WO2014023191A1 - N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents

N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用 Download PDF

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刘培庆
黄漫娜
邵咏贤
朱新海
蔡颖红
刘雨果
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University of North Carolina at Chapel Hill
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Sun Yat Sen University
University of North Carolina at Chapel Hill
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a class of inhibitors of phosphodiesterase IX (PDEIX), and in particular to a novel class of substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds, processes for their preparation and their use.
  • PDEIX phosphodiesterase IX
  • Phosphodiesterases are a class of proteases that selectively degrade the important second messenger cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP) into the corresponding adenosine monophosphates. effect.
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDEIX inhibitors inhibit the enzymatic hydrolysis of cGMP by PDEIX, increasing the level of cGMP, thereby amplifying the effects of NO and insulin, producing dilated arterial vessels, accelerating metabolism and anti-atherosclerosis (WO 03037432).
  • cGMP plays an important role in improving human cognitive ability.
  • the object of the present invention is to provide a novel type of phosphodiesterase IX inhibitor with high activity and high selectivity, and to provide the substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compound, a preparation method thereof and application.
  • the present invention provides a substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compound having the structure shown in the formula (I):
  • R' is selected from the group consisting of isopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, isobutyl;
  • R CH 3
  • R represents a benzyl group
  • R H
  • R is selected from the group consisting of 3-methylpyridine, 1-phenylethyl, 1-(4-chlorophenyl)ethyl,
  • ⁇ selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, methoxy, methyl, trifluoromethyl, dimethoxy, methylenedioxy, dichloro;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, methoxy, ethoxy, isopropoxy
  • R' is selected from the group consisting of isopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, isobutyl;
  • the formula ( ⁇ ) is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxy, 2,4-dimethoxy, 3,4-methylenedioxy, chloro, 2,4-dichloro, trifluoromethyl;
  • R 2 in formula (III) is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, 2-methyl-4-methoxy 2,5-dimethoxy;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen and chlorine.
  • the present invention provides a substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compound having the structure shown in formula (VI):
  • R' is selected from isopropyl or cyclopentyl, cyclohexyl, isobutyl, o-chlorophenyl;
  • R CH 3
  • R represents a benzyl group
  • R H
  • R is selected from CHCH 3 CONHR" in the D or L configuration, CH 2 CONHR'" in the D or L configuration, CH 2 CH 2 CONHR' D in the D or L configuration;
  • the substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compound of the present invention has a good inhibitory effect on phosphodiesterase IX and can be used as a selective inhibitor of phosphodiesterase.
  • N-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds of the present invention are useful for treating diabetes, obesity, cardiovascular disease, and improving attention, cognitive ability, learning, and memory.
  • the preparation method provided by the invention has the advantages of quickness, convenience, low cost and the like.
  • the nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) of the present invention was measured by an AVANCE 400 instrument manufactured by Bruker, Germany, and the solvent peak was used as an internal standard; the mass spectrum of the present invention was determined by LCMS-2010A (ESI source) manufactured by Shimadzu Corporation of Japan; chemical reagents were purchased from Guangzhou. Aerlu Chemical Company, J&K Company, Alfar-Aser Company, Aladdin Chemical Reagent Company, etc.; Column chromatography silica gel was purchased from Qingdao Ocean Chemical Plant.
  • Example 5 Synthesis of Compound M-5 of the formula: (M-5) Synthetic method as in Example 1, compound M1, 2,4,6-trichloropyrimidinecarboxaldehyde (424 mg, 2 mmol), cyclohexylhydrazine hydrochloride (301 mg, 2 mmol), triethylamine (606 mg, 6 mmol) Separation and purification of ethanol (10 mL) gave 690 mg of white solid, yield 64%.
  • D-alanine (890 mg, 10 mmol), di-tert-butyl dicarbonate (2616 mg, 12 mmol), triethylamine (1515 mg, 15 mmol) at room temperature in water and 1,4- The mixed solution of dioxane was reacted for 8 hours, and the solvent was evaporated to dryness.
  • One step reaction Add p-methoxyaniline (1230 mg, 10 mmol) in DMF, 1-methylimidazole (820 mg, 10 mmol), then add diethyl chlorophosphate (1725) to a three-necked flask at 0. Mg, 10 mmol). After the addition was completed, the temperature was naturally raised to room temperature. The reaction was stopped after monitoring the reaction.
  • the synthesis method is as follows: Compound FYQ-1, Compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 3-chlorobenzylamine (51 mg, 0.36 mmol), isopropyl alcohol (6 mL) (90 mg, 94%).
  • the synthesis method is as follows: Compound FYQ-1, Compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 2-chlorobenzylamine (51 mg, 0.36 mmol), isopropyl alcohol (3 mL), 80 mg, 84%).
  • the synthesis method is as follows: the compound WYQ-1, the compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 3-methoxybenzylamine (83 mg, 0.6 mmol), isopropanol (2 mL), Yellow solid (87 mg, 92%).
  • the synthesis method is as follows.
  • the compound WYQ-1, compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 2-methoxybenzylamine (83 mg, 0.6 mmol), isopropanol (2 mL) is isolated and purified. Yellow solid (89 mg, 95%).
  • the synthesis method is as follows: Compound FYQ-1, Compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), ⁇ -methylbenzylamine (73 mg, 0.6 mmol), isopropyl alcohol (5 mL) (83 mg, 93%).
  • the synthesis method is as follows: Compound FYQ-1, Compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 3-pyridylbenzylamine (65 mg, 0.6 mmol), isopropyl alcohol (1 mL) (80 mg, 92%).
  • WYQ-l 2 The synthesis method is as follows: Compound FYQ-1, Compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), ⁇ -methylbenzylamine (48 mg, 0.45 mmol), isopropyl alcohol (3 mL) 82 mg, 96%).
  • the synthesis method is as follows: Compound FYQ-1, Compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 4-methoxyaniline (ll, 0.9 mmol), isopropyl alcohol (2 mL) (78 mg, 87%).
  • the synthesis method is as follows: Compound FYQ-1, Compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 3-methoxyaniline (111 mg, 0.9 mmol), isopropyl alcohol (2 mL) (57 mg, 63%).
  • the synthesis method is as follows: Compound FYQ-1, Compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 2-methoxyaniline (111 mg, 0.9 mmol), isopropyl alcohol (4 mL) (40 mg, 44%).
  • the synthesis method is as follows: Compound FYQ-1, Compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 4-ethoxyaniline (123 mg, 0.9 mmol), isopropyl alcohol (2 mL) (89 mg, 95%).
  • WYQ-l 7 The synthesis method is as follows: Compound FYQ-1, compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 4-isopropoxyaniline (136 mg, 0.9 mmol), isopropanol (2 mL), isolated and purified Solid (87 mg, 89%).
  • the synthesis method is as follows: compound WYQ-1, compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 2,5-dimethoxyaniline (138 mg, 0.9 mmol), isopropanol (4 mL), isolated and purified Obtained as a white solid (30 mg, 30%).
  • the synthesis method is as follows: Compound FYQ-1, Compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 2-methylaniline (96 mg, 0.9 mmol), isopropyl alcohol (3 mL), 22 mg, 26%).
  • the synthesis method was as follows: Compound WYQ-1, Compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 2,4-dichlorobenzylamine (132 mg, 0.75 mmol) and isopropanol (3 mL) were isolated and purified. White solid (80 mg, 75%).
  • the synthesis method is as follows: Compound WYQ-1, Compound M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 4-trifluoromethylbenzylamine (105 mg, 0.6 mmol), isopropanol (1 mL), isolated and purified White solid (100 mg, 95%).
  • the synthesis method was as follows: Compound WYQ-25, Compound M-4 (71 mg, 0.3 mmol), 3-chlorobenzylamine (85 mg, 0.6 mmol), isopropyl alcohol (2 mL). 84 mg, 82%).
  • the synthesis method is as follows. Compound 39, compound WYQ-25, compound M-4 (71 mg, 0.3 mmol), 4-methoxybenzylamine (83 mg, 0.6 mmol), isopropyl alcohol (4 mL) Solid (81 mg, 80%).
  • the synthesis method is as in Example 39, Compound WYQ-25, Compound M-4 (71 mg, 0.3 mmol), 3-methoxybenzylamine (83 mg, 0.6 mmol), isopropyl alcohol (3 mL), Solid (86 mg, 84%).
  • the synthesis method is as in Example 39, compound WYQ-25, compound M-4 (71 mg, 0.3 mmol), 2-methoxybenzylamine (83 mg, 0.6 mmol), isopropanol (2 mL). Solid (100 mg, 98%).
  • the synthesis method is as follows: Compound 39, compound WYQ-25, Compound M-4 (71 mg, 0.3 mmol), 4-methylbenzylamine (109 mg, 0.9 mmol), isopropyl alcohol (4 mL), (70 mg, 72%).
  • the synthesis method is as follows: compound 39, compound WYQ-25, compound M-4 (71 mg, 0.3 mmol), 2,5-dimethoxybenzylamine (100 mg, 0.6 mmol), isopropanol (3 mL), separation and purification Obtained as a white solid (91 mg, 82%).
  • the synthesis method was as follows: Compound WYQ-25, Compound M-4 (71 mg, 0.3 mmol), ⁇ -methylbenzylamine (73 mg, 0.6 mmol), isopropyl alcohol (0.6 mL) 78 mg, 80%).
  • the synthesis method is as follows: Compound 39, compound WYQ-25, Compound M-4 (71 mg, 0.3 mmol), 3-pyridylbenzylamine (65 mg, 0.6 mmol), isopropyl alcohol (0.8 mL) (77 mg, 83%).
  • the synthesis method is as follows: Compound 39, compound WYQ-25, Compound M-4 (71 mg, 0.3 mmol), 3-methoxyaniline (111 mg, 0.9 mmol), isopropyl alcohol (1 mL), (40 mg, 41%).
  • the synthesis method is as follows: Compound 39, compound WYQ-25, Compound M-4 (71 mg, 0.3 mmol), 4-ethoxyaniline (123 mg, 0.9 mmol), isopropyl alcohol (3 mL) (70 mg, 70%).
  • the synthesis method is as in Example 39, compound WYQ-25, compound M-4 (71 mg, 0.3 mmol), 2,5-dimethoxyaniline (138 mg, 0.9 mmol), isopropanol (4 mL), isolated and purified Obtained as a white solid (27 mg, 27%).
  • the synthesis method was as follows: Compound WYQ-25, Compound M-4 (71 mg, 0.3 mmol), 2-methylaniline (96 mg, 0.9 mmol), isopropyl alcohol (5 mL) 14 mg, 15%).
  • the synthesis method is as follows: Compound WYQ-25, compound M-4 (71 mg, 0.3 mmol), 2,4-dichlorobenzylamine (106 mg, 0.6 mmol), isopropanol (4 mL), isolated and purified White solid (75 mg, 66%).
  • the synthesis method is as follows: Compound WYQ-25, compound M-4 (71 mg, 0.3 mmol), 4-trifluoromethylbenzylamine (105 mg, 0.6 mmol), isopropanol (5 mL), isolated and purified White solid (92 mg, 81%).
  • the synthesis method is as follows: Compound 63, compound WYQ-49, Compound M-6 (76 mg, 0.3 mmol), 4-methoxybenzylamine (50 mg, 0.36 mmol), isopropyl alcohol (0.6 mL) Solid (76 mg, 72%).
  • the synthesis method is as follows: Compound 63, compound WYQ-49, Compound M-6 (76 mg, 0.3 mmol), 3-methoxybenzylamine (50 mg, 0.36 mmol), isopropyl alcohol (2 mL) Solid (78 mg, 74%).
  • the synthesis method is as follows: Compound 63, compound WYQ-49, Compound M-6 (76 mg, 0.3 mmol), 4-methylbenzylamine (73 mg, 0.6 mmol), isopropyl alcohol (1 mL), (78 mg, 77%).
  • the synthesis method is as follows: Compound 63, compound WYQ-49, Compound M-6 (76 mg, 0.3 mmol), 4-ethoxyaniline (123 mg, 0.9 mmol), isopropyl alcohol (2 mL), (74 mg, 70%
  • the synthesis method is as follows: Compound 63 of the formula WYQ-49, Compound M-6 (76 mg, 0.3 mmol), 2,4-dichlorobenzylamine (106 mg, 0.6 mmol), isopropanol (4 mL), isolated and purified White solid (90 mg, 77%).
