WO2013157891A1 - Ｅｇｆｒ 억제제 유발 피부 부작용의 예방 또는 치료용 국소용 약학 조성물 - Google Patents

Ｅｇｆｒ 억제제 유발 피부 부작용의 예방 또는 치료용 국소용 약학 조성물 Download PDF

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WO2013157891A1
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pharmaceutical composition
placenta
side effects
extract
growth factor
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PCT/KR2013/003353
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김성근
오성용
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부산대학교 산학협력단
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/48—Reproductive organs
    • A61K35/50—Placenta; Placental stem cells; Amniotic fluid; Amnion; Amniotic stem cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for topical administration of skin side effects caused by an Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) inhibitor, and more specifically, gefinitib, erlotinib
  • EGFR Epidermal Growth Factor Receptor
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition effective for preventing or treating various skin diseases caused by EGFR inhibitors such as cetuximab and panitumumab.
  • the EGFR family is a protein with a molecular weight of 178 kD that is present in the cell membrane and is characterized by four structurally similar receptor tyrosine kinases ErbB-1 (EGFR, HER-1), ErbB-2 (HER-1) and ErbB-3 (HER-3). , ErbB-4 (HER-4).
  • EGFR HER-1
  • HER-2 ErbB-2
  • HER-3 ErbB-3
  • ErbB-4 HER-4
  • ligand, EGF, TGF- ⁇ , etc. bind to the extracellular domain of this receptor, the formation of dimerization of adjacent receptors occurs, which then exists in the intracellular domain. Automatic phosphorylation of tyrosine groups occurs (activation of receptors).
  • EGFR inhibitors monoclonal antibodies that inhibit the binding of ligands to receptors, and other small molecule compounds as tyrosine kinase inhibitors that enter the cell and inhibit autophosphorylation of tyrosine kinases in the intracellular domain. to be.
  • Such EGFR inhibitors are used as target anticancer agents, and monoclonal antibodies include cetuximab, Matuzumab, and Pannitumumab, and gefinitib and erlotinib as tyrosine kinase inhibitors. (erlotinib).
  • EGFR inhibitors are known to have anticancer effects on solid tumors such as ovarian, breast and colon cancers, as well as non-small cell cancer.
  • EGFR inhibitors are caused by acne-like rash, dry skin, erythema of the palmar paws, or pericardium as side effects.
  • the side effects of the EGFR inhibitors are to stop chemotherapy and shorten the survival of cancer patients.
  • lotions containing antibiotic ointments and steroids are mainly used (Non-Patent Document 1).
  • non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • long-term use of antibiotic ointments and steroid-containing lotions can cause serious problems such as side effects of steroids and the emergence of antibiotic resistant bacteria, making it difficult to use for a long time.
  • the placenta is an organ that temporarily exists in the uterus of a female during pregnancy, and supplies oxygen and nutrients to the fetus during pregnancy and is discharged from the uterus at birth.
  • the placenta is known to contain cytokines, hormones, bioactive peptides, enzymes, growth factors, vitamins and minerals, and is used in cosmetics and medicine by extracting these substances.
  • the placenta has the effect of inhibiting the activity of the enzyme tyrosinase, which catalyzes the production of melanin granules from tyrosine, thereby inhibiting the production of melanin pigment and promoting the release of cells containing melanin pigment, thereby preventing and improving blemishes.
  • tyrosinase which catalyzes the production of melanin granules from tyrosine
  • the placenta contains nucleic acid components such as essential amino acids, melatonin, RNA and DNA, antioxidant enzymes, hyaluronic acid, antioxidants, placental peptides, insulin-like growth factors (IGSs), epidermal growth promoters (Epidermal). Growth Factors (EGFs), and unique Growth Cell Activating Factors (SCAFs), including growth factors and cytokines, are known to be useful for fatigue and immune augmentation.
  • nucleic acid components such as essential amino acids, melatonin, RNA and DNA, antioxidant enzymes, hyaluronic acid, antioxidants, placental peptides, insulin-like growth factors (IGSs), epidermal growth promoters (Epidermal).
  • GFSs insulin-like growth factors
  • Epidermal epidermal growth promoters
  • SCAFs unique Growth Cell Activating Factors
  • Patent Document 1 discloses a placental composition comprising a placental-derived growth factor and cytokines and the use of a cosmetic thereof.
  • fibroblast growth factor-2 we analyzed fibroblast growth factor-2, platelet-derived growth factor-AA, vascular endothelial growth factor, Fit-3 ligand, lantis, and interleukin-10, as a result of analyzing the effective ingredients for wrinkles and whitening from the placenta.
  • Interferon- ⁇ -induced factor-10, platelet-derived growth factor-BB and the like is reported as an active ingredient, it is disclosed in the manufacture of cosmetics for wrinkle improvement and skin whitening containing such an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for topical administration for the treatment of skin side effects caused by EGFR inhibitor, including placenta extract as an active ingredient.
  • the present inventors studied natural substances that can effectively treat skin side effects such as acne rash caused by EGFR inhibitors, dry skin, erythema of the hands and periarthritis without additional side effects. It has been found that the skin can be effectively prevented or treated. Specifically, a large number of patients who obtain extracts from the placenta by conventional methods, prepare topical formulations containing the extracts, and are undergoing chemotherapy with erlotinib or cetuximab and suffer from skin rashes. As a result of application to the skin where the rash occurred, the improvement of the skin rash after the medicine fullness was clearly confirmed visually.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for topical administration for the treatment of skin side effects caused by an EGFR inhibitor comprising a placental extract as an active ingredient.
  • EGFR inhibitor means any anticancer agent known to have anticancer effects by inhibiting EGFR, including monoclonal antibodies or tyrosine kinase inhibitors.
  • Monoclonal antibodies include cetuximab, matuzumab, panitumumab and the like, and tyrosine kinase inhibitors include gefinitib and erlotinib, but are not limited thereto. It does not mean all of the EGFR inhibitors that can cause skin side effects.
  • placental refers to an organ generated in the uterus of a pregnant mammal, and human placenta, pig placenta, bovine placenta, sheep placenta, etc. may be used, but are not limited thereto.
  • human placenta or pig placenta can be used.
