WO2014045761A1 - 蛍光センサ - Google Patents

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light
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貴平 時本
松本　淳
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テルモ株式会社
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6428—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes"
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
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    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/84—Systems specially adapted for particular applications
    • G01N21/85—Investigating moving fluids or granular solids
    • G01N21/8507—Probe photometers, i.e. with optical measuring part dipped into fluid sample

Definitions

  • the present invention relates to a fluorescent sensor for measuring the concentration of an analyte, and more particularly to a needle-type fluorescent sensor manufactured using semiconductor manufacturing technology and MEMS technology.
  • Fluorescent sensors have been developed that puncture a subject and measure the concentration of analyte in the body.
  • a fluorescent sensor 104 shown in FIGS. 1 and 2 is disclosed in Japanese Patent No. 4910155.
  • the fluorescence sensor 104 includes a needle-like hollow container 140, a carrier cylinder 118, a ruthenium organic complex thin film 117, and an optical fiber 115.
  • a plurality of through holes 140 ⁇ / b> H are provided on the side of the hollow container 140.
  • a ruthenium organic complex thin film 117 is coated as an indicator.
  • the optical fiber 115 irradiates the organic complex thin film 117 with excitation light from a light source (not shown) arranged outside the fluorescence sensor 104.
  • the solution to be measured containing the analyte 9 enters and exits the organic complex thin film 117 through the through hole 140H and the carrier cylinder 118.
  • the organic complex thin film 117 generates a light amount of fluorescence corresponding to the analyte concentration. Fluorescence is received and analyzed by a photodetector (not shown) disposed outside the fluorescence sensor 104 via the optical fiber 115.
  • the sensor unit 110A of the fluorescence sensor 104A includes a bonded substrate unit 130A in which a frame-shaped substrate unit 140A having a through hole 140HA and a detection substrate unit 120A on which a photoelectric conversion element 112A that is a photodetector is formed are bonded. .
  • a light-emitting element 115A that is a light source and an indicator 117A that generates fluorescence with a light amount corresponding to the analyte concentration are disposed, and the analyte passes through the opening of the through-hole 140HA. It is covered with a light shielding layer 118A.
  • the fluorescent sensor 104 having a manufacturing process for inserting the optical fiber 115 into the carrier cylinder 118 has not been easily mass-produced. Furthermore, it is necessary to connect the optical fiber 115 to the light source and the photodetector at the time of use, and it is not easy to downsize the sensor system.
  • the fluorescence sensor 104A is small in size and easy to mass-produce because the light emitting element 115A and the photoelectric conversion element 112A are disposed in the sensor unit 110A.
  • the response speed which is a change in the detection result with respect to the change in the analyte concentration, is fast. In other words, the responsiveness may not be good.
  • the purpose is to provide a compact fluorescent sensor with good responsiveness.
  • the fluorescence sensor of one embodiment of the present invention has a detection substrate portion on which a photoelectric conversion element that converts fluorescence into an electrical signal is formed, a lower surface is bonded to the detection substrate portion, and there are openings on a plurality of surfaces including the upper surface, A frame-like substrate part that is inserted through all the openings and that has a through-hole passing through the upper surface and the lower surface, and is disposed inside the through-hole of the frame-like substrate part.
  • An indicator that receives the excitation light and generates the fluorescence having an intensity according to the concentration of the analyte, a light-emitting element that generates the excitation light, a light-shielding layer through which the analyte covering each opening passes,
  • FIG. 7 is a cross-sectional view taken along line VII-VII in FIG. 6 of the sensor unit of the fluorescent sensor according to the first embodiment.
  • FIG. 7 is a cross-sectional view taken along line VIII-VIII in FIG.
  • the fluorescence sensor 4 constitutes a sensor system 1 together with the main body 2 and the receiver 3. That is, the sensor system 1 includes a fluorescent sensor 4, a main body 2, and a receiver 3 that receives and stores a signal from the main body 2. Transmission / reception of signals between the main body 2 and the receiver 3 is performed wirelessly or by wire.
  • the needle-type fluorescence sensor 4 is integrally formed with a needle tip portion 5 having a substantially rectangular parallelepiped sensor portion 10 as a main functional portion, a needle portion 7 having an elongated needle body portion 6, and a rear end portion of the needle body portion 6.
  • the connector part 8 which was made into a unit. Needle tip 5, needle body 6 and connector 8 may be integrally formed of the same material.
  • the connector part 8 is detachably fitted to the fitting part 2A of the main body part 2.
  • the plurality of wirings 60 extending from the sensor unit 10 of the fluorescent sensor 4 are electrically connected to the main body unit 2 when the connector unit 8 is mechanically fitted to the fitting unit 2A of the main body unit 2. .
  • the receiver 3 is not necessary when the main body 2 has a memory unit having a necessary capacity.
  • the subject When the fluorescent sensor 4 is fitted to the main body 2, the subject himself punctures the body surface and the needle tip 5 is left in the body. For example, the glucose concentration in the body fluid is continuously measured and stored in the memory of the receiver 3.
