WO2013161989A1 - 蛍光センサ - Google Patents

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light
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fluorescence
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悦朗 清水
亮 太田
憲治 宮田
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オリンパス株式会社
テルモ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a fluorescence sensor that is a microfluorometer that measures the concentration of an analyte in a living body, and more particularly to a fluorescence sensor that includes an indicator that generates fluorescence according to the amount of analyte when receiving excitation light.
  • a fluorometer that measures an analyte concentration by injecting a fluorescent dye and a solution to be measured containing an analyte into a transparent container, irradiating excitation light, and measuring the fluorescence intensity from the fluorescent dye is known.
  • Fluorescent dyes change in properties due to the presence of an analyte, and generate fluorescence having an intensity corresponding to the analyte concentration when receiving excitation light.
  • a small fluorometer has a light source, a photodetector, and an indicator containing a fluorescent dye. And the excitation light from a light source is irradiated to the indicator which the analyte in a to-be-measured solution can enter / exit, and the photodetector receives the fluorescence which an indicator generate
  • the photodetector is a photoelectric conversion element and outputs an electrical signal corresponding to the received light intensity. The analyte concentration in the solution is calculated based on the electrical signal from the photodetector.
  • microfluorometer manufactured using a semiconductor manufacturing technique and a MEMS technique.
  • the microfluorometer is referred to as “fluorescence sensor”.
  • the fluorescence sensor 104 shown in FIGS. 1 and 2 is disclosed in International Publication No. 2010/119916.
  • the sensor unit 110 which is a main functional unit of the fluorescence sensor 104 includes a silicon substrate 111 on which a photoelectric conversion element 112 is formed, a filter layer 114, a light emitting element 115, a transparent protective layer 116, an indicator 117, and a light shielding layer. 118.
  • the analyte 9 passes through the light shielding layer 118 and enters the indicator 117.
  • the filter layer 114 of the fluorescence sensor 104 blocks excitation light and transmits fluorescence. Further, the light emitting element 115 transmits fluorescence.
  • the indicator 117 In the fluorescence sensor 104, when the excitation light generated by the light emitting element 115 enters the indicator 117, the indicator 117 generates fluorescence corresponding to the analyte concentration.
  • the fluorescent sensor 104 has a simple configuration and can be easily downsized.
  • the fluorescence sensor 104 only the excitation light emitted upward from the light emitting element 115 is irradiated to the indicator 117. If the amount of excitation light is not sufficient, it is not easy to obtain high detection sensitivity.
  • An object of the present invention is to provide a fluorescent sensor with high detection sensitivity.
  • a fluorescence sensor includes an indicator that generates fluorescence according to the amount of analyte when receiving excitation light, a photoelectric conversion element that converts the fluorescence into an electrical signal, and the indicator Disposed on the upper surface side and the side surface side, the light emitting element that generates the excitation light, the filter that covers the photoelectric conversion element and that blocks the excitation light, and the entry of external light to the indicator is blocked,
  • the light includes a light shielding layer that passes therethrough.
  • the fluorescence sensor 4 and the sensor system 1 according to the first embodiment of the present invention will be described.
  • the sensor system 1 includes a fluorescent sensor 4, a main body 2, and a receiver 3 that receives and stores a signal from the main body 2. Transmission / reception of signals between the main body 2 and the receiver 3 is performed wirelessly or by wire.
  • the fluorescent sensor 4 includes a needle portion 7 that is punctured by a subject and a connector portion 8 that is joined to the rear end portion of the needle portion 7.
  • the needle part 7 has an elongated needle body part 6 and a needle tip part 5 including a sensor part 10 which is a main function part. Needle tip 5, needle body 6, and connector 8 may be integrally formed of the same material, or may be separately manufactured and joined.
  • the connector part 8 is detachably fitted to the fitting part 2A of the main body part 2.
  • the plurality of wirings 60 extending from the sensor unit 10 of the fluorescent sensor 4 are electrically connected to the main body unit 2 when the connector unit 8 is mechanically fitted to the fitting unit 2A of the main body unit 2. .
  • the fluorescent sensor 4 is a needle type sensor that can continuously measure the analyte concentration for a predetermined period, for example, one week after the sensor unit 10 is inserted into the body. However, the collected body fluid or the body fluid circulating through the body via the flow path outside the body may be brought into contact with the sensor unit 10 outside the body without inserting the sensor unit 10 into the body.
  • the main body unit 2 includes a control unit 2B including a CPU that drives and controls the sensor unit 10, and a calculation unit 2C including a CPU that processes a signal output from the sensor unit 10.
  • a control unit 2B including a CPU that drives and controls the sensor unit 10 and a calculation unit 2C including a CPU that processes a signal output from the sensor unit 10.
  • the control unit 2B and the calculation unit 2C may be disposed in the connector unit 8 of the fluorescent sensor 4 or may be disposed in the receiver 3. Further, the control unit 2B and the calculation unit 2C may be the same CPU.
  • the main body 2 further includes a radio antenna for transmitting and receiving radio signals to and from the receiver 3, a battery, and the like.
