WO2013141264A1 - 新規システイン化合物及びその塩 - Google Patents

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WO2013141264A1
WO2013141264A1 PCT/JP2013/057903 JP2013057903W WO2013141264A1 WO 2013141264 A1 WO2013141264 A1 WO 2013141264A1 JP 2013057903 W JP2013057903 W JP 2013057903W WO 2013141264 A1 WO2013141264 A1 WO 2013141264A1
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group
mmol
salt
cysteine
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PCT/JP2013/057903
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章良 浅井
尚久 小郷
潤一 澤田
章弘 橋本
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一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構
大鵬薬品工業株式会社
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    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Definitions

  • the present invention relates to a novel cysteine derivative having an Eg5 inhibitory action and a salt thereof, a pharmaceutical composition containing these as active ingredients, an Eg5 inhibitor, and an antitumor agent.
  • Eg5 (KSP) is a kind of motor protein, and plays an important role in cell division of cancer cells. That is, Eg5 is involved in centrosome separation / movement, spindle formation / maintenance, spindle pole formation, and the like, and controls the progression of cell division in the M phase (for example, Non-Patent Document 1). .
  • Non-Patent Document 2 It is known that by inhibiting Eg5, cancer cells are arrested in the M phase and apoptosis is induced (for example, Non-Patent Document 2). Therefore, Eg5 inhibitors are expected as therapeutic agents for cell proliferative diseases such as cancer.
  • cysteine derivative having an Eg5 inhibitory action for example, the S-trityl-1-cysteine derivative described in Patent Document 1 or 2 is known, but although in vitro activity is described, a more clinical model No in vivo evaluation close to is shown, and its usefulness as a medicine is unknown.
  • Patent Document 3 describes that a specific cysteine derivative has a glycine transporter inhibitory action and is useful as a therapeutic agent for nervous system diseases, but it is useful as an antitumor agent due to an Eg5 inhibitory action. Is not described at all.
  • Eg5 inhibitors are expected to have therapeutic effects on various carcinomas, but no cysteine derivatives with strong Eg5 inhibitory activity and clear in vivo efficacy have been found at present. .
  • an object of the present invention is to provide a novel compound having Eg5 inhibitory activity and useful as an antitumor agent.
  • a cysteine compound having a specific substituent has an excellent inhibitory activity against Eg5 and a cancer cell growth inhibitory action, and treats cancer.
  • the present invention has been found to be useful as a pharmaceutical product of the present invention.
  • A represents CH 2 , a sulfur atom or an oxygen atom
  • R represents a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group or a trifluoromethyl group.
  • R is a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group or a trifluoromethyl group.
  • A represents CH 2 , a sulfur atom or an oxygen atom
  • R represents a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group or a trifluoromethyl group.
  • A represents CH 2 , a sulfur atom or an oxygen atom
  • R represents a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group or a trifluoromethyl group.
  • A represents CH 2 , a sulfur atom or an oxygen atom
  • R represents a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group or a trifluoromethyl group.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has an excellent Eg5 inhibitory activity and exhibits a cancer cell growth inhibitory effect. Therefore, the compound of the present invention or a salt thereof is useful as a preventive and / or therapeutic agent for cancer.
  • halogen atom examples include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom and an iodine atom, and preferably a chlorine atom.
  • C 1 -C 6 alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group. N-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 alkyl group) is preferable, and a methyl group or a tert-butyl group is more preferable.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, Examples include butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, neopentyloxy group, and hexyloxy group. Among these, a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 alkoxy group) is preferable, and a methoxy group is more preferable.
  • R is preferably a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group or a trifluoromethyl group, more preferably a chlorine atom, a methyl group, or a tert- A butyl group, a methoxy group or a trifluoromethyl group, particularly preferably a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a trifluoromethyl group.
  • A is preferably CH 2 .
  • Specific preferred compounds of the present invention include the following. (1) S- [5- (4-Chlorophenyl) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl] -L-cysteine (2) S- ⁇ 5- [4- ( (Trifluoromethyl) phenyl] -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl ⁇ -L-cysteine (3) S- [5- (4-methylphenyl) -10,11- Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl] -L-cysteine (4) S- [5- (4-methoxyphenyl) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene -5-yl] -L-cysteine (5) S- ⁇ 5- [4-
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the production method represented by the following reaction formula or the method shown in the examples. However, the production method of the compound (I) of the present invention is not limited to these reaction examples.
  • X represents a leaving group
  • a and R are as defined above.
  • examples of the leaving group represented by X include a halogen atom, a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylsulfonyloxy group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy group, and the like.
  • the halogen atom has the same meaning as described above.
  • the C 1 -C 6 alkylsulfonyloxy group has the same C 1 -C 6 alkyl portion as the C 1 -C 6 alkyl group, and examples of the substituent include a halogen atom.
  • a halogen atom For example, a methanesulfonyloxy group And a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • the arylsulfonyloxy group includes, for example, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms such as a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group.
  • Examples of the arylsulfonyloxy group having 6 to 14 carbon atoms include a benzenesulfonyloxy group and a toluenesulfonyloxy group.
  • substituent for the arylsulfonyloxy group examples include a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a nitro group, and the like.
  • Step a is a reaction with a compound represented by formula (II) [hereinafter referred to as compound (II)] and a compound represented by formula (III) [hereinafter referred to as compound (III)] as shown in the following reaction scheme.
  • X represents a leaving group
  • a and R are as defined above.