  • Fluorescent sensor 4 is a needle-type sensor that measures an analyte in the body, and is a short-term subcutaneous indwelling type with a continuous use period of about one week. However, the collected bodily fluid or the bodily fluid circulating in the body via the flow path outside the body may be brought into contact with the sensor unit 10 outside the body without inserting the fluorescent sensor 4 into the body.
  • the fluorescent sensor 4 has light shielding layers 18A, 18C, and 18D through which the analyte 9 enters and exits on three surfaces of the tip portion 5.
  • the rectangular parallelepiped sensor unit 10 which is a main functional unit of the fluorescence sensor 4 includes a bonding substrate unit 30 which is a main structure, a light emitting element 15, a transparent protective layer 16, and an indicator 17. And a light shielding layer 18 (18A, 18C, 18D).
  • the light emitting element 15 is a light emitting diode or the like that generates excitation light.
  • the transparent protective layer 16 watertightly seals the light emitting element 15.
  • the indicator 17 generates fluorescence corresponding to the excitation light and the amount of analyte.
  • the analyte 9 passes through the light shielding layer 18 and enters and exits the indicator 17 when the light shielding layer 18 comes into contact with blood or body fluid in the living body.
  • the rectangular parallelepiped bonded substrate portion 30 constituting the outer shape of the sensor unit 10 is manufactured by bonding the detection substrate portion 20 and the frame-shaped substrate portion 40 via a bonding layer (not shown).
  • the frame-shaped substrate portion 40 is formed with a through hole 40H through which the upper surface 40SA and the lower surface 40SB are inserted.
  • the through hole 40H of the frame-shaped substrate portion 40 has the opening 41B of the lower surface 40SB as the upper surface of the detection substrate portion 20. It is covered with 30SA to form a recess. On the other hand, the opening 41A of the upper surface 40SA is covered with the light shielding layer 18A.
  • the through-hole 40H of the frame-shaped substrate portion 40 has openings 41C and 41D, which are covered with the light shielding layers 18C and 18D, respectively, on the side surface side.
  • the three openings 41A, 41C, 41D are inserted through the through hole 40H.
  • the analyte 9 can enter / exit through the three openings 41A, 41C, 41D into the inside of the frame-shaped substrate portion 40, that is, inside the through hole 40H (indicator 17).
  • the PD element 12 which is a photoelectric conversion element is formed on the upper surface 20SA of the detection substrate unit 20.
  • a single crystal silicon substrate is suitable as the detection substrate unit 20, but can be selected from various materials such as a glass substrate depending on the manufacturing method. It is.
  • the PD element 12 is a photoelectric conversion element that converts fluorescence into an electrical signal.
  • the photoelectric conversion element is not limited to the PD element 12, but a photoconductor (photoconductor), a phototransistor (Photo Transistor, PT), or the like.
  • the various photoelectric conversion elements can be selected.
  • the photodiode or the phototransistor is particularly preferable because it can realize the fluorescence detection sensitivity having the highest sensitivity and excellent stability, and as a result, the fluorescence sensor 4 having excellent detection sensitivity and detection accuracy can be realized.
  • a filter that blocks the excitation light so as to cover the PD element 12 but allows the fluorescence having a wavelength longer than that of the excitation light to pass therethrough may be provided to improve the S / N ratio of the detection signal.
  • a material for the filter a silicon layer or a silicon carbide layer is suitable.
  • the filter may be arrange
  • the light emitting element 15, the transparent protective layer 16, and the indicator 17 are formed in the through hole 40 ⁇ / b> H of the frame-shaped substrate unit 40, that is, in the concave portion of the bonding substrate unit 30 in order from the bottom surface (upper surface 20 SA of the detection substrate unit 20). It is arranged.
  • the light-emitting element 15 is preferably a substantially rectangular chip-shaped LED from the viewpoints of light generation efficiency, wide wavelength selectivity of excitation light, and generation of light having a wavelength other than ultraviolet light serving as excitation light.
  • the drive electrode of the light emitting element 15 is electrically connected to the wiring 60 disposed on the upper surface 20SA of the detection substrate unit 20.
  • a bonding method using an optically transparent acrylic resin or silicone resin, or various bonding methods such as a flip chip bonding method can be used. is there.
  • the transparent protective layer 16 is made of a material having characteristics such as electrical insulation, moisture barrier properties, and good transmittance for excitation light and fluorescence, such as epoxy resin and silicone resin. Or a transparent amorphous fluororesin. Note that the transparent protective layer 16 may not be provided as long as the electrode of the light emitting element 15 is sealed at the time of disposition.
  • the indicator 17 generates fluorescence with a light amount corresponding to the amount of the analyte 9 due to the interaction with the entering analyte 9 and the excitation light.
  • the indicator 17 generates fluorescence having a longer wavelength, for example, a wavelength of 460 nm with respect to excitation light having a wavelength of 375 nm.
  • the thickness of the indicator 17 is set to about several tens ⁇ m to 200 ⁇ m.
  • the indicator 17 is composed of a base material containing a fluorescent dye that generates fluorescence having an intensity corresponding to the amount of the analyte 9, that is, the concentration of the analyte in the sample.
