WO2013161990A1 - 蛍光センサ - Google Patents

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WO2013161990A1
WO2013161990A1 PCT/JP2013/062367 JP2013062367W WO2013161990A1 WO 2013161990 A1 WO2013161990 A1 WO 2013161990A1 JP 2013062367 W JP2013062367 W JP 2013062367W WO 2013161990 A1 WO2013161990 A1 WO 2013161990A1
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WO
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light
excitation light
fluorescence
sensor
indicator
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PCT/JP2013/062367
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和也 前江田
松本　淳
Original Assignee
オリンパス株式会社
テルモ株式会社
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    • G01N21/6454—Individual samples arranged in a regular 2D-array, e.g. multiwell plates using an integrated detector array

Definitions

  • the present invention relates to a fluorescent sensor that measures the concentration of an analyte, and more particularly to a fluorescent sensor that is a micro-fluorescence spectrophotometer manufactured using semiconductor manufacturing technology and MEMS technology.
  • a fluorometer that measures an analyte concentration by injecting a fluorescent dye and a solution to be measured containing an analyte into a transparent container, irradiating excitation light, and measuring the fluorescence intensity from the fluorescent dye is known.
  • Fluorescent dyes change in properties due to the presence of an analyte, and generate fluorescence having an intensity corresponding to the analyte concentration when receiving excitation light.
  • a small fluorometer has a light source, a photodetector, and an indicator containing a fluorescent dye. And the excitation light from a light source is irradiated to the indicator which the analyte in a to-be-measured solution can enter / exit, and the photodetector receives the fluorescence which an indicator generate
  • the photodetector is a photoelectric conversion element and outputs an electrical signal corresponding to the received light intensity. The analyte concentration in the solution is calculated based on the electrical signal from the photodetector.
  • the fluorescence sensor 104 shown in FIGS. 1 and 2 is disclosed in International Publication No. 2010/119916.
  • the sensor unit 110 which is a main functional unit of the fluorescence sensor 104 includes a silicon substrate 111 on which a photoelectric conversion element 112 is formed, a filter layer 114, a light emitting element 115, a transparent protective layer 116, an indicator 117, and a light shielding layer. 118.
  • the analyte 9 passes through the light shielding layer 118 and enters the indicator 117.
  • the filter layer 114 of the fluorescence sensor 104 blocks excitation light and transmits fluorescence. Further, the light emitting element 115 transmits fluorescence.
  • the indicator 117 In the fluorescence sensor 104, when the excitation light generated by the light emitting element 115 enters the indicator 117, the indicator 117 generates fluorescence corresponding to the analyte concentration.
  • the fluorescent sensor 104 has a simple configuration and can be easily downsized.
  • the fluorescence sensor 104 can detect only the fluorescence emitted from the indicator 117 in the direction of the photoelectric conversion element 112, that is, downward. For this reason, the fluorescent sensor 104 is small, but it is not easy to obtain high detection sensitivity.
  • An object of the present invention is to provide a fluorescent sensor with high detection sensitivity.
  • the fluorescence sensor of one embodiment of the present invention includes a substrate portion on which a photoelectric conversion element that receives fluorescence and outputs a detection signal is formed on a wall surface of a recess, a filter that blocks excitation light covering the photoelectric conversion element, An indicator that is disposed inside the recess and generates the fluorescence corresponding to the amount of the analyte when receiving the excitation light, and covers the opening of the recess and blocks the entry of external light to the indicator, but the analyte A light-shielding layer that passes through, a light-emitting element that irradiates the indicator with the excitation light from the bottom surface side of the recess, and a first light-emitting surface that is disposed above the light-emitting surface of the light-emitting element in a region immediately below the recess.
  • a first dielectric multilayer film that transmits the excitation light incident from a direction and reflects the excitation light incident from a direction inclined with respect to the first direction, and the light-emitting element in a region immediately below the recess Above
  • a first light beam disposed on the lower side of the surface facing the emission surface reflects the excitation light incident from the first direction and transmits the excitation light incident from a direction inclined with respect to the first direction. And at least one of the two dielectric multilayer films.
  • the fluorescence sensor 4 constitutes a sensor system 1 together with the main body 2 and the receiver 3. That is, the sensor system 1 includes a fluorescent sensor 4, a main body 2, and a receiver 3 that receives and stores a signal from the main body 2. Transmission / reception of signals between the main body 2 and the receiver 3 is performed wirelessly or by wire.
  • the needle-type fluorescent sensor 4 includes a needle portion 7 having a needle tip portion 5 having a sensor portion 10 as a main functional portion and an elongated needle body portion 6, and a connector portion integrated with a rear end portion of the needle body portion 6. 8 and. Needle tip 5, needle body 6 and connector 8 may be integrally formed of the same material.
  • the connector part 8 is detachably fitted to the fitting part 2A of the main body part 2.
  • the plurality of wirings 60 extending from the sensor unit 10 of the fluorescent sensor 4 are electrically connected to the main body unit 2 when the connector unit 8 is mechanically fitted to the fitting unit 2A of the main body unit 2. .
  • the main body unit 2 includes a control unit 2B including a CPU that drives and controls the sensor unit 10, and a calculation unit 2C that processes a signal output from the sensor unit 10.
  • a control unit 2B including a CPU that drives and controls the sensor unit 10 and a calculation unit 2C that processes a signal output from the sensor unit 10.
  • the control unit 2B and the calculation unit 2C may be disposed in the connector unit 8 or the like of the fluorescent sensor 4 or may be disposed in the receiver 3. Further, the control unit 2B and the calculation unit 2C may be the same CPU.
  • the main body 2 has a signal line instead of the wireless antenna. Note that the receiver 3 is not necessary when the main body 2 has a memory unit having a necessary capacity.
  • the glucose concentration in the body fluid is continuously measured and stored in the memory of the receiver 3. That is, the fluorescent sensor 4 measures the analyte in the body, which includes the needle tip portion 5 having the sensor portion 10 and the connector portion 8 fitted to the fitting portion 2A of the main body portion 2 arranged outside the body.
  • the collected body fluid or the body fluid circulating through the body via the flow path outside the body may be brought into contact with the sensor unit 10 outside the body without inserting the sensor unit 10 into the body.
  • the structure of the sensor unit 10 which is a main functional unit of the fluorescence sensor 4 will be described with reference to FIG.
  • all the figures are schematic diagrams for explanation, and the vertical and horizontal dimensional ratios and the like are different from actual ones, and some components may not be shown. Also, the Z-axis direction shown in FIG.
  • the sensor unit 10 includes a frame-shaped substrate unit 40, a light emitting diode (Light-Emitting-Diode: hereinafter also referred to as “LED”) 15 that generates excitation light, and fluorescence corresponding to the amount of excitation light and the amount of analyte.
  • the generated indicator 17, the light shielding layer 18, and the reflective film 71 that is a first dielectric multilayer film are included.
  • the analyte 9 passes through the light shielding layer 18 and enters and exits the indicator 17 when the light shielding layer 18 comes into contact with blood or body fluid in the living body.
  • the through-hole 46 is formed in the main surface 20SA (20SB) in the frame-shaped substrate part 40.
  • the through hole 46 becomes the recess 23 of the substrate part 20.
  • an insulating layer is appropriately formed on the surface of the frame-shaped substrate portion 40 made of an N-type semiconductor, but is not shown.
  • the indicator 17 is filled in the recess 23.
  • the light emitting element is not limited to a substantially rectangular chip-shaped LED. However, an LED is preferable from the viewpoints of light generation efficiency, wide wavelength selectivity of excitation light, and generation of a small amount of light having a wavelength other than ultraviolet light that serves as excitation light.
  • the indicator 17 generates fluorescence with a light amount corresponding to the amount of the analyte 9 by the interaction with the analyte 9 that has entered and the excitation light.
  • the fluorescent dye of the indicator 17 generates fluorescence having a longer wavelength of 460 nm with respect to excitation light having a wavelength of 375 nm.
  • the thickness of the indicator 17 is set to about several tens ⁇ m to 200 ⁇ m.
  • the indicator 17 is composed of a base material containing a fluorescent dye that generates fluorescence having an intensity corresponding to the amount of the analyte 9, that is, the concentration of the analyte in the sample.