  • the compound (II) is used in a suitable inert solvent, for example, an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, an ether solvent such as diethyl ether, THF or 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof.
  • a suitable inert solvent for example, an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, an ether solvent such as diethyl ether, THF or 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof.
  • alkyllithium reagents such as n-butyllithium or Grignard reagents, followed by reaction with 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one [compound (III)]
  • compound (III) cyclohepten-5-one
  • the reaction temperature is usually preferably ⁇ 80 to 100 ° C., more preferably ⁇ 80 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually preferably 1 hour to 2 days, more preferably 6 to 24 hours.
  • Compound (III) is preferably used in an amount of 1 to 20 mol, more preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the compound represented by the general formula (IV) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation or chromatography, or the like. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation or chromatography, or the like. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • step b the compound (I) of the present invention can be obtained by reacting the alcohol (IV) obtained in step a with cysteine in the presence of an acid catalyst. it can.
  • Examples of the acid catalyst acid include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, and Examples include Lewis acids such as titanium tetrachloride, boron trifluoride, and aluminum chloride.
  • the amount of acid used is preferably 1 to 100 moles per mole of alcohol (IV).
  • Cysteine is preferably used in an amount of 1 to 20 mol, more preferably 1 to 10 mol, relative to 1 mol of alcohol (IV).
  • the reaction temperature is usually preferably 0 to 100 ° C., more preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually preferably 0.5 hours to 2 days, more preferably 1 to 12 hours.
  • the compound of the present invention can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, preparative reverse phase high performance liquid chromatography, column chromatography, and preparative thin layer chromatography.
  • the salt of the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and means a conventional salt used in the field of organic chemistry.
  • a salt of a base addition salt in the carboxyl group having a carboxyl group, or an acid addition salt in the amino group or basic heterocyclic group in the case of having an amino group or a basic heterocyclic group can be mentioned. .
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; such as trimethylamine salt, triethylamine salt and dicyclohexylamine salt.
  • organic amine salts such as ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, procaine salt and N, N′-dibenzylethylenediamine salt.
  • the acid addition salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate; for example, acetate, formate, maleate, fumarate, tartrate, Organic acid salts such as citrate, ascorbate and trifluoroacetate; for example, sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate
  • acetate, formate, maleate, fumarate, tartrate Organic acid salts such as citrate, ascorbate and trifluoroacetate
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • the compound of the present invention has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, an enantiomer or a rotational isomer, a mixture of any isomers is also included in the compound of the present invention.
  • an optical isomer exists in the compound of the present invention
  • an optical isomer resolved from a racemate is also included in the compound of the present invention.
  • Each of the isomers can be obtained as a single compound by a synthesis method and a separation method known per se (for example, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a crystal, and it is included in the compound of the present invention or a salt thereof regardless of whether the crystal form is single or polymorphic.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are included in the compound of the present invention or a salt thereof.
  • a compound labeled with an isotope (for example, 3 H, 14 C, 35 S and 125 I) is also encompassed in the compound of the present invention or a salt thereof.
  • the prodrug of the compound of the present invention or a salt thereof is a compound that can be converted into the compound of the present invention or a salt thereof by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. And a compound that changes to the compound of the present invention or a salt thereof, a compound that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like and changes to the compound of the present invention or a salt thereof.
  • the prodrug of the compound of the present invention or a salt thereof can be converted into the compound of the present invention or a salt thereof under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, pages 163 to 198. It may change.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has excellent Eg5 inhibitory activity and is useful as an antitumor agent.
  • the target cancer is not particularly limited. Examples include cervical cancer, endometrial cancer, renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone / soft tissue sarcoma, blood cancer, multiple myeloma, skin cancer, brain tumor and mesothelioma. Examples of hematological cancers include B-cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, peripheral T-cell lymphoma, myelodysplastic syndrome, acute myeloid leukemia and acute lymphocytic leukemia.
  • a pharmaceutical carrier is blended as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment. Any of injections, suppositories, ointments, patches and the like may be used. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • a pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, binders, disintegrants, lubricants or colorants in solid preparations, or solvents and dissolution aids in liquid preparations. , Suspending agent, isotonic agent, buffering agent or soothing agent. In addition, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • an excipient When preparing a solid preparation for oral use, an excipient, if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a colorant or a flavoring / flavoring agent, etc. are added to the compound of the present invention, and Tablets, coated tablets, granules, powders or capsules can be produced by the method.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, isotonic agent or local anesthetic is added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by a conventional method. Can be manufactured.
  • the amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound is to be applied, or its dosage form, but generally 0 for oral dosage forms per dosage unit form. 0.05-1000 mg, 0.01-500 mg for injections, and 1-1000 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally.
  • the present compound is usually preferably an adult (body weight 50 kg) per day. May be 0.05 to 5000 mg, more preferably 0.1 to 1000 mg, and it is preferable to administer this once a day or about 2 to 3 times a day.
  • a mammal As a subject to be treated with the compound of the present invention or a salt thereof, a mammal is preferred. Examples of mammals include humans, mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, chickens, cats, dogs, pigs, goats, horses and cows, and humans are particularly preferred.
  • Example 2 Synthesis of S- ⁇ 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl ⁇ -L-cysteine (Compound 2)
  • Example 1 According to the production method, commercially available 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (4.50 g, 20.0 mmol) to 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -10,11-dihydro-5H— Dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol was obtained as a colorless powder (6.96 g, 19.6 mmol) (yield 98%). Physical property values are shown below.
