WO2013152741A1 - 4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮及其制备方法 - Google Patents

4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮及其制备方法 Download PDF

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hydrogen
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张福利
刘崇皓
裘鹏程
柴健
蔡青峰
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浙江海正药业股份有限公司
上海医药工业研究院
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    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular to an intermediate formula I compound of aprepitant 4-substituted -2-hydroxymorpholin-3-one and a process for the preparation thereof. Background technique
  • Aprepitant is the first neurokinin-1 (NK-l) receptor antagonist developed by Merck.
  • the drug can block the NK-1 receptor with high selectivity through the blood-brain barrier, and block the substance P, and has low affinity with the NK-2 and NK-3 receptors.
  • the drug is clinically used to prevent chemotherapy, nausea, vomiting and postoperative nausea and vomiting. Aprepitant was launched in the United States in 2003 under the trade name Emend.
  • the compound of the formula VII is an important intermediate thereof, and the synthesis method is prepared by reacting a compound of the formula VI with a glyoxylic acid aqueous solution by a condensation reaction, and the reaction equation is as follows:
  • the present invention provides a class of neuroactive molecules, particularly neurokinin-1
  • the intermediate 4-substituted 2-hydroxymorpholin-3-one (I) of the body antagonist aprepitant and a preparation method thereof.
  • the 4-substituted 2-hydroxymorpholine-3- can be significantly improved as compared with that reported in J. AM. CHEM. SOC. 2003 125, 2129-2135.
  • R ⁇ R 2 , R 3 are independently selected from: hydrogen, substituted or unsubstituted dC 6 alkyl, substituted or unsubstituted c 2 -c 6 alkenyl, c 2 -c 6 alkynyl, substituted or unsubstituted Phenyl, halo, -CN, -CX 3 (X is selected from Cl, Br, F), -N0 2 , -SR 6 , -SOR 6 , -S0 2 R 6 , -(CH 2 ) m -NR 4 R 5 , -NR 4 COR 5 , -NR 4 C0 2 R 5 , -CONR 4 R 5 , -COR 4 , -C0 2 R 4 , hydroxy, dC 6 alkoxy; dC 6 alkyl and C 2 -
  • the substituent on the C 6 alkenyl group may be independently selected from the group consisting of: hydroxy, oxo, d
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of: hydrogen, unsubstituted dC 6 alkyl, d-Ci alkoxy, halogen, -N0 2 , -CN, -CX 3 (X is selected from Cl, Br , F ); and R 1 R 2 , R 3 cannot be hydrogen at the same time;
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of: hydrogen, -N0 2 , -CI, -CF 3 ;
  • RR 2 and R 3 cannot be hydrogen at the same time
  • R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of: hydrogen, dC 6 alkyl, monohydroxy substituted dC 6 alkyl, phenyl;
  • R 6 is hydrogen or ( ⁇ -( 6 alkyl
  • n is selected from 1, 2, 3, 4;
  • R 7 , R 8 and R 9 are independently selected from the group consisting of: hydrogen, substituted or unsubstituted dC 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, substituted or not Substituted phenyl, halo, -CN, -CX 3 (X is selected from Cl, Br, F; ), -N0 2 , -SR 12 , -SOR 12 , -S0 2 R 12 , -(CH 2 ) m -NR 10 R u , -NR 10 COR U , -NR 10 CO 2 R u , -CONR 10 R U , -COR 10 , -C0 2 R 1G , hydroxy, dC 6 alkoxy; dC 6 alkyl and C Substitution on 2- C 6 alkenyl
  • the radicals are each independently selected from the group consisting of: hydroxy, o
  • R 7 , R 8 and R 9 are independently selected from the group consisting of: hydrogen, unsubstituted dC 6 alkyl, d-Ci alkoxy, halogen, -N0 2 , -CN, -CX 3 (X is selected from Cl, Br Further, it is preferred that all of R 7 , R 8 and R 9 are hydrogen.
  • R 10 and R 11 are independently selected from the group consisting of: hydrogen, dC 6 alkyl, monohydroxy! ⁇ generation dC 6 alkyl, phenyl;
  • R 12 is hydrogen or CH ⁇ alkyl
  • n is selected from 1, 2, 3, 4.
  • the above compound of formula I is particularly preferably selected from the following compounds:
  • the invention further comprises a process for preparing a 4-substituted 2-hydroxymorpholin-3-one of the compound of the formula I, which is obtained by reacting a compound of the formula IV below with a glyoxylic acid aqueous solution to obtain a corresponding compound of the formula I.
  • G is selected from:
  • RR 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of: hydrogen, substituted or unsubstituted dC 6 alkyl, substituted or unsubstituted c 2 -c 6 alkenyl, c 2 -c 6 alkynyl, substituted or unsubstituted benzene Base, halo, -CN, -CX 3 (X is selected from Cl, Br, F), -N0 2 , -SR 6 , -SOR 6 , -S0 2 R 6 , -(CH 2 ) m -NR 4 R 5 , -NR 4 COR 5 , -NR 4 C0 2 R 5 , -CONR 4 R 5 , -COR 4 , -C0 2 R 4 , hydroxy, dC 6 alkoxy; dC 6 alkyl and C 2 -C 6 Substituted on alkenyl
  • the group may be independently selected from the group consisting of: hydroxy, o
  • R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of: hydrogen, dC 6 alkyl, monohydroxy substituted dC 6 alkyl, phenyl;
  • R 6 is hydrogen or an alkyl group
  • n is selected from 1, 2, 3 or 4;
  • R 7 , R 8 and R 9 are independently selected from the group consisting of: hydrogen, substituted or unsubstituted dC 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, substituted or not Substituted phenyl, halo, -CN, -CX 3 (X is selected from Cl, Br, F), -N0 2 , -SR 12 , -SOR 12 , -S0 2 R 12 , -(CH 2 ) m - NR 10 R u , -NR 10 COR U , -NR 10 CO 2 R u , -CONR 10 R U , -COR 10 , -C0 2 R 1G , hydroxyl group, dC 6 alkoxy group; dC 6 alkyl group and dC 6
  • the substituents on the alkenyl group are each independently selected from the group consisting of:
  • R 10 and R 11 are independently selected from the group consisting of: hydrogen, dC 6 alkyl, monohydroxy substituted dC 6 alkyl, phenyl;
  • R 12 is hydrogen or an alkyl group
  • n is selected from 1, 2, 3 or 4.
  • the solvent for the reaction is selected from the group consisting of ethyl acetate, C 6 -C 12 alkane, benzene, toluene, p-terpene, chlorobenzene, o-dichloropropiophenone, dichlorodecane, chloroform, nitrodecane, N,N-dimercaptoamide, disulfoxide, 2-butanone, dC 6 alcohol, 1,3-dioxane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, 1,2- Dimethyl ether, water, and mixtures thereof.