  • the synthesis method is as follows: the compound WYQ-49, the compound M-6 (76 mg, 0.3 mmol), 4-trifluoromethylbenzylamine (105 mg, 0.6 mmol), isopropanol (I mL), isolated and purified White solid (40 mg, 34%).
  • the synthesis method is as follows: Compound 63, compound WYQ-49, Compound M-6 (76 mg, 0.3 mmol), N-methylbenzylamine (73 mg, 0.6 mmol), isopropyl alcohol (2 mL) (62 mg, 61%).
  • the synthesis method is as follows: Compound 82, compound WYQ-68, Compound M-8 (68 mg, 0.3 mmol), 4-methoxybenzylamine (83 mg, 0.6 mmol), isopropyl alcohol (5 mL) Solid (74 mg, 75%).
  • the synthesis method is as follows: Compound 82, compound WYQ-68, Compound M-8 (68 mg, 0.3 mmol), 2-methoxybenzylamine (83 mg, 0.6 mmol), isopropyl alcohol (3 mL) Solid (71 mg, 72%).
  • the synthesis method is as follows: Compound 82, compound WYQ-68, Compound M-8 (68 mg, 0.3 mmol), 4-methylbenzylamine (73 mg, 0.6 mmol), isopropyl alcohol (3 mL) (70 mg, 75%
  • the synthesis method is as follows: Compound 82, compound WYQ-68, Compound M-8 (68 mg, 0.3 mmol), 3-pyridylbenzylamine (65 mg, 0.6 mmol), isopropyl alcohol (0.6 mL) (54 mg, 60%).
  • the synthesis method is as follows: Compound 82, compound WYQ-68, Compound M-8 (68 mg, 0.3 mmol), 4-isopropoxy (136 mg, 0.9 mmol), isopropyl alcohol (2 mL) (70 mg, 68%) 0
  • the synthesis method is as follows: Compound 82, compound WYQ-68, compound M-8 (68 mg, 0.3 mmol), 4-trifluoromethylbenzylamine (105 mg, 0.6 mmol), isopropanol (5 mL), isolated and purified White solid ( 59 mg, 54%
  • the synthesis method is as follows: Compound 82, compound WYQ-68, Compound M-8 (68 mg, 0.3 mmol), N-methylbenzylamine (73 mg, 0.6 mmol), isopropyl alcohol (4 mL) (39 mg, 42%).
  • Example 105 Synthesis of Compound WYQ-90-D The synthesis was carried out as in Example 39 Compound WYQ-25, eluting to afford white solid (45 mg, 38%).
  • Example 110 Synthesis of Compound WYQ-94-D The synthesis was carried out as in Example 82 Compound WYQ-68, which was isolated and purified to give a white solid (50 mg,
  • WYQ-31 14 WYQ-32 15 WYQ-33 29 WYQ-34 39 WYQ-35 33 WYQ-36 17

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Description

N-取代吡唑并 [3，4-d】嘧啶酮类化合物、 其制备方法及其应用 技术领域：
本发明涉及一类磷酸二酯酶 IX ( PDEIX) 的抑制剂， 具体涉及一类新型的 取代的吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物， 其制备方法及其应用。
背景技术：
磷酸二酯酶 (PDEs)是一类蛋白酶，能选择性的降解体内重要的第二信使环磷 酸腺苷 （cAMP ) 和环磷酸鸟苷 （cGMP ) 到相应的单磷酸腺苷而发挥重要的生 理作用。 迄今已报道的磷酸二酯酶有 11个家族， 其中磷酸二酯酶 IX ( PDEIX) 能高特异性地水解 cGMP , 且在人体中广泛分布 （ ^fc ¾ ， 1998， 273(25): 15559-15564 ) 。 PDEIX抑制剂能抑制 PDEIX对 cGMP的酶解作用， 使 cGMP 的水平提高， 从而放大 NO和胰岛素的作用， 产生扩张动脉血管、 加速代谢和抗 动脉粥样硬化作用 （WO 03037432) 。 另外研究表明， cGMP对人的认知能力的 提高起到重要的作用。 这些特点使得磷酸二酯酶 IX可以成为治疗糖尿病、 肥胖、 心血管疾病以及改善注意力、 认知能力、 学习和记忆力的新一代靶点。
2005年， Frank Wunder Mo I Pharmacol, 2005, 68: 1775-1781 ) 报道了第一 个 PDEIX选择性抑制剂 BAY 73-6691。这一发现促进了人们致力于 PDEIX选择 性抑制剂的研究。近年来发现的磷酸二酯酶 IX抑制剂在人体及老鼠体内都能较好 的抑制磷酸二酯酶 IX， 并能取得较好的药理活性。 国际专利 WO 2003037899、 WO 2004096811、 WO 2012020022公开了吡唑嘧啶酮为母体的 PDEIX抑制剂及 其制备方法； WO 2004113306公开了氰基嘧啶酮为母体的 PDEIX抑制剂及其制 备方法； WO 2004096811、 WO 2012040230公开了咪唑并三氮杂酮为母体的 PDEIX抑制剂及其制备方法； WO 2012004900公开了噻吩嘧啶酮为母体的 PDEIX抑制剂及其制备方法； WO 2012033101、 WO 2012033144公开了咪唑喹 啉酮为母体的 PDEIX抑制剂及其制备方法； WO 2004096811还公开了以其他酮 类化合物为母体的 PDEIX抑制剂及其制备方法， 包括咪唑嘧啶酮、恶唑嘧啶酮、 噻唑嘧啶酮。 2011年， 我们课题组也公开了 6位 取代的吡唑嘧啶酮为母体的 具有较好抑制活性的 PDEIX抑制剂及其制备方法 （CN 102260266A) 。 发明内容: 本发明的目的是提供一类高活性、 高选择性的新型磷酸二酯酶 IX抑制剂，并 提供了该 取代的吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物、 其制备方法及其应用。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
本发明提供了如式 （I) 所示结构的 取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物：
Figure imgf000004_0001
(I)
其中， R'选自异丙基， 环戊基， 环己基， 异丁基；
R" = CH3时， R代表苄基；
R" = H 时， R选自 3-甲基吡啶、 1-苯基乙基、 1- (4-氯苯基） 乙基、
Figure imgf000004_0002
其中！^选自氢、 氯、 甲氧基、 甲基、 三氟甲基、 二甲氧基、 亚甲二氧基、 二氯； R2选自氢、 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 甲基、 二甲氧基、 2-甲基 -4甲氧 优选为， R" = H 时， 式 （11)、 （111)、 （IV)、 (V)所示的化合物;
Figure imgf000004_0003
:11 (III
Figure imgf000004_0004
(IV) (V) 其中， R'选自异丙基， 环戊基， 环己基， 异丁基；
式 （Π) 中 ^选自氢、 甲基、 甲氧基、 2，4-二甲氧基、 3，4-亚甲二氧基、 氯、 2，4-二氯、 三氟甲基； 式 （III) 中 R2选自氢、 甲基、 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 2-甲基 -4-甲氧 2，5-二甲氧基；
式 （IV) 中 R3选自氢、 氯。
本发明提供了如式 （VI) 所示结构的 取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物：
Figure imgf000005_0001
其中， R'选自异丙基或环戊基， 环己基， 异丁基， 邻氯苯基；
R" = CH3时， R代表苄基；
R" = H 时， R选自 D或者 L构型的 CHCH3CONHR"'、 D或者 L构型的 CH2CONHR'" 、 D或者 L构型的 CH2CH2CONHR'〃 ；其中 R'"是对甲氧基苯基； 优选地， 本发明所述 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物选自式 （VD)、 （ )、 ( ΙΧ)、 ( Χ )、 ( XI) 所示的化合物：
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
(DO ( X )
Figure imgf000006_0001
(XI) 本发明的化合物 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，包括以下
(1)以 2，4，6-三氯嘧啶甲醛和带取代基的肼为原料， 以三乙胺作碱， 以乙醇 作溶剂， 在 -78°C反应得到化合物 （A); 所述 2，4，6-三氯嘧啶甲醛、 肼和三乙胺 的摩尔比为 1: 1-1.1： 2-3； 2，4，6-三氯嘧啶甲醛的浓度为 0.05-1.0 mol/L。
Figure imgf000006_0002
(2)将化合物 A在碱性条件下水解， 所述碱性条件包括氢氧化钠或氢氧化 钾， 所述 A与碱的摩尔比为 1: 10-40, A的浓度为 0.05-0.5 mol/L， 得到化合物 (B)。
Figure imgf000006_0003
(A)
(B)
(3) 将化合物 B在以三乙胺为碱的条件下与胺类化合物反应， 得到目标化 合物 I，所述 B、三乙胺和胺类化合物的摩尔比为 1: 1.3:1.2-3，B的浓度为 0.05-0.5
Figure imgf000006_0004
本发明所述的 取代的吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物对磷酸二酯酶 IX具有 较好的抑制作用， 可作为磷酸二酯酶的选择性抑制剂。
本发明所述 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物可用于治疗糖尿病、 肥胖、 心血管疾病以及改善注意力、 认知能力、 学习和记忆力。
本发明所提供的制备方法具有快速、 方便、 成本低等优点。
具体实施方式：
以下是对本发明的进一步说明， 而不是对本发明的限制。
一、 仪器与药品
本发明的核磁图谱（NMR) 由德国 Bruker公司生产的 AVANCE 400仪器测 定，溶剂峰做内标；本发明的质谱由日本岛津公司生产的 LCMS-2010A (ESI源） 测定； 化学试剂购自广州艾尔路化学品公司， J&K公司， Alfar-Aser公司， 阿拉 丁化学试剂公司等； 柱层析用硅胶购自青岛海洋化工厂。
实施例 1 : 结构式如式 （M-1 ) M-1的合成
Figure imgf000007_0001
将 2，4，6-三氯嘧啶甲醛 （424 mg， 2 mmol)， 异丙基肼盐酸盐 （221 mg， 2 mmol), 三乙胺 （505 mg， 5 mmol)在 -78 °C条件下， 在乙醇 (40 mL)中反应 2小 时， 升到室温， 反应 8小时， 旋干溶剂， 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥，减 压蒸掉溶剂，用快速柱层析分离提纯，得白色固体 323 mg，收率 70%。 MS (ESI+): m/z: 231 ([M+H] +); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 8.13 (s， 1H), 5.16 (hept, J= 6.8 Hz, 1H), 1.57 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 2: 结构式如式 （M-2 ) M-2的合成
Figure imgf000007_0002
在 60 条件下， 将实施例 1化合物 M-1 (231 mg， 1 mmol)加入到 20 mL 1 mol/L NaOH水溶液中， 搅拌 1小时。 反应完毕， 用冰醋酸调 PH=5-6， 析出白色 固体， 抽滤， 水洗， 干燥， 得到白色固体 162 mg， 收率 76%。 MS (ESI-): /¾ ： 211 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.12 (s， 1H)， 5.01 (hept, J= 6.7 Hz, 1H)， 1.54 (d, = 6.7 Hz, 6H)。
实施例 3 : 结构式如式 （M-3 ) 所示的化合物 M-3的合成
Figure imgf000008_0001
M-3
合成方法如实施例 1化合物 M-1， 2，4，6-三氯嘧啶甲醛 （424 mg， 2 mmol), 环戊基肼盐酸盐 （300 mg， 2.2 mmol) , 三乙胺 （404 mg， 4 mmol) , 乙醇 (2 mL) 分离提纯得到白色固体 374 mg， 收率 73%。 MS (ESI+): m/z: 231 ([M+H] +); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.14 (s， 1H)， 5.36 - 5.26 (m， 1H)， 2.25 - 2.07 (m， 4H)， 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H)。
实施例 4: 结构式如式 （M-4 ) 所示的化合物 M-4的合成
Figure imgf000008_0002
M-4
合成方法如实施例 2化合物 M-2， 化合物 M-3 (257 mg， 1 mmol) , 2 mL 5 mol/L NaOH水溶液， 得到白色固体 410 mg， 收率 86%。 MS (ESI ): m/z: 237 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.10 (s， 1H)， 5.15 (p, J= 7.5 Hz, 1H)， 2.20 - 2.04 (m， 4H)， 2.02 - 1.91 (m， 2H), 1.72 (ddd, J= 11.2, 7.8, 3.2 Hz, 2H)。
实施例 5 : 结构式如式 （M-5 ) 所示的化合物 M-5的合成
Figure imgf000009_0001
合成方法如实施例 1化合物 M-l， 2,4,6-三氯嘧啶甲醛（424 mg， 2 mmol), 环己基肼盐酸盐 （301 mg， 2 mmol)， 三乙胺 （606 mg， 6 mmol)， 乙醇 (10 mL) 分离提纯得到白色固体 690 mg， 收率 64%。 MS (ESI+): m/z: 271 ([M+H] +); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 8.12 (s, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 6H)， 1.81 - 1.72 (m， 1H), 1.58 - 1.46 (m， 2H), 1.38 - 1.26 (m， 1H)。
实施例 6: 结构式如式 （M-6 ) -6的合成
Figure imgf000009_0002
合成方法如实施例 2化合物 M-2，化合物 M-5(271 mg， 1 mmol), 5 mL 2 mol/L NaOH水溶液，得到白色固体 318 mg,收率 63%。 MS (ESI ): m/z: 251 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.13 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 6H), 1.68 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 1.53 - 1.38 (m， 2H), 1.24 (ddd, J= 12.8, 9.5， 3.2 Hz, 1H)。
实施例 7: 化合物 M-7的合成
Figure imgf000009_0003
M-7
合成方法如如实施例 1化合物 M-l， 2，4，6-三氯嘧啶甲醛（424 mg， 2 mmol), 异丁基肼盐酸盐 （249 mg， 2 mmol) , 三乙胺 （505 mg， 5 mmol) , 乙醇 (25 mL) 分离提纯得到棕色固体 378 mg， 收率 77%。 MS (ESI+): m/z: 231 ([M+H] +); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.14 (s, 1H), 4.26 (d， J= 7.3 Hz, 2H), 2.38 (dp, J= 13.8, 6.9 Hz, 1H), 0.93 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 8: 化合物 M-8的合成
Figure imgf000010_0001
合成方法如实施例 2化合物 M-2， 化合物 M-7 (245 mg， 1 mmol), 10 mL 4 mol/L NaOH水溶液得到白色固体 350 mg，收率 77%。 MS (ESI ): m/z: 225 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 12.45 (brs, 1H)， 8.11 (s, 1H)， 4.13 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.33 (dp, J= 13.8, 6.9 Hz = 6.7 Hz, 6H)。
Figure imgf000010_0002
实施例 9: 化合物 M-9的合成
合成方法如如实施例 1化合物 M-l，分离提纯得到棕色固体（180 mg， 30%)。 MS (ESI+): m/z: 298 ([M+H] +); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.14 (s， 1H), 7.55 - 7.46 (m， 2H), 7.42 - 7.29 (m， 2H)。
Figure imgf000010_0003
实施例 10: 化合物 M-10的合成
合成方法如如实施例 2化合物 M-2， 得到白色固体 （168 mg， 60%)。
MS (ESI ): m/z: 279 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 12.45 (brs, 1H), 8.11 (s: 1H), 7.53 - 7.45 (m， 2H), 7.41 - 7.29 (m， 2H)。
Figure imgf000011_0001
实施例 11 : 化合物 M-l l-D的合成