  • “Placenta extract” in the present specification is a placenta extract manufacturing method that can be obtained according to a conventional placenta extract manufacturing method known as a method of extracting the placenta in the field of medicine, cosmetics, health food, or can be developed as a more effective method in the future It means any placental extract obtained according to.
  • the placental extract may be a crude extract that can be obtained by any method known in the art, or may be a purified product of a specific ingredient known as an effective ingredient for conventional skin whitening and wrinkle improvement.
  • the crude extract may be vacuum-freeze-dried after crushing the placenta and extracted by supercritical fluid extraction to obtain a placental extract.
  • the placental extract may include fibroblast growth factor-2, platelet-derived growth factor-AA, vascular endothelial growth factor, Fit-3 ligand, lantis, interleukin-10, interferon- ⁇ -induced factor-10, platelet derived growth factor-BB, or a combination thereof. Therefore, according to one embodiment of the present invention, the placental extract may include fibroblast growth factor-2, platelet-derived growth factor-AA, and hepatic endothelial growth factor. According to another embodiment of the present invention, the placenta extract may further include a Fit-3 ligand. According to another embodiment of the present invention, the placental extract may further include a lanceis. According to another embodiment of the present invention, the placental extract may further include one or more selected from the group consisting of interleukin-10, interferon- ⁇ -inducing factor-10, and platelet-derived growth factor-BB.
  • Skin side effects that the pharmaceutical compositions for topical administration according to the invention can be prevented or treated can be any skin disease that can be caused by EGFR inhibitors, for example acneiform eruption, dry skin, palmar erythema Or peritonitis, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition for topical administration of the present invention may include an effective amount of placental extract at the time of topical administration, for example, may contain about 0.1-50% by weight.
  • Preferred dosages of the pharmaceutical composition for topical administration containing the placental extract of the present invention as an active ingredient depend on the extent of skin side effects of the patient caused by the EGFR inhibitor, the formulation of the drug, the duration of administration, and the skin condition of the patient. Can be appropriately selected by the expert.
  • the composition of the present invention may be administered once a day or several times by applying an appropriate amount of a formulation containing about 1-50% by weight of the placenta extract to the affected area having a skin side effect.
  • the dosage does not limit the scope of the invention in any aspect.
  • the pharmaceutical composition for topical administration containing the placental extract of the present invention as an active ingredient may be formulated as a topical skin preparation that can be applied to the skin further comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Such formulations may be formulated into creams, gels, patches, sprays, ointments, warnings, lotions, linen, pasta or cataplasma, but are not limited thereto.
  • pharmaceutically acceptable carrier is used herein to refer to any component except for placental extract, which is an active ingredient.
  • “Pharmaceutically acceptable” means that it does not interact with other constituents present in the composition (e.g., between carriers or between pharmaceutically active ingredient and carrier) without causing pharmaceutically undesirable changes. It means nature.
  • the choice of pharmaceutically acceptable carrier may vary depending on such factors as the carrier's effect on the nature, mode of administration, solubility and stability of the particular dosage form.
  • Such pharmaceutically acceptable carriers include excipients, solubilizers, thickeners, gelling agents, emollients, antioxidants, suspending agents, stabilizers, foaming agents, fragrances, surfactants, ionic or nonionic emulsifiers, fillers, Metal ion sequestrants and chelating agents, preservatives, antioxidants, vitamins, blockers, wetting agents, dyes, fragrances and the like, and may contain any materials commonly used in external preparations for skin.
  • the excipients are purified water, monohydric alcohols (ethanol or propyl alcohol), polyhydric alcohols (glycerol, 1,3-butylene glycol or propylene glycol), higher fatty acids (palmitylic acid or linolenic acid), fats and oils (wheat embryo oil, camellia).
  • the surfactant is polyoxyethylene, cured castor oil, polyoxyethylene, oleyl ether, monooleic acid polyoxyethylene, polyoxyethylene, glyceryl monostearate, sorbitan monostearate, polyoxyethylene monooleate, sorbitan, Sucrose fatty acid ester, monolauric acid hexaglycerin, polyoxyethylene reduced lanolin, POE, glycerylpyroglutamic acid, isostearic acid, diesters, N-acetylglutamine, isostearyl esters, or combinations thereof, It is not limited to this.
  • the preservative may be optionally included in the group consisting of hydroxy thiol, trichromic acid, chlorohexidine gluconate, phenoxyethanol, resorcin, isopropylmethylphenol, azulene, salicylic acid and zinc pythalion.
  • the present invention is not limited thereto.
  • the antioxidant may include, but is not limited to, butylhydroxyanisole, molar assets, molar propyl, erythorbic acid, or combinations thereof.
  • ingredients may be introduced in amounts generally used in the field of dermatology.
  • Such pharmaceutically acceptable carriers and methods of formulation are well known in the art and are described, for example, in Pharmaceutical Sceinces, 16th Edition, C.G. See Remington, Mark Publishing co., 1980.
  • the topical pharmaceutical composition comprising the placental extract according to the present invention is effective for preventing or treating skin side effects including redness caused by an EGFR inhibitor anticancer agent. Therefore, it is possible to prevent the interruption of chemotherapy due to skin side effects caused by conventional chemotherapy with EGFR inhibitors, and to allow patients to comfortably receive EGFR inhibitor chemotherapy without serious skin side effects. Can be improved.
  • 1 and 2 is a picture taken before and after treatment with placenta extract containing cream according to one embodiment of the present invention for 23 days to patients with acne rash by administration of erlotinib.
  • 3 and 4 are photographs taken before and after treatment with placenta extract-containing cream according to one embodiment of the present invention for 7 days to another patient who showed acne rash by administration of erlotinib, respectively.
  • 5 and 6 are photographs taken before and after treatment with placenta extract containing cream according to one embodiment of the present invention for 17 days to patients in which acne rash is shown by cetuximab administration.
  • FIG. 7 and 8 are photographs taken before and after treatment with placenta extract-containing cream according to one embodiment of the present invention for 16 days to another patient who showed acne rash by administration of cetuximab.
  • 9 and 10 are photographs taken before and after treatment with placenta extract-containing cream according to one embodiment of the present invention for 7 days to patients in which acne rash is indicated by erlotinib administration.