  • the solvent for the reaction is preferably a water-miscible solvent, including acetone, 2-butanone, N,N-dimercaptoamide, disulfoxide, dC 3 alcohol, 1,3-dioxane, 1,4-Dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, 1,2-didecylethyl ether, and mixtures thereof.
  • a water-miscible solvent including acetone, 2-butanone, N,N-dimercaptoamide, disulfoxide, dC 3 alcohol, 1,3-dioxane, 1,4-Dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, 1,2-didecylethyl ether, and mixtures thereof.
  • the solvent for the reaction is preferably selected from the group consisting of tetrahydrofuran, acetonitrile and mixtures thereof.
  • the solvent for this reaction is particularly preferably selected from tetrahydrofuran.
  • the temperature of the reaction is selected from the group consisting of 30 to 100 ° C, preferably 60 to 70 ° C.
  • the aqueous glyoxylic acid solution of the reaction may be selected from an aqueous solution of glyoxylic acid monohydrate, and the mass ratio is
  • the present invention also provides a process for the preparation of a key compound of formula IX of aprepitant having the following structure, characterized in that a compound of the formula IX is obtained by using a compound of the formula I as a starting material:
  • the invention also encompasses the use of the compounds of formula I in the preparation of aprepitant.
  • N-substituted-2-hydroxymorpholine is prepared in comparison with that reported in J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 2129-2135.
  • the reaction yield can be greatly improved and the reaction time can be shortened.
  • the production cost can be significantly reduced.
  • Example 22 Preparation of 2-hydroxy-4-(4-nitrobenzyl)morpholin-3-one A 90 wt% aqueous solution of glyoxylic acid (25.8 ml, 0.408 mol) and tetrahydrofuran (31 ml) were added to the reaction flask, and the mixture was heated to reflux, and 2-(4-nitrobenzylamino)ethanol (40 g , 0.204 mol) was slowly added dropwise. A solution of tetrahydrofuran (71 ml) was added and the reflux was continued for 8 hours. Water (102 ml) was added, and tetrahydrofuran was evaporated under reduced pressure. The residue was warmed to dissolve, cooling for crystallization to give 2-hydroxy-4- (4-nitrobenzyl) morpholin-3-one (37.8g, 73.4%) 0

Abstract

一类具有神经活性作用的分子，尤其是神经激肽-1受体拮抗剂阿瑞吡坦的新中间体4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮及其制备方法。

Description

4-取代基 -2-羟基吗啉 -3-酮及其制备方法 技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及阿瑞吡坦的中间体式 I化合 物 4-取代基 -2-羟基吗啉 -3-酮及其制备方法。 背景技术
阿瑞吡坦 (Aprepitant),化学名为 5-[[(2 35)-2-[( ?)-1-[3，5-双（三 氟曱基苯基） 乙氧基】-3- ( 4-氟苯基） -4-吗啉基】曱基】 -1,2-二氢 -3H-1，2，4-三峻 -3-酮， 其结构式如下式 V所示：
Figure imgf000002_0001
阿瑞吡坦是美国默克公司研发的第一个神经激肽 -l(NK-l)受体 拮抗剂。 该药物可通过血脑屏障， 高选择性地拮抗 NK-1受体， 达到 阻断 P物质的作用， 且与 NK-2和 NK-3受体的亲和力较低。 该药品 临床用于预防化疗恶心、呕吐症状和术后恶心、呕吐症状。 阿瑞吡坦 于 2003年在美国上市， 商品名 Emend。
Karel M. J. Brands等人在 J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125， 2129-2135中报道的合成路线中， 式 VII化合物是其重要中间体， 其 合成方法为以式 VI化合物为原料，和乙醛酸水溶液经缩合反应制得， 反应方程式如下：
Figure imgf000003_0001
另外 Todd D. Nelson在 Tetrahedron Letters 45 (2004) 8917-8920 中也报道了式 VII化合物的制备方法， 该方法通过式 VI化合物和草 酸二乙酯反应得式 VIII化合物，式 VIII化合物经三仲丁基硼氢化锂 还原得式 VII化合物。该方法收率低，且需要用到易燃、具有腐蚀性 和价格昂贵的还原试剂三仲丁基硼氢化锂， 不利于工业生产。 H
Figure imgf000003_0002
本发明以式 IV化合物为原料， 和乙醛酸水溶液经缩合反应制得 4-取代基 -2-羟基吗啉 -3-酮。 尤其是当苯环上连有吸电子取代基时， 可以明显提高 4-取代基 -2-羟基吗 ~3-酮的反应收率。 发明内容
本发明提供了一类具有神经活性的分子， 尤其是神经激肽 -1 受 体拮抗剂阿瑞吡坦的中间体 4-取代基 -2-羟基吗啉 -3-酮（ I )及其制 备方法。当芳基上连有吸电子取 J ^时，与 J. AM. CHEM. SOC. 2003 125, 2129-2135中报道的相比，可以明显提高 4-取代基 -2-羟基吗啉 -3- 酮的收率并且缩短反应时间。
一类 4-取代基 -2-羟基吗 ~3-酮 物，其结构如下式 I所示：
Figure imgf000004_0001
其中， G选自:
( i )式 II表示的基团
Figure imgf000004_0002
II
其中，
