WO2014057466A1 - Procede de preparation de formamidines - Google Patents

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WO2014057466A1
WO2014057466A1 PCT/IB2013/059304 IB2013059304W WO2014057466A1 WO 2014057466 A1 WO2014057466 A1 WO 2014057466A1 IB 2013059304 W IB2013059304 W IB 2013059304W WO 2014057466 A1 WO2014057466 A1 WO 2014057466A1
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alkyl
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aryl
hydrogen
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Thibault Cantat
Jacky POUESSEL
Olivier JACQUET
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Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Definitions

  • the present invention relates to a process for the one-step preparation of formamidines by catalytic hydrosilylation of organic ureas.
  • Formamidins are basic molecules in the chemical industry. They are used in various industries, and in particular for their applications as:
  • the present invention also relates to a method of manufacturing insecticides, pesticides, fungicides, pharmaceuticals and catalysts comprising a step of preparing formamidines according to the method of the invention.
  • Formamidines can also be used as intermediates for the synthesis of N-heterocyclic carbenes (Chem Rev., 2011, 11, 2705-2733, Org Lett, 2009, Vol 11, No. 4, 1019-1022). or for the synthesis of alkaloids used in therapeutic chemistry (J. Org., Chem., 1996, 61, 573-580).
  • the present invention relates to a process for synthesizing formamidines of formula (I) by reducing ureas of formula (II) with silanes of formula (III), according to the following reaction:
  • Formamidines can also be obtained by reducing the corresponding ureas. This method may seem attractive insofar ureas can be readily prepared by condensation of flames with C0 2j carbon dioxide which are stable and easy to store molecules. Synthesis formamidines then requires the use of strong reductants such as L1AIH 4, NaBH 4, triethyl orthoformate ((EtO) 3 CH) (J. Am. Chem. Soc, 1955, 77, 5872-5877) or a mixture dimethylamineborane / trichlorophosphate (Synthesis-Stuttgart, 1986, No. 3, 226-228).
  • strong reductants such as L1AIH 4, NaBH 4, triethyl orthoformate ((EtO) 3 CH) (J. Am. Chem. Soc, 1955, 77, 5872-5877) or a mixture dimethylamineborane / trichlorophosphate (Synthesis-Stuttgart, 1986, No. 3, 226-228
  • the inventors have succeeded in developing a process for synthesizing formamidines in a single step, via a single reaction that is unknown to date.
  • hydrosilanes as reducing agents, the latter being known to be stable, low in toxicity and tolerated by numerous functional groups.
  • the invention firstly relates to a process for the preparation of formamidines of formula (I): R 3
  • R, R and R independently of one another, hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, hconvergeroaryie, a heterocycle, a silyl group, siloxy or amino, said alkyl alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, silyl, siloxy and amino being optionally substituted, or
  • n is an integer ranging from 1 to 20000
  • n - 1 and Y represents a single bond
  • - R 4 , R 5 and R 6 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom, a hydroxyl group, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxy, a silyl group, siloxy or amino, said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxy, silyl, siloxy and amino groups being optionally substituted, or
  • R 6 is as defined above and R 4 and R 5 taken together with the silicon atom to which they are bonded form an optionally substituted silylated heterocycle, or
  • R 4 represents a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group
  • R 5 represents a silyl group of formula -Si (X) 3 in which each X, independently of one another, is chosen from a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group,
  • R 6 represents a siloxy group of formula -O-Si (X) 3 in which each X, independently of one another, is chosen from a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group.
  • the method of the invention has the advantage of allowing the synthesis of formamidines with a good yield (of the order of 30 to 100%), and a very good selectivity.
  • the yield is calculated relative to the amount of urea of formula (II) introduced initially, on the basis of the amount of formamidine of formula (I) isolated:
  • the selectivity relates to the nature of the products formed from the urea of formula (II).
  • alkyl means a linear, branched or cyclic carbon radical, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising 1 to 12 carbon atoms.
  • saturated alkyl linear or branched, there may be mentioned for example the methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecanyl and their branched isomers.
  • cyclic alkyl there may be mentioned cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicylco [2, 1, 1] hexyl, bicyclo [2.2, 1] heptyl.
  • cyclic alkyls unsaturated there may be mentioned for example cyclopentenyl and cyclohexenyl.
  • Unsaturated alkyls also referred to as "alkenyl” or "alkynyl” respectively contain at least one double or one triple bond.
  • the alkyl group within the meaning of the invention including the alkenyl and alkynyl groups, may be optionally substituted by one or more hydroxyl groups; one or more alkoxy groups; one or more halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms; one or more nitro groups (-NO 2 ); one or more nitrile groups (-CN); one or more aryl groups, with the alkoxy and aryl groups as defined in the context of the present invention.
  • aryl generally refers to a cyclic aromatic substituent having from 6 to 20 carbon atoms.
  • the aryl group may be mono- or polycyclic.
  • the aryl group may be optionally substituted by one or more hydroxyl groups, one or more alkoxy groups, one or more halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, one or more nitro groups (-NO 2 ) , one or more nitrile groups (-CN), one or more alkyl groups, one or more aryl groups, with the alkoxy, alkyl and aryl groups as defined in the context of the present invention.
  • heteroaryl generally refers to a mono- or polycyclic aromatic substituent having 5 to 10 members of which at least 2 are carbon atoms, and at least one heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur.
  • the heteroaryl group can be mono or polycyclic.
  • furyl benzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, azainoyl, thiophenyl, benzothiophenyl, pyridyl, quinolinyl, isoquinolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, thiazoyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, pyridazinyl groups.
  • heteroaryl group may be optionally substituted with one or more hydroxyl groups, one or more alkoxy groups, one or more halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, one or more nitro groups (-NO2), one or more nitrile groups (-CN), one or more aryl groups, one or more alkyl groups, with alkyl, alkoxy and aryl groups as defined in the context of the present invention.
  • alkoxy means an alkyl group, as defined above, bonded through an oxygen atom (-O-alkyl).
  • heterocycle refers to a saturated or unsaturated 5- to 10-membered mono- or polycyclic substituent containing from 1 to 4 heteroatoms selected independently of one another from nitrogen, oxygen and the like. sulfur.
  • heteroatoms selected independently of one another from nitrogen, oxygen and the like. sulfur.
  • the heterocycly may be optionally substituted by one or more hydroxyl groups, one or more alkoxy groups, one or more aryl groups, one or more halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, one or more groups. nitro (-NO 2 ), one or more nitrile groups (-CN), one or more alkyl groups, with the alkyl, alkoxy and aryl groups as defined within the scope of the present invention.
  • halogen atom is meant an atom chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • sil group is meant a group of formula -Si (X) 3 in which each X, independently of one another, is selected from a hydrogen atom; one or more halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms; one or more alkyl groups, one or more aryl groups, one or more alkoxy groups; with the alkyl, aryl, alkoxy groups as defined in the context of the present invention.