  • the main body 2 When transmitting / receiving a signal to / from the receiver 3 by wire, the main body 2 has a signal line instead of a wireless antenna. Note that the receiver 3 is not necessary when the main body 2 has a memory unit having a necessary capacity.
  • a so-called vertical sensor unit 10 which is a main functional unit of the fluorescence sensor 4 includes a substrate unit 20 and a light emitting diode (Light Emitting Diode) that is a light emitting element that generates excitation light. (Hereinafter also referred to as “LED”) 15, an indicator 17 that generates fluorescence according to excitation light and the amount of analyte, and a light shielding layer 18.
  • the analyte 9 passes through the light shielding layer 18 and enters the indicator 17 when the light shielding layer 18 comes into contact with blood or body fluid in the living body.
  • the substrate unit 20 bonds the wiring substrate unit 30 that is the first substrate unit and the frame-shaped substrate unit 40 that is the second substrate unit in which the through hole 46 is formed in the main surface 20SA (main surface 20SB). It is manufactured by bonding through the layer 13. For this reason, the substrate part 20 has a recess 23A on the main surface 20SA. That is, the surface of the wiring board portion 30 is the bottom surface of the recess 23, and the wall surface of the through hole 46 of the frame-like substrate portion 40 is the wall surface of the recess 23.
  • an insulating layer is appropriately formed on the surface of the substrate portion 20 made of, for example, an N-type semiconductor, that is, the wiring substrate portion 30 and the frame-like substrate portion 40, but is not shown.
  • an indicator 17 and an LED 15 are disposed inside the recess 23.
  • the recess 23 has a larger bottom surface area than the area (dimension in plan view) of the LED 15 mounted on the bottom surface.
  • the indicator 17 is also filled in the space between the side surface of the LED 15 mounted on the bottom surface of the recess 23 and the wall surface of the recess 23. That is, the indicator 17 is disposed on the upper surface side and the side surface side of the LED 15.
  • the LED 15 is a substantially rectangular parallelepiped chip having a drive electrode and a light emitting portion on the bottom surface, and excitation light generated by the light emitting portion is transmitted through the sapphire substrate and emitted from the top surface and the side surface.
  • a reflective layer may be disposed on the bottom surface.
  • the light emitting element is not limited to the LED.
  • an LED is preferable from the viewpoints of fluorescence transmittance, light generation efficiency, wide wavelength selectivity of excitation light, and generation of a small amount of light having a wavelength other than ultraviolet light serving as excitation light.
  • the indicator 17 generates fluorescence with a light amount corresponding to the amount of the analyte 9 by the interaction with the analyte 9 that has entered and the excitation light.
  • the indicator 17 generates fluorescence having a longer wavelength, for example, a wavelength of 460 nm with respect to excitation light having a wavelength of 375 nm.
  • the thickness of the indicator 17 is set to about several tens ⁇ m to 200 ⁇ m.
  • the indicator 17 includes, for example, a hydrogel that easily contains water as a base material, and contains or is bonded with a fluorescent dye in the hydrogel.
  • the fluorescent dye is selected according to the type of analyte, and any fluorescent dye can be used as long as the amount of fluorescent light generated reversibly changes according to the amount of analyte.
  • any fluorescent dye can be used as long as the amount of fluorescent light generated reversibly changes according to the amount of analyte.
  • fluorescence A crown ether derivative having a residue can be used.
  • a fluorescent dye such as a ruthenium organic complex, a fluorescent phenylboronic acid derivative, or a substance that reversibly binds to glucose such as fluorescein bound to a protein can be used.
  • the fluorescent sensor 4 corresponds to various uses such as an oxygen sensor, a glucose sensor, a pH sensor, an immunosensor, or a microorganism sensor, depending on the selection of a fluorescent dye.
  • the fluorescence sensor 4 is suitable for long-time continuous monitoring, it can be particularly preferably used for a glucose sensor for quantitatively monitoring the concentration of saccharide in a living body.
  • the hydrogel component is prepared from an acrylic hydrogel prepared by polymerizing a polysaccharide such as methylcellulose or dextran, a monomer such as (meth) acrylamide, methylolacrylamide, or hydroxyethyl acrylate, or from polyethylene glycol and diisocyanate.
  • a polysaccharide such as methylcellulose or dextran
  • a monomer such as (meth) acrylamide, methylolacrylamide, or hydroxyethyl acrylate
  • polyethylene glycol and diisocyanate polyethylene glycol and diisocyanate.
  • the indicator 17 is joined via an adhesive layer made of a silane coupling agent or the like (not shown).
  • the structure where the indicator 17 was joined to the transparent resin layer which covers the upper surface of LED15 may be sufficient.
  • the indicator 17 may be produced by filling the concave portion 23 with an indicator containing a gel skeleton-forming material before polymerization and covering the opening with the light shielding layer 18 and then polymerizing the indicator 17.
  • an indicator containing a gel skeleton-forming material for example, when a phosphate buffer solution containing a fluorescent dye, a gel skeleton-forming material, and a polymerization initiator is placed in the recess 23 and left in a nitrogen atmosphere for 1 hour, the indicator 17 is produced.