将 D-丙氨酸 （890 mg， lO mmol) , 二碳酸二叔丁酯 （2616 mg， 12 mmol), 三乙胺 （1515 mg， 15 mmol) 在室温条件下， 在水和 1， 4-二氧六环的混合溶液 反应反应 8小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂， 得到浅黄色的粘稠状粗产物， 未进一步纯化， 直接投下一步反应。加入对甲氧基 苯胺 （1230 mg， 10 mmol) 的 DMF溶液， 1-甲基咪唑 （820 mg， 10 mmol), 然 后在 0 条件下， 往三颈瓶中滴入氯磷酸二乙酯 （1725 mg， 10 mmol)。 滴加完 后， 自然升温到室温。 监测反应完全后停止反应。 加入饱和的 NaHC03水溶液 直到没有气泡产生为止， 有固体析出。 过滤， 固体用少量水洗涤， 烘干， 得灰白 色固体， 将它溶于 30mL甲醇， 在冰浴条件下通入 HC1气体， 监测反应完全后停 止反应。粗产物柱层析（DCM： MeOH = 15： 1 )分离提纯得无色油状物（400 mg, 21%)。 MS (ESI+): m/z: 195 ([M+H] +); ¾ NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.54 (d， J= 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d， J= 8.9 Hz, 2H), 3.70 (s， 3H), 3.42 (dd， J= 13.7, 6.8 Hz, 1H)， 2.83 (s: 2H), 1.22 (d, J= 6.9 Hz, 3H。
Figure imgf000011_0002
实施例 12: 化合物 M-l l-L的合成
由 L-丙氨酸出发，合成方法如实施例 11化合物 M-11-D,分离提纯得无色油 状物 (420 mg, 22%)。 MS (ESI+): m/z: 195 ([M+H] +); ¾ NMR (300 MHz, CDC ) δ 9.31 (brs, 1H)， 7.48 - 7.41 (m， 2H), 6.84 - 6.77 (m， 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (q， J= 7.0 Hz, 1H), 1.80 (s， 2H), 1.37 d， J= 7.0 Hz, 3H)。
Figure imgf000011_0003
实施例 13 : 化合物 M-12的合成
由甘氨酸出发， 合成方法如实施例 11化合物 M-l l-D, 分离提纯得无色油状 物 ( 380 mg, 21%)。 MS (ESI+): m/z: 181 ([M+H] +); ¾ NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.81 (brs, 1H), 7.52 (d， J= 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d， J= 8.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.24 (s: 2H), 2.67 (brs, 2H)。
Figure imgf000012_0001
实施例 14: 化合物 M-13的合成
合成方法如实施例 11化合物 M-l l-D , 分离提纯得无色油状物 （400 mg， 21%)。 MS (ESI+): m/z: 195 ([M+H] +); ¾ NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.90 (brs, 1H) 7.47 (d， J= 8.2 Hz, 2H), 6.83 (d， J= 8.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.37 (s， 2H)。
实施例 15 : 化合物 WYQ-
Figure imgf000012_0002
WYQ-1
将实施例 2化合物 M-2 (64 mg, 0.3 mmol), 4-氯苄胺 ( 51 mg, 0.36 mmol), 三乙胺 （40 mg， 0.4 mmol), 异丙醇 （2 mL)加入到反应管， 封管， 100 °C条件 下， 反应 1小时。反应完毕， 旋干溶剂， 柱层析分离提纯（CH2Cl2:MeOH=20: l ), 得到淡黄色固体 （83 mg， 87%)。
MS (ESI+): m/z: 318 ([M+H] +); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.97 (brs, 1H)， 7.52 (s， 1H), 7.34 - 7.27 (m， 4H)， 6.89 (t， J= 5.1 Hz, 1H), 4.85 (hept, J= 6.7 Hz, 1H)， 4.62 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 16: 化合物 WYQ-
Figure imgf000012_0003
WYQ-2
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-1， 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 3- 氯苄胺（51 mg, 0.36 mmol),异丙醇（6 mL)，分离纯化得到淡黄色固体（90 mg, 94% )。 MS (ESI+): m/z: 318 ([M+H] +); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 7.54 (s， 1H)， 7.41 (s, 1H)， 7.27 (d， J= 2.5 Hz, 2H), 6.85 (t， J= 5.6 Hz, 1H)， 4.92 - 4.81 (m， 1H): 4.63 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 17: 化合物 WYQ-3
Figure imgf000013_0001
WYQ-3
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 2- 氯苄胺 （51 mg， 0.36 mmol) , 异丙醇 （3 mL)， 分离纯化得到白色固体（80 mg, 84%)。
MS (ESI+): m/z: 318 ([M+H] +); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.87 (brs, 1H)， 7.53 (s， 1H), 7.53 - 7.49 (m， 1H), 7.41 - 7.36 (m， 1H), 7.25 - 7.21 (m， 2H), 7.08 (s， 1H), 4.89 (hept, J= 6.7 Hz, 1H)， 4.76 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 1.49 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 18: 化合物 WY -4的合成
Figure imgf000013_0002
WYQ-4
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 4- 甲氧基苄胺（83 mg, 0.6 mmol),异丙醇（l mL)，分离纯化得到白色固体（85 mg, 90%)oMS (ESI+): m/z: 314 ([M+H] +); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.82 (brs, 1H)， 7.33 (s, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 3H), 4.89 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 4.58 (d， J= 5.2 Hz, 2H), 3.80 (s， 3H), 1.50 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 19: 化合物 WY -5的合成
Figure imgf000013_0003
WYQ-5 合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 3- 甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到淡黄色固体（87 mg, 92%)。
MS (ESI+): m/z: 314 ([M+H] +); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.91 (brs, 1H)， 7.39 (s, 1H)， 7.32 - 7.28 (m， 1H)， 7.03 - 6.95 (m， 3H), 6.87 (dd， J= 8.2, 2.2 Hz, 1H)， 4.90 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 4.65 (d， J= 5.3 Hz, 2H), 3.79 (s， 3H), 1.51 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 20: 化合物 WYQ-6
Figure imgf000014_0001
WYQ-6
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 2- 甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到淡黄色固体（89 mg, 95%)。
MS (ESI+): m/z: 314 ([M+H] +); !H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.98 (brs, 1H)， 7.63 (s, 1H), 7.39 (dd, J= 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m， 1H), 6.91 (ddd, J= 8.2, 7.4, 3.4 Hz, 2H), 6.76 (s， 1H), 4.92 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 4.63 (d， J= 5.7 Hz, 2H), 3.83 (s， 3H), 1.52 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 21 : 化合物 WYQ-7
Figure imgf000014_0002
WYQ-7
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 4- 甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol) ,异丙醇（6 mL)，分离纯化得到淡黄色固体（81 mg, 91%)。 MS (ESI ): m/z: 296 ([M-H] -); lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (brs, 1H) 7.36 - 7.27 (m， 3H), 7.15 (d， J= 7.3 Hz, 2H), 6.89 (s， 1H), 4.89 (dt， J= 12.5, 6.1 Hz， 1H), 4.61 (s， 2H), 2.35 (s， 3H), 1.50 (d， J= 6.5 Hz, 6H)。
实施例 22: 化合物 WY -8的合成
Figure imgf000015_0001
WYQ-8
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-1 ,化合物 M-2 ( 64 mg， 0.3 mmol), 2,4- 二甲氧基苄胺 （lOO mg, 0.6 mmol), 异丙醇 （0.6 mL)， 分离纯化得到淡黄色固 体 （86 mg， 83%)。
MS (ESI ): m/z: 342 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.93 (brs, 1H)， 7.63 (s， 1H), 7.30 (d， J= 8.2 Hz, 1H), 6.70 (t， J= 5.2 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (m， 2H), 4.92 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d， J= 5.7 Hz, 2H), 3.79 (d， J= 1.9 Hz, 6H)， 1.52 (d， = 6.7 Hz, 6H)。
实施例 23 : 化合物 WYQ-
Figure imgf000015_0002
WYQ-9
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-1 ,化合物 M-2 ( 64 mg， 0.3 mmol), 3,4- 亚甲二氧基苄胺 （68 mg， 0.45 mmol), 异丙醇 （6 mL)， 分离纯化得到淡黄色固 体 ( 96 mg, 98%)。
MS (ESI ): m/z: 326 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.90 (brs, 1H)， 7.45 (s, 1H), 6.91 (brs, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 6.77 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.89 (hept, J= 6.7 Hz, 1H)， 4.55 (d， J= 4.4 Hz, 2H), 1.50 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 24: 化合物 WYQ-10的合成
Figure imgf000016_0001
WYQ-10
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), α 甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol) ,异丙醇（5 mL)，分离纯化得到淡黄色固体（83 mg, 93%)。
MS (ESI ): m/z: 296 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.70 (brs, 1H)， 7.59 (s， 1H), 7.45 (d， J= 7.3 Hz, 2H), 7.36 (t， J= 7.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.27 (m， 1H)， 7.21 (d， J= 6.9 Hz, 1H), 5.26 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 4.91 - 4.79 (m， 1H), 1.67 (d， J= 6.9 Hz, 3H), 1.49 (dd, J= 21.9, 6.7 Hz, 6H)。
实施例 25 : 化合物 WYQ-l 1
Figure imgf000016_0002
WYQ-l 1
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 3- 吡啶基苄胺（65 mg, 0.6 mmol),异丙醇（ 1 mL)，分离纯化得到白色固体（80 mg, 92%)。
MS (ESI ): m/z: 283 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.97 (brs, 1H)， 8.65 (s， 1H)， 8.49 (dd, J= 4.7, 1.2 Hz, 1H)， 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 1H)， 7.55 (s， 1H)， 7.23 (dd, J= 7.8, 4.9 Hz, 1H), 6.92 (t， J= 5.7 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m， 1H), 4.63 (d， J = 5.6 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 26: 化合物 WYQ-l 2
Figure imgf000016_0003
WYQ-l 2 合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), α 甲基苄胺（48 mg， 0.45 mmol),异丙醇（3 mL)，分离纯化得到白色固体（82 mg, 96%)。
MS (ESI ): m/z: 282 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.93 (brs, 1H)， 7.42 - 7.27 (m， 6H)， 7.01 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.88 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 27: 化合物 WYQ-l 3
Figure imgf000017_0001
WYQ-l 3
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 4- 甲氧基苯胺（l l l mg, 0.9 mmol) ,异丙醇（2 mL)，分离纯化得到灰白色固体（78 mg, 87%)。
MS (ESI ): m/z: 298 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.61 (brs, 1H)，
8.85 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.95 -
4.86 (m， 1H), 3.83 (s， 3H), 1.53 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 28: 化合物 WYQ-l 4
Figure imgf000017_0002
WYQ-l 4
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 3- 甲氧基苯胺 （l l l mg, 0.9 mmol), 异丙醇 （2 mL)， 分离纯化得到白色固体 （57 mg, 63%)。
MS (ESI ): m/z: 298 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (brs, 1H)， 8.91 (brs, 1H), 7.85 (s， 1H), 7.53 (t， J= 2.2 Hz, 1H), 7.25 (t， J= 8.1 Hz, 1H), 7.05 (ddd, = 8.1, 2.0, 0.7 Hz, 1H)， 6.64 (ddd, J= 8.3, 2.5, 0.7 Hz, 1H)， 4.80 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 3.78 (s， 3H), 1.45 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。 实施例 29: 化合物 WYQ-15
Figure imgf000018_0001
WYQ-15
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 2- 甲氧基苯胺 （l l l mg, 0.9 mmol), 异丙醇 （4 mL)， 分离纯化得到白色固体 （40 mg, 44%)。
MS (ESI ): m/z: 298 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (brs, 1H)， 8.55 (brs, 1H), 8.46 (dd， J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.14 - 6.96 (m， 3H), 4.91 - 4.74 (m， 1H)， 3.91 (s, 3H), 1.45 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 30: 化合物 WY -l 6的合成
Figure imgf000018_0002
WYQ-l 6
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 4- 乙氧基苯胺（123 mg， 0.9 mmol),异丙醇（2 mL)，分离纯化得到灰白色固体（89 mg, 95%)。
MS (ESI ): m/z: 312 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.62 (brs, 1H)， 8.80 (brs, 1H)， 7.87 (s, 1H)， 7.55 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.89 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 4.05 (q， J= 7.0 Hz, 2H), 1.52 (d， J= 6.7 Hz, 6H)， 1.43 (t， J= 7.0 Hz, 3H
实施例 31 : 化合物 WY -l 7的合成
Figure imgf000018_0003