  • the fluorescent dye is selected according to the type of the analyte 9 and can be used for any fluorescent dye in which the amount of fluorescence generated according to the amount of the analyte 9 changes reversibly. That is, the fluorescent sensor 4 corresponds to various uses such as an oxygen sensor, a glucose sensor, a pH sensor, an immunosensor, or a microorganism sensor, depending on the selection of the fluorescent dye.
  • the indicator 17 includes, for example, a hydrogel that easily contains water as a base material and contains or is bonded to the fluorescent dye in the hydrogel.
  • Hydrogel components are prepared from acrylic hydrogels prepared by polymerizing polysaccharides such as methylcellulose or dextran, monomers such as (meth) acrylamide, methylolacrylamide, or hydroxyethyl acrylate, or from polyethylene glycol and diisocyanate. Urethane hydrogel can be used.
  • the light shielding layers 18A, 18C, and 18D are layers that cover the indicator 17 and have a thickness of several tens of ⁇ m or less.
  • each of the light shielding layers 18A, 18C, and 18D is referred to as a light shielding layer 18.
  • the light shielding layer 18 prevents excitation light and fluorescence from leaking to the outside of the sensor unit, and at the same time, prevents external light from entering the inside of the sensor unit.
  • the light shielding layer 18 is made of a material that does not prevent the analyte 9 from passing through the inside of the indicator 9 and reaches the indicator 17, for example, an inorganic thin film made of a submicron size pore structure such as a metal, ceramic, or the like, or polyimide or polyurethane
  • an inorganic thin film made of a submicron size pore structure such as a metal, ceramic, or the like, or polyimide or polyurethane
  • the light emitting element 15 emits pulsed excitation light having a center wavelength of around 375 nm at an interval of once every 30 seconds, for example.
  • the current of the drive signal to the light emitting element 15 is 1 mA to 100 mA
  • the light emission pulse width is 1 ms to 100 ms.
  • the excitation light generated by the light emitting element 15 is irradiated to the fluorescent dye in the indicator 17.
  • the fluorescence generated by the interaction of the fluorescent dye with the analyte 9 reaches the PD element 12 through the transparent protective layer 16 or the light emitting element 15 and the transparent protective layer 16, and is converted into a detection signal.
  • Fluorescent sensor 4 can be mass-produced in batch by a wafer process. For this reason, the fluorescence sensor 4 can provide stable quality at low cost.
  • the light emitting element 15 emits pulsed excitation light having a center wavelength of around 375 nm at an interval of once every 30 seconds, for example.
  • the pulse current to the light emitting element 15 is 1 mA to 100 mA
  • the pulse width of light emission is 1 ms to 100 ms.
  • the excitation light generated by the light emitting element 15 enters the indicator 17.
  • the indicator 17 emits fluorescence having an intensity corresponding to the amount (concentration) of the analyte 9.
  • the analyte 9 enters and exits the indicator 17 through the light shielding layer 18 (18A, 18C, 18D).
  • Fluorescent sensor 4 has a fast response speed, in other words, good response, because body fluid containing analyte 9 enters and exits from openings 41C and 41D in addition to opening 41A.
  • the shape of the sensor unit 10 is a rectangular shape when viewed from the Z-axis direction (the shape of the upper surface 40SA) and is orthogonal to the long axis (Y-axis).
  • the cross-sectional shape in the direction that is, the shape in plan view of the XZ plane is also a rectangular elongated rectangular parallelepiped.
  • the main surface may be a trapezoid or the like, or a curved surface having a convex central portion, for example.
  • the tip surface of the sensor unit 10 may be hemispherical or pyramidal.
  • the cross section in the direction perpendicular to the major axis may be substantially circular.
  • the fluorescence sensor 4A of the second embodiment will be described. Since the fluorescence sensor 4A is similar to the fluorescence sensor 4 of the first embodiment, the same components are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • the integral light shielding layer 18T covers the three openings 41A, 41C, and 41D.
  • the light shielding layer 18T is formed by integrating the three light shielding layers 18A, 18C, and 18D in the fluorescent sensor 4.
  • the light shielding layer 18T may cover the lower surface of the detection substrate unit 20, or may cover the front end surface 40SE of the frame-shaped substrate unit 40.
  • the light shielding layer may be a laminated film of a first light shielding layer and a second light shielding layer.
  • the first light shielding layer may cover only the openings 41C and 41D
  • the second light shielding layer may cover the three openings 41A, 41C and 41D.
  • the fluorescent sensor 4A has the effect of the fluorescent sensor 4, and more easily arranges the light shielding layer than the fluorescent sensor 4.
  • the fluorescence sensor 4B of the third embodiment will be described. Since the fluorescence sensor 4B is similar to the fluorescence sensor 4 of the first embodiment, the same components are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted. In the following drawings, only the bonded substrate portion is shown for easy understanding.
  • an opening 41E through which the frame-shaped substrate portion 40B is inserted into the through hole 40H is also provided on the tip surface (40SD).
  • the opening 41E is also covered with a light shielding layer (not shown).
  • the fluorescence sensor 4B has the effect of the fluorescence sensor 4, and in addition to the openings 41A, 41C, and 41D, the body fluid containing the analyte 9 enters and exits from the opening 41E, so that the response speed is faster than that of the fluorescence sensor 4. .
  • the through hole 40H may further have an opening on the rear end surface (40SF).