  • 11 and 12 are photographs taken before and after 27 days of treatment with placenta extract-containing cream according to one embodiment of the present invention to another patient who showed acne rash by administration of erlotinib.
  • FIG. 13 and 14 are photographs taken before and after treatment with placenta extract-containing cream according to one embodiment of the present invention for 47 days to patients in which acne rash is shown by cetuximab administration.
  • 15 and 16 are photographs taken before and after treatment with placental extract-containing creams according to one embodiment of the present invention to patients with acne rashes shown by cetuximab administration.
  • 17 and 18 are photographs taken before and after treatment with placental extract-containing creams according to one embodiment of the present invention in patients with papular rashes shown by cetuximab administration.
  • the human placenta was removed from the amniotic membrane and umbilical cord and the remaining tissue was washed with cold 0.9% NaCl solution to remove all traces of blood.
  • the placenta was then homogenized using a knife homogenizer (Daesung Artron, Korea) and a polytron homogenizer (ART-moderne Labortechnik, Germany). Then, vacuum freeze drying to lower the water content to 10% or less to powder.
  • the obtained placenta powder and liquefied carbon dioxide were dissolved as a supercritical solvent in a supercritical fluid extractor, the temperature in the reactor was adjusted to 35 ° C, the pressure was set to 300 psi, and extracted for about 1 hour. Insoluble material was collected in a separation tank, and soluble material was evaporated carbon dioxide by restoring the pressure state to obtain a placental extract.
  • the resultant placenta extracts were analyzed for active ingredients using multiplex cytokine arrays. Fibroblast growth factor-2, platelet-derived growth factor-AA, vascular endothelial growth factor, Fit-3 ligand, lantis, interleukin-10, interferon It was confirmed that components such as - ⁇ -inducing factor-10 and platelet derived growth factor-BB were contained.
  • Example 2 Four patients with cancer who were receiving erlotinib or cetuximab and had side effects of acne skin rashes (cancer patients 1-4) were used in a clinical trial using the cream prepared in Example 2 was carried out.
  • Cancer patient 1 is a patient receiving erlotinib (Tarceva, Roche) at a dose of 100 mg per day for about 14 months, and showed a rash state as shown in the photograph of FIG. 1 before starting treatment with the placenta extract-containing cream.
  • erlotinib Tarceva, Roche
  • Cancer patient 2 is a patient who received erlotinib (Tarceva, Roche) at 100 mg per day for about 4 months and showed a rash state as shown in the photo of FIG. 3 before starting treatment with the placenta extract-containing cream.
  • erlotinib Tarceva, Roche
  • Cancer patients 1 and 2 were given the placenta extract-containing cream while continuing the administration of erlotinib and instructed to apply evenly to the site where the rash occurred 2-3 times a day, and photographed whether the rash improved at the next outpatient visit. And recorded in the patient's chart. When the placenta extract cream was exhausted, it was supplied again and applied continuously.
  • FIG. 1 and 2 are photographs taken before and after treatment with placenta extract-containing cream according to one embodiment of the present invention for 23 days to patients in which acne rash is indicated by erlotinib administration.
  • 3 and 4 are photographs taken before and after 7 days of treatment with placenta extract containing cream according to one embodiment of the present invention to another patient who showed acne rash by administration of erlotinib.
  • Cancer patient 3 received cetuximab ( Erbitux , Merk) at 760 mg for the first time from 2012-1-13 to 2012-4-3 at 2 week intervals, and about 470 mg for 2 to 5 times. 2-3 shows a state as shown in the photograph of FIG.
  • Cancer patient 4 received cetuximab (Cetuximab, Merk) at 700 mg 2 for the first time and 2 times for 3 times at 480 mg every two weeks from 2012-1-3 to 2012-1-31. 2-1 the state shown in the photograph of FIG.
  • cancer patients 3 and 4 were provided with the placenta extract-containing cream to be applied evenly to the site of the rash 2 to 3 times a day, and the picture of the rash improved at the next outpatient visit. Recorded in. When the placenta extract cream was exhausted, it was paid again to continue to apply.
  • 5 and 6 are photographs taken before and after 17 days of treatment with placenta extract-containing cream according to one embodiment of the present invention to a patient who showed acne rash by administration of cetuximab.
  • FIG. 7 and 8 are photographs taken before and after treatment with placenta extract-containing cream according to one embodiment of the present invention for 16 days to another patient who showed acne rash by administration of cetuximab.
  • Example 2 Three patients with cancer who were receiving erlotinib or cetuximab and had side effects of acne skin rashes (cancer patients 5-7) were subjected to a clinical trial using the cream prepared in Example 2 above. Was carried out.
  • Cancer Patient 5 received erlotinib (Tarceva, Roche) at 100 mg per day from 2011-11-11 to 2012-1-15, and after the start of erlotinib treatment, Indicated.
  • the cancer patients 5 and 6 were provided with the cream containing the placenta extract and instructed to apply it evenly to the site where the rash occurred 2 to 3 times a day. Recorded in. When the placenta extract cream was exhausted, it was paid again to continue to apply.
  • 9 and 10 are photographs taken before and after treatment with placenta extract-containing cream according to one embodiment of the present invention for 7 days to patients in which acne rash is indicated by erlotinib administration.
  • 11 and 12 are photographs taken before and after 27 days of treatment with placenta extract-containing cream according to one embodiment of the present invention to another patient who showed acne rash by administration of erlotinib.
  • cetuximab Erbitux, Merk
  • the cancer patient 7 After taking the picture, the cancer patient 7 was provided with the placenta extract-containing cream to be applied evenly to the site where the rash occurred 2 to 3 times a day, and the rash improved on the next outpatient visit. Recorded. When the placenta extract cream was exhausted, it was paid again to continue to apply.
  • FIG. 13 and 14 are photographs taken before and after treatment with placenta extract-containing cream according to one embodiment of the present invention for 47 days to patients in which acne rash is shown by cetuximab administration.
  • Cancer patient 8 received cetuximab (Erbitux, Merk) at 584 mg for the first time from 2012-12-5 to 2013-4-12 at 2 week intervals and about 365 mg for 2 to 10 times.