  • the fluorescent dye is selected according to the type of the analyte 9 and can be used for any fluorescent dye in which the amount of fluorescence generated according to the amount of the analyte 9 changes reversibly. That is, the fluorescent sensor 4 corresponds to various uses such as an oxygen sensor, a glucose sensor, a pH sensor, an immunosensor, or a microorganism sensor, depending on the selection of the fluorescent dye.
  • the indicator 17 includes, for example, a hydrogel that easily contains water as a base material and contains or is bonded to the fluorescent dye in the hydrogel.
  • Hydrogel components are prepared from acrylic hydrogels prepared by polymerizing polysaccharides such as methylcellulose or dextran, monomers such as (meth) acrylamide, methylolacrylamide, or hydroxyethyl acrylate, or from polyethylene glycol and diisocyanate. Urethane hydrogel can be used.
  • the light shielding layer 18 is a layer formed on the upper surface side of the indicator 17 and having a thickness of several tens of ⁇ m or less.
  • the light shielding layer 18 has a submicron pore structure, an inorganic thin film such as metal or ceramic, or a composite structure with hydrogels in which carbon black is mixed in a base material of organic polymer such as polyimide or polyurethane, or Further, a resin obtained by mixing carbon black into an analyte-permeable polymer such as celluloses or polyacrylamide, or a resin obtained by laminating them is used.
  • a photodiode (Photo Diode: hereinafter referred to as “PD”) that receives fluorescence and outputs a detection signal.
  • a light receiving portion 12D of the element 12 is also formed.
  • the light receiving unit 12D is referred to as a PD element 12. That is, the light receiving portion of the PD element 12 is provided so as to surround the indicator 17, and is formed so that the light receiving surface faces the indicator 17.
  • the PD element 12 may be formed on the entire wall surface, but may be formed only in a region facing the indicator 17 in order to efficiently receive only fluorescence.
  • the indicator 17 may be formed on all four wall surfaces, or may be formed on only a part of the surfaces.
  • the PD element 12 may be formed on at least a part of the wall surface of the recess 23.
  • the photoelectric conversion element may be a photoconductor (photoconductor), a phototransistor (PhotoTransistor, PT), or the like.
  • a filter 14 is disposed so as to cover at least a part of the PD element 12 formed on the wall surface.
  • the filter 14 is a high-pass absorption filter that blocks excitation light but allows fluorescence having a longer wavelength than the excitation light to pass through.
  • a silicon layer or a silicon carbide layer is suitable.
  • the transmittance of the silicon layer and the silicon carbide layer is 10 ⁇ 5 % or less at the excitation light wavelength of 375 nm, whereas the transmittance is 10% or more at the fluorescence wavelength of 460 nm (the transmittance of the excitation light wavelength). (Transmittance of fluorescence wavelength) and the transmittance selectivity of 6 digits or more.
  • the filter 14 may be a band-pass filter that allows only fluorescence to pass.
  • the filter 14 may be arrange
  • the material of the frame-shaped substrate portion 40 is preferably single crystal silicon in order to form the PD element 12 on the frame-shaped substrate portion 40, but may be glass or ceramic.
  • a wiring layer (not shown) made of wiring connected to the wiring 60 is disposed on the second main surface 20SB of the frame-shaped substrate portion 40.
  • the electrode 15T of the LED 15 and the PD element 12 are each connected to the wiring of the wiring layer.
  • the light leakage prevention layer 19 disposed so as to cover the bottom surface (lower surface) and the side surface of the LED 15 is excited light emitted from the bottom surface and the side surface and the excitation reflected by the second main surface 20SB of the frame-shaped substrate portion 40. Prevent light from leaking outside. That is, the light leakage prevention layer 19 has a function similar to that of the light shielding layer 18, but does not require analyte permeability. Note that a reflection film made of a metal having high reflectance may be provided as the light leakage prevention layer 19.
  • the reflective film 71 disposed between the light emitting surface 15S of the LED 15 and the indicator 17 transmits excitation light having a wavelength of, for example, 375 nm, which is incident from the first direction perpendicular to the main surface (Z-axis direction). It is a dichroic mirror that reflects excitation light incident from another direction.
  • the reflection film 71 may be disposed at least in the region immediately below the recess 23.
  • the angle ⁇ in the main surface vertical direction is set to 90 degrees.
  • the reflection film 71 is an optical filter configured by laminating a plurality of types of thin films made of transparent dielectric materials having different refractive indexes, and reflects (removes) a wavelength component of a specific band from incident light using light interference. ) Or permeate.
  • the dielectric material include SiO 2 (refractive index: n ⁇ 1.5), LaF 3 (n ⁇ 1.58), Al 2 O 3 (n ⁇ 1.62), Pr 2 O 3 and Al 2.
  • O 3 composite oxide or La 2 O 3 and Al 2 O 3 composite oxide (n ⁇ 1.65 to 1.8), Bi 2 O 3 (n ⁇ 1.9), SiO (n ⁇ 1. 97), Ta 2 O 5 (n ⁇ 2.0), TiO 2 (n ⁇ 2.1 to 2.5), Nb 2 O 5 (n ⁇ 2.1 to 2.4), etc. can be used. .
  • the reflective film 71 is a dielectric multilayer film in which a titanium oxide layer having a refractive index of 2.4 and a silicon oxide layer having a refractive index of 1.5 are multilayered, and the thickness and the number of the layers are adjusted.
  • desired reflection characteristics transmission characteristics
  • the reflective film 71 preferably reflects 50% or more of excitation light in a direction inclined by ⁇ 15 degrees with respect to the direction perpendicular to the main surface. If it is the said range, the desired effect mentioned later is remarkable.
  • the reflective film 71 made of a dielectric multilayer film has not only an incident angle dependency but also a wavelength dependency.
  • ⁇ 90 degrees
  • light having a wavelength of 390 nm or more is reflected and light having a wavelength of less than 390 nm is transmitted.
  • ⁇ 45 degrees
  • light having a wavelength of 360 nm or longer is reflected and light having a wavelength of less than 360 nm is transmitted.
  • the excitation light generated by the LED 15 is applied to the fluorescent dye in the indicator 17.
  • a part of the fluorescence generated by the interaction of the fluorescent dye with the analyte 9 passes through the filter 14 and reaches the PD element 12 and is converted into a detection signal.
  • the calculation unit 2C of the main body 2 performs calculation processing based on the detection signal, that is, the current caused by the photogenerated charge from the PD element 12 or the voltage caused by the accumulated photogenerated charge. Calculate the amount of light.
  • the fluorescence sensor 4 has a high detection sensitivity because the PD element 12 formed on the wall surface surrounding the indicator 17 detects fluorescence.
  • FIG. 6 shows the LED 15 and the reflective film 71 separated in order to explain the optical path, and the layer thickness is greatly deformed.
  • the reflective film 71 repeats multiple reflection (interference) inside, in FIG. 6 etc., it illustrates so that it may reflect on the surface for description.
  • the excitation light emitted from the LED 15 may be reflected / scattered between the materials constituting the sensor unit 10 and partially enter the PD element 12.
  • excitation light detection signal when excitation light having a large inclination enters the PD element 12, the excitation light detection signal is superimposed on the fluorescence detection signal. Then, the SN ratio of the detection signal is deteriorated, and there is a possibility that the accurate analyte concentration cannot be measured.
  • excitation light with poor straightness excitation light whose inclination with respect to the Z-axis direction exceeds ⁇ 15 degrees is referred to as excitation light with poor straightness.
  • the excitation light having a small inclination with respect to the Z-axis direction enters only the indicator 17 and does not enter the PD element 12. Since such excitation light has a good S / N ratio of the detection signal, it contributes to accurate measurement of the analyte concentration.
  • the excitation light whose inclination with respect to the Z-axis direction is ⁇ 15 degrees or less is referred to as excitation light with good straightness.
  • the fluorescent sensor 4 selects the excitation light E2 and E3 with poor rectilinearity while the reflective film 71 transmits the excitation light E1 with good rectilinearity that is not likely to be incident on the PD element 12. Reflectively. For this reason, the noise of the PD detection signal due to the excitation light having poor straightness is reduced.