  • a fluorescence sensor having four openings has a faster response speed.
  • two second through holes 20H1 and 20H2 are formed in the detection substrate portion 20C.
  • the second through-hole 20H is inserted into the through-hole 40H of the joined frame-like substrate part 40, and the opening 21 is covered with a light shielding layer (not shown).
  • the fluorescent sensor 4C has the effect of the fluorescent sensor 4 because the body fluid containing the analyte enters and exits not only from the upper surface of the indicator but also from the lower surface, and has a faster response speed than the fluorescent sensor 4.
  • a PD element is provided on at least one of the four wall surfaces of the through hole 40H of the frame-like substrate unit 40C. It may be formed.
  • the fluorescence sensor 4D of the fifth embodiment will be described. Since the fluorescence sensor 4D is similar to the fluorescence sensor 4 of the first embodiment, the same components are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • an opening group 41C4 including a plurality of slit-like openings 41CA to 41CD is formed on the side surfaces 40SC and 40SD of the frame-shaped substrate portion 40D. Furthermore, the opening 41E4 of the front end surface 40SE of the frame-shaped substrate portion 40D is elliptical.
  • the shape of the opening through which the analyte enters and exits is not limited to a rectangle or a circle.
  • the shape of the opening is a slit shape, since the beam portion exists, the mechanical strength of the frame-shaped substrate portion 40B can be increased compared to a rectangular opening that is not a slit shape.
  • openings through which the analyte 9 passes and enters / exits the indicator 17 are formed on a plurality of surfaces including the upper surface 40SA of the frame-shaped substrate portion 40, respectively. . For this reason, the response is better than the conventional fluorescent sensor in which the analyte 9 enters and exits the indicator 17 only from the upper surface 40SA.
  • the fluorescence sensor of the structure which combined the structure of the fluorescence sensor of embodiment can also be used preferably.
  • the analyte 9 may be able to enter / exit the indicator 17 through the openings of the four surfaces of the upper surface 40SA, both side surfaces 40SC, 40SD, and the lower surface 20SB, or the upper surface 40SA, both side surfaces 40SC, 40SD, the tip surface 40SE, and the lower surface