  • Example 3 Synthesis of S- [5- (4-methylphenyl) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl] -L-cysteine (Compound 3) According to the production method of Example 1 Commercially available 1-bromo-4-methylbenzene (3.42 g, 20.0 mmol) to 5- (4-methylphenyl) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol. Obtained as a colorless powder (5.98 g, 19.9 mmol) (96% yield). Physical property values are shown below.
  • Example 4 Synthesis of S- [5- (4-methoxyphenyl) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl] -L-cysteine (Compound 4) According to the production method of Example 1 Commercially available 1-bromo-4-methoxybenzene (5.61 g, 30.0 mmol) to 5- (4-methoxyphenyl) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol. Obtained as a colorless powder (6.98 g, 22.1 mmol) (74% yield). Physical property values are shown below.
  • Example 8 Synthesis of S- ⁇ 11- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-yl ⁇ -L-cysteine (Compound 8) According to the production method of Example 2 6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-one (2.26 g, 10.0 mmol) instead of 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one Was used to give 11- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ol as a colorless powder (2.98 g, 8.0 mmol) (yield) 80%). Physical property values are shown below.
  • Comparative Example 1 Synthesis of S- (5-phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -L-cysteine (Comparative Compound 1) According to the production method of Example 1, commercially available 1 Obtained 5-phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol as colorless powder (2.15 g, 7.50 mmol) from bromobenzene (1.57 g, 10.0 mmol) (Yield 75%). Physical property values are shown below.
  • Example 2 According to the production method of Example 1, 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol (0.350 g) obtained above was used. , 1.00 mmol) and L-cysteine (0.122 g, 1.01 mmol) to give the title compound as a colorless powder (0.262 g, 0.572 mmol) (yield 57%). Table 2 shows the physical property values.
  • Example 2 According to the production method of Example 1, 5- (2-methylphenyl) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol (0.300 g, 1.00 mmol) obtained above. ) And L-cysteine (0.121 g, 1.01 mmol) to give the title compound as a colorless powder (0.212 g, 0.525 mmol) (yield 53%). Table 2 shows the physical property values.
  • Example 2 According to the production method of Example 1, 5- [4- (phenoxy) phenyl] -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol (0.378 g, 1 .00 mmol) and L-cysteine (0.122 g, 1.01 mmol) to give the title compound as a colorless powder (0.244 g, 0.506 mmol) (yield 51%). Table 2 shows the physical property values.
  • Comparative Example 8 Synthesis of S- ⁇ 9- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -9H-xanthen-9-yl ⁇ -L-cysteine (Comparative Compound 8) According to the production method of Example 1, 1-bromo-4- Instead of commercially available 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (2.25 g, 10.0 mmol) instead of chlorobenzene, 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one Using commercially available xanthen-9-one (1.96 g, 10.0 mmol), 9- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -9H-xanthen-9-ol was obtained as a colorless powder (3.00 g, 8. 76 mmol) (yield 88%). Physical property values are shown below.
  • Example 1 the title compound was purified from diphenyl [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanol (0.328 g, 1.00 mmol) and L-cysteine (0.122 g, 1.01 mmol) obtained above. Obtained as a powder (0.151 g, 0.350 mmol) (35% yield). Physical property values are shown below.
  • Test Example 1 ATPase Inhibition Test of Eg5 This test was performed according to the method described below according to the method described in the literature (Chemistry & Biology, 2002, 9, 989-996). To 96-well plates (white) containing test samples adjusted to various concentrations (adjusted from DMSO solution), Eg5 motor domain recombinant protein expressed in E. coli and microtubules stabilized with taxol were added, It left still at 25 degreeC for 30 minutes. Then, ATP hydrolysis reaction was started by adding ATP solution so that it might become final concentration of 30 micromol.
  • the reaction mixture contained microtubules prepared from 40 nM Eg5 motor recombinant protein and 350 nM tubulin protein. After 20 minutes, the reaction was stopped and the amount of residual ATP was quantified. The ATP measurement method using luciferase (Promega; Kinase-Glo Plus assay) was used, and the ATP hydrolysis score was calculated according to the following formula.
  • test results were expressed as a concentration (IC 50 ) that inhibits ATP hydrolysis by 50%.
  • concentration IC 50
  • ATP hydrolysis score (%) 100 ⁇ (L 0 -L chem ) / (L 0 -L DMSO )
  • L 0 luminescence L chem when only solvent for test sample dissolution is added without Eg5 recombinant protein : Light emission amount when a test sample is added
  • L DMSO Light emission amount when only a solvent for dissolving a test sample is added
  • Test Example 2 Cell Proliferation Inhibition Test 96-wells of human colon cancer-derived HCT-116 cells were cultured in RPMI1640 medium (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) containing 10% fetal bovine serum (FBS; Hyclone). The plate was cultured at a density of 3000 cells / well (cells / well) in a constant temperature room at 37 ° C. filled with 5% CO 2 for 20 hours. To each well, a 10% FBS-containing RPMI 1640 medium solution of a test sample (prepared from DMSO solution) prepared to each concentration was added, and the culture was continued.
  • the number of viable cells after culturing for 3 days was measured using a cell proliferation test kit (Promega; CellTiter96 (registered trademark) Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay) by MTS method, and the cell proliferation score was calculated according to the following formula.
  • test results were expressed as a concentration (IC 50 ) that inhibits cell growth by 50%.
  • concentration IC 50
  • the results are shown in Table 3.