WYQ-l 7 合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 4- 异丙氧基苯胺（136 mg， 0.9 mmol),异丙醇（2 mL)，分离纯化得到白色固体（87 mg, 89%)。
MS (ESI ): m/z: 326 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (brs, 1H)， 8.67 (brs, 1H)， 7.82 (s, 1H)， 7.52 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.78 (hept, J= 6.7 Hz, 1H)， 4.55 (hept, J= 6.0 Hz, 1H)， 1.41 (d， J= 6.7 Hz, 6H)， 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
实施例 32: 化合物 WYQ-l 8
Figure imgf000019_0001
WYQ-l 8
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-1 ,化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 2,5- 二甲氧基苯胺（138 mg， 0.9 mmol),异丙醇（4 mL)，分离纯化得到白色固体（30 mg, 30%)。
MS (ESI ): m/z: 328 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (brs, 1H)， 8.59 (brs, 1H)， 8.26 (d, J= 3.0 Hz, 1H)， 7.85 (s, 1H)， 6.99 (d, J= 8.9 Hz, 1H)， 6.59 (dd, J= 8.9， 3.1 Hz, 1H)， 4.81 (hept, J= 6.7 Hz, 1H)， 3.85 (s， 3H), 3.76 (s， 3H), 1.47 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 33 : 化合物 WYQ-l 9
Figure imgf000019_0002
WYQ-l 9
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 2- 甲基 -4-甲氧基苯胺 （123 mg， 0.9 mmol) , 异丙醇 （4 mL)， 分离纯化得到白色 固体 （77 mg， 80%)。 MS (ESI ): m/z: 312 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.41 (brs, 1H) 7.80 (brs, 1H), 7.76 (s， 1H), 7.52 (d， J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m， 2H), 4.79 (hept J= 6.6 Hz, 1H)， 3.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 34: 化合物 WYQ-20
Figure imgf000020_0001
WYQ-20
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 2- 甲基苯胺（96 mg， 0.9 mmol), 异丙醇（3 mL)， 分离纯化得到白色固体（22 mg, 26%)。
MS (ESI ): m/z: 282 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (brs, 1H)， 8.12 (brs, 1H)， 7.97 (d， J= 8.0 Hz, 1H)， 7.83 (s， 1H)， 7.24 (t， J= 7.7 Hz, 2H), 7.09 - 7.03 (m， 1H), 4.70 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 2.28 (s， 3H), 1.39 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 35 : 化合物 WYQ-
Figure imgf000020_0002
WYQ-21
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-1 ,化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 2,4- 二氯苄胺（132 mg， 0.75 mmol) ,异丙醇（3 mL)，分离纯化得到白色固体（80 mg, 75%)。
MS (ESI ): m/z: 350 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 11.03 (brs, 1H)， 7.70 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd， J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.97 (brs, 1H), 4.86 (dt， J= 13.3, 6.7 Hz, 1H), 4.70 (d， J= 4.0 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 36: 化合物 WYQ-22的合成
Figure imgf000021_0001
WYQ-22
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-1 ,化合物 M-2 (64 mg， 0.3 mmol), 1-(4- 氯苯基)乙胺 （93 mg， 0.6 mmol), 异丙醇 （3 mL)， 分离纯化得到白色固体 （69 mg， 69%)。
MS (ESI ): m/z: 330 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.70 (brs, 1H)， 7.65 (s， 1H)， 7.34 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (m， 2H), 7.14 (d， J= 7.0 Hz, 1H)， 5.18 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 4.77 (dt， J= 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.61 (d， J= 7.0 Hz, 3H), 1.48 (d， J= 6.7 Hz, 3H), 1.41 (d， J= 6.7 Hz, 3H)。
实施例 37: 化合物 WY -23的合成
Figure imgf000021_0002
WYQ-23
合成方法如实施例 15化合物 WYQ-1， 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), 4- 三氟甲基苄胺（105 mg, 0.6 mmol),异丙醇（1 mL)，分离纯化得到白色固体（ 100 mg, 95%)。
MS (ESI ): m/z: 350 ([M-H] -); !H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.62 (brs, 1H)， 7.73 (s, 1H)， 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.09 (t， J= 5.6 Hz, 1H), 4.68 (dt, J= 13.4, 6.7 Hz, 1H)， 4.61 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.32 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 38: 化合物 WYQ-24
Figure imgf000021_0003
WYQ-24 合成方法如实施例 15化合物 WYQ-l , 化合物 M-2 ( 64 mg, 0.3 mmol), N- 甲基苄胺（73 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（72 mg, 80%)。
MS (ESI ): m/z: 296 ([M-H] -); ¾ NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.66 (brs, 1H)， 7.75 (s, 1H)， 7.36 - 7.32 (m， 2H), 7.27 (dd， J= 14.0， 7.2 Hz, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.74 (dt， J= 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.08 (s， 3H), 1.37 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 39: 化合物 WYQ-25的合成
Figure imgf000022_0001
WYQ-25
将实施例 4化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), 4-氯苄胺 ( 85 mg, 0.6 mmol), 三乙胺 （40 mg， 0.4 mmol), 异丙醇 （l mL)加入到反应管， 封管， 100 °C条件 下， 反应 1小时。反应完毕， 旋干溶剂， 柱层析分离提纯（CH2Cl2:MeOH=20: l ), 得到白色固体 （81 mg， 79%)。
MS (ESI ): m/z: 342 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 11.00 (brs, 1H)， 7.52 (s, 1H)， 7.33 - 7.27 (m， 4H)， 6.86 (brs, 1H)， 4.99 (p, J= 7.5 Hz, 1H)， 4.62 (s, 2H), 2.06 (dd， J= 12.7, 6.9 Hz, 4H)， 1.99 - 1.87 (m， 2H), 1.74 - 1.62 (m， 2H)。
实施例 40: 化合物 WYQ-26的合成
Figure imgf000022_0002
WYQ-26
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol ), 3-氯苄胺（85 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（84 mg, 82%)。 MS (ESI ): m/z: 342 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 11.02 (brs, 1H) 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 5.00 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 4.63 (s: 2H), 2.08 (s， 4H)， 1.94 (s， 2H), 1.70 (d， J= 4.3 Hz, 2H)。
实施例 41： 化合物 WYQ-27的合成
Figure imgf000023_0001
WYQ-27
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol ), 2-氯苄胺（85 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（6 mL)， 分离纯化得到白色固体（81 mg, 79%)。
MS (ESI ): m/z: 342 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (brs, 1H)， 7.73 (s, 1H)， 7.49 - 7.43 (m， 2H), 7.35 - 7.26 (m， 2H), 7.03 (t, J= 5.8 Hz, 1H)， 4.88 (p, J= 7.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.83 (m， 4H)， 1.82 - 1.73 (m， 2H) 1.59 (dt， = 8.4， 3.8 Hz, 2H)。
实施例 42: 化合物 WY -28的合成
Figure imgf000023_0002
WYQ-28
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol ), 4-甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（4 mL)， 分离纯化得到白色固体（81 mg, 80%)。
MS (ESI ): m/z: 338 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.86 (brs, 1H)， 7.36 (s， 1H)， 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.89 - 6.85 (m， 2H), 5.02 (p, J= 7.6 Hz, 1H)， 4.58 (d， J= 4.1 Hz, 2H), 3.80 (s， 3H), 2.13 - 2.02 (m， 4H)， 2.00 - 1.90 (m， 2H), 1.69 (dd, J= 10.3, 5.6 Hz, 2H)。 实施例 43 : 化合物 WY -29的合成
Figure imgf000024_0001
WYQ-29
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol ), 3-甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（3 mL)， 分离纯化得到白色固体（86 mg， 84%)。
MS (ESI ): m/z: 338 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.92 (brs, 1H)， 7.39 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m， 1H), 6.99 - 6.94 (m， 2H), 6.84 (dd， J= 8.2, 2.0 Hz, 1H)， 5.01 (p, J= 7.6 Hz, 1H)， 4.63 (d， J= 4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m， 4H)， 1.98 - 1.88 (m， 2H), 1.74 - 1.64 (m， 2H)。
实施例 44: 化合物 WYQ-30的合成
Figure imgf000024_0002
WYQ-30
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol ), 2-甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol),异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（100 mg， 98%)。
MS (ESI ): m/z: 338 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.98 (brs, 1H)， 7.60 (s, 1H), 7.39 (dd， J= 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m， 1H), 6.94 - 6.86 (m， 2H), 6.76 (t， J= 5.2 Hz, 1H)， 5.05 (p, J= 7.6 Hz, 1H)， 4.64 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m， 4H)， 1.99 - 1.91 (m， 2H), 1.72 (dd， J= 7.3, 4.6 Hz, 2H)。
实施例 45 : 化合物 WYQ-31的合成
Figure imgf000025_0001
WYQ-31
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol ), 4-甲基苄胺 （109 mg， 0.9 mmol), 异丙醇 （4 mL)， 分离纯化得到白色固体 （70 mg， 72%)。
MS (ESI ): m/z: 322 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.89 (brs, 1H)， 7.35 (s， 1H), 7.28 (d， J= 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d， J= 7.8 Hz, 2H), 6.89 (brs, 1H), 5.02 (p, J= 7.5 Hz, 1H)， 4.60 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (dd， J= 7.1, 5.5 Hz, 4H)， 1.94 (dd， J = 9.3, 5.7 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m， 2H)。
实施例 46: 化合物 WY -32的合成
Figure imgf000025_0002
WYQ-32
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 ,化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol), 2,5- 二甲氧苄胺 （lOO mg, 0.6 mmol), 异丙醇 （3 mL)， 分离纯化得到白色固体 （91 mg， 82%)。
MS (ESI ): m/z: 368 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.93 (brs, 1H)， 7.62 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.66 (brs, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 2H), 5.06 (p, J= 7.6 Hz, 1H), 4.55 (d， J= 5.6 Hz, 2H), 3.79 (d， J= 1.9 Hz, 6H)， 2.14 - 2.07 (m， 4H)， 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H)。
实施例 47: 化合物 WYQ-33的合成
Figure imgf000026_0001
WYQ33
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 ,化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), 3,4- 亚甲二氧基苄胺 （68 mg， 0.45 mmol), 异丙醇 （5 mL)， 分离纯化得到白色固体 ( 86 mg, 81%)。
MS (ESI ): m/z: 352 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.85 (brs, 1H)， 7.39 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m， 2H), 6.77 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.02 (p, J= 7.6 Hz, 1H)， 4.55 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 2.08 (dt， J= 7.1, 6.3 Hz, 4H)， 1.94 (dd， J= 9.2, 5.9 Hz, 2H), 1.69 (dd， J= 10.3, 5.6 Hz, 2H)。
实施例 48: 化合物 WYQ-34的合成
Figure imgf000026_0002
WYQ-34
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), α 甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol),异丙醇（0.6 mL)，分离纯化得到白色固体（78 mg, 80%)。