  • the patient developed a small papular rash around the forehead and nose after the 2nd dose of 2012-12-19. After the 3rd cetuximab dose, the patient developed a red acne rash all over the face. 2013-01-18 Face photographs were taken immediately prior to the fourth cetuximab dose.
  • cancer patient 8 After photographing, cancer patient 8 was provided with the placenta extract-containing cream to instruct to apply evenly to the site of the rash 2 to 3 times a day. When the placenta extract cream was exhausted, it was paid again to continue to apply.
  • Figure 16 is a photograph taken immediately before the seventh cetuximab administration of the placenta extract-containing cream for 4 weeks.
  • Cancer patient 9 received cetuximab (Erbitux, Merk) 12 doses from 2012-10-31 to 2013-4-16 at 2-week intervals, with 600 mg for the first time and 378 mg for the second to 12 times. Received. The patient began to develop small papular rashes around the center of the forehead and around the chin after the first dose, and after the second dose the rash became severe. Facial pictures were taken immediately after the first dose and immediately before the second dose.
  • cetuximab Erbitux, Merk
  • the cancer patient 9 was provided with the cream containing the placenta extract and instructed to apply it evenly to the site where the rash occurred 2-3 times a day. When the placenta extract cream was exhausted, it was paid again to continue to apply.
  • Figure 17 is a photograph taken immediately before the second cetuximab administration.
  • the rash was very severe before the placenta extract cream administration of Example 2, but the rash was remarkably alleviated even after the administration by the naked eye, even while using cetuximab. The effect of placental extract cream was found to last.

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Abstract

본 발명은 태반 추출물을 유효성분으로 포함하는, EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor) 억제제에 의해 유발된 피부 부작용 치료용 국소투여용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 태반 추출물을 포함하는 국소용 약학 조성물은 EGFR 억제제 항암제에 의해 유발된 발적을 비롯한 피부 부작용을 예방 또는 치료하는데 효과적이다. 따라서, 종래 EGFR 억제제를 사용한 항암치료 시 발생되는 피부 부작용으로 인한 항암 치료의 중단을 막을 수 있고, 환자가 심각한 피부 부작용 없이 편안하게 EGFR 억제제 항암 치료를 받을 수 있도록 할 수 있어 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있다.

Description

ＥＧＦＲ 억제제 유발 피부 부작용의 예방 또는 치료용 국소용 약학 조성물
본 발명은 상피세포성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 억제제에 의해 유발된 피부 부작용 치료용 국소투여용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 제피니팁(gefinitib), 엘로티닙(erlotinib), 세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab)과 같은 EGFR 억제제에 의해 유발되는 각종 피부질환의 예방 또는 치료에 효과적인 약학 조성물에 관한 것이다.
EGFR 패밀리는 세포막에 존재하는 분자량 178kD의 단백질로서, 4개의 구조적으로 유사한 수용체 티로신 키나제인 ErbB-1(EGFR, HER-1), ErbB-2(HER-1), ErbB-3(HER-3), ErbB-4(HER-4)의 패밀리로 구성된다. 이 수용체의 세포외 도메인(extracellular domain)에 여러 세포성장인자(리간드, EGF, TGF-α 등)가 결합하면 인접한 수용체의 이합체(dimerization)의 형성이 일어나며, 이후 세포내 도메인(intracellular domain)에 존재하는 티로신기의 자동적 인산화 과정이 일어난다(수용체의 활성화). 이는 여러 신호전달과정을 거쳐 세포의 DNA 합성, 세포의 성장 및 증식, 전이, 혈관형성, 세포사멸 등의 억제 등에 영향을 준다. 이러한 EGFR의 억제는 새로운 항암치료의 표적으로서 사용되고 있다. EGFR 억제제는 크게 두 가지 종류가 있는데, 하나는 리간드가 수용체에 결합하는 것을 억제하는 단일클론항체이고, 다른 하나는 세포 내로 들어가서 세포내 도메인의 티로신 키나제의 자가인산화를 억제하는 티로신키나제 억제제로서 소분자 화합물이다. 이러한 EGFR 억제제는 표적 항암제로서 사용되고 있으며, 단일클론항체로서 세툭시맙(Cetuximab), 마투주맙(Matuzumab), 파니투무맙(Patnitumumab) 등이 있고, 티로신키나제 억제제로서 제피니팁(gefinitib), 엘로티닙(erlotinib) 등이 있다.
이러한 EGFR 억제제는 비소세포암을 비롯하여 난소, 유방, 그리고 대장암 등의 고형 종양에 항암 효과를 가지는 것으로 알려져 있다. 그러나, EGFR 억제제는 부작용으로서 여드름양 발진, 피부 건조증, 손발바닥 홍반, 또는 조갑 주위임이 발생하며 이러한 부작용으로 인해 항암 치료가 중단되어 암환자의 생존기간이 단축되는 현상이 발생되고 있다. 현재, 이러한 EGFR 억제제에 의한 피부질환 부작용을 치료하기 위해, 주로 항생제 연고와 스테로이드가 함유된 로션을 사용하고 있다(비특허문헌 1). 그러나, 실제로 임상에서 항생제 연고와 스테로이드가 함유된 로션을 장기간 사용할 경우 스테로이드의 부작용과 항생제 내성균의 출현 등의 문제가 심각하게 발생할 수 있어 장기간 사용하기가 쉽지 않다.
따라서, EGFR 억제제에 의해 유발되는 피부질환을 보다 효과적으로 치료할 수 있는 약물의 개발이 절실하다.
한편, 태반은 임신기간 동안 암컷의 자궁에 일시적으로 존재하는 기관으로서, 임신기간동안 태아에 산소와 영양분을 공급하며, 출산 시 자궁으로부터 배출된다. 태반은 사이토카인, 호르몬, 생리활성 펩타이드, 효소, 성장인자, 비타민 및 미네랄을 함유하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 물질을 추출함으로써 화장품, 의약 분야에 사용되고 있다.