  • Compounds 1 to 4 and 6 to 9 showed stronger Eg5 ATPase inhibitory action and stronger cell growth inhibitory action than Comparative Compounds 1 to 10. From the results of Compound 1 and Comparative Compound 2, Compound 2 and Comparative Compound 3, and Compound 3 and Comparative Compound 4, the position of the substituent is in the 2nd position or the 4th position is more potent in ATPase inhibitory action and cell proliferation action than the 3rd position. all right.
  • Test Example 3 Tumor Growth Inhibition Test Human colon cancer-derived HCT-116 cells were transplanted subcutaneously into nude mice at 4 ⁇ 10 6 cells / mouse. Drug administration was started 8 days after transplantation, and tumor mass was evaluated 15 days later. At the same time, body weight and white blood cell count of nude mice were measured as toxic indicators.
  • White blood cell count was measured with a fully automatic blood cell counter after collecting blood in an anticoagulant-containing tube.
  • Drug administration was administered to days 1, 3, 5, 8, 10, and 12 at a dose of 25 mg / kg / day.
  • the drug administration solution was prepared by dissolving in 5% DMSO, 5% Tween 80 in 5% Glucose solvent.
  • Tumor growth score (%) 100 ⁇ TWt / TWcTWt: Mass of mouse subcutaneous tumor to which test drug was administered TWc: Mass of mouse subcutaneous tumor to which test drug was not administered
  • the test result was expressed as a tumor growth score (T / C).
  • T / C% is a relative mass when the mass of a mouse subcutaneous tumor not administered with the test drug is defined as 100%.
  • the results are shown in Table 4.
  • compounds 1 to 4 showed a tumor growth score of 50% or less. Further, when toxicities were observed, leukopenia, which is a clinical problem of Eg5 inhibitors, was slight and weight loss was also slight. Therefore, it was suggested that the compound of the present invention having a potent inhibitory activity against Eg5 and a cancer cell growth inhibitory effect is useful as an antitumor agent.

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Abstract

　本発明は、Ｅｇ５阻害活性を有し、抗腫瘍剤として有用な新規化合物を提供することを目的とする。本発明は、下記一般式（Ｉ）［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］で表される化合物又はその塩に関する。

Description

新規システイン化合物及びその塩
　本発明は、Ｅｇ５阻害作用を有する新規なシステイン誘導体及びその塩、並びにこれらを有効成分として含有する医薬組成物、Ｅｇ５阻害剤、抗腫瘍剤に関するものである。
　Ｅｇ５（ＫＳＰ）はモータータンパクの一種であり、がん細胞の細胞分裂において重要な役割を果たしている。すなわちＥｇ５は、中心体の分離・移動、紡錘体の形成・維持及び紡錘体極の形成などに関与しており、Ｍ期における細胞分裂の進行を制御している（例えば、非特許文献１）。
　Ｅｇ５を阻害することにより、がん細胞はＭ期に停止され、アポトーシスが誘導されることが知られている（例えば、非特許文献２）。したがってＥｇ５阻害剤は、癌などの細胞増殖性疾患の治療薬として期待される。
　Ｅｇ５阻害作用を有するシステイン誘導体としては、例えば、特許文献１又は２記載のＳ－トリチル－ｌ－システイン誘導体が知られているが、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの活性については記載されているものの、より臨床モデルに近いｉｎ　ｖｉｖｏでの評価は全く示されておらず、医薬としての有用性については未知数である。
　また、特許文献３には、特定のシステイン誘導体がグリシントランスポーター阻害作用を有し、神経系の疾患治療剤として有用である旨の記載があるが、Ｅｇ５阻害作用による抗腫瘍剤としての有用性については全く記載がない。
国際公開２００５／０６１７０７号 国際公開２００８／１１４５０５号 国際公開９９／４１２２７号
Ｃｅｌｌ，１９９５，８３，１１５９－１１６９ Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，８，９０３－９１３
　前記のように、Ｅｇ５阻害剤は様々な癌腫に対して治療効果が期待されているが、Ｅｇ５阻害活性が強力かつｉｎ　ｖｉｖｏ有効性が明らかなシステイン誘導体は見出されていないのが現状である。
　従って、本発明の課題は、Ｅｇ５阻害活性を有し、抗腫瘍剤として有用な新規化合物を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、特定の置換基を有するシステイン化合物がＥｇ５に対し優れた阻害活性及び癌細胞増殖抑制作用を有し、癌を治療するための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
１．下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
２．一般式（Ｉ）中、Ｒがハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基又はトリフルオロメチル基である前項１記載の化合物又はその塩。
３．一般式（Ｉ）中、Ｒが塩素原子、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基である前項１又は２記載の化合物又はその塩。
４．一般式（Ｉ）中、ＡがＣＨ２である前項１～３のいずれか１記載の化合物又はその塩。
５．前項１～４のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とするＥｇ５阻害剤。
６．前項１～４のいずれか１記載の化合物又はその塩と薬学的担体を含有する医薬組成物。
７．前項１～４のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
８．下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を対象に投与することを特徴とする癌治療方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
９．癌治療のための下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
１０．抗腫瘍剤を製造するための下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
　本発明によれば、Ｅｇ５阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。
　本発明化合物又はその塩は、優れたＥｇ５阻害活性を有し、且つ癌細胞増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。従って、本発明化合物又はその塩は、癌の予防及び／又は治療剤として有用である。
　本願明細書において「ハロゲン原子」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子およびヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子である。
　本願明細書において「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」としては、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基等が挙げられる。これらの中でも好ましくは炭素数１～４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基（Ｃ１－Ｃ４アルキル基）であり、より好ましくはメチル基またはｔｅｒｔ－ブチル基である。
　本願明細書において「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは炭素数１～４の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基）であり、より好ましくはメトキシ基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒとしては、好ましくはハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基又はトリフルオロメチル基であり、より好ましくは塩素原子、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基であり、特に好ましくは塩素原子、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ａとしては、好ましくはＣＨ２である。
　具体的な好適な本発明化合物としては、以下のものが例示できる。
（１）Ｓ－［５－（４－クロロフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル］－Ｌ－システイン（２）Ｓ－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル｝－Ｌ－システイン（３）Ｓ－［５－（４－メチルフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル］－Ｌ－システイン（４）Ｓ－［５－（４－メトキシフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル］－Ｌ－システイン（５）Ｓ－｛５－［４－（ｔ－ブチル）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル｝－Ｌ－システイン（６）Ｓ－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル｝－Ｄ－システイン（７）Ｓ－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル｝－ＤＬ－システイン（８）Ｓ－｛１１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル｝－Ｌ－システイン（９）Ｓ－｛１１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１－イル｝－Ｌ－システイン
