WO2013162413A1 - Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
WO2013162413A1
WO2013162413A1 PCT/RU2013/000052 RU2013000052W WO2013162413A1 WO 2013162413 A1 WO2013162413 A1 WO 2013162413A1 RU 2013000052 W RU2013000052 W RU 2013000052W WO 2013162413 A1 WO2013162413 A1 WO 2013162413A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
starch
pharmaceutical composition
lactose
amino
diol
Prior art date
Application number
PCT/RU2013/000052
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Антон Евгеньевич СТРЕКАЛОВ
Владимир Викторович НЕСТЕРУК
Original Assignee
Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" filed Critical Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм"
Publication of WO2013162413A1 publication Critical patent/WO2013162413A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmacology and clinical medicine, and relates to the pharmaceutical composition of 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propan-1, 3-diol in free form and / or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, or previously known called FTY720 for the treatment, alleviation or delay of the course and / or progression of multiple sclerosis.
  • the alleged invention relates to pharmaceutical compositions that contain at least one S 1P receptor agonist for the treatment of demyelinated diseases, such as multiple sclerosis and the consequences associated with this pathology.
  • PC Multiple sclerosis
  • Multiple sclerosis is a chronic autoimmune disease in which the myelin sheath of the nerve fibers of the brain and spinal cord is affected.
  • Multiple sclerosis is accompanied by chronic inflammatory demyelination, leading to the extinction of motor and sensory functions and long-term disability.
  • the disease occurs at the age of 15-40 years. Although the current The cases of this diagnosis are known in children of three years and older.
  • a feature of the disease is the simultaneous damage to several different parts of the nervous system, which leads to the appearance of a variety of neurological symptoms in patients.
  • the morphological basis of the disease is the formation of so-called plaques of multiple sclerosis - foci of myelin destruction (demyelination) of the white matter of the brain and spinal cord.
  • the size of the plaques is from several millimeters to several centimeters, but with the progression of the disease, the formation of large merged plaques is possible.
  • One and the same patient with special research methods can detect plaques of varying degrees of activity — fresh and old.
  • the process can occur in four types of models of multiple sclerosis disease:
  • RR-MS Relapsing-Weakening
  • SP-MS Secondarily progressive
  • PP-MS Primary Progressive
  • PR-MS Progressive Recurrent
  • compositions containing at least one S 1P receptor agonist and pharmaceutically acceptable excipients have therapeutically useful exposure to demyelination diseases, such as multiple sclerosis.
  • An S1P receptor agonist is an agent that accelerates the migration of lymphocytes (CL), which cause lymphopenia resulting from the redistribution of mainly irreversible lymphocytes from the blood circulation to the secondary lymphatic tissue, without causing general immunosuppression.
  • CL lymphocytes
  • S1P receptor agonists are typical sphingosine analogues, such as 2-amino-2-tetradecyl-1,3-propanediol or 2-aminopropanol.
  • a particularly preferred S1P receptor agonist is the 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol compound in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for example, in the form of a hydrochloride.
  • S1P receptor modulators are used in medical practice for various diseases.
  • Effective representatives of this class are 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol and its pharmaceutically acceptable salts.
  • WO2004089341 disclosing tablets and capsules containing an S 1P receptor agonist such as FTY720 and excipients including mannitol, cellulose derivatives, hydrogenated oils lubricating, for example, magnesium stearate can be mentioned as the closest analogue. Disclosure of invention
  • the aim of the described invention is to provide a stable pharmaceutical composition containing an effective amount of the active substance with cheap, pharmaceutically approved excipients in the manufacture, and a simpler technological implementation.
  • the proposed pharmaceutical composition has high therapeutic efficacy against demyelinated diseases, especially multiple sclerosis or its associated effects and pathologies.
  • composition that includes an S 1P receptor modulator does not contain sugar alcohol and polyethylene glycol, which lead to the formation of unacceptable impurities during storage.
  • excipients are selected to optimize the cost, ease and stability of the manufacturing process.
  • An important condition for excipients is inertness, chemical and physical compatibility with the active ingredient.
  • the present invention proposes the inclusion in the composition of the first active agent either in free form and / or in the form of any pharmaceutically acceptable salt and the inclusion of concomitant excipients, for the formation of an appropriate dosage form and a variant of the disintegration of the dosage form in the gastrointestinal tract.
  • the authors propose a pharmaceutical composition that includes a therapeutically active compound, namely 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propan-1,3-diol and / or its pharmaceutically acceptable salt.
  • a therapeutically active compound namely 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propan-1,3-diol and / or its pharmaceutically acceptable salt.
  • the inert chemical and physical properties is an indisputable factor, and also in chemical and physical parameters, it is compatible with 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3 -diol and / or its pharmaceutically acceptable salt.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, phosphate and sulfate, salts with organic acids such as acetate, fumarate, maleate, benzoate, citrate, succinate, salts with metals such as sodium, potassium, calcium and aluminum salts with amines, such as triethylamine, and salts with di-amino acids, such as lysine.
  • inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, phosphate and sulfate
  • salts with organic acids such as acetate, fumarate, maleate, benzoate, citrate, succinate
  • salts with metals such as sodium, potassium, calcium and aluminum salts with amines, such as triethylamine
  • salts with di-amino acids such as lysine.
  • compositions that are used in the claimed solid dosage forms, such as tablets, capsules, granules, troches, and the like, include milk sugar (lactose) in various forms: alpha-lactose or beta-lactose, lactose monohydrate, alpha-lactose monohydrate, anhydrous alpha-lactose and beta-lactose and agglomerated lactose, starch and / or a starch derivative, such as acetylated starch or sodium carboxymethyl ester starch, gelatinized starch, modified starch, for example, starch gelate, sodium glycolate selected from the group including alginic acid, sodium salt of alginic acid, amylopectin, agar-agar, or mixtures thereof, a lubricant such as talc and / or paraffin and / or tween, in particular tween-80.