  • the excitation light generated by the LED 15 is transmitted by the reflective film 71, for example, 50% of the component with the incident angle ⁇ of ⁇ 15 degrees, while the component with the incident angle ⁇ of ⁇ 45 degrees is 99.9%. Eliminated.
  • the fluorescent sensor 4 having the reflective film 71 has high sensitivity because only excitation light with good linearity is incident on the concave portion 23, so that the noise of the detection signal is small and the S / N ratio is high.
  • the substrate unit 20 ⁇ / b> A has the wiring substrate unit 30 that is the first substrate unit and the through hole 46. It is manufactured by bonding to the frame-shaped substrate portion 40 ⁇ / b> A that is the second substrate portion via the adhesive layer 13. Then, the LED 15 ⁇ / b> A disposed on the wiring board portion 30 is accommodated in the recess 23. A wiring for supplying a drive signal to the LED 15 ⁇ / b> A and a wiring for outputting a detection signal from the PD element 12 are formed in the wiring layer 50 of the wiring board 30.
  • the reflective film 71 is disposed on the upper side of the light emitting surface 15S of the LED 15A.
  • Fluorescent sensor 4A is different in structure from fluorescent sensor 4, but also has high detection sensitivity because it detects fluorescence with PD element 12 formed on the wall surface surrounding indicator 17. Further, the excitation light having poor straightness that may enter the PD element 12 is reflected by the reflection film 71.
  • the fluorescent sensor 4A having the reflective film 71 has high sensitivity because there is little noise in the detection signal and the S / N ratio is high.
  • the substrate unit 20B constituting the sensor unit 10B is integrally formed of silicon which is a semiconductor. That is, the concave portion 23 of the substrate portion 20B is formed by an etching method from the main surface 20SA side.
  • etching method a wet etching method using a tetramethylammonium hydroxide (TMAH) aqueous solution, a potassium hydroxide (KOH) aqueous solution, or the like is preferable, but dry etching such as reactive ion etching (RIE) or chemical dry etching (CDE) is used.
  • TMAH tetramethylammonium hydroxide
  • KOH potassium hydroxide
  • CDE chemical dry etching
  • the PD element 12B is formed on the wall surface of the recess 23, and the low resistance region 12H is formed on the main surface 20SB.
  • the concave portion 23 having a wall surface taper not only has a large area for forming the PD element 12B but also facilitates the formation of the PD element 12B as compared with the concave portion having a vertical wall surface.
  • the PD element 12B and the LED 15 are connected to the wiring layer 50 on the main surface 20SB via a through wiring.
  • the reflective film 71 is formed above the light emitting surface 15S of the LED 15B having a thin substrate.
  • Fluorescent sensor 4B has a different detection structure from fluorescent sensor 4, but also has high detection sensitivity because it detects fluorescence with PD element 12 formed on the wall surface surrounding indicator 17. In addition, excitation light with poor rectilinearity that may be incident on the PD element 12 is reflected by the reflective film 71.
  • the fluorescent sensor 4B having the reflective film 71 has high sensitivity because there is little noise in the detection signal and the S / N ratio is high.
  • the fluorescence sensor 4C of the second embodiment will be described. Since the fluorescence sensor 4C is similar to the fluorescence sensor 4 of the first embodiment, the same components are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • the reflection film 72 may be disposed at least in the region immediately below the recess 23.
  • the reflective film 72 is the same as the reflective film 71, for example, a dichroic mirror made of a dielectric multilayer film in which a titanium oxide layer and a silicon oxide layer are laminated in multiple layers.
  • the reflection film 72 can obtain desired reflection characteristics (transmittance characteristics) opposite to the reflection film 71 by adjusting the layer thickness and the number of layers of each layer.
  • the reflective film 72 preferably transmits 50% or more of excitation light in a direction inclined ⁇ 15 degrees with respect to the vertical direction. If it is the said range, the desired effect mentioned later is remarkable.
  • the excitation light generated by the LED 15 is not only the excitation light E0 emitted to the indicator 17 side in the upward direction (Z-axis direction), but also the light leakage prevention layer 19 in the downward direction (Z-axis opposite direction). There are also excitation lights E1 and E2 emitted to the side. The excitation lights E 1 and E 2 emitted downward are useless excitation lights that are absorbed by the light leakage prevention layer 19.
  • the total reflection film that reflects the excitation light from all directions reflects even a component having low linearity, the excitation light is incident on the PD element 12 and the excitation light detection signal is superimposed on the fluorescence detection signal. There was a risk of it.
  • the reflection film 72 selectively reflects only the light incident from the vertical direction with respect to the main surface among the excitation light emitted downward.
  • the reflective film 72 selectively reflects only the excitation light with high straightness, that is, the excitation light E1 that does not cause noise in the PD detection signal in the direction of the indicator 17.
  • excitation light having good straightness is effectively used from excitation light emitted downward from the LED 15 in the direction opposite to the indicator arrangement direction. That is, since only the excitation light E1 with good linearity is reflected and enters the concave portion 23, not only the detection signal is high but also the noise is small, so the S / N ratio is high and the sensitivity is high.
  • the reflective film 72 made of a dielectric multilayer film has not only an incident angle dependency but also a wavelength dependency.
  • the fluorescence sensor 4D of the third embodiment will be described. Since the fluorescence sensor 4D is similar to the fluorescence sensors 4 and 4C, the same components are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • the sensor unit 10D of the fluorescence sensor 4D includes a reflective film 71 that is a first dielectric multilayer film and a reflective film 72 that is a second dielectric multilayer film.
  • the fluorescence sensor 4D has the effect of the fluorescence sensor 4 and the effect of the fluorescence sensor 4C. That is, since only excitation light with good linearity is incident on the recess 23, the detection signal output is high, the noise is small, and the S / N ratio is high, so that the sensitivity is high.
  • the fluorescence sensor 4E has a reflective film 71 as in the fluorescence sensor 4D. Further, a light scattering portion 73 that scatters the traveling direction of the excitation light is disposed at the interface between the upper surface of the LED 15 and the transparent resin layer 16. However, the light scattering portion 73 is not disposed in the concave portion 23, that is, the region immediately below the indicator 17.
  • the light leakage prevention layer 19R is made of a total reflection film.
  • the light scattering portion 73 is a reflection film formed on the uneven surface that irregularly reflects incident light, which is formed on the light exit surface 15S of the LED 15.
  • the uneven surface is formed by, for example, etching, polishing, or sand blasting.
  • the reflective film is formed by evaporating a metal such as aluminum.
  • the light scattering portion 73 may be an uneven surface without a reflective film.
  • the light scattering portion 73 may be a film made of a resin such as acrylic containing metal particles with high reflectivity made of aluminum or silver. Moreover, you may arrange
  • the light travels repeatedly when it is repeatedly reflected between the light scattering portion 73 / the reflection film 71 / the light leakage prevention layer 19R, that is, when the light scattering portion 73 is irregularly reflected many times.
  • the light is transmitted through the reflection film 71 like the excitation light E4A and is irradiated on the indicator 17.
  • the fluorescence sensor 4E has the effect of the fluorescence sensor 4 and is more sensitive because excitation light with poor rectilinearity is improved in rectilinearity by the light scattering portion 73 and can be used effectively.
  • a light scattering portion similar to the light scattering portion 73 may be formed in addition to the region directly below the concave portion 23 of the light leakage prevention layer 19R.
  • a low refractive index layer 79 is disposed between the LED 15F and the reflective film 71 as a transparent resin layer.
  • the low refractive index layer 79 may be made of quartz, magnesium fluoride, or the like.
  • the excitation light E5 emitted from the light emitting portion 15P is refracted at the interface between the sapphire substrate of the LED 15F and the low refractive index layer 79, and the irradiation range is expanded.
  • the irradiation range of the excitation light to the indicator 17 is narrow, not only the detection sensitivity is low, but also the strong excitation light is locally irradiated, so that the deterioration of the indicator 17 may be accelerated.
  • the fluorescence sensor 4 ⁇ / b> E excitation light with uniform intensity is irradiated to a wider range of the indicator 17 by the action of the low refractive index layer 79.
  • a long wavelength cut filter function for cutting light having a longer wavelength than the desired excitation light emitted from the LED 15F may be provided by mixing a chromophore. That is, it is possible to prevent the long wavelength light slightly generated from the LED 15F from becoming noise of the detection signal.