태반은 티로신으로부터 멜라닌 과립 생성을 촉매하는 효소 티로시나제의 활성을 저해하는 효과가 있으므로, 멜라닌 색소의 생성을 억제함과 동시에 멜라닌 색소를 포함하는 세포의 배출을 촉진하는 작용을 발휘하여 기미 예방과 개선에 효과가 있으며, 결국 색소 침착을 예방하는 작용 뿐만 아니라 미백작용도 나타나게 된다(비특허문헌 2). 또한, 태반에는 필수 아미노산, 멜라토닌, RNA, DNA 등의 핵산 성분, 항산화 효소, 히알루론산, 항산화제, 태반 펩타이드, 인슐린유사성장촉진인자(Insuline-like Growth Factors, IGFs), 표피성장촉진인자(Epidermal Growth Factors, EGFs), 및 독특한 노쇠세포활성인자(Senescent Cell Activating Factors, SCAFs) 등의 성장인자와 사이토카인 류가 포함되어 있어 피로회복, 면역증강 등에 유용한 것으로 알려져 있다.
특허문헌 1은 인태반 유래 성장인자 및 사이토카인들을 포함하는 인태반 조성물 및 이의 화장품의 용도에 대해 개시하고 있다. 이 문헌에서는 인태반으로부터 주름 및 미백에 효과가 있는 유효성분에 대해 분석한 결과, 섬유모세포 성장인자-2, 혈소판유래성장인자-AA, 혈관내피성장인자, Fit-3 리간드, 랜티스, 인터류킨-10, 인터페론-γ-유도 인자-10, 혈소판유래 성장인자-BB 등이 유효성분인 것으로 보고하고 있으며, 이러한 유효성분을 포함하는 주름개선 및 피부미백용 화장품의 제조를 개시하고 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
1. 한국특허공개 2010-0129484
[비특허문헌]
1. Melosky B et al., Current Oncology Jan 16(1):16-26, 2009
2. Mallick S et al., Pigment Cell Res. Feb 18(1), 25-33, 2005
본 발명의 목적은 EGFR 억제제에 의해 유발된 피부 부작용 치료용 국소투여용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 태반 추출물을 유효성분으로 포함하는, EGFR 억제제에 의해 유발된 피부 부작용 치료용 국소투여용 약학 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명자들은 EGFR 억제제에 의해 유발되는 여드름양 발진, 피부 건조증, 손발바닥 홍반, 조갑 주위염 등의 피부 부작용을 추가적인 다른 부작용 없이 효과적으로 치료할 수 있는 천연 물질에 대해 연구한 결과, 태반 추출물이 EGFR 억제제에 의해 유발되는 피부 부작용을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 구체적으로는, 태반으로부터 통상적인 방법에 의해 추출물을 얻고, 그 추출물을 함유하는 국소용 제제를 제조한 다음, 엘로티닙 또는 세툭시맙으로 항암치료를 받고 있으며 피부 발진으로 고생하고 있는 다수의 환자를 대상으로 발진이 생긴 피부에 도포하여 투여한 결과, 약 보름 뒤에 피부 발진의 개선이 육안으로 명확히 확인되었다.
따라서, 본 발명은 일 측면에 있어서, 태반 추출물을 유효성분으로 포함하는, EGFR 억제제에 의해 유발된 피부 부작용 치료용 국소투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 "EGFR 억제제"란 EGFR을 억제함으로써 항암 효과를 갖는 것으로 알려진 임의의 항암제를 의미하며, 단일클론항체 또는 티로신 키나제 억제제가 있다. 단일클론항체로서 세툭시맙(cetuximab), 마투주맙(matuzumab), 파니투무맙(patnitumumab) 등이 있고, 티로신키나제 억제제로서 제피니팁(gefinitib), 엘로티닙(erlotinib) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 피부 부작용을 유발할 수 있는 임의의 EGFR 억제제 모두를 의미한다.
본 명세서에서 "태반"이란 임신한 포유류의 자궁에 생기는 기관으로서, 인간 태반, 돼지 태반, 소 태반, 양 태반 등이 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 인간 태반 또는 돼지 태반이 이용될 수 있다.
본 명세서에서 "태반 추출물"이란 태반을 의약, 화장품, 건강식품 분야에서 태반을 추출하는 방법으로 알려져 있는 통상적인 태반 추출물 제조방법에 따라 얻어지거나, 추후 보다 효과적인 방법으로서 개발될 수 있는 태반 추출물 제조방법에 따라 얻어지는 임의의 태반 추출물을 의미한다.
상기 태반 추출물은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 얻어질 수 있는 조추출물일 수도 있고, 종래 피부미백 및 주름 개선에 효과적인 성분으로서 공지되어 있는 특정 성분을 정제한 정제물일 수도 있다. 상기 조추출물은 일 구현예에 따르면, 태반을 파쇄후 진공 동결 건조시키고, 초임계유체 추출법에 의해 추출하여 태반 추출물을 얻을 수 있다.
상기 피부미백 및 주름 개선에 효과적인 성분으로서 공지되어 있는 특정 성분으로는 섬유모세포 성장인자-2, 혈소판유래성장인자-AA, 혈관내피성장인자, Fit-3 리간드, 랜티스, 인터류킨-10, 인터페론-γ-유도 인자-10, 혈소판유래 성장인자-BB, 또는 이들의 조합 등이 있다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 태반 추출물은 섬유모세포 성장인자-2, 혈소판유래성장인자-AA, 및 혈간내피성장인자를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상기 태반 추출물은 Fit-3 리간드를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 일 구현예에 따르면, 상기 태반 추출물은 랜티스를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 일 구현예에 따르면, 상기 태반 추출물은 인터류킨-10, 인터페론-γ-유도 인자-10, 및 혈소판유래 성장인자-BB로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 국소 투여용 약학 조성물이 예방 또는 치료할 수 있는 피부 부작용은 EGFR 억제제에 유발될 수 있는 임의의 피부 질환일 수 있으며, 예를 들어 여드름양 발진(acneiform eruption), 피부 건조증, 손발바닥 홍반, 또는 조갑 주위염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 본 발명의 국소 투여용 약학 조성물은 국소투여 시 유효한 양의 태반 추출물을 포함할 수 있으며, 예를 들어 약 0.1-50 중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 태반 추출물을 유효성분으로 포함하는 국소 투여용 약학 조성물의 바람직한 투여량은 EGFR 억제제에 의해 유발된 환자의 피부 부작용의 정도, 약물의 제형, 투여 기간, 환자의 피부 상태에 따라 다르지만, 치료하는 전문가에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 태반 추출물을 약 1-50 중량% 함유하는 제제를 피부 부작용이 발생한 환부에 적당량 적용하는 것을 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 태반 추출물을 유효성분으로 포함하는 국소 투여용 약학 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하여 피부에 적용할 수 있는 피부 외용제 제형으로서 제제화될 수 있다. 이러한 제형으로는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형으로 제제화할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 유효성분인 태반 추출물을 제외한 임의의 구성 성분을 지칭하기 위해 사용된다. "약제학적으로 허용가능한"은 조성물 중에 존재하는 다른 구성 성분들과 상호작용하여 (예를 들면, 담체들 상호 간 또는 약학적 활성 성분과 담체 간의 상호작용) 약제학적으로 바람직하지 않은 변화를 야기하지 않는 성질을 의미한다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은 특정한 투여 제형의 특성, 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 상기 담체의 효과와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온 봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 산화방지제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 염료, 향료 등과 같이 피부용 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 물질을 함유할 수 있다.