  • lactose in various forms: alpha-lactose or beta-lacto
  • starch which has anti-slip properties, can reduce the content of other such auxiliary substances - talc and eliminate calcium stearate.
  • Selected diluents, lactose (milk sugar), starch and starch derivatives have the property of both disintegrating and binding agents, and these additional factors are used according to the present invention in the manufacturing technology of the described drug composition.
  • disintegrating substances are added, including to facilitate dissolution and increase the bioavailability of the active component.
  • Binders are used for granulation to increase the concentration of therapeutically active substance or substances and other auxiliary ingredients in granules formed.
  • the binder ingredient is added to increase the fluidity of the mixture and further pressing.
  • Lubricants in the production of solid dosage forms are used to eliminate technological problems, for example, sticking of the tablet mass to production surfaces and to reduce sticking during the stages of tablet compression, and also to prevent “sintering” of the mass during storage in the case of other forms.
  • One of the preferred options is the use of two disintegrants, for example, gelatinized starch and amylopectin.
  • composition can be made in the form of options.
  • the first option provides a pharmaceutical composition of an S1P receptor agonist for the treatment of demyelinated diseases in the form of a solid oral dosage form that contains 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol as an active principle in free form and / or in the form of its pharmaceutically acceptable salt, as excipients, lactose, starch and / or a starch derivative selected from acetylated starch, sodium salts of carboxymethyl ether of starch, gelatinized starch, sodium starch glycolate, gelatin, a binder selected from the group including alginic acid, sodium salt of alginic acid, amylopectin, agar-agar, or mixtures thereof, a lubricant selected from the group of talc and / or paraffin, in the following ratio of components, wt.%:
  • talc may be contained in an amount of 1 - 1.5 wt.%.
  • the composition may contain gelled starch as a derivative of starch, and amylopectin as a binder.
  • milk sugar lactose
  • gelatinized starch is 5-15%
  • talc is about 1-10%
  • paraffin but not necessarily, is about 0.2-2 , 0%.
  • composition of the S 1P receptor agonist for the treatment of demyelinated diseases in the form of a solid dosage form for oral administration containing, as an active principle, 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol in its free form and / or in the form of a pharmaceutically acceptable one, as excipients, lactose, starch and / or starch derivatives selected from acetylated starch, sodium salt of carboxymethyl ether of starch, gelatinized starch, sodium starch glycolate, gelatin, talc mixed with a second lubricant selected from paraffin-80 and / or tv on the trail constituent ratio of wt.%:
  • the implementation of 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1, 3-diol is 1.0% by weight of the composition
  • lactose milk sugar
  • Tween preferably Tween-80
  • gelatinized starch is 1.0%
  • talc preferably talc
  • paraffin optionally, is about 4.0 %
  • the pharmaceutical composition of this invention is in the form of a solid dosage form, preferably, but not necessarily, in the form of tablets. This allows you to ensure the necessary accuracy of dosing of the active substance and the maximum manufacturability of subsequent packaging.
  • This ratio of auxiliary substances provides an indicator of disintegration up to 10-15 minutes, at which an optimal release profile of 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propan-1, 3-diol is achieved.
  • a method of obtaining a pharmaceutical composition is that 2-amino-2- [2- (4-octyl phenyl) ethyl] propane-1,3-diol and / or its pharmaceutically acceptable salt is mixed with a part of lactose, then gradually added with stirring the remaining amount of lactose, the remaining excipients are administered, provided that the gelatin is used in the form of a 5% solution to obtain a solid dosage form.
  • a method of obtaining a solid dosage form according to this invention includes the step of preparing a trituration mixture. This allows for uniform mixing of the components. Also, for the most even distribution, gelatin is added in the form of a 5% solution. These differences are the technological advantages of the claimed method in comparison with analogues and provide optimal bioavailability of the active substance. Introduction other auxiliary components depends on the desired form and can be carried out by methods generally accepted in pharmacy. For example: granulation, dusting and pressing - in the case of tablets, granulation or mixing and filling with the obtained granules or capsule powder, etc.
  • Example 1 An example of a composition in the form of tablets, wt.% (Composition according to the first embodiment).
  • Example 2 A method of obtaining a composition in the form of tablets for the treatment, alleviation or delay the progression of multiple sclerosis.
  • the wet granulate is dried in a dryer at a temperature of (55 ⁇ 5) ° C for 50-60 minutes.
  • the residual moisture should preferably be (3.0 ⁇ 0.5)%.
  • Drying of the product is carried out by supplying a fan heated to (60 * 5) ° ⁇ of air to the dryer with a fan. After drying, the dried mass is passed through a granulator with a diameter of the drum holes of 1.50 mm. Dry granulate is passed to the stage of formation of the tablet mass and further tableting.
  • Dry granulate, talc, the remaining amount of starch and, if necessary, substandard milled in the granulator are loaded into the reactor to obtain a tablet mass tablets, all mixed for 15 minutes and unloaded into a container.
  • the tablet mixture is passed to the tableting step. 5) Tableting. Tableting is done on the press. The mixture is periodically fed at intervals of several minutes. During tabletting, the average weight of the tablets and their appearance are controlled at regular intervals. The resulting tablets are sent to the stage of packaging and packaging. Tablets are 0,00025; 0,0005; 0.001g
  • Examples 3-4 are analogous to examples 1 and 2, but as starch derivatives, the sodium salt of carboxymethyl ether of starch and sodium starch glycolate, respectively, are used.