  • sioxy group is meant a silyl group, as defined above, linked by an oxygen atom ⁇ O-Si (X) 3 .
  • silated heterocycle means a mono- or polycyclic substituent, comprising from 5 to 15 members, saturated or unsaturated, containing at least one silicon atom, and optionally at least one other heteroatom chosen from nitrogen, oxygen or sulfur.
  • Said heteryl ring may be optionally substituted with one or more hydroxyl groups; one or more alkyl groups, one or more alkoxy groups; one or more halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms; one or more groups aryls, with the alkyl, alkoxy and aryl groups as defined in the context of the present invention.
  • silacycîo-3-pentene 1- or l-methyl-l-dihydrido-2,3,4 May 5-tetraphenyl-l- silac clopentadiène the formulas below -
  • methyl siloxane 1-phenyl-1-silacyclohexane, 1-sila-bicyclo [2.2.1] heptane, 1-methyl-1-silacyclopentane, 9,9-dihydro-5-sil
  • the silylated heterocycles of the invention may be commercially available or may, if desired, be prepared by known synthetic methods such as, for example, those described by CL, Smith et al, J. Org. Chem., 1974, 81, 33-40; GD Homer, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95:23, 7700-7707; L. Spialter et al., J. Am. Chem. Soc., 1971, 93:22, 5682-5686; R. West, J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 6015-6017.
  • Those skilled in the art are able to implement and adapt the known methods to the synthesis of the different silyl heterocycles which it needs.
  • amino group is meant a group of formula -NR 7 R 8 , in which:
  • R and R represent, independently of one another, a hydrogen atom, an alkyl group, alkenyl, aicynyl, aryl, heteroaryl, a heterocycle, a silyl group, siloxy, with the alkyl, alkenyl or aicynyl groups, aryl, heteroaryl, heterocycle, silyl, siloxy, as defined in the context of the present invention; or
  • R 7 and R 8 taken together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a heterocycle optionally substituted by one or more hydroxyl groups; one or more alkyl groups; one or more alkoxy groups; one or more halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms; one or more nitro groups (-NO 2 ); one or more nitrile groups (-CN); one or more aryl groups; with the alkyl, alkoxy and aryl groups as defined in the context of the present invention,
  • the groups R 1 , R 2 and R 3 of the urea of formula (II) represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group; -C 7 linear or branched, a C 5 -C 6 heterocycle> an aryl group selected from phenyl or benzyl, a heteroaryl group chosen by imidazolyl or benzimidazolyl, said alkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl groups being optionally substituted by one or more hydroxyl groups; one or more alkyl groups; one or more alkoxy groups; one or more halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms; one or more nitro groups (-NO 2 ); one or more nitrile groups (-CN); one or more aryl groups; with the alkyl, alkoxy and aryl groups as defined in the context of the present invention.
  • R 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a aikyle, aryl, alkoxy, silyl or siloxy group, said alkyl, aryl, alkoxy, silyl and siloxy groups being optionally substituted, and preferably 4 , R 5 and R 6 represent, independently of one another:
  • each X independently of one another, is chosen from a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group,
  • each X independently of one another, is chosen from a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group.
  • N> 1 advantageously n varies from 1000 to 5000, and Y is an oxygen atom, and
  • R 4 is chosen from a hydrogen atom or a methyl group
  • R 5 represents a silylated group of formula -Si (X) 3 in which each X, independently of one another, is chosen from an atom hydrogen or halogen, an alkyl or alkoxy group,
  • R 6 represents a siloxy group of formula -O-Si (X) 3 in which each X, independently of one another, is selected from a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group.
  • the silane compound of formula (III) is a polymeric organosilane (n> 1)
  • the latter may be, for example, polymethylhydroxysiloxane (PMHS).
  • the number of equivalents introduced into the reaction medium is given relative to the number of hydrides introduced, and consequently to the number of monomers introduced relative to the urea of formula (II).
  • catalyst within the meaning of the invention is meant any compound capable of modifying, in particular by increasing, the speed of the chemical reaction in which it participates, and which is regenerated at the end of the reaction.
  • This definition encompasses both catalysts, that is, compounds that exert their catalytic activity without the need for any modification or conversion, and compounds (also called pre-catalysts) that are introduced into the medium. and converted therein to a catalyst.
  • the catalysts may be chosen from organic catalysts or metal catalysts, the metal catalysts being chosen from salts or metal complexes.
  • Organic catalysts have the advantage of overcoming the toxicity problems generally observed for metal catalysts and cost problems associated with the use of precious metals.
  • the catalyst is preferably a metal salt used in the presence or absence of a ligand.
  • organic catalysts are, in general, organic bases chosen from:
  • nitrogenous bases such as, for example, secondary or tertiary amines selected from triazabicyclodecene (TBD); N-methyltriazabicyclodecene (MeTBD), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), trimethylamine, triethylamine, piperidine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,4 diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), proline, phenylalanine, a thiazolium salt, N-diisopropylethyl amine (DIPEA or DIEA); or
  • alkyl and aryl phosphines selected from triphenylphosphine, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthyl ( ⁇ ), triisopropylphosphine; alkyl and aryl phosphonates selected from diphenylphosphate, triphenylphosphate (TPP), tri (isopropylphenyl) phosphate (TIPP), cresyldiphenylphosphate (CDP), tricresylphosphate (TCP); alkyl and aryl phosphates selected from di-n-butyl phosphate (DBP), tris- (2-ethylhexyl) phosphate, triethylphosphate;
  • alkyl and aryl phosphines selected from triphenylphosphine, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthyl ( ⁇ ), triisopropyl
  • the carbon bases for which the protonation takes place on a carbon atom such as, for example, an N-heterocyclic carbene such as a carbene obtained from an imidazolium salt chosen from sels, 3-bis (2.6 diisopropylphenyl) -1H-imidazol-3-ium, 1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-3-ium, 1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-3-ium; bis (2,4,6-trimethylphenyl) -1H-imidazol-3-ium, 1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-3-ium, 4 5-dichloro-1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) -1H-imidazol-3-ium, 1,3
  • oxygenated bases such as for example hydrogen peroxide; benzoyl peroxide; an alcoholate selected from methanolate, ethanolate, propanolate, butanolate, pentanolate, hexanolate, sodium or potassium.
  • the organic catalyst is chosen from triazabicyclodecene (TBD), N-methyltriazabicyclodeene (MeTBD), 1,8-diazabicyclo [5A0] undec-7-ene (DBU).