MS (ESI ): m/z: 322 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.70 (brs, 1H)， 7.58 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m， 2H), 7.34 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.24 (m， 1H), 7.13 (d, J= 7.0 Hz, 1H)， 5.25 (p, J= 6.8 Hz, 1H)， 4.96 (p, J= 7.6 Hz, 1H)， 2.12 - 2.05 (m， 2H), 2.05 - 1.98 (m， 2H), 1.97 - 1.88 (m， 2H), 1.75 - 1.67 (m， 2H), 1.65 (d, J= 6.9 Hz, 3H
实施例 49: 化合物 WYQ-35的合成
Figure imgf000027_0001
WYQ-35
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol ), 3-吡啶基苄胺（65 mg， 0.6 mmol),异丙醇（0.8 mL)，分离纯化得到白色固体（77 mg， 83%)。
MS (ESI ): m/z: 309 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 11.02 (brs, 1H)， 8.69 (s， 1H), 8.54 (d， J= 3.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.58 (s， 1H), 7.28 (d， J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 (t， J= 5.5 Hz, 1H), 5.00 (p, J= 7.4 Hz, 1H), 4.68 (d， J= 5.3 Hz, 2H), 2.07 (d， J= 3.8 Hz, 4H)， 1.94 (s, 2H), 1.70 (d， J= 4.5 Hz, 2H)。
实施例 50: 化合物 WYQ-36的合成
Figure imgf000027_0002
WYQ-36
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol) , 苄胺（64 mg， 0.6 mmol),异丙醇（l mL)，分离纯化得到白色固体（82 mg， 88%)。
MS (ESI ): m/z: 308 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.93 (brs, 1H)， 7.42 - 7.27 (m， 6H)， 5.01 (p, J= 7.6 Hz, 1H), 4.66 (d， J= 4.9 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m， 4H)， 1.99 - 1.88 (m， 2H), 1.74 - 1.63 (m， 2H)。
实施例 51： 化合物 WYQ-37的合成
Figure imgf000027_0003
WYQ-37 合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol ), 4-甲氧基苯胺（l l l mg, 0.9 mmol), 异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（65 mg， 67%)。
MS (ESI ): m/z: 324 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (brs, 1H)， 8.69 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.00 - 4.89 (m， 1H), 3.75 (s, 3H), 2.10 - 1.91 (m， 4H)， 1.90 - 1.79 (m， 2H), 1.66 (dt， J= 8.8， 4.0 Hz, 2H
实施例 52: 化合物 WYQ-38
Figure imgf000028_0001
WYQ-38
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol ), 3-甲氧基苯胺（l l l mg, 0.9 mmol), 异丙醇（l mL)， 分离纯化得到白色固体（40 mg， 41%)。
MS (ESI ): m/z: 324 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.75 (brs, 1H)， 8.98 (brs, 1H), 7.92 (s， 1H), 7.55 (t， J= 2.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m， 1H), 7.12 (dd， J = 8.0， 1.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 8.1， 2.1 Hz, 1H), 5.05 (p, J= 7.5 Hz, 1H), 3.84 (s， 3H), 2.13 (dt， J= 7.1, 3.7 Hz, 4H)， 1.96 (dd, J= 10.1, 5.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.65 (m， 2H)。
实施例 53 : 化合物 WYQ-39的合成
Figure imgf000028_0002
WYQ-39 合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25, 化合物 M-4 (71 mg， 0.3 mmol), 2-甲氧基苯胺（lllmg, 0.9 mmol), 异丙醇（lmL)， 分离纯化得到白色固体（40 mg， 41%)。
MS (ESI ): m/z: 324 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (brs, 1H)， 8.55 br(s, 1H)， 8.46 (dd， J= 7.8, 1.7 Hz, 1H)， 7.85 (s, 1H)， 7.12 - 6.97 (m， 3H), 5.04 - 4.94 (m， 1H)， 3.90 (s, 3H), 2.14 - 1.93 (m， 4H)， 1.93 - 1.81 (m， 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H)。
实施例 54: 化合物 WY -40的合成
Figure imgf000029_0001
WYQ-40
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25, 化合物 M-4 (71 mg， 0.3 mmol), 4-乙氧基苯胺（123 mg， 0.9 mmol),异丙醇（3 mL)， 分离纯化得到白色固体（70 mg， 70%)。
MS (ESI ): m/z: 338 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.56 (brs, 1H)， 8.75 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m， 2H), 6.95 - 6.89 (m， 2H), 5.01 (p, J= 7.5 Hz, 1H), 4.05 (q， J= 7.0 Hz, 2H), 2.11 (ddd, J= 7.4, 6.4， 2.6 Hz, 4H)， 2.00 - 1.89 (m， 2H), 1.76 - 1.66 (m， 2H), 1.43 (t， J= 7.0 Hz, 3H)。
实施例 55: 化合物 WY -41的合成
Figure imgf000029_0002
WYQ-41
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25, 化合物 M-4 (71 mg， 0.3 mmol), 4-异丙氧基苯胺 （136mg， 0.9 mmol), 异丙醇 （3mL)， 分离纯化得到白色固体 (75 mg, 71%)。 MS (ESI ): m/z: 352 ([M-H] -); Ή NMR (400 MHz, CDCh) 6 10.54 (brs, 1H), 8.71 (brs, 1H), 7.87 (s， 1H)， 7.54 (d， J= 8.7 Hz, 2H)， 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.02 (p, J= 7.4 Hz, 1H), 4.53 (hept, J= 6.0 Hz, 1H), 2.12 (d， J= 5.4 Hz, 4H)， 1.94 (d， J= 6.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m， 2H), 1.36 (d， J= 6.0 Hz, 6H)。
实施例 56: 化合物 WYQ-
Figure imgf000030_0001
WYQ-42
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), 2,5-二甲氧基苯胺 （138 mg, 0.9 mmol), 异丙醇 （4 mL ) , 分离纯化得到白色固 体 （27 mg， 27%)。
MS (ESI ): m/z: 354 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.09 (brs, 1H), 8.58 (brs, 1H)， 8.27 (d, J= 3.0 Hz, 1H)， 7.84 (s, 1H)， 6.98 (d, J= 8.9 Hz, 1H)， 6.58 (dd, J= 8.9， 3.1 Hz, 1H)， 4.97 (p, J= 7.3 Hz, 1H)， 3.84 (s, 3H), 3.75 (s， 3H), 2.12一 1.96 (m, 4H)， 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m， 2H)。
实施例 57: 化合物 WY -43的合成
Figure imgf000030_0002
WYQ-43
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), 2-甲基 -4-甲氧基苯胺 （123 mg, 0.9 mmol), 异丙醇 （4 mL)， 分离纯化得到白色 固体 ( 77 mg, 75%)。
MS (ESI ): m/z 338 ([M-H] -); ¾ NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.55 (brs, 1H)， 8.04 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d， J= 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d， J= 2.8 Hz, 1H), 6.80 (dd， J= 8.8， 2.8 Hz, 1H), 4.80 (dt, J= 14.6, 7.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H): 1.99 - 1.88 (m， 4H)， 1.79 (dd， J= 12.8, 9.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m， 2H)。
实施例 58: 化合物 WYQ-44的合成
Figure imgf000031_0001
WYQ-44
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), 2-甲基苯胺（96 mg， 0.9 mmol) ,异丙醇（5 mL)，分离纯化得到白色固体（ 14 mg, 15%)。
MS (ESI ): m/z 308 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (brs, 1H)， 8.15 (brs, 1H)， 7.95 (d， J= 7.9 Hz, 1H)， 7.82 (s， 1H)， 7.23 (t， J= 7.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J= 11.1, 3.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.79 (m， 1H), 2.26 (s, 3H), 1.96 (dtd, J= 18.8, 12.6, 6.1 Hz, 4H)， 1.79 (dd, J= 9.0， 5.7 Hz, 2H), 1.59 (dd, J= 9.8， 5.3 Hz, 2H)。
实施例 59: 化合物 WY -45的合成
Figure imgf000031_0002
WYQ-45
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), 2,4-二氯苄胺（106 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（4 mL)， 分离纯化得到白色固体（75 mg, 66%)。
MS (ESI ): m/z 376 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61 (brs, 1H)， 7.73 (s， 1H), 7.62 (d， J= 2.1 Hz, 1H), 7.42 (dt, J= 8.3, 5.2 Hz, 2H), 7.08 (t， J= 5.7 Hz, 1H)， 4.93 - 4.77 (m， 1H)， 4.57 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.98 - 1.71 (m， 6H)， 1.65 - 1.54 (m， 2H
实施例 60: 化合物 WYQ-46的合成
Figure imgf000032_0001
WYQ-46
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg， 0.3 mmol ), 1-(4-氯苯基)乙胺 （93 mg， 0.6 mmol), 异丙醇 （5 mL), 分离纯化得到白色固体 (49 mg, 46%)。
MS (ESI ): m/z: 356 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.72 (brs, 1H)， 7.64 (s， 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m， 2H), 7.07 (d， J= 7.1 Hz, 1H), 5.18 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 4.90 (p, J= 7.5 Hz, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.97 (dd, J= 8.6, 5.2 Hz, 2H), 1.90 (ddd, J= 14.2, 9.4, 4.1 Hz, 2H), 1.73 一 1.65 (m, 2H), 1.61 (d， J= 7.0 Hz, 3H
实施例 61： 化合物 W -47的合成
Figure imgf000032_0002
WYQ-47
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), 4-三氟甲基苄胺 （105 mg， 0.6 mmol), 异丙醇 （5 mL), 分离纯化得到白色固体 ( 92 mg, 81%)。
MS (ESI ): m/z 376 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (brs, 1H)， 7.73 (s， 1H), 7.69 (d， J= 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.10 (t， J= 5.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.79 (m， 1H)， 4.61 (d, J= 5.8 Hz, 2H)， 1.96― 1.73 (m, 6H)， 1.63 - 1.53 (m, 2H
实施例 62: 化合物 WYQ-48的合成
Figure imgf000033_0001
WYQ-48
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 化合物 M-4 ( 71 mg, 0.3 mmol), N-甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol) ,异丙醇（3 mL)，分离纯化得到白色固体（45 mg, 46%)。
MS (ESI ): m/z: 322 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (s， 1H): 7.39 - 7.23 (m, 5H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.03 - 1.76 (m， 6H)， 1.60 (dd， J= 9.9， 5.3 Hz, 2H)。
实施例 63 : 化合物 WY -49的合成
Figure imgf000033_0002
WYQ-49
将实施例 6化合物 M-6 (76 mg, 0.3 mmol), 4-氯苄胺 ( 85 mg, 0.6 mmol), 三乙胺 （40 mg， 0.4 mmol), 异丙醇 （6 mL)加入到反应管， 封管， 100 °C条件 下， 反应 1小时。反应完毕， 旋干溶剂， 柱层析分离提纯（CH2Cl2:MeOH=20: l ), 得到白色固体 （76 mg， 71%)。
MS (ESI ): m/z: 356 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 11.04 (brs, 1H)， 7.52 (s, 1H), 7.31 (q， J= 8.5 Hz, 4H)， 6.87 (brs, 1H), 4.62 (d， J= 4.4 Hz, 2H), 4.46 - 4.36 (m， 1H)， 1.97 - 1.69 (m， 7H), 1.49 - 1.27 (m， 3H)。
实施例 64: 化合物 W -50的合成
Figure imgf000033_0003
WYQ-50 合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 3-氯苄胺（85 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（l mL)， 分离纯化得到白色固体（82 mg, 77%)。
MS (ESI ): m/z 356 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61 (brs, 1H)， 7.71 (s, 1H)， 7.47 (s, 1H)， 7.37 - 7.32 (m， 2H), 7.32 - 7.26 (m， 1H)， 7.08 (t， J= 5.8 Hz, 1H)， 4.48 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.35 - 4.25 (m， 1H)， 1.83 - 1.63 (m， 7H), 1.41 - 1.16 (m, 3H
实施例 65 : 化合物 WY -51的合成
Figure imgf000034_0001
WYQ-51
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 2-氯苄胺（85 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（6 mL)， 分离纯化得到白色固体（75 mg, 70%)。
MS (ESI ): m/z 356 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.15 (brs, 1H)， 7.70 (s, 1H), 7.52 - 7.41 (m， 2H), 7.32 - 7.24 (m， 2H), 7.09 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.59 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 4.36 - 4.21 (m， 1H)， 1.81 - 1.61 (m， 7H), 1.41 - 1.14 (m， 3H)。
实施例 66: 化合物 WY -52的合成
Figure imgf000034_0002
WYQ-52
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 4-甲氧基苄胺 （50 mg， 0.36 mmol), 异丙醇 （0.6 mL)， 分离纯化得到白色固体 ( 76 mg, 72%)。 MS (ESI ): m/z: 352 ([M-H] -); ]H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.95 (brs, 1H) 7.44 (s， 1H)， 7.32 (d， J= 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d， J= 8.5 Hz, 2H), 4.58 (d， J= 3.1 Hz, 2H), 4.51 - 4.40 (m， 1H), 3.80 (s， 3H), 2.02 - 1.68 (m， 7H), 1.49 - 1.25 (m， 3H)。