  • Example 5 An example of a composition in the form of tablets, wt.%: (Composition 1 according to the first embodiment).
  • Example 6 An example of a composition in the form of granules (composition of the first embodiment). 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propan-1,3-diol 0.25
  • the binder is the sodium salt of alginic acid. 0.75
  • Examples 7-8 are analogous to example 6, but agar-agar is used as a binder in one example and a mixture of alginic acid with sodium salt of alginic acid in another.
  • Example 9 An example of a composition in the form of granules (composition according to the second embodiment).
  • Example 10 Hard gelatin capsules (composition according to the second embodiment). 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propan-1,3-diol 2.00 Lactose 45.00
  • Hard gelatin capsules composition according to the second option
  • Hard gelatin capsules composition according to the second option
  • the stability of the dosage forms was determined by accelerated aging during storage for a month at a temperature of 50 ° C. Characterization of the composition, including impurities, was carried out by gradient liquid chromatography. The acetylamide content in the samples according to Examples 1,3,4 was 0%. With the exclusion of gelatin from the formulation according to example 1 - 0.05% and an average of more than 2% of other impurities. In the case of replacement of example 3 of lactose with mannitol, 3%.
  • the claimed pharmaceutical compositions are shelf stable and have a shelf life of more than 2.5 years.
  • the modulating activity of the compounds was determined using a generally accepted technique, namely, using human S1P receptors: SlPi, S1P 3 , SIP 2, SIP 4 and SIP 5 .
  • Functional activation of the receptor was evaluated by measuring the amount of GTP- 35 S] bound to a membrane protein obtained from transfected CHO or RH7777 cells that stably express the corresponding human S1P receptor. Scintillation granules were used for analysis.
  • compositions of Examples 1, 3, 4 were prepared from solutions in DMSO and added to SPA granules (Amersham-Pharmacia) with an immobilized S1P receptor expressing a membrane protein (10-20 ⁇ g per well) in the presence of 50 mM Hepes, 100 mM NaCl 10 mM
  • Gelatin-free forms showed the same affinity. However, when assessing the bioavailability, the absolute bioavailability when ingested of such forms was 93%, and in the case of compositions according to the invention, 94%
  • composition according to the invention can be administered with additional pharmaceutical agents.
  • the claimed compounds can be completed in a set, for example with interferons when their content is up to 1 MIU; They can also be combined with an mTOR inhibitor, which includes, but is not limited to rapamycin (sirolimus) or its derivative in conventional therapeutic doses.
  • the invention provides the creation of a safe dosage form, characterized by the practical absence of decomposition products of the active substance and high bioavailability.
  • the inventive composition is applicable for the treatment of demyelinated diseases, such as, for example, multiple sclerosis and the consequences associated with this pathology.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармакологии и клинической медицины и касается фармацевтической композиции 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в свободном виде и/или в виде фармацевтически приемлемой соли, или ранее известного под названием FTY720 при изготовлении лекарственного средства для лечения, облегчения или задержки течения и/или прогрессирования рассеянного склероза. Изобретение позволяет расширить возможность для более дешевого в промышленном изготовлении средства для лечения рассеянного склероза. Предлагаемое изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, которые содержат, по меньшей мере, один агонист рецептора S1P для лечения демиелинизированных заболеваний, как-то: рассеянный склероз и ассоциированных с этой патологией последствий.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АГОНИСТА РЕЦЕПТОРА S1P ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
(ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
Область техники
Изобретение относится к области фармакологии и клинической медицины и касается фармацевтической композиции 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1 ,3-диола в свободном виде и/или в виде фармацевтически приемлемой соли, или ранее известного под названием FTY720 для лечения, облегчения или задержки течения и/или прогрессирования рассеянного склероза. Предполагаемое изобретение относится к фармацевтическим составам, которые содержат, по меньшей мере, один агонист рецептора S 1P для лечения демиелинизированных заболеваний, как-то: рассеянный склероз и ассоциированных с этой патологией последствий.
Предшествующий уровень техники
Рассеянный склероз (PC) — хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга. Рассеянный склероз сопровождается хронической воспалительной демиелинизацией, приводящей к угасанию двигательных и сенсорных функций и долговременной нетрудоспособности. Заболевание возникает в возрасте 15— 40 лет. Хотя на текущий момент известны случаи этого диагноза у детей трёх лет и старше. Особенностью болезни является одновременное поражение нескольких различных отделов нервной системы, что приводит к появлению у больных разнообразных неврологических симптомов. Морфологической основой болезни является образование так называемых бляшек рассеянного склероза— очагов разрушения миелина (демиелинизация) белого вещества головного и спинного мозга. Размеры бляшек, как правило, от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, но при прогрессировании заболевания возможно образование крупных слившихся бляшек. У одного и того же больного специальными методами исследования можно выявить бляшки различной степени активности— свежие и старые.
Процесс может протекать по четырем типам моделей болезни рассеянного склероза:
- Рецидивирующий-ослабевающий (RR-MS). Проявляется в виде отдельных двигательных, сенсорных, мозжечковых или визуальных приступов заболевания. Могут длиться более 1-2 недель и могут ослабевать примерно после 1-2 месяцев лечения, а возможно даже и без лечения. Около 85% пациентов первоначально переносят форму рецидивирующе-ослабевающего (RR) рассеянного склероза (MS), но в течение 10 лет примерно у половины из них развивается форма вторично прогрессирующего MS.
- Вторично прогрессирующий (SP-MS). Характеризуется постепенно возрастающей беспомощностью с рецидивами возможно, хотя и без них. Как правило, в период вторично- прогрессирующего MS, возникает инвалидность, выражающаяся в нетрудоспособности, вплоть до необратимой.