  • the excitation light E6 with poor rectilinearity reflected by the reflective film 71 is irregularly reflected by the light scattering portion 73F, and part of the excitation light E6A has good rectilinearity and is irradiated to the indicator 17.
  • the fluorescent sensor 4F having the reflective film 71, the low refractive index layer 79, and the light scattering portion 73F has the effects of the fluorescent sensor 4 and the like, and the light emitting portion 15P of the LED 15F is small, but the detection sensitivity is high and the indicator is deteriorated. Is less likely to be accelerated.
  • a light scattering unit 74G having no reflection function is formed at the interface between the transparent resin layer 16 and the low refractive index layer 79G.
  • the excitation light E0 having good straightness is also scattered by the light scattering portion 74, and the distribution of the excitation light is expanded. Further, a part of the excitation light E0 reflected by the reflective film 71 is scattered by the light scattering portion 74G to become excitation light E8A with good linearity, and is irradiated on the indicator 17.
  • the excitation light E7 with poor linearity is refracted by the low refractive index layer 79 and the linearity is further deteriorated.
  • a part of the excitation light E7 becomes a linear excitation light E7A at the light scattering portion 74G and is irradiated to the indicator 17.
  • the fluorescent sensor 4G having the reflective film 71, the low refractive index layer 79, and the light scattering portion 74G has the effects of the fluorescent sensor 4 and the like, and the light emitting portion 15P of the LED 15F is small, but the detection sensitivity is high and the indicator is deteriorated. Is less likely to be accelerated.
  • the reflective film 71 is formed on one main surface of the transparent substrate 75, and the light scattering unit 74H having no reflection function is formed on the other main surface.
  • a light scattering portion 19H having a reflection function is formed in the light leakage prevention layer 19 joined to the LED 15F via the transparent resin layer 16H2.
  • the excitation light E0 having good straightness is also scattered by the light scattering portion 74, and the distribution of the excitation light is widened. Further, a part of the excitation light E0 reflected by the reflective film 71 is scattered again by the light scattering portion 74H and enters the light scattering portion 19H. In the light scattering portion 19H, a part of the excitation light becomes excitation light E9A with good linearity and is applied to the indicator 17.
  • the fluorescent sensor 4G having the reflective film 71, the low refractive index layer 79, and the light scattering portions 74H and 19H has the effect of the fluorescent sensor 4 and the like.
  • the light emitting portion 15P of the LED 15F is small, but the detection sensitivity is high. There is little risk of accelerating degradation.
  • the characteristics of the fluorescent sensor having two or more types of light scattering portions selected from the light scattering portions 73F, 74G, 74H, and 19H shown in the first to third modifications are further improved.

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Abstract

蛍光センサ４は、凹部２３の壁面にＰＤ素子１２が形成されている基板部２０と、ＰＤ素子１２を覆う励起光を遮断するフィルタと、凹部２３の内部に配設されているインジケータ１７と、凹部２３の開口を覆う遮光層１８と、励起光を照射するＬＥＤ１５と、ＬＥＤ１５の上側に配設された垂直方向から入射した励起光を透過し傾斜した方向から入射した励起光を反射する第１のダイクロイックミラーである反射膜７１、および、ＬＥＤ１５の下側に配設された垂直方向から入射した励起光を反射し傾斜した方向から入射した励起光を透過する第２のダイクロイックミラーである反射膜７２の少なくともいずれかと、を具備する。

Description

蛍光センサ
　本発明は、アナライトの濃度を計測する蛍光センサに関し、特に半導体製造技術およびＭＥＭＳ技術を用いて作製される微小蛍光分光光度計である蛍光センサに関する。
