WO2013178965A2 - Principes actifs activateurs de la mitophagie des cellules cutanées et utilisation pour améliorer l'état de la peau - Google Patents

Principes actifs activateurs de la mitophagie des cellules cutanées et utilisation pour améliorer l'état de la peau Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to the use of activators of mitophagy to improve the state of the skin, in particular for detoxifying and / or preventing and / or fighting against skin aging.
  • the invention also relates to cosmetic compositions intended to improve the state of the skin, comprising at least one active ingredient activating the mitophage of the cells of the skin and a cosmetic process for detoxifying the skin and / or for preventing and / or or fight against skin aging, comprising the topical application to the skin of such compositions.
  • the skin undergoes many stresses daily which lead to the production and accumulation of deleterious molecules in the cutaneous cells. This intoxication of the skin results in unsightly visible manifestations, in particular the premature appearance of the effects of skin aging: loose skin, wrinkled, rough, dry, with pigmented spots and dilated vessels. Many products exist to try to fight against these unsightly skin manifestations, but we are always looking for more efficient products.
  • the objective of the present invention is to meet this need by proposing a new effective means for improving the state of the skin and protect it against stress and aggression that could affect its proper functioning.
  • the invention is directed to the use of an active ingredient capable of acting at the level of the mitochondria, in particular an activating active ingredient of mitophagy in the cells of the skin.
  • Mitochondria are essential for the life and death of eukaryotic cells. In addition to their main role in the production of energy in the form of ATP, they are involved in many processes such as metabolism amino acids and lipids, calcium homeostasis and the assembly of iron / sulfur nuclei which are essential cofactors for many enzymes.
  • Mitochondria are highly dynamic organelles that are constantly elongating and dividing. This mitochondrial dynamic is the biological phenomenon that counteracts the deleterious processes suffered by the cell to the traders of two activities: the repair of non-functional organelles by fusion and the elimination of organelles damaged by fission thanks to mitophagy.
  • mitophagy By acting on mitophagy, autophagy own mitochondria, the present invention overcomes these deficiencies. Activation of mitophagy allows to fight against the accumulation of deleterious molecules in the cutaneous cells produced in the event of stress and thus to prevent and / or mitigate the resulting manifestations.
  • the invention therefore aims at an activating active ingredient of cutaneous cell mitophage, in particular keratinocytes and / or fibroblasts, for its use as a cosmetic active ingredient and / or a dermopharmaceutical intended to improve the condition of the skin.
  • the skin in particular for detoxifying the cutaneous cells, to fight and / or prevent against the aging of the skin.
  • the invention also relates to a cosmetic composition for topical application to the skin comprising in a physiologically acceptable medium, an effective amount of at least one activator of the mitophage of cutaneous cells.
  • the mitophagy activator of the cutaneous cells is present in an amount of between 0.1 and 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the subject of the invention is also a cosmetic process for detoxifying the skin and / or for preventing and / or combating cutaneous aging, comprising the topical application to the skin of a composition comprising at least one activator of the skin. mitophagic skin cells.
  • the object of the invention is therefore an activating active ingredient of cutaneous cell mitophage, for its use as a cosmetic active ingredient and / or dermopharmaceutical intended to improve the state of the skin.
  • active principle activator of cutaneous cell mitophage means any molecule or mixture of molecules capable of activating the mitophage of skin cells, in particular fibroblasts and / or keratinocytes.
  • At least one plant selected from Helianthus annuus, Ceratonia siliqua, Nigella sativa, Withania somnifera, Secale cereal, Sesamum indicum, Ophiopogon japonicus, Alisma plantago-aquatica, Oryza sativa,
  • Tropaeolum majus Cichorium intybus, Prunus persica, Verbena off icinalis, Panicum miliaceum, osa canma, Camelina sativa or Phaseolus vulgaris; or
  • At least one alga selected from Pterocladia capillacea, Palmaria palmata or Chlorella vulgaris; or
  • At least one yeast selected from Metschnikowia hawaiensis, Candida magnoliae, Saccharomyces cerevisiae, Torulaspora delbrueckii, Pichia anomala.
  • Mitophagy is a process of selective mitochondrial degradation by autophagy. This mechanism makes it possible to maintain the mitochondrial population by detecting the defective mitochondria so that they are selectively degraded. It plays a decisive role in cell homeostasis by enabling the eradication of potentially harmful mitochondria, such as the so-called giant mitochondria that appear with age, or small mitochondria that have low membrane potential and are considered as non-functional, even dangerous because they are able to produce excess free radicals, or even altered and possibly depolarized mitochondria that can no longer merge with another and thus leave the fusion-fission cycle.
  • potentially harmful mitochondria such as the so-called giant mitochondria that appear with age, or small mitochondria that have low membrane potential and are considered as non-functional, even dangerous because they are able to produce excess free radicals, or even altered and possibly depolarized mitochondria that can no longer merge with another and thus leave the fusion-fission cycle.
  • An activating active ingredient of cutaneous cell mitophage useful according to the invention may be an active ingredient having a stimulating activity for the expression of the VDAC-Ub of the skin cells and / or an activity stimulating the expression of LC3 of the skin cells.
  • the VDAC-Ub, Parkin, p62 and LC3 proteins are indeed involved in the mechanism of mitophagy.
  • the PINK1 kinase accumulates and recruits Parkin (E3 ubiquitin ligase) from the cytoplasm to the damaged mitochondria.