- Первично-прогрессирующий (PP-MS). Болезни протекает с самого начала без каких-либо рецидивов или ремиссий, возникает примерно у 15% больных MS.
Прогрессивный рецидивирующий (PR-MS). Прогрессирующее заболевание, с самого начала характерны выраженные острые рецидивы. В периоды между рецидивами идет неуклонное развитие болезни.
Поскольку само заболевание, впрочем, как и последствия, сопровождаются выраженными нарушениями качества жизни: снижении трудоспособности и социальной активности человека, существует выраженная необходимость в эффективных лекарственных средствах для лечения демиелинизационных заболеваний - рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре. Применение такого лекарственного средства должно характеризоваться клиническим признаками, которое будет проявляться в виде уменьшение, смягчение, стабилизацию или облегчение симптомов заболевания.
Уже известны лекарственные средства, комбинации, содержащие, по крайней мере, один агонист рецептора S1P и другое терапевтически активное вещество, или же композиции, содержащие, по крайней мере, один агонист рецептора S 1P и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Предложенные составы обладают терапевтически полезным воздействием на демиелинизационные заболевания, такие, как рассеянный склероз.
Агонист S1P -рецептора является средством, ускоряющим миграцию лимфоцитов (ХЛ), которые вызывают лимфопению, являющуюся результатом перераспределения, в основном необратимого, лимфоцитов из кровообращения во вторичную лимфатическую ткань, не оказывая при этом общей иммуносупрессии.
Агонисты S1P - рецептора являются типичными аналогами сфингозина, такими как 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол или 2-аминопропанола. Особенно предпочтительным агонистом S1P -рецептора является соединение 2-амино-2-[2-(4- октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, в форме гидрохлорида.
Известны следующие публикации, характеризующие описываемое соединение. Международная заявка WO 2006058316 «Режим дозирования модулятора S1P рецепторов или его агонистов, в лечении пациентов после трансплантации, или пациентов, страдающих от аутоиммунных заболеваний или расстройств»; WO2005123104 «Метод лечения пациентов страдающих от раковых заболеваний»; WO 2004113330 «Новый класс соединений иммунодепрессантов, используемых в лечении или профилактике заболеваний или расстройств через воздействие на лимфоциты, в частности, болезни, ассоциированные с передачей сигнала через EDG рецептором»; заявка РФ 2007136602 «Применение модуляторов рецептора S1P в офтальмологии»; заявка РФ 2009102278, описывающая «Модуляторы рецептора S1P для лечения рассеянного склероза»; заявка РФ 2008117083 «Бициклические ароматические соединения, применяемые в качестве ингибиторов протеинкиназы-2, активируемой митогенактивируемой протеинкиназой; заявка РФ 20091 15439 «Фармацевтические композиции, включающие модулятор S 1P»; заявка РФ 2007133561 «Индукция антилимфоцитарного антитела комбинацией агониста/модулятора РЕЦЕПТОРА S1P и иммунносупрессивных лекарственных средств»; заявка РФ 2007124327 «Курс лечения с использованием агониста рецептора S1P»; заявка US 2011 124605 «Использование агониста рецептора S1P»; заявка WO 2011041146 «Режим дозирования модуляторов рецептора S1P»; заявка US 2004235794 «Средство для лечения болезней органов дыхания, которое включает регулятор сфингозин-1 -фосфат рецепторов»; заявка ЕР 2209493 «Композиция включающая модулятор рецепторов S 1P»;
Известны следующие статьи:
Antagonism of Sphingosine-1 -Phosphate Receptors by FTY720
Inhibits Angiogenesis and Tumor Vascularization, /Kenneth LaMontagne et al. Cancer Res. January 2006, 66, 221-231/; Seminars in Cell & Developmental /Biology Volume 15, Issue 5, October 2004, Pages 513-520 Timothy Hla, Biology of Lysophosphatidic Acid and Sphingosine 1-phosphate and Polarity in Mammalian Development/; Effects of a novel immunomodulating agent, FTY720, on tumor growth and angiogenesis in hepatocellular carcinoma /Но JW, Man K, Sun CK, Lee TK, Poon RT, Fan ST. Mol Cancer Ther. 2005 Sep;4(9): 1430-8./; FTY720 in relapsing MS: results of a double-blind placebo-controlled trial with a novel oral immunomodulator /23/06/2005 Kappos L, Radue EW, Antel J, et alV; Developing therapeutics for the treatment of multiple sclerosis /David J Virley NeuroRx 2(4):638-49 (2005) PMID 16489371/; Angiogenesis in multiple sclerosis: is it good, bad or an epiphenomenon? /Kirk S, Frank JA, Karlik S. J Neurol Sci. 2004 Feb 15;217(2): 125-30.
Таким образом, из уровня техники известно использование в медицинской практике при различных заболеваниях модуляторов рецептора S1P. Эффективными представителями данного класса являются 2-амино-2-[2-(4- октилфенил)этил] пропан- 1,3-диол и его фармацевтически приемлемые соли.
Однако при создании лекарственных форм с соединениями, относящиеся к аминодиолам имеют место значительные трудности, особенно при создании их твердых форм, стабильных при хранении. Известные твердые лекарственные формы описаны, например, в заявках РФ 2009115439 и РФ 2009105403.
В качестве наиболее близкого аналога может быть указана заявка WO2004089341, раскрывающая таблетки и капсулы, содержащие агонист рецепторов S 1P, такой как FTY720 и вспомогательные вещества, включающие маннитол, производные целлюлозы, гидрогенизированные масла, смазывающие, например, стеарат магния. Раскрытие изобретения
Целью описываемого изобретения является обеспечение стабильной фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество действующего вещества с дешевыми, фармацевтически разрешенными в производстве вспомогательными веществами, и более простую технологическую реализацию.