  • fluorescent dye 9,10-bis [N- [2- (5,5-dimethylborinan-2-yl) benzyl] -N- [6 ′-[(acryloylpolyethyleneglycol-3400) carbonylamino]- n-hexylamino] methyl] -2-acetylanthracene (F-PEG-AAm), acrylamide as the gel skeleton-forming material, sodium peroxodisulfate and N, N, N ′, N as the polymerization initiator '-Tetramethylethylenediamine is used.
  • the indicator 17 may be joined to the LED 15 through a transparent protective layer that protects the LED 15.
  • a transparent protective layer silicon oxide, epoxy resin, silicone resin, or transparent amorphous fluororesin can be used.
  • the transparent protective layer is selected from materials having characteristics such as electrical insulation, moisture barrier properties, and good transmittance for excitation light and fluorescence. As a characteristic of the transparent protective layer, it is important that the generation of fluorescence in the layer is small even when irradiated with excitation light. Needless to say, the characteristic that the fluorescence is small is an important characteristic of all the transparent materials of the fluorescent sensor 4 except the indicator.
  • the light shielding layer 18 is a layer formed on the upper surface side of the indicator 17 and having a thickness of several tens of ⁇ m or less.
  • a photodiode (Photo Diode: hereinafter referred to as “PD”) that receives fluorescence and outputs a detection signal.
  • a light receiving portion 12D of the element 12 is also formed.
  • the light receiving unit 12D is referred to as a PD element 12. That is, the PD element 12 (light receiving unit 12 ⁇ / b> D) is provided so as to surround the indicator 17, and is formed so that the light receiving surface faces the indicator 17.
  • the PD element 12 may be formed on all four wall surfaces, or may be formed on only some of the surfaces.
  • the PD element 12 may be formed on at least a part of the wall surface of the recess 23.
  • the photoelectric conversion element may be a photoconductor (photoconductor), a phototransistor (Phototransistor, PT), or the like.
  • a filter 14 is disposed so as to cover at least a part of the PD element 12 formed on the wall surface.
  • the filter 14 is a high-pass absorption filter that blocks excitation light but allows fluorescence having a longer wavelength than the excitation light to pass through.
  • a silicon layer or a silicon carbide layer is suitable.
  • the transmittance of the silicon layer and the silicon carbide layer is 10 ⁇ 5 % or less at the excitation light wavelength of 375 nm, whereas the transmittance is 10% or more at the fluorescence wavelength of 460 nm (the transmittance of the excitation light wavelength). (Transmittance of fluorescence wavelength) and the transmittance selectivity of 6 digits or more.
  • the filter 14 may be a band-pass filter that allows only fluorescence to pass.
  • the filter 14 may be arrange
  • the frame-shaped substrate portion 40 includes a wiring layer 50 including wiring for transmitting a detection signal from the PD element 12 and wiring for transmitting a drive signal to the LED 15.
  • the wiring layer 50 is connected by partially introducing an N-type impurity such as phosphorus or arsenic into the surface of the frame-shaped substrate portion 40, which is an N-type semiconductor, to form a low-resistance region 12H with higher conductivity. ing.
  • the material of the frame-shaped substrate portion 40 is preferably single crystal silicon in order to form the PD element 12 on the frame-shaped substrate portion 40, but may be glass or ceramic.
  • the excitation light generated by the LED 15 is applied to the fluorescent dye in the indicator 17.
  • a part of the fluorescence generated by the interaction of the fluorescent dye with the analyte 9 passes through the filter 14 and reaches the PD element 12 and is converted into a detection signal.
  • the calculation unit 2C of the main body 2 performs calculation processing based on the detection signal, that is, the current caused by the photogenerated charge from the PD element 12 or the voltage caused by the accumulated photogenerated charge. Calculate the amount of light.
  • the fluorescence sensor 4 has a high detection sensitivity because the PD element 12 formed on the wall surface surrounding the indicator 17 detects fluorescence. Further, in the fluorescence sensor 4, excitation light also enters the indicator 17 disposed on the side surface side of the LED 15. For this reason, fluorescence is also generated from the indicator 17 disposed on the side surface of the LED 15, and the generated fluorescence reaches the PD element 12 without being attenuated because the optical path is short.
  • the fluorescence sensor 4 has higher detection sensitivity of the analyte 9 than the fluorescence sensor in which the indicator is disposed only on the upper surface side of the LED 15.
  • the fluorescence sensor 4A according to the second embodiment of the present invention will be described. Since the fluorescence sensor 4A is similar to the fluorescence sensor 4, components having the same function are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • a substrate part 20A constituting a so-called vertical sensor part 10A is integrally made of silicon as a semiconductor. That is, the recess 23A of the substrate portion 20A is a recess formed by an etching method.
  • etching method a wet etching method using a tetramethylammonium hydroxide (TMAH) aqueous solution, a potassium hydroxide (KOH) aqueous solution, or the like is desirable, but dry etching such as reactive ion etching (RIE) or chemical dry etching (CDE)
  • RIE reactive ion etching
  • CDE chemical dry etching
  • the concave portion 23A having a tapered wall surface not only has a larger area on which the PD element is formed than a concave portion with a vertical wall surface, but also facilitates the formation of the PD element and the filter.
