WO2014065710A1 - (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины-селективные антагонисты серотониновых 5-нт6 рецепторов, способы их получения и применения - Google Patents

(3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины-селективные антагонисты серотониновых 5-нт6 рецепторов, способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
WO2014065710A1
WO2014065710A1 PCT/RU2013/000869 RU2013000869W WO2014065710A1 WO 2014065710 A1 WO2014065710 A1 WO 2014065710A1 RU 2013000869 W RU2013000869 W RU 2013000869W WO 2014065710 A1 WO2014065710 A1 WO 2014065710A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
receptors
amine
quinolin
drug
serotonin
Prior art date
Application number
PCT/RU2013/000869
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Николай Филиппович САВЧУК
Original Assignee
Ivachtchenko Alexandre Vasilievich
Ivashchenko Andrey Alexandrovich
Savchuk Nikolay Filippovich
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ivachtchenko Alexandre Vasilievich, Ivashchenko Andrey Alexandrovich, Savchuk Nikolay Filippovich filed Critical Ivachtchenko Alexandre Vasilievich
Publication of WO2014065710A1 publication Critical patent/WO2014065710A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8

Definitions

  • This invention relates to new (3-arylsulfonylquinolin-8-yl) -dialkyl amines - selective antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors, drug principles and pharmaceutical compositions containing drug substances in the form of these compounds, and also to a method for the treatment and prevention of development various diseases of the central nervous system (CNS), pathogenesis of which is associated with 5-HT receptors used.
  • CNS central nervous system
  • the pharmacological effect of new drugs is based on their ability to interact with serotonin 5-HT 6 receptors, which play an important role in the treatment of central nervous system diseases, in particular Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease, Huntington's disease, schizophrenia, neurodegenerative diseases, cognitive and anxiety disorders and obesity.
  • 5-HT 6 receptors are modulators of several neurotransmitter systems, including cholinergic, noradrenergic, glutamatergic and dopaminergic. Given the fundamental role of these systems in normal cognitive processes and their dysfunction at neurodegeneration, exclusive role becomes apparent 5HT receptors used in forming normal and "pathological" memory. A large number of modern studies have shown that blocking 5-HT 6 receptors leads to a significant increase in memory consolidation in various animal learning-memorizing-reproduction models [Foley AG, Murphy KJ, Hirst WD, Gallagher HC, Hagan JJ, Upton N., Walsh FS, Regan CM.
  • the 5-HT (6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats.
  • Riemer C Borroni E., Levet-Trafit B., Martin JR, Poli S., Porter RH, Bos M. Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of
  • 5- NTB receptors seems to be an original and promising approach to creating new drugs to treat a wide range of central nervous system diseases, including neurological and neurodegenerative diseases and cognitive disorders.
  • 3-phenylsulfonyl quinolines are known, which are 8-piperazin-1-yl-3-phenylsulfonyl quinoline (I, SB-742457) [Upton, N .; Chuang, T.T .; Hunter, AJ; Virley, DJ 5-HT 6 receptor antagonists as novel cognitive enhancing agents for Alzheimer's disease.
  • SB-742457 is active against cloned serotonin 5-HT 6 receptors of the order of pKj> 8.0, or ⁇ 10 nM, and according to WO 2005/026125, even less, of the order of pKj> 7.0, or ⁇ 100 nM.
  • Our studies of these ligands have shown that they are multimodal ligands, and along with the 5-HT receptors used are active in a number of other receptors. So, SB-742457 (I), under conditions of competitive radioligand binding at a concentration of 1 ⁇ mol L * 1 (Fig.
  • Quinoline derivatives are generally known having piperazinyl or pipyridinyl substituents at the 8th position of the quinoline fragment disclosed in sources US 2007/0027161, WO 2003/080580, WO 2005/026125, WO 2005/113539 for which the affinity for serotonin 5-HT 6 receptors is stated, but this property is not disclosed to them in the experimental data.
  • the GSK215083 compound was tested on a panel of a total of 11 receptors and contains a radiolabelled group.
  • R 1 tetrahydropyranyl, morpholinyl, or pyridyl
  • m is 1 to 4;
  • n 0 - 3;
  • R 3 and R 4 H, halogen, —CN, —CF 3 , —OCF3, —OCHF 2 , C ,. 3 alkyl, Csu alkoxy, -COSci alkyl, -NR 5 ⁇ , -CONR 5 6;
  • A represents aryl, heteroaryl, aryl-aryl, aryl-heteroaryl. Disclosure of invention
  • Antagonists means ligands that, by binding to receptors of a given type, actively promote the transmission of their specific signal by these receptors and thereby elicit a biological response from the cell.
  • Azaheterocycle means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one nitrogen atom in a ring.
  • An azaheterocycle may have one or more “cyclic system substituents”.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Preferred alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, cyclopropyl.
  • Alkylamino group means C n H 2n + iNH - or (C n H2n + i) (C n H2 n + i) N - group in which alkyl is defined in this section.
  • Preferred alkylamino groups are methylamino, ethylamino, n-propylamino, and iso-propylamino.
  • Amino group means R ⁇ R k + i ⁇ - a group substituted or unsubstituted with optionally the same "amino group substituents" R k a and R k + i a , the meaning of which is defined in this section, for example, amino (H 2 N-), methylamino, diethylamino, pyrrolidino, morpholino, piperazino, benzylamino or phenethylamino.
  • “Anxiolytic” or “Tranquilizer” means a drug intended for the treatment of anxiety disorders.
  • Antagonists means ligands that bind to receptors of a particular type and do not elicit an active cellular response. Antagonists inhibit the binding of agonists to receptors and thereby block the transmission of a specific receptor signal.
  • Antidepressant means a medication intended to treat depression.
  • Antipsychotic means a drug intended for the treatment of psychotic diseases.
  • Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more “cyclic system substituents”, which may be the same or different.
  • Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • Arylsulfonyl means aryl-80 2 - a group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo and iodo. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • Heteroaryl means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one heteroatom in a ring. Heteroaryl may have one or more “ring system substituents”.
  • Hydrophilate means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
  • “Depression” means major depression; episodic, chronic and recurrent forms of major depression; dysthymic disorder (dysthymia); cyclotymia; affective disorders; seasonal affective disorder syndrome; bipolar disorders, including type I and type II bipolar disorders; as well as other depressive disorders and conditions.
  • the term depression also means the depressive conditions accompanying Alzheimer's disease, vascular dementia; mood disorders induced by alcohol and substances; schizoaffective disorder of the depressive type; adaptation disorders.
  • depression includes depressive states of cancer patients; with Parkinson's disease; depression after myocardial infarction; depression of infertile women; pediatric depression; postpartum depression; as well as other depressive conditions accompanying somatic, neuralogical and other diseases.
  • “Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of amino group”, “substituent of aryl”, “substituent of heteroaryl”, the meanings of which are defined in this section. “Substituent amino group” means a substituent attached to an amino group.
  • Amino group substituent represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, geteroarilaminokar- Bonilla, geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelirovannsh geteroariltsi cycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl , annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, anneliro anny arylcycloalkenyl, annelated arylcycl
  • Aryl or heteroaryl substituent means a substituent attached to an aryl or heteroaryl, including hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkoxy, aryloxy, a halogen, nitro group, cyano group, carboxy group, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, heterocyclylalkyl-hydroxyalkyl, alkylsulfonyl, aryl fonil, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, geterotsiklilsulfinil, alkylthio, arylthio, heterocyclylthio,
  • R may be acyl or aroyl
  • Cognitive disorders or cognitive disorders means a violation (weakening) of mental capabilities, including attention, memory, thinking, cognition, learning, speech, cognitive, executive and creative abilities, orientation in time and space, in particular cognitive Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's disease disorders; senile dementia; age-related memory impairment (AAMI); dysmetabolic encephalopathies; psychogenic memory impairment; amnesia; amnestic disorders; transient global amnesia; dissociative amnesia; vascular dementia; mild (or moderate) cognitive impairment (mild cognitive impairment, MCI); attention deficit hyperactivity disorder (AD HD); cognitive impairment accompanying psychotic diseases, epilepsy, delirium, autism, psychosis, Down syndrome, bipolar disorder and depression; AIDS-related dementia; dementia with hypothyroidism; dementia induced by alcohol, addictive substances, and neurotoxins; dementia accompanying neurodegenerative diseases, for example, cerebellar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis; cognitive disorders that develop with stroke, infectious and on
  • “Medicinal principle” drug substance, medicinal substance, drug-substance
  • drug substance means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (preparation).