상기 부형제는 정제수, 일가 알코올류(에탄올 또는 프로필 알코올), 다가 알코올류(글리세롤, 1,3-부티렌글리콜 또는 프로필렌글리콜), 고급 지방산류(팔미틸산 또는 리놀렌산), 유지류(소맥 배아유, 동백기름, 호호바유, 올리브유, 스쿠알렌, 해바라기유, 마카데미아땅콩유, 아보가드유, 대두 수첨가 레시틴 또는 지방산 글리세라이드) 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌, 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌, 올레일에테르, 모노올레인산폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌, 글리세릴모노스테아레이트, 모노스테아린산소르비탄, 모노올레인산폴리옥시에틸렌, 소르비탄, 자당지방산에스테르, 모노라우린산헥사글리세린, 폴리옥시에틸렌 환원라놀린, POE, 글리세릴피로글루타민산, 이소스테아린산, 디에스테르, N-아세틸글루타민, 이소스테아릴에스테르, 또는 이들의 조합 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 보존제는 히녹티올, 트리크로산, 크롤헥시딘글루콘산염, 페녹시에탄올, 레조르신, 이소프로필메틸페놀, 아즐렌(azulene),살리실산 및 징크피리타온으로 이루어진 군에서 선택적으로 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 산화방지제는 부틸히드록시아니솔, 몰식자산, 몰식자산프로필, 에리소르빈산, 또는 이들이 조합을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 제제화 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 Pharmaceutical Sceinces, 16th Edition, C.G. Remington, Mark Publishing co., 1980을 참조할 수 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 태반 추출물을 포함하는 국소용 약학 조성물은 EGFR 억제제 항암제에 의해 유발된 발적을 비롯한 피부 부작용을 예방 또는 치료하는데 효과적이다. 따라서, 종래 EGFR 억제제를 사용한 항암치료 시 발생되는 피부 부작용으로 인한 항암 치료의 중단을 막을 수 있고, 환자가 심각한 피부 부작용 없이 편안하게 EGFR 억제제 항암 치료를 받을 수 있도록 할 수 있어 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있다.
도 1 및 2는 엘로티닙 투여에 의해 여드름성 발진이 나타난 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 23일 동안 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
도 3 및 도 4는 엘로티닙 투여에 의해 여드름성 발진이 나타난 다른 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 7일 동안 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
도 5 및 6은 세툭시맙 투여에 의해 여드름성 발진이 나타난 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 17일 동안 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
도 7 및 도 8은 세툭시맙 투여에 의해 여드름성 발진이 나타난 다른 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 16일 동안 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
도 9 및 10는 엘로티닙 투여에 의해 여드름성 발진이 나타난 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 7 일 동안 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
도 11 및 도 12는 엘로티닙 투여에 의해 여드름성 발진이 나타난 다른 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 27 일 동안 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
도 13 및 14는 세툭시맙 투여에 의해 여드름성 발진이 나타난 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 47 일 동안 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
도 15 및 16은 세툭시맙 투여에 의해 여드름성 발진이 나타난 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
도 17 및 18은 세툭시맙 투여에 의해 구진성 발진이 나타난 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 인태반 추출물의 제조
인간 태반을 양막와 탯줄을 제거하고 남은 조직을 모든 미량 혈액을제거하기 위해서 차가운 0.9% NaCl 용액으로 세척하였다. 그런 다음, 나이프 균질기(Daesung Artron, Korea) 및 폴리트론 균질기(ART-moderne Labortechnik, Germany)를 사용하여, 태반을 파쇄하여 균질화 하였다. 그런 다음, 진공동결 건조시켜 수분함량을 10% 이하로 낮춰 분말화 하였다. 그런 다음, 초임계 유체 추출기 내에 상기 얻어진 태반 분말과 초임계 용매로서 액화 이산화탄소를 넣어 용해시키고, 반응기 내의 온도를 35℃로 조절하고, 압력을 300 psi로 셋팅하고 약 1 시간 동안 추출하였다. 불용성 물질은 분리조에 모으고, 가용성 물질은 압력 상태를 원상태로 회복시킴으로써 이산화탄소를 기화시켜 태반 추출물을 획득하였다.
상기 얻어진 태반 추출물을 multiplex cytokine array를 이용하여 유효 성분을 분석한 결과, 섬유모세포 성장인자-2, 혈소판유래성장인자-AA, 혈관내피성장인자, Fit-3 리간드, 랜티스, 인터류킨-10, 인터페론-γ-유도 인자-10, 혈소판유래 성장인자-BB 등의 성분이 함유되는 것으로 확인되었다.
실시예 2: 태반 추출물 함유 크림제의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 태반 추출물 3 중량%에 카르복시비닐폴리머 0.45 중량%, 스쿠알란 7 중량%, 농글리세린 5 중량%, 트리에탄올아민 0.8 중량%, 글리세릴스테아레이트 1.5 중량%, 세틸알콜 2 중량%, 이소세틸옥타노에이트 4 중량%, 밀납 0.5 중량%, 폴리소르베이트 60 0.5 중량%, 잔탄검 0.05 중량%, PEG-80 글리세롤코코에이트 1 중량%, 소듐코코암포프로피오네이트 4 중량%, 적량의 방부제, 향료, 색소, 및 정제수를 넣고 충분히 교반해서 태반 추출물 함유 크림제를 제조하였다.