　次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
　本発明化合物（Ｉ）は、例えば、下記反応式で表される製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　前記反応式中、Ｘは脱離基を表し、Ａ、Ｒは前記と同義である。
　前記反応式中において、Ｘで表される脱離基としては、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子は前記と同義である。
　Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基は、そのＣ１－Ｃ６アルキル部分は前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基と同義であり、その置換基としてはハロゲン原子が挙げられ、例えば、メタンスルホニルオキシ基およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
　アリールスルホニルオキシ基は、そのアリール部分としては、例えば、炭素数６～１４のアリール基が挙げられ、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等を挙げることができる。炭素数６～１４のアリールスルホニルオキシ基としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基およびトルエンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
　アリールスルホニルオキシ基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基およびニトロ基等が挙げられる。
　以下、工程に分けて説明する。
（工程ａ）
　工程ａは、下記反応工程式に示すように、式（ＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＩＩ）］と式（ＩＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＩＩＩ）］と反応させることにより、式（ＩＶ）で表される化合物［以下、アルコール体（ＩＶ）］を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　前記反応工程式中、Ｘは脱離基を表し、Ａ、Ｒは前記と同義である。
　具体的には、化合物（ＩＩ）を、適当な不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒もしくはこれらの混合溶媒中で、ｎ－ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬類もしくはグリニヤー試薬類で処理し、次いで１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オン［化合物（ＩＩＩ）］と反応させることにより、アルコール体（ＩＶ）を得る。
　工程（ａ）において、反応温度は、通常、－８０～１００℃であることが好ましく、より好ましくは－８０～５０℃である。反応時間は、通常、１時間～２日間であることが好ましく、より好ましくは６～２４時間である。化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１～２０モル用いることが好ましく、１～１０モルがより好ましい。
　このようにして得られる一般式（ＩＶ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿若しくはクロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程ｂ）
　工程ｂは、下記反応工程式に示すように、上記工程ａで得られたアルコール体（ＩＶ）とシステインを、酸触媒の存在下で反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　前記反応工程式中、Ａ、Ｒは前記と同義である。
　酸触媒の酸としては、例えば、塩酸、硫酸およびリン酸等の鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸、並びに四塩化チタン、三フッ化ホウ素および塩化アルミニウム等のルイス酸等が挙げられる。
　酸の使用量は、アルコール体（ＩＶ）１モルに対して、１～１００モルであることが好ましい。システインは、アルコール体（ＩＶ）１モルに対して、１～２０モル用いることが好ましく、１～１０モル用いることがより好ましい。
　反応温度は、通常、０～１００℃であることが好ましく、０～５０℃がより好ましい。反応時間は、通常、０．５時間～２日間であることが好ましく、１～１２時間がより好ましい。
　本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーおよび分取薄層クロマトグラフィー等が挙げられる。
　本発明化合物の塩とは、製薬学的に許容されるものであれば特に限定されず、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味する。例えば、カルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩、又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
　前記塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩；例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩およびＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　前記酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩および過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば、酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えば、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
　本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、鏡像異性体または回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれの異性体の混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
　前記異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
　本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓおよび１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。
　本発明化合物又はその塩のプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。
　また、本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。
　本発明化合物又はその塩は、優れたＥｇ５阻害活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。対象となる癌は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、血液癌、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍および中皮腫等が挙げられる。血液癌としては、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病等が挙げられる。
　本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、投与形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤および貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤若しくは着色剤、または液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤若しくは無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤または安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤または矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤またはカプセル剤等を製造することができる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤または局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では０．０１～５００ｍｇ、坐剤では１～１０００ｍｇとするのが好ましい。
　また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり好ましくは０．０５～５０００ｍｇ、より好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　本発明の化合物またはその塩による治療の対象としては、ホ乳動物が好ましい。ホ乳動物としては、例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ネコ、イヌ、ブタ、ヤギ、ウマまたはウシ等が挙げられ、ヒトが特に好ましい。
　以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１
Ｓ－［５－（４－クロロフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル］－Ｌ－システイン（化合物１）の合成
　市販の１－ブロモ－４－クロロベンゼン（３．８３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を－８０℃に冷却し、２．７６ｍｏｌ／Ｌのｎ－ＢｕＬｉヘキサン溶液（７．２５ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。同温度で２時間攪拌した後、反応液に市販の１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オン（４．１７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、室温で１０時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中にあけ、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－（４－クロロフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オールを無色粉末（４．８６ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）として得た（収率７６％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（１Ｈ，ｓ），２．７０－２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８４－２．９３（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２０－７．３１（６Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
　上記で得られた５－（４－クロロフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オール（０．９６２ｇ，３．００ｍｍｏｌ）及びＬ－システイン（０．３６７ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間攪拌した。溶媒留去して得られた残渣に、１０％酢酸ナトリウム水溶液をｐＨが６になるまで加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥し、標記化合物（０．８６９ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を無色粉末として得た（収率６８％）。物性値を表１に示す。
実施例２
Ｓ－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル｝－Ｌ－システイン（化合物２）の合成