  • the analyte 9 may be able to enter and exit the indicator 17 from the openings of the five surfaces of 20SB.
  • the analyte 9 may be able to enter and leave the indicator 17 through the openings of the three surfaces of the upper surface 40SA, the tip surface 40SE, and the lower surface 20SB.
  • the analyte 9 may be able to enter and leave the indicator 17 through the upper surface 40SA and the openings of the two surfaces of one side surface.

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Abstract

蛍光センサ４は、蛍光を電気信号に変換するＰＤ素子１２が形成された検出基板部２０と、下面４０ＳＢが検出基板部２０と接合され、上面４０ＳＡを含む複数の面に開口があり、全ての前記開口と挿通している、上面４０ＳＡと下面４０ＳＢとを挿通する貫通孔４０Ｈが内部に形成されている枠状基板部４０と、枠状基板部４０の貫通孔４０Ｈの内部に配設された、励起光を受光してアナライトの濃度に応じた強度の蛍光を発生するインジケータ１７と、励起光を発生する発光素子１５と、それぞれの開口を覆うアナライト９が通過する遮光層１８と、を有する。

Description

蛍光センサ
　本発明は、アナライトの濃度を計測する蛍光センサに関し、特に半導体製造技術およびＭＥＭＳ技術を用いて作製される針型の蛍光センサに関する。
　被検体に穿刺して体内のアナライトの濃度を測定する蛍光センサが開発されている。例えば、図１および図２に示す蛍光センサ１０４が日本国特許第４９１０１５５号公報に開示されている。蛍光センサ１０４は、針状の中空容器１４０と、担体筒１１８と、ルテニウム有機錯体薄膜１１７と、光ファイバ１１５と、からなる。中空容器１４０の側部には複数個の貫通孔１４０Ｈが設けられている。光ファイバ１１５の端部側には、ルテニウム有機錯体薄膜１１７がインジケータとして被覆されている。
　光ファイバ１１５は、蛍光センサ１０４の外部に配置されている光源（不図示）からの励起光を有機錯体薄膜１１７に照射する。アナライト９を含む被計測溶液は、貫通孔１４０Ｈおよび担体筒１１８を介して有機錯体薄膜１１７に出入する。有機錯体薄膜１１７はアナライト濃度に応じた光量の蛍光を発生する。蛍光は光ファイバ１１５を介して、蛍光センサ１０４の外部に配置されている光検出器（不図示）に受光され分析される。
　また、図３に示す半導体製造技術およびマイクロマシン製造技術を用いて作製される蛍光センサ１０４Ａが日本国特開２０１１－５３６６５７号公報に開示されている。蛍光センサ１０４Ａのセンサ部１１０Ａは、貫通孔１４０ＨＡのある枠状基板部１４０Ａと、光検出器である光電変換素子１１２Ａが形成された検出基板部１２０Ａと、が接合された接合基板部１３０Ａを有する。貫通孔１４０ＨＡの内部には光源である発光素子１１５Ａと、アナライト濃度に応じた光量の蛍光を発生するインジケータ１１７Ａと、が配設されており、貫通孔１４０ＨＡの開口部はアナライトが通過する遮光層１１８Ａで覆われている。
　担体筒１１８に光ファイバ１１５を挿入する製造工程等がある蛍光センサ１０４は、大量生産が容易ではなかった。更に、使用時には光ファイバ１１５を光源および光検出器と接続する必要があり、センサシステムとしての小型化は容易ではなかった。
　一方、蛍光センサ１０４Ａは、センサ部１１０Ａに発光素子１１５Ａおよび光電変換素子１１２Ａが配設されているため、小型であり、かつ大量生産が容易である。しかし、アナライト９がセンサ部１１０Ａの内部（インジケータ１１７Ａ）に出入りするのは、上面の遮光層１１８Ａを介してだけであるため、アナライト濃度の変化に対する検出結果の変化である応答速度が早くはなく、言い換えれば、応答性が良くはないおそれがあった。
　応答性が良い小型の蛍光センサを提供することを目的とする。
　本発明の一態様の蛍光センサは、蛍光を電気信号に変換する光電変換素子が形成された検出基板部と、下面が前記検出基板部と接合され、上面を含む複数の面に開口があり、全ての前記開口と挿通している、前記上面と前記下面とを挿通する貫通孔が内部に形成されている枠状基板部と、前記枠状基板部の前記貫通孔の内部に配設された、励起光を受光してアナライトの濃度に応じた強度の前記蛍光を発生するインジケータと、前記励起光を発生する発光素子と、それぞれの前記開口を覆う前記アナライトが通過する遮光層と、を有する。
　本発明の実施形態によれば、応答性が良い小型の蛍光センサを提供できる。
従来の蛍光センサの構成を示す側面図である。 従来の蛍光センサの断面構造を示す断面図である。 従来の蛍光センサの構成を示す斜視図である。 実施形態の蛍光センサを含むセンサシステムの構成を示す斜視図である。 第１実施形態の蛍光センサのセンサ部の分解図である。 第１実施形態の蛍光センサのセンサ部の構成を示す斜視図である。 第１実施形態の蛍光センサのセンサ部の図６のＶＩＩ－ＶＩＩ線に沿った断面図である。 第１実施形態の蛍光センサのセンサ部の図６のＶＩＩＩ－ＶＩＩＩ線に沿った断面図である。 第１実施形態の変形例の蛍光センサのセンサ部の断面図である。 第２実施形態の蛍光センサのセンサ部の開口を示す斜視図である。 第３実施形態の蛍光センサのセンサ部の開口を示す分解図である。 第４実施形態の蛍光センサのセンサ部の開口を示す斜視図である。