  • “Medicinal product (preparation)” a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • “Ligands” (from the Latin ligo — bind) are chemicals (small molecule, inorganic ion, peptide, protein, etc.) that can interact with receptors that transform this interaction into a specific signal.
  • Neurodegenerative disease means a specific condition and disease characterized by damage and primary death of populations of nerve cells in certain areas of the central nervous system.
  • Neuro degenerative diseases include, but are not limited to, Alzheimer's and Parkinson's disease; Huntington's disease (chorea); multiple sclerosis; cerebellar degeneration; amyotrophic lateral sclerosis; dementia with Levy bodies; spinal muscular atrophy; peripheral neuropathy; spongiform encephalitis ("mad cow disease”, Creutzfeld-Jakob Disease); AIDS-related dementia; multi-infarct dementia; frontotemporal dementia; leukoencephalopathy (a disease of endangered white matter); chronic neurodegenerative diseases; stroke; ischemic, reperfusion, and hypoxic brain damage; epilepsy; cerebral ischemia; glaucoma; traumatic brain injury; Down syndrome; encephalomyelitis; meningitis; encephalitis; neuroblastoma; schizophrenia; depression.
  • neurodegenerative diseases include pathological conditions and disorders that develop with hypoxia, abuse of addictive substances when exposed to neurotoxins, infectious and oncological diseases of the brain, as well as neuronal damage associated with autoimmune and endocrine diseases; and other neurodegenerative processes.
  • “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
  • Nootropics or “nootropics”, they are neurometabolic stimulants - substances taken to improve mental abilities.
  • “Mental disorders” are illnesses or illnesses associated with a mental disorder and / or disorder.
  • Mental disorders include affective disorders (bipolar affective disorders, major depression, hypomania, minor depression, manic syndrome, Cotard syndrome, cyclothymia, schizoaffective disorder, etc.); intellectual-mnestic disorders, mania (hypomania, graphomania, kleptomania, shop-mania, intention mania, monomania, pornography, erotomania, etc.); Disorder of multiple personality, amentia, delirium tremens, delirium, delusional syndrome, hallucinatory syndrome, hallucinations, hallucination, gomitsidomaniyu, delirium, illusion querulant, clinical lycanthropy, macropsia, Manichean delusions micropsia, drug addiction, anorexia nervosa, oneiroid syndrome, paronoid, paranoia , paraphrenia, pseudo-hallucinations
  • Psychotic diseases are all types of schizophrenia; schizophrenic diseases; schizotypal disorders; schizoaffective disorders, including bipolar and depressive types; delusional disorders, including delusions of attitude, opposition, greatness, ashamedy, erotomania, as well as hypochondriacal, somatic, mixed and undifferentiated delusions; short-term psychotic disorders; induced psychotic disorders; substance-induced psychotic disorders; as well as other psychotic disorders.
  • Receptors are biological macromolecules located on the cytoplasmic membrane of a cell or intracellular, capable of specifically interacting with a limited set of physiologically active substances (ligands) and transforming the signal about this interaction into a specific cellular response.
  • “Anxiety” means generalized (non-specific) anxiety; acute uncontrolled anxiety; panic disease; phobias, for example, agoraphobia (a strong fear of crowded places) or social phobia (a strong fear of humiliation before other people) or any specific phobia (a strong fear of specific objects, animals or situations, in the form of a fear of heights, medical procedures, elevators, open space, etc.
  • anxiety disorders include anxiety conditions induced by alcohol or substances; anxiety in adaptation disorders; as well as mixed forms of anxiety disorders and depression.
  • Schirhrenia means all known types, forms and variants of the disease, including: simple, hebephrenic, paranoid, hypertoxic (febrile), catatonic, schizoaffective, residual or non-differentiable schizophrenia and / or forms of schizophrenia, defined in the classification of the American Psychiatric Association (American Psychiatric Association; in: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV Edition, Washington DC 2000) or in the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems or any other known forms.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising a compound of formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature and way of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • Pharmaceutical compositions are generally prepared using standard procedures involving the mixing of the active compound with a liquid or finely divided solid carrier.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • Ri and R2 are unsubstituted methyl or ethyl.
  • Preferred (3-arylsulfonyl-quinolin-8-yl) dialkyl amines of the general formula 1 are:
  • New (3-arylsulfonyl-quinolin-8-yl) -amines of general formula 1 are prepared by reductive amination with formaldehyde or acetaldehyde of 3-arylsulfonylquinolin-8-ylamine of general formula 2 according to the following scheme:
  • Compounds of general formula 1 have a high selectivity for interacting with 5-HT 6 receptors. So, for example, compounds 1.1 under conditions of competitive radioligand binding [I. Okun, SE Tkachenko, A. Khvat, O. Mitkin, V. Kazey, AV Ivachtchenko. From Anti-allergic to Anti-Alzheimer's: Molecular Pharmacology of Dimebon TM. Current Alzheimer Research, 2010, 7, 97-112] in a panel including 35 receptors (Fig. 4), along with high activity with respect to 5-HT 6 receptors, shows only some activity with respect to 5-HT 2 in to receptors.
  • a subject of the present invention are also selective antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors, which are compounds of the general formula 1, their crystalline forms, polycrystalline forms, pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • the subject of the present invention are also compounds of the general formula 1, their crystalline forms, polycrystalline forms, pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates as a drug source for pharmaceutical compositions and drugs.
  • the subject of this invention is a pharmaceutical principle for pharmaceutical compositions and medicines, comprising at least one selective antagonist of 5-HT 6 seratonin receptors, representing compounds of general formula 1, their crystalline forms, polycrystalline forms, pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • the subject of this invention is also a pharmaceutical composition for treating and preventing the development of conditions and diseases of the central nervous system of humans and warm-blooded animals, the pathogenesis of which is associated with 5-HT 6 receptors, containing a pharmaceutically effective amount of a new drug beginning, representing at least one compound of the general formula 1, a crystalline form thereof, a polycrystalline form, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
  • the pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition along with the drug beginning of the present invention may include other active ingredients, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use
  • local forms such as ointments or solutions).
  • Carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including oral binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless agents, flavoring agents are used in the forms; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • the subject of the present invention is also a method for preparing a new pharmaceutical composition by mixing with an inert excipient and / or solvent of a drug substance, which is at least one of the compounds of general formula 1 or a crystalline form thereof, a polycrystalline form, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
  • the subject of this invention is a medicament in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, for the prophylaxis and treatment of diseases of the central nervous system, the pathogenesis of which is associated with 5-HT 6 receptors, in warm-blooded animals and humans, which is at least at least one of the compounds of general formula 1 or a crystalline form thereof, a polycrystalline form, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
  • a medicament in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package for the prophylaxis and treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease comprising a pharmaceutically effective amount of a new drug beginning, representing at least one of the compounds general formula 1, a crystalline form thereof, a polycrystalline form, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate, or a pharmaceutical composition containing a new e drug start.
  • a subject of the invention is also a medicament in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package for the prevention and treatment of mental disorders and schizophrenia, comprising a pharmaceutically effective amount of a medicinal agent, representing at least one of the compounds of general formula 1 , a crystalline form thereof, a polycrystalline form, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate, or a pharmaceutical composition containing a new drug n roan.
  • a medicinal agent representing at least one of the compounds of general formula 1 , a crystalline form thereof, a polycrystalline form, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate, or a pharmaceutical composition containing a new drug n roan.
  • a medicament for the prophylaxis and treatment of anxiety disorders, comprising a pharmaceutically effective amount of a medicinal agent, representing at least one of the compounds of general formula 1, its crystalline form, polycrystalline form, pharmaceutically acceptable salt and / or a hydrate or a pharmaceutical composition containing a new drug start.
  • a drug for the prophylaxis and treatment of hyperkinetic disorders, in particular for improving mental abilities, comprising a pharmaceutically effective amount of a drug source, representing at least one of the compounds of general formula 1, its crystalline form, polycrystalline form, pharmaceutically an acceptable salt and / or hydrate, or pharmaceutical composition containing a new drug start.
  • the subject of this invention is also a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of various diseases, the pathogenesis of which is associated with 5-HT 6 receptors in animals and humans, including the drug in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, including a pharmaceutically effective amount of the drug the beginning, representing at least one of the compounds of General formula 1, its crystalline form, polycrystalline form, pharmaceutically acceptable a salt and / or hydrate, or a pharmaceutical composition containing a new drug beginning.
  • the subject of this invention is also a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of neurological disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans, including for the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington’s disease, mental disorders and schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, latirism, amyotrophic lateral sclerosis, obesity and stroke, including a pharmaceutically effective amount of the drug on a starter comprising at least one of the compounds of general formula 1, a crystalline form thereof, a polycrystalline form, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate, or a pharmaceutical composition containing a new drug substance.