Предполагаемая фармацевтическая композиция обладает высокой терапевтической эффективностью в отношении демиелинизированных заболеваний, особенно рассеянного склероза или ассоциированных с ним последствий и патологий.
Для реализации предлагаемого изобретения, композиция, которая включает модулятор рецептора S 1P, не содержит сахарный спирт и полиэтиленгликоль, которые приводят к образованию недопустимых примесей при хранении.
Для обеспечения доставки терапевтически эффективной дозы модулятора рецептора S1P фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбирают для оптимизации стоимости, облегчения и стабильности процесса производства. Важным условием для вспомогательных веществ является инертность, химико-физическая совместимость активным ингредиентом.
Так, по данному изобретению предлагается включение в композицию первого активного агента или в свободной форме, и/или в виде любой фармацевтически приемлемой соли и включение сопутствующих вспомогательных веществ, для формирования соответствующей лекарственной формы и варианта распадения лекарственной формы в желудочно- кишечном тракте.
С целью реализации данного изобретения, авторы предлагают фармацевтическую композицию, которая включает терапевтически активное соединение, а именно 2-амино-2-[2-(4- октилфенил)этил] пропан- 1,3-диол и/или его фармацевтически приемлемую соль.
Важный технологический и фармакологический фактор, для вспомогательных веществ - безусловным моментом является инертные химико-физические свойства и также по химико- физическим параметрам - это совместимость с 2-амино-2-[2-(4- октилфенил)этил] пропан- 1,3-диол и/или его фармацевтически приемлемой солью.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают неорганические соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат и сульфат, соли с органическими кислотами, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, сукцинат, соли с металлами, такими как натрий, калий, кальций и алюминий, соли с аминами, такими как триэтиламин, и соли с диосновными аминокислотами, такими как лизин.
Фармацевтические вспомогательные вещества, которые используются в заявленных твердых лекарственных формах, таких как: таблетки, капсулы, гранулы, пастилки и т.п., включают молочный сахар (лактозу) в виде различных форм: альфа-лактоза или бета-лактоза, моногидрат лактозы, моногидрат альфа-лактозы, безводная альфа-лактоза и бета- лактоза и агломерированная лактоза, крахмал и/или производное крахмала, такое как ацетилированный крахмал или натриевая соль карбоксиметилового эфира крахмала, желатинированный крахмал, модифицированные крахмалы, например, натрия крахмал гликолат, желатин, связующее, выбранное из группы, включая кислоту альгиновую, натриевую соль альгиновой кислоты, амилопектин, агар-агар, или их смеси, смазывающее, такое как тальк, и/или парафин и/или твин, в частности твин-80.
Введение крахмала, обладающего противоскользящими свойствами, позволяет уменьшить содержание других подобных вспомогательных веществ - талька и исключить стеарат кальция.
Выбранные разбавители, лактоза (молочный сахар), крахмал и производные крахмала, имеют свойство и дезинтегрирующих, и связующих веществ, и эти дополнительные факторы используются по представленному изобретению при технологии изготовления описываемой лекарственной композиции. С целью обеспечения их быстрого механического разрушения во влажной и/или жидкой среде, добавляют дезинтегрирующие вещества, в том числе и для облегчения растворения и повышения биодоступности активного компонента.
Связующие вещества применяют для грануляции для повышения концентрации терапевтически активного вещества или веществ и других вспомогательных ингредиентов в образующихся гранулах. Связующий ингредиент вносят для повышения текучести смеси и дальнейшего прессования.
Смазывающие вещества в производстве твердых лекарственных формах используют для исключения технологических проблем, например, налипание таблеточной массы на производственные поверхности и для уменьшения налипания во время стадий прессования таблетки, а также для предотвращения «спекания» массы при хранении в случае других форм.
Одним из предпочтительных вариантов, является использование двух дезинтегрирующих веществ, например, желатинированного крахмала и амилопектина.
Неожиданно было обнаружено, что на показатели качества лекарственной формы положительно влияет введение желатина в состав композиции в определенных количествах.
Согласно изобретению композиция может быть выполнена в виде вариантов.
Первый вариант предусматривает фармацевтическую композицию агониста рецептора S1P для лечения демиелинизированных заболеваний в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, которая содержит в качестве активного начала 2-амино-2-[2-(4- октилфенил)этил] пропан- 1,3-диол в свободном виде и/или в виде его фармацевтически приемлемой соли, в качестве вспомогательных веществ лактозу, крахмал и/или производное крахмала, выбранное из ацетилированного крахмала, натриевой соли карбоксиметилового эфира крахмала, желатинированного крахмала, натрия крахмал гликолата, желатин, связующее, выбранное из группы, включая кислоту альгиновую, натриевую соль альгиновой кислоты, амилопектин, агар-агар, или их смеси, смазывающее, выбранное из группы тальк и/или парафин, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола
и/или его фармацевтически приемлемая соль 0,25- 1
Лактоза 45-70
Крахмал (и/или производные крахмала) 20-38
Желатин пищевой 1-2
Смазывающее 1-15
Связующее остальное
В частном случае тальк может содержаться в количестве 1 - 1,5 мас.%.
Также в частном случае композиция может содержать в качестве производного крахмала желатинированный крахмал, а в качестве связующего амилопектин.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения молочный сахар (лактоза) составляет около 45-65% от массы композиции, желатинированный крахмал 5-15%, тальк составляет примерно от 1-10% и парафин, но не обязательно, составляет примерно от 0,2-2,0%.