实施例 67: 化合物 WY -53的合成
Figure imgf000035_0001
WYQ-53
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg， 0.3 mmol), 3-甲氧基苄胺（50 mg， 0.36 mmol),异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（78 mg, 74%)。
MS (ESI ): m/r. 352 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.46 (brs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.24 (dd, J= 11.6, 4.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 1H)， 4.47 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.33 (ddd, J= 15.2, 10.0， 5.2 Hz, 1H)， 3.73 (s, 3H), 1.88 - 1.60 (m， 7H), 1.45 - 1.13 (m， 3H)。
实施例 68: 化合物 WY -54的合成
Figure imgf000035_0002
WYQ-54
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 2-甲氧基苄胺（50 mg， 0.36 mmol ) ,异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（77 mg, 73%)。
MS (ESI ): m/z: 352 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.95 (brs, 1H), 7.62 (s, 1H)， 7.41 (dd, J= 7.4， 1.6 Hz, 1H)， 7.30 - 7.24 (m， 1H)， 6.90 (ddd, J= 8.2, 6.7, 2.9 Hz, 2H), 4.63 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 3.83 (s， 3H), 2.03 一 1.69 (m, 7H), 1.54 - 1.28 (m, 3H)。 实施例 69: 化合物 W -55的合成
Figure imgf000036_0001
WYQ-55
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 4-甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol) ,异丙醇（1 mL)，分离纯化得到白色固体（78 mg, 77%)。
MS (ESI ): m/z: 336 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.86 (s, 1H); 7.34 (s, 1H), 7.29 (d， J= 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d， J= 7.9 Hz, 2H), 4.60 (d， J= 4.8 Hz， 2H), 4.52 - 4.38 (m， 1H), 2.34 (s, 3H), 2.02 - 1.68 (m， 7H), 1.48 - 1.26 (m， 3H)。
实施例 70: 化合物 W -56的合成
Figure imgf000036_0002
WYQ-56
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 2,5-二甲氧基苄胺 （lOO mg, 0.6 mmol), 异丙醇 （4 mL), 分离纯化得到白色固 体 （85 mg， 74%)。
MS (ESI ): m/z: 382 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.89 (brs, 1H)， 7.62 (s, 1H)， 7.31 (d， J= 8.2 Hz, 1H)， 6.81 (s, 1H)， 6.51 - 6.34 (m， 2H), 4.55 (d， J= 5.2 Hz, 2H), 4.48 (dd， J= 14.6, 7.0 Hz, 1H)， 3.78 (s, 6H), 2.01 - 1.73 (m， 7H), 1.37 (dd, J= 44.9， 32.2 Hz, 3H)。
实施例 71： 化合物 WYQ-57的合成
Figure imgf000037_0001
WYQ-57
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 3，4-亚甲二氧基苄胺 （68 mg， 0.45 mmol), 异丙醇 （2 mL)， 分离纯化得到白色 固体 （82 mg， 74%)。
MS (ESI ): m/z 366 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (brs, 1H)， 7.71 (s, 1H)， 6.98 (d, J= 1.1 Hz, 1H)， 6.93 - 6.82 (m， 2H), 6.85 (brs, 1H)， 5.97 (s, 2H), 4.39 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.37 - 4.28 (m， 1H), 1.86 - 1.62 (m， 7H), 1.45 - 1.17 (m， 3H)。
实施例 72: 化合物 WY -58的合成
Figure imgf000037_0002
WYQ-58
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), α甲基苄胺（73 mg， 0.6 mmol),异丙醇（3 mL)，分离纯化得到白色固体（72 mg, 71%)。
MS (ESI ): m/z: 336 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.70 (brs, 1H)， 7.60 (s， 1H), 7.47 - 7.41 (m， 2H), 7.35 (dd， J= 10.2, 4.7 Hz, 2H), 7.28 - 7.23 (m， 1H)， 7.21 (d， J= 6.7 Hz, 1H)， 5.21 (p, J= 6.8 Hz, 1H)， 4.44 - 4.32 (m， 1H)， 2.01 - 1.74 (m 7H), 1.66 (d， J= 6.9 Hz, 3H), 1.50 - 1.28 (m， 3H)。
实施例 73 : 化合物 WYQ-59的合成
Figure imgf000038_0001
WYQ-59
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 (76 mg, 0.3 mmol), 3-吡啶基苄胺（65mg， 0.6 mmol), 异丙醇（6mL)， 分离纯化得到白色固体（61 mg, 63%)。
MS (ESI ): ιη/ζ: 323 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 11.04 (brs, 1H)， 8.69 (s, 1H)， 8.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H)， 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 1H)， 7.55 (s, 1H)， 6.84 (t， J = 5.7 Hz, 1H)， 4.66 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.46 - 4.33 (m， 1H), 1.84 (p, J= 12.6 Hz, 7H)， 1.37 (ddd, J= 61.4, 19.9, 11.1 Hz, 3H)。
实施例 74: 化合物 WY -60的合成
Figure imgf000038_0002
WYQ-60
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 (76 mg, 0.3 mmol), 苄胺 (64 mg, 0.6 mmol),异丙醇（5 mL),分离纯化得到白色固体 (69 mg, 71%)。
MS (ESI ): m/z 322 ([M-H] -); ]H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.97 (brs, 1H). 7.45 - 7.30 (m， 6H), 6.95 (brs, 1H), 4.68 (d， J= 4.6 Hz, 2H), 4.53 - 4.40 (m， 1H)， 2.01 - 1.72 (m， 7H), 1.52-1.31 (m， 3H)。
实施例 75: 化合物 W -61的合成
Figure imgf000038_0003
物 WYQ-61 合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg， 0.3 mmol), 4-甲氧基苯胺（l l l mg, 0.9 mmol), 异丙醇（3 mL)， 分离纯化得到白色固体（76 mg， 74%)。
MS (ESI ): m/z: 338 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.52 (brs, 1H)， 8.67 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m， 2H), 6.94 (d， J= 9.0 Hz, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 3.84 (s， 3H), 2.01 一 1.72 (m, 7H), 1.48 - 1.27 (m, 3H)。
实施例 76: 化合物 W -62的合成
Figure imgf000039_0001
WYQ-62
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg， 0.3 mmol), 4-乙氧基苯胺（123 mg， 0.9 mmol),异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（74 mg， 70%
MS (ESI ): m/z: 352 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.56 (brs, 1H)， 8.75 (brs, 1H)， 7.84 (s， 1H), 7.55 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H)， 4.05 (q， J= 7.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.72 (m， 7H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 3H)， 1.47 - 1.25 (m， 3H)。
实施例 77: 化合物 WY -63的合成
Figure imgf000039_0002
WYQ-63
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg， 0.3 mmol), 4-异丙氧基苯胺 （136 mg， 0.9 mmol), 异丙醇 （5 mL)， 分离纯化得到白色固体 ( 84 mg, 76%
MS (ESI ): m/z: 366 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.47 (brs, 1H)， 8.62 (brs, 1H)， 7.87 (s, 1H)， 7.54 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.54 (dt， J= 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m， 1H), 2.02 - 1.73 (m， 17H), 1.36 (d， J= 6.1 Hz, 6H)， 1.47 - 1.26 (m， 3H)。
实施例 78: 化合物 W -64的合成
Figure imgf000040_0001
WYQ-64
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg， 0.3 mmol), 2,4-二氯苄胺（106 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（4 mL)， 分离纯化得到白色固体（90 mg， 77%)。
MS (ESI ): m/z 390 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.59 (brs, 1H)， 7.71 (s， 1H), 7.59 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd， J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (t， J= 5.7 Hz, 1H), 4.56 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 4.32 - 4.20 (m， 1H), 1.80 - 1.62 (m， 7H), 1.35 (dd， J= 9.2， 3.3 Hz, 2H), 1.16 (d， J= 13.8 Hz, 1H)。
实施例 79: 化合物 WY -65的合成
Figure imgf000040_0002
WYQ-65
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg， 0.3 mmol), 1- 4-氯苯基)乙胺 （93 mg， 0.6 mmol), 异丙醇 （3 mL)， 分离纯化得到白色固体 ( 63 mg, 57%)。
MS (ESI ): m/z: 370 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.76 (brs, 1H)， 7.67 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m， 2H), 7.30 - 7.26 (m， 2H), 6.98 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.12 (p, J= 6.8 Hz, 1H)， 4.30 (tt， J= 9.5， 4.6 Hz, 1H)， 1.93 - 1.76 (m， 7H), 1.61 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.44 - 1.27 (m， 3H)。
实施例 80: 化合物 WYQ-66的合成
Figure imgf000041_0001
WYQ-66
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), 4-三氟甲基苄胺 （105 mg， 0.6 mmol), 异丙醇 （I mL), 分离纯化得到白色固体 ( 40 mg, 34%)。
MS (ESI ): m/z 390 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (brs, 1H), 7.70 (s， 1H), 7.68 (d， J= 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.13 (t， J= 5.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.28 - 4.15 (m， 1H)， 1.81 - 1.61 (m， 7H), 1.35 - 1.12 (m, 3H)。
实施例 81 : 化合物 WY -67的合成
Figure imgf000041_0002
WYQ-67
合成方法如实施例 63化合物 WYQ-49, 化合物 M-6 ( 76 mg, 0.3 mmol), N-甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol) ,异丙醇（2 mL)，分离纯化得到白色固体（62 mg, 61%)。
MS (ESI ): m/z: 336 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.29 (brs, 1H), 7.80 (s, 1H)， 7.36 - 7.27 (m， 5H), 4.86 (s, 2H), 4.43 (dt, J= 15.6， 8.7 Hz, 1H)， 3.20 (s, 3H), 1.99 - 1.68 (m， 7H)， 1.46 - 1.26 (m, 3H)。
实施例 82: 化合物 WY -68的合成
Figure imgf000041_0003
WYQ-68 将实施例 8化合物 M-8 (68 mg, 0.3 mmol), 4-氯苄胺 ( 85 mg, 0.6 mmol), 三乙胺 （40 mg， 0.4 mmol), 异丙醇 （4 mL)加入到反应管， 封管， 100 °C条件 下， 反应 1小时。反应完毕， 旋干溶剂， 柱层析分离提纯（CH2Cl2:MeOH=20: l ), 得到白色固体 （66mg， 66%)。
MS (ESI ): m/z 330 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.59 (brs, 1H)， 7.74 (s， 1H), 7.41 - 7.33 (m， 4H)， 7.03 (t， J= 5.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.85 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 2.07 (dp, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 0.76 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 83 : 化合物 WY -69的合成
Figure imgf000042_0001
WYQ-69
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 3-氯苄胺（85 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（70 mg, 70%)。
MS (ESI ): m/z 330 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.62 (brs, 1H)， 7.74 (s, 1H)， 7.46 - 7.41 (m， 1H)， 7.35 - 7.27 (m， 3H), 7.07 (t, J= 5.8 Hz, 1H)， 4.49 (d， J= 5.9 Hz, 2H), 3.86 (d, J= 12 Hz, 2H), 2.09 (dp, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H), 0.76 (d， = 6.7 Hz, 6H)。
实施例 84: 化合物 WYQ-70的合成
Figure imgf000042_0002
WYQ-70
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 2-氯苄胺（85 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（64 mg, 64%)。 MS (ESI ): m/ . 330 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.53 (brs, 1H)， 7.74 (s， 1H), 7.45 (ddd, J= 7.2， 4.1, 2.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m， 2H), 7.08 (t， J= 5.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.86 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.06 (dp, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H), 0.74 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 85 : 化合物 WY -71的合成