  • the recess 23A has a bottom area larger than the area of the LED 15 mounted on the bottom surface via the adhesive layer 13A, and the wall surface is inclined.
  • the space between the side surface of the LED 15 and the wall surface of the recess 23A is also filled with the indicator 17A. That is, the indicator 17A is disposed on the upper surface side and the side surface side of the LED 15.
  • the fluorescent sensor 4A in which the indicator 17A is disposed also on the side surface side of the LED 15 has the effect of the fluorescent sensor 4, and further has a simple configuration, so that it can be easily downsized.
  • the sensor unit 10B of the fluorescence sensor 4B includes an indicator 17B, a PD element 12B, an LED 15, and a light shielding layer 18 as basic components, as in the fluorescence sensor 4.
  • a detection substrate part 30B that is a first substrate part and a frame-like substrate part 40B that is a second substrate part are joined via an adhesive layer 13B made of a transparent material. That is, the wall surface of the recess 23B of the substrate part 20B is the wall surface of the through hole of the frame-like substrate part 40B, and the bottom surface side of the recess 23B is the detection substrate part 30B.
  • the PD element (light receiving unit) 12B is formed on the main surface of the detection substrate unit 30B.
  • An indicator 17B and an LED 15 that transmits fluorescence are disposed inside the recess 23B.
  • the light shielding layer 18 covers the opening on the upper surface of the through hole.
  • the recess 23B has a bottom area larger than that of the LED 15.
  • the indicator 17B is also filled in the space between the side surface of the LED 15 mounted on the bottom surface of the recess 23 and the wall surface of the recess 23B. That is, the indicator 17B is disposed on the upper surface side and the side surface side of the LED 15.
  • the PD element 12 ⁇ / b> B covered with the filter 14 is formed in a region including the bottom surface of the recess 23.
  • the LED 15 is preferably an ultraviolet light-emitting LED made of a gallium nitride compound semiconductor formed on a sapphire substrate.
  • the fluorescence generated by the indicator 17B on the upper side of the LED 15 passes through the LED 15 and the filter 14B and enters the PD element 12B.
  • the fluorescence generated by the indicator 17B on the side surface side of the LED 15 also passes through the filter 14B and enters the PD element 12B.