Другим вариантом является фармацевтическая композиция агониста рецептора S 1P для лечения демиелинизированных заболеваний в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащая в качестве активного начала 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан- 1,3-диол в свободном виде и/или в виде его фармацевтически приемлемой, в качестве вспомогательных веществ лактозу, крахмал и/или производные крахмала, выбранные из ацетилированного крахмала, натриевой соли карбоксиметилового эфира крахмала, желатинированного крахмала, натрия крахмал гликолата, желатин, тальк в смеси со вторым смазывающим агентом, выбранным из парафина и/или твина-80 при следующих соотношении мас.%:
2-амино-2-[2-(4-октилфенил)эти л] пропан- 1 ,3-диола
и/или его фармацевтически приемлемая соль 1,0-2,0
Лактоза 30-45
Крахмал (и/или производные крахмала) 30-45
Желатин пищевой 6- 12
Тальк 1- б
Смазывающее 4-15
В некоторых других вариантах осуществления 2-амино-2- [2-(4-октилфенил)этил] пропан- 1 ,3-диола составляет 1 ,0% от массы композиции, лактоза (молочный сахар) - 30,0-45,0%, Твин, предпочтительно Твин-80, составляет 5-15%, наиболее предпочтительно 10,5%, желатинированный крахмал - 1 1,0%, тальк и желатин - 6,0%, парафин, не обязательно, составляет около 4,0% . Фармацевтическая композиция по данному изобретению выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно, но не обязательно, в форме таблеток. Это позволяет обеспечить необходимую точность дозирования активного вещества и максимальную технологичность последующей фасовки.
Данное соотношение вспомогательных веществ обеспечивает показатель распадаемости до 10-15 минут, при котором достигается оптимальный профиль высвобождения 2- амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан- 1 ,3-диола.
Способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что 2-амино-2-[2-(4-октил фенил) этил] пропан- 1,3-диол и/или его фармацевтически приемлемую соль смешивают с частью лактозы, затем постепенно при перемешивании добавляют остальное количество лактозы, вводят остальные вспомогательные вещества, при условии, что желатин используют в виде 5% раствора, для получения твердой лекарственной формы.
Способ получения твердой лекарственной формы по данному изобретению включает стадию приготовления тритурационной смеси. Это позволяет обеспечивать равномерное смешение компонентов. Также, для наиболее равномерного распределения желатин добавляют в форме 5%-ного раствора. Данные отличия являются технологическими преимуществами заявленного способа по сравнению с аналогами и обеспечивают оптимальную биодоступность активного вещества. Введение остальных вспомогательных компонентов зависит от требуемой формы и может быть осуществлено общепринятыми в фармации методами. Например: гранулирование, опудривание и прессование - в случае таблеток, гранулирование или смешивание и наполнение полученными гранулами или порошком капсул и т.д.
Лучший пример осуществления изобретения
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Пример композиции в виде таблеток, мас.% (состав по первому варианту).
2-амино-2- [2-(4-октилфенил)этил] пропан- 1 ,3-диола 1
Молочный сахар 70
Ацетилированный крахмал 20
Желатин пищевой 2
Кислота альгиновая 6
Парафин 1
Пример 2. Способ получения композиции в форме таблеток, для лечения, облегчения или задержки прогрессирования рассеянного склероза.
1) Приготовление тритурационной смеси. Для обеспечения равномерного смешения небольшого количества 2-амино-2-[2-(4- октилфенил)этил]пропан-1 ,3-диола с другими компонентами, изначально подготавливают его смесь в молочном сахаре, затем последовательно добавляют порции молочного сахара и тщательно перемешивают.
2) Получение влажного гранулята. В реактор-смеситель загружают молочный сахар, предварительно подготовленную смесь 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола и молочного сахара, крахмал (и/или производные крахмала) в количестве около 95% от его общей массы, смесь перемешивают в течение нескольких минут, затем увлажняют 5%-ным раствором желатина в несколько порций до получения равномерно увлажненной массы, перемешивают еще в течение нескольких минут. Далее смесь-массу выгружают из смесителя и гранулируют, используя гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,5 мм и передают на сушку гранулята.
3) Сушка и сухое гранулирование. Влажный гранулят высушивают в сушилке при температуре (55±5)°С в течение 50-60 мин. Остаточная влажность, предпочтительно, должна составлять (3,0±0,5)%. Сушка продукта осуществляется путем подачи вентилятором в сушилку подогретого до (60*5)°С воздуха. По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,50 мм. Сухой гранулят передают на этап формирования таблет-массы и дальнейшего таблетирования.
4) Приготовление таблеточной массы.
В реактор для получения таблет-массы загружают сухой гранулят, тальк, оставшееся количество крахмала и, при необходимости, размолотые в грануляторе некондиционные таблетки, все перемешивают в течение 15 мин и выгружают в емкость.
Таблеточную смесь передают на стадию таблетирования. 5) Таблетирование. Таблетирование производят на прессе. Смесь периодически подают с интервалом в несколько мин. Во время таблетирования с определённой периодичностью контролируют среднюю массу таблеток, внешний вид. Полученные таблетки направляют на стадию расфасовки и упаковки. Таблетки составляют 0,00025; 0,0005; 0,001г.
Примеры 3-4 ведут аналогично примерам 1 и 2, но в качестве производных крахмала используют, натриевую соль карбоксиметилового эфира крахмала и натрия крахмал гликолат соответственно. Пример 5. Пример композиции в виде таблеток, мас.%: (состав 1 по первому варианту).