　液体中のアナライトすなわち被計測物質の濃度を測定するための様々な分析装置が開発されている。例えば、蛍光色素とアナライトを含む被計測溶液とを透明容器に注入し、励起光を照射し蛍光色素からの蛍光強度を計測することによりアナライト濃度を計測する蛍光光度計が知られている。蛍光色素は、アナライトの存在によって性質が変化し励起光を受光するとアナライト濃度に対応した強度の蛍光を発生する。
　小型の蛍光光度計は、光源と光検出器と蛍光色素を含有したインジケータとを有している。そして、被計測溶液中のアナライトが出入り自在なインジケータに光源からの励起光を照射し、インジケータが発生する蛍光を光検出器が受光する。光検出器は光電変換素子であり、受光強度に応じた電気信号を出力する。光検出器からの電気信号をもとに溶液中のアナライト濃度が算出される。
　近年、微量試料中のアナライトを計測するために、半導体製造技術およびＭＥＭＳ技術を用いて作製される微小蛍光光度計が提案されている。以下、微小蛍光光度計のことを。「蛍光センサ」と呼ぶ。
　例えば、図１および図２に示す蛍光センサ１０４が、国際公開第２０１０／１１９９１６号パンフレットに開示されている。蛍光センサ１０４の主機能部であるセンサ部１１０は、光電変換素子１１２が形成されているシリコン基板１１１と、フィルタ層１１４と、発光素子１１５と、透明保護層１１６と、インジケータ１１７と、遮光層１１８と、を有する。アナライト９は、遮光層１１８を通過して、インジケータ１１７に進入する。蛍光センサ１０４のフィルタ層１１４は励起光を遮断し蛍光を透過する。更に、発光素子１１５は蛍光を透過する。
　蛍光センサ１０４では、発光素子１１５が発生した励起光がインジケータ１１７に入射すると、インジケータ１１７はアナライト濃度に応じた蛍光を発生する。
　インジケータ１１７が発生した蛍光の一部は、発光素子１１５とフィルタ層１１４とを通過し、光電変換素子１１２に入射し光電変換される。なお、発光素子１１５が光電変換素子１１２の方向（下方向）出射した励起光は、フィルタ層１１４により蛍光強度と比較して計測上問題ないレベルまで減光される。蛍光センサ１０４は、構成が単純で小型化が容易である。
　しかし、蛍光センサ１０４は、インジケータ１１７が出射した蛍光のうち、光電変換素子１１２の方向、すなわち下方に出射された蛍光だけしか検出することができない。このため、蛍光センサ１０４は、小型であるが、高い検出感度を得ることは容易ではなかった。
　本発明は、検出感度の高い蛍光センサを提供することを目的とする。
　本発明の一態様の蛍光センサは、凹部の壁面に蛍光を受光し検出信号を出力する光電変換素子が形成されている基板部と、前記光電変換素子を覆う励起光を遮断するフィルタと、前記凹部の内部に配設されている、前記励起光を受光するとアナライト量に応じた前記蛍光を発生するインジケータと、前記凹部の開口を覆う、前記インジケータへの外光進入を遮断するがアナライトは通過する遮光層と、前記インジケータに前記凹部の底面側から前記励起光を照射する発光素子と、前記凹部の直下領域の前記発光素子の光出射面の上側に配設された、第１の方向から入射した前記励起光を透過し前記第１の方向に対して傾斜した方向から入射した前記励起光を反射する第１の誘電体多層膜、および、前記凹部の直下領域の前記発光素子の前記光出射面と対向する面の下側に配設された、前記第１の方向から入射した前記励起光を反射し前記第１の方向に対して傾斜した方向から入射した前記励起光を透過する第２の誘電体多層膜の少なくともいずれかと、を具備する。
従来の蛍光センサの断面構造を示した説明図である。 従来の蛍光センサの構造を説明するための分解図である。 第１実施形態の蛍光センサを有するセンサシステムを説明するための図である。 第１実施形態の蛍光センサの構造を説明するための分解図である。 第１実施形態の蛍光センサの反射膜の特性を示した図である。 第１実施形態の蛍光センサにおける励起光の光路を説明するための断面図である。 第１実施形態の変形例１の蛍光センサの構造を説明するための分解図である。 第１実施形態の変形例２の蛍光センサの構造を説明するための断面図である。 第２実施形態の蛍光センサの構造を説明するための分解図である。 第２実施形態の蛍光センサの反射膜の特性を示した図である。 第２実施形態の蛍光センサにおける励起光の光路を説明するための断面図である。 第３実施形態の蛍光センサの構造を説明するための分解図である。 第４実施形態の蛍光センサの構造を説明するための分解図である。 第４実施形態の蛍光センサにおける励起光の光路を説明するための断面図である。 第４実施形態の変形例１の蛍光センサにおける励起光の光路を説明するための断面図である。 第４実施形態の変形例２の蛍光センサにおける励起光の光路を説明するための断面図である。 第４実施形態の変形例３の蛍光センサにおける励起光の光路を説明するための断面図である。
＜第１実施形態＞
　以下、本発明の第１実施形態の蛍光センサ４について説明する。
　図３に示すように、蛍光センサ４は、本体部２およびレシーバー３と、ともにセンサシステム１を構成する。すなわち、センサシステム１は、蛍光センサ４と、本体部２と、本体部２からの信号を受信し記憶するレシーバー３と、を有する。本体部２とレシーバー３との間の信号の送受信は無線または有線で行われる。
　針型の蛍光センサ４は、主要機能部であるセンサ部１０を有する針先端部５と細長い針本体部６とを有する針部７と、針本体部６の後端部と一体化したコネクタ部８と、を具備する。針先端部５、針本体部６、およびコネクタ部８は同一材料により一体形成されていてもよい。
　コネクタ部８は、本体部２の嵌合部２Ａと着脱自在に嵌合する。蛍光センサ４のセンサ部１０から延設された複数の配線６０は、コネクタ部８が本体部２の嵌合部２Ａと機械的に嵌合することにより、本体部２と電気的に接続される。
　本体部２は、センサ部１０の駆動および制御などを行うＣＰＵ等からなる制御部２Ｂと、センサ部１０から出力された信号を処理する演算部２Ｃと、を有する。なお、制御部２Ｂおよび演算部２Ｃの少なくともいずれかが、蛍光センサ４のコネクタ部８等に配設されていてもよいし、レシーバー３に配設されていてもよい。また、制御部２Ｂ及び演算部２Ｃが同一のＣＰＵであってもよい。なお、レシーバー３との間を有線送受信する場合には、本体部２は無線アンテナに代えて信号線を有する。なお、本体部２が必要な容量のメモリ部を有する場合にはレシーバー３は不要である。
　蛍光センサ４は本体部２と嵌合した状態で、被検者自身が体表面から穿刺して針先端部５が体内に留置される。そして、例えば体液中のグルコース濃度を連続して測定し、レシーバー３のメモリに記憶する。すなわち、蛍光センサ４は、センサ部１０を有する針先端部５と、体外に配置される本体部２の嵌合部２Ａと嵌合するコネクタ部８と、を具備する、体内のアナライトを計測する針型センサであり、連続使用期間が一週間程度の短期皮下留置型である。しかし、センサ部１０を体内に挿入しないで、採取した体液、または体外の流路を介して体内と循環する体液を、体外においてセンサ部１０と接触させてもよい。
　次に、図４を用いて、蛍光センサ４の主要機能部であるセンサ部１０の構造について説明する。なお、図は、いずれも説明のための模式図であり、縦横の寸法比等は実際とは異なっており、一部の構成要素を図示しない場合もある。また、図４等に示すＺ軸方向を上方向という。
　センサ部１０は、枠状基板部４０と、励起光を発生する発光素子である発光ダイオード（Light Emitting Diode：以下「ＬＥＤ」ともいう）１５と、励起光量とアナライト量とに応じた蛍光を発生するインジケータ１７と、遮光層１８と、第１の誘電体多層膜である反射膜７１と、を有する。蛍光センサ４では、遮光層１８が生体中の血液または体液と接触することにより、アナライト９が遮光層１８を通過してインジケータ１７に出入りする。
　枠状基板部４０には主面２０ＳＡ（２０ＳＢ）に貫通孔４６が形成されている。貫通孔４６は枠状基板部４０の主面２０ＳＢが接着層１３を介してＬＥＤ１５と接合されると、基板部２０の凹部２３となる。なお、例えばＮ型半導体からなる枠状基板部４０の表面等には適宜、絶縁層が形成されるが図示していない。
　凹部２３の内部にはインジケータ１７が充填されている。発光素子としては、略矩形のチップ状のＬＥＤに限られるものではない。しかし、光発生効率、励起光の波長選択性の広さ、および励起光となる紫外線以外の波長の光をわずかしか発生しないことなどの観点から、ＬＥＤが好ましい。