R\ R2、 R3独立的选自： 氢、 取代或未取代的 d-C6烷基、 取代或未取代的 c2-c6链烯基、 c2-c6炔基、 取代或未取代的苯基、 卤代、 -CN、 -CX3 ( X选自 Cl，Br，F )、 -N02、 -SR6、 -SOR6、 -S02R6、 -(CH2)m-NR4R5、 -NR4COR5、 -NR4C02R5、 -CONR4R5、 -COR4, -C02R4、 羟基、 d-C6烷氧基； d-C6烷基和 C2-C6链烯基上的取代 基可独立的选自： 羟基、 氧代、 d-C6烷氧基、 苯基、 -CN、 -N02、 卤代、 -NR4R5、 -NR4COR5、 -NR4C02R5、 -CONR4R5、 -COR4, -C02R4； 苯基上的取代基可选自： 羟基、 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 C2-C6链 烯基、 卤代、 -CN、 -N02、 -CF3、 -(CH2)m-NR4R5、 -NR4COR5、 -NR4C02R5、 -CONR4R5、 -COR4, -C02R4; 且 R1, R2、 R3不能同 时为氢；
优选 R1, R2、 R3独立的选自： 氢、 未取代的 d-C6烷基、 d-Ci 烷氧基、 卤素、 -N02、 -CN、 -CX3 ( X选自 Cl，Br，F ); 且 R1 R2、 R3不能同时为氢；
进一步优选 R1, R2、 R3独立的选自： 氢、 -N02， -CI, -CF3; 且
R R2、 R3不能同时为氢；
R4和 R5独立地选自：氢、 d-C6烷基、单羟基取代的 d-C6烷基、 苯基；
R6为氢或（^-( 6烷基；
m选自 1， 2， 3, 4;
( π )式 III表示的基团
Figure imgf000005_0001
其中，
R7、 R8、 R9独立的选自： 氢、 取代或未取代的 d-C6烷基、 取代或未取代的 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 取代或未取代的苯基、 卤代、 -CN、 -CX3 ( X选自 Cl，Br，F; )、 -N02、 -SR12、 -SOR12、 -S02R12、 -(CH2)m-NR10Ru、 -NR10CORU、 -NR10CO2Ru、 -CONR10RU、 -COR10, -C02R1G、 羟基、 d-C6烷氧基； d-C6烷基和 C2-C6链烯基上的取代 基各自独立的选自： 羟基、 氧代、 d_6烷氧基、 苯基、 -CN、 -N02、 卤代、 -NRWR11, -NR10CORN,
Figure imgf000006_0001
-CONR10RN, -COR10, -C02R10; 苯基上的取代基可选自： 羟基、 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 C2-C6链烯基、卤代、 -CN、 -N02、 -CF3、 -(CH m-NRWR11, -NR10CORn, -NR10CO2Ru、 -CONR10RU、 -COR10, -C02R10;
优选 R7、 R8、 R9独立的选自： 氢、 未取代的 d-C6烷基、 d-Ci 烷氧基、 卤素、 -N02、 -CN、 -CX3 ( X选自 Cl，Br，F ); 进一步优选 R7、 R8、 R9都为氢。
R10和 R11独立地选自： 氢、 d-C6烷基、单羟！ ^代 d-C6烷基、 苯基；
R12为氢或 CH^烷基；
m选自 1，2，3，4。
上述式 I化合物具体优选自下列化合物:
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
本发明还包括了式 I化合物 4-取代基 -2-羟基吗啉 -3-酮的制备方 法，该方法以如下式 IV化合物为原料，和乙醛酸水溶液反应， 制得相 应的式 I化合物 4-取代基 -2-羟基吗啉 -3-酮；
Figure imgf000007_0002
其中，
G选自：
( i )式 II表示的基团
Figure imgf000007_0003
II
其中，
R R2、 R3独立的选自： 氢、 取代或未取代的 d-C6烷基、 取 代或未取代的 c2-c6链烯基、 c2-c6炔基、 取代或未取代的苯基、 卤 代、 -CN、 -CX3 ( X选自 Cl， Br, F )、 -N02、 -SR6、 -SOR6、 -S02R6、 -(CH2)m-NR4R5、 -NR4COR5、 -NR4C02R5、 -CONR4R5、 -COR4, -C02R4、 羟基、 d-C6烷氧基； d-C6烷基和 C2-C6链烯基上的取代 基可独立的选自： 羟基、 氧代、 d-C6烷氧基、 苯基、 -CN、 -N02 卤代、 -NR4R5、 -NR4COR5、 -NR4C02R5、 -CONR4R5、 -COR4, -C02R4； 苯基上的取代基可选自： 羟基、 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 c2-c6链 烯基、 卤代、 -CN、 -N02、 -CF3、 -(CH2)m-NR4R5、 -NR4COR5、 -NR4C02R5、 -CONR4R5、 -COR4, -C02R4; 且 R1, R2、 R3不能同 时为氢；
R4和 R5独立地选自：氢、 d-C6烷基、单羟基取代的 d-C6烷基、 苯基；
R6为氢或 烷基；
m选自 1， 2，3或 4;
( π )式 III表示的基团
Figure imgf000008_0001
其中，
R7、 R8、 R9独立的选自： 氢、 取代或未取代的 d-C6烷基、 取 代或未取代的 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 取代或未取代的苯基、 卤 代、 -CN、 -CX3 ( X选自 Cl，Br，F )、 -N02、 -SR12、 -SOR12、 -S02R12、 -(CH2)m-NR10Ru、 -NR10CORU、 -NR10CO2Ru、 -CONR10RU、 -COR10, -C02R1G、 羟基、 d-C6烷氧基； d-C6烷基和 d-C6链烯基上的取代 基各自独立的选自： 羟基、氧代、 d-C6烷氧基、苯基、 -CN、 -N02、 卤代、 -NRWR11, -NR10CORN,
Figure imgf000008_0002
-CONR10RN, -COR10, -C02R10; 苯基上的取代基可选自： 羟基、 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 C2-C6链烯基、卤代、 -CN、 -N02、 -CF3、 -(CH m-NRWR11, -NR10CORn, -NR10CO2Ru、 -CONR10RU、 -COR10, -C02R10;
R10和 R11独立地选自： 氢、 d-C6烷基、 单羟基取代的 d-C6烷基、 苯基；
R12为氢或 烷基；
m选自 1， 2，3或 4。
在该方法中， 所示式 II基团上的 R1, R2、 R3吸电子效应越强， 4-取代基 -2-羟基吗 ~3-酮的反应收率越高。
该反应的溶剂选自：乙酸乙酯、 C6-C12的烷烃、 苯、 曱苯、 对二 曱苯、 氯苯、 邻二氯苯丙酮、 二氯曱烷、 氯仿、 硝基曱烷、 N，N-二曱 基曱酰胺、 二曱亚砜、 2-丁酮、 d-C6醇、 1,3-二氧六环、 1,4-二氧六 环、 四氢呋喃、 乙腈、 1,2-二曱基乙醚、 水以及它们的混合物。
该反应的溶剂优选自可以和水混溶的溶剂， 包括丙酮、 2-丁酮、 N，N-二曱基曱酰胺、 二曱亚砜、 d-C3醇、 1,3-二氧六环、 1,4-二氧六 环、 四氢呋喃、 乙腈、 1,2-二曱基乙醚以及它们的混合物。
该反应的溶剂优选自四氢呋喃、 乙腈以及它们的混合物。
该反应的溶剂特别优选自四氢呋喃。
该反应的温度选自 30~100 °C， 优选 60~70 °C。
该反应的乙醛酸水溶液可选自乙醛酸一水合物水溶液，质量比为
1~99%的乙醛酸水溶液， 其中优选质量比为 50%的乙醛酸水溶液。
本发明还提供了一种制备具有如下结构的阿瑞匹坦关键中间体 式 IX化合物的方法， 其特征在于， 以式 I化合物为原料， 可制得到 如下式 IX化合物：
Figure imgf000010_0001
IX
具体反应步骤如下：
i )使式 I化合物与三氟醋酐反应制得如下式 X化合物:
.0. .OCOCF3
G' ii )使式 X化合物与如 XI化合物，
Figure imgf000010_0002
在三氟化硼的催化下反应得如下式 XII化合物:
Figure imgf000010_0003
iii )使式 XII化合物在四氢芳樟醇钾的作用下经手性转化得式 XIII 化合物：
Figure imgf000011_0001