  • TBD triazabicyclodecene
  • MeTBD N-methyltriazabicyclodeene
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5A0] undec-7-ene
  • the catalyst when it is a metal catalyst, it may be chosen from the salts or complexes of:
  • metals selected from boron, silicon, aluminum, gallium, tin, indium;
  • alkali metals selected from sodium and potassium; alkaline earth metals selected from magnesium and calcium; transition metals selected from nickel, iron, cobalt, zinc, copper, rhodium, ruthenium, platinum, palladium, iridium; rare earths selected from lanthanum, cerium, praseodymium, neodymium.
  • the metal catalyst is a salt or transition metal complex selected from nickel, iron, cobalt, zinc, copper, rhodium, ruthenium, platinum, palladium, iridium, and more. more preferentially among iron, zinc, copper, ruthenium.
  • the metal catalyst may be chosen from the following salts or complexes:
  • metal complex an organometallic or inorganic coordination compound in which a metal ion is attached to an organic or inorganic ligand.
  • An organometallic or inorganic complex may be obtained by mixing a metal salt with a ligand, which ligand binds to the metal by phosphorus, carbon, nitrogen, oxygen, hydrogen or silicon atoms, for example.
  • a ligand of the phosphine or amine type such as, for example, tris [(2-diphenylphosphino) ethyl] phosphine (PP 3 ), tricyclohexylphosphine, acetate (AcO), acetylacetonate (acac), 1,2-bis-diphenylphosphinoethane (dppe), ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethyl-ethylenediamine (TMEDA), N, N'-bis (2,6) diisopropylphenyl) ⁇ -diketiminate (BDI), 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane (dppb), or pyridine.
  • a ligand of the phosphine or amine type such as, for example, tris [(2-diphenylphosphino) ethyl] phosphine (PP 3 ), tricyclohexylphosphin
  • the metal catalyst is:
  • the catalysts may, where appropriate, be immobilized on heterogeneous supports in order to ensure easy separation of said catalyst and / or its recycling.
  • Said heterogeneous supports may be chosen from supports based on silica gel or on plastic polymers such as, for example, polystyrene; carbon supports selected from carbon nanotubes; silica carbide; alumina; or magnesium chloride (MgCl 2 ).
  • the reaction temperature can be between 20 and 150 ° C, and preferably between 75 and 125 ° C.
  • the reaction may be carried out for a period of from 1 to 72 hours, and preferably from 1 to 48 hours.
  • the process of the invention in particular the reaction between the different reactants, may take place in one or more solvents chosen from:
  • ethers and preferably diethylether or THF; hydrocarbons, and preferably benzene or toluene;
  • nitrogenous solvents and preferably pyridine or acetonitrile
  • sulfoxides and preferably dimethylsulfoxide; alkali halides, and preferably chloroform or methylene chloride.
  • the molar ratio between the urea of formula (II) and the silane compound of formula (III) is from 0.5 to 5, and preferably from 1 to 3.
  • the amount of catalyst is from 0.001 to 1 molar equivalent, preferably from
  • the various reagents used in the process of the invention are, in general, commercial compounds or compounds which can be prepared by any method known to those skilled in the art.
  • Another subject of the invention relates to a process for preparing insecticides, pesticides, fungicides, pharmaceuticals and catalysts comprising a step of preparing formamidines of formula (I) according to the process of the invention.
  • the invention also comprises other arrangements which will emerge from the additional description which follows, which relates to examples of synthesis of formamidines of formula (I) according to the method of the invention.
  • the urea of formula (I) (1 equivalent), the catalyst (from 0.001 to 1 equivalent), the silane (1 to 3 equivalents) and the solvent are introduced into a Schlenk tube which is then sealed by a J. Young valve ®, La urea and silane concentration in the reaction mixture is about 0.5 mol L "1 (based on the concentration of the introduced volume of solvent).
  • the tube Schlenk is then heated to a temperature of 100 ° C until the total conversion of the urea (24 hours of reaction).
  • the mixture is acidified with an aqueous solution of hydrochloric acid IN and the The aqueous phase is washed 3 times with ether, potassium hydroxide pellets are then added to the aqueous phase to basic pH, and the mixture is then extracted 3 times with ethyl acetate. anhydrous magnesium sulphate ethyl acetate is evaporated under pressure r pick and pure formamidine is obtained as a white solid. In case of presence of other organic by-products, formamidine can be purified by chromatography on silica gel. The use of a dichloromethane / methanol mixture as an ester makes it possible to obtain analytically pure formamidine.
  • phenylsilane and polymethylhydrosiloxane Two different sources of reducing agents were used: phenylsilane and polymethylhydrosiloxane (PMHS).
  • PMHS polymethylhydrosiloxane
  • the silane being a polymer
  • the number of equivalents introduced is given relative to the number of hydrides introduced and thus to the number of monomers introduced relative to urea.
  • the introduction of 3 equivalents of PMHS corresponds to the introduction of 3 equivalents of hydride, and thus 3 equivalents of PMHS monomers relative to urea.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation en une seule étape de formamidines de formule (I) par réduction d'urées de formule (II) par des silanes de formule (III), selon la réaction suivante (II) + (III) + (I). La présente invention concerne également un procédé de préparation d'insecticides, de pesticides, de fongicides, de produits pharmaceutiques et de catalyseurs comprenant une étape de préparation de formamidines de formule (I) selon l'invention.

Description

PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE FORMAMIDINES
La présente invention concerne un procédé de préparation en une seule étape de formamidines par hydrosilylation catalytique d'urées organiques.
Les formamidines sont des molécules de base de l'industrie chimique. Elles sont utilisées dans diverses industries, et notamment pour leurs applications en tant que :
insecticides, pesticides, fongicides (J. Agric. Food Chem., 1977, Vol. 25, No. 3, 493-501 ; Ecotoxicology and Environmental Safety, 1996, 33, 163-167 ; J. Agric. Food Chem., 1969, Vol. 17, No. 3, 595-600 ; Bull. Environ. Contam. Toxicol., 2000, 65, 22-27),
principes actifs pharmaceutiques (Clin. Pharmacol. Ther, 1999, 65, 369- 376 ; Eur. J. Pharmacol., 1994, 288, 17-25),
- réactifs en synthèse (Chem. Rev., 2011, 111, 2705-2733 ; Org. Lett, 2009, Vol. 11, No. 4, 1019-1022),
- ligand pour la préparation de catalyseurs (Eur. J. Org. Chem., 2010, 4893-
4901).
Ainsi, la présente invention concerne également un procédé de fabrication d'insecticides, de pesticides, de fongicides, de produits pharmaceutiques et de catalyseurs comprenant une étape de préparation de formamidines selon le procédé de l'invention. Les formamidines peuvent également être utilisés comme intermédiaires pour la synthèse de carbènes N-hétérocyclïques (Chem. Rev., 2011, 1 11, 2705-2733 ; Org. Lett., 2009, Vol. 11, No. 4, 1019-1022), ou pour la synthèse d'alkaloïdes utilisés en chimie thérapeutique (J. Org., Chem., 1996, 61, 573-580).