  • Parkin ubiquitin mitochondrial proteins (Mitofuscin 1 and 2, VDAC), entrapping their sequestrations in autophagosomes (via p62 / SQSTMl) that then fuse with lysosomes.
  • an activating active ingredient of cutaneous cell mitophage useful according to the invention may be an active ingredient having an inhibitory activity of the mitochondrial bone of the skin cells.
  • the mitophagic activator of cutaneous cells can be selected by a test carried out on cutaneous cell cultures comprising the following steps:
  • aging stress can be for example a moderate aggression H2O2,
  • the active ingredient tested can be used in a cosmetic composition as activator of mitophagic skin cells.
  • the cellular consequence of an activation of the mechanism of mitopathy by an active ingredient exhibiting a mitochondrial ROS inhibitory activity and / or stimulating the expression of VDAC-Ub, Parkin, p62 and / or LC3, is the reduction of damaged mitochondria. in cutaneous cells, which helps to detoxify the skin and limit skin aging.
  • the invention therefore also covers a cosmetic composition for topical application to the skin, intended to detoxify and / or prevent and / or fight against skin aging, comprising in a physiologically acceptable medium, an effective amount of less an activating active ingredient of the mitophage of cutaneous cells and at least one cosmetic adjuvant.
  • a cosmetic composition for topical application to the skin intended to detoxify and / or prevent and / or fight against skin aging, comprising in a physiologically acceptable medium, an effective amount of less an activating active ingredient of the mitophage of cutaneous cells and at least one cosmetic adjuvant.
  • the mitophagic activator of cutaneous cells is present in an amount of between 0.1 and 10% by weight relative to the total weight of the composition, in particular between 1% and 4%.
  • compositions according to the invention may be in different galenic forms, adapted for topical administration to the skin. They can be present especially in the form of creams, oil-in-water emulsions, water-in-oil emulsions, multiple emulsions, solutions, suspensions or powders. They can be more or less fluid and have the appearance of a cream, a lotion, a milk, a serum, an ointment, a gel, a paste or a foam, or in solid form.
  • the invention also relates to a cosmetic process for detoxifying the skin and / or preventing and / or combating cutaneous aging, comprising the topical application to the skin of a composition comprising at least one active ingredient activating the mitophage of the cells. skin.
  • examples of active ingredients were selected by the implementation of a screening test method and then incorporated into examples of composition.
  • the aim of this study is to evaluate the effect of aging stress on cutaneous cell mitophagy.
  • the operating protocol is as follows.
  • normal human keratinocytes are inoculated in suitable culture medium.
  • the cells are incubated at 37 ° C.
  • the cells are labeled with a MitoSOX TM solution.
  • This solution makes it possible to mark the mitochondrial ROS.
  • the culture medium is replaced by a solution of MitoSOX TM, the cells are incubated for 10 nm. MitoSOX TM is then removed and replaced with a solution of H2O2, a solution that induces aging stress, for 60 minutes.
  • the keratinocytes are then trypsinized and analyzed by flow cytometry.
  • the mitochondrial ROS content is analyzed.
  • the screening is carried out according to the aging stress protocol presented in point 1, starting from active principles derived from plants, algae or yeasts selected by the test carried out on skin cell cultures comprising the following steps:
  • aging stress can be for example a moderate aggression H2O2, - removal of the aging agent and replacement of the culture medium, and
  • the objective of this study is to evaluate the effect of active ingredients on the production of mitochondrial ROS, thus on the mitophage of cutaneous cells. This study was carried out by flow cytometry on human keratinocytes subjected to a moderate aggression of H 2 0 2 .
  • the operating protocol is described following.
  • normal human keratinocytes are inoculated in suitable culture medium.
  • the cells are incubated at 37 ° C.
  • the cells are pretreated with the active ingredients:
  • the culture medium is removed and replaced with medium containing or not the active ingredients at 1% or 2%.
  • the cells are incubated for 24 hours.
  • the cells are labeled with a MitoSOX TM solution, a solution for labeling the mitochondrial ROS: The culture medium is replaced by a MitoSOX TM solution, the cells are incubated for 10 min.
  • MitoSOX TM is then removed and replaced with a solution of H 2 O 2 , a solution that induces aging stress for 60 minutes.
  • the active ingredients at 1% or 2% are added to the medium during the aggression.
  • the keratinocytes are then trypsinized and analyzed by flow cytometry. The results are expressed as a percentage of the mitochondrial ROS content compared with the witnessed attacked cells. Mitochondrial ROS content / suppressed cells (%)
  • Palmaria palmata extract extract at 1% -31%
  • H2O2 + Active ingredient from osa can ' ma at 1% -21%
  • H2O2 + Active ingredient from Phaseolus vulgaris at 1% -20% The results show that the active ingredients tested allow a reduction of mitochondrial bones compared to untreated cells. These active ingredients are therefore activators of mitophage of cutaneous cells.
  • the aim of this study is to evaluate the effect of UV - induced stress on cutaneous cell mitophagy, specifically on the mitochondrial fragmentation induced by UVB irradiation.
  • the operating protocol is as follows.
  • normal human keratinocytes are inoculated in suitable culture medium.
  • the cells are incubated at 37 ° C.
  • the culture medium After several days of culture, the culture medium is removed and replaced. After 24 hours of contact with the active, the culture medium is replaced and the cells are exposed to UVB (200mJ / cm 2 dose).
  • the MitoTracker Green FM is then removed and replaced with a conventional culture medium.
  • the screening is carried out according to the UV-induced stress protocol presented in point 3, based on active principles derived from plants, algae or yeasts selected by the test carried out on cutaneous cell cultures (see point 2 /).