　実施例１の製法に準じて、市販の１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．５０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オールを無色粉末（６．９６ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）として得た（収率９８％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（１Ｈ，ｓ），２．７０－２．８９（４Ｈ，ｍ），７．１１－７．１６（４Ｈ，ｍ），７．２４－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
　実施例１の製法に準じて、上記で得られた５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オール（０．３４８ｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）及びＬ－システイン（０．１２０ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．４００ｇ，０．８７４ｍｍｏｌ）として得た（収率８９％）。物性値を表１に示す。
実施例３
Ｓ－［５－（４－メチルフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル］－Ｌ－システイン（化合物３）の合成
　実施例１の製法に準じて、市販の１－ブロモ－４－メチルベンゼン（３．４２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５－（４－メチルフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オールを無色粉末（５．９８ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）として得た（収率９６％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（１Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６７－２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８６－２．９４（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２－７．０９（４Ｈ，ｍ），７．２０－７．２９（４Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
　実施例１の製法に準じて、上記で得られた５－（４－メチルフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オール（０．９０１ｇ，３．００ｍｍｏｌ）及びＬ－システイン（０．３６７ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．４９６ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）として得た（収率４１％）物性値を表１に示す。
実施例４
Ｓ－［５－（４－メトキシフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル］－Ｌ－システイン（化合物４）の合成
　実施例１の製法に準じて、市販の１－ブロモ－４－メトキシベンゼン（５．６１ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）から５－（４－メトキシフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オールを無色粉末（６．９８ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）として得た（収率７４％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），２．７０－２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８９－２．９７（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８　Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３－７．３２（４Ｈ，ｍ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
　実施例１の製法に準じて、上記で得られた５－（４－メトキシフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オール（０．９４９ｇ，３．００ｍｍｏｌ）及びＬ－システイン（０．３６７ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．３６５ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）として得た（収率２９％）。物性値を表１に示す。
実施例５
Ｓ－｛５－［４－（ｔ－ブチル）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル｝－Ｌ－システイン（化合物５）の合成
　実施例１の製法に準じて、市販の１－ブロモ－４－（ｔ－ブチル）ベンゼン（４．２６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５－［４－（ｔ－ブチル）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オールを無色粉末（５．８６ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）として得た（収率８６％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（９Ｈ，ｓ），２．３３（１Ｈ，ｓ），２．６７－２．９６（４Ｈ，ｍ），６．９０－６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０８－７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．３０（６Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
　実施例１の製法に準じて、上記で得られた５－［４－（ｔ－ブチル）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オール（０．３４２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ－システイン（０．１２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２４５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）として得た（収率５５％）。物性値を表１に示す。
実施例６
Ｓ－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル｝－Ｄ－システイン（化合物６）の合成
　実施例２の製法に準じて、Ｌ－システインの代わりにＤ－システイン（０．１２０ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を無色粉末（０．４０９ｇ，０．８９４ｍｍｏｌ）として得た（収率９１％）。物性値を表１に示す。
実施例７
Ｓ－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル｝－ＤＬ－システイン（化合物７）の合成
　実施例２の製法に準じて、Ｌ－システインの代わりにＤＬ－システイン（０．１２０ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を無色粉末（０．３５５ｇ，０．７７６ｍｍｏｌ）として得た（収率７９％）。物性値を表１に示す。
実施例８
Ｓ－｛１１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル｝－Ｌ－システイン（化合物８）の合成
　実施例２の製法に準じて、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オンの代わりに６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－オン（２．２６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用いて、１１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－オールを無色粉末（２．９８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）として得た（収率８０％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（１Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．１３－７．３７（８Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００－８．０７（２Ｈ，ｍ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
　実施例２の製法に準じて、上記で得られた１１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－オール（０．５５５ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）及びＬ－システイン（０．１８２ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．６７５ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）として得た（収率９５％）。物性値を表１に示す。
実施例９
Ｓ－｛１１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１－イル｝－Ｌ－システイン（化合物９）の合成
　実施例２の製法に準じて、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オンの代わりに６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１－オン（１．５０ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）を用いて、１１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１－オールを無色油状物質（２．５４ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）として得た（収率９９％）。物性値を以下に示す。
ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３５５［Ｍ－Ｈ］＋．
　実施例２の製法に準じて、上記で得られた１１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１－オール（１．２５ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）及びＬ－システイン（１．２８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）から標記化合物を淡黄色粉末（１．３３ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）として得た（収率８３％）。物性値を表１に示す。
　なお、表１においては、下記化学式で表される化合物について記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
比較例１
Ｓ－（５－フェニル－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル）－Ｌ－システイン（比較化合物１）の合成