iv )使式 XIII化合物与对氟苯基溴化镁反应后， 再用钯 /碳催化氢 化得式 IX化合物。
由 I化合物制备 IX化合物的反 方程如下所示：
Figure imgf000011_0002
IX 本发明还包括了所述式 I化合物在制备阿瑞吡坦中的应用。
本发明釆用当芳基上连有吸电子取代基时， 与 J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125， 2129-2135中报道的相比，在制备 N-取代 -2-羟基吗啉 -3-酮中， 可以极大的提高反应收率， 缩短反应时间。 在制备阿瑞吡 坦的应用中， 可以明显的降低生产成本。 具体实施方式
实施例 1: 2-羟基 -4-(4-硝基苄基)吗 ~3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (46.4ml， 0.408mol), ( 50wt% 表示乙醛酸的质量比为 50%， 下同）， 四氢呋喃 (31ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(4-硝基苄基氨基）乙醇 (40g， 0.204mol)的四氢呋喃溶液 (71ml), 滴毕， 继续回流 8小时。 加入水（102ml )， 减压蒸除四氢呋 喃。 残留物升温至溶解， 降温结晶， 得淡黄色固体 2-羟基 -4-(4-硝基 苄基)吗 "3-酮 （47.2g， 91.7%)；
TOF-MS (m/z): 253.1 [M+l] ;
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 8.21 (d， =8.8, 2H)， 7.52 (d， =8.8,
2H)， 7.11 (d， =6.4, 1H)， 5.06 (d， =6.4, 1H)， 4.65 (dd, =43.6, 15.6, 2H)， 4.15 (ddd, =11.6, 11.2, 3.6, 1H)， 3.73 (ddd, =12.0, 4.4, 2.0, 1H)， 3.43 (ddd, =14.8, 12.0, 4.8, 1H)， 3.19 (ddd, =10.8, 3.6, 1.6, 1H)。
实施例 2: 2-羟基 -4-(3-硝基苄基)吗 "3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (46.4ml， 0.408mol), 四氢呋 喃 (31ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(3-硝基苄基氨基）乙醇 (40g， 0.204mol)的四氢呋喃溶液 (71ml)， 滴毕， 继续回流 8 小时。 加入水 ( 102ml ), 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温至溶解， 降温结晶， 得 淡黄色固体 2-羟基 -4-(3-硝基苄基)吗啉 -3-酮 （46.5g， 90.3%);
TOF-MS (m/z): 253.1 [M+l];
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 8.11 (d， m， 2H)， 7.75 (d， m， 2H), 7.18 (d, =6.4, 1H)， 5.10 (d， =6.4, 1H)， 4.55 (dd, =65.6, 15.6, 2H)， 4.21 (ddd, =12.0, 11.0, 3.6, 1H)， 3.79 (ddd, =12.0, 4.6, 2.0, 1H)， 3.46 (ddd, =16.0, 12.0, 4.8, 1H)， 3.22 (ddd, =11.2, 3.6, 1.6, 1H)。 实施例 3: 2-羟基 -4-(2-硝基苄基)吗 ~3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (46.4ml， 0.408mol), 四氢呋 喃（31ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(2-硝基苄基氨基）乙醇 (40g，0.204mol)的四氢呋喃溶液 (71ml)， 滴毕， 继续回流 8小时。加入 水（102ml )， 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温至溶解， 降温结晶， 得淡黄色固体 2-羟基 -4-(2-硝基苄基)吗啉 -3-酮 （46.1g，89.5%);
TOF-MS (m/z): 253.1 [M+l] ;
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 8.06 (dd， =8.0, 1.2, 1H)， 7.76 (ddd, =8.0, 7.2, 0.8, 1H)， 7.56 (ddd, =8.4, 7.2, 0.4, 1H)， 7.38 (d， =8.0, 1H)， 7.15 (d, =6.4, 1H)， 5.08 (d， =6.0, 1H)， 4.82 (dd， =71.2, 15.6, 2H)， 4.20 (ddd, =15.2, 7.6, 4.0，1H)， 3.76 (ddd, =9.6, 7.2, 2.4, 1H)， 3.47 (ddd, =12.0, 10.8, 4.8, 1H)， 3.21 (ddd, =12.4, 3.6, 2.4, 1H)。
实施例 4: 2-羟基 -4-(2-氯苄基)吗啉 -3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (49.1ml， 0.431mol), 四氢呋 喃 (32ml)，升温至回流，緩慢滴加 2-(2-氯苄基 基）乙醇 (40g， 0.215mol) 的四氢呋喃溶液 (76ml)， 滴毕， 继续回流 8小时。 加入水（108ml )， 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温溶解， 降温结晶， 得白色固体 2-羟 基 -4_(2_氯苄基)吗 酮 （41.¾， 78.9%);
TOF-MS (m/z): 242.2 [M+l];
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.47 (dd， =7.6, 1.6, 1H)， 7.35 (ddd,
14.4, 7.6, 5.6, 2H)， 7.25 (m， 1H)， 7.09 (d， =6.4, 1H)， 5.07 (d， =6.4, 1H)， 4.60 (dd, =42.8, 16.0, 2H)， 4.18 (ddd, =14.8, 11.2, 3.6, IH), 3.74 (ddd, =12.0, 4.8, 2.0, 1H)， 3.42 (ddd, =15.2, 10.4, 4.4, 1H)， 3.17 (ddd, =12.4， 4.0, 2.4, 1H)。 实施例 5: 2-羟基 -4-(3-氯苄基)吗啉 -3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (49.1ml， 0.431mol) , 四氢呋 喃 (32ml)，升温至回流，緩慢滴加 2-(3-氯苄基氨基）乙醇 (40g，0.215mol) 的四氢呋喃溶液 (75ml)， 滴毕， 继续回流 12小时。 加入水（108ml )， 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温溶解， 降温结晶， 得白色固体 2-羟 基 -4-(3-氯苄基)吗啉 -3-酮（40.2g， 76.9%);
TOF-MS (m/z): 242.2 [M+l] ;
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.51 (m， 2H)， 7.33 (m， 2H)， 7.12 (d, J=6.2, 1H)， 5.08 (d, J=6.2, 1H)， 4.54 (dd, =44.0, 12.2, 2H)， 4.14 (ddd, =16.0, 11.6, 4.0, 1H)， 3.69 (ddd, =12.4, 4.8, 2.4, 1H)， 3.38 (ddd, =12.8, 11.0, 4.8, 1H)， 3.20 (ddd, =12.4, 3.6, 2.4, IH) ；