La synthèse de formamidines par réduction d'urées organiques (également appelées urées) est une voie de synthèse attractive car les urées sont des composés stables, peu toxiques et pouvant être préparées de façon simple à partir du dioxyde de carbone C02 (Angew. Chem. Int. Ed, 2003, 42, 3257-3260 ; Green Chem., 2010, 12, 1811-1816).
Toutefois, les fonctions carbonylées des urées sont très difficiles à réduire en raison de leur stabilité thermodynamique (Angew. Chem. Int. Ed, 2011, 50, 11702- 11705). Leur réduction nécessite l'emploi de réducteurs puissants, tels que le tétrahydruroaluminate de lithium (LiAlH ) (J. Org. Chem., 1964, 29, 3697-3700 ; J. Org. Chem., 1950, 15, 1020-1022) ou le borohydrure de sodium (NaBH4) (Tetrahedron Lett, 1969, No. 9, 699-702), qui présente l'inconvénient de réduire également d'autres groupements fonctionnels éventuellement présents.
L'utilisation de réducteurs doux, tels que l'hydrogène, s'est soldée par un échec. En effet, l'urée est directement réduite en aminés et méthanol et le composé formamidine en tant que tel n'est pas îsolable (Angew. Chem. Int. Ed, 2011 , 50, 11702-11705).
Les Inventeurs ont découvert que les silanes répondant à la formule (III) suivante :
Figure imgf000003_0001
(III)
sont des réducteurs attractifs pour la réduction des urées en formami dines dans la mesure où ils sont peu réactifs, tolérés par des groupements fonctionnels (autres que les fonctions carbonylées des urées), disponibles commercialement, stables et peu toxiques (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1999, 3381-3391).
Ainsi, la présente invention concerne un procédé de synthèse de formamidines de formule (I) par réduction d'urées de formule (II) par des silanes de formule (III), selon la réaction suivante : '
+ sous-produits silyiés (siloxanes, sîianoîs...)
Figure imgf000003_0002
De façon classique, les formamidines de formule générale (I) sont synthétisées
1 2
par condensation d'un formamide de formule R R NCOH avec une aminé de formule R3NH2, en présence d'un déshydratant fort tel que le chlorure de thionyle (SOCl2) (J. Med. Chem., 1988, 31, 1816-1820), le trichlorure de phosphoryle (POCl3) (Eur. J. Org. Chem., 2010, 4893-4901 ; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 6781-6784), ou l'anhydride trifmoroacétique (Tetrahedron, 2006, 62, 5617-5625). Ces voies de synthèse requièrent généralement un chauffage modéré à fort pouvant aller jusqu'à 180°C et impliquent la manipulation de réactifs toxiques (SOCl2, POCl3... ). Une voie alternative consiste en la synthèse de formamidines par réaction entre une aminé primaire et un trialkylorthoformiate, par exemple (EtO)3CH ou (MeO)3CH (Org. Lett, 2009, V. 1 1 , No. 4, 1019-1022 ; Synlet , 201 1 , No. 3, 405-409 ; J. Am. Chem. Soc, 1954, 76, 3978-3982).
Les formamidines peuvent également être obtenues par réduction des urées correspondantes. Cette méthode peut sembler attrayante dans la mesure où les urées peuvent être facilement préparées par condensation d'ammes avec du dioxyde de carbone C02j qui sont des molécules stables et faciles à stocker. La synthèse des formamidines nécessite alors l'utilisation de réducteurs forts tels que L1AIH4, NaBH4, le triéthylorthoformiate ((EtO)3CH) (J. Am. Chem. Soc, 1955, 77, 5872-5877) ou un mélange diméthylamineborane/trichlorophosphate (Synthesis-Stuttgart, 1986, No. 3, 226-228).
Les méthodes décrites dans l'état de l'art nécessitent donc l'emploi de réactifs toxiques (POCl3), instables vis-à-vis de l'eau (LiAlLU, NaBH4, (EtO)3CH), et par conséquent difficiles à stocker. Elles sont de plus peu sélectives et non compatibles avec la présence de groupements fonctionnels.
Il existe donc un réel besoin d'un procédé de préparation de formamidines, palliant les inconvénients de l'art antérieur, et qui permette d'obtenir en une seule étape avec un bon rendement et une excellente sélectivité des formamidines, par réduction d'urées par des silanes, tout en ne réduisant pas les autres groupements fonctionnels éventuellement présents sur l'urée.
Les Inventeurs ont réussi à mettre au point un procédé de synthèse de formamidines en une seule étape, via une réaction unique et inconnue à ce jour.
Le procédé de synthèse de la présente invention combine les avantages suivants sur les systèmes existant :
l'utilisation d'urées organiques comme produit de départ, et
l'utilisation d'hydrosilanes comme réducteurs, ces derniers étant connus pour être stables, peu toxiques et tolérés par de nombreux groupements fonctionnels.
Ainsi, l'invention a pour premier objet un procédé de préparation de formamidines de formule (I) : R3
" N
I
R2
(I) dans laquelle :
» R , R et R , représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryie, un hétérocycle, un groupe silylé, siloxy ou amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryie, hétérocycle, silyîé, siloxy et amino étant éventuellement substitués, ou
■ R1 et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, ou
■ R1 et R3, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué,
caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un catalyseur, une urée de formule (H) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus,
Figure imgf000005_0001
(II) avec un composé silane de formule (III)
Figure imgf000005_0002
(III)
dans laquelle n est un nombre entier variant de 1 à 20000, et
■ lorsque n - 1 et Y représente une liaison simple, et - R4, R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle, alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, alkoxy, un groupe silylé, siloxy ou amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, alkoxy, silylé, siloxy et amino étant éventuellement substitués, ou
- R6 est tel que défini ci-dessus et R4 et R5, pris ensemble avec l'atome de silicium auquel ils sont liés forment un hétérocycle silylé éventuellement substitué, ou
■ lorsque n > 1 , Y est un atome d'oxygène, et
- R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy,
- R5 représente un groupe silylé de formule -Si(X)3 dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy,
- R6 représente un groupe siloxy de formule -0-Si(X)3 dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy.
Le procédé de l'invention a l'avantage de permettre la synthèse de formamidines avec un bon rendement (de l'ordre de 30 à 100%), et une très bonne sélectivité.
Dans le cadre de la présente invention, le rendement est calculé par rapport à la quantité d'urée de formule (II) introduite initialement, sur la base de la quantité de formamidine de formule (I) isolée :
Rendement = n(urée) / (n(urée) + n(formamidine)), n étant la quantité de matière.
Dans le cadre de la présente invention, la sélectivité se rapporte à la nature des produits formés à partir de l'urée de formule (II).