  • Therapeutic cocktails for the prevention and treatment of neuralgic disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans including the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, mental disorders and schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries , latirism, amyotrophic lateral sclerosis and stroke, along with the medicines of this invention, may include other medicines, such as: non-steroid s anti-inflammatory drugs (Ortofen, indomethacin, ibuprofen and the like); acetylcholinesterase inhibitors (Tacrine, Amiridine, Physostigmine, Arisept, Phensenne, etc.); estrogens (e.g., estradiol); NMDA receptor antagonists (e.g., Memantine, Neramexane); Nootropic drugs (e.g., Piracetam, Phenibut, etc.); AMPA receptor modulators (e.g.
  • CB-1 cannabinoid receptor antagonists e.g. Rimonabant
  • MAO-B and / or MAO-A monoamine oxidase inhibitors e.g. Rasagiline
  • anti-amyloid fire medications e.g., Tramiprosate
  • substances that reduce the neurotoxicity of beta-amyloid for example, Indole-Z-propionic acid
  • gamma and / or beta secretase inhibitors for example, Indole-Z-propionic acid
  • gamma and / or beta secretase inhibitors muscarinic Ml receptor agonists (e.g., Cevimeline); metal chelators (e.g.
  • GAM B receptor antagonists
  • monoclonal antibodies e.g., Bapineuzumab
  • antioxidants e.g., neurotrophic agents
  • antidepressants e.g., imipramine, sertraline, etc.
  • a method for the prevention and treatment of various diseases of the central nervous system, the pathogenesis of which is associated with 5-HT 6 receptors in animals and humans is to introduce a pharmaceutically effective amount of a new drug source, a new pharmaceutical composition, a new drug or a new therapeutic cocktail .
  • Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically).
  • the clinical dosage of the drug substance (s), pharmaceutical composition or drug, including a pharmaceutically effective amount of the drug substance, in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, and also depending on age, gender and stage of the patient’s disease, while the daily dose in adults is usually 2 ⁇ 500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg. Therefore, during the preparation of the pharmaceutical compositions of the present invention as dosage units, the above effective dosage should be taken into account, with each dosage unit of the preparation containing 2 ⁇ 500 mg, preferably 2 ⁇ 300 mg. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • FIG. 1 The range of pharmacological activity of 1 ⁇ mol-l * 1 SB-742457 (I) under conditions of competitive radioligand binding on a panel comprising 33 receptors.
  • FIG. 2 The pharmacological activity spectrum of methyl- (8-piperazin-1-yl-3-phenylsulfonyl-quinolin-4-yl) -amine (II, AVN-562) under conditions of competitive radioligand binding on a panel comprising 33 receptors.
  • FIG. 3 Pharmacological activity spectrum of L g (4) (8) (8) -trimethyl-3-phenylsulfonylquinoline-4,8-diamine (III) under conditions of competitive radioligand binding on a panel comprising 35 receptors.
  • FIG. 4 The pharmacological activity spectrum of dimethyl- (3-phenylsulfonylquinolin-8-yl) -amine (1.1) under conditions of competitive radioligand binding on a panel comprising 35 receptors.
  • FIG. 5 Improvement of memory in male mice of BALB / c mice impaired by scopolamine by compound 1.1 and the reference drug (memantine) in the test “Passive avoidance of mice in the shuttle chamber”. The time after which the animals make their first entry into the dark chamber. Difference from scopolamine: * - according to the Fisher LS-test.
  • FIG. 6 Improving memory in male mice of the BALB / c line impaired by scopolamine under the action of compound 1.1 and the reference drug (memantine) in the test “Passive avoidance of mice in the shuttle chamber”. The time during which the animals are in a bright chamber. Difference from scopolamine: * - according to the Fisher LS-test.
  • FIG. 7 Improving memory in male mice of the BALB / c line disturbed by scopolamine under the action of compound 1.1 and the reference drug (memantine) in the Passive test avoidance of mice in the shuttle chamber. " The number of visits to the dark chamber. Difference from scopolamine: * - according to the Fisher LS-test.
  • FIG. 8 The effect of compound 1.1 on prepulse inhibition of trembling in response to an acoustic stimulus. Difference from apomorphine: * - according to the Fisher LS-test; & - by Chi-square criterion.
  • FIG. 9 The duration of depressive-like behavior and swimming of mice in the center and on the periphery of the pool in the Porsolt test (average value + standard error) after administration to mice for 4 days at a dose of 1 mg / kg of compound. Difference from the placebo group: * - p ⁇ 0.05.
  • Example 1 General method for the preparation of (3-arylsulfonylquinolin-8-yl) dialkyl amines of the general formula 1. To a solution (2.75 mmol) of 3-arylsulfonylquinolin-8-ylamine hydrochloride 2 ⁇ HO in 14 ml of acetonitrile was added 2 ml ( 27.5 mmol) of aldehyde, 518 mg (8.25 mmol) of sodium cyanoborohydride and 0.2 ml of acetic acid. The mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours, then another 0.2 ml of acetic acid was added. Stirred for another 0.5 hours under the same conditions.
  • the 5-HT receptor b was subcloned into the T-Rex vector (Invitrogen, Carlsbad, CA), which, in turn, was expressed in HEK-293 cells (5-HT 6 R-HEK). Cells were grown in an incubator at 37 ° C in an atmosphere of 5%: 95% C0 2 : air (100% humidity) in T-175 culture bottles in DMEM medium supplemented with 10% FBS, 1% AAS, blasticidine S, and zeocin (all reagents were purchased from Invitrogen, Carlsbad, CA). The expression of 5-HT 6 receptors was activated by the addition of a tetracycline solution (1 ⁇ g / ml) in accordance with the recommendations of the manufacturer of the T-Rex vector.
  • Tetracycline was added a day before the start of the experiments.
  • the cells were suspended using a short-term treatment (5-10 min) with 6 mM EDTA, washed with HBSS saline and pelleted by centrifugation at 1000 rpm for 6 minutes. Serum free DMEM medium was added to the resulting cell pellet and the number of cells was determined using a Goryaev chamber. Cells were resuspended to a concentration of 0.67 x 10 6 in SB2 buffer consisting of HBSS with 5 ha M HEPES, pH 7.4, 0.05% BSA, 1 m M ⁇ (SigmaAldrich, St.
  • the cells were processed according to the protocol attached to the cAMP LANCE test kit (PerkinElmer, Waltham, MA).
  • the LANCE signal was measured using a VICTOR 3 multimodal plate reader (PerkinElmer, Waltham, MA) using an integrated algorithm for LANCE detection.
  • the dependences of cellular responses to serotonin in the presence of different concentrations of test compounds and the calculation of half maximal inhibition concentrations (1C 50 ) were performed on the basis of a 4-parameter equation using Prism 5 (Graph-Pad, CA). All experiments were performed in duplicates. Standard deviations (SD) were calculated with using the built-in statistical analysis of Prism.
  • Example 3 Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of compound 1.1 are mixed and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.
  • Example 4 Obtaining a drug in the form of capsules.
  • Compound 1.1 is thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1.
  • the resulting powder mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
  • Example 5 Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • 500 mg of compound 1.1 are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water.
  • the resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
  • Example 6 Nootropic effect (memory improvement impaired by scopolamine) of compounds of general formula 1 in the test "Passive avoidance of mice in the shuttle chamber".
  • a shuttle camera Ugo Basile, Italy
  • the compartments were connected by an opening that could be closed by a vertical door.
  • the floor consisted of transverse metal rods, to which direct current pulses could be supplied.
  • the experiments were conducted on adult male BALB / c mice weighing 20-24 g.
  • mice On the first day of the experiment, 30 minutes before training, mice were injected intraperitoneally with saline, scopolamine (0.3 mg / kg) or scopolamine in combination with compound 1.1. In each group, at least 8 animals were used. Animals were placed in the bright compartment and the latent period of the first entry into the dark chamber was recorded. The door between the compartments was closed, and the animal was punished with a current of 0.6 mA for 3 seconds. After that, the animal was returned to the living cage. After 22-24 hours, the animal was again placed in the light compartment of the shuttle chamber and the latent period of the first entry into the dark compartment was recorded, total time stay in the bright compartment and the number of entries into the dark compartment. The duration of observation was 5 minutes.
  • the experiment was conducted during daylight hours in an isolated laboratory room using "white noise" with an intensity of about 70 dB above the threshold of human hearing.
  • Scopolamine causes learning disruption (memory), which is expressed as an increase in the latent period of the first entry into the dark compartment, an increase in the time spent in the bright compartment, and a decrease in the number of visits to the dark compartment.