  • the fluorescence sensor 4B has higher detection sensitivity of the analyte 9 than the fluorescence sensor in which the indicator is disposed only on the upper surface side of the LED 15 like the fluorescence sensor 4.

Abstract

蛍光センサ４は、励起光を受光するとアナライト量に応じた蛍光を発生するインジケータ１７と、蛍光を電気信号に変換するＰＤ素子１２と、インジケータ１７が上面側および側面側に配設された励起光を発生するＬＥＤ１５と、ＰＤ素子１２を覆う励起光を遮断するフィルタ１４と、インジケータ１７への外光進入は遮断されアナライトは通過する遮光層１８と、を具備する。

Description

蛍光センサ
　本発明は、生体内のアナライトの濃度を計測する微小蛍光光度計である蛍光センサに関し、特に励起光を受光するとアナライト量に応じた蛍光を発生するインジケータを具備する蛍光センサに関する。
　液体中のアナライトすなわち被計測物質の濃度を測定するための様々な分析装置が開発されている。例えば、蛍光色素とアナライトを含む被計測溶液とを透明容器に注入し、励起光を照射し蛍光色素からの蛍光強度を計測することによりアナライト濃度を計測する蛍光光度計が知られている。蛍光色素は、アナライトの存在によって性質が変化し励起光を受光するとアナライト濃度に対応した強度の蛍光を発生する。
　小型の蛍光光度計は、光源と光検出器と蛍光色素を含有したインジケータとを有している。そして、被計測溶液中のアナライトが出入り自在なインジケータに光源からの励起光を照射し、インジケータが発生する蛍光を光検出器が受光する。光検出器は光電変換素子であり、受光強度に応じた電気信号を出力する。光検出器からの電気信号をもとに溶液中のアナライト濃度が算出される。
　近年、微量試料中のアナライトを計測するために、半導体製造技術およびＭＥＭＳ技術を用いて作製される微小蛍光光度計が提案されている。以下、微小蛍光光度計のことを「蛍光センサ」と呼ぶ。
　例えば、図１および図２に示す蛍光センサ１０４が、国際公開第２０１０／１１９９１６号パンフレットに開示されている。蛍光センサ１０４の主機能部であるセンサ部１１０は、光電変換素子１１２が形成されているシリコン基板１１１と、フィルタ層１１４と、発光素子１１５と、透明保護層１１６と、インジケータ１１７と、遮光層１１８と、を有する。アナライト９は、遮光層１１８を通過して、インジケータ１１７に進入する。蛍光センサ１０４のフィルタ層１１４は励起光を遮断し蛍光を透過する。さらに、発光素子１１５は蛍光を透過する。
　蛍光センサ１０４では、発光素子１１５が発生した励起光がインジケータ１１７に入射すると、インジケータ１１７はアナライト濃度に応じた蛍光を発生する。
　インジケータ１１７が発生した蛍光の一部は、発光素子１１５とフィルタ層１１４とを通過し、光電変換素子１１２に入射し光電変換される。なお、発光素子１１５が光電変換素子１１２の方向（下方向）出射した励起光は、フィルタ層１１４により蛍光強度と比較して計測上問題ないレベルまで減光される。蛍光センサ１０４は、構成が単純で小型化が容易である。
　しかし、蛍光センサ１０４は、発光素子１１５から上方向に出射された励起光だけがインジケータ１１７に照射される。励起光の光量が十分でないと、高い検出感度を得ることは容易ではなかった。
　本発明は検出感度の高い蛍光センサを提供することを目的とする。
　上記目的を達成すべく、本発明の実施形態の蛍光センサは、励起光を受光するとアナライト量に応じた蛍光を発生するインジケータと、前記蛍光を電気信号に変換する光電変換素子と、前記インジケータが上面側および側面側に配設された、前記励起光を発生する発光素子と、前記光電変換素子を覆う、前記励起光を遮断するフィルタと、前記インジケータへの外光進入は遮断され、アナライトは通過する遮光層と、を具備する。
従来の蛍光センサの断面図である。 従来の蛍光センサの構造を説明するための分解図である。 第１実施形態の蛍光センサの構成を示す図である。 第１実施形態の蛍光センサのセンサ部の構造を説明するための分解図である。 第１実施形態の蛍光センサのセンサ部の断面図である。 第２実施形態の蛍光センサのセンサ部の断面図である。 第３実施形態の蛍光センサのセンサ部の断面図である。
　＜第１実施形態＞
　最初に、本発明の第１実施形態の蛍光センサ４およびセンサシステム１について説明する。図３に示すように、センサシステム１は、蛍光センサ４と、本体部２と、本体部２からの信号を受信し記憶するレシーバー３と、を有する。本体部２とレシーバー３との間の信号の送受信は無線または有線で行われる。
　蛍光センサ４は、被検体に穿刺される針部７と、針部７の後端部と接合されたコネクタ部８と、からなる。針部７は、細長い針本体部６と、主要機能部であるセンサ部１０を含む針先端部５と、を有する。針先端部５、針本体部６、およびコネクタ部８は、同一材料により一体形成されていてもよいし、別々に作製され接合されていてもよい。
　コネクタ部８は、本体部２の嵌合部２Ａと着脱自在に嵌合する。蛍光センサ４のセンサ部１０から延設された複数の配線６０は、コネクタ部８が本体部２の嵌合部２Ａと機械的に嵌合することにより、本体部２と電気的に接続される。