Au sens de la présente invention, on entend par « alkyle » un radical carboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, comprenant 1 à 12 atomes de carbone. A titre d' alkyle saturé, linéaire ou ramifié, on peut citer par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécanyle et leurs isomères ramifiés. Comme alkyle cylique, on peut citer les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, bicylco [2 ,1 ,1] hexyle, bicyclo[2,2,l ]heptyle. Comme alkyles cycliques insaturés, on peut citer par exemple le cyclopentényle et le cyclohexényle. Les alkyles insaturés appelés également « alcényle » ou « alcynyle » contiennent respectivement au moins une double ou une triple liaison. A ce titre, on peut citer, par exemple, les radicaux éthylényle, propylényle, butényle, pentényle, hexényle, acétylényle, propynyîe, butynyle, pentynyle, hexynyle et leurs isomères ramifiés. Le groupe alkyle, au sens de l'invention incluant les groupes alcényle et alcynyle, peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyles ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes nitro (-N02) ; un ou plusieurs groupes nitriles (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryles, avec les groupes alkoxy et aryles tels que définis dans le cadre de la présente invention.
Le terme « aryle » désigne de manière générale un substituant aromatique cyclique comportant de 6 à 20 atomes de carbone. Dans le cadre de l'invention le groupe aryle peut être mono- ou polycyclique. A titre indicatif, on peut citer les groupes phényle, benzyle et naphtyle. Le groupe aryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyles, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-N02), un ou plusieurs groupes nitriles (-CN), un ou plusieurs groupes alkyles, un ou plusieurs groupes aryles, avec les groupes alkoxy, alkyle et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention.
Le terme « hétéroaryle » désigne de manière générale un substituant aromatique mono- ou polycyclique comportant de 5 à 10 membres dont au moins 2 atomes de carbone, et au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre. Le groupe hétéroaryle peut être mono ou polycyclique. A titre indicatif, on peut citer les groupes furyle, benzofuranyle, pyrrolyle, indolyle, isoindolyle, azaindoîyle, thiophényle, benzothiophényle, pyridyle, quinolinyle, isoquinolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, benzoxazolyle, thiazoîyle, benzothiazolyle, isothiazolyle, pyridazinyle, pyrimidilyle, pyrazinyle, triazinyle, cinnolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle. Le groupe hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyles, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-NO2), un ou plusieurs groupes nitriles (-CN), un ou plusieurs groupes aryles, un ou plusieurs groupes alkyles, avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention.
Le terme « alkoxy » signifie un groupe alkyle, tel que défini ci-dessus, lié par un atome d'oxygène (-O-alkyle).
Le terme « hétérocycle » désigne un substituant mono- ou polycyclique, comportant de 5 à 10 membres, saturé ou insaturé, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre indicatif, on peut citer les substituants morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, thianyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle. L'hétérocycie peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyles, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs groupes aryles, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-NO2), un ou plusieurs groupes nitriles (-CN), un ou plusieurs groupes alkyles, avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention.
Par atome d'halogène, on entend un atome choisi parmi les atomes de fluor, chlore, brome ou iode.
Par groupe « silylé », on entend un groupe de formule -Si(X)3 dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome ou iode ; un ou plusieurs groupes alkyles, un ou plusieurs groupes aryles, un ou plusieurs groupes alkoxy ; avec les groupes alkyle, aryle, alkoxy tels que définis dans le cadre de la présente invention.
Par groupe « siloxy », on entend un groupe silylé, tel que défini ci-dessus, lié par un atome d'oxygène ~0-Si(X)3.
Au sens de l'invention, par « hétérocycle silylé », on entend un substituant mono- ou polycyclique, comportant de 5 à 15 membres, saturé ou insaturé, contenant au moins un atome de silicium, et éventuellement au moins un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre. Ledit hétérocycle siîylé peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyles ; un ou plusieurs groupes alkyles, un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes aryles, avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention. Parmi les hétérocycîes silylés, on peut citer par exemple, le 1- silacycîo-3-pentène ou le l-méthyl-l,l-dihydrido-2,3,455-tétraphényl-l- silac clopentadiène, répondant aux formules ci-
Figure imgf000009_0001
l-silacyclo-3-pentène l-méthyl-l -hydrido-2,3,4,5-tétraphényl-l-silacycIopentadiène On peut encore citer, par exemple, le méthyl siloxane, le 1-phényl-l- silacyclohexane, le l-sila-bicyclo[2.2.1]heptane, le 1 -méthyl- 1-silacyclopentane, le 9,9-dihydro-5-sil
Figure imgf000009_0002
1 -phenyl-l -sitacyclohexane
Figure imgf000009_0003
l -sila-bicyclo[2.2. ] ]heptane H
Figure imgf000009_0004
1 -méthyl- 1 -silacyclopentane
9,9-dihydro-5-silafluorcne
Les hétérocycîes silylés de l'invention peuvent être disponibles commercialement ou peuvent, le cas échéant, être préparés par les procédés de synthèse connus comme, par exemple, ceux décrits par CL, Smith et al, J. Org. Chem., 1974, 81, 33-40 ; G.D. Homer, J. Am. Chem. Soc, 1973, 95:23, 7700-7707 ; L. Spialter et al, J. Am. Chem. Soc, 1971, 93:22, 5682-5686 ; R. West, J. Am. Chem. Soc, 1954, 76, 6015-6017. L'homme du métier est en mesure de mettre en œuvre et d'adapter les procédés connus à la synthèse des différents hétérocycles silylés dont îl a besoin.
Par groupe « amino », on entend un groupe de formule -NR7R8, dans laquelle :
R et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe aikyle, alcényle, aicynyle, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silylé, siloxy, avec les groupes aikyle, alcényle, aicynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy, tels que définis dans le cadre de la présente invention ; ou
R7 et R8, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyles ; un ou plusieurs groupes alkyles ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes nitro (-N02) ; un ou plusieurs groupes nitriles (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryles ; avec les groupes aikyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention,
Selon une variante de l'invention, les groupes R1, R2 et R3 de l'urée de formule (II) représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe aikyle en C;-C7 linéaire ou ramifié, un hétérocycle en C5-C6> un groupe aryle choisi parmi le phényle ou le benzyle, un groupe hétéroaryle choisi par l'imidazolyle ou le benzimidazolyle, lesdits groupes alkyles, hétérocycliques, aryles ou hétéroaryles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes hydroxyles ; un ou plusieurs groupes alkyles ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes nitro (-N02) ; un ou plusieurs groupes nitriles (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryles ; avec les groupes aikyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, dans le composé silane de formule (III) :
■ n = 1 et Y représente une liaison simple, et
■ R4, R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe aikyle, aryle, alkoxy, un groupe silylé ou siloxy, lesdits groupes alkyle, aryle, alkoxy, silylé et siloxy étant éventuellement substitués, et de manière préférée 4, R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre :
- un atome d'hydrogène,
- un groupe alkyle en Q-C7 linéaire ou ramifié,
- un groupe aryle choisi parmi le phényle ou le benzyle,
- un groupe alkoxy en C1-C7 linéaire ou ramifié,
- un groupe silylé de formule -Si(X)3 dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy,
- un groupe siloxy de formule -0-Si(X)3 dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy.