Figure imgf000043_0001
WYQ-71
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 4-甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（5 mL)， 分离纯化得到白色固体（74 mg, 75%)。
MS (ESI ): m/z: 326 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.89 (brs, 1H)， 7.37 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.79 (brs, 1H), 4.57 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 4.00 (d, J= 12 Hz, 2H), 3.80 (s， 3H), 2.28 (dp, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H)， 0.91 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 86: 化合物 WY -72的合成
Figure imgf000043_0002
WYQ-72
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 3-甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（4 mL)， 分离纯化得到白色固体（66 mg, 67%
MS (ESI ): m/z: 326 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.91 (brs, 1H)， 7.34 (s, 1H)， 7.30 - 7.25 (m， 1H)， 7.00 - 6.92 (m， 2H), 6.85 (dd， J= 8.2, 2.0 Hz, 1H)， 4.62 (d， J= 4.9 Hz, 2H), 3.99 (d， J= 7.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.27 (dp, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H)， 0.89 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 87: 化合物 WYQ-73的合成
Figure imgf000044_0001
WYQ-73
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 2-甲氧基苄胺（83 mg， 0.6 mmol), 异丙醇（3 mL)， 分离纯化得到白色固体（71 mg, 72%)。
MS (ESI ): m/z: 326 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.91 (brs, 1H)， 7.54 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m， 1H), 6.91 (ddd, J= 8.2, 6.6， 2.9 Hz, 2H), 4.63 (d， J= 5.7 Hz, 2H), 4.03 (d， J= 7.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.31 (dp, J= 13.7, 6.9 Hz, 1H)， 0.93 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 88: 化合物 WY -74的合成
Figure imgf000044_0002
WYQ-74
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 4-甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol) ,异丙醇（3 mL)，分离纯化得到白色固体（70 mg, 75%
MS (ESI ): m/z 310 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (brs, 1H)， 7.74 (s, 1H)， 7.26 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.93 (t， J= 5.5 Hz, 1H), 4.45 (d， J= 5.7 Hz, 2H), 3.88 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (dp, J= 13.6 6.8 Hz, 1H), 0.80 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 89: 化合物 WYQ-75的合成
Figure imgf000045_0001
WYQ-75
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 2，5-二甲氧基苄胺 （lOO mg, 0.6 mmol), 异丙醇 （2 mL)， 分离纯化得到白色固 体 （74 mg， 69%)。
MS (ESI ): m/z: 356 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.92 (brs, 1H)， 7.63 (s, 1H), 7.30 (d， J= 8.2 Hz, 1H), 6.72 (brs, 1H), 6.49 - 6.39 (m， 2H), 4.55 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 4.03 (d， J= 1.2 Hz, 2H), 3.80 (d， J= 5.1 Hz, 6H)， 2.31 (dp, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H)， 0.94 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 90: 化合物 WY -76的合成
Figure imgf000045_0002
WYQ-76
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 3，4-亚甲二氧基苄胺 （68 mg， 0.45 mmol), 异丙醇 （2 mL)， 分离纯化得到白色 固体 ( 73 mg, 72%)。
MS (ESI ): m/z: 3406 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (brs, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.40 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 3.90 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 2.13 (dp, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H) 0.81 (d， J= 6 Hz, 6H)。
实施例 91： 化合物 WYQ-77的合成
Figure imgf000046_0001
WYQ-77
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), α甲基苄胺（73 mg， 0.6 mmol),异丙醇（6 mL)，分离纯化得到白色固体（52 mg, 54%)。
MS (ESI ): m/z: 310 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.66 (brs, H)， 7.48 (s, H)， 7.43 - 7.39 (m， 2H), 7.36 - 7.29 (m， 2H), 7.29 - 7.21 (m， 1H), 7.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H)， 5.20 (p, J= 6.8 Hz, 1H)， 4.00 - 3.88 (m， 2H), 2.28 - 2.11 (m， 1H)， 1.64 (d， J= 6.9 Hz, 3H), 0.85 (dd, J= 28.4, 6.7 Hz, 6H)。
实施例 92: 化合物 WYQ-78的合成
Figure imgf000046_0002
WYQ-78
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 3-吡啶基苄胺（65 mg， 0.6 mmol),异丙醇（0.6 mL)，分离纯化得到白色固体（54 mg, 60%)。
MS (ESI ): m/z 297 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.64 (brs, 1H)， 8.61 (d, J= 1.5 Hz, 1H)， 8.45 (dd, J= 4.7, 1.3 Hz, 1H)， 7.77 (m， 1H)， 7.74 (s， 1H)， 7.34 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H)， 7.09 (t， J= 5.7 Hz, 1H)， 4.51 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.86 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 2.07 (dp, J= 13.7, 6.9 Hz, 1H)， 0.76 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 93 : 化合物 WYQ-79的合成
Figure imgf000047_0001
WYQ-79
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 苄胺（64 mg, 0.6 mmol),异丙醇（4 mL)，分离纯化得到白色固体（58 mg， 65%)。
MS (ESI ): m/z 296 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (brs, 1H)， 7.75 (s， 1H), 7.40 - 7.30 (m， 4H)， 7.25 (ddd, J= 7.1, 3.8, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (t， J= 5.6 Hz, 1H)， 4.51 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 3.88 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 2.11 (dp, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H), 0.79 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 94: 化合物 WY -80的合成
Figure imgf000047_0002
WYQ-80
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 4-甲氧基（l l l mg, 0.9 mmol), 异丙醇（l mL)， 分离纯化得到白色固体（75 mg, 80%)。
MS (ESI ): m/z: 312 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.64 (s， 1H): 7.90 (s, 1H)， 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.04 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m， 1H), 0.96 (d， J= 6.6 Hz, 6H)。
实施例 95 : 化合物 WY -81的合成
Figure imgf000047_0003
WYQ-81 合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 4-乙氧基（123 mg， 0.9 mmol),异丙醇（2 mL)， 分离纯化得到白色固体（60 mg, 60%)。
MS (ESI ): m/z: 326 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.60 (brs, 1H)， 8.69 (brs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.09 - 3.97 (m， 4H)， 2.31 (dp, J= 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.44 (t， J= 7.0 Hz, 3H), 0.95 (d， J= 6.7 Hz, 6H) o
实施例 96: 化合物 WY -82的合成
Figure imgf000048_0001
WYQ-82
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 4-异丙氧基 （136 mg， 0.9 mmol), 异丙醇 （2 mL)， 分离纯化得到白色固体 （70 mg, 68% ) 0
MS (ESI ): m/z: 340 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC ) δ 10.51 (brs, 1H)， 8.69 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (d， J= 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d， J= 8.4 Hz, 2H), 4.54 (dt， J= 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.03 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 2.32 (dt， J= 13.6, 6.8 Hz, 1H)， 1.36 (d, J= 6.0 Hz, 6H)， 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
实施例 97: 化合物 WY -83的合成
Figure imgf000048_0002
WYQ-83
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 2,4-二氯苄胺（132 mg， 0.75 mmol),异丙醇（1 mL)，分离纯化得到白色固体（74 mg, 67% ) 0 MS (ESI ): rn/r. 364 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.46 (brs, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d， J= 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d， J= 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd， J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (t， J= 5.8 Hz, 1H), 4.56 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 3.84 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 2.03 (dp, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H)， 0.73 (d， J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例 98: 化合物 WY -84的合成
Figure imgf000049_0001
WYQ-84
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 1-(4-氯苯基)乙胺 （93 mg， 0.6 mmol) , 异丙醇 （2 mL) , 分离纯化得到白色固体 ( 61 mg, 58%)。
MS (ESI ): m/z: 344 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.79 (brs, 1H)， 7.65 (s, 1H)， 7.31 (td， J= 8.6， 6.5 Hz, 4H)， 6.88 (d, J= 6.7 Hz, 1H)， 5.13 (p, J= 6.8 Hz, 1H)， 3.96 - 3.85 (m， 2H), 2.21 - 2.10 (m， 1H)， 1.61 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.87 (d， J = 6.7 Hz, 3H), 0.79 (d， J= 6.7 Hz, 3H)。
实施例 99: 化合物 W -85的合成
Figure imgf000049_0002
WYQ-85
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68， 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), 4-三氟甲基苄胺 （105 mg， 0.6 mmol), 异丙醇 （5 mL), 分离纯化得到白色固体 ( 59 mg, 54%
MS (ESI ): m/z 364 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.73 (brs, 1H), 7.74 (s， 1H), 7.67 (d， J= 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.16 (t， J= 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d， J= 5.8 Hz, 2H), 3.80 (d， J= 12 Hz, 2H), 1.98 (dt， J= 13.6, 6.8 Hz, 1H): 0.67 (d， J= 6 Hz, 6H)。
实施例 100: 化合物 WYQ-86的合成
Figure imgf000050_0001
WYQ-86
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68, 化合物 M-8 ( 68 mg, 0.3 mmol), N-甲基苄胺（73 mg, 0.6 mmol) ,异丙醇（4 mL)，分离纯化得到白色固体（39 mg, 42%)。
MS (ESI ): m/z: 310 ([M-H] )¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H)， 7.37 - 7.22 (m， 5H)， 4.80 (s， 2H), 3.88 (d， J= 7.1 Hz, 2H), 3.08 (s， 3H), 2.11 (dp, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H)， 0.79 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
WYQ-87-D
实施例 101 : 化合物 WYQ-87-D的合成
合成方法如实施例 1化合物 WYQ-1 ,分离纯化得到白色固体（55 mg, 50%)。 MS (ESI ): m/ . 369 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 7.87 (s, 1H)， 7.41 (d， J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 (d， J= 8.9 Hz, 2H), 4.85 - 4.78 (m， 2H), 4.70 - 4.62 (m， 1H)， 3.77 (s, 3H), 1.58 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.45 (dd, J= 14.9， 6.7 Hz, 6H).