　蛍光センサ４は、センサ部１０を体内に挿入後、所定期間、例えば、１週間、継続してアナライト濃度を測定可能な針型センサである。しかし、センサ部１０を体内に挿入しないで、採取した体液、または体外の流路を介して体内と循環する体液を、体外においてセンサ部１０と接触させてもよい。
　本体部２は、センサ部１０の駆動および制御などを行うＣＰＵ等からなる制御部２Ｂと、センサ部１０から出力された信号を処理するＣＰＵ等からなる演算部２Ｃと、を有する。なお、制御部２Ｂまたは演算部２Ｃの少なくともいずれかが、蛍光センサ４のコネクタ部８等に配設されていてもよいし、レシーバー３に配設されていてもよい。また、制御部２Ｂおよび演算部２Ｃが同一のＣＰＵであってもよい。
　図示しないが、本体部２は、レシーバー３との間で無線信号を送受信するための無線アンテナと、電池等と、をさらに有する。レシーバー３との間の信号を有線にて送受信する場合には、本体部２は無線アンテナに代えて信号線を有する。なお、本体部２が必要な容量のメモリ部を有する場合にはレシーバー３は不要である。
＜センサ部の構造＞
　図４、図５に示すように、蛍光センサ４の主機能部である、いわゆる縦型のセンサ部１０は、基板部２０と、励起光を発生する発光素子である発光ダイオード（Light Emitting Diode：以下「ＬＥＤ」ともいう）１５と、励起光とアナライト量とに応じた蛍光を発生するインジケータ１７と、遮光層１８と、を有する。蛍光センサ４では、遮光層１８が生体中の血液または体液と接触することにより、アナライト９が遮光層１８を通過してインジケータ１７に進入する。
　基板部２０は、第１の基板部である配線基板部３０と、主面２０ＳＡ（主面２０ＳＢ）に貫通孔４６が形成された第２の基板部である枠状基板部４０とを、接着層１３を介して接合することにより作製されている。このため、基板部２０は、主面２０ＳＡに凹部２３Ａがある。すなわち、配線基板部３０の表面が、凹部２３の底面であり、枠状基板部４０の貫通孔４６の壁面が、凹部２３の壁面である。
　なお、例えばＮ型半導体からなる基板部２０、すなわち配線基板部３０および枠状基板部４０の表面等には適宜、絶縁層が形成されるが図示していない。
　凹部２３の内部にはインジケータ１７とＬＥＤ１５とが配設されている。蛍光センサ４では、凹部２３は底面の面積が底面に実装されたＬＥＤ１５の面積（平面視寸法）よりも広い。そして、凹部２３の底面に実装されたＬＥＤ１５の側面と凹部２３の壁面との間の空間にも、インジケータ１７が充填されている。すなわち、インジケータ１７はＬＥＤ１５の上面側および側面側に配設されている。
　ＬＥＤ１５は略直方体のチップであり、底面に駆動電極と発光部とがあり、発光部が発生した励起光はサファイア基板を透過して上面および側面から出射される。なお、底面に反射層を配設してもよい。
　発光素子としては、ＬＥＤに限られるものではない。しかし、蛍光透過率、光発生効率、励起光の波長選択性の広さ、および励起光となる紫外線以外の波長の光を僅かしか発生しないことなどの観点から、ＬＥＤが好ましい。
　インジケータ１７は、進入してきたアナライト９との相互作用および励起光によりアナライト９の量に応じた光量の蛍光を発生する。例えば、インジケータ１７は波長３７５ｎｍの励起光に対して、より長波長の例えば波長４６０ｎｍの蛍光を発生する。インジケータ１７の厚さは数十μｍ～２００μｍ程度に設定されている。
　インジケータ１７は、例えば、含水し易いハイドロゲルをベース材料として、ハイドロゲル内に蛍光色素を含有するまたは結合されている。
　蛍光色素は、アナライトの種類に応じて選択され、アナライトの量に応じて発生する蛍光の光量が可逆的に変化する蛍光色素ならば、どのようなものにも使用できる。例えば生体内の水素イオン濃度または二酸化炭素を測定する場合には、ヒドロキシピレントリスルホン酸誘導体、糖類を測定する場合には蛍光残基を有するフェニルボロン酸誘導体、カリウムイオンを測定する場合には蛍光残基を有するクラウンエーテル誘導体などを用いることができる。そして、グルコースのような糖類を測定する場合には、蛍光色素として、ルテニウム有機錯体、蛍光フェニルボロン酸誘導体、または蛋白と結合したフルオレセイン等のグルコースと可逆結合する物質を用いることができる。
　蛍光センサ４は、蛍光色素の選択によって、酸素センサ、グルコースセンサ、pHセンサ、免疫センサ、または微生物センサなど、多様な用途に対応している。しかし、蛍光センサ４は、長時間の連続モニタに適しているため、生体内の糖類の濃度の定量モニタを行うためのグルコースセンサに特に好ましく用いることができる。
　ハイドロゲルの成分としてはメチルセルロースもしくはデキストランなどの多糖類、（メタ）アクリルアミド、メチロールアクリルアミド、もしくはヒドルキシエチルアクリレート等のモノマーを重合して作製するアクリル系ハイドロゲル、またはポリエチレングリコールとジイソシアネートから作製するウレタン系ハイドロゲルなどを用いることができる。
　インジケータ１７は、図示していないシランカップリング剤などよりなる接着層を介して接合されている。なお、インジケータ１７がＬＥＤ１５の上面を覆う透明樹脂層に接合された構造であってもよい。