实施例 6: 2-羟基 -4-(4-氯苄基)吗啉 -3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (49.1ml， 0.431mol) , 四氢呋 喃 (32ml)，升温至回流，緩慢滴加 2-(4-氯苄基氨基）乙醇 (40g，0.215mol) 的四氢呋喃溶液 (75ml)， 滴毕， 继续回流 12小时。 加入水（108ml )， 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温溶解， 降温结晶， 得白色固体 2-羟 基 _4-(4-氯苄基)吗 ~3-酮 （40.8g，78.1%);
TOF-MS (m/z): 242.2 [M+l] ;
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.34 (dd, =60.8, 8.0, 4H)， 7.06 (d, =6.0, 1H)， 5.04 (d, =6.0, 1H)， 4.50 (dd, =52.0, 15.2, 2H)， 4.11 (ddd, =15.6, 11.2, 4.0, 1H)， 3.69 (ddd, =12.0, 4.8, 2.0, 1H)， 3.36 (ddd, =12.4, 10.8, 4.8, 1H)， 3.17 (ddd, =12.8, 3.6, 2.4, 1H)。
实施例 7: 2-羟基 -4-(2，4-二氯苄基)吗啉 -3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (41.3ml， 0.363mol) , 四氢呋 喃 (27ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(2，4-二氯苄基氨基）乙醇 (40g， 0.182mol)的四氢呋喃溶液 (64ml)， 滴毕， 继续回流 8 小时。 加入水 ( 91ml ), 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温溶解， 降温结晶， 得白色 固体 2-羟基 -4-(2，4-二氯苄基)吗啉 -3-酮 （41.4g， 82.4%);
TOF-MS (m/z): 276.2 [M+l] ;
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.63 (d， =2.4, 1H)， 7.45 (dd， =8.4, 2.0, 1H)， 7.27 (d， =8.4, 1H)， 7.11 (d， =6.4, 1H)， 5.06 (d， =5.6, 1H)， 4.57 (dd， =47.2, 15.6, 2H), 4.17 (ddd, =15.6, 10.8, 3.6, 1H)， 3.73 (ddd, =12.0, 4.8, 2.0, IH), 3.42 (ddd, =15.6 10.8, 4.8, IH), 3.18 (ddd, =12·4，4·0，2·4， 1H)。
实施例 8: 2-羟基 -4-(4-三氟曱基苄基)吗 ~3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (41.5ml， 0.364mol), 四氢呋 喃 (27ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(4-三氟曱基苄基 基)乙醇 (40g， 0.182mol)的四氢呋喃溶液 (64ml)， 滴毕， 继续回流 8小时。反应结束 后， 加入水（91ml )， 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温溶解， 降温结 晶，得白色固体 2-羟基 -4-(4-三氟曱基苄基)吗 ~3-酮 （47.8g，75.2%);
TOF-MS (m/z): 276.0 [M+l];
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.71 (d， =8.8, 1H)， 7.47 (d， =8.0, 1H)， 7.07 (d， =6.4, 1H)， 5.06 (d， =6.4, 1H)， 4.60 (dd， =41.6, 15.2, 2H)， 4.14 (ddd, =15.6, 10.8, 3.6, 1H)， 3.71 (ddd, =12.0, 4.8, 2.4, 1H)， 3.40 (ddd, =15.6 10.8, 4.8, 1H)， 3.26 (ddd, =12.8, 4.0, 2.4, 1H)。
实施例 9: 2-羟基 -4-(3-三氟曱基苄基)吗 ~3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (41.5ml， 0.364mol), 四氢呋 喃 (27ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(3-三氟曱基苄基 基)乙醇 (40g， 0.182mol)的四氢呋喃溶液 (64ml)， 滴毕， 继续回流 8小时。反应结束 后， 加入水（91ml )， 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温溶解， 降温结 晶，得白色固体 2-羟基 -4-(3-三氟曱基苄基)吗啉 -3-酮 （48.6g， 76.8%);
TOF-MS (m/z): 276.0 [M+l] ;
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.80 (m， 2H)， 7.51 (m， 2H)， 7.10 (d, =6.4, 1H)， 5.12 (d， =6.4, 1H)， 4.62 (dd， =54.6, 15.2, 2H)， 4.16 (ddd, =15.8, 11.2, 3.6, 1H)， 3.74 (ddd, =12.2, 4.8, 2.4, 1H)， 3.44 (ddd, =15.8, 11.0, 4.8, 1H)， 3.28 (ddd, =12.8, 4.4, 2.4, 1H)。
实施例 10: 2-羟基 -4-(2-三氟曱基苄基)吗啉 -3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (41.5ml， 0.364mol), 四氢呋 喃 (27ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(2-三氟曱基苄基 基)乙醇 (40g， 0.182mol)的四氢呋喃溶液 (64ml)， 滴毕， 继续回流 8小时。反应结束 后， 加入水（91ml )， 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温溶解， 降温结 晶，得白色固体 2-羟基 _4_(2_三氟曱基苄基)吗 ~3_酮（52. ， 82.9%)； TOF-MS (m/z): 276.0 [M+l]；
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.96 (m， 2H)， 7.72 (m， 2H)， 7.21 (d, =6.4, 1H)， 5.34 (d， =6.4, 1H)， 4.62 (dd， =64.2, 14.4, 2H)， 4.16 (ddd, =16.2, 11.0, 4.4, 1H)， 3.74 (ddd, =12.4, 4.6, 2.4, 1H)， 3.44 (ddd, =15.8, 11.0, 4.8, 1H)， 3.28 (ddd, =12.6, 4.6, 2.4, 1H)。
实施例 11: 2-羟基 -4-(4-萘 -2-基曱基)吗 ~3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (45.3ml， 0.398mol), 四氢呋 喃（30ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2- (萘 -2-基曱基氨基）乙醇 (40g，0.199mol)的四氢呋喃溶液 (70ml)， 滴毕， 继续回流 24小时。 加 入水（100ml ), 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温溶解， 降温结晶， 得白色固体 2-羟基 -4-(4-萘 -2-基曱基)吗啉 -3-酮 （40.3g，78.8%);
TOF-MS (m/z): 258.1 [M+l] ;