　実施例１の製法に準じて、市販の１－ブロモベンゼン（１．５７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）から５－フェニル－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オールを無色粉末（２．１５ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）として得た（収率７５％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６１－２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８１－２．８９（２Ｈ，ｍ），６．９３－６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０６－７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１６－７．２６（７Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
　実施例１の製法に準じて、上記で得られた５－フェニル－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オール（０．２８６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ－システイン（０．１２１ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２９２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）として得た（収率７５％）。物性値を表２に示す。
比較例２
Ｓ－［５－（３－クロロフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル］－Ｌ－システイン（比較化合物２）の合成
　実施例１の製法に準じて、市販の１－ブロモ－３－クロロベンゼン（３．８３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５－（３－クロロフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オールを無色粉末（４．６１ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）として得た（収率７２％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（１Ｈ，ｓ），２．７０－２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８６－２．９４（２Ｈ，ｍ），６．８９－６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９９－７．００（１Ｈ，ｍ），７．０９－７．３１（８Ｈ，ｍ），８．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
　実施例１の製法に準じて、上記で得られた５－（３－クロロフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オール（０．３２１ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ－システイン（０．１２１ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２４２ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）として得た（収率５７％）。物性値を表２に示す。
比較例３
Ｓ－｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル｝－Ｌ－システイン（比較化合物３）の合成
　実施例１の製法に準じて、市販の１－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．５０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オールを無色粉末（６．８０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）として得た（収率９６％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（１Ｈ，ｓ），２．７０－２．８７（４Ｈ，ｍ），７．１０－７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２３－７．３８（７Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
　実施例１の製法に準じて、上記で得られた５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オール（０．３５０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ－システイン（０．１２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２６２ｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）として得た（収率５７％）。物性値を表２に示す。
比較例４
Ｓ－［５－（２－メチルフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル］－Ｌ－システイン（比較化合物４）の合成
　実施例１の製法に準じて、市販の１－ブロモ－２－メチルベンゼン（３．４２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５－（２－メチルフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オールを無色粉末（４．９９ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）として得た（収率８３％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｓ），２．６８－２．８７（４Ｈ，ｍ），６．９６－７．２７（１０Ｈ，ｍ），７．９１－７．９３（２Ｈ，ｍ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
　実施例１の製法に準じて、上記で得られた５－（２－メチルフェニル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オール（０．３００ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ－システイン（０．１２１ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２１２ｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）として得た（収率５３％）。物性値を表２に示す。
比較例５
Ｓ－｛５－［ビフェニル－４－イル－］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル｝－Ｌ－システイン（比較化合物５）の合成
　実施例１の製法に準じて、市販の１－ブロモ－４－（フェニル）ベンゼン（４．６６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５－［ビフェニル－４－イル－］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オールを無色粉末（４．９６ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）として得た（収率６９％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（１Ｈ，ｓ），２．７１－２．７７（２Ｈ，ｍ），２．９４－２．９８（２Ｈ，ｍ），７．０７－７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２３－７．４７（９Ｈ，ｍ），７．５２－７．５５（２Ｈ，ｍ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
　実施例１の製法に準じて、上記で得られた５－［ビフェニル－４－イル－］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オール（１．０９ｇ，３．００ｍｍｏｌ）及びＬ－システイン（０．３６７ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．８６６ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）として得た（収率６２％）。物性値を表２に示す。
比較例６
Ｓ－｛５－［４－（フェノキシ）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イル｝－Ｌ－システイン（比較化合物６）の合成
　実施例１の製法に準じて、市販の１－ブロモ－４－（フェノキシ）ベンゼン（４．９８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５－［４－（フェノキシ）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オールを無色粉末（６．６６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）として得た（収率８８％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（１Ｈ，ｓ），２．７１－２．７７（２Ｈ，ｍ），２．９２－２．９８（２Ｈ，ｍ），６．８４－７．３３（１５Ｈ，ｍ），８．０５－８．０８（２Ｈ，ｍ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
　実施例１の製法に準じて、上記で得られた５－［４－（フェノキシ）フェニル］－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オール（０．３７８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ－システイン（０．１２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２４４ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）として得た（収率５１％）。
物性値を表２に示す。
比較例７
Ｓ－｛９－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－９Ｈ－チオキサンテン－９－イル｝－Ｌ－システイン（比較化合物７）の合成
　実施例１の製法に準じて、１－ブロモ－４－クロロベンゼンの代わりに市販の１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．２５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オンの代わりに市販のチオキサンテン－９－オン（２．１２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用いて、９－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－９Ｈ－チオキサンテン－９－オールを無色粉末（２．９９ｇ，８．３４ｍｍｏｌ）として得た（収率８３％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８３（１Ｈ，ｓ），７．１７－７．４５（１０Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
　実施例１の製法に準じて、上記で得られた９－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－９Ｈ－チオキサンテン－９－オール（０．３５８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ－システイン（０．１２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．１０８ｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）として得た（収率２３％）。物性値を表２に示す。
比較例８
Ｓ－｛９－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－９Ｈ－キサンテン－９－イル｝－Ｌ－システイン（比較化合物８）の合成