　また、凹部２３に重合前のゲル骨格形成材を含むインジケータを充填し、遮光層１８で開口を覆った後に、重合させてインジケータ１７を作製してもよい。例えば、蛍光色素と、ゲル骨格形成材と、重合開始剤と、を含むリン酸緩衝液を、凹部２３の内部に入れ、窒素雰囲気下で１時間放置すると、インジケータ１７が作製される。蛍光色素としては、９、１０－ビス［Ｎ－［２－（５，５－ジメチルボリナン－２－イル）ベンジル］－Ｎ－［６‘－［（アクリロイルポリエチレングリコール－３４００）カルボニルアミノ］－ｎ－ヘキシルアミノ］メチル］－２－アセチルアントラセン（Ｆ－ＰＥＧ－ＡＡｍ）を、ゲル骨格形成材としては、アクリルアミドを、重合開始剤としては、ペルオキソ二硫酸ナトリウムおよびＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ‘－テトラメチルエチレンジアミンを用いる。
　インジケータ１７はＬＥＤ１５を保護する透明な保護層を介してＬＥＤ１５と接合されていてもよい。透明保護層としては、酸化シリコン、エポキシ樹脂、シリコーン樹脂、または透明な非晶性フッ素樹脂などが使用可能である。透明保護層は、電気的絶縁性を有すること、水分遮断性を有すること、励起光および蛍光に対して良好な透過率を有すること、などの特性を有する材料から選択される。透明保護層の特性として、励起光が照射されても層中での蛍光の発生が小さいことが重要である。なお、この蛍光が小さいという特性は、インジケータを除いた蛍光センサ４の全ての透明材料の重要特性であることは言うまでもない。
　遮光層１８は、インジケータ１７の上部表面側に形成された、厚さが数十μｍ以下の層である。
　一方、枠状基板部４０の貫通孔４６の壁面、すなわち基板部２０の凹部２３の壁面には、蛍光を受光し検出信号を出力する光電変換素子であるフォトダイオード（Photo Diode：以下「ＰＤ」ともいう）素子１２の受光部１２Ｄが形成されている。以下、受光部１２ＤをＰＤ素子１２という。すなわち、ＰＤ素子１２（受光部１２Ｄ）は、インジケータ１７を囲むように設けられ、受光面がインジケータ１７に向くように形成されている。
　ＰＤ素子１２は、４面ある壁面の全てに形成されていてもよいし、一部の面のみに形成されていてもよい。
　すなわち、ＰＤ素子１２は、凹部２３の壁面の少なくとも一部に形成されていればよい。また、光電変換素子としては、フォトコンダクタ（光導電体）、またはフォトトランジスタ（Photo Transistor、PT）などでもよい。
　壁面に形成されたＰＤ素子１２の少なくとも一部を覆うようにフィルタ１４が配設されている。フィルタ１４は励起光を遮断するが、励起光よりも長波長の蛍光は通すハイパス型の吸収型フィルタである。このようなフィルタの材料としては、シリコン層または炭化シリコン層が好適である。例えば、シリコン層および炭化シリコン層は、励起光波長の３７５ｎｍでは透過率は１０－５％以下であるのに対して、蛍光波長の４６０ｎｍでは透過率１０％以上と、（励起光波長の透過率／蛍光波長の透過率）の比として６桁以上の透過率選択性を有する。なお、フィルタ１４として蛍光のみを通すバンドパスフィルタであってもよい。また、ＰＤ素子１２を保護する透明層、例えば酸化シリコン層を介してフィルタ１４が配設されていてもよい。
　枠状基板部４０は、ＰＤ素子１２からの検出信号を伝達するための配線およびＬＥＤ１５に駆動信号を伝達するための配線からなる配線層５０を有する。配線層５０は、Ｎ型半導体である枠状基板部４０の表面に部分的にＮ型不純物、例えばリンまたはヒ素等を導入して、より導電率の高い低抵抗領域１２Ｈを形成し、接続されている。
　枠状基板部４０の材料は、ＰＤ素子１２を枠状基板部４０に形成するためには単結晶シリコンが好ましいが、ガラスまたはセラミック等でもよい。
　ＬＥＤ１５が発生した励起光は、インジケータ１７中の蛍光色素に照射される。そして、蛍光色素がアナライト９との相互作用により発生した蛍光の一部は、フィルタ１４を通過してＰＤ素子１２に到達し、検出信号に変換される。蛍光センサ４では、本体部２の演算部２Ｃが検出信号、すなわち、ＰＤ素子１２からの光発生電荷に起因する電流または蓄積した光発生電荷に起因する電圧をもとに演算処理を行い、アナライト量を算出する。
　蛍光センサ４は、インジケータ１７を取り囲む壁面に形成されたＰＤ素子１２により蛍光を検出するために、検出感度が高い。さらに蛍光センサ４ではＬＥＤ１５の側面側に配設されたインジケータ１７にも励起光が入射する。このため、ＬＥＤ１５の側面側に配設されたインジケータ１７からも蛍光が発生し、発生した蛍光は光路が短いため減衰することなく、ＰＤ素子１２に到達する。
　蛍光センサ４は、ＬＥＤ１５の上面側にだけインジケータが配設された蛍光センサよりもアナライト９の検出感度が高い。
＜第２実施形態＞
　次に、本発明の第２実施形態の蛍光センサ４Ａについて説明する。蛍光センサ４Ａは蛍光センサ４と類似しているので、同じ機能の構成要素には同じ符号を付し、説明は省略する。
　図６に示すように、蛍光センサ４Ａでは、いわゆる縦型のセンサ部１０Ａを構成する基板部２０Ａが半導体であるシリコンにより一体的に作製されている。すなわち、基板部２０Ａの凹部２３Ａは、エッチング法により形成された凹部である。
　エッチング法としては、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＨ）水溶液、水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液などを用いるウエットエッチング法が望ましいが、反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）、ケミカルドライエッチング（ＣＤＥ）などのドライエッチング法も用いることができる
　例えば、シリコンとしてシリコン（１００）面を用いた場合には、（１１１）面のエッチング速度が（１００）面に比べて遅い異方性エッチングとなるため、凹部２３の壁面は（１１１）面となり、（１００）面との角度θ１は５４．７４度となる。すなわち、壁面はテーパー形状である。