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.84 (m, 3H), 7.54 (s, 1H)， 7.50 (m, 2H)， 7.40 (dd, =8.4, 1.6, 1H)， 7.07 (d， =6.0, 1H)， 5.06 (d， =5.6, 1H)， 4.69 (dd, =31.6, 14.8, 2H)， 4.13 (ddd, =13.5, 9.3, 3.6, 1H)， 3.70 (ddd, =12.0, 4.8, 2.0, 1H)， 3.39 (ddd, =15.6 10.4, 4.8, 1H)， 3.26 (ddd, =12.0, 3.6, 2.4, 1H)。
实施例 12: 2-羟基 -4-(3-氡基苄基)吗 "3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (51.7ml， 0.454mol), 四氢呋 喃 (34ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(3-氰基苄基氨基）乙醇 (40g， 0.227mol)的四氢呋喃溶液 (79ml)， 滴毕， 继续回流 12小时。 加入水 ( 113ml ), 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温溶解， 降温结晶，得白色 固体 2-羟基 -4-(3-^J^苄基)吗啉 -3-酮 （37.6g， 71.4%);
TOF-MS (m/z): 233.1 [M+l];
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.88 (m， 2H)， 7.50 (m， 2H)， 7.22 (d, =8.4, 1H)， 5.12 (d， =6.4, 1H)， 4.62 (dd, =68.8, 15.2, 2H)， 4.24 (ddd, =12.0, 11.2, 4.0, 1H)， 3.78 (ddd, =12.4, 4.8, 2.0, 1H)， 3.51 (ddd, =12.6, 10.6, 4.8, 1H)， 3.22 (ddd, =12.8, 3.6, 2.4, IH) 。
实施例 13: 2-羟基 -4-(2-氡基苄基)吗 ~3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (51.7ml， 0.454mol), 四氢呋 喃 (34ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(2-氰基苄基氨基）乙醇 (40g， 0.227mol)的四氢呋喃溶液 (79ml)， 滴毕， 继续回流 12小时。 加入水 ( 113ml ), 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温溶解， 降温结晶，得白色 固体 2-羟基 -4-(2-^J^苄基)吗啉 -3-酮 （39.9g， 75.8%); TOF-MS (m/z): 233.1 [M+l] ;
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 8.02 (m， 2H)， 7.72 (m， 2H)， 7.36 (d, =8.6, 1H)， 5.22 (d， =6.8, 1H)， 4.74 (dd， =72.6, 15.8, 2H)， 4.36 (ddd, •7=12.4， 11.4, 4.0, 1H)， 3.94 (ddd, =12.0, 4.6, 2.0, 1H)， 3.69 (ddd, =12.4, 10.6, 4.2, 1H)， 3.31 (ddd, =12.6, 3.4, 2.4, IH) 。
实施例 14: 2-羟基 -4-(4-曱基苄基)吗 ~3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (55.1ml， 0.484mol), 四氢呋 喃（36ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(4-曱基苄基氨基）乙醇 (40g，0.242mol)的四氢呋喃溶液 (85ml)， 滴毕， 继续回流 18小时。 加 入水（121ml )， 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温溶解， 降温结晶， 得白色固体 2-羟基 -4-(4-曱基苄基)吗啉 -3-酮 (31.2g，58.3%);
TOF-MS (m/z): 222.1 [M+l] ;
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.13 (dd， =19.6, 8.4, 4H)， 7.02 (s, 1H)， 5.03 (s， 1H)， 4.47 (dd， =44.0, 14.4, 2H)， 4.08 (ddd, =12.0, 11.6, 4.0, 1H)， 3.68 (ddd, =9.6, 4.8, 2.4, 1H)， 3.30 (ddd, =12.4, 10.8, 5.2, 1H)， 3.08 (ddd, =10.4, 3.6, 2.0, 1H)。
实施例 15: 2-羟基 -4-(4-曱氧基苄基)吗啉 -3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (50.3ml， 0.442mol), 四氢呋 喃 (33ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(4-曱氧基苄基氨基）乙醇 (40g，0.221mol)的四氢呋喃溶液 (78ml)， 滴毕， 继续回流 18小时。 加 入水（100ml ), 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温溶解， 降温结晶， 得白色固体 2-羟基 -4-(4-曱氧基苄基)吗啉 -3-酮 (23.4g，44.7%);
TOF-MS (m/z): 238.1 [M+l] ;
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.18 (d， =8.8, 2H), 7.06 (d， =1.6, 1H)， 6.90 (d， =8.8, 2H)， 5.01 (d， =6.4, 1H)， 4.43 (dd， =22.8, 14.4, 2H)， 4.06 (ddd, =11.6, 11.2, 4.0, 1H)， 3.73 (s， 3H), 3.67 (ddd, =12.0, 4.8, 2.0, 1H)， 3.30 (ddd, =12.4, 11.2, 4.8, 1H)， 3.08 (ddd, =12.4, 3.6, 2.0, 1H)。
实施例 16: 2-羟基 -4-(2-曱氧基苄基)吗啉 -3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (50.3ml， 0.442mol), 四氢呋 喃 (33ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(2-曱氧基苄基氨基）乙醇 (40g，0.221mol)的四氢呋喃溶液 (78ml)， 滴毕， 继续回流 18小时。 加 入水（100ml ), 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温溶解， 降温结晶， 得白色固体 2-羟基 -4-(2-曱氧基苄基)吗啉 -3-酮 (14.3g，27.2%);
TOF-MS (m/z): 238.1 [M+l];
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.25 (m， 1H)， 7.07 (d， =7.6, 1H)， 6.99 (d, =8.0, 1H)， 6.91 (t, =7.6, 1H)， 5.01 (s， 1H)， 4.43 (dd， =38.8, 15.2, 2H)， 4.10 (ddd, J=11.6, 11.2, 4.0, 1H)， 3.77 (s, 3H), 3.67 (ddd, =12.0, 3.6, 2.0, 1H)， 3.36 (ddd, =12.8, 10.4, 5.2, 1H)， 3.12 (ddd, =10.0， 6.0 2.4, 1H)。