　インジケータ１７は、進入してきたアナライト９との相互作用および励起光によりアナライト９の量に応じた光量の蛍光を発生する。例えば、インジケータ１７の蛍光色素は波長３７５ｎｍの励起光に対して、より長波長の波長４６０ｎｍの蛍光を発生する。インジケータ１７の厚さは数十μｍ～２００μｍ程度に設定されている。インジケータ１７は、アナライト９の量、すなわち試料中のアナライト濃度に応じた強度の蛍光を発生する蛍光色素が含まれたベース材料から構成されている。
　蛍光色素は、アナライト９の種類に応じて選択され、アナライト９の量に応じて発生する蛍光の光量が可逆的に変化する蛍光色素ならば、どのようなものにも使用できる。すなわち、蛍光センサ４は、蛍光色素の選択によって、酸素センサ、グルコースセンサ、ｐＨセンサ、免疫センサ、または微生物センサなど、多様な用途に対応している。
　インジケータ１７は、例えば、含水し易いハイドロゲルをベース材料として、ハイドロゲル内に上記蛍光色素を含有するまたは結合されている。ハイドロゲルの成分としてはメチルセルロースもしくはデキストランなどの多糖類、（メタ）アクリルアミド、メチロールアクリルアミド、もしくはヒドルキシエチルアクリレート等のモノマーを重合して作製するアクリル系ハイドロゲル、またはポリエチレングリコールとジイソシアネートから作製するウレタン系ハイドロゲルなどを用いることができる。
　遮光層１８は、インジケータ１７の上部表面側に形成された、厚さが数十μｍ以下の層である。遮光層１８には、サブミクロンサイズのポア構造からなる、金属、セラミック等の無機薄膜または、ポリイミドもしくはポリウレタン等の有機ポリマーの基材にカーボンブラックが混入されたハイドロゲル類とのコンポジット構造、または、セルロース類もしくはポリアクリルアミド等のアナライト透過性ポリマーにカーボンブラックを混入した樹脂、または、それらを積層化した樹脂等を用いる。
　一方、枠状基板部４０の貫通孔４６の壁面、すなわち基板部２０の凹部２３の壁面には、蛍光を受光し検出信号を出力する光電変換素子であるフォトダイオード（Photo Diode：以下「ＰＤ」ともいう）素子１２の受光部１２Ｄが形成されている。以下、受光部１２ＤをＰＤ素子１２という。すなわち、ＰＤ素子１２の受光部は、インジケータ１７を囲むように設けられ、受光面がインジケータ１７に向くように形成されている。
　ＰＤ素子１２は、壁面の全体に形成されていてもよいが、蛍光のみを効率的に受光するために、インジケータ１７との対向領域にのみに形成してもよい。またインジケータ１７は、４面ある壁面のすべてに形成されていてもよいし、一部の面のみに形成されていてもよい。
　すなわち、ＰＤ素子１２は、凹部２３の壁面の少なくとも一部に、形成されていればよい。また、光電変換素子としては、フォトコンダクタ（光導電体）、またはフォトトランジスタ（Photo Transistor、ＰＴ）などでもよい。
　壁面に形成された、ＰＤ素子１２の少なくとも一部を覆うようにフィルタ１４が配設されている。フィルタ１４は励起光を遮断するが、励起光よりも長波長の蛍光は通すハイパス型の吸収型フィルタである。このようなフィルタの材料としては、シリコン層または炭化シリコン層が好適である。例えば、シリコン層および炭化シリコン層は、励起光波長の３７５ｎｍでは透過率は１０－５％以下であるのに対して、蛍光波長の４６０ｎｍでは透過率１０％以上と、（励起光波長の透過率／蛍光波長の透過率）の比として６桁以上の透過率選択性を有する。なお、フィルタ１４として蛍光のみを通すバンドパスフィルタであってもよい。なお、ＰＤ素子１２を保護する透明層、例えば酸化シリコン層を介してフィルタ１４が配設されていてもよい。
　枠状基板部４０の材料は、ＰＤ素子１２を枠状基板部４０に形成するためには単結晶シリコンが好ましいが、ガラスまたはセラミック等でもよい。枠状基板部４０の第２の主面２０ＳＢには、配線６０と接続される配線からなる配線層（不図示）が配設されている。ＬＥＤ１５の電極１５ＴおよびＰＤ素子１２は、それぞれ配線層の配線と接続されている。
　ＬＥＤ１５の底面（下面）および側面を覆うように配設された漏光防止層１９は、底面および側面から出射される励起光、および、枠状基板部４０の第２の主面２０ＳＢで反射した励起光が外部に漏光するのを防止する。すなわち、漏光防止層１９は遮光層１８と類似した機能を有するが、アナライト透過性は必要ない。なお、漏光防止層１９として反射率の高い金属からなる反射膜を設けてもよい。
　ＬＥＤ１５の光出射面１５Ｓとインジケータ１７との間に配設された反射膜７１は、第１の方向である、主面垂直方向（Ｚ軸方向）から入射した例えば波長３７５ｎｍの励起光を透過し他方向から入射した励起光を反射するダイクロイックミラーである。なお反射膜７１は少なくとも凹部２３の直下領域に配設されていればよい。なお、以下、主面垂直方向の角度θを９０度とする。
　反射膜７１は、屈折率が異なる透明誘電体材料からなる複数種類の薄膜を積層して構成される光学フィルタで、光の干渉を利用して入射光から特定の帯域の波長成分を反射（除去）したり、透過したりする。誘電体材料としては、例えば、ＳｉＯ２（屈折率：ｎ≒１．５）、ＬａＦ３（ｎ≒１．５８）、Ａｌ２Ｏ３（ｎ≒１．６２）、Ｐｒ２Ｏ３とＡｌ２Ｏ３の複合酸化物またはＬａ２Ｏ３とＡｌ２Ｏ３の複合酸化物（ｎ≒１．６５～１．８）、Ｂｉ２Ｏ３（ｎ≒１．９）、ＳｉＯ（ｎ≒１．９７）、Ｔａ２Ｏ５（ｎ≒２．０）、ＴｉＯ２（ｎ≒２．１～２．５）、Ｎｂ２Ｏ５（ｎ≒２．１～２．４）等を用いることができる。
　例えば、反射膜７１は、屈折率２．４の酸化チタン層と屈折率１．５の酸化シリコン層とを多層積層した誘電体多層膜であり、各層の層厚および積層数等を調整することにより、所望の反射特性（透過率特性）を得ることができる。
　なお、第１の方向は、ダイクロイックミラーの特性から主面垂直方向（θ＝０度）を中心とし所定の分布がある。
　すなわち、図５に示すように例えば反射膜７１は、第１の方向であるθ＝０度における透過率は１００％（反射率０％）であり、θ＝±１５度（θ＝＋１５度、－１５度）における透過率は５０％（反射率５０％）であり、θ＝±４５度（θ＝＋４５度、－４５度）における透過率は０．１％（反射率９９．９％）である。
　反射膜７１は、主面垂直方向に対して±１５度傾斜した方向の励起光を５０％以上反射することが好ましい。前記範囲であれば後述する所望の効果が顕著である。
　なお、誘電体多層膜からなる反射膜７１は、入射角度依存性だけでなく波長依存性もある。波長３７５ｎｍの励起光の透過を目的とする構成では、例えば、θ＝９０度の場合には、波長３９０ｎｍ以上の光を反射し、波長３９０ｎｍ未満の光は透過する。また、θ＝４５度の場合には、波長３６０ｎｍ以上の光は反射し、波長３６０ｎｍ未満の光は透過する。
　ＬＥＤ１５が発生した励起光は、インジケータ１７中の蛍光色素に照射される。そして、蛍光色素がアナライト９との相互作用により発生した蛍光の一部は、フィルタ１４を通過してＰＤ素子１２に到達し、検出信号に変換される。
　蛍光センサ４では、本体部２の演算部２Ｃが検出信号、すなわち、ＰＤ素子１２からの光発生電荷に起因する電流または蓄積した光発生電荷に起因する電圧をもとに演算処理を行い、アナライト量を算出する。
　蛍光センサ４は、インジケータ１７を取り囲む壁面に形成されたＰＤ素子１２により蛍光を検出するために、検出感度が高い。
　ここで、図６を用いて、励起光の光路について説明する。なお、図６は光路を説明するために、接合されているＬＥＤ１５と反射膜７１とを分離して示しており、更に層厚も大幅にデフォルメしている。また、反射膜７１は内部で多重反射（干渉）を繰り返すが、図６等では説明のため、表面で反射するように図示している。
　ＬＥＤ１５の光出射面１５Ｓから出射される励起光Ｅは、Ｚ軸方向に垂直、すなわち、反射膜７１の主面に対して垂直な方向（θ＝０度）を中心としているが、所定の広がり（分布）がある。例えば傾斜した（θ＝θ２）方向に出射された励起光Ｅ２は、インジケータ１７には入射しないで無駄になるだけでなく、一部はＰＤ素子１２に入射するおそれもある。また、傾斜した（θ＝θ３）方向に出射された励起光Ｅ３は、インジケータ１７に入射するが、一部はＰＤ素子１２に入射するおそれがある。また、ＬＥＤ１５から出射された励起光が、センサ部１０を構成する材料間で反射／散乱して一部がＰＤ素子１２に入射してしまうこともある。
　このように、傾斜の大きな励起光がＰＤ素子１２に入射すると、蛍光検出信号に励起光検出信号が重畳されてしまう。すると、検出信号のＳＮ比が悪くなり、正確なアナライト濃度を計測できないおそれがある。以下、Ｚ軸方向に対する傾斜が±１５度を越える励起光を、直進性の悪い励起光とする。
