを用いるだけで、歯肉に炎症を起こすことなく、欠損空間内に雑菌等が侵入することを防止することができる。そのため、従来のメンブレンを用いるよりも早期に歯槽骨の再生が可能であり、欠損空間に、人工骨や骨補填材料等の移植材を別途充填する必要もない。また、メンブレンは、歯肉等と癒着せずに、容易に剥離することができるため、患者への負担がかからない。
　１　メンブレン
　１１　埋め込み領域
　１２　欠損空間被覆部
　２　ポリエステル層
　３　リン酸カルシウム層
　４　コラーゲン層
　Ａｃ１、Ａｃ２　歯槽頂
　Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３　歯槽骨
　Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３　歯肉
　ＩＳ　内側の層
　Ｌ　歯槽頂を湾曲して繋いで想定される仮想線
　ＯＳ　最外層
　Ｓ　欠損空間
　Ｂ　再生した歯槽骨
　Ｈ　抜歯窩があった箇所
　Ｍ　メンブレンの配置箇所
　Ｘ　骨様組織

Claims (5)

  1. 使用時に歯肉と接する最外層の少なくとも一部がポリエステル層である複層構造を有し、歯槽頂を含む歯の欠損空間を覆うことが可能な湾曲状形状を有するメンブレン材料であって、その周縁の少なくとも一部には、使用時に歯肉と歯槽骨との間に挟みこんで用いられる埋め込み領域を備えた組織再生用メンブレン材料。
  2. 前記複層構造の内側の層には、リン酸カルシウム層を有する請求項１に記載の再生用メンブレン材料。
  3. 前記複層構造は、前記ポリエステル層が基材層であり、前記基材層上にコラーゲン層とリン酸カルシウム層とを有する請求項１または２に記載の再生用メンブレン材料。
  4. 前記基材層上に設けられたコラーゲン及び／または熱変性コラーゲンからなるコラーゲン層と、該コラーゲン層上に設けられたリン酸カルシウム層とを有する請求項３に記載の再生用メンブレン材料。
  5. 前記複層構造は、
    ウレアーゼを固定した前記リン酸カルシウム層側の前記コラーゲン層の表面上にリン酸カルシウムが析出されることで前記リン酸カルシウム層が形成された積層構造を有する請求項４に記載の再生用メンブレン材料。
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