2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1 ,3-диола 0,50
Молочный сахар 68,57
Желатинированный крахмал 26,81
Желатин пищевой 1,67 амилопектин 1 ,0
Тальк 1 ,45
Пример 6. Пример композиции в форме гранул (состав первому варианту). 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола 0,25
Лактоза 45,00
Крахмал 38,00 Желатин 1,00
Смесь талька и парафина 15,00
Связующее - натриевая соль альгиновой кислоты . 0,75
Примеры 7-8 ведут аналогично примеру 6, но в качестве связующего берут в одном примере агар-агар, а в другом - смесь кислоты альгиновой с натриевой солью альгиновой кислоты.
Пример 9. Пример композиции в форме гранул (состав по второму варианту).
2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола 1 »00
Лактоза 39,18
Крахмал 36,81
Желатин 11,60
Тальк 1,30
Твин-80 П
Пример 10. Твердые желатиновые капсулы (состав по второму варианту). 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола 2,00 Лактоза 45,00
Крахмал + натрия крахмал гликолат 35,71 Желатин 6,00 Тальк 1,30 Твин-80 9,99
Пример 11.
Твердые желатиновые капсулы (состав по второму варианту)
2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1 ,3-диола 2,0 Лактоза 35,0
Натрия крахмал гликолат 35,0 Желатин 12,0 Тальк 1,0 Твин-80 15,0
Пример 12.
Осуществляют аналогично примеру 1 1, но используют желатинированный крахмал. Пример 13.
Твердые желатиновые капсулы (состав по второму варианту) -амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1 ,3-Диола 1 ,0
Лактоза 45,0
Натриевая соль карбоксиметилового эфира крахмала 38,0
Желатин 6,0
Тальк 6,0
Парафин 4,0 Пример 14.
Аналогично примеру 13, но используют ацетилированный крахмал.
Пример 15.
Изучение стабильности лекарственных форм.
Стабильность лекарственных форм определяли методом ускоренного старения при хранении в течение месяца при температуре 50°С. Определение характеристик композиции, в том числе примесей, осуществляли методом градиентной жидкостной хроматографии. Содержание ацетиламида в образцах согласно примерам 1,3, 4 составило 0%. При исключении желатина из рецептуры по примеру 1- 0.05% и в среднем более 2% других примесей. В случае замены по примеру 3 лактозы на маннит- 3%.
Заявленные фармацевтические композиции стабильны при хранении и имеют срок годности более 2,5 лет. Пример 16.
Изучение фармакологической активности.
Модулирующую активность составов определяли с использованием общепринятой методики, а именно с использованием рецепторов S1P человека: SlPi, S1P3, SIP 2, SIP4 и SIP5. Функциональную активацию рецептора оценивали, измеряя количество ГТФ -35S], связанного с мембранным белком, полученным из трансфектированных клеток СНО или RH7777, которые устойчиво экспрессируют соответствующий рецептор S1P человека. Для анализа использовали сцинцилляционные гранулы. Готовили серийные разведения составов по примерам 1, 3, 4 из растворов в ДМСО и добавляли к гранулам SPA (Amersham-Pharmacia) с иммобилизованным рецептором S1P, экспрессирующим мембранный белок (10-20 мкг в лунке) в присутствии 50 мМ Hepes, 100 мМ NaCl, 10 мМ
MgCl 2 10 мкМ ГДФ, 0,1% БСА и 0,2 нМ ГТФ [Y -35S] (1200 Ки/ммоль). После инкубации в 96-луночном микропланшете при
КТ в течение 120 мин несвязанный ГТФ [Y -35S] отделяли центрифугированием. Измеряли люминесценцию гранул SPA, индуцированную связанным с мембраной ГТФ -35S], и рассчитывали величины ЕС50 с использованием стандартного программного обеспечения для аппроксимации кривых. Аффинность при связывании с рецептором S1P составила <50 нМ по результатам анализа связывания с ГТФ [- S] с использованием рецепторов S1P1, S1P2, SIP 3, S1P4 или S1P5 человека. Таким образом, данные препаративные формы могут быть использованы как эффективные модуляторы S1P.
Такое же сродство проявили формы без содержания желатина. Однако при оценке биодоступности, абсолютная биодоступность при приеме внутрь таких форм составила 93%, а в случае композиций по изобретению- 94%
Композицию согласно изобретению можно вводить с дополнительными фармацевтическими агентами. Заявленные составы можно комплектовать в набор, например с интерферонами при их содержании до 1 MIU; Также их можно комбинировать с ингибитором mTOR, который включает в себя, но не ограничивается рапамицином (сиролимус) или его производным в общепринятых для них терапевтических дозах.
Таким образом, изобретение обеспечивает создание безопасной лекарственной формы, характеризующейся практическим отсутствием продуктов разложения активного вещества и высокой биодоступностью. Промышленная применимость
Заявляемая композиция применима для лечения демиелинизированных заболеваний, таких как, например, рассеянный склероз и ассоциированных с этой патологией последствий.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция агониста рецептора S1P для 5 лечения демиелинизированных заболеваний в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащая в качестве активного начала 2-амино-2-[2-(4- октилфенил)этил] пропан- 1,3-диол в свободном виде и/или в виде его фармацевтически приемлемой соли и вспомогательные ю вещества, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит лактозу, крахмал и/или производные крахмала, выбранные из ацетилированного крахмала, натриевой соли карбоксиметилового эфира крахмала, желатинированного крахмала, натрия крахмал гликолата, желатин, связующее, 15 выбранное из группы, включая кислоту альгиновую, натриевая соль альгиновой кислоты, амилопектин, агар-агар, или их смеси, смазывающее, выбранное из группы тальк и/или парафин, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола
и/или его фармацевтически приемлемая соль 0,25- 1
Лактоза 45-70
Крахмал (и/или производные крахмала) 20-38
Желатин пищевой 1-2
Смазывающее 1-15
Связующее остальное
2. Фармацевтическая композиция по п.1 , отличающаяся тем, что содержит в качестве смазывающего тальк в количестве 1-1 ,5 мас.%
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или п. 2, отличающаяся 5 тем, что содержит в качестве производного крахмала желатинированный крахмал в количестве 5-15% от общего количества крахмала, а в качестве связующего амилопектин.