De manière préférée, lorsque le composé silane de formule (III) est un composé silane dans lequel n = 1, il est choisi, par exemple, parmi PhSiH3, Ph2SiH2, (EtO)3SiH ou (CH3)2HSiOSiH(CH3)2.
Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, dans le composé silane de formule (III) :
» n > 1, avantageusement n varie de 1000 à 5000, et Y est un atome d'oxygène, et
■ R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, m R5 représente un groupe silylé de formule -Si(X)3 dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy,
■ R6 représente un groupe siloxy de formule -0-Si(X)3 dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy.
De manière préférée, lorsque le composé silane de formule (III) est un organosilane polymérique (n > 1), ce dernier peut être, par exemple, le polyméthylhydroxysiloxane (PMHS).
Lorsque le composé silane de formule (III) est un organosilane polymérique, le nombre d'équivalents introduits dans le milieu réactionneî est donné par rapport au nombre d'hydrures introduits, et par conséquent au nombre de monomères introduits par rapport à l'urée de formule (II). Par catalyseur, au sens de l'invention, on entend tout composé capable de modifier, notamment en augmentant, la vitesse de la réaction chimique à laquelle il participe, et qui est régénéré à la fin de la réaction. Cette définition englobe à la fois les catalyseurs, c'est-à-dire les composés qui exercent leur activité catalytique sans avoir besoin de subir une quelconque modification ou conversion, et les composés (également appelés pré-catalyseurs) qui sont introduits dans le milieu réactionnel et qui y sont convertis en un catalyseur.
Les catalyseurs peuvent être choisis parmi les catalyseurs organiques ou les catalyseurs métalliques, les catalyseurs métalliques étant choisis parmi les sels ou les complexes métalliques. Les catalyseurs organiques présentent l'avantage de permettre de s'affranchir des problèmes de toxicité généralement observés pour les catalyseurs métalliques ainsi que des problèmes de coûts associés à l'utilisation de métaux précieux. Dans le procédé de l'invention, le catalyseur est, de préférence, un sel métallique utilisé en présence ou non d'un ligand.
Les catalyseurs organiques sont, en général, des bases organiques choisies parmi :
les bases azotées, comme par exemple, les aminés secondaires ou tertiaires choisies parmi le triazabicyclodécène (TBD) ; le N- méthyltriazabicyclodécène (MeTBD), le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU), la triméthyl aminé, la triéthylamine, la pipéridine, la 4-diméthylaminopyridîne (DMAP), le l,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), la proline, la phénylalanine, un sel de thiazolium, la N-diisopropyléthyl aminé (DIPEA ou DIEA) ; ou
les bases phosphorées, comme par exemple, les alkyles et aryles phosphines choisies parmi la triphénylphosphine, le 2,2'-bis(diphénylphosphino)-l , - binaphthyle (ΒΓΝΑΡ), la triisopropylphosphine ; les alkyles et aryles phosphonates choisis parmi le diphényîphosphate, le triphénylphosphate (TPP), le tri(isopropylphényl)phosphate (TIPP), le crésyldiphénylphosphate (CDP), le tricrésylphosphate (TCP) ; les alkyles et aryles phosphates choisis parmi le di-n- butylphosphate (DBP), le tris-(2-éthylhexyl)-phosphate, le triéthylphosphate ;
- les bases carbonées pour lesquelles la protonation a lieu sur un atome de carbone, comme par exemple, un carbène N-hétérocyclique comme un carbène issu d'un sel d'imidazolium choisi parmi les sels de ï ,3-bis(2,6-diisopropylphényl)-lH- imidazol-3-ium, l,3-bis(2,6-diisopropylphényl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium, 1,3- bis(2,4,6-triméthylphényl)-l H-imidazol-3-ium, 1 ,3-bis(2,4,6-triméthylphényl)-4,5- dihydro-lH-imidazol-3-ium, 4,5-dichloro-l,3-bis(2,6~diisopropylphényl)-lH- imidazol-3-ium, 1 ,3-di-tert-butyl-l H-imidazoî-3-ium, 1 ,3-di~tert-butyl-4,5-dihydro- lH-imidazol-3-ium, lesdits sels étant, par exemple, sous la forme de sels de chlorure
Figure imgf000013_0001
ou
les bases oxygénées, comme par exemple le peroxyde d'hydrogène ; le peroxyde de benzoyle ; un alcoolate choisi parmi le méthanolate, l'éthanolate, le propanolate, le butanolate, le pentanolate, l'hexanolate, de sodium ou de potassium.
Selon une variante préférée de l'invention, le catalyseur organique est choisi parmi le triazabicyclodécène (TBD), le N-méthyltriazabicyclodéeène (MeTBD), le 1 ,8-diazabicyclo[5 A0]undéc-7-ène (DBU).
Lorsque le catalyseur est un catalyseur métallique, il peut être choisi parmi les sels ou complexes de :
métaux choisis parmi le bore, le silicium, aluminium, le gallium, l'étain, l'indium ;
métaux alcalins choisis parmi le sodium et le potassium ; métaux alcalino terreux choisis parmi le magnésium et le calcium ; - métaux de transition choisis parmi le nickel, le fer, le cobalt, le zinc, le cuivre, le rhodium, le ruthénium, le platine, le palladium, l'iridium ; terres rares choisis parmi le lanthane, le cérium, le praséodyme, le néodyme.
De préférence, le catalyseur métallique est un sel ou complexe de métal de transition choisi parmi le nickel, le fer, le cobalt, le zinc, le cuivre, le rhodium, le ruthénium, le platine, le palladium, l'iridium, et encore plus préférentiellement parmi le fer, le zinc, le cuivre, le ruthénium.
A titre d'exemples, le catalyseur métallique, peut être choisi parmi les sels ou complexes suivants :
Al(OiPr) , SnCl2, InBr3 en tant que sels ou complexes de métaux ;
- Na2C03, K2CO3, Cs2C03 en tant que sels ou complexes de métaux alcalins ;
MgS04, Ca(BH4)2 en tant que sels ou complexes de métaux alcalinoterreux ;
Fe(BH4)2.6H20, Fe(BF4)2.6H20, Fe(acac)3, CuCl, Cu(OAc)2(H20), Zn(OAc)2, Zn(BDI)Et, ZnEt2 en tant que sels ou complexes de métaux de transition ;
La(OTf)3, CeCl3 en tant que sels ou complexes de terres rares.