  • the objective of this study is to evaluate the effect of active principles on mitochondrial fragmentation induced by UVB irradiation, and therefore on cutaneous cell mitophagy.
  • the operating protocol is described following.
  • normal human keratinocytes are inoculated in suitable culture medium.
  • the cells are incubated at 37 ° C.
  • the culture medium After several days of culture, the culture medium is removed and replaced by a culture medium containing the test substance diluted to 0.5% or 1%. After 24 hours of contact with the active, the culture medium is replaced and the cells are exposed to UVB (200mJ / cm 2 dose).
  • the cells are then labeled with a MitoTracker Green FM solution (Molecular Probes). This solution makes it possible to mark the mitochondria.
  • the MitoTracker Green FM is then removed and replaced with a conventional culture medium.
  • the results are expressed as a percentage of the mitochondrial ROS content compared with the witnessed attacked cells.
  • An example of a cream comprising an active ingredient extracted from palmaria palmata activator of mitophage, having passed the screening test passed in point 2, can have the following composition:
  • An example of a cream comprising an active ingredient extracted from Prunus persica activator of mitophage, having passed the screening test passed in point 2, can have the following composition:
  • An example of a cream comprising an active ingredient extracted from Metschnikowia hawaiensis activator of mitophage, having passed the screening test passed in point 2, can have the following composition:
  • An example of a cream comprising an active ingredient extracted from Helianthus annuus activator of mitophage, having passed the screening test passed in point 2, can have the following composition:

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Abstract

L'objet de l'invention est l'utilisation dans une composition cosmétique d'une quantité efficace d'au moins un activateur de la mitophagie des cellules cutanées comme principe actif cosmétique. L'invention concerne également des compositions cosmétique comprenant au moins un activateur de la mitophagie des cellules cutanées comme principe actif 5 cosmétique, et un procédé cosmétique pour détoxifier la peau et/ou pour prévenir ou lutter contre le vieillissement cutané.

Description

PRINCIPES ACTIFS ACTIVATEURS DE LA MITOPHAGIE DES CELLULES CUTANÉES ET UTILISATION POUR AMELIORER L'ETAT DE LA PEAU
La présente invention concerne l'utilisation d'activateurs de la mitophagie pour améliorer l'état de la peau, en particulier pour détoxifier et/ou prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané.
L'invention vise également des compositions cosmétiques destinées à améliorer l'état de la peau, comprenant au moins un principe actif activateur de la mitophagie des cellules de la peau ainsi qu'un procédé cosmétique pour détoxifier la peau et/ou pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané, comprenant l'application topique sur la peau de telles compositions.
La peau subit au quotidien de nombreux stress qui entraînent la production et l'accumulation de molécules délétères dans les cellules cutanées. Cette intoxication de la peau se traduit par des manifestations visibles inesthétiques, en particulier l'apparition prématurée des effets du vieillissement cutané : peau lâche, ridée, rugueuse, sèche, parsemée de taches pigmentées et de vaisseaux dilatés. De nombreux produits existent pour tenter de lutter contre ces manifestations cutanées disgracieuses, mais l'on recherche toujours des produits plus performants.
L'objectif de la présente invention est de répondre à ce besoin en proposant un nouveau moyen efficace permettant d'améliorer l'état de la peau et de la protéger contre les stress et agressions susceptibles d'altérer son bon fonctionnement.
A cet effet, l'invention vise l'utilisation d'un principe actif capable d'agir au niveau des mitochondries, en particulier un principe actif activateur de la mitophagie dans les cellules de la peau.
Les mitochondries sont indispensables à la vie et à la mort des cellules eucaryotes. Outre leur rôle principal dans la production d'énergie sous forme d'ATP, elles sont impliquées dans de nombreux processus comme le métabolisme des acides aminés et des lipides, l'homéostasie calcique et l'assemblage des noyaux fer/soufre qui sont des cofacteurs essentiels pour de nombreuses enzymes.
Les mitochondries sont des organites hautement dynamiques qui sont constamment en train de s'allonger et de se diviser. Cette dynamique mitochondriale est le phénomène biologique qui contrecarre les processus délétères subis par la cellule au traders de 2 activités : la réparation des organelles non-fonctionnelles par fusion et l'élimination des organelles endommagées suite à la fission grâce à la mitophagie.
II existe actuellement des produits cosmétiques présentés comme stimulant les mitochondries et augmentant ainsi le niveau énergétique cellulaire. Il s'agit en particulier de produits impliqués dans le métabolisme énergétique des mitochondries, capables d'activer le cytochrome C, d'augmenter l'expression du cytochrome oxydase ou d'augmenter la synthèse d'ATP.
Toutefois ces produits supposent la présence de mitochondries en bon état de fonctionnement et en nombre suffisant.
Or, les stress et agressions diverses de la peau altèrent les mitochondries et leur fonctionnement en particulier du fait de l'accumulation de protéines endommagées par les espèces réactives de l'oxygène (ROS) et des mutations de l'ADN mitochondrial. De plus, avec l'âge et la surexposition au soleil, les cellules cutanées ne sont plus en état d'évacuer ces mitochondries endommagées. En outre, le vieillissement étant associé à une diminution de la formation d'autophagosomes, le nombre de mitochondries endommagées augmentent fortement dans les cellules cutanées vieillies.
Les produits existants agissant sur les mitochondries ne sont donc pas assez efficaces.