Figure imgf000050_0003
WYQ-87-L
实施例 102: 化合物 WYQ-87-L的合成
合成方法如实施例 1化合物 WYQ-1 ,分离纯化得到白色固体（50 mg, 45%)。 MS (ESI ): m/z: 369 ([M-H] -); Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (brs, 1H)， 10.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 6.92 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 4.77 - 4.69 (m， 1H), 4.59 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.44 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.38 (d， J= 6.7 Hz, 3H), 1.31 (d， J= 6.7 Hz, 3H).
Figure imgf000051_0001
WYQ-88
实施例 103 : 化合物 WYQ-88的合成
合成方法如实施例 1化合物 WYQ-1 ,分离纯化得到白色固体（39 mg， 37%)。 MS (ESI ): m/z: 355 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s， 1H)， 10.02 (s， 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.88 m， 3H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.14 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.72 (s， 3H 1.36 (d， J= 6.7 Hz, 6H).
Figure imgf000051_0002
WYQ-89
实施例 104: 化合物 WYQ-89的合成
合成方法如实施例 1化合物 WYQ-1 ,分离纯化得到白色固体（50 mg， 45%)。 MS (ESI ): m/z: 369 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s， 1H)， 9.56 (s， 1H)， 7.66 (s， 1H), 7.46 (d， J= 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d， J= 8.7 Hz, 2H), 6.58 (s， 1H)， 4.80 (dt， J= 13.1, 6.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 3.58 (s， 2H), 2.59 (t， J= 5.3 Hz, 2H), 1.41 (dd, J= 6.6， 1.1 Hz, 6H).
Figure imgf000051_0003
WYQ-90-D
实施例 105 : 化合物 WYQ-90-D的合成 合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 分离纯化得到白色固体 （45 mg， 38%)。
MS (ESI ): m/z: 395 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 7.74 (s， 1H)， 7.47 (d， J= 9.0 Hz, 2H), 6.86 (d， J= 9.1 Hz, 2H), 4.86 - 4.77 (m， 1H), 4.46 (q， J= 6.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.92 (dd， J= 8.4， 5.0 Hz, 2H), 1.75 (t， J= 1.2 Hz, 4H)， 1.62 - 1.45 (m， 2H), 1.40 (d, J= 7.0 Hz 3H).
Figure imgf000052_0001
WYQ-90-L
实施例 106: 化合物 WYQ-90-L的合成
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25， 分离纯化得到白色固体 （ 49 mg， 42%)。
MS (ESI ): m/z: 395 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H)， 10.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 3H), 4.88 (p, J= 7.3 Hz, 1H), 4.56 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 3.72 (s， 3H), 2.02 - 1.92 (m， 2H), 1.88 - 1.77 (m， 4H)， 1.63 - 1.51 (m， 2H), 1 44 (d， J= 6.9 Hz, 3H).
Figure imgf000052_0002
WYQ-91
实施例 107: 化合物 WYQ-91的合成
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 分离纯化得到白色固体 （ 39 mg， 34%)。
MS (ESI ): m/z: 381 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s， 1H)， 7.76 (s， 1H)， 7.50 (d， J= 9.0 Hz, 2H), 6.92 - 6.84 (m， 3H), 4.89 (p, J= 7.4 Hz, 1H), 4.13 (d， J= 5.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m， 4H)， 1.87 - 1.75 (m， 2H), 1.65 - 1.52 (m， 2H).
Figure imgf000053_0001
WYQ-92
实施例 108 : 化合物 WYQ-92的合成
合成方法如实施例 39化合物 WYQ-25 , 分离纯化得到白色固体 （43 mg，7%)。
MS (ESI ): m/z: 395 ([M-H] -); !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.16 (s, 1H), 8.98 ， 1H)， 7.67 (s， 1H), 7.32 (d， J= 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d， J= 8.8 Hz, 2H), 6.49 (s， 1H)，.86 (p, J= 7.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.61 (m， 2H), 3.61 (s， 3H), 2.54 (t， J= 5.8 Hz, 2H),.97 - 1.84 (m, 4H), 1.83 - 1 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H).
Figure imgf000053_0002
WYQ-93-D
实施例 109: 化合物 WYQ-93-D的合成
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68 , 分离纯化得到白色固体 （43 mg，7%)。
MS (ESI ): m/z: 383 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, CDCb) δ 7.75 (s， 1H), 7.51 -.44 (m， 2H), 6.88 - 6.82 (m， 2H), 4.47 (q， J= 6.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.74 (m， 2H), 3.68 ， 3H), 2.05 (dp, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.69 (d， J= 6.7 Hz,H), 0.63 (d, J= 6.7 Hz 3H).
Figure imgf000053_0003
WYQ-94-D
实施例 110: 化合物 WYQ-94-D的合成 合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68 , 分离纯化得到白色固体 （ 50 mg，
38%)。
MS (ESI ): m/z: 437 ([M-H] -); ¾ NMR (300 MHz, CDCb) δ 10.59 (brs, 1H)，
8.17 (brs, 1H)， 8.12 (s， 1H)， 7.53 - 7.45 (m， 2H), 7.41 - 7.29 (m， 2H), 7.09 (d， J= 8.9
Hz, 2H), 7.00 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.50 (p, J= 6.8 Hz, 1H)，
3.76 (s, 3H), 1.49 (d, J= Hz, 3H).
Figure imgf000054_0001
WYQ-95
实施例 111 : 化合物 WYQ-95的合成
合成方法如实施例 82化合物 WYQ-68 , 分离纯化得到白色固体 （43 mg，
34%)。
MS (ESI ): m/z: 423 ([M-H] -); ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (brs, 1H)，
9.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 - 7.62 (m， 1H), 7.55 - 7.49 (m， 2H), 7.47 - 7.38 (m，
3H), 7.01 (brs, 1H)， 6.92 - 6.85 (m， 2H), 3.98 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H).
测定了本发明的全部 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物对磷酸二酯酶 IX 的抑制活性， IC5Q值为抑制率达到 50%时的抑制剂浓度。 测试结果如下表： 化合物 ICso (nM) 化合物 ICso (nM) 化合物 ICso(nM)
WYQ-1 19 WYQ-2 47 WYQ-3 50
WYQ-4 121 WYQ-5 140 WYQ-6 83
WYQ-7 42 WYQ-8 70 WYQ-9 40
WYQ-10 111 WYQ-11 114 WYQ-12 78
WYQ-13 690 WYQ-14 162 WYQ-15 400
WYQ-16 607 WYQ-17 584 WYQ-18 319
WYQ-19 695 WYQ-20 235 WYQ-21 25
WYQ-22 23 WYQ-23 120 WYQ-24 105
WYQ-25 4 WYQ-26 20 WYQ-27 14
WYQ-28 20 WYQ-29 52 WYQ-30 25
WYQ-31 14 WYQ-32 15 WYQ-33 29 WYQ-34 39 WYQ-35 33 WYQ-36 17
WYQ-37 84 WYQ-38 98 WYQ-39 148
WYQ-40 380 WYQ-41 292 WYQ-42 179
WYQ-43 253 WYQ-44 125 WYQ-45 8
WYQ-46 6 WYQ-47 40 WYQ-48 20
WYQ-49 23 WYQ-50 18 WYQ-51 28
WYQ-52 39 WYQ-53 28 WYQ-54 39
WYQ-55 43 WYQ-56 36 WYQ-57 29
WYQ-58 54 WYQ-59 26 WYQ-60 19
WYQ-61 193 WYQ-62 908 WYQ-63 303
WYQ-64 76 WYQ-65 79 WYQ-66 163
WYQ-67 58 WYQ-68 15 WYQ-69 17
WYQ-70 19 WYQ-71 46 WYQ-72 25
WYQ-73 44 WYQ-74 53 WYQ-75 43
WYQ-76 32 WYQ-77 80 WYQ-78 45
WYQ-79 12 WYQ-80 1055 WYQ-81 743
WYQ-82 560 WYQ-83 21 WYQ-84 47
WYQ-85 121 WYQ-86 37 WYQ-87-D 1
WYQ-87-L 303 WYQ-88 26 WYQ-89 26
WYQ-90-D 0.6 WYQ-90-L 3 WYQ-91 6
WYQ-92 6 WYQ-93-D 18 WYQ-94-D 6
WYQ-95 52 由上述结果可以看出本发明的 取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物对磷酸 二酯酶 IX具有抑制作用，可以用作磷酸二酯酶 IX的抑制剂，具有广阔的应用前景。

Claims

1.式 （I) 表示的 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物:
Figure imgf000056_0001
(I)
其中， R'选自异丙基或环戊基， 环己基， 异丁基；
R" = CH3时， R代表苄基；
R" = H ， R选自 3-甲基吡啶、 1-苯基乙基、 1- ( 4-氯苯基） 乙基、
Figure imgf000056_0002
； 其中 选自氢、 氯、 甲氧基、 甲基、 三氟甲基、 二甲氧基、 亚甲二氧基、 二氯， R2选自氢、 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 甲基、 二甲氧基、 2-甲基 -4甲氧基。
2.式 （VI ) 表示的 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物：
Figure imgf000056_0003
( VI )
其中， R'选自异丙基或环戊基， 环己基， 异丁基， 邻氯苯基；
R" = CH3时， R代表苄基；
R" = H 时， R选自 D或者 L构型的 CHCH3C0NHR'"、 D或者 L构型的 C¾C0NHR'" D或者 L构型的 C¾CH2C0NHR'" ； 其中 R'"是对甲氧基苯基。
3.根据权利要求 1所述的 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物， 其特征是， 其选自式 （Π)、 （111)、 （IV )、 ( V ) 所示的化合物；
Figure imgf000056_0004
(II) ( III)
Figure imgf000057_0001
(IV) ( V)
其中， R'选自异丙基， 环戊基， 环己基， 异丁基；
式 （Π) 中 ^选自氢、 甲基、 甲氧基、 2，4-二甲氧基、 3，4-亚甲二氧基、 氯、 2，4-二氯、 三氟甲基；
式 （III) 中 R2选自氢、 甲基、 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 2-甲基 -4-甲氧 基、 2，5-二甲氧基:
式 （IV) 中 R3选自氢、 氯。
4.根据权利要求 2所述的 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于， 其选自式 （VD)、 （V 、 (IX), (Χ)、 (XI) 所示的化合物；
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0003
(DO (X)
Figure imgf000057_0004
(XI)
5.权利要求 1或 2所述的 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物作为磷酸二酯 酶 IX抑制剂的应用。
6.权利要求 1或 2所述的 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法， 其特征在于， 由以下步骤组成：
( 1 ) 以 2，4，6-三氯嘧啶甲醛和肼为原料， 以三乙胺作碱， 以乙醇作溶剂，在 -78°C反应得到化合物 A， 所述 2，4，6-三氯嘧啶甲醛、 肼和三乙胺的摩尔比为 1 : 1-1.1： 2-3； -三氯嘧啶甲醛 0.05〜1.0 mol/L;
Figure imgf000058_0001
(2)将化合物 A在碱性条件下水解， A与碱的摩尔比为 1 : 10-40, A的浓 度为 0.05-0.5 mol/L, 得到化合物 B，
Figure imgf000058_0002
(A) (B)
(3 ) 将化合物 B在以三乙胺为碱的条件下与胺类化合物反应， 得到目标化 合物 I，所述 B、三乙胺和胺类化合物的摩尔比为 1 : 1.3 : 1.2-3，B的浓度为 0.05-0.5 mol/L。
Figure imgf000058_0003
(I) 。
7.根据权利 6所述 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征 在于， 所述步骤 （2) 碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利 6所述 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征 在于， 所述步骤 （3 ) 采用加热封管的方法。
9.一种抑制磷酸二酯酶 IX的方法， 其特征在于， 使用了权利要求 1或 2所述 的 N-取代吡唑并 [3,4-d]嘧啶酮类化合物。
10.权利要求 1或 2所述 N-取代吡唑并 [3，4-d]嘧啶酮类化合物在治疗糖尿病、 肥胖、 心血管疾病以及改善注意力、 认知能力、 学习和记忆力中的应用。
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