＜第１実施形態＞
　以下、本発明の第１実施形態の蛍光センサ４について説明する。
　図４に示すように、蛍光センサ４は、本体部２およびレシーバー３と、ともにセンサシステム１を構成する。すなわち、センサシステム１は、蛍光センサ４と、本体部２と、本体部２からの信号を受信し記憶するレシーバー３と、を有する。本体部２とレシーバー３との間の信号の送受信は無線または有線で行われる。
　針型の蛍光センサ４は、主要機能部である略直方体のセンサ部１０を有する針先端部５と、細長い針本体部６とを有する針部７と、針本体部６の後端部と一体化したコネクタ部８と、を具備する。針先端部５、針本体部６、およびコネクタ部８は同一材料により一体形成されていてもよい。
　コネクタ部８は、本体部２の嵌合部２Ａと着脱自在に嵌合する。蛍光センサ４のセンサ部１０から延設された複数の配線６０は、コネクタ部８が本体部２の嵌合部２Ａと機械的に嵌合することにより、本体部２と電気的に接続される。なお、本体部２が必要な容量のメモリ部を有する場合にはレシーバー３は不要である。
　蛍光センサ４は本体部２と嵌合した状態で、被検者自身が体表面から穿刺して針先端部５が体内に留置される。そして、例えば体液中のグルコース濃度を連続して測定し、レシーバー３のメモリに記憶する。
　蛍光センサ４は、体内のアナライトを計測する針型センサであり、連続使用期間が一週間程度の短期皮下留置型である。しかし、蛍光センサ４を体内に挿入しないで、採取した体液、または体外の流路を介して体内と循環する体液を、体外においてセンサ部１０と接触させてもよい。
　そして、後述するように、蛍光センサ４は先端部５の三面にアナライト９が出入りする遮光層１８Ａ、１８Ｃ、１８Ｄを有している。
　図５～図８に示すように、蛍光センサ４の主機能部である直方体のセンサ部１０は、主構造体である接合基板部３０と、発光素子１５と、透明保護層１６と、インジケータ１７と、遮光層１８（１８Ａ、１８Ｃ、１８Ｄ）と、を有する。発光素子１５は励起光を発生する発光ダイオード等である。透明保護層１６は発光素子１５を水密封止する。インジケータ１７は励起光とアナライト量とに応じた蛍光を発生する。蛍光センサ４では、遮光層１８が生体中の血液または体液と接触することにより、アナライト９が遮光層１８を通過してインジケータ１７に出入する。
　センサ部１０の外形を構成する直方体の接合基板部３０は、検出基板部２０と枠状基板部４０とを接合層（不図示）を介して接合することで作製される。枠状基板部４０には、上面４０ＳＡと下面４０ＳＢとを挿通する貫通孔４０Ｈが内部に形成されている。
　検出基板部２０の上面２０ＳＡと枠状基板部４０の下面４０ＳＢとが接合された接合基板部３０では、枠状基板部４０の貫通孔４０Ｈは、下面４０ＳＢの開口４１Ｂが検出基板部２０の上面３０ＳＡに覆われて、凹部となっている。一方、上面４０ＳＡの開口４１Ａは遮光層１８Ａで覆われている。
　枠状基板部４０の貫通孔４０Ｈには、側面側にも、それぞれが遮光層１８Ｃ、１８Ｄで覆われた、開口４１Ｃ、４１Ｄがある。言い換えれば、３つの開口４１Ａ、４１Ｃ、４１Ｄは貫通孔４０Ｈと挿通している。このため、アナライト９は３つの開口４１Ａ、４１Ｃ、４１Ｄを介して枠状基板部４０の内部、すなわち、貫通孔４０Ｈの内部（インジケータ１７）に出入可能である。
　検出基板部２０の上面２０ＳＡには光電変換素子であるＰＤ素子１２が形成されている。光電変換素子として、ＰＤ素子１２を検出基板部２０に直接形成する場合は、検出基板部２０としては単結晶シリコン基板が好適であるが、製造方法によっては、ガラス基板など多様な材料から選択可能である。
　ＰＤ素子１２は蛍光を電気信号に変換する光電変換素子であり、光電変換素子としてはＰＤ素子１２に限られるものではなく、フォトコンダクタ（光導電体）、またはフォトトランジスタ（Photo Transistor、PT）などの各種光電変換素子から選択可能である。そしてフォトダイオードまたはフォトトランジスタが、最も高感度でかつ安定性に優れた蛍光検出感度が実現でき、その結果、検出感度および検出精度に優れる蛍光センサ４が実現できるため特に好ましい。
　なお、図示しないが、ＰＤ素子１２を覆うように励起光を遮断するが励起光よりも長波長の蛍光は通すフィルタが、検出信号のＳ／Ｎ比改善のため、配設されていることが好ましい。フィルタの材料としては、シリコン層または炭化シリコン層が好適である。また、ＰＤ素子１２を覆う透明保護層、例えば酸化シリコン層を介してフィルタが配設されていてもよいし、更にフィルタを覆う透明保護層が配設されていてもよい。
　枠状基板部４０の貫通孔４０Ｈの内部、すなわち、接合基板部３０の凹部には、底面（検出基板部２０の上面２０ＳＡ）側から順に、発光素子１５と透明保護層１６とインジケータ１７とが配設されている。
　発光素子１５は、光発生効率、励起光の波長選択性の広さ、および励起光となる紫外線以外の波長の光を僅かしか発生しないことなどの観点から、略矩形のチップ形状のＬＥＤが好ましい。なお、図示しないが、発光素子１５の駆動電極は、検出基板部２０の上面２０ＳＡに配設されている配線６０と電気的に接続されている。発光素子１５の検出基板部２０への配設には、光学的に透明なアクリル樹脂もしくはシリコーン樹脂などを使用した接着法、または、フリップチップボンディング法などの各種接合法などの方法が使用可能である。