  • Example 7 The aptipsychotic activity of the compounds of General formula 1 in the test "Preliminary inhibition of trembling in mice.”
  • SHK mice weighing 24-30 g were used. The experiments were carried out in the daytime of the daily cycle of animals.
  • Apomorphine hydrochloride and haloperidol were obtained from Sigma Chemicals, USA. Apomorphine hydrochloride was dissolved in a 0.1% ascorbic acid solution prepared in sterilized water, and was administered subcutaneously 15 minutes before the test.
  • Haloperidol was dissolved in sterilized water using a Tween 80 emulsifier and was administered intraperitoneally 60 minutes before the test.
  • Compound 1.1 was dissolved in sterilized water and administered subcutaneously 60 minutes before the test. The volume of fluid introduced was 10 ml / kg. Control animals were injected with a 0.1% ascorbic acid solution prepared in sterilized water with Tween 80.
  • the device consisted of a camera made of transparent plexiglass (manufacturer - Columbus Instrument, USA), placed on a platform that was located inside a soundproof cabinet. 2 cm from the platform was a high-frequency speaker through which sound stimuli were transmitted. When the animal shuddered, platform vibrations arose, which were captured by an analog transducer and recorded by a computer. The background noise level was 65 dB.
  • the interval between repeated presentations of a pulse or pre-pulse in combination with a pulse stimulus was 10 s.
  • the weakening of the startle in response to a pulse stimulus in the presence of a pre-pulse stimulus was calculated as a percentage of the amplitude of the startle in response to an isolated pulse stimulus.
  • apomorphine which is used in animal experiments to simulate psycho-like conditions, caused a decrease in prepulse inhibition of trembling, which reflects a decrease in the central nervous system's ability to filter sensory stimuli.
  • the results of the experiment show (Fig. 8) that haloperidol (1 mg / kg) and test compound 1.1 (1 mg / kg) prevented impaired inhibition of flinching during apomorphine administration.
  • Example 8 The antidepressant effect of antagonists of General formula 1 in the test "Behavior of mice in the test of forced swimming Porsolt.” An apparatus was used, which was a plastic vessel filled with water at a temperature of 20-22 ° C to a height of 18 cm. The experiments were carried out on adult male BALB / c mice weighing 20-24 g. The animal was placed in water and the duration of immobilization was recorded for 15 minutes in water - the so-called “despair” behavior, which is considered a measure of a depressive-like state. For analysis used the last 5 min of the test. The experiments used automated motion recognition using the video system and the Any-maze program. The ability of compound 1.1 after administration for 4 days at a dose of 1 mg / kg to reduce this indicator (Fig. 9) is considered as evidence of the presence of an antidepressant effect.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-аминам общей формулы 1, или их фармацевтически приемлемым солям, которые являются селективными антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов. Соединения могут быть использованы в качестве лекарственного начала в фармацевтических композициях и лекарственных средствах для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами. В частности соединения могут быть использованы при лечении нейродегенеративных заболеваний, болезнях Альцгеймера, Паркинсона, Гантингтона, когнитивных или тревожных расстройств, и для улучшения умственных способностей. В общей формуле 1 Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный в положении 3 атомом галогена, или нафтил; R1 и R2 представляют собой незамещенный метил или этил.

Description

(3-АРИЛСУЛЬФОНИЛХИНОЛИН-8-ИЛ)-ДИАЛКИЛ-АМИНЫ - СЕЛЕКТИВНЫЕ АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ
ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
Область техники
Данное изобретение относится к новым (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил- аминам - селективным антагонистам серотониновых 5-НТ6 рецепторов, лекарственным началам и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), патогенез которых связан с 5-НТб рецепторами. В основе фармакологического эффекта новых лекарственных начал лежит их способность взаимодействовать с серотониновыми 5-НТ6 рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний ЦНС, в частности болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, шизофрении, нейродегенеративных заболеваний, когнитивных и тревожных расстройств и ожирения.
Предшествующий уровень техники
Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств является перспективным направлением для получения новых лекарств [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе, причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Gerard С, Martres М.-Р., Lefevre К., Miquel М.-С, Verge D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immuno-localisation of serotonin 5-НТб receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5- HT6 receptor antagonist SB- 271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], что 5-HT6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТб рецепторов в формировании нормальной или «патологической» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan CM. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100. Riemer C, Borroni E., Levet-Trafit В., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of
4- (2-bromo-6-pyrrolidin-l-ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46:1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham I.A., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5-HT6 receptor antagonists reverse delay- dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-НТ6 рецепторов [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan CM. The 5- HT6 receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («молекулярных инструментов»), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-НТб рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА и шизофрении.
В этой связи поиск селективных и эффективных антагонистов серотониновых
5- НТб рецепторов представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга заболеваний ЦНС, в том числе неврологических и нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.
В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным лигандам серотониновых 5-НТ6 рецепторов (5-НТ6Р) [A.V. Ivachtchenko, Y.A. Ivanenkov,S.E. Tkachenko, Expert Opin Ther. Pat. 20, 1171-1196 (2010). A. V. Ivachtchenko, Y. A. Ivanenkov. 5HT6 receptor antagonists: a patent update. Part 1. Sulfonyl derivatives. Expert Opin. Ther. Patents, 22, 917-964 (2012). A. V. Ivachtchenko, Y. A. Ivanenkov, A. V. Skorenko. 5-HT6 receptor modulators: a patent update. Part 2. Diversity in heterocyclic scaffolds. Expert Opin. Ther. Patents, September 7, (2012); doi: 10.1517/13543776.2012.722205].
Так, например, известны 3-фенилсульфонил-хинолины, представляющие собой 8- пиперазин-1-ил-З-фенилсульфонил-хинолин (I, SB-742457) [Upton, N.; Chuang, Т.Т.; Hunter, A.J.; Virley, D.J. 5-HT6 receptor antagonists as novel cognitive enhancing agents for Alzheimer's disease. Neurotherapeutics, 2008, 5, 458-469], метил-(8-пиперазин-1-ил-3- фенилсульфонил-хинолин-4-ил)-амин (II) [RU 2443697] и Ν(4),Ν(8),Ν(8)-ΛΗΜετκτι-3- фенилсульфонил-хинолин-4,8-диамин (Ш) [RU 2443697] и обладающие высокой антагонистической активностью по отношению к 5-НТ6 рецепторам.
Figure imgf000005_0001
По данным источника US 7,799,774 соединение SB-742457 проявляет активность к клонированным серотониновым 5-НТ6 рецепторам порядка pKj > 8.0, или ~ 10 нМ, а по данным источника WO 2005/026125 еще меньше, порядка pKj > 7.0, или ~ 100 нМ. Наши исследования этих лигандов показали, что они являются мультимодальными лигандами и наряду с 5-НТб рецепторами проявляют активность к ряду других рецепторов. Так, SB-742457 (I), в условиях конкурентного радиолигандного связыывания при концентрации 1 мкмоль-л*1 (фиг. 1) наряду с 5-НТ6 рецепторами (103%) показывает заметную активность по отношению к другим серотониновым (5-НТ (87%), 5-НТ2А (99%), 5-НТ2в (99%), 5-НТ2с 86%)) и не селективным адренергическим β рецепторам (74%) [А.В. Иващенко, М.Г. Кадиева, О.Д. Митькин. Фармакологическая активность SB- 742457. Всероссийская научная конференция (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования». Тезисы докладов. Ч. 1. Секция «Органическая химия». С.118. М.: РУДН, 2012. 312 с].
Метил-(8-пиперазин- 1 -ил-3-фенилсульфонил-хинолин-4-ил)-амин (II, AVN-562) на панели, включающей 33 рецептора (фиг. 2), в условиях конкурентного радиолигандного связывания показал широкий спектр фармакологической активности. Этот мультимодальный лиганд II имеет пикомолярную активность по отношению к серотониновым 5-НТ6 (1С5оЬ=0,116 нмоль-л"1) и 5-НТ2А (1С5оЬ=0,318 нмоль-л"1) рецепторам и субнаномолярную активность по отношению к серотониновым 5-НТ2в (1С5оЬ=33 нмоль-л*1), 5-НТ2с (1С50 Ь=25 нмоль-л"1), 5-НТ7 (ICsob=537 нмоль-л"1), адрено «2А (1С5оЬ=177 нмоль-л"1), а2в (1С50 Ъ=321 нмоль-л"1), а2с (ICsob=951 нмоль-л"1), р! (1С5оЬ=668 нмоль-л"1), дофаминовым Di (IC5ob=748 нмоль-л"1), D2s (1С5оЬ=298 нмоль-л"1), гистаминовым Нз (1С5оЬ= нмоль-л"1 пМ) и центральным имидазолиновым I2 (ICsob=292 нмоль-л"1) рецепторам [А.В. Иващенко, М.Г. Кадиева, О.Д. Митькин. Синтез и фармакологическая активность метил-(8-пиперазин-1-ил-3-фенилсульфонил-хинолин-4- ил)-амина. Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология». Сборник тезисов докладов. С-62. Екатеринбург, 2012 г.].