En agissant sur la mitophagie, autophagie propre des mitochondries, la présente invention permet de pallier ces carences. L'activation de la mitophagie permet de lutter contre l'accumulation de molécules délé ères dans les cellules cutanées produites en cas de stress et ainsi de prévenir et/ou atténuer les manifestations qui en découlent.
Selon un premier aspect, l'invention vise donc un principe actif activateur de la mitophagie des cellules cutanées, en particulier des kératinocytes et/ou des f ibroblastes, pour son utilisation comme principe actif cosmétique et/ou dermopharmaceutique destiné à améliorer l'état de la peau, notamment pour détoxif ier les cellules cutanées, lutter et/ou prévenir contre le vieillissement de la peau.
L'invention vise également une composition cosmétique pour application topique sur la peau comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un activateur de la mitophagie des cellules cutanées. Préférentiellement l'activateur de la mitophagie des cellules cutanées est présent en une quantité comprise entre 0,1 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
Enfin, l'invention a également pour objet un procédé cosmétique pour détoxif ier la peau et/ou pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané, comprenant l'application topique sur la peau d'une composition comprenant au moins un activateur de la mitophagie des cellules de la peau.
L'invention est maintenant décrite en détail.
L'objet de l'invention est donc un principe actif activateur de la mitophagie des cellules cutanées, pour son utilisation comme principe actif cosmétique et/ou dermopharmaceutique destiné à améliorer l'état de la peau.
Par principe actif activateur de la mitophagie des cellules cutanées, on entend toute molécule ou tout mélange de molécules capable d'activer la mitophagie des cellules de la peau, en particulier des f ibroblastes et/ou des kératinocytes.
Il s'agit préférentiellement d'un principe actif activateur de la mitophagie des cellules cutanées issu ou obtenu à partir d'une plante, d'une levure ou d'une algue. Selon un mode de réalisation particulièrement adapté, il s'agit d'un principe actif activateur de la mitophagie des cellules cutanées issu ou obtenu à partir :
- d'au moins une plante choisie parmi Helianthus annuus, Ceratonia siliqua, Nigella sativa, Withania somnifera, Secale Céréale, Sesamum indicum, Ophiopogon japonicus, Alisma plantago-aquatica, Oryza sativa,
Tropaeolum majus, Cichorium intybus, Prunus persica, Verbena off icinalis, Panicum miliaceum, osa canma, Camelina sativa ou Phaseolus vulgaris ; ou
- d'au moins une algue choisie parmi Ptérocladia capillacea, Palmaria palmata ou Chlorella vulgaris ; ou
- d'au moins une levure choisie parmi Metschnikowia hawaïensis, Candida magnoliae, Saccharomyces cerevisiae, Torulaspora delbrueckii, Pichia anomala.
La mitophagie est un processus de dégradation sélective des mitochondries par autophagie. Ce mécanisme permet de maintenir la population mitochondriale en détectant les mitochondries défectueuses pour qu'elles soient sélectivement dégradées. Elle joue un rôle déterminant dans l'homéostasie cellulaire en permettant d'éradiquer les mitochondries potentiellement nocives, comme par exemple les mitochondries dites géantes qui apparaissent avec l'âge, ou les mitochondries de petites tailles qui ont un potentiel membranaire bas et sont considérées comme non fonctionnelles, voire dangereuses car capables de produire des radicaux libres en excès, ou encore des mitochondries altérées et éventuellement dépolarisées qui ne peuvent plus fusionner avec une autre et de ce fait quittent le cycle de fusion-fission.
Avec l'âge ou le vieillissement prématuré de la peau dû à des stress et agressions diverses, le mécanisme de mitophagie diminue et le nombre de mitochondries endommagées dans les cellules cutanées augmente fortement. On assiste alors à une accumulation de molécules délé ères dans les cellules de la peau qui conduisent à une détérioration du fonctionnement et de l'état de la peau.
L'utilisation d'un principe actif activateur de la mitophagie sur la peau, permet ainsi d'éliminer ces mitochondries défectueuses voire dangereuses, de rétablir l'homéostasie cellulaire et d'améliorer l'état de la peau.
Un principe actif activateur de la mitophagie des cellules cutanées utile selon l'invention peut être un principe actif présentant une activité stimulatrice de l'expression des VDAC-Ub des cellules de la peau et/ou une activité stimulatrice de l'expression de LC3 des cellules de la peau et/ou une activité stimulatrice de l'expression des Parkin des cellules de la peau et/ou une activité stimulatrice de l'expression de la protéine p62 des cellules de la peau. Les protéines VDAC-Ub, Parkin, p62 et LC3 sont en effet impliquées dans le mécanisme de mitophagie. Lorsque les mitochondries sont endommagées et perdent leur potentiel membranaire, la kinase PINK1 s'accumule et recrute Parkin (E3 ubiquitin ligase) depuis le cytoplasme vers les mitochondries endommagées. Parkin ubiqutine les protéines mitochondriales (Mitofuscine 1 et 2, VDAC), entramant leurs séquestrations dans les autophagosomes (via p62/SQSTMl) qui fusionnent ensuite avec les lysosomes.
Par ailleurs, un principe actif activateur de la mitophagie des cellules cutanées utile selon l'invention peut être un principe actif présentant une activité inhibitrice des OS mitochondriaux des cellules de la peau.