　透明保護層１６は、電気的絶縁性を有すること、水分遮断性を有すること、励起光および蛍光に対して良好な透過率を有すること、などの特性を有する材料、例えば、エポキシ樹脂、シリコーン樹脂、または透明な非晶性フッ素樹脂などから選択される。なお、発光素子１５の電極が配設時に封止されていれば、透明保護層１６はなくともよい。
　インジケータ１７は、進入したアナライト９との相互作用および励起光によりアナライト９の量に応じた光量の蛍光を発生する。例えば、インジケータ１７は波長３７５ｎｍの励起光に対して、より長波長の例えば波長４６０ｎｍの蛍光を発生する。インジケータ１７の厚さは数十μｍ～２００μｍ程度に設定されている。インジケータ１７は、アナライト９の量、すなわち試料中のアナライト濃度に応じた強度の蛍光を発生する蛍光色素が含まれたベース材料から構成されている。
　蛍光色素は、アナライト９の種類に応じて選択され、アナライト９の量に応じて発生する蛍光の光量が可逆的に変化する蛍光色素ならば、どのようなものにも使用できる。すなわち、蛍光センサ４は、蛍光色素の選択によって、酸素センサ、グルコースセンサ、ｐＨセンサ、免疫センサ、または微生物センサなど、多様な用途に対応している。
　インジケータ１７は、例えば、含水し易いハイドロゲルをベース材料として、ハイドロゲル内に上記蛍光色素を含有するまたは結合されている。ハイドロゲルの成分としてはメチルセルロースもしくはデキストランなどの多糖類、（メタ）アクリルアミド、メチロールアクリルアミド、もしくはヒドルキシエチルアクリレート等のモノマーを重合して作製するアクリル系ハイドロゲル、またはポリエチレングリコールとジイソシアネートから作製するウレタン系ハイドロゲルなどを用いることができる。
　遮光層１８Ａ、１８Ｃ、１８Ｄは、インジケータ１７を覆う、厚さが数十μｍ以下の層である。以下、遮光層１８Ａ、１８Ｃ、１８Ｄのそれぞれを遮光層１８という。遮光層１８は、励起光および蛍光がセンサ部の外部へ漏光するのを防止すると同時に、外光がセンサ部の内部に進入するのを防止する。
　遮光層１８は、アナライト９が、その内部を通過してインジケータ１７に到達するのを妨げない材料、例えば、サブミクロンサイズのポア構造からなる、金属、セラミック等の無機薄膜または、ポリイミドもしくはポリウレタン等の有機ポリマーの基材にカーボンブラックが混入されたハイドロゲル類とのコンポジット構造、または、セルロース類もしくはポリアクリルアミド等のアナライト透過性ポリマーにカーボンブラックを混入した樹脂、または、それらを積層化した樹脂等を用いる。
　発光素子１５は、例えば３０秒に１回の間隔で中心波長が３７５ｎｍ前後の励起光をパルス発光する。例えば、発光素子１５への駆動信号の電流は１ｍＡ～１００ｍＡであり、発光のパルス幅は１ｍｓ～１００ｍｓである。
　発光素子１５が発生した励起光は、インジケータ１７中の蛍光色素に照射される。そして、蛍光色素がアナライト９との相互作用により発生した蛍光は、透明保護層１６または、発光素子１５および透明保護層１６を通過してＰＤ素子１２に到達し、検出信号に変換される。
　蛍光センサ４は、ウエハプロセスにより一括大量生産が可能である。このため、蛍光センサ４は、安価に安定した品質を提供できる。
　次に、蛍光センサ４の動作の一例を説明する。
　発光素子１５は、例えば３０秒に１回の間隔で中心波長が３７５ｎｍ前後の励起光をパルス発光する。例えば、発光素子１５へのパルス電流は１ｍＡ～１００ｍＡであり、発光のパルス幅は１ｍｓ～１００ｍｓである。
　発光素子１５が発生した励起光はインジケータ１７に入射する。インジケータ１７は、アナライト９の量（濃度）に対応した強度の蛍光を発する。なお、アナライト９は遮光層１８（１８Ａ、１８Ｃ、１８Ｄ）を介して、インジケータ１７に出入する。
　蛍光センサ４は、開口４１Ａに加えて、更に開口４１Ｃ、４１Ｄからもアナライト９を含んだ体液が出入りするため、応答速度が速く、言い換えれば、応答性がよい。
　なお、図４～図８に示したように、センサ部１０の形状は、Ｚ軸方向から観察したときの平面視形状（上面４０ＳＡの形状）が長方形で、長軸（Ｙ軸）に直交する方向の断面形状、すなわち、ＸＺ平面の平面視形状も長方形の細長い略直方体である。しかし、複数の主面に開口が形成可能であれば、例えば主面は台形等でもよいし、中央部が凸の曲面等でもよい。また、センサ部１０の先端面は半球状または角錐状でもよい。更に、開口を除く領域が遮光樹脂等で覆われている場合には、長軸直交方向の断面は略円形等でもよい。
＜第２実施形態＞
　次に、第２実施形態の蛍光センサ４Ａについて説明する。蛍光センサ４Ａは第１実施形態の蛍光センサ４と類似しているため同じ構成要素には同じ符号を付し説明は省略する。
　図９に示すように、蛍光センサ４Ａでは、一体の遮光層１８Ｔが、３つの開口４１Ａ、４１Ｃ、４１Ｄを覆っている。言い換えれば、蛍光センサ４における３つの遮光層１８Ａ、１８Ｃ、１８Ｄが一体化しているのが、遮光層１８Ｔである。
　なお、遮光層１８Ｔは、検出基板部２０の下面も覆っていてもよいし、枠状基板部４０の先端面４０ＳＥを覆っていてもよい。また、遮光層は、第１の遮光層と第２の遮光層との積層膜であってもよい。そして、例えば、第１の遮光層が開口４１Ｃ、４１Ｄだけを覆い、第２の遮光層が、３つの開口４１Ａ、４１Ｃ、４１Ｄを覆っていてもよい。
　蛍光センサ４Ａは、蛍光センサ４の効果を有し、更に蛍光センサ４よりも遮光層の配設が容易である。
＜第３実施形態＞
　次に、第３実施形態の蛍光センサ４Ｂについて説明する。蛍光センサ４Ｂは第１実施形態の蛍光センサ４と類似しているため同じ構成要素には同じ符号を付し説明は省略する。また、以下の図面においては、理解を容易にするため接合基板部だけを示す。