(4) (8) (8)-триметил-3-фенилсульфонилхинолин-4,8-диамин (III) в условиях конкурентного радиолигандного связывания на панели, включающей 35 рецепторов (фиг. 3), показал, наряду с активностью по отношению к 5-НТ6 рецепторам (Kjb = 0,11 нмоль-л"1, К = 0,33 нмоль-л"1), наномолярную активеть по отношению к 5-НТ2АР (Kjb = 24 нмоль-л"1), 5-HT2BP (Kjb = 18 нмоль-л"1) и 5-НТ2СР (Kib = 270 нмоль-л"1) [А. V. Ivachtchenkoa,b, М. G. Kadievaa, О. D. Mitkina, I. М. Okunb. 3D structure, docking and pharmacophore models of 3-phenylsulfonylquinolin-4,8-diamines - antagonists of serotonine 5- HT6 receptor (5-НТбЯ). The 6th International Conference "Chemistry of nitrogen containing heterocycles" (CNCH-2012), 12-16 November, 2012, Kharkiv, Ukraine].
В основном известны производные хинолина, имеющие пиперазиниловый или пипиридиниловый заместители в 8-м положение хинолинового фрагмента, раскрытые в источниках US 2007/0027161, WO 2003/080580, WO 2005/026125, WO 2005/113539 для которых заявлено в свойствах сродство к серотониновым 5-НТ6 рецепторам, но это свойство для них не раскрыто в экспериментальных данных.
Из источника WO 2006/053785 известно производное хинолина с пиперазиниловым заместителем GSK215083 (IV), проявляющее достаточно высокую активность (pKi = 9,82) к серотониновым 5-НТ6 рецепторам, которое, однако демонстрирует достаточно высокую активность также по отношению к 5-НТ2в рецеторам и по отношению к 5-НТ2А рецеторам (рВ = 9,14). Кроме того соединение GSK215083 было исследовано на панели всего из 11 рецепторов и содержит меченную радиоактивным изотопом группу.
Figure imgf000007_0001
IV
Также известны из источника WO 2007/039220 производные хинолина, общей формулы V, используемые в качестве селективных модуляторов каннабиноидных СВ2 рецепторов,
Figure imgf000007_0002
V
где R1 = тетрагидропиранил, морфолинил, или пиридил; R2 = галоген, -CN, -CF3, -OCF3, - OCHF2, Сю алкил, Ci-з алкокси, -СО Сю алкил, -NR5!^, R5 и R6 = Н или Сьз алкил; X = - (CR7R8)m-; R7 и R8 = Н или d.3 алкил; m = 1 - 4; п = 0 - 3; R3 и R4 = Н, галоген, -CN, - CF3, -OCF3, -OCHF2, С,.3 алкил, Сю алкокси, -СОСю алкил, -NR5^, -CONR5 6;
А представляет собой арил, гетероарил, арил-арил, арил-гетероарил. Раскрытие изобретения
С целью разработки новых высокоэффективных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных сульфонильных производных хинолина, в результате чего найдены новые высокоэффективные и более селективные антагонисты 5-НТ6 рецепторов.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:
«Агонисты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.
«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической системы».
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, циклопропил.
«Алкиламиногруппа» означает CnH2n+iNH- или (CnH2n+i)(CnH2n+i)N- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкиламино группами являются метиламино, этиламино, н-пропиламино, и изо-пропиламино.
«Аминогруппа» означает R^Rk+i^ - группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми «заместителями аминогруппы» Rk a и Rk+ia, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидино, морфолино, пиперазино, бензиламино или фенетиламино. «Анксиолитик» или «Транквилизатор» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения тревожных расстройств.
«Антагонисты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.
«Антидепрессант» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии.
«Антипсихотик» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения психотических заболеваний. «Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Арилсульфонил» означает арил-802- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром.
«Гетероарил» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом. Гетероарил может иметь один или более «заместителей циклической системы».
«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Депрессия» означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, невралогические и прочие заболевания.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель арила», «заместитель гетероарила», значения которых определено в данном разделе. «Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокар- бонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированньш гетероарилци лоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетеро- цикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкокси- карбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.
«Заместитель арила или гетероарила» означает заместитель, присоединенный к арилу или гетероарилу, включая водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, аралкил, гетероаралкил, гидроксигруппа, гидроксиалкил, аминогруппа, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитрогруппа, цианогруппа, карбоксигруппа, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкил-оксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино,
Figure imgf000010_0001
где Rk a и Rk+ta представляют собой независимо друг от друга «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель R^Rk+i8!^-, в котором R может быть ацил или ароил, а значение Rk+ia определено выше, или «заместителем циклической системы» являются RkaRk+iaNC(=0)- или RkaRk+iaNS02-, в котором Rk a и Rk+ia вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rk a и k+ia 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. «Когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций (cognitive disorder)* означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Гантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (age-associated memory impairment, AAMI); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild cognitive impairment, MCI); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (attention deficit hyperactivity disorder, AD HD); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД- ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например, мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства.
«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество, drug- substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного средства (препарата).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. «Лиганды» (от латинского ligo— связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.
«Нейродегенеративное заболевание» означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейро дегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («коровье бешенство», Creutzfeld-Jakob Disease); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающей белого вещества); хронические нейро дегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.
«Низший ал кил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. «Ноотропы» или «ноотропики», они же нейрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей.
«Психические расстройства» (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.
«Психотические заболевания» это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства. «Рецепторы» (от латинского recipere — получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ. «Тревожные расстройства» (anxiety) означает генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например, агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); постгравматическиое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии.
«Шизофрения» означает все известные типы, формы и варианты заболевания, в том числе: простую, гебефреническую, параноидную, гипертоксическую (фебрильную), кататоническую, шизоаффективную, остаточную или недифференцируемую шизофрению и/или формы шизофрении, определенные в классификации Американской Психиатрической Ассоциации (American Psychiatric Association; in: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV Edition, Washington D.C. 2000) или в Международной классификации (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) или любые другие известные формы.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как, консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом настоящего изобретения являются новые (3-арилсульфонил-хинолин- 8-ил)-диалкил-амины общей формулы 1, их возможно кристаллические формы, поликристаллические формы, е соли и/или гидраты,
Figure imgf000016_0001
1 где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный в положении 3 атомом галогена, или нафтил. Ri и R2 представляют собой незамещенный метил или этил.
Предпочтительными (3-арилсульфонил-хинолин-8-ил)-диалкил-аминами общей формулы 1 являются:
диметил-(3-фенилсульфонил-хинолин-8-ил)-амин 1.1,
диметил-[3-(3-хлорфенилсульфонил)-хинолин-8-ил]-амин 1.2,
диметил-[3-(3-фторфенилсульфонил)-хинолин-8-ил]-амин 1.3,
диэтил-(3-фенилсульфонил-хинолин-8-ил)-амин 1.4,
диэтил-[3-(3-хлорфенилсульфонил)-хинолин-8-ил]-амин 1.5,
диметил-(3-нафталин-1-илсульфонил-хинолин-8-ил)-амин 1.6,
диметил-(3-нафталин-2-илсульфонил-хинолин-8-ил)-амин 1.7,
диэтил-(3 -нафталин- 1-илсульфонил-хинолин-8-ил)-амин 1.8, и
диэтил-(3 -нафталин-2-илсульфонил-хинолин-8-ил)-амин 1.9.
Новые (3-арилсульфонил-хинолин-8-ил)-амины общей формулы 1 получают восстановительным аминированием формальдегидом или ацетальдегидом 3- арилсульфонилхинолин-8-иламина общей формулы 2 по следующей схеме:
Figure imgf000017_0001
Схема.
Следует отметить, что новые соединения общей формулы 1, в которых R = Me или Et, обладают особенно высокой антагонистической активностью по отношению к 5- НТ6 рецепторам. В частности соединение 1.1 (R=Me, Ar=Ph) в условиях функционального анализа активности по отношению к 5-НТ6Р имеет рК/ = 9,7, в то время, как в тех же условиях полученные нами соединения 2.1 (также соответствующее общей формуле 1, в которой R=H, Ar=Ph) с pK,f = 7,16 и соединения 4.1 (также соответствующее общей формуле 1, в которой один из R=H, а другой R=Me и Ar=Ph) с pKjf = 7,09 уступают соединению 1.1 по активности на 2 порядка.