实施例 17: 2-羟基 -4-(3-曱基苄基)吗啉 -3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (55.1ml， 0.484mol), 四氢呋 喃（36ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(3-曱基苄基氨基）乙醇 (40g，0.242mol)的四氢呋喃溶液 (85ml)， 滴毕， 继续回流 24小时。 加 入水（121ml )， 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温溶解， 降温结晶， 得白色固体 2-羟基 -4-(3-曱基苄基)吗啉 -3-酮 (10.3g，19.3%);
TOF-MS (m/z): 222.1 [M+l] ;
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.24 (m， 2H)， 7.02 (m, 1H)， 5.33 (s, 1H)， 4.57 (dd, =80.4, 14.8, 2H)， 4.23 (ddd, =14.0, 10.4, 4.0, 1H)， 4.12 (s, 1H)， 3.67 (ddd, =11.6, 4.4, 3.2, 1H)， 3.42 (ddd, =12.4, 10.4, 4.4, 1H)， 3.27 (s, 1H)， 3.08 (ddd, =10.8, 4.8, 3.6, 1H)。
实施例 18: 2-羟基 -4-(2，4-二曱 苄基)吗 ~3-酮的制备
反应瓶中加入 50wt%乙醛酸水溶液 (43.1ml， 0.379mol), 四氢呋 喃 (28ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(2，4-二曱氧基苄基氨基）乙醇 (40g，0.189mol)的四氢呋喃溶液 (67ml)， 滴毕， 继续回流 24小时。 加 入水（95ml )， 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温溶解， 降温结晶， 得 白色固体 2-羟基 -4-(2，4-二曱氧基苄基)吗 ~3-酮 (9.75g， 19.3%) ；
TOF-MS (m/z): 268.1 [M+1] ;
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.19 (d, =8.8, 1H)， 6.46 (m， 2H), 5.25 (d， =2.8, IH), 4.57 (dd, =30.8, 14.0, 2H)， 4.18 (ddd, =14.0, 10.0, 4.0, 1H)， 3.80 (s, 6H), 3.67 (ddd, J=10.8, 6.2, 4.0, 1H)， 3.42 (ddd, J=12.8, 9.6, 4.4, 1H)， 3. 19 (ddd, J=10.0, 6.0, 4.0, 1H)。
实例 19: 2-羟基 -4-(4-硝基苄基)吗啉 -3-酮的制备
反应瓶中加入 10wt%乙醛酸水溶液 (232.0ml， 0.408mol), 四氢呋 喃 (31ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(4-硝基苄基氨基）乙醇 (40g， 0.204mol)的四氢呋喃溶液 (71ml)， 滴毕， 继续回流 8 小时。 加入水 ( 102ml ), 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温至溶解， 降温结晶， 得 淡黄色固体 2-羟基 -4-(4-硝基苄基)吗啉 -3-酮 （40.3g， 78.3%)。
TOF-MS (m/z): 253.1 [M+1] ;
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 8.22 (d， =8.8, 2H)， 7.51 (d， =8.8, 2H)， 7.11 (d， =6.4, 1H)， 5.08 (d， =6.4, 1H)， 4.65 (dd, =43.6, 15.6, 2H)， 4.15 (ddd, =11.6, 11.2, 3.6, 1H)， 3.72 (ddd, =12.0, 4.4, 2.0, 1H)， 3.42 (ddd, =14.8, 12.0, 4.8, 1H)， 3.19 (ddd, =10.8, 3.6, 1.6, 1H)。
实例 20: 2-羟基 -4-(4-硝基苄基)吗啉 -3-酮的制备
反应瓶中加入 30wt%乙醛酸水溶液 (77.3ml， 0.408mol)， 四氢呋 喃 (31ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(4-硝基苄基氨基）乙醇 (40g， 0.204mol)的四氢呋喃溶液 (71ml)， 滴毕， 继续回流 8 小时。 加入水 ( 102ml ), 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温至溶解， 降温结晶， 得 淡黄色固体 2-羟基 -4-(4-硝基苄基)吗啉 -3-酮 （43.0g， 83.6%) 0
TOF-MS (m/z): 253.1 [M+l] ;
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 8.20 (d， =8.8, 2H)， 7.51 (d， =8.8, 2H)， 7.11 (d， =6.4, 1H)， 5.08 (d， =6.4, 1H)， 4.66 (dd, =43.6, 15.6, 2H)， 4.15 (ddd, =11.6, 11.2, 3.6, 1H)， 3.70 (ddd, =12.0, 4.4, 2.0, 1H)， 3.40 (ddd, =14.8, 12.0, 4.8, 1H)， 3.20 (ddd, =10.8, 3.6, 1.6, 1H)。
实例 21: 2-羟基 -4-(4-硝基苄基)吗啉 -3-酮的制备
反应瓶中加入 70wt%乙醛酸水溶液 (33.1ml， 0.408mol), 四氢呋 喃 (31ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(4-硝基苄基氨基）乙醇 (40g， 0.204mol)的四氢呋喃溶液 (71ml)， 滴毕， 继续回流 8 小时。 加入水 ( 102ml ), 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温至溶解， 降温结晶， 得 淡黄色固体 2-羟基 -4-(4-硝基苄基)吗啉 -3-酮 （41.5g， 80.7%)。
TOF-MS (m/z): 253.1 [M+l];
H-NMR (400MHz, CDC13) δ: 8.21 (d, =8.8, 2H)， 7.52 (d， =8.8,
2H)， 7.13 (d， =6.4, 1H)， 5.08 (d， =6.4, 1H)， 4.65 (dd, =43.8, 15.6, 2H)， 4.17 (ddd, =11.6, 11.2, 3.6, 1H)， 3.72 (ddd, =12.0, 4.4, 2.0, 1H)， 3.42 (ddd, =14.6, 12.0, 4.8, 1H)， 3.17 (ddd, =10.8, 3.6, 1.6, 1H)。
实例 22: 2-羟基 -4-(4-硝基苄基)吗啉 -3-酮的制备 反应瓶中加入 90wt%乙醛酸水溶液 (25.8ml， 0.408mol), 四氢呋 喃 (31ml)， 升温至回流， 緩慢滴加 2-(4-硝基苄基氨基）乙醇 (40g， 0.204mol)的四氢呋喃溶液 (71ml)， 滴毕， 继续回流 8 小时。 加入水 ( 102ml ), 减压蒸除四氢呋喃。 残留物升温至溶解， 降温结晶， 得 淡黄色固体 2-羟基 -4-(4-硝基苄基)吗啉 -3-酮 （37.8g， 73.4%) 0
TOF-MS (m/z): 253.1 [M+l];
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 8.20 (d, =8.6, 2H)， 7.51 (d, =8.8, 2H)， 7.14 (d， =6.4, 1H)， 5.08 (d， =6.4, 1H)， 4.66 (dd， =43.6, 15.6, 2H)， 4.14 (ddd, =11.6, 11.2, 3.6, 1H)， 3.72 (ddd, =12.0, 4.4, 2.0, 1H)， 3.42 (ddd, =14.8, 12.0, 4.8, 1H)， 3.19 (ddd, =10.8, 3.6, 1.6, 1H)。

Claims

权 利 要 求
1、 如式 I所示的 4-取代基 -2- -3-酮新化合物:
Figure imgf000023_0001
I
其中，
G选自：
( i )式 II表示的基团