실시예 3: 태반 크림제의 임상실험(1)
엘로티닙 또는 세툭시맙의 투여를 받고 있으며, 여드름성 피부 발진의 부작용이 나타난 암환자 4명(암환자1-4)을 대상으로, 상기 실시예 2에서 제조된 크림제를 사용하여 임상시험을 실시하였다.
1) 엘로티닙 투여 환자에 대한 실험
암환자 1은 엘로티닙(Tarceva, Roche)을 약 14 개월간 하루 100 mg의 용량으로 투여 받은 환자로서, 상기 태반 추출물 함유 크림제로 치료 시작하기 전에 도 1의 사진과 같은 발진 상태를 나타내었다.
암환자 2는 엘로티닙(Tarceva, Roche)을 약 4개월간 하루 100 mg 으로 투여받은 환자로서, 상기 태반 추출물 함유 크림제로 치료 시작하기 전 도 3의 사진과 같은 발진 상태를 나타내었다.
암환자 1 및 2에게 엘로티닙의 투여를 계속하면서 상기 태반 추출물 함유 크림제를 제공하고 하루 2 ~ 3회 발진이 생긴 부위에 골고루 도포하도록 지시하였으며, 다음 외래 내원 시에 발진의 호전 여부를 사진 촬영 및 환자의 차트에 기록하였다. 태반 추출물 크림제가 소진된 경우에는 다시 추가로 공급하여 지속적으로 도포하게 하였다.
도 1 및 2는 엘로티닙 투여에 의해 여드름성 발진이 나타난 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 23 일 동안 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
도 3 및 도 4는 엘로티닙 투여에 의해 여드름성 발진이 나타난 다른 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 7 일 동안 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
도 1 내지 4에 따르면, 실시예 2의 태반 추출물 크림의 투여 전에는 환자 1 및 2 모두 여드름성 발진이 매우 심하게 나타났으나, 투여 후에는 육안으로도 여드름성 발진이 확연히 완화되었으며 EGFR 억제제를 계속 사용하는 동안에도 태반 추출물 크림의 치료 효과는 지속되는 것으로 나타났다.
2) 세툭시맙 투여 환자에 대한 실험
암환자 3은 세툭시맙(Erbitux, Merk)을 2012-1-13 부터 2주 간격으로 2012-4-3 까지 초회는 760mg, 2회에서 5회 까지는 약 470mg 으로 투여 받았으며, 치료 시작 후 2012-2-3 도 5의 사진과 같은 상태를 나타내었다.
암환자 4는 세툭시맙(Cetuximab, Merk)을 2012-1-3부터 2012-1-31 까지 2주 간격으로 초회는 700mg 2, 3회는 480mg 으로 총 3회 투여 받았으며, 치료 시작 후 2012-2-1 도 7의 사진과 같은 상태를 나타내었다.
사진 촬영 후 암환자 3 및 4에게 상기 태반 추출물 함유 크림제를 제공하여 하루 2~3회 발진이 생긴 부위에 골고루 도포하도록 지시하였으며, 다음 외래 내원 시에 발진의 호전 여부를 사진 촬영 및 환자의 차트에 기록하였다. 태반 추출물 크림제가 소진된 경우에는 다시 추가로 지급하여 지속적으로 도포하게 하였다.
도 5 및 도 6은 세툭시맙 투여에 의해 여드름성 발진이 나타난 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 17일 동안 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
도 7 및 도 8은 세툭시맙 투여에 의해 여드름성 발진이 나타난 다른 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 16일 동안 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
도 5 내지 8에 따르면, 실시예 2의 태반 추출물 크림 투여 전에는 환자 1 및 2 모두 여드름성 발진이 매우 심하게 나타났으나, 투여 후에는 육안으로도 여드름성 발진이 확연히 완화되었으며 EGFR 억제제를 계속 사용하는 동안에도 태반 추출물 크림의 치료 효과는 지속되었다.
실시예 4: 태반 크림제의 임상실험(2)
엘로티닙 또는 세툭시맙의 투여를 받고 있으며, 여드름성 피부 발진의 부작용이 나타난 암환자 3명(암환자 5-7)을 대상으로, 상기 실시예 2에서 제조된 크림제를 사용하여 임상시험을 실시하였다.
1) 엘로티닙 투여 환자에 대한 실험
암환자 5는 엘로티닙(Tarceva, Roche)을 2011-11-11 부터 2012-1-15 까지 하루 100 mg으로 투여 받았으며, 엘로티닙 치료 시작 후 2012-1-2 에 도 9의 사진과 같은 상태를 나타내었다.
암환자 6은 엘로티닙(Tarceva, Roche)을 2011-8-30부터 2012-1-12 까지 하루 100 mg으로 투여 받았으며, 엘로티닙 치료 시작 후 2012-1-4 에 도 11의 사진과 같은 상태를 나타내었다.
사진 촬영 후 암환자 5 및 6에게 상기 태반 추출물 함유 크림제를 제공하여 하루 2~3회 발진이 생긴 부위에 골고루 도포하도록 지시하였으며, 다음 외래 내원 시에 발진의 호전 여부를 사진 촬영 및 환자의 차트에 기록하였다. 태반 추출물 크림제가 소진된 경우에는 다시 추가로 지급하여 지속적으로 도포하게 하였다.
도 9 및 10는 엘로티닙 투여에 의해 여드름성 발진이 나타난 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 7 일 동안 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
도 11 및 도 12는 엘로티닙 투여에 의해 여드름성 발진이 나타난 다른 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 27 일 동안 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
도 9 내지 12에 따르면, 실시예 2의 태반 추출물 크림의 투여 전에는 환자 5 및 6 모두 여드름성 발진이 매우 심하게 나타났으나, 투여 후에는 육안으로도 여드름성 발진이 확연히 완화되었으며 EGFR 억제제를 계속 사용하는 동안에도 태반 추출물 크림의 치료 효과는 지속되었다.