Соединения общей формулы 1 имеют высокую селективность взаимодействия с 5-НТб рецепторами. Так, например, соединений 1.1 в условиях конкурентного радиолигандного связывания [I. Okun, S.E. Tkachenko, A. Khvat, О. Mitkin, V. Kazey, A.V. Ivachtchenko. From Anti-allergic to Anti-Alzheimer's: Molecular Pharmacology of Dimebon™. Current Alzheimer Research, 2010, 7, 97-112] на панели, включающей 35 рецептора (фиг. 4), демонстрирует наряду с высокой активностью по отношению к 5-НТ6 рецепторам только некоторую активность еще и по отношению к 5-НТ2в рецеторам.
Данные представленные в таблице 1 убедительно свидетельствуют о более высокой селективности взаимодействия соединений 1.1 по сравнению с селективностью известных лигандов SB-742457 (I), AVN-562 (II) и III, фармакологические профайлы активности котрых представленны на фигурах 1-3.
Таблица 1. Процент вытеснения радиолигандов известными лигандами I-III и
лигандом 1.1 в условиях конкурентного радиолигандного связывания при их
концентрации 1 ммоль-л*1.
Figure imgf000018_0001
* Histamine Н3. ** Imidazoline г, Central. *** Adrenergic β, Non-Selective.
Предметом настоящего изобретения являются также селективные антагонисты серотониновых 5-НТ6 рецепторов, представляющие собой соединения общей формулы 1, их кристаллические формы, поликристаллические формы, фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты. Предметом данного изобретения являются также соединения общей формулы 1, их кристаллические формы, поликристаллические формы, фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты в качестве лекарственного начала для фармацевтических композиций и лекарственных средств.
Предметом данного изобретения является лекарственное начало для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющее собой, по крайней мере, один селективный антагонист сератониновых 5-НТ6 рецепторов, представляющий собой соединения общей формулы 1, их кристаллические формы, поликристаллические формы, фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, патогенез которых связан с 5-НТ6 рецепторами, содержащая фармацевтически эффективное количество нового лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1, его кристаллическая форма, поликристаллическая форма, фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат.
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с лекарственным началом по настоящему изобретению может включать и другие активныеингредиенты, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, одно из соединений общей формулы 1 или его кристаллическая форма, поликристаллическая форма, фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат.
Предметом данного изобретения является лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-НТ6 рецепторами, у теплокровных животных и людей, представляющее собой, по крайней мере одно из соединений общей формулы 1 или его кристаллическая форма, поликристаллическая форма, фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат.
Более предпочтительным является лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, включающее фармацевтически эффективное количество нового лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, одно из соединений общей формулы 1, его кристаллическая форма, поликристаллическая форма, фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию, содержащую новое лекарственное начало.
Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, одно из соединений общей формулы 1, его кристаллическая форма, поликристаллическая форма, фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию, содержащую новое лекарственное начало. Более предпочтительным является лекарственное средство (анксиолитик или транквилизатор) для профилактики и лечения тревожных расстройств, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, одно из соединений общей формулы 1, его кристаллическая форма, поликристаллическая форма, фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию, содержащую новое лекарственное начало.
Более предпочтительным является лекарственное средство (ноотропик) для профилактики и лечения гиперкинетических расстройств, в частности для улучшения умственных способностей, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере одно из соединений общей формулы 1, его кристаллическая форма, поликристаллическая форма, фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию, содержащую новое лекарственное начало.
Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с 5-НТ6 рецепторами у животных и людей, включающий лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере одно из соединений общей формулы 1, его кристаллическая форма, поликристаллическая форма, фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию, содержащую новое лекарственное начало.
Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта, включающий фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере одно из соединений общей формулы 1, его кристаллическая форма, поликристаллическая форма, фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию, содержащую новое лекарственное начало. Терапевтические коктейли для профилактики и лечения невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза и инсульта, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать другие лекарственные средства, такие как: нестероидные противовоспалительные препараты (Ортофен, Индометацин, Ибупрофен и т.п.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Такрин, Амиридин, Физостигмин, Арисепт, Phensenne и т.п.); эстрогены (например, Эстрадиол); антагонисты NMDA-рецепторов (например, Мемантин, Neramexane); ноотропные препараты (например, Пирацетам, Фенибут и т.п.); модуляторы АМРА рецепторов (например, Ampalex); антагонисты каннабиноидных рецепторов СВ-1 (например, Rimonabant); ингибиторы моноаминооксидазы МАО-В и/или МАО- А (например, Rasagiline); антиамилоид огенные препараты (например, Tramiprosate); вещества, понижающие нейротоксичность бета- амилоида (например, Индол-З-пропионовая кислота); ингибиторы гамма- и/или бета- Секретазы; агонисты мускариновых рецепторов Ml (например, Cevimeline); хелаторы металлов (например, Clioquinol); антагонисты ГАМ (В) рецепторов (например, CGP- 36742); моноклональные антитела (например, Bapineuzumab); антиоксиданты; нейротрофические агенты (например, Церебролизин); антидепрессанты (например, Имипрамин, Сертралин и т.п.) и прочие.
В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-НТ6 рецепторами у животных и людей, заключается во введении фармацевтически эффективного количества нового лекарственного начала, новой фармацевтической композиции, нового лекарственного средства или нового терапевтического коктейля.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка лекарственного начала (субстанции), фармацевтической композиции или лекарственного средства, включающих фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 2 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 2 ~ 500 мг, предпочтительно - 2 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Лучший вариант осуществления изобретения
Изобретение поясняется чертежами.
Фиг. 1. Спектр фармакологической активности 1 мкмоль-л*1 SB-742457 (I) в условиях конкурентного радиолигандного связывания на панели, включающей 33 рецептора.
Фиг. 2. Спектр фармакологической активности метил-(8-пиперазин-1-ил-3- фенилсульфонил-хинолин-4-ил)-амина (II, AVN-562) в условиях конкурентного радиолигандного связывания на панели, включающей 33 рецептора.
Фиг. 3. Спектр фармакологической активности Лг(4) (8) (8)-триметил-3- фенилсульфонилхинолин-4,8-диамина (III) в условиях конкурентного радиолигандного связывания на панели, включающей 35 рецептора.
Фиг. 4. Спектр фармакологической активности диметил-(3-фенилсульфонилхинолин-8- ил)-амина (1.1) в условиях конкурентного радиолигандного связывания на панели, включающей 35 рецептора.
Фиг. 5. Улучшение памяти у самцов мышей линии BALB/c, нарушенной скополамином, под действием соединения 1.1 и препаратом сравнения (мемантин) в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Время, через которое животные делают первый заход в темную камеру. Отличие от скополамина: * - по LS-тесту Фишера.
Фиг. 6. Улучшение памяти у самцов мышей линии BALB/c, нарушенной скополамином, под действием соединения 1.1 и препаратом сравнения (мемантин) в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Время, в течение которого животные находятся в светлой камере. Отличие от скополамина: * - по LS-тесту Фишера.
Фиг. 7. Улучшение памяти у самцов мышей линии BALB/c, нарушенной скополамином, под действием соединения 1.1 и препаратом сравнения (мемантин) в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Число заходов в темную камеру. Отличие от скополамина: * - по LS-тесту Фишера.
Фиг. 8. Влияние соединения 1.1 на препульсное торможение вздрагивания в ответ на акустический стимул. Отличие от апоморфина: * - по LS-тесту Фишера; & - по критерию Хи-квадрат.
Фиг. 9. Продолжительность депрессивно-подобного поведения и плавания мышей в центре и на периферии бассейна в тесте Порсолта (средняя величина + стандартная ошибка) после введения мышам в течение 4 дней в дозе 1 мг/кг соединения. Отличие от группы, получавшей плацебо: * - р<0,05.
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил- аминов общей формулы 1. К раствору (2,75 ммоль) З-арилсульфонилхинолин-8-иламина гидрохлорида 2· НО в 14 мл ацетонитрила добавили 2 мл (27,5 ммоль) альдегида, 518 мг (8,25 ммоль) цианоборгидрида натрия и 0,2 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре 0,5 часа, затем добавили еще 0,2 мл уксусной кислоты. Перемешивали еще 0,5 часа в тех же условиях. Продукт реакции экстрагировали диэтиловым эфиром, промыли 5% водным раствором гидроксида натрия, затем рассолом, органический слой сушили над сульфатом натрия и хроматографировали на силикогеле смесью этилацетат : гексан (7:3). Получали (З-арилсульфонилхинолин-8-ил)- диалкил-амины общей формулы 1.