Selon un aspect de l'invention, l'activateur de la mitophagie des cellules cutanées est susceptible d'être sélectionné par un test réalisé sur des cultures de cellules cutanées comprenant les étapes suivantes :
- culture de cellules cutanées, kératinocytes ou f ibroblastes, dans un milieu de culture adapté,
- retrait du milieu de culture et remplacement par un milieu de culture comprenant le principe actif à tester, - retrait du milieu de culture et du principe actif et remplacement par un milieu de culture comprenant un agent s ressan induisant un stress vieillissant et un principe actif à tester ; le stress vieillissant peut être par exemple une agression modérée H2O2,
- retrait de l'agent vieillissant et remplacement du milieu de culture, et
- analyse de l'expression des protéines de LC3, de p62, de Parkin, de VDAC-Ub ou de la teneur en ROS mitochondriaux, et comparaison des résultats avec ceux obtenus sur des cultures de cellules cutanées stressées non traitées avec le principe actif à tester.
Si on constate une augmentation de l'expression de LC3, de p62, de Parkin et/ou de VDAC-Ub et/ou une diminution de la teneur en ROS mitochondriaux, alors le principe actif testé peut être utilisé dans une composition cosmétique en tant qu'activateur de la mitophagie des cellules de la peau.
La conséquence cellulaire d'une activation du mécanisme de la mitophagie par un principe actif présentant une activité inhibitrice des ROS mitochondriaux et/ou stimulatrice de l'expression de VDAC-Ub, Parkin, p62 et/ou LC3, est la diminution des mitochondries endommagées dans les cellules cutanées, qui permet de détoxif ier la peau et limiter le vieillissement cutané.
Selon un autre aspect, l'invention couvre donc également une composition cosmétique pour application topique sur la peau, destinée à détoxifier et/ou prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané, comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un principe actif activateur de la mitophagie des cellules cutanées et au moins un adjuvant cosmétique. Préférentiellement l'activateur de la mitophagie des cellules cutanées est présent en une quantité comprise entre 0,1 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, notamment entre 1% et 4%.
Les compositions selon l'invention peuvent se présenter dans différentes formes galéniques, adaptées à l'administration par voie topique cutanée. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de crèmes, émulsions huile-dans-eau, émulsions eau-dans-huile, émulsions multiples, solutions, suspensions ou poudres. Elles peuvent être plus ou moins fluides et avoir l'aspect d'une crème, d'une lotion, d'un lait, d'un sérum, d'une pommade, d'un gel, d'une pâte ou d'une mousse, ou sous forme solide.
L'invention vise également un procédé cosmétique pour détoxif ier la peau et/ou prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané, comprenant l'application topique sur la peau d'une composition comprenant au moins un principe actif activateur de la mitophagie des cellules de la peau.
L'invention est à présent illustrer par des exemples et essais.
Tout d'abord il a été vérifié que l'induction d'un vieillissement au niveau des cellules de la peau entraînait bien une augmentation des ROS mitochondriaux dûs à une mitophagie altérée.
Ensuite des exemples de principes actifs ont été sélectionnés par la mise en oeuvre d'un procédé test de criblage puis incorporés dans des exemples de composition.
1/ Visualisation de la mitophagie des cellules cutanées après un stress de vieillissement
L'objectif de cette étude est d'évaluer l 'effet du stress de vieillissement sur la mitophagie des cellules cutanées.
Cette étude a été réalisée par cytométrie de flux sur kératinocytes humains soumis à une agression modérée d' H2C>2.
Le protocole opératoire est le suivant.
A JO, les kératinocytes humains normaux sont ensemencés dans du milieu de culture adapté. Les cellules sont incubées à 37°C.
A J2, les cellules sont marquées par une solution MitoSOX™. Cette solution permet de marquer les ROS mitochondriaux. Le milieu de culture est remplacé par une solution de MitoSOX™, les cellules sont incubées pendant lOmn. Le MitoSOX™ est ensuite éliminé et remplacé par une solution de H2O2, solution induisant un stress de vieillissement, pendant 60mn.
Les kératinocytes sont ensuites trypsinées et analysées par cytométrie de flux. La teneur en ROS mitochondriaux est analysée.
Figure imgf000009_0001
Les résultats montrent que le stress de vieillissement augmente la teneur en ROS mitochondriaux dans les cellules cutanées par agression modérée en H2O2. La mitophagie dans les cellules agressées est moins efficace que celles des cellules normales non agressées.
2/ Criblage de principes actifs augmentant la mitophagie des cellules cutanées
Le criblage est réalisé selon le protocole de stress de vieillissement présenté en point 1, à partir principes actifs issus de végétaux, d'algues ou de levures sélectionnés par le test réalisé sur des cultures de cellules cutanées comprenant les étapes suivantes :
- culture de cellules cutanées, kératinocytes ou f ibroblastes, dans un milieu de culture adapté,
- retrait du milieu de culture et remplacement par un milieu de culture comprenant le principe actif à tester,
- retrait du milieu de culture et du principe actif et remplacement par un milieu de culture comprenant un agent stressant induisant un stress vieillissant et un principe actif à tester ; le stress vieillissant peut être par exemple une agression modérée H2O2, - retrait de l'agent vieillissant et remplacement du milieu de culture, et
- analyse de l'expression des protéines de LC3, de p62, de Parkin, de VDAC-Ub ou de la teneur en ROS mitochondriaux, et comparaison des résultats avec ceux obtenus sur des cultures de cellules cutanées stressées non traitées avec le principe actif à tester.