Par complexe métallique, il est entendu un composé organométallique ou inorganique de coordination dans lequel un ion métallique est Hé à un ligand organique ou inorganique. Un complexe organométallique ou inorganique peut être obtenu par mélange d'un sel métallique avec un ligand, celui-ci se liant au métal par des atomes de phosphore, de carbone, d'azote, d'oxygène, d'hydrogène ou de silicium, par exemple. Comme ligand organique ou inorganique, à titre indicatif on peut citer un ligand du type phosphine ou aminé comme, par exemple, le tris[(2- diphénylphosphino)éthyle] phosphine (PP3), la tricyclohéxylphosphine, l'acétate (AcO), l'acétylacétonate (acac), le 1,2-bis-diphénylphosphinoéthane (dppe), le Ν,Ν,Ν',Ν'-tétra-méthyl-éthylènediamine (TMEDA), le N,N'-bis(2,6- diisopropylphényl) β-dicétiminate (BDI), le 1,2- bis(diphénylphosphino) éthane (dppb), ou la pyridine.
Selon une variante préférée de l'invention, le catalyseur métallique est :
- un mélange d'un sel métallique de fer comme par exemple Fe(acac)3,
Fe(acac)2 ou Fe(BF4)2(H20)6 avec un ligand de type phosphine ou araine comme par exemple TMEDA, dppe, PP3 ; ou un mélange d'un sel de cuivre de Cu(OAc)2 H20 ou Cu(acac)2 avec un ligand de type phosphine ou aminé choisi parmi TMEDA, dppe ou dpp ; ou
un sel de zinc de Zn(Et)2 ; ou
un mélange d'un sel de ruthénium de RuCl2(DMSO)4 avec un ligand de type phosphine choisi parmi PP3 ou dpp.
Certaines des abréviations utilisées pour les ligands sont représentées ci- dessous :
li
Figure imgf000015_0001
PP, dppe TMEDA
Figure imgf000015_0002
ligand BDI dPPb
Les catalyseurs peuvent, le cas échéant, être immobilisés sur des supports hétérogènes afin d'assurer une séparation facile dudit catalyseur et/ou son recyclage. Lesdits supports hétérogènes peuvent être choisis parmi les supports à base de gel de silice ou de polymères plastiques comme, par exemple, le polystyrène ; les supports carbonés choisis parmi les nanotubes de carbone ; le carbure de silice ; l'alumine ; ou le chlorure de magnésium (MgCl2).
Dans le procédé selon l'invention, la température de réaction peut être comprise entre 20 et 150°C, et de préférence entre 75 et 125°C.
La réaction peut être effectuée pendant une durée allant de 1 à 72 heures, et de préférence de 1 à 48 heures.
Le procédé de l'invention, en particulier la réaction entre les différents réactifs, peut avoir lieu dans un ou plusieurs solvants choisis parmi :
les éthers, et de préférence Féther diéthylique ou le THF ; les hydrocarbures, et de préférence le benzène ou le toluène ;
les solvants azotés, et de préférence la pyridine ou Pacétonitrile ;
les sulfoxydes, et de préférence le diméthylsulfoxyde ; les halogénures d'alk le, et de préférence le chloroforme ou le chlorure de méthylène.
Le rapport molaire entre l'urée de formule (II) et le composé silane de formule (III) est de 0,5 à 5, et de préférence de 1 à 3.
La quantité de catalyseur est de 0,001 à 1 équivalent molaire, de préférence de
0,001 à 1 équivalent molaire, par rapport à l'urée de formule (II).
Les différents réactifs utilisés dans le procédé de l'invention (les urées de formule (II), les composés silanes de formule (III), les catalyseurs, etc.) sont, en général, des composés commerciaux ou des composés pouvant être préparés par tout procédé connu de l'homme du métier.
Un autre objet de l'invention concerne un procédé de préparation d'insecticides, de pesticides, de fongicides, de produits pharmaceutiques et de catalyseurs comprenant une étape de préparation de formamidines de formule (I) selon le procédé de l'invention.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront du complément de description qui suit, qui se rapporte à des exemples de synthèse de formamidines de formule (I) selon le procédé de l'invention.
EXEMPLES :
La réaction d'hydrosilyîation des urées de formule (II) en formamidines de formule (I), est réalisée selon le protocole expérimental suivant :
Sous atmosphère inerte, en boîte à gants, l'urée de formule (I) (1 équivalent), le catalyseur (de 0,001 à 1 équivalent), le silane (1 à 3 équivalents) et le solvant sont introduits dans un tube de Schlenk qui est ensuite scellé par un robinet J. Young®, La concentration en urée et en silane dans le mélange réactionnel est d'environ 0,5 mol.L" 1 (concentration calculée sur la base du volume de solvant introduit). Le tube de Schlenk est ensuite chauffé à une température de 100 °C jusqu'à la conversion totale de l'urée (24 heures de réaction). Une fois la réaction terminée, le mélange est acidifié par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN et la phase aqueuse est lavée 3 fois à l'éther. On ajoute ensuite des pastilles d'hydroxyde de potassium à la phase aqueuse jusqu'à pH basique puis on extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre l'acétate d'éthyle est évaporé sous pression réduite et la formamidine pure est obtenue sous forme d'un solide blanc. En cas de présence d'autres sous-produits organiques la formamidine peut être purifiée par chromatographie sur gel de silice. L'utilisation d'un mélange dichlorométhane/méthanol comme é ant permet d'obtenir la formamidine analytiquement pure.
Le schéma réactionnel est le suivant :
Figure imgf000017_0001
Deux sources de réducteurs différents ont été utilisées : le phénylsilane et le polyméthylhydrosiloxane (PMHS). Dans le cas du PMHS, le silane étant un polymère, le nombre d'équivalents introduit est donné par rapport au nombre d'hydrures introduits et donc au nombre de monomères introduits par rapport à l'urée. Ainsi, l'introduction de 3 équivalents de PMHS correspond à l'introduction de 3 équivalents d'hydrure, et donc 3 équivalents de monomères de PMHS par rapport à l'urée.
PMHS
Différents catalyseurs ont été testés pour la réaction.
Un ensemble de résultats est présenté dans le Tableau 1 suivant :
Tableau 1 :
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001

Claims

REVENDICATIONS
1) Procédé de préparation de formamidines de formule (I)
Figure imgf000021_0001
(i)
dans laquelle :
■ R , R et R , représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silylé, siloxy ou amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy et amino étant éventuellement substitués, ou » R1 et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, ou
m R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué,
caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un catalyseur, une urée de formule (II) dans laquelle R , R et R sont tels que définis ci-dessus,
Figure imgf000021_0002
avec un composé silane de formule (III)
Figure imgf000021_0003
(III)
dans laquelle n est un nombre entier variant de 1 à 20000, et » lorsque n = 1 et Y représente une liaison simple, et
- R4, R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle, alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, alkoxy, un groupe silylé, siloxy ou amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, alkoxy, silylé, siloxy et amino étant éventuellement substitués, ou
- R6 est tel que défini ci-dessus et R4 et R5, pris ensemble avec l'atome de silicium auquel ils sont liés forment un hétérocycle siîylé éventuellement substitué, ou
■ lorsque n > 1 , Y est un atome d'oxygène, et
- R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy,
- Rs représente un groupe silylé de formule -Si(X)3 dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy,
- R6 représente un groupe siloxy de formule -0-Si(X)3 dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy.