　一方、Ｚ軸方向に対する傾斜の小さな励起光は、インジケータ１７にのみ入射し、ＰＤ素子１２には入射しない。このような励起光は検出信号のＳＮ比が良いため、正確なアナライト濃度の計測に貢献する。以下、Ｚ軸方向に対する傾斜が±１５度以下の励起光を、直進性の良い励起光とする。
　図６に示すように、蛍光センサ４は、反射膜７１が、ＰＤ素子１２に入射するおそれのない直進性のよい励起光Ｅ１は透過する一方で、直進性の悪い励起光Ｅ２、Ｅ３を選択的に反射する。このため、直進性の悪い励起光に起因するＰＤ検出信号のノイズが低減する。
　すなわち、ＬＥＤ１５が発生した励起光は、反射膜７１により、例えば、入射角θが±１５度、の成分は５０％が透過する一方、入射角θが±４５度の成分は９９．９％が排除される。
　反射膜７１を有する蛍光センサ４は、直線性のよい励起光だけが凹部２３に入射するため、検出信号のノイズが少なくＳ／Ｎ比が高いため、高感度である。
＜変形例１、２＞
　図７に示すように、第１実施形態の変形例１の蛍光センサ４Ａのセンサ部１０Ａでは、基板部２０Ａは、第１の基板部である配線基板部３０と、貫通孔４６が形成された第２の基板部である枠状基板部４０Ａと、接着層１３を介して接合することにより作製されている。そして、配線基板部３０に配設されたＬＥＤ１５Ａが、凹部２３の内部に収容されている。ＬＥＤ１５Ａに駆動信号を供給する配線およびＰＤ素子１２からの検出信号を出力する配線は、配線基板部３０の配線層５０に形成されている。
　反射膜７１は、ＬＥＤ１５Ａの光出射面１５Ｓの上側に配設されている。
　蛍光センサ４Ａは、蛍光センサ４と構造は異なるが、やはりインジケータ１７を取り囲む壁面に形成されたＰＤ素子１２により蛍光を検出するために、検出感度が高い。またＰＤ素子１２に入射するおそれのある直進性の悪い励起光は、反射膜７１により反射される。反射膜７１を有する蛍光センサ４Ａは、検出信号のノイズが少なくＳ／Ｎ比が高いため、高感度である。
　次に、図８に示すように、第１実施形態の変形例２の蛍光センサ４Ｂでは、センサ部１０Ｂを構成する基板部２０Ｂが半導体であるシリコンにより一体的に作製されている。すなわち、基板部２０Ｂの凹部２３は、主面２０ＳＡ側からのエッチング法により形成されている。
　エッチング法としては、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＨ）水溶液、水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液などを用いるウエットエッチング法が望ましいが、反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）、ケミカルドライエッチング（ＣＤＥ）などのドライエッチング法も用いることができる
　例えば、基板部２０Ｂとしてシリコン（１００）面を用いた場合には、（１１１）面のエッチング速度が（１００）面に比べて遅い異方性エッチングとなるため、の凹部２３の壁面は（１１１）面となり、（１００）面との角度θ１は５４．７４度となる。すなわち、壁面はテーパー形状である。
　そして、凹部２３の壁面に、ＰＤ素子１２Ｂが形成され、低抵抗領域１２Ｈが主面２０ＳＢに形成されている。壁面テーパーのある凹部２３は、壁面が垂直な凹部に比べてＰＤ素子１２Ｂを形成する面積が広いだけでなく、ＰＤ素子１２Ｂの形成が容易である。なお、ＰＤ素子１２ＢおよびＬＥＤ１５は、貫通配線を介して主面２０ＳＢの配線層５０と接続されている。
　反射膜７１は、基板が薄層化されたＬＥＤ１５Ｂの光出射面１５Ｓの上側に形成されている。
　蛍光センサ４Ｂは、蛍光センサ４と構造は異なるが、やはりインジケータ１７を取り囲む壁面に形成されたＰＤ素子１２により蛍光を検出するために、検出感度が高い。また、ＰＤ素子１２に入射するおそれのある直進性の悪い励起光は、反射膜７１に反射される。反射膜７１を有する蛍光センサ４Ｂは、検出信号のノイズが少なくＳ／Ｎ比が高いため、高感度である。
＜第２実施形態＞
　次に、第２実施形態の蛍光センサ４Ｃについて説明する。蛍光センサ４Ｃは第１実施形態の蛍光センサ４と類似しているため同じ構成要素には同じ符号を付し説明は省略する。
　図９に示すように、蛍光センサ４Ｃのセンサ部１０Ｃは、ＬＥＤ１５の光出射面１５Ｓと対向する面の下側、すなわち、漏光防止層１９側の面の下側に、第１の方向（θ＝０度）から入射した励起光を選択的に反射し他方向から入射した励起光を透過する第２の誘電体多層膜である反射膜７２を有する。反射膜７２は、少なくとも凹部２３の直下領域に配設されていればよい。
　反射膜７２は、反射膜７１と同じ、例えば、酸化チタン層と酸化シリコン層とを多層積層した誘電体多層膜からなるダイクロイックミラーである。反射膜７２は、各層の層厚および積層数等を調整することにより、反射膜７１とは反対の所望の反射特性（透過率特性）を得ることができる。
　図１０に示す反射膜７２は、θ＝０度における反射率は１００％（透過率０％）であり、θ＝±１５度における反射率は５０％（透過率５０％）であり、θ＝±４５度における反射率は０．１％（透過率９９．９％）である。
　反射膜７２は垂直方向に対して±１５度傾斜した方向の励起光を５０％以上透過することが好ましい。前記範囲であれば後述する所望の効果が顕著である。
　図１１に示すように、ＬＥＤ１５は発生した励起光は、上方向（Ｚ軸方向）のインジケータ１７側へ出射される励起光Ｅ０だけでなく、下方向（Ｚ軸反対方向）の漏光防止層１９側へ出射される励起光Ｅ１、Ｅ２もある。下方向に出射された励起光Ｅ１、Ｅ２は、漏光防止層１９により吸収される無駄な励起光である。
　漏光防止層１９として反射率の高い金属からなる全反射膜を配設することにより、下方向に出射された励起光を有効利用できる。しかし、すべての方向からの励起光を反射する全反射膜では、直進性の低い成分まで反射してしまうため、ＰＤ素子１２に励起光が入射し蛍光検出信号に励起光検出信号が重畳されてしまうおそれがあった。
　しかし、蛍光センサ４Ｃでは、反射膜７２が、下方向に出射された励起光のうち、主面に対して垂直方向から入射した光だけを選択的に反射する。反射膜７２は、直進性の高い励起光、すなわちＰＤ検出信号のノイズの原因となることがない励起光Ｅ１のみを選択的にインジケータ１７方向に反射する。
　反射膜７２を有する蛍光センサ４Ｃは、ＬＥＤ１５からインジケータ配設方向と反対方向の下方向に出射された励起光のうち直進性のよい励起光は有効利用される。すなわち、直線性のよい励起光Ｅ１だけが反射されて凹部２３に入射するため、検出信号が高いだけでなくノイズが少ないため、Ｓ／Ｎ比が高く高感度である。
　なお、誘電体多層膜からなる反射膜７２は、入射角度依存性だけでなく波長依存性もある。波長３７５ｎｍの励起光の反射を目的とする構成では、例えば、θ＝９０度の場合には、波長３９０ｎｍ以下の光を反射し、波長３９０ｎｍ超の光は透過する。また、θ＝４５度の場合には、波長３６０ｎｍ以下の光は反射し、波長３６０ｎｍ超の光は透過する。
＜第３実施形態＞
　次に、第３実施形態の蛍光センサ４Ｄについて説明する。蛍光センサ４Ｄは蛍光センサ４、４Ｃと類似しているため同じ構成要素には同じ符号を付し説明は省略する。
　図１２に示すように、蛍光センサ４Ｄのセンサ部１０Ｄは、第１の誘電体多層膜である反射膜７１と、第２の誘電体多層膜である反射膜７２と、を有する。
　このため、蛍光センサ４Ｄは、蛍光センサ４が有する効果と、蛍光センサ４Ｃが有する効果と、を有する。すなわち、直線性のよい励起光だけが凹部２３に入射するため、検出信号の出力が高く、かつノイズが少なくＳ／Ｎ比が高いため高感度である。
＜第４実施形態＞
　次に、第４実施形態の蛍光センサ４Ｅについて説明する。蛍光センサ４Ｅは蛍光センサ４等と類似しているため同じ構成要素には同じ符号を付し説明は省略する。
　例えば、図６または図１１で説明したように、蛍光センサ４、４Ｃ、４Ｄでは、反射膜７１、７２により直進性の悪い励起光成分を排除することにより、検出信号に重畳される励起光によるノイズを低減していた。しかし、排除された直進性の悪い励起光成分は、最終的には漏光防止層１９等に吸収されていた。
　これに対して、図１３に示すように、蛍光センサ４Ｅは、蛍光センサ４Ｄと同様に反射膜７１を有する。更に、励起光の進行方向を散乱する光散乱部７３がＬＥＤ１５の上面と透明樹脂層１６との界面に配設されている。ただし、光散乱部７３は、凹部２３、すなわちインジケータ１７の直下領域には配設されていない。また、漏光防止層１９Ｒは全反射膜からなる。
　光散乱部７３は、ＬＥＤ１５の光出射面１５Ｓに形成された、入射光を乱反射する凹凸面に形成された反射膜である。凹凸面は、例えば、エッチング、研磨またはサンドブラスト加工により形成される。反射膜は、アルミニム等の金属を蒸着することにより形成される。なお、光散乱部７３として、反射膜のない凹凸面であってもよい。