Диметил-(3-фенилсульфонилхинолин-8-ил)-амин 1.1 LC-MS (М+1) 313. 'Н ЯМР- спектр (ДМСО-с/6 ), S, м.д.: 9,15 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,07 (д, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,67 (м, 4Н), 7,56 (т, J = 7,6 Гц, Ш), 7,22 (м, 1Н), 3,09 (с, 6Н). Диметил-[3-(3-хлорфенилсульфонил)- хинолин-8-ил]-амин 1.2 LC-MS (М+1) 347. Диметил-[3-(3-фторфенилсульфонил)- хинолин-8-ил]-амин 1.3 LC-MS (М+1) 331. Диэтил-(3-фенилсульфонил-хинолин-8-ил)- амин 1.4 LC-MS (М+1) 341. Диэтил-[3-(3-хлорфенилсульфонил)-хинолин-8-ил]-амин 1.5 LC-MS (М+1) 375. Диметил-(3-нафталин-1-илсульфонил-хинолин-8-ил)-амин 1.6 LC-MS (М+1) 363. Диметил-(3-нафталин-2-илсульфонил-хинолин-8-ил)-амин 1.7 LC-MS (М+1) 363. Диэтил-(3-нафталин-1-илсульфонил-хинолин-8-ил)-амин 1.8 LC-MS (М+1) 391. Диэтил-(3-нафталин-2-илсульфонил-хинолин-8-ил)-амин 1.9 LC-MS (М+1) 391. Пример 2. Определение антагонистической активности соединений общей формулы 1 по отношению к 5-НТ6 рецепторам. Соединения общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-НТб рецепторов серотонином. 5-НТб рецепторе был суб-клонирован в вектор T-Rex (Invitrogen, Carlsbad, СА), который, в свою очередь был экспрессирован в клетках НЕК-293 (5-HT6R-HEK). Клетки выращивали в инкубаторе при 37 °С в атмосфере 5%:95% С02:воздух (100% влажность) в Т-175 культуральных флаконах в среде ДМЕМ с добавлением 10% FBS, 1%AAS, blasticidine S, and zeocin (все реагенты были приобретены в Invitrogen, Carlsbad, СА). Экспрессия 5-НТ6 рецепторов активировалась добавлением раствора тетрациклина (1 мкг/мл) в соответствии с рекоммендациями производителя T-Rex вектора. Тетрациклин добавляли за сутки до начала экспериментов. В день экспериментов, клетки переводили в суспензию с помощью кратковременной обработки (5-10 мин) 6 мМ ЭДТА, промывали HBSS солевой средой и осаждали центрифугированием при 1000 об.мин в течение 6 минут. К образовавшемуся осадку клеток добавляли ДМЕМ среду без сыворотки и количество клеток определялось с помощью камеры Горяева. Клетки ресуспендировали до концентрации 0.67 χ 106 в СБ2 буфере, состоящем из HBSS с добавлением 5 гаМ HEPES, рН 7.4, 0.05% BSA, 1 mM ΙΒΜΧ (SigmaAldrich, St. Louis, МО) и Alexa Fluor 647- anti cAMP antibody (PerkinElmer, Waltham, MA). По 6 мкл клеточной суспензии (-4000 клеток/лунку) было перенесено в лунки 384-луночной плашки (PerkinElmer White OptiPlate). Испытуемые соединения в разных концентрациях были предварительно смешаны с сертотонином (Sigma, МО) и эти растворы (6 мкл) были добавлены с помощью ВЮМЕК NX в ячейки, содержащие клеточную суспензию в среде СБ2 (конечные концентрации: серотонин - 10 нМ, ДМСО - 0.32%, IBMX - 500 мкМ). Каждая плашка, кроме того, содержала наборы разных концентраций серотонина и цАМФ для посторения калибровочных кривых. После 2 часов инкубации со смесями серотонин/тест-соединение, клетки обрабатывали в соответствии с протоколом, прилагаемом к тест-набору cAMP LANCE (PerkinElmer, Waltham, MA). LANCE сигнал измеряли с помощью мультимодального плашечного ридера VICTOR 3 (PerkinElmer, Waltham, MA), используя встроенный алгоритм для LANCE детекции. Зависимости клеточных ответов на серотонин в присутствии разных концентраций тест-соединений и вычисления концентраций полумаксимального ингибирования (1С50) проводили на основе 4-х параметрического уравнения используя Prism 5 (Graph-Pad, СА). Все эксперименты проводили в дубликатах. Стандартные отклонения (SD) рассчитывались с помощью встроенного в Призм статистического анализа. Величины констант ингибирования К для блокирования 5-НТ6 рецепторов в функциональном тесте вычисляли с помощью модифицированного уравнения Ченг-Пруссова [31]: К/ = IC5o/(l+[Ag]/EC5o), где 1С5о это концентрация антагониста, вызывающая 50% блокаду вызванного серотонином клеточного ответа; [Ag] это концентрация серотонина (10 нМ), при которой измерялась клеточная реакция, и ЕС50 - это концентрация серотонина вызывающая 50% от максимального клеточного сигнала, вычисляемая по калибровочной серотониновой кривой. По данным 4-х независимых экспериментов, проведенных в различные дни в 4-5 повторениях (разные плашки измеряемые в каждый день), средняя величина ЕС50 в 5-HT6R-HEK клетках была равна 1.91 ± 0.13 нМ.
Таблица 2. Антагонистическая активность Ki соединений общей формулы 1 по
отношению к серотониновым 5-НТ6 рецепторам.
j4° Формула антагониста К пМ
диметил-(3-фенилсульфонил-хинолин-
1.1 0,31
8-ил)-амин
диметил-[3-(3-хлорфенилсульфонил)-
1.2 0,95
хинолин-8-ил]-амин
диметил- [3 -(3 -фторфенилсульфонил)-
1.3 0,29
хинолин-8-ил] -амин
диэтил-(3-фенилсульфонил-хинолин-8-
1.4 0,57
ил)-амин
диэтил- [3 -(3 -хлорфенилсульфонил)-
1.5 1,05
хинолин-8-ил]-амин
диметил-(3-нафталин-1-илсульфонил-
1.6 0,73
хинолин-8-ил)-амин
диметил-(3-нафталин-2-илсульфонил-
1.7 0,61
хинолин-8-ил)-амин
диэтил-(3 -нафталин- 1 -илсульфонил-
1.8 1,92
хинолин-8-ил)-амин
диэтил-(3-нафталин-2-илсульфонил-
1.9 1,61
хинолин-8-ил)-амин Как видно из представленных в таблице 2 данных, испытанные соединения проявляют высокую антагонистическую активность по отношению к серотониновым 5- НТ6 рецепторам.
Пример 3. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения 1.1 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 4. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают соединение 1.1 с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 5. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг соединения 1.1 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Пример 6. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной скополамином) соединений общей формулы 1 в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Использовалась челночная камера (Ugo Basile, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял и поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии BALB/c весом 20-24 г.
В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с соединением 1.1. В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали, и животное в течение 3 секунд получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 22-24 часа животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 минут.
Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием "белого шума" интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека.
Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1-го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темный отсек.
Способность соединения 1.1 улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у них ноотропного действия. Полученные результаты (фиг. 5-7) свидетельствуют о способности соединения 1.1 оказывать более эффективно ноотропное действие.
Пример 7. Аптипсихотическая активность соединений общей формулы 1 в тесте «Препульсное торможение вздрагивания у мышей». В экспериментах использовали мышей линии SHK массой 24-30 г. Эксперименты проводили в светлое время суточного цикла животных. Апоморфина гидрохлорид и галоперидол были получены от компании Сигма Кемикалз, США. Апоморфина гидрохлорид растворяли в 0,1% растворе аскорбиновой кислоты, приготовленном на стерилизованной воде, и вводили подкожно за 15 минут до теста. Галоперидол растворяли в стерилизованной воде с использованием эмульгатора Твин 80 и вводили внутрибрюшинно за 60 минут до теста. Соединение 1.1 растворяли в стерилизованной воде и вводили подкожно за 60 минут до теста. Объем вводимой жидкости составлял 10 мл/кг. Контрольным животным вводили 0,1% раствор аскорбиновой кислоты, приготовленный на стерилизованной воде с Твином 80.