　図１０に示すように、蛍光センサ４Ｂでは、枠状基板部４０Ｂが先端面（４０ＳＤ）にも、貫通孔４０Ｈと挿通した開口４１Ｅがある。開口４１Ｅも、図示しない遮光層で覆われている。
　蛍光センサ４Ｂは、蛍光センサ４の効果を有し、開口４１Ａ、４１Ｃ、４１Ｄに加えて、更に開口４１Ｅからもアナライト９を含んだ体液が出入りするため、蛍光センサ４よりも応答速度が速い。
　なお、図１０に示す蛍光センサ４Ｂのように枠状基板部４０Ｂは長さが短い場合には、貫通孔４０Ｈが後端面（４０ＳＦ）にも、更に開口を有していてもよい。４つの開口がある蛍光センサは、更に応答速度が速い。
＜第４実施形態＞
　次に、第４実施形態の蛍光センサ４Ｃについて説明する。蛍光センサ４Ｃは第１実施形態の蛍光センサ４と類似しているため同じ構成要素には同じ符号を付し説明は省略する。
　図１１に示すように、蛍光センサ４Ｃでは、検出基板部２０Ｃに、２つの第２の貫通孔２０Ｈ１、２０Ｈ２が形成されている。第２の貫通孔２０Ｈは、接合された枠状基板部４０の貫通孔４０Ｈと挿通し、開口２１は遮光層（不図示）で覆われている。
　蛍光センサ４Ｃは、インジケータの上面だけでなく、下面からもアナライトを含んだ体液が出入りするため、蛍光センサ４の効果を有し、更に蛍光センサ４よりも応答速度が速い。
　なお、蛍光センサ４Ｃにおいては、検出基板部２０ＣのＰＤ素子１２に加えて、またはＰＤ素子１２に替えて、枠状基板部４０Ｃの貫通孔４０Ｈの４つの壁面の少なくともいずれかに、ＰＤ素子が形成されていてもよい。
＜第５実施形態＞
　次に、第５実施形態の蛍光センサ４Ｄについて説明する。蛍光センサ４Ｄは第１実施形態の蛍光センサ４と類似しているため同じ構成要素には同じ符号を付し説明は省略する。
　図１２に示すように、蛍光センサ４Ｄでは、枠状基板部４０Ｄの側面４０ＳＣ、４０ＳＤにスリット状の複数の開口４１ＣＡ～４１ＣＤからなる開口群４１Ｃ４が形成されている。更に、枠状基板部４０Ｄの先端面４０ＳＥの開口４１Ｅ４は楕円形状である。
　すなわち、アナライトが出入りする開口の形状は矩形または円形等に限られるものではない。開口の形状がスリット状の場合は、梁部が存在するため、スリット状でない矩形の開口に比べて、枠状基板部４０Ｂの機械的強度を高くすることができる。
　以上の説明のように、実施形態の蛍光センサ４～４Ｈは、枠状基板部４０の上面４０ＳＡを含む複数の面にそれぞれアナライト９が通過しインジケータ１７に出入可能な開口が形成されている。このため、上面４０ＳＡだけからアナライト９がインジケータ１７に出入する、従来の蛍光センサよりも応答性がよい。
　なお、実施形態の蛍光センサの構成を組み合わせた構成の蛍光センサも好ましく用いることができる。例えば、上面４０ＳＡ、両側面４０ＳＣ、４０ＳＤおよび下面２０ＳＢの４つの面の開口からアナライト９がインジケータ１７に出入可能であってもよいし、上面４０ＳＡ、両側面４０ＳＣ、４０ＳＤ、先端面４０ＳＥおよび下面２０ＳＢの５つの面の開口からアナライト９がインジケータ１７に出入可能であってもよい。また、上面４０ＳＡ、先端面４０ＳＥおよび下面２０ＳＢの３つの面の開口からアナライト９がインジケータ１７に出入可能であってもよい。更に上面４０ＳＡ、および一方の側面の２つの面の開口からアナライト９がインジケータ１７に出入可能であってもよい。
　すなわち、本発明は上述した実施形態等に限定されるものではなく、本発明の要旨を変えない範囲において、種々の変更、改変、組み合わせ等ができる。
　本出願は、２０１２年９月２１日に日本国に出願された特願２０１２－２０７７７０号を優先権主張の基礎として出願するものであり、上記の開示内容は、本願明細書、請求の範囲、図面に引用されたものとする。

Claims (6)

  1. 　蛍光を電気信号に変換する光電変換素子が形成された検出基板部と、
    　下面が前記検出基板部と接合され、上面を含む複数の面に開口があり、全ての前記開口と挿通している、前記上面と前記下面とを挿通する貫通孔が内部に形成されている枠状基板部と、
    　前記枠状基板部の前記貫通孔の内部に配設された、励起光を受光してアナライトの濃度に応じた強度の前記蛍光を発生するインジケータと、
    　前記励起光を発生する発光素子と、
    　それぞれの前記開口を覆う前記アナライトが通過する遮光層と、を有することを特徴とする蛍光センサ。
  2. 　前記枠状基板部の側面に前記開口が形成されていることを特徴とする請求項１に記載の蛍光センサ。
  3. 　前記枠状基板部の先端面に前記開口が形成されていることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の蛍光センサ。
  4. 　接合された前記枠状基板部の前記貫通孔と挿通し、内部に前記インジケータが配設され、その開口が遮光層で覆われた、第２の貫通孔が前記検出基板部に形成されていることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の蛍光センサ。
  5. 　複数の遮光層が一体化していることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の蛍光センサ。
  6. 　前記枠状基板部の少なくともいずれかの面に、複数の前記開口が形成されていることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の蛍光センサ。
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