4. Фармацевтическая композиция по п.1 , отличающаяся тем, что демиелинизированное заболевание представляет собой ю рассеянный склероз.
5. Фармацевтическая композиция агониста рецептора S1P для лечения демиелинизированных заболеваний в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащая в качестве активного начала 2-амино-2-[2-(4-
15 октилфенил)этил] пропан- 1,3-диол в свободном виде и/или в виде его фармацевтически приемлемой соли и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит лактозу, крахмал и/или производные крахмала, выбранные из ацетилированного крахмала, натриевой соли
20 карбоксиметилового эфира крахмала, желатинированного крахмала, натрия крахмал гликолата, желатин, тальк в смеси со вторым смазывающим агентом, выбранным из парафина и/или твина-80 при следующих соотношении мас.%:
2-амино-2- [2-(4-октилфенил)этил] пропан- 1 ,3 -диола 1,0-2,0 и/или его фармацевтически приемлемая соль Лактоза 35-45
Крахмал (и/или производные крахмала) 35-45
Желатин пищевой 6- 12
Тальк 1- 6
Смазывающее 4-15
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что демиелинизированное заболевание представляет собой рассеянный склероз.
7. Способ получения фармацевтической композиции по любому 5 из пунктов 1-6, отличающийся тем, что 2-амино-2-[2-(4- октилфенил) этил] пропан- 1,3-диол и/или его фармацевтически приемлемую соль смешивают с частью лактозы, затем постепенно при перемешивании добавляют остальное количество лактозы, вводят остальные вспомогательные вещества, при ю условии, что желатин используют в виде 5% раствора, для получения твердой лекарственной формы.
PCT/RU2013/000052 2012-04-26 2013-01-25 Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения WO2013162413A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012116794/15A RU2482842C1 (ru) 2012-04-26 2012-04-26 Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения
RU2012116794 2012-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013162413A1 true WO2013162413A1 (ru) 2013-10-31

Family

ID=48791810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2013/000052 WO2013162413A1 (ru) 2012-04-26 2013-01-25 Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2482842C1 (ru)
WO (1) WO2013162413A1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089341A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2009048993A2 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
US20100040678A1 (en) * 2006-09-26 2010-02-18 Michael Ambuhl Organic compounds
RU2440110C2 (ru) * 2006-08-17 2012-01-20 Юниверсити Оф Чикаго Лечение воспалительных заболеваний

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0329498D0 (en) * 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089341A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-21 Novartis Ag Organic compounds
RU2440110C2 (ru) * 2006-08-17 2012-01-20 Юниверсити Оф Чикаго Лечение воспалительных заболеваний
US20100040678A1 (en) * 2006-09-26 2010-02-18 Michael Ambuhl Organic compounds
WO2009048993A2 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MEHLING M. ET AL.: "Fingolimod for multiple sclerosis: mechanism of action, clinical outcomes, and future directions", CURR NEUROL NEUROSCI REP, vol. 11, no. 5, October 2011 (2011-10-01), pages 492 - 497 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2482842C1 (ru) 2013-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6324569B2 (ja) 免疫抑制製剤
JP5495467B2 (ja) 固形医薬組成物
JP6895378B2 (ja) Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態の処置方法
JP5777712B2 (ja) シアル酸欠乏症を治療するための方法および製剤
CN103476400B (zh) 包含2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的制剂
JP2011500583A (ja) スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体モジュレーターを含む組成物
US20170354651A1 (en) Treatment Of Neurodegenerative Diseases With Combination Of Laquinimod And Fingolimod
KR20230079151A (ko) Kdm1a 에 의해 매개되는 질환 치료용 약학 제형
RU2414903C1 (ru) Фармацевтический состав пролонгированного действия на основе клозапина перорального введения
JP5844574B2 (ja) ピタバスタチンを含有する安定化された薬物組成物
RU2482842C1 (ru) Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения
JP6093015B2 (ja) 改良された流動性を有する医薬組成物、薬剤、並びに同一物を製造及び使用するための方法
RU2506949C1 (ru) Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
KR20130023127A (ko) 프레가발린을 포함하는 서방성 제제
Bichewar et al. Formulation and Evaluation of Chronomodulated drug delivery system of Doxofylline for treatment of Nocturnal Asthma
RU2530626C1 (ru) Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
EP4268813A1 (en) Fixed combination medicine for the control and management of neuropathic pain
KR102362342B1 (ko) 빌다글립틴 및 메트포민 포함하는 복합 정제
RU2588840C1 (ru) Таблетки кветиапина с пролонгированным высвобождением и способ их получения
KR20160079178A (ko) 실로도신을 포함하는 고형 경구제제
CN114917213A (zh) 包含阿米替林的精神疾病治疗剂和治疗精神疾病的方法
CN115837013A (zh) 枸橼酸爱地那非胶囊剂及其制备方法和用途
EP3843707A1 (en) Pharmaceutical composition comprising an immunomodulatory agent and method for the preparation thereof
MX2013005687A (es) Formas de dosificación sólida de oleil fosfocolina.
Damodar et al. Preparation and

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13782574

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13782574

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1