Figure imgf000023_0002
II
其中，
R R2、 R3独立的选自： 氢、 取代或未取代的 烷基、 取 代或未取代的 c2-c6链烯基、 c2-c6炔基、 取代或未取代的苯基、 卤 代、 -CN、 -CX3、 -N02、 -SR6、 -SOR6、 -S02R6、 -(CH2)M-NR4R5、 -NR4COR5、 -NR4C02R5、 -CONR4R5、 -COR4, -C02R4、羟基、 d-C6 烷氧基； CrC6烷基和 C2-C6链烯基上的取代基可独立的选自： 羟基、 氧代、 d-C6烷 L^、苯基、 -CN、 -N02、 卤代、 -NR4R5、 -NR4COR5、 -NR4C02R5、 -CONR4R5、 -COR4, -C02R4；苯基上的取代基可选自： 羟基、 d-C6烷基、 crc6烷！ U^、 C2-C6链烯基、 卤代、 -CN、 -NO2、 -CF3、 -(CH2)M-NR4R5、 -NR4COR5、 -NR4C02R5、 -CONR4R5、 -COR4, -C02R4; 且 R1, R2、 R3不能同时为氢；
R4和 R5独立地选自：氢、 d-C6烷基、单羟基取代的 d-C6烷基、 苯基；
R6为氢或 CH^烷基；
X选自 Cl， Br, F;
m选自 1， 2，3或 4;
( π )式 III表示的基团
Figure imgf000024_0001
其中，
R7、 R8、 R9独立的选自： 氢、 取代或未取代的 d-C6烷基、 取 代或未取代的 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 取代或未取代的苯基、 卤 代、 -CN、 -CX3、 -N02、 -SR12、 -SOR12、 -S02R12、 -(CH2)m-NR10Ru、 -NR10CORN,
Figure imgf000024_0002
-CONR10RN, -COR10, -C02R10,羟基、 d-C6烷氧基； d-C6烷基和 C2-C6链烯基上的取代基各自独立的选 自：幾基、氧代、 d-C6坑 L^、苯基、 -CN、 -N02、 卤代、 -NR10RU、 -NR10CORU、 -NR10CO2Ru、 -CONR10RU、 -COR10, -C02R10; 苯基 上的取代基可选自： 羟基、 烷基、 d-C6烷氧基、 C2-C6链烯基、 卤代、 -CN、 -N02、 -CF3、 -(CH2)m-NR10Ru、 -NR10CORU、 -NR10CO2Ru、 -CONR10RU、 -COR10, -C02R10;
R10和 R11独立地选自： 氢、 d-C6烷基、 单羟基取代的^-^烷 基、 笨基 ί R12为氢或 CH^烷基；
X选自 Cl， Br, F;
m选自 1， 2， 3或 4。
2、 根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于，
G选自
( i )式 II表示的基团
Figure imgf000025_0001
II
其中，
R R2、 R3独立的选自： 氢、 未取代的 d-C6烷基、 d-C6烷氧 基、 卤素、 -N02、 -CN、 -CX3,其中， X选自 Cl， Br, F; 且 R1, R2、 R3不能同时为氢；
( π )式 III表示的基团
Figure imgf000025_0002
III
R7、 R8、 R9独立的选自： 氢、 未取代的 d-C6烷基、 d-C6烷氧 基、 卤素、 -N02、 -CN、 -CX3其中， X选自 Cl， Br, F。
3、 根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于，
G选自
( i )式 II表示的基团
Figure imgf000026_0001
其中， R R2、 R3独立的选自： 氢、 N02, -CI, -CF3: 且 R1,
R3不能同时为氢；
( π )式 III表示的基团
Figure imgf000026_0002
III
R7、 R8、 R9选自： 氢。
4、 根据权利要求 1所述的式 I化合物， 选自下列化合物:
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
5、 一种制备权利要求 1所述化合物的方法， 该方法以如下结构 所示的式 IV化合物为原料，和乙醛酸水溶液反应，制得相应的式 I化 合物 4-取 羟基吗 ~3-酮，
Figure imgf000028_0002
其中，
G选自：
( i )式 II表示的基团
Figure imgf000028_0003
其中，
R R2、 R3独立的选自： 氢、 取代或未取代的 烷基、 取 代或未取代的 c2-c6链烯基、 c2-c6炔基、 取代或未取代的苯基、 卤 代、 -CN、 -CX3、 -N02、 -SR6、 -SOR6、 -S02R6、 -(CH2)m-NR4R5、 -NR4COR5、 -NR4C02R5、 -CONR4R5、 -COR4, -C02R4、羟基、 d-C6 烷氧基； CrC6烷基和 C2-C6链烯基上的取代基可独立的选自： 羟基、 氧代、 d-C6烷 L^、苯基、 -CN、 -N02、 卤代、 -NR4R5、 -NR4COR5、 -NR4C02R5、 -CONR4R5、 -COR4, -C02R4；苯基上的取代基可选自： 羟基、 d-C6烷基、 crc6烷！ U^、 C2-C6链烯基、 卤代、 -CN、 -NO2、 -CF3、 -(CH2)m-NR4R5、 -NR4COR5、 -NR4C02R5、 -CONR4R5、 -COR4, -C02R4; 且 R1, R2、 R3不能同时为氢；
R4和 R5独立地选自：氢、 d-C6烷基、单羟基取代的 d-C6烷基、 苯基；
R6为氢或 烷基；
X选自 Cl， Br, F;
m选自 1， 2，3或 4;
( π )式 III表示的基团
Figure imgf000029_0001
其中，
R7、 R8、 R9独立的选自： 氢、 取代或未取代的 d-C6烷基、 取 代或未取代的 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 取代或未取代的苯基、 卤 代、 -CN、 -CX3、 -N02、 -SR12、 -SOR12、 -S02R12、 -(CH2)m-NR10Ru、 -NR10CORN,
Figure imgf000029_0002
-CONR10RN, -COR10, -C02R10,羟基、 Cr 烷氧基； d-C6烷基和 d-C6链烯基上的取代基各自独立的选 自：幾基、氧代、 d-C6坑 L^、苯基、 -CN、 -N02、 卤代、 -NR10RU、 -NR10CORU、 -NR10CO2Ru、 -CONR10RU、 -COR10, -C02R10; 苯基 上的取代基可选自： 羟基、 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 C2-C6链烯基、 卤代、 -CN、 -N02、 -CF3、 -(CH2)m-NR10Ru、 -NR10CORU、 -NR10CO2Ru、 -CONR^R11, -COR1", -C02R1U;
R10和 R11独立地选自： 氢、 d-C6烷基、 单羟基取代的^-^烷 基、 笨基 ί
R12为氢或 CH^烷基；
X选自 Cl， Br, F;
m选自 1， 2，3或 4。
6、 根据权利要求 5所述的方法， 其特征在于， 该反应方法中的溶剂 选自： 乙酸乙酯、 C6-C12的烷烃、 苯、 曱苯、 对二曱苯、 氯苯、 邻二 氯苯丙酮、 二氯曱烷、 氯仿、 硝基曱烷、 N，N-二曱基曱酰胺、 二曱亚 砜、 2-丁酮、 d-C6醇、 1,3-二氧六环、 1,4-二氧六环、 四氢呋喃、 乙 腈、 1,2-二曱基乙醚、 水以及它们的混合物； 优选自可与水互溶的溶 剂， 包括 N，N-二曱基曱酰胺、 二曱亚砜、 2-丁酮、 d-C6醇、 1,3-二 氧六环、 1,4-二氧六环、 四氢呋喃、 乙腈、 1,2-二曱基乙醚以及它们 的混合物；更优选为四氢呋喃、乙腈及其混合物；最优选为四氢呋喃。
7、 根据权利要求 5所述的方法， 其特征在于， 该方法的反应温度选 自 30~100。C ; 优选 60~70。C。
8、 根据权利要求 5所述的方法， 其特征在于， 该方法的乙醛酸水溶 液可选自乙醛酸一水合物水溶液，质量比为 1~99%的乙醛酸水溶液； 优选质量比为 50%的乙醛酸水溶液。
9、 使用权利要求 1所述的化合物制备阿瑞吡坦的方法。
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