2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'urée de formule (II), R1, R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C linéaire ou ramifié, un hétérocycle en Cs-Ce, un groupe aryle choisi parmi le phényle ou le benzyle, un groupe hétéroaryle choisi par l'imidazolyle ou le benzimidazolyle, lesdits groupes alkyles, hétérocycliques, aryles ou hétéroaryles étant éventuellement substitués.
3) Procédé selon la revendication î ou la revendication 2, caractérisé en ce que dans le composé silane de formule (III) :
■ n = 1 et Y représente une liaison simple, et
■ R4, R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, alkoxy, un groupe silylé ou siloxy, lesdits groupes alkyle, aryle, alkoxy, silylé et siloxy étant éventuellement substitués. 4) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que dans le composé silane de formule (III), R4, R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre :
un atome d'hydrogène,
un groupe alkyle en Q-C7 linéaire ou ramifié,
- un groupe aryle choisi parmi le phényle ou le benzyle
un groupe alkoxy en Cj-C7 linéaire ou ramifié,
un groupe silylé de formule -Si(X)3 dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy,
- un groupe siloxy de formule -0-Si(X)3 dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy.
5) Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que dans le composé silane de formule (III) :
« n > 1 et Y est un atome d'oxygène, et
■ R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,
■ R5 représente un groupe silylé de formule -Si(X)3 dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy,
■ R6 représente un groupe siloxy de formule ~0-Si(X)3 dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que dans le composé silane de formule (III) n varie de 1000 à 5000.
7) Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi les catalyseurs organiques ou les catalyseurs métalliques, les catalyseurs métalliques étant choisis parmi les sels ou les complexes métalliques.
8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le catalyseur organique est : une aminé secondaire ou tertiaire choisie parmi le triazabicyclodécène (TBD) ; le N-méthyltriazabicyclodécène (MeTBD), le l ,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc- 7~ène (DBU), la triméthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la 4- diméthylaminopyridine (DMAP), le l,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), la proline, la phénylalanine, un sel de thiazolium, la N-diisopropyléthylamine (DIPEA ou DÏEA) ; ou
un alkyle ou aryle phosphine choisi parmi la triphénylphosphine, le 2,2 -bis(diphénylphosphino)-lj -binaphthyle (BINAP), la triisopropylphosphine ; un alkyle ou aryle phosphonate choisi parmi le diphénylphosphate, le triphénylphosphate (TPP), le tri(isopropylphényl)phosphate (TIPP), le crésyldiphényl phosphate (CDP), le tricrésylphosphate (TCP) ; un alkyle ou aryle phosphate choisi parmi le di-n- butylphosphate (DBP), le tris-(2-éthylhexyl)-phosphate, le triéthylphosphate ; ou
un carbène N-hétérocyclique comme un carbène issu d'un sel d'imidazolium choisi parmi les sels de l,3-bis(2,6-diisopropylphényl)-lH-imidazol-3- ium, l,3-bis(2,6~diisopropylphényl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-iumJ l,3-bis(2,4,6- triméthylphényl)-lH-imidazol-3-ium, 1 ,3-bis(2,4,6-triméthylphényl)-4,5-dihydro-l H- imidazol-3 -ium , 4,5 -dichloro- 1 , 3 -bi s(2,6-diisopropylphényl) - 1 H-imidazol-3-ium, 1,3- di - tert-butyl- 1 H-imidazoî- 3 -ium, 1 , 3 -di-tert-butyl-4, 5 -dihydro- 1 H-imidazol-3 -ium, lesdits sels étant sous la forme de sels de chlorure,
- une base oxygénée choisi parmi le peroxyde d'hydrogène ; le peroxyde de benzoyle ; un alcoolate choisi parmi le méthanolate, l'éthanolate, le propanolate, le butanolate, le pentanolate, l'hexanolate, de sodium ou de potassium,
9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le catalyseur organique est choisi parmi le triazabicyclodécène (TBD), le N-méthyltriazabicyclodécène
(MeTBD), le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU).
10) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le catalyseur métallique est choisi parmi les sels ou complexes de :
- métaux choisis parmi le bore, le silicium, l'aluminium, le gallium, l'étain, l'indium ;
métaux alcalins choisis parmi le sodium et le potassium ; métaux alcalinoterreux choisis parmi le magnésium et le calcium ; métaux de transition choisis parmi le nickel, le fer, le cobalt, le zinc, le cuivre, le rhodium, le ruthénium, le platine, le palladium, l'iridium ;
terres rares choisis parmi le lanthane, le cérium, le praséodyme, le néodyme.
11) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le catalyseur métallique est un sel ou complexe de métal de transition choisi parmi le nickel, le fer, le cobalt, le zinc, le cuivre, le rhodium, le ruthénium, le platine, le palladium, l'iridium, et de préférence parmi le fer, le zinc , le cuivre et le rhuthénium.
12) Procédé selon la revendication 1 1, caractérisé en ce le catalyseur métallique est :
un mélange d'un sel de fer de Fe(acac)3, Fe(acac)2 ou Fe(BF4)2(H20)6 avec un ligand de type phosphine ou aminé choisi panni TMEDA, dppe ou PP ; ou - un mélange d'un sel de cuivre de Cu(OAc)2"H20 ou Cu(acac)2 avec un ligand de type phosphine ou aminé choisi parmi TMEDA, dppe ou dpp ; ou
un sel de zinc de Zn(Et)2 ; ou
un mélange d'un sel de ruthénium de RuCl2(DMSO)4 avec un ligand de type phosphine choisi parmi PP3 ou dpp.
13) Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la réaction est à une température comprise entre 50 et 150°C, et de préférence entre 75 et 125°C.
14) Procédé selon l'une quelconque des revendications î à 13, caractérisé en ce que la réaction est effectuée pendant une durée de 1 à 72 heures, et de préférence de 1 à 48 heures.
15) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que le rapport molaire entre l'urée de formule (H) et le composé silane de formule (III) est de 0,5 à 5, de préférence de 1 à 3. 16) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que la quantité de catalyseur est de 0,001 à 1 équivalent molaire, et de préférence de 0,001 à 1 équivalent molaire, par rapport à l'urée de formule (II). 17) Procédé de préparation d'insecticides, de pesticides, de fongicides, de produits pharmaceutiques et de catalyseurs comprenant une étape de préparation de formamidines de formule (ï) selon l'une des revendications 1 à 16.
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