　実施例１の製法に準じて、１－ブロモ－４－クロロベンゼンの代わりに市販の１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．２５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－オンの代わりに市販のキサンテン－９－オン（１．９６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用いて、９－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－９Ｈ－キサンテン－９－オールを無色粉末（３．００ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）として得た（収率８８％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０４－７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ），７．２８－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５２－７．５７（４Ｈ，ｍ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
　実施例１の製法に準じて、上記で得られた９－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－９Ｈ－キサンテン－９－オール（０．３４２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ－システイン（０．１２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２０１ｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）として得た（収率４５％）。物性値を表２に示す。
比較例９
Ｓ－｛１２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７，１２－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］チオシン－１２－イル｝－Ｌ－システイン（比較化合物９）の合成
　市販のチオサリチル酸（１．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）および臭化フェネチル（２．７７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え還流しながら1時間撹拌した。反応液を濃縮した後に、水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（２－フェニルエチル）スルファニル］安息香酸を無色粉末（２．０８ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）として得た（収率８１％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０１－３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１９－３．２３（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．５２（８Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ２８１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
　上記で得られた２－［（２－フェニルエチル）スルファニル］安息香酸（０．２５８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）に市販のポリリン酸（１０ｇ）を加え１０５℃にて１２時間加熱撹拌した。さらに反応液を１２５℃にて２時間加熱撹拌した後で室温にもどし、水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２，３－ジヒドロ－９Ｈ－４，８－（メテノ）－１－ベンゾチアシクロウンデシン－９－オンを無色粉末（０．１６２ｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）として得た（収率６７％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７６－２．８４（４Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４１－７．６２（５Ｈ，ｍ），７．７９－７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ２４１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
　製造例１に準じて、上記で得られた２，３－ジヒドロ－９Ｈ－４，８－（メテノ）－１－ベンゾチアシクロウンデシン－９－オン（０．７２０ｇ，３．００ｍｍｏｌ）と市販の１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．６７２ｇ，３．００ｍｍｏｌ）から９－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２，３－ジヒドロ－９Ｈ－４，８－（メテノ）－１－ベンゾチアシクロウンデシン－９－オールを無色粉末（０．６８２ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）として得た（収率５９％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５２－２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７２－２．７６（２Ｈ，ｍ），７．０７－７．２８（８Ｈ，ｍ），７．５５－７．６２（４Ｈ，ｍ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
　製造例１に準じ、上記で得られた９－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２，３－ジヒドロ－９Ｈ－４，８－（メテノ）－１－ベンゾチアシクロウンデシン－９－オール（０．３８６ｇ，１．００ｍｍｏｌ） およびＬ－システイン（０．１２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２９２ｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）として得た （収率６０％）。物性値を表２に示す。
比較例１０
Ｓ－｛ジフェニル［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－Ｌ－システイン（比較化合物１０）の合成
　市販の１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．２５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を－７８℃に冷却し、２．６ｍｏｌ／Ｌのｎ－ＢｕＬｉヘキサン溶液（４．０４ｍＬ，１０．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。同温度で２時間攪拌した後、反応液にベンゾフェノン（１．７３ｇ，９．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中にあけ、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジフェニル［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを無色粉末（２．２８ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）として得た（収率７３％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９１（１Ｈ，ｓ），７．２７－７．３６（１０Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
　実施例１に準じ、上記で得られたジフェニル［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（０．３２８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＬ－システイン（０．１２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から表記化合物を無色粉末（０．１５１ｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）として得た（収率３５％）。物性値を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２５－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５０－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．９６－２．９８（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．３６（１０Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．ＥＳ－ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．［α］Ｄ２１＋５０．０（ｃ０．００２２，ＭｅＯＨ）
　なお、表２においては、下記化学式で表される化合物について記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
試験例１　Ｅｇ５のＡＴＰａｓｅ阻害試験
　本試験は、文献（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２、９、９８９－９９６）記載の方法に準じ、以下に記載する方法により実施した。各種濃度となるように調整した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調整）を含む９６穴プレート（白）に、大腸菌で発現させたＥｇ５モータードメイン組換えタンパク質とタキソールで安定化させたマイクロチューブルを加え、２５℃で３０分間静置した。その後、終濃度３０μＭになるようにＡＴＰ溶液を加えることで、ＡＴＰ加水分解反応を開始した。
　反応液には、４０ｎＭのＥｇ５モーター組換えタンパク質と、３５０ｎＭのチュブリンタンパク質から調整したマイクロチューブルを含ませた。２０分後に反応停止と残存ＡＴＰ量の定量を行うため、ルシフェラーゼによるＡＴＰ測定法（Ｐｒｏｍｅｇａ社；Ｋｉｎａｓｅ－Ｇｌｏ　Ｐｌｕｓ　ａｓｓａｙ）を用いて測定し、ＡＴＰ加水分解スコアを次式に従って算出した。
　試験結果は、ＡＴＰの加水分解を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で表した。結果を表３に示す。
ＡＴＰ加水分解スコア（％）＝１００×（Ｌ０－Ｌｃｈｅｍ）／（Ｌ０－ＬＤＭＳＯ）Ｌ０：Ｅｇ５組換えタンパク質なしに試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量Ｌｃｈｅｍ：試験サンプルを添加した場合の発光量ＬＤＭＳＯ：試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
試験例２　細胞増殖阻害試験
　ヒト大腸がん由来ＨＣＴ－１１６細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｈｙｃｌｏｎｅ社）を含有したＲＰＭＩ１６４０培地（和光純薬工業株式会社）を培養培地として、９６穴プレートで３０００細胞／ウエル（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）の密度で、５％ＣＯ２で満たされた３７℃の恒温室で２０時間培養した。各ウエルに、各濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）の１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地溶液を添加し、培養を継続した。
　３日間培養後の生細胞数をＭＴＳ法による細胞増殖試験キット（Ｐｒｏｍｅｇａ社；ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）　Ａｑｕｅｏｕｓ　Ｏｎｅ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｃｅｌｌ　Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　Ａｓｓａｙ）を