Аппарат состоял из камеры, выполненной из прозрачного плексигласа (производитель - компания Коламбус Инструменте, США), размещенной на платформе, которая находилась внутри звукоизолирующего кабинета. В 2 см от платформы находилась высокочастотная звуковая колонка, через которую передавались звуковые стимулы. При вздрагивании животного возникали колебания платформы, которые улавливались аналоговым преобразователем и регистрировались компьютером. Уровень фонового шума составлял 65 дБ. Животные получали по 4 предъявления одиночного тестирующего («пульсового») стимула длительностью 50 мс и громкостью 105 дБ или предваряющего («пре-пульсового») стимула длительностью 20 мс громкостью 85 дБ, за которым через 30 мс следовал пульсовой стимул длительностью 50 мс громкостью 105 дБ. Интервал между повторными предъявлениями пульсового или пре-пульсового в сочетании с пульсовым стимулов составлял 10 с. Ослабление вздрагивания в ответ на пульсовой стимул при наличии пре-пульсового стимула рассчитывали в процентах по отношению к амплитуде вздрагивания в ответ на изолированный пульсовой стимул. Введение апоморфина, который используется в экспериментах на животных для моделирования психото-подобных состояний, вызывало уменьшение препульсного торможения вздрагивания, что отражает снижение способности ЦНС фильтровать сенсорные стимулы. Результаты эксперимента показывают (фиг. 8), что галоперидол (1 мг/кг) и исследуемое соединение 1.1 (1 мг/кг) предупреждали нарушение препульсного торможения вздрагивания при введении апоморфина.
Пример 8. Антидепрессантное действие антагонистов общей формулы 1 в тесте «Поведение мышей в тесте вьшужденного плавания Порсолта». Использовался аппарат представляющий собой пластмассовый сосуд, заполненный водой при температуре 20- 22°С до высоты 18 см. Эксперименты проводили на взрослых самцах мышей линии BALB/c весом 20-24 г. Животное помещали в воду и в течение 15 минут регистрировали продолжительность неподвижного зависание в воде - так называемое поведение "отчаяния" считающегося мерой депрессивно-подобного состояния. Для анализа использовали последние 5 мин теста. В экспериментах использовалось автоматизированное распознавание движений с помощью видеосистемы и программы Any-maze. Способность соединения 1.1 после введения в течении 4 дней в дозе 1 мг/кг уменьшать данный показатель (фиг. 9) рассматривается как свидетельство наличия антидепрессантного действия.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. (3-Арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины общей формулы 1, фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000030_0001
где Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный в положении 3 атомом галогена, или нафтил. Ri и R.2 представляет собой незамещенный метил или этил.
2. Соединения по п. 1, представляющие собой диметил-(3 -фенил сульфонил- хинолин-8-ил)-амин 1.1, диметил-[3-(3-хлорфенилсульфонил)-хинолин-8-ил]-амин 1.2, диметил-[3-(3-фторфенилсульфонил)-хинолин-8-ил]-амин 1.3, диэтил-(3- фенилсульфонил-хинолин-8-ил)-амин 1.4, диэтил-[3-(3-хлорфенилсульфонил)-хинолин- 8-ил]-амин 1.5, диметил-(3 -нафталин- 1-илсульфонил-хинолин-8-ил)-амин 1.6, диметил- (3-нафталин-2-илсульфонил-хинолин-8-ил)-амин 1.7, диэтил-(3 -нафталин- 1 - илсульфонил-хинолин-8-ил)-амин 1.8, диэтил-(3-нафталин-2-илсульфонил-хинолин-8- ил)-амин 1.9.
3. Селективный антагонист серотониновых 5-НТ6 рецепторов, представляющий собой соединение общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемые соли, по любому из пунктов 1 или 2.
4. Лекарственное начало для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющее собой, по крайней мере, один селективный антагонист серотониновых 5-НТ6 рецепторов по п. 3.
5. Фармацевтическая композиция, обладающие свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов, для лечения и предупреждения развития состояний и заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-НТ6 рецепторами, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственного начала по п. 4, инертный наполнитель и/или растворитель.
6. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-НТ6 рецепторами, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала по п. 4 или фармацевтической композиции по п. 5.
7. Лекарственное средство по п. 6 для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний.
8. Лекарственное средство по п. 6, обладающее анксиолитической активностью, для профилактики и лечения тревожных расстройств.
9. Лекарственное средство по п. 6, обладающее ноотропной активностью, для улучшения умственных способностей.
10. Способ лечения или профилактики заболеваний центральной нервной системы людей или теплокровных животных, патогенез которых связан с 5-НТ6 рецепторами, заключающийся во введении в эффективном количестве лекарственного начала по п. 4, или фармацевтической композиции по п. 5, или лекарственного средства по любому из пунктов 6-9.
PCT/RU2013/000869 2012-10-25 2013-10-02 (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины-селективные антагонисты серотониновых 5-нт6 рецепторов, способы их получения и применения WO2014065710A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012145245/04A RU2500672C1 (ru) 2012-10-25 2012-10-25 (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины - селективные антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
RU2012145245 2012-10-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014065710A1 true WO2014065710A1 (ru) 2014-05-01

Family

ID=49710973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2013/000869 WO2014065710A1 (ru) 2012-10-25 2013-10-02 (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины-селективные антагонисты серотониновых 5-нт6 рецепторов, способы их получения и применения

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2500672C1 (ru)
WO (1) WO2014065710A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017072283A1 (en) * 2015-10-29 2017-05-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Trisubstitutedsilylphenoxyheterocycles and analogues
US9974785B2 (en) 2014-07-08 2018-05-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2309154C2 (ru) * 2002-03-27 2007-10-27 Глэксо Груп Лимитед 3-фенилсульфонил-8-пиперазин-1-ил-хинолины, обладающие аффинностью к 5-ht6 рецептору, способы их получения (варианты)
EA201070025A1 (ru) * 2007-06-18 2010-04-30 Рихтер Гедеон Нирт. Производные сульфонилхинолина
RU2443697C1 (ru) * 2010-12-21 2012-02-27 Александр Васильевич Иващенко Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2309154C2 (ru) * 2002-03-27 2007-10-27 Глэксо Груп Лимитед 3-фенилсульфонил-8-пиперазин-1-ил-хинолины, обладающие аффинностью к 5-ht6 рецептору, способы их получения (варианты)
EA201070025A1 (ru) * 2007-06-18 2010-04-30 Рихтер Гедеон Нирт. Производные сульфонилхинолина
RU2443697C1 (ru) * 2010-12-21 2012-02-27 Александр Васильевич Иващенко Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9974785B2 (en) 2014-07-08 2018-05-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
WO2017072283A1 (en) * 2015-10-29 2017-05-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Trisubstitutedsilylphenoxyheterocycles and analogues
CN108349897A (zh) * 2015-10-29 2018-07-31 拜耳作物科学股份公司 三取代甲硅烷基苯氧基杂环以及类似物
US10683311B2 (en) 2015-10-29 2020-06-16 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Trisubstitutedsilylphenoxyheterocycles and analogues
EA036770B1 (ru) * 2015-10-29 2020-12-18 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт Тризамещенные силилфеноксигетероциклы и аналоги
CN108349897B (zh) * 2015-10-29 2022-03-04 拜耳作物科学股份公司 三取代甲硅烷基苯氧基杂环以及类似物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2500672C1 (ru) 2013-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2329044C1 (ru) Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
AU2010282990B2 (en) Pyrido [4, 3-b] indoles and methods of use
EP2248816B1 (en) 2-ALKYLAMINO-3-ARYLSULFONYL-CYCLOALCANO [e OR d] PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINES AS ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS, METHODS FOR THE PRODUCTION AND THE USE THEREOF
WO2009082268A2 (ru) ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EA017818B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2384581C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2500672C1 (ru) (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины - селективные антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
JP5575663B2 (ja) 置換された２−アミノ−３−（スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用
RU2369600C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
EP3072882A1 (en) Substituted methyl amines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists, methods for the production and use thereof
JP5898233B2 (ja) 置換された水素化チエノ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、リガンド、医薬組成物及び上記を使用するための方法
EP3020719B1 (en) Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof and methods for the production and use thereof
RU2393158C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2391343C1 (ru) ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2393159C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АЛКИЛСУЛЬФАНИЛ-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]-ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2377244C1 (ru) 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2421456C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-2,6-ДИАМИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2374249C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[е ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2010024717A1 (ru) Лиганд с широким спектром фармакологической активности, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения
RU2376291C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2010134846A1 (ru) Замещенные 8-cульфohил-2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-гamma- карболины, лиганды, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения
AU2013203574A1 (en) Pyrido [4,3-b] indoles and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13848973

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13848973

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1