　そして、凹部２３Ａの壁面にＰＤ素子１２Ａ（受光部１２Ｄ）とフィルタ１４Ａとが形成される。壁面にテーパーのある凹部２３Ａは、壁面が垂直な凹部に比べてＰＤ素子が形成される面積が広いだけでなく、ＰＤ素子およびフィルタの形成が容易である。
　蛍光センサ４Ａでも、凹部２３Ａは底面の面積が、底面に接着層１３Ａを介して実装されるＬＥＤ１５の面積よりも広く、さらに、壁面は傾斜している。そして、ＬＥＤ１５の側面と凹部２３Ａの壁面との間の空間にも、インジケータ１７Ａが充填されている。すなわち、インジケータ１７ＡはＬＥＤ１５の上面側および側面側に配設されている。
　ＬＥＤ１５の側面側にもインジケータ１７Ａが配設された蛍光センサ４Ａは、蛍光センサ４の効果を有し、さらに構成が簡単なため、より小型化が容易である。
＜第３実施形態＞
　次に、本発明の第３実施形態の、いわゆる横型の蛍光センサ４Ｂについて説明する。蛍光センサ４Ｂは蛍光センサ４と類似しているので、同じ機能の構成要素には同じ符号を付し、説明は省略する。
　図７に示すように、蛍光センサ４Ｂのセンサ部１０Ｂは、蛍光センサ４と同じように、インジケータ１７Ｂと、ＰＤ素子１２Ｂと、ＬＥＤ１５と、遮光層１８と、を基本構成要素として具備する。
　蛍光センサ４Ｂの基板部２０Ｂは、第１の基板部である検出基板部３０Ｂと第２の基板部である枠状基板部４０Ｂとが透明材料からなる接着層１３Ｂを介して接合されている。すなわち、基板部２０Ｂの凹部２３Ｂの壁面は枠状基板部４０Ｂの貫通孔の壁面であり、凹部２３Ｂの底面側は検出基板部３０Ｂである。
　ＰＤ素子（受光部）１２Ｂは検出基板部３０Ｂの主面に形成されている。インジケータ１７Ｂおよび蛍光を透過するＬＥＤ１５が、凹部２３Ｂの内部に配設されている。そして、遮光層１８は、貫通孔の上面の開口を覆っている。
　蛍光センサ４Ｂでは、凹部２３Ｂは底面の面積がＬＥＤ１５の面積よりも広い。そして、凹部２３の底面に実装されたＬＥＤ１５の側面と凹部２３Ｂの壁面との間の空間にも、インジケータ１７Ｂが充填されている。すなわち、インジケータ１７ＢはＬＥＤ１５の上面側および側面側に配設されている。フィルタ１４に覆われているＰＤ素子１２Ｂは、凹部２３の底面を含む領域に形成されている。
　蛍光透過率という観点から、ＬＥＤ１５はサファイア基板上に形成された窒化ガリウム系化合物半導体よりなる紫外線発光ＬＥＤが好ましい。
　蛍光センサ４Ｂでは、ＬＥＤ１５の上側のインジケータ１７Ｂが発生した蛍光は、ＬＥＤ１５およびフィルタ１４Ｂを通過してＰＤ素子１２Ｂに入射する。一方、ＬＥＤ１５の側面側のインジケータ１７Ｂが発生した蛍光も、フィルタ１４Ｂを通過してＰＤ素子１２Ｂに入射する。
　蛍光センサ４Ｂは、蛍光センサ４と同じようにＬＥＤ１５の上面側にだけインジケータが配設された蛍光センサよりもアナライト９の検出感度が高い。
　本発明は、上述した実施形態および変形例に限定されるものではなく、本発明の要旨を変えない範囲において、種々の変更、改変等が可能である。また、上述した実施形態および変形例の構成を他の実施形態等と組み合わせてもよい。
　本出願は、２０１２年４月２７日に日本国に出願された特願２０１２－１０３６０４号を優先権主張の基礎として出願するものであり、上記の開示内容は、本願明細書、請求の範囲、図面に引用されたものとする。

Claims (6)

  1. 　励起光を受光するとアナライト量に応じた蛍光を発生するインジケータと、
    　前記蛍光を電気信号に変換する光電変換素子と、
    　前記インジケータが上面側および側面側に配設された、前記励起光を発生する発光素子と、
    　前記光電変換素子を覆う、前記励起光を遮断するフィルタと、
    　前記インジケータへの外光進入は遮断され、アナライトは通過する遮光層と、を具備することを特徴とする蛍光センサ。
  2. 　前記インジケータが配設され、底面に前記発光素子が実装された凹部のある検出基板部の前記凹部の壁面に前記光電変換素子が形成されており、
    　前記遮光層が、前記凹部の開口を覆っていることを特徴とする請求項１に記載の蛍光センサ。
  3. 　前記検出基板部が、前記インジケータが配設され前記壁面を構成する貫通孔、のある第１の基板部と、前記発光素子が配設された前記底面を構成する第２の基板部と、からなることを特徴とする請求項２に記載の蛍光センサ。
  4. 　前記光電変換素子が、基板部の主面に形成されており、
    　前記インジケータおよび前記蛍光を透過する発光素子が、前記基板部の前記主面と接合された枠状基板部の貫通孔の内部に配設されており、
    　前記遮光層が、前記貫通孔の上面の開口を覆っていることを特徴とする請求項１に記載の蛍光センサ。
  5. 　前記インジケータ、前記光電変換素子、前記フィルタ、前記発光素子、および前記遮光層を含むセンサ部を有する針先端部と、体外に配置される本体部の嵌合部と嵌合するコネクタ部と、を具備する、体内のアナライトを計測する針型センサであることを特徴とする請求項２に記載の蛍光センサ。
  6. 　前記インジケータ、前記光電変換素子、前記フィルタ、前記発光素子、および前記遮光層を含むセンサ部を有する針先端部と、体外に配置される本体部の嵌合部と嵌合するコネクタ部と、を具備する、体内のアナライトを計測する針型センサであることを特徴とする請求項４に記載の蛍光センサ。
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