L'objectif de cette étude est d'évaluer l 'effet de principes actifs sur la production de ROS mitochondriaux, donc sur la mitophagie des cellules cutanées. Cette étude a été réalisée par cytométrie de flux sur kératinocytes humains soumis à une agression modérée d' H202.
Le protocole opératoire est décrit en suivant.
A JO, les kératinocytes humains normaux sont ensemencés dans du milieu de culture adapté. Les cellules sont incubées à 37°C.
A Jl, les cellules sont prétraitées par les principes actifs : Le milieu de culture est éliminé et remplacé par du milieu contenant ou non les principes actifs à 1% ou 2%. Les cellules sont incubées pendant 24 heures.
A J2, les cellules sont marquées par une solution MitoSOX™, solution permettant de marquer les ROS mitochondriaux : Le milieu de culture est remplacé par une solution de MitoSOX™, les cellules sont incubées pendant lOmn.
Le MitoSOX™ est ensuite éliminé et remplacé par une solution de H2O2, solution induisant un stress de vieillissement pendant 60mn. Les principes actifs à 1% ou 2% sont ajoutés dans le milieu pendant l 'agression.
Les kératinocytes sont ensuite trypsinés et analysées par cytométrie de flux. Les résultats sont exprimés en pourcentage de la teneur en ROS mitochondriaux par rapport au témoin cellules agressées. Teneur en ROS mitochondriaux / Témoin cellules agressées (%)
Témoin Cellules agressées 0
H2O2 + Extrait de graines d'Helianthus annuus à 1% -79%
H2O2 + Principe actif issu de fruits de Ceratonia siliqua à 2% -29%
H2O2 + Principe actif issu de graines de Nigella sativa à 2% -29%
H2O2 + Principe actif issu de Ptérocladia capillacea à 2% -37%
H2O2 + Principe actif issu de Metschnikowia hawaïensis à 2% -39%
H2O2 + Principe actif issu de Candida magnoliae à 1% -12%
H2O2 + Principe actif issu de Saccharomyces cerevisiae à 1% -11%
H2O2 + extrait de racines de Withania somnif era à 1% -10%
H2O2 + extrait de graines de Secale Céréale à 1% -14%
H2O2 + Extrait de Sésame hydrolysé à 1% -19%
H2O2 + Extrait de racine d'Ophiopogon japonicus à 1% -16%
H2O2 + Extrait d'Alisma plantago-aquatica à 1% -26%
H2O2 + Principe actif issu de Torulaspora delbrueckii à 1% -11%
H2O2 + Protéine de riz hydrolysée à 1% -20%
H2O2 + Extrait de Tropaeolum majus à 1% -17%
H2O2 + Extrait de Pichia anomala à 1% -13%
H2O2 + Extrait de Cichorium intybus à 1% -13%
H2O2 + Extrait de feuilles de Prunus persica à 2% -29%
H2O2 + Extrait de Verbena off icinalis à 1% -22%
H2O2 + Extrait de Palmaria palmata extract à 1% -31%
H2O2 + Extrait de Millet hydrolysé à 1% -20%
H2O2 + Principe actif issu de Chlorella vulgaris à 1% -8%
H2O2 + Principe actif issu de osa can'ma à 1% -21%
H2O2 + Principe actif issu de Camelina sativa à 1% -16%
H2O2 + Principe actif issu de Phaseolus vulgaris à 1% -20% Les résultats montrent que les principes actifs testés permettent une diminution des OS mitochondriaux par rapport aux cellules non traitées. Ces principes actifs sont donc des activateurs de la mitophagie des cellules cutanées.
3/ Visualisation de la mitophaqie des cellules cutanées après un stress UV- induit
L'objectif de cette étude est d'évaluer l 'effet du stress UV-induit sur la mitophagie des cellules cutanées, plus précisément sur la fragmentation mitochondriale induite par l ' irradiation UVB.
Cette étude a été réalisée par microscopie confocale sur kératinocytes humains soumis à une agression modérée d' UVB (200mJ/cm 2 ).
Le protocole opératoire est le suivant.
A JO, les kératinocytes humains normaux sont ensemencés dans du milieu de culture adapté. Les cellules sont incubées à 37°C.
Après plusieurs jours de culture, le milieu de culture est éliminé et remplacé. Après 24h de contact avec l'actif, le milieu de culture est remplacé et les cellules sont exposées aux UVB (dose 200mJ/cm2 ).
Les cellules sont ensuite marquées par une solution MitoTracker Green FM
(Molecular Probes) qui permet de marquer les mitochondries.
Le MitoTracker Green FM est ensuite éliminé et remplacé par un milieu de culture classique.
L'observation au microscope confocal et les prises de vues sont faites pour une trentaine de cellules par condition. La binarisation des images et l'analyse automatique des particules permet le calcul des caractéristiques géométriques de circularité (rapport entre la circonférence et le périmètre des particules analysées) et de ratio d'aspect (rapport entre leurs axes majeur et mineur) permettant d'estimer la longueur et le degré de branchement des mitochondries. Circularité moyenne Ratio d'aspect moyen mitochondriale / cellule mitochondrial / cellule
Cellules normales sans 0.69 2.35
agression
Cellules agressées 0.77 2.0
L'observation de cellules kératinocytes par microcospie confocale après marquage de leurs mitochondries montre que l 'exposition aux UVB provoque une altération profonde du réseau mitochondrial avec l 'apparition de nombreuses mitochondries fissionnées dans les cellules. Cette fragmentation substantielle des mitochondries après UVB est reflété par l 'augmentation de leur circularité (+12%) et la diminution (-25%) de leur ratio d'aspect (rapport entre leur longueur et leur largeur) en comparaison avec les cellules non-irradiées.
4/ Criblage de principes actifs augmentant la mitophaqie des cellules cutanées
Le criblage est réalisé selon le protocole de stress UV-induit présenté en point 3, à partir principes actifs issus de végétaux, d'algues ou de levures sélectionnés par le test réalisé sur des cultures de cellules cutanées (voir point 2/).
L'objectif de cette étude est d'évaluer l 'effet de principes actifs sur la fragmentation mitochondriale induite par l ' irradiation UVB, donc sur la mitophagie des cellules cutanées.
Cette étude a été réalisée par microscopie confocale sur kératinocytes humains soumis à une agression modérée d' irradiation UVB.
Le protocole opératoire est décrit en suivant.
A JO, les kératinocytes humains normaux sont ensemencés dans du milieu de culture adapté. Les cellules sont incubées à 37°C.
Après plusieurs jours de culture, le milieu de culture est éliminé et remplacé par un milieu de culture contenant l 'actif à tester dilué à 0.5% ou 1%. Après 24h de contact avec l'actif, le milieu de culture est remplacé et les cellules sont exposées aux UVB (dose 200mJ/cm2 ).
Les cellules sont ensuite marquées par une solution MitoTracker Green FM (Molecular Probes). Cette solution permet de marquer les mitochondries.
Le MitoTracker Green FM est ensuite éliminé et remplacé par un milieu de culture classique.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de la teneur en ROS mitochondriaux par rapport au témoin cellules agressées.
Figure imgf000014_0001
L'analyse qualitative et quantitative de la morphologie mitochondriale des kératinocytes traités par les principes actifs et agressés par l ' irradiation UVB montre qu' il y a une réduction significative de la fragmentation mitochondriale UVB-induite dans des cellules traitées par les principes actifs testés, avec une baisse de la circularité corrélée à une augmentation du ratio d'aspect. Les principes actifs testés exerce un effet anti-fission dans les cellules irradiées par des UVB, ils préservent donc les mitochondries des cellules. 5/ Exemples de compositions cosmétiques contenant un principe actif agissant sur la mitophagie des cellules cutanées
5.1. Crème experte
Un exemple de crème comprenant un principe actif extrait de Palmaria palmata activateur de la mitophagie, ayant passé le test de criblage passé au point 2, peut avoir la composition suivante :
A. Eau QSP 100%
Glycerol (Univar) 3.33%
EDTA 0.13 %
Satialgine (Degussa) 0.66 %
Talc (Luzenac) 1%
B. Miglyol 812 (Condea Chemie) 3.33 %
itaphyl ICS (Rita) 1.33 %
Ritachol 55 (Rita) 1.33 %
Ipm (Univar) 3.33 %
Ritalan C (Rita) 1.33 %
Montanov 14(Seppic) 1.33 %
Lanol 14M (Seppic) 1.33 %
Brij 72 (Uniquema) 1%
Brij 721 (Uniquema) 0.33%
C. Phénoxyéthanol (Sigma) 0,9%
Ethylhexylglycérine (Seppic) 0,1%
D . Principe actif issu de Palmaria palmata selon l'invention 3%
La crème est obtenue par la mise en oeuvre des étapes suivantes
- chauffer A et B à 80°C, sous agitation mécanique,
- émulsionner B dans A sous agitation,
- à 30°C additionner C dans l 'ordre, et - continuer l'homogénéisation jusqu'à ce que la crème soit uniforme. 5.2. Crème anti-rides
Un exemple de crème comprenant un principe actif extrait de Prunus persica activateur de la mitophagie, ayant passé le test de criblage passé au point 2, peut avoir la composition suivante :
A. Eau QSP 100%
Butylène glycol (Univar) 3%
B. Isohexadecane (Laserson) 5%
ita IPP (Rita) 2%
Montanov 202 (Seppic) 3%
Arlacel 161 (Uniquema) 1%
Ritox 59 (Rita) 1%
Lanette 0 (Cognis) 1%
C. Phénoxyéthanol (Sigma) 0,9%
Ethylhexylglycérine (Seppic) 0,1%
DC 200 (Dow Corning) 0.5%
Principe actif issu de Prunus persica selon l'invention 2%
D. Sepigel 305 (Seppic) 4%
La crème est obtenue par la mise en oeuvre des étapes suivantes :
- mélanger A, mélanger B et chauffer A et B à 80°C, sous agitation mécanique,
- émulsionner B dans A sous agitation,
- à 30°C additionner C dans l 'ordre, et
- continuer l'homogénéisation jusqu'à ce que la crème soit uniforme. 5.3. Crème de Nuit
Un exemple de crème comprenant un principe actif extrait de Metschnikowia hawaïensis activateur de la mitophagie, ayant passé le test de criblage passé au point 2, peut avoir la composition suivante :
A. Eau QSP 100%
Carbopol ETD 2020 (Noveon) 0.4%
B. alcool cethylique (Stéarinerie Dubois) 3%
Alcool stearylique (Stéarinerie Dubois) 3%
DUB MCT 5545 (Stéarinerie Dubois) 4.5%
DC 345 (Dow Corning) 7.5%
Monomuls 900 18 (Henkel) 3%
C. Phénoxyéthanol (Sigma) 0,9%
Ethylhexylglycérine (Seppic) 0,1%
Principe actif issu Metschnikowia hawaïensis selon l'invention 3%
D. NaOH QSP pH 4.5
La crème est obtenue par la mise en oeuvre des étapes suivantes :
- mélanger A, bien disperser le gel et mélanger B,
- chauffer A et B à 80°C,
- émulsionner B dans A sous agitation,
- à 40°C additionner C dans l 'ordre,
- continuer l'homogénéisation jusqu'à ce que la crème soit uniforme,
- ajuster le pH avec D, et
- laisser refroidir sous agitation jusqu'à 30°C.
5.4. Crème peaux matures
Un exemple de crème comprenant un principe actif extrait de Helianthus annuus activateur de la mitophagie, ayant passé le test de criblage passé au point 2, peut avoir la composition suivante :
A. Eau QSP 100% Glycerol (Univar) 1.75%
Propylene glycol (Univar) 6.5%
Aculyne 33A(ISP) 2.5%
Carbopol EDT 2020 (Goodrich) 0.5 %
B. Cetiol SN (Cognis) 3%
Eumulgine Bl (Cognis) 1.75%
Ritaphyl ICS (Ri†a) 3%
Patlac IL (Ri†a) 3%
Isopropyl myris†a†e (Univar) 3%
Montane 80 (Seppic)) 1.5%
Montanox 60 (Seppic) 1.5%
DC 345 (Dow Corning) 3%
C. Phénoxyéthanol (Sigma) 0,9%
Ethylhexylglycérine (Seppic) 0,1%
D. Principe actif issu de Helianthus annuus 1%
NaOH QSP pH 5.5
La crème est obtenue par la mise en oeuvre des étapes suivantes :
- mélanger A, mélanger B, et chauffer A et B à 80°C,
- émulsionner B dans A sous agitation,
- à 30°C additionner C et D,
- ajuster à pH 5.5 avec NaOH, et
- continuer l'homogénéisation jusqu'à ce que la crème soit uniforme.

Claims

REVENDICATIONS
1. Principe actif activateur de la mitophagie des cellules cutanées, pour son utilisation comme principe actif cosmétique et/ou dermopharmaceutique destiné à améliorer l'état de la peau.
2. Principe actif selon la revendication 1, pour son utilisation comme principe actif cosmétique et/ou dermopharmaceutique destiné à détoxif ier la peau et/ou prévenir ou lutter contre le vieillissement cutané.
3. Principe actif selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un principe actif présentant une activité inhibitrice des ROS mitochondriaux des cellules de la peau et/ou une activité stimulatrice de l'expression des VDAC-Ub des cellules de la peau et/ou une activité stimulatrice de l'expression de LC3 des cellules de la peau et/ou une activité stimulatrice de l'expression des Parkin des cellules de la peau et/ou une activité stimulatrice de l'expression de la protéine p62 des cellules de la peau.
4. Principe actif selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un principe actif présentant une activité inhibitrice des ROS mitochondriaux des cellules de la peau et/ou une activité stimulatrice de l'expression des VDAC-Ub des cellules de la peau et/ou une activité stimulatrice de l'expression des Parkin des cellules de la peau et/ou une activité stimulatrice de l'expression de la protéine p62 des cellules de la peau, lorsqu'il est soumis à un test réalisé sur des cultures de cellules cutanées comprenant les étapes suivantes :
- culture de cellules cutanées, kératinocytes ou f ibroblastes, dans un milieu de culture adapté,
- retrait du milieu de culture et remplacement par un milieu de culture comprenant le principe actif à tester, - retrait du milieu de culture et remplacement par un milieu de culture comprenant un agent s ressan induisant un stress vieillissant et le principe actif à tester,
- retrait de l'agent vieillissant et remplacement du milieu de culture par un milieu de culture sans principe actif, et
- analyse de l'expression de LC3, p62, Parkin et/ou VDAC-Ub par lesdites cellules et/ou de la teneur en ROS mitochondriaux, et comparaison des résultats avec ceux obtenus sur des cultures de cellules cutanées non traitées avec le principe actif à tester.
5. Principe actif selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il est issu ou obtenu à partir d'au moins une plante, une algue ou une levure.
6. Principe actif selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est issu d'au moins une plante choisi parmi Helianthus annuus, Ceratonia siliqua, Nigella sativa, Withania somnifera, Secale Céréale, Sesamum indicum, Ophiopogon japonicus, Alisma plantago-aquatica, Oryza sativa, Tropaeolum majus, Cichorium intybus, Prunus persica, Verbena officinalis, Panicum miliaceum, Rosa can na, Camelina sativa ou Phaseolus vulgaris.
7. Principe actif selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est issu d'au moins une algue choisie parmi Ptérocladia capillacea, Palmaria palmata ou Chlorella vulgaris.
8. Principe actif selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est issu d'au moins une levure choisie parmi Metschnikowia hawaïensis, Candida magnoliae, Saccharomyces cerevisiae, Torulaspora delbrueckii, Pichia anomala.
9. Composition cosmétique pour application topique sur la peau comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un principe actif selon l'une des précédentes revendications et au moins un adjuvant cosmétique.
10. Composition cosmétique selon la revendication 9, caractérisée en ce que le principe actif est présent en une quantité comprise entre 0,1 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
11. Procédé cosmétique pour détoxif ier la peau et/ou prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané, comprenant l'application topique sur la peau d'une composition comprenant au moins un principe actif activateur de la mitophagie des cellules de la peau.
12. Procédé cosmétique pour détoxif ier la peau et/ou prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané, comprenant l'application topique sur la peau d'une composition comprenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 3 à 8.
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