WO2013175405A1

WO2013175405A1 - Excipiente co-procesado, obtenido mediante secado por atomización, utilizable como excipiente farmacéutico o aditivo alimenticio

Info

Publication number: WO2013175405A1
Application number: PCT/IB2013/054188
Authority: WO
Inventors: María Verónica RAMIREZ RIGO; Maximiliano GARCÍA; Juliana PIÑA; Santiago PALMA; Daniel ALLEMANDI; Verónica BUCALÁ
Original assignee: Consejo Nacional De Investigaciones Científicas Y Técnicas (Conicet); Universidad Nacional De Córdoba
Priority date: 2012-05-21
Filing date: 2013-05-21
Publication date: 2013-11-28
Also published as: AR086505A1

Abstract

Un excipiente co-procesado que comprende partículas constituídas por una dispersión sólida de manitol y polivinilpirrolidona (PVP) en una relación porcentual de entre 75: 25 y 95: 5, en donde dichas partículas se encuentran en forma de esferas o formando aglomerados de esferas de superficie lisa y uniforme, y en donde dichas esferas o dichos aglomerados de esferas poseen un tamaño expresado como mediana en masa en el rango de entre 1 µm y 60 µm, presentando una distribución de tamaño tipo unimodal con baja desviación relativa.

Description

CO-PROCESSED EXIPIENT OBTAINED BY SPRAY DRYING USABLE AS PHARMACEUTICAL|EXCIPIENT OR FOOD ADDITIVE

La presente invención se relaciona con un excipiente co-procesado que comprende partículas constituidas por una dispersión sólida de manitol y polivinilpirrolidona (PVP) , el cual, de preferencia, es obtenido mediante secado por atomización de una solución acuosa de manitol y PVP. En realizaciones particulares de la invención, el excipiente es un excipiente de uso farmacéutico o un aditivo alimenticio .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los comprimidos constituyen en la actualidad la forma farmacéutica sólida más utilizada para la administración de fármacos por vía oral. Sin embargo, algunos grupos de pacientes (adultos mayores, niños, pacientes no cooperativos, con náuseas o bajo dietas reducidas en la ingesta de líquidos) tienen importantes dificultades para deglutirlos .

Esta problemática puede ser superada mediante el diseño de formas farmacéuticas líquidas, masticables, efervescentes y de desintegración oral. Los comprimidos de rápida disolución/disgregación oral (ODTs, por su sigla en inglés) son sistemas de administración de fármacos que se disuelven o disgregan en pocos segundos en la cavidad oral, sin necesidad de ingesta de agua (Hirani et al., 2009) . Los ODTs combinan las ventajas de las formas liquidas y de las formas sólidas orales, ya que presentan exactitud en la uniformidad de dosificación y permiten una fácil deglución (Fernandes Tavares et al., 2009).

Se pueden clasificar en tres generaciones (Okuda et al., 2009) según diferencias en el método de la preparación :

- Primera generación: preparados por liofilizado del fármaco y excipientes. Son de desintegración muy rápida pero friables y altamente sensibles a la humedad.

- Segunda generación: preparados mediante técnicas de moldeado (por compresión, fusión o evaporación con vacio) de una masa húmeda o fundida constituida por el fármaco y los excipientes (Shukla et al., 2009) . Presentan baja resistencia a la ruptura y en algunos métodos se utilizan temperaturas elevadas.

- Tercera generación: preparados por compresión directa. Basados en la compresión simultánea de fármacos y excipientes convencionales o co-procesados , por lo que no se requiere equipamiento diferente al utilizado para la obtención de otro tipo de comprimidos. Mediante la correcta selección de los excipientes y las variables de la etapa de compresión se busca obtener comprimidos en los que exista un equilibrio entre dureza y capacidad de disolución/disgregación (Abdelbary et al., 2009; Okuda et al., 2009; Ramesh et al., 2010; Shu et al., 2002).

Los excipientes que se utilizan en la elaboración de ODTs han sido previamente revisados por Chaudhary et al. (2010) . Las características ideales de un excipiente para ser usado en la preparación de ODTs son: buenas propiedades organolépticas, tiempos de desintegración/disolución oral inferiores a los 60 segundos (FDA, 2008), alta capacidad de compactación y baja sensibilidad a condiciones ambientales (por ejemplo, baja velocidad de absorción de humedad) (Shukla et al., 2009) .

Mediante el uso de conceptos de la ingeniería de partículas se han desarrollado nuevos excipientes co- procesados adecuados para la elaboración de ODTs. Se han estudiado diferentes procesos, entre otros granulación, secado por atomización, liofilizado, que permiten modificar el tamaño, forma, área superficial específica, densidad, cristalinidad, polimorfismo, solubilidad de la partícula, etc. (Yoshinari et al., 2003).

Usando distintas técnicas y condiciones operativas de manufactura, los excipientes co-procesados para ODTs pueden ofrecer diferentes propiedades de flujo, dureza, desintegración, sabor, textura, etc. con respecto a las de la mezcla de los excipientes individuales (Goel et al., 2008) .

Dos excipientes aprobados por las autoridades sanitarias, de bajo costo y de fácil accesibilidad, son el Manitol y la Polivinilpirrolidona o Povidona (PVP) .