2) 세툭시맙 투여 환자에 대한 실험
암환자 7은 세툭시맙(Erbitux, Merk)을 2012-1-3 부터 2주 간격으로 2012-4-3 까지 초회는 600mg, 2회에서 7회 까지는 약 400mg 으로 투여 받았으며, 치료 시작 후 도 13의 사진과 같은 상태를 나타내었다.
사진 촬영 후, 암환자 7에게 상기 태반 추출물 함유 크림제를 제공하여 하루 2~3회 발진이 생긴 부위에 골고루 도포하도록 지시하였으며, 다음 외래 내원 시에 발진의 호전 여부를 사진 촬영 및 환자의 차트에 기록하였다. 태반 추출물 크림제가 소진된 경우에는 다시 추가로 지급하여 지속적으로 도포하게 하였다.
도 13 및 14는 세툭시맙 투여에 의해 여드름성 발진이 나타난 환자에게 본 발명의 일 구현예에 따른 태반 추출물 함유 크림으로 47일 동안 치료하기 전 및 후의 사진을 각각 촬영한 것이다.
도 13 내지 14에 따르면, 실시예 2의 태반 추출물 크림 투여 전에는 환자 1 및 2 모두 여드름성 발진이 매우 심하게 나타났으나, 투여 후에는 육안으로도 여드름성 발진이 확연히 완화되었다.
실시예 5: 태반 크림제의 임상실험(3)
세툭시맙의 투여를 받고 있으며, 여드름성 피부 발진의 부작용이 나타난 암환자 2명(암환자 8-9)을 대상으로, 상기 실시예 2에서 제조된 크림제를 사용하여 임상시험을 실시하였다.
암환자 8은 세툭시맙(Erbitux, Merk)을 2012-12-5 부터 2주 간격으로 2013-4-12 까지 초회는 584mg, 2회에서 10회까지는 약 365mg 으로 투여 받았다. 환자는 2012-12-19 2차 투여 이후부터 이마, 코 주위에 작은 구진성 발진이 발생하였으며 3차 세툭시맙을 투여 후에는 얼굴의 전체에 걸쳐서 붉은 여드름성 발진으로 악화 되었다. 2013-01-18 4차 세툭시맙 투여 직전에 얼굴 사진을 촬영하였다.
사진 촬영 후, 암환자 8에게 상기 태반 추출물 함유 크림제를 제공하여 하루 2~3회 발진이 생긴 부위에 골고루 도포하도록 지시하였다. 태반 추출물 크림제가 소진된 경우에는 다시 추가로 지급하여 지속적으로 도포하게 하였다.
도 15는 4차 세툭시맙 투여 직전에 촬영한 사진이다.
도 16은 태반 추출물 함유 크림을 4 주간 사용 후 7차 세툭시맙 투여 직전에 촬영한 사진이다.
도 15 및 16에 따르면, 실시예 2의 태반 추출물 크림 투여 전에는 환자 8은 여드름성 발진이 매우 심하게 나타났으나, 투여 후에는 육안으로도 여드름성 발진이 확연히 완화되었으며, 세툭시맙을 사용하고 있는 동안에도 태반 추출물 크림의 효과는 지속되는 것으로 확인되었다.
암환자 9는 세툭시맙(Erbitux, Merk)을 2012-10-31 부터 2주 간격으로 2013-4-16 까지 총 12회를 투여받았으며, 초회는 600 mg, 2회에서 12회까지는 약 378mg 으로 투여 받았다. 환자는 1 차 투여 후에 이마 중앙과 턱 주위로 작은 구진성 발진이 돋아나기 시작하였으며 2 차 투여 이후부터는 발진이 심해졌다. 1 차 투여 후 2 차 투여 직전에 얼굴 사진을 촬영하였다.
2 차 투여 후 암환자 9에게 상기 태반 추출물 함유 크림제를 제공하여 하루 2~3회 발진이 생긴 부위에 골고루 도포하도록 지시하였다. 태반 추출물 크림제가 소진된 경우에는 다시 추가로 지급하여 지속적으로 도포하게 하였다.
도 17은 2차 세툭시맙 투여 직전에 촬영한 사진이다.
도 18은 태반 추출물 함유 크림을 사용 후 8차 투여 후에 촬영한 사진이다.
도 18은 피부발진이 거의 관찰되지 않은 상태로 보인다. 이 환자는 세툭시맙 투여 후 비교적 초기에 태반 추출물 함유 크림을 바르기 시작하여 현재까지 그 효과가 지속되어 더 이상 발진이 생기지 않는 효과를 보여주고 있다.
따라서, 도 17 및 18에 따르면, 실시예 2의 태반 추출물 크림 투여 전에는 환자 9는 발진이 매우 심하게 나타났으나, 투여 후에는 육안으로도 발진이 확연히 완화되었으며, 세툭시맙을 사용하고 있는 동안에도 태반 추출물 크림의 효과는 지속되는 것으로 확인되었다.

Claims (10)

  1. 태반 추출물을 유효성분으로 포함하는, EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor) 억제제에 의해 유발된 피부 부작용 치료용 국소투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 태반 추출물은 태반을 진공동결건조 후 초임계 유체 추출법에 의해 얻어진 추출물인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 태반 추출물은 섬유모세포 성장인자-2, 혈소판유래성장인자-AA, 및 혈관내피성장인자를 포함하는 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 태반 추출물은 Fit-3 리간드를 더 포함하는 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 태반 추출물은 랜티스를 더 포함하는 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 태반 추출물은 인터류킨-10, 인터페론-γ-유도 인자-10, 및 혈소판유래 성장인자-BB로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 더 포함하는 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 제피니팁(Gefinitib),엘로티닙(Erlotinib),라파티닙(Lapatinib),세툭시맙(Cetuximab), 마투주맙(Matuzumab), 파니투무맙(Panitumumab), 또는 이들의 조합인 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 상기 부작용은 여드름양 발진(acneiform eruption), 피부 건조증, 손발바닥 홍반, 또는 조갑 주위염인 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 태반은 인태반인 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 액제, 에멀젼, 현탁제, 연고제, 크림제, 또는 로션제의 제형을 갖는 약학 조성물.
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