　光散乱部７３は、アルミニウムまたは銀等からなる高反射率の金属微粒子を含むアクリル等の樹脂からなる膜であってもよい。また、表面の一部に光散乱部７３が形成されたサファイア等の透明基板部を、励起光の光路内に配設してもよい。
　図１４に示すように、蛍光センサ４Ｅでは、反射膜７１で反射された直進性の悪い励起光の一部Ｅ３は光散乱部７３に入射する。光散乱部７３は励起光を乱反射するため、励起光Ｅ３一部のＥ３Ａは直進性が改善され、反射膜７１を透過してインジケータ１７に照射される。
　また、直進性の悪い励起光Ｅ４のように、光散乱部７３／反射膜７１／漏光防止層１９Ｒとの間で反射を繰り返す間、すなわち、何回も光散乱部７３で乱反射されると直進性が改善されることがあり、すると励起光Ｅ４Ａのように反射膜７１を透過してインジケータ１７に照射される。
　蛍光センサ４Ｅは、蛍光センサ４の効果を有し、更に直進性の悪い励起光も光散乱部７３により直進性が改善され、有効に利用できるため、より高感度である。
　なお、光散乱部７３に加えて、漏光防止層１９Ｒの凹部２３直下領域以外にも、光散乱部７３と同様の光散乱部を形成してもよい。
＜第４実施形態の変形例＞
　図１５に示す変形例１の蛍光センサ４Ｆのセンサ部１０Ｆでは、ＬＥＤ１５Ｆの光出射面１５Ｓの中心領域だけが励起光が出射される発光部１５Ｐである。すなわち、発光部１５Ｐの面積が凹部２３の底面積よりも小さい。また、発光部１５ＰはＬＥＤ１５Ｆの下面（Ｚ軸反対方向）側にある。そして、光散乱部７３ＦはＬＥＤ１５Ｆの発光部１５Ｐの外周部に形成されている。
　また、ＬＥＤ１５Ｆと反射膜７１の間には、透明樹脂層として低屈折率層７９が配設されている。低屈折率層７９は、ＬＥＤ１５Ｆを構成するサファイア（屈折率：ｎ＝１．７）よりも低い屈折率（ｎ＝１．３～１．６）の、樹脂、例えば、PMMA、トリメチルセルロース、ゼラチン、環状ポリオレフィン、または非晶性パーフロロ樹脂等を用いることができる。なお、低屈折率層７９は石英、またはフッ化マグネシウム等で構成してもよい。
　図１５に示すように、発光部１５Ｐから出射された励起光Ｅ５は、ＬＥＤ１５Ｆのサファイア基板と低屈折率層７９との界面で屈折し、照射範囲が広がる。インジケータ１７への励起光の照射範囲が狭いと、検出感度が低いだけでなく、強い励起光が局部的に照射されるためインジケータ１７の劣化が加速されるおそれがある。しかし、蛍光センサ４Ｅでは、低屈折率層７９の作用により、インジケータ１７のより広い範囲に均一強度の励起光が照射される。
　低屈折率層７９が樹脂の場合には、クロモフォアを混合することで、ＬＥＤ１５Ｆから出射される所望の励起光よりも長波長の光をカットする長波長カットフィルタ機能を付与してもよい。すなわち、ＬＥＤ１５Ｆからわずかに発生する長波長光が、検出信号のノイズになることを防止できる。
　なお、反射膜７１で反射された直進性の悪い励起光Ｅ６は、光散乱部７３Ｆで乱反射され、一部は直進性のよい励起光Ｅ６Ａとなり、インジケータ１７に照射される。
　反射膜７１、低屈折率層７９および光散乱部７３Ｆを有する蛍光センサ４Ｆは、蛍光センサ４等が有する効果を有し、更にＬＥＤ１５Ｆの発光部１５Ｐが小さいが、検出感度が高く、インジケータの劣化が加速されるおそれが少ない。
　次に、図１６に示す変形例２の蛍光センサ４Ｇのセンサ部１０Ｇでは、透明樹脂層１６と低屈折率層７９Ｇとの界面に、反射機能のない光散乱部７４Ｇが形成されている。蛍光センサ４Ｇでは直進性のよい励起光Ｅ０も光散乱部７４で散乱され、励起光の分布が広がる。更に、反射膜７１で反射された励起光Ｅ０の一部は、光散乱部７４Ｇで散乱され、直線性のよい励起光Ｅ８Ａとなり、インジケータ１７に照射される。また、直線性の悪い励起光Ｅ７は、低屈折率層７９で屈折し更に直線性が劣化するが、一部は光散乱部７４Ｇにおいて直線性のよい励起光Ｅ７Ａとなりインジケータ１７に照射される。
　反射膜７１、低屈折率層７９および光散乱部７４Ｇを有する蛍光センサ４Ｇは、蛍光センサ４等が有する効果を有し、更にＬＥＤ１５Ｆの発光部１５Ｐが小さいが、検出感度が高く、インジケータの劣化が加速されるおそれが少ない。
　次に、図１７に示す変形例３の蛍光センサ４Ｈのセンサ部１０Ｈでは、透明基板７５の一方の主面に反射膜７１が形成され他方の主面に反射機能のない光散乱部７４Ｈが形成されている。またＬＥＤ１５Ｆと透明樹脂層１６Ｈ２を介して接合された漏光防止層１９には反射機能のある光散乱部１９Ｈが形成されている。
　蛍光センサ４Ｈでは直進性のよい励起光Ｅ０も光散乱部７４で散乱され、励起光の分布が広がる。更に、反射膜７１で反射された励起光Ｅ０の一部は、再度、光散乱部７４Ｈで散乱され、光散乱部１９Ｈに入射する。光散乱部１９Ｈで一部の励起光は直線性のよい励起光Ｅ９Ａとなり、インジケータ１７に照射される。
　反射膜７１、低屈折率層７９および光散乱部７４Ｈ、１９Ｈを有する蛍光センサ４Ｇは、蛍光センサ４等が有する効果を有し、ＬＥＤ１５Ｆの発光部１５Ｐが小さいが検出感度が高く、更にインジケータの劣化が加速されるおそれが少ない。
　なお、変形例１～３に示した光散乱部７３Ｆ、７４Ｇ、７４Ｈ、１９Ｈから選択された２種類以上の光散乱部を有している蛍光センサは、更に特性が改善される。
　本発明は、上述した実施の形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を変えない範囲において、種々の変更、改変等ができる。例えば、各実施の形態および変形例の構成要素を組み合わせることもできる。
　本出願は、２０１２年４月２７日に日本国に出願された特願２０１２－１０３６０３号を優先権主張の基礎として出願するものであり、上記の開示内容は、本願明細書、請求の範囲、図面に引用されたものとする。

Claims (8)

  1. 　凹部の壁面に蛍光を受光し検出信号を出力する光電変換素子が形成されている基板部と、
    　前記光電変換素子を覆う、励起光を遮断するフィルタと、
    　前記凹部の内部に配設されている、前記励起光を受光するとアナライト量に応じた前記蛍光を発生するインジケータと、
    　前記凹部の開口を覆う、前記インジケータへの外光進入を遮断するが、アナライトは通過する遮光層と、
    　前記インジケータに前記凹部の底面側から前記励起光を照射する発光素子と、
    　前記凹部の直下領域の前記発光素子の光出射面の上側に配設された、第１の方向から入射した前記励起光を透過し前記第１の方向に対して傾斜した方向から入射した前記励起光を反射する第１の誘電体多層膜、および、前記凹部の直下領域の前記発光素子の前記光出射面と対向する面の下側に配設された、前記第１の方向から入射した前記励起光を反射し前記第１の方向に対して傾斜した方向から入射した前記励起光を透過する第２の誘電体多層膜の少なくともいずれかと、を具備することを特徴とする蛍光センサ。
  2. 　前記第１の方向が、主面に対して垂直方向を中心とする所定範囲の方向であることを特徴とする請求項１に記載の蛍光センサ。
  3. 　前記第１の誘電体多層膜が、前記垂直方向に対して±１５度傾斜した方向の前記励起光を５０％以上反射し、
    　前記第２の誘電体多層膜が、前記垂直方向に対して±１５度傾斜した方向の前記励起光を５０％以上透過することを特徴とする請求項２に記載の蛍光センサ。
  4. 　前記励起光の進行方向を散乱する光散乱部が、前記励起光の光路内に配設されていることを特徴とする請求項３に記載の蛍光センサ。
  5. 　前記光散乱部が、前記凹部の直下領域には配設されていないことを特徴とする請求項４に記載の蛍光センサ。
  6. 　前記基板部が、前記発光素子が形成された第１の基板部と、前記第１の基板部と接合された貫通孔が形成されている第２の基板部と、からなること特徴とする請求項１に記載の蛍光センサ。
  7. 　前記基板部の前記凹部が貫通孔であり、前記貫通孔の前記遮光層に覆われた開口と反対側の開口の直下領域を覆うように前記基板部に前記発光素子が接合されていることを特徴とする請求項１に記載の蛍光センサ。
  8. 　前記基板部、前記フィルタ、前記インジケータ、前記遮光層および前記発光素子を含むセンサ部を有する針先端部と、体外に配置される本体部の嵌合部と嵌合するコネクタ部と、を具備する、体内のアナライトを計測する針型センサであることを特徴とする請求項３に記載の蛍光センサ。
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