El Manitol es un alcohol isómero de sorbitol que responde a la siguiente fórmula estructural:

Es un excipiente no higroscópico, tiene sabor dulce e imparte una sensación refrescante en la boca. En comprimidos es utilizado principalmente como diluyente o relleno (10-90 %p/p) . Si bien ofrece propiedades atractivas para la formulación de ODTs, presenta pobres características de compresibilidad y flujo. Con el objeto de mejorar las propiedades desfavorables, se recurre a su procesamiento haciendo uso de diferentes técnicas; por ejemplo, fusión de manitol y posterior enfriamiento (Kanig, 1964), granulación (Armstrong, 2006) y secado por atomización del excipiente solo o co-procesado con aditivos (Armstrong, 2006, US Patent 3,145,146). En este sentido, la patente estadounidense 3,145,146 describe la preparación de un producto sólido mediante secado por atomización de una suspensión de manitol y PVP en cloroformo de proporción (50:1 p/p) que presenta buenas propiedades de flujo y compresibilidad. La alimentación es atomizada mediante un disco giratorio y no se describe si el aire de secado y las partículas del producto se mueven en la misma dirección o a contra-corriente en la cámara de secado. La composición cuantitativa del fluido atomizado, el tipo de solvente y el método de atomización son diferentes al utilizado en la presente invención.

Por otra parte, la polivinilpirrolidona, también conocida como povidona o PVP, es un polímero sintético que contiene esencialmente grupos 1-vinil 2-pirrolidona :

Se caracteriza por su valor de viscosidad en soluciones acuosas, propiedad que se expresa en términos del índice K que varía entre 10 y 120. Este índice está relacionado directamente con la masa molecular del polímero. Es un polvo soluble en agua e higroscópico. Se utiliza en formulaciones para la vía oral, parenteral y tópica en concentraciones entre 0,5 y 25% con diferentes propósitos: agente desintegrante, promotor de la disolución de fármacos, suspensor y aglutinante (Hibbe, 2006) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un excipiente co- procesado que comprende partículas constituidas por una dispersión sólida de manitol y PVP en una relación porcentual de entre 75: 25 y 95: 5, en donde dichas partículas co-procesadas se encuentran en forma de esferas o formando aglomerados de esferas de superficie lisa y uniforme y en donde dichas esferas o dichos aglomerados de esferas poseen un tamaño expresado como mediana en masa en el rango de entre 1 pm y 60 pm, presentando una distribución de tamaño tipo unimodal con baja desviación relativa . BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1: Difracción de Rayos X de polvos de los componentes puros.

(a) Manitol puro secado por atomización (muestra 9, Tabla i) ;

(b) Manitol puro;

(c) Povidona pura K-25; y

(d) Povidona pura K-29/32.

Figura 2: Difracción de Rayos X de polvos de los excipientes co-procesados y mezclas físicas de manitol y povidona .

(a) Material co-procesado 2 (muestra 2, Tabla 1 ) ;

(b) Mezcla física 2 (MF2 , Tabla 1 ) ;

(c) Material co-procesado 3 (muestra 3, Tabla 1); y

(d) Mezcla física 3 (MF3 , Tabla 1) .

FIGURA 3: FT-IR de muestras de manitol puro, PVP K30 pura, co-procesado 3 (muestra3, Tabla 1) y mezcla física 3 (MF3, tabla 1) en discos de bromuro de potasio.

Figura 4: Fotografías de las muestras sólidas observadas por microscopía óptica a 640x:

(a) Co-procesado 2 (Tabla 1 ) ;

(b) Mezcla física MF2 (Tabla 1 ) ;

(c) Co-procesado 3 (Tabla 1 ) ;

(d) Mezcla física MF3 (Tabla 1); y

(e) PVP K-25 puro,

(f) PVP K-29/32 puro; y

(g) Manitol puro sin procesar.

Figura 5: Fotografías de las muestras sólidas observadas por microscopía electrónica de barrido de los materiales co-procesados 2 (a) y 3 (b) y las mezclas físicas (c) (Tabla 1) .

(a) Material co-procesado 2 (Tabla 1 ) ;

(b) Material co-procesado 3 (Tabla 1); y

(c) Mezclas Físicas, MF2 (Tabla 1), MF3 (Tablal).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con un nuevo excipiente co-procesado de composición manitol : povidona, el cual puede ser obtenido mediante secado por atomización, y que es utilizable en la elaboración de ODTs.

En particular, la presente invención se refiere a un excipiente co-procesado que comprende partículas constituidas por una dispersión sólida de manitol y PVP en una relación porcentual de entre 75: 25 y 95: 5, en donde dichas partículas se encuentran en forma de esferas o formando aglomerados de esferas de superficie lisa y uniforme y en donde dichas esferas o dichos aglomerados de esferas poseen un tamaño expresado como mediana en masa en el rango de entre 1 pm y 60 pm, presentando una distribución de tamaño tipo unimodal con baja desviación relativa .

De preferencia, el excipiente co-procesado de la invención se obtiene mediante secado por atomización de una solución acuosa de manitol y PVP. En particular, dicho excipiente co-procesado presenta picos de difracción de rayos X en, al menos, los ángulos 2Θ 9,40 y 13,64 y, más particularmente aún, dicho excipiente co-procesado comprende partículas de dispersiones solidas de manitol y PVP donde manitol se encuentra como la forma cristalina a.

En una realización preferida, el excipiente co- procesado de la invención posee una humedad residual inferior al 2%. En otra, el excipiente co-procesado de la invención presenta una mediana en masa (D50) en el rango 12 - 14 μιη. En otra, la PVP se selecciona entre una PVP en el rango que va de K17 a K90 o una mezcla de las mismas.

El excipiente co-procesado de la invención puede ser utilizado en la elaboración de productos farmacéuticos o de productos alimenticios. En realizaciones preferidas, el excipiente se utiliza como aditivo alimenticio. En realizaciones más preferidas, el excipiente se utiliza en formulaciones farmacéuticas. En realizaciones todavía más preferidas, el excipiente de la invención es utilizado como excipiente de relleno en la formulación de comprimidos de disolución oral rápida.

De preferencia, el excipiente co-procesado de la invención puede comprender cualquier PVP seleccionado entre una PVP en el rango que va de K17 a K90 o una mezcla de las mismas. Más preferentemente aún, la PVP se selecciona entre la PVP K-17, la PVP K-25, la PVP K-29/32, la PVP K-90 y una mezcla de las mismas. En una realización especialmente preferida, la PVP se selecciona entre PVP K-25 y la PVP K- 29/32.

Es también un objeto particular de la invención, una composición farmacéutica de disolución oral rápida que comprende al menos una sustancia terapéuticamente activa y un excipiente de co-procesado, la cual no comprende desintegrantes . Es, por lo tanto, un objeto particular de la invención, un nuevo material sólido, obtenible a partir de co-procesar una solución acuosa de manitol y PVP mediante secado por atomización. En realizaciones particulares, dicha solución de manitol y PVP se encuentra en una proporción porcentual seleccionada entre: (75:25) y (95:5) de manitol y PVP, respectivamente. Asi, debido a que el excipiente de la invención puede ser obtenido a partir de una solución acuosa, se eliminan los problemas de seguridad asociados a la toxicidad de los solventes orgánicos.

De manera particular, las partículas co-procesadas de la invención son dispersiones solidas de manitol y PVP (75: 25 a 95: 5) en forma de esferas o aglomerados de esferas, de superficie lisa y uniforme, de tamaño expresado como mediana en masa en el rango 1 - 60 pm y de distribución de tamaño tipo unimodal con baja desviación relativa.

En una realización preferida, las partículas co- procesadas de la invención se obtienen mediante secado por atomización de una solución acuosa de manitol y PVP. Las partículas co-procesadas, posteriormente compactadas, se mojan y disuelven rápidamente en agua, siendo útiles para su aplicación como excipiente de relleno en la formulación de comprimidos de disolución oral rápida, sin la necesidad del agregado de desintegrantes.

En el comercio, se encontraría disponible el producto Cyclocel^® Mannitol Tag, el cual de acuerdo a sus especificaciones sería utilizable en comprimidos de disolución rápida (Wei Ming Pharma, 2006) . Dicho excipiente estaría compuesto de alrededor de un 10% de PVP y un 90% de manitol. Este producto es descrito con relativo detalle en el documento "Properties of a Novel Coprocessed Mannitol Excipient for Direct Compression of Oral Solio! Dosage Forms" (Yeh et al., 2003), donde se describe un excipiente que comprende alrededor de 90% de manitol y alrededor del 10 % de una mezcla de PVP K30 y fosfato de calcio.

El presente invento difiere del producto comercial arriba mencionado principalmente en lo siguiente: a. Método de obtención. El producto comercial arriba mencionado se obtiene por " Thermal Adhesión Granulation" (i.e., TAG) , una técnica de granulación esencialmente seca que se lleva a cabo en un tambor rotatorio donde a la mezcla de partículas a granular (un principio activo y un excipiente diluyente, entre otros manitol) se agrega un ligante en polvo seco (entre otros, PVP) en lugar de un líquido como ocurre en el proceso de granulación húmeda (ver más abajo con mayor detalle con referencia a la solicitud de patente EP0487774A1) , utilizando sólo una baja proporción de solvente (particularmente, un 10 % p/p de agua) y una temperatura entre 70 y 80 °C. Por ser un sistema cerrado, el solvente agregado se evapora por calentamiento. Debido a la distribución no uniforme de calor en el granulador, cuando la masa de polvo se calienta, el vapor condensa sobre las paredes del tambor que se encuentran relativamente frías. El ligante (i.e. polvo seco), generalmente higroscópico, absorbe humedad favoreciendo la cohesión entre partículas y formando gránulos por aglomeración. El producto granular puede tener tamaño no uniforme requiriendo una etapa adicional de clasificación por tamaño de las partículas obtenidas. En contraste, el proceso seleccionado como método de obtención del co- procesado a patentar es el secado por atomización, donde la partícula se forma a partir de una solución acuosa de manitol y PVP atomizada. Las gotas atomizadas se enfrentan a una corriente de aire caliente que fluye en co-corriente, la cual facilita la evaporación del agua y, consecuentemente, la formación de las partículas. El secado por atomización es un método sencillo escalable, de buen rendimiento, que permite diseñar partículas de distinta forma, con una distribución de tamaños angosta y bajo contenido de humedad siendo innecesarias operaciones posteriores de secado o de clasificación de partículas según su tamaño .

b. Composición del producto. La empresa describe que su producto contiene tres componentes: manitol, PVP y fosfato de calcio anhidro; este último se agrega durante la granulación en una proporción de 0,3 % p/p como agente antiaglomerante (anti caking) de las finas partículas del ligante seco (entre otros, PVP) para garantizar su uniforme distribución sobre la mezcla a granular. Nuestro producto co-procesado está conformado sólo por dos componentes (manitol y PVP) y no requiere la adición de otros excipientes auxiliares para su obtención. c. Tamaño y funcionalidad de la partícula.

• El excipiente obtenido por granulación es de tamaños mayores al que se obtiene mediante secado por atomización. El mismo se tamiza por mallas de 40 y 200 mesh para obtener un producto compuesto por partículas entre 420-74pm, que se traduce en propiedades de flujo del polvo adecuadas para compresión directa. El tamaño medio (mediana) de las partículas producidas mediante secado por atomización es más pequeño (Por ej : 12,55 ± 0, 42 - 13, 92 ± 0,10 pm) y con una distribución de tamaños de partículas mucho más angosta.

• El producto comercial arriba mencionado se puede utilizar mezclado con desintegrantes para las aplicaciones propuestas (excipiente para compresión directa, comprimidos masticables, comprimidos de rápida velocidad de disolución, comprimidos efervescentes) ya que no se altera la dureza del compacto. En nuestro producto, en cambio, no surge la necesidad de estudiar el efecto del mezclado del material co-procesado con un excipiente desintegrante debido a que "per se" el co-procesado compactado se desintegra en tiempos menores a 1 minuto cumpliendo con los requerimientos para ser aplicado en el diseño de comprimidos de rápida velocidad de desintegración/disolución oral.

Por otra parte, en la solicitud de patente EP0487774A1

"A direct tableting auxiliary" se describe un excipiente que contiene entre un 60 y un 98% en peso de manitol y entre un 2 y un 40 % en peso de PVP formando una mezcla intima. Las diferencias principales entre lo revelado en el documento arriba mencionado y el excipiente co-procesado de la presente invención son los siguientes: a. Método de obtención: en la patente se selecciona la granulación húmeda como método preferido, con agua o mezclas de alcohol y agua como solvente. En particular, se propone utilizar esa técnica para mezclar partículas de un excipiente de relleno, (preferentemente microcelulosa cristalina, alternativamente manitol) con un ligante

(preferentemente beta-ciclodextrina, alternativamente PVP) . A dicha mezcla, se le agrega el solvente bajo agitación en una mezcladora adecuada o bien se humedecen partículas del excipiente de relleno con una solución del ligante. En cualquier caso, el material húmedo resultante se tamiza y somete a secado en una etapa posterior. En nuestro desarrollo se procesan soluciones acuosas mediante secado por atomización. Las ventajas del método adoptado fueron previamente descriptas . b. Producto:

• Tamaño. Los tamaños de las partículas descriptas en EP0487774A1, que se seleccionan por tamizado, se encuentran entre 75 y 250 micrómetros. En cambio, como se describió anteriormente, los tamaños de partícula que se obtienen mediante el secado por atomización son pequeños y se corresponden con una angosta distribución unimodal; por lo tanto no se requiere una clasificación por tamaño del sistema particulado.

• Funcionalidad: las mezclas íntimas descriptas por la patente europea tienen buenas propiedades de flujo. Los tiempos de desintegración son mayores a 5 minutos y aunque resultan adecuados para otras aplicaciones son muy altos para su utilización en comprimidos de rápida velocidad de disolución/desintegración.

• Composición: Los ejemplos que presenta la patente relacionados a la composición de nuestro desarrollo son aquellos que procesan: celulosa microcristalina (MCC) y beta-ciclodextrina, MCC y PVP (92.5:7.5), manitol y ciclodextrina (70:30) . En ningún ejemplo granulan la mezcla de manitol y PVP. Por otra parte, en la solicitud de patente US2005/0008693A1

"Process for the preparation of directly compressible alpha mannitol" se describe un procedimiento para la obtención de la forma cristalina alfa del manitol. El objetivo de dicha solicitud de patente US2005/0008693A1 fue obtener la forma alfa de manitol mediante un proceso que no requiriera fusión y recristalización del manitol. Las diferencias principales con la tecnología desarrollada en nuestro laboratorio son: a. Proceso: El proceso de obtención es complejo y consiste en una granulación continua que combina dos equipos, un secadero por atomización y un lecho fluido de granulación (provisto de una o más boquillas de atomización) , para aumentar el tamaño de partículas de alfa-manitol . El proceso incorpora además dispositivos de clasificación y ruptura de partículas, responsables de proveer el material fuera de especificación que se recicla a la unidad de granulación para su posterior crecimiento. Por el contrario, el método que seleccionamos permite la obtención de alfa-manitol sólo cuando se atomiza una solución acuosa conteniendo manitol y PVP . En efecto, en el rango de condiciones operativas estudiadas, la atomización de una solución conteniendo manitol puro provee partículas de beta- manitol. Por lo tanto, la obtención de la forma alfa de manitol en la dispersión sólida se atribuye a la presencia de PVP. b. Producto: El producto obtenido en la solicitud de patente es manitol alfa de alta pureza. Nuestro producto en cambio es un co-procesado de dos componentes donde manitol cristalizó, en presencia de PVP, en su forma alfa.

Asi, en el arte previo, no se revela un excipiente co- procesado de las características de la presente invención.

En la Tabla 1 que se presenta a continuación se muestra, a modo de ejemplo, la composición porcentual de algunas de las soluciones acuosas atomizadas que dieron origen a los excipientes co-procesados estudiados y de las mezclas físicas (MF) que se prepararon con fines comparativos .

Tabla 1. Composición porcentual de las soluciones acuosas atomizadas y las mezclas físicas (MF) estudiadas.

Muestras Composición de las soluciones atomizadas

y las mezclas físicas (MF) (%, p/p)

Manitol Povidona

K-17 K-25 K-29/32 K-90

1 90 10

2 90 10

3 90 10

4 90 10

5 95 5

6 95 5

7 95 5

8 95 5

9 100

MF2 90 10

MF3 90 10

En la Tabla 2 se muestran los rendimientos del proceso de obtención de los sólidos, todos los cuales se hallan dentro del rango 46 - 69 %. Los valores de rendimiento encontrados se consideran adecuados para secaderos por atomización de escala laboratorio (Hulse et al, 2009 a y b) . Tabla 2 : Evaluación del rendimiento y caracterización del material particulado obtenido mediante secado por atomización

Muestras Rendimiento y caracterización del material particulado

Rendimiento Humedad Diámetros característicos de la distribución Comportamiento Reológico

(%) residual acumulada en masa (μm)

(%) DIO D50 D90 Angulo de IC RH reposo (°)

1 64,06 1,11 Nd Nd Nd Nd 34,86 ± 1,99 1,54 ± 0,05

2 68,49 1,05 7,77 ± 0,32 13,92 + 0,42 24,28+1,14 48+1 39,33 ± 4,98 1,65 ± 0,13

3 66,12 1,13 7,04 ± 0,08 12,55 + 0,10 22,23+0,07 53+1 36,77 ± 3,29 1,58 ± 0,08

4 45,95 1,25 Nd Nd Nd Nd 42,26 ± 3,91 1,73 ± 0,12

5 68,57 0,76 Nd Nd Nd Nd 48,70 ± 1,86 1,95 ± 0,07

6 66,60 0,96 Nd Nd Nd Nd 52,04 ± 0,97 2,09 ± 0,04

7 66,89 0,97 Nd Nd Nd Nd 51,71 ± 2,77 2,07 ± 0,12

8 49,02 1,01 Nd Nd Nd Nd 48,22 ± 1,13 1,93 ± 0,04

9 60,18 0,59 6,05 ± 0,06 10,15 + 0,13 15,79 + 0,21 Nd 43,52 ± 2,27 1,77 ± 0,07

MF 2 — — 14,31 + 0,03 42,95 + 0,15 102,61 + 0,82 52+1 33,76 ± 8,79 1,51 ± 0,19

MF 3 — — 14,41 + 0,32 44,12 + 0,38 108,71 + 2,43 52+1 28,88 ± 4,41 1,41 ± 0,09

Manitol — — 16,36 + 0,54 43,23 +0,36 96,40 + 4,54 53+1 24,67 ± 0,82 1,33 ± 0,01

PVP K25 — — 16,69 + 0,24 50,27 + 0,67 110,57 + 3,20 44+2 27,59 ± 2,71 1,38 ± 0,05

PVP — — 20,10 + 0,26 66,09 + 0,38 162,93 + 3,83 44+1 25,59 ± 0,01 1,36 ± 0,01

K29/32

Nd: no determinado.

La temperatura de salida registrada fue de 90 ± 2 °C. La humedad residual de los sólidos co-procesados varia entre 0,76% y 1,25%, siendo levemente superiores a la del manitol puro obtenido por atomización (0,59%) . El ligero aumento de humedad residual en los co-procesados binarios se correlaciona con el contenido de PVP, sustancia conocida por su higroscopicidad (Tabla 2) .

Para estudiar las propiedades del sólido a nivel particulado se seleccionaron las técnicas de espectroscopia FT-IR, difracción de rayos X de polvos, microscopía óptica y difracción láser. El análisis del material particulado obtenido por secado por atomización, presentó importantes diferencias con respecto a las propiedades de los componentes puros y las mezclas físicas. Por difracción de rayos X se caracterizaron: manitol puro en el estado que se recibió, manitol puro secado por atomización (Tabla 1), PVP puro (K-25 y K-29/32) tal como se obtuvo del proveedor, los materiales co-procesados 2 y 3 reportados en la Tabla 1 y las mezclas físicas (MF) de composición 2 y 3 también presentadas en la Tabla 1. Para estos ensayos, se seleccionaron los co-procesados 2 y 3 porque, como se demostrará debajo, presentan excelentes propiedades para su uso como excipientes en ODTs.

Se conoce que manitol se encuentra generalmente en estado cristalino bajo diferentes formas polimórficas ( , β y δ) . Se ha descripto la obtención de diferentes formas polimórficas de manitol utilizando co-solutos para retardar la cristalización de manitol tales como: acido bórico y cloruro de sodio en procesos de secado en estufa, ciprofloxacina y proteínas en secado por atomización (Adi et al., 2010, Hulse et al., 2009 (a), Schüle et al., 2008, Telang et al., 2003 (a)) y PVP en procesos de liofilizado (Telang et al., 2003 b) . Además, se ha demostrado que la humedad induce cambios polimórficos en procesos de granulación húmeda (Yoshinari et al., 2002 y 2003) .

Con el objeto de detectar cambios polimórficos del manitol, por la presencia de co-solutos o humedad, el análisis de los patrones de difracción se centró en identificar los picos característicos correspondientes a ángulos de barrido (2Θ) de cada polimorfo de manitol: - manitol (9,57 y 13,79), β-manitol (10,56 y 14,71) y δ- manitol (9,74 y 14,66) (Hulse et al., 2009 a).

El análisis de la muestra 9, obtenida por la atomización de una solución acuosa de manitol puro (Tabla 1), indica que el mismo cristaliza como β-manitol (Figura la) . Sin embargo, el secado por atomización disminuye la intensidad de los picos del difractograma del sólido obtenido respecto al manitol puro que se utiliza como materia prima (Figura Ib) indicando que el secado no da tiempo suficiente para que se ordenen los dominios. El tamaño de los dominios para el caso del pico característico a 10,60 2Θ se reduce de 858±75 a 714±136 klos (obtenido con un ajuste gaussiano) . Este efecto se ha observado también en otras sustancias sometidas a secado por atomización (Yonemochi et al., 1999).

Con fines comparativos, también se muestran los difractogramas de PVP K 25 y K29/32 en la Figura 1 c y d que son característicos de sustancias amorfas.

Los materiales co-procesados evaluados (Tabla 1), independientemente de la composición de la mezcla binaria, presentan picos a 9,40 y 13,64 (valores de 2Θ) que se corresponden con el polimorfo metaestable (Figura 2 a y c) . Este cambio en el estado cristalino de manitol se debe a la presencia de PVP inhibiendo la formación de β-manitol durante el proceso de secado. Se observan dobletes, tripletes y hombros en los picos característicos de - manitol que sugieren que la estructura cristalina presenta imperfecciones o defectos.

Los patrones de difracción de los co-procesados (Figura 2 a y c) se diferencian claramente de la mezcla física, que es la suma de los difractogramas de β- manitol y PVP (Figura 2 b y d) .

Se observaron cambios significativos en el espectro FT-IR de los productos co-procesados en el intervalo de longitudes de onda de 1400-700cm^_1 que se asocian a variaciones en las vibraciones de los grupos O-H o C-H de manitol (Ver Figura 3) .

El espectro de manitol puro sin procesar muestra tres picos distintivos a 1209, 959 and 929 cirT¹ asignados a la forma beta de manitol (Kaialy et al., 2010) .

Por otro lado, se pueden identificar en los espectros de las PVP, bandas importantes a 2955 cm^_1, 1663 cm^_1, 1291 cm^_1, correspondientes a las vibraciones de C-H, C=0 y C-N, respectivamente .

Las mezclas físicas tienen espectros que se interpretan como la suma de los componentes puros.

Finalmente, los co-procesados estudiados muestran un pico distintivo a 1195cm^_1 que corresponde a alfa manitol (Kaialy et al., 2010), sin observarse picos atribuibles a la presencia de beta manitol en la dispersión sólida. Los resultados están en acuerdo con los datos previos de difracción de rayos X.

Durante la co-precipitación que tiene lugar al producirse la evaporación del agua de las gotas formadas por atomización de una solución acuosa de manitol y PVP, el manitol cristaliza en su polimorfo alfa. Sin la presencia de PVP, en cambio, manitol cristaliza mayoritariamente como su forma beta (100-85%) durante el proceso de secado por atomización en diferentes condiciones operativas (Maas et al . , 2011) .

Ambas formas polimórficas de manitol (a y β) son consideradas estables bajo condiciones normales de almacenamiento (Adi et al., 2010) . Mediante un análisis por microscopía óptica y electrónica de las partículas obtenidas, se puede observar que la morfología de las muestras co-procesadas es claramente diferente a la de los componentes puros, y consecuentemente diferente a la de las mezclas físicas (Figura 4 y 5) . Las partículas del material co-procesado 2 y 3 son aglomerados de esferas de menor tamaño que sus precursores, morfología que está en buen acuerdo con la fina atomización de la solución que ocurre antes de iniciarse el proceso de secado. En la mezcla física se individualizan los cristales de manitol y las partículas esféricas de PVP, excipiente obtenido por el productor mediante secado por atomización (Figura 4 y 5) (Hibbe, 2006) .

Los sólidos co-procesados presentan medianas en masa (D50) en el rango 12,55± 0, 42- 13, 92± 0,10 μιτι, con una distribución de tamaño de partículas de tipo unimodal y una dispersión de tamaños pequeña que se desprende de la comparación de DIO y D90 para las muestras 2 y 3 (Tabla 2) . Por otra parte, las mezclas físicas exhiben distribuciones con mayores medianas y dispersiones (MF2 y MF3, Tabla 2) que los sólidos co-procesados.

En segundo lugar, se realizó la caracterización a granel de los sólidos co-procesados mediante la determinación de las propiedades reológicas del material. Los sólidos obtenidos presentan pobres propiedades de flujo (ángulo de reposo, IC: índice de Carr y RH : Relación de Hausner, ver Tabla 2), lo cual puede ser atribuido a una o más de las siguientes causas: pequeño tamaño, cohesividad o forma de las partículas. Si el material co-procesado exhibe altas velocidades de disolución/desintegración, el hecho de que las propiedades reológicas no sean óptimas, no constituye un impedimento para su uso. En efecto, se debe tener en cuenta que dichas propiedades se pueden mejorar sustancialmente mediante el agregado de excipientes (deslizantes) durante la etapa de formulación.

El material se compactó a diferentes fuerzas de compresión. Se asume que no hay conversión polimórfica en este proceso, ya que es conocido que los polimorfos no sufren transformaciones cuando se les aplica estrés fisicomecánico (Burger et al., 2000; Debord et al., 1987).

Los tiempos de mojado del material compactado oscilaron entre 0,9 s y 7,1 s (Tabla 3), relacionándose en forma directamente proporcional a la cantidad de PVP presente en el co-procesado.

Tabla 3 : Evaluación de los tiempos de mojado y desintegración y dureza del material compactado

Muestras Caracterización del material compactado

Tiempo de disgregación Tiempo de mojado Dureza

(seg) (seg) (kg) compresión (Tn)

2 4,5 + 0,1 8,2 + 1 ,10 45,1 + 5,4 1 ,0 + 0,1 0,9 + 0,1 1 ,3 + 0,5 2,5 + 0,3 3,4 + 0,1 6,9 + 1,8

3 6,4 + 2,14 5,4 + 0,5 42,8 + 2,6 1 ,3 + 0,2 1 ,4 + 0,3 2,3 + 1,8 2,6 + 0,3 3,5 + 0,5 7,3 + 0,8

4 >90,0 >90,0 :>90,0 1 ,6 + 0,5 1 ,8 + 0,5 1 ,7 + 0,3 4,0 + 0,5 5,5 + 0,2 8,9 + 0,5

5 6,4 + 0,6 11 ,5 + 1,4 >90,0 3,9 + 0,2 2,4 + 0,4 2,5 + 0,4 1 ,4 + 0,1 1,9 + 0,1 4,3 + 0,8 g 19,6 + 0,1 18,1 + 1,0 >90,0 3,3 + 0,3 2,3 + 0,4 4,1 + 1,5 2,0 + 0,1 2,9 + 0,4 5,9 + 0,1 η 14,5 + 2,1 22,8 + 1,9 >90,0 3,4 + 0,2 2,8 + 0,1 2,8 + 0,4 2,1 + 0,4 2,9 + 0,2 5,4 + 1,3 g 20,7 + 1,8 52,5 + 2,4 >90,0 2,9 + 0,4 3,0 + 0,4 7,1 + 1,8 2,9 + 0,8 5,3 + 0,4 9,2 + 0,6 9 * * * * * 42,4 + 0,4 * 0,9 + 0,1 2,3 + 0,1

* Los compactos obtenidos presentaron durezas muy bajas y no resistieron su manipulación.

En general, los materiales co-procesados presentan tiempos de desintegración aceptables (menores a 60 s) cuando son compactados a fuerzas de compresión de 0,3 y 0,5, a excepción de los que contienen PVP K-90. Vale destacar que los sólidos con mayor cantidad de PVP exhiben tiempos excelentes, menores a 10 s (Tabla 3) .

Finalmente, los valores de dureza de los compactos se encuentran dentro del intervalo 1,4-9,2 kg. Siendo considerados como aceptables para su correcta manipulación aquellos que superan los 1,5 Kg (US 5,576,014, 1996). Este parámetro aumenta con la masa molecular de la PVP incorporada y resulta una estrategia efectiva para mejorar una de las principales desventajas de manitol que es la de generar compactos blandos.

En consecuencia, los excipientes co-procesados de composición 2 y 3 (Tabla 1) muestran las mejores características para el diseño de un ODT : baja higroscopicidad, buena compresibilidad, comprimidos con una alta resistencia a la fractura (dureza superior a 3 kg) y tiempos de mojado y desintegración inferiores a 10 s cuando los comprimidos se producen bajo fuerzas de compresión de

0.5 toneladas .

EJEMPLOS DE REALIZACIÓN

1. Materiales y Métodos

1.1. Materiales: Manitol (grado farmacéutico, Todo Droga, Bs . As.), PVP K-17, K-25, K-29/32, K-90 (grado farmacéutico, ISP Technology Inc., Nueva Jersey).

1.2. Obtención del material co-procesado . El material co-procesado se obtuvo en un equipo de secado por atomización escala laboratorio provisto de un inyector de dos vias (Spray Drier Buchi B-290) . Se atomizaron soluciones acuosas conteniendo mezclas binarias con diferentes proporciones relativas de los excipientes manitol y PVP (Tabla 1) . Para todos los ensayos se mantuvieron constantes las condiciones operativas del equipo (Tabla 4) y la concentración de sólidos totales de la solución a atomizar (10 % p/p) .

Tabla 4. Variables operativas del proceso de secado por atomización

Tipo de Variable Valor (Unidades)

Temperatura de entrada 130 ± 1 °C

Caudal de aire de secado 31,5 m³/h

Caudal de aire de atomización 0,5 m³/h

Caudal de solución 1,2 10^~4 m³/h . Caracterización del material particulado. El material particulado obtenido en cada caso fue sometido a los siguientes ensayos de caracterización: .3.1. Difracción de rayos X de polvos. Los patrones de difracción de los sólidos co- procesados, las mezclas físicas, manitol y PVP puros se obtuvieron en soportes de aluminio usando un difractómetro Rigaku DMAX-C equipado con un ánodo de cobre Κ (λ =0,15418 nm) . Se fijó un intervalo de barrido 2Θ entre 3 y 37° y una velocidad de barrido de 0,04 °/s. .3.2. Distribución de tamaño de partículas. Se determinó la distribución de tamaño de partículas mediante un equipo de difracción de luz láser HORIBA LA-950 V2 equipado con una unidad de alimentación en seco (LY-9505) . Los valores informados son el promedio de tres determinaciones . .3.3. Contenido de humedad residual. El análisis se realizó inmediatamente obtenido el sólido particulado. Para ello se secó el material en una balanza con calentamiento halógeno OHAUS MB-45. Las muestras se calentaron a una temperatura de 115°C, hasta que el peso se mantuvo constante durante un período de 90 s. .3.4. Morfología de las partículas. La morfología de las partículas de los materiales co-procesados , las mezclas físicas, manitol y PVP puros se evaluó haciendo uso de un microscopio óptico de luz polarizada Karl Zeiss Pol-III equipado con una videocámara JVC. Complementariamente los materiales co-procesados 2 y 3 y sus correspondientes mezclas físicas MF2 y MF3 (Tabla 1) fueron recubiertos con una película de oro en un equipo PELCO 91000 y analizados mediante un microscopio electrónico de barrido LEO, EVO 40- XVP . Se tomaron imágenes de las muestras a diferentes aumentos: 640x, 1500x y 8000x.

1.3.5. Reología de polvos. Compresibilidad y flujo.

Para determinar el flujo de los materiales y de las correspondientes mezclas físicas, se evaluaron las siguientes propiedades:

1.3.5.1. índice de Carr y Hausner

Para establecer los índices de Carr y Hausner se requiere la evaluación de la densidad de lecho de los sólidos. Para ello, se midió la densidad bulk {5_bulk) (densidad de un polvo que no ha sido sometido a fuerza de compactación alguna) y densidad tap (6_tap) (densidad del polvo después de someterlo a impactos repetidos) de los productos sólidos.

Determinación de 5_bulk: el polvo bajo estudio se colocó suavemente en el interior de un recipiente calibrado (probeta) previamente tarado y se pesó para determinar la masa del polvo. La densidad se calculó como la relación entre la masa del polvo y el volumen ocupado por el mismo.

Determinación de 5_tap-' el recipiente calibrado con el polvo en su interior se sometió a una serie de suaves impactos verticales hasta que el volumen final ocupado por el polvo no presentó variaciones. La densidad se calculó como la relación entre la masa del polvo y el volumen ocupado después de los impactos.

A partir de las densidades mencionadas, se calcularon el índice de Carr (IC) y la relación de Hausner (RH) según las siguientes fórmulas:

tap tap

RH

^■'bulk

Los resultados que se presentan son el promedio de 3 determinaciones.

1.3.5.2. Medición del ángulo de reposo. Se dejó caer el polvo sobre una base de diámetro conocido (2R) , a través del orificio de un embudo ubicado a 5 cm de altura por sobre dicha base. El ángulo de reposo se calculó como h

& = arctag—, donde h representa la altura de la pila de sólidos que se forma en el experimento. Los ángulos que se reportan son el promedio de 3 determinaciones. . Obtención del material compactado. Los polvos producidos se compactaron a diferentes fuerzas de compresión: 0,3, 0,5 y 1 ton, usando una prensa hidráulica con punzones planos de 10 mm de diámetro a fin de obtener compactos de 200 mg. . Caracterización del material compactado. Se evaluaron las siguientes propiedades: .1. Dureza. Se determinó la dureza de los compactos de material co-procesado en un Durómetro (Scout electronic) . Los resultados que se presentan son el promedio de 3 determinaciones..2. Tiempos de Mojado. El material compactado se colocó a tiempo 0 en una placa de petri de 7 cm de diámetro conteniendo 10 mL de agua destilada a temperatura ambiente. El tiempo en que el compacto se mojó completamente se determinó utilizando un cronómetro. Los resultados son el promedio de 3 determinaciones .

.3. Tiempos de disgregación. El tiempo de disgregación de los compactos se determinó utilizando agua a 37°C como medio de inmersión según la metodología descripta en farmacopeas. Tal como lo recomienda la Food and drug administration (FDA, 2008), se consideran aceptables los tiempos menores a 60 s y se prefieren tiempos menores a 30 s. Los ensayos se realizaron por triplicado.

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Claims

REIVINDICACIONES

1) Un excipiente co-procesado caracterizado porque comprende partículas constituidas por una dispersión sólida de manitol y PVP en una relación porcentual de entre 75: 25 y 95: 5, en donde dichas partículas se encuentran en forma de esferas o formando aglomerados de esferas de superficie lisa y uniforme y porque dichas esferas o dichos aglomerados de esferas poseen un tamaño expresado como mediana en masa en el rango de entre 1 pm y 60 pm presentando una distribución de tamaño tipo unimodal con baja desviación relativa.

2) Un excipiente co-procesado de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se obtiene mediante secado por atomización de una solución acuosa de manitol y PVP.

3) Un excipiente co-procesado de acuerdo con la reivindicación anterior caracterizado porque presenta picos de difracción de rayos X de polvos en, al menos, los ángulos 2Θ 9,40 y 13,64.

4) Un excipiente co-procesado de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizado porque el manitol se encuentra como -manitol.

5) Un excipiente co-procesado de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque que posee una humedad residual inferior al 2%. 6) Un excipiente co-procesado de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque presenta una mediana en masa (D50) en el rango 12 - 14 μιη.

7) Un excipiente co-procesado de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la PVP se selecciona entre una PVP en el rango que va de K17 a K90 o una mezcla de las mismas.

8) Un excipiente co-procesado de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque es un excipiente de uso farmacéutico o un aditivo alimenticio.

9) Un excipiente co-procesado de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizado porque se lo utiliza como excipiente de relleno en la formulación de comprimidos de disolución oral rápida.

10) Un excipiente co-procesado de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizado porque la PVP se selecciona entre la PVP K-17, la PVP K-25, la PVP K-29/32, la PVP K-90 y una mezcla de las mismas.

11) Un excipiente co-procesado de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende partículas constituidas por dispersiones sólidas de manitol y PVP en una relación porcentual de alrededor de 90:10.

12) Un excipiente co-procesado de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizado porque la PVP se selecciona entre la PVP K-17, la PVP K-25, la PVP K-29/32, la PVP K-90 y una mezcla de las mismas. 13) Un excipiente co-procesado de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizado porque la PVP se selecciona entre PVP K-25 y la PVP K-29/32.

14) Una composición farmacéutica de disolución oral rápida caracterizada porque comprende al menos una sustancia terapéuticamente activa y un excipiente co-procesado de acuerdo con la reivindicación 1 y porque no comprende desintegrantes .

15) Una composición farmacéutica de disolución oral rápida de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizada porque comprende al menos una sustancia terapéuticamente activa y un excipiente co-procesado de acuerdo con la reivindicación 13 y porque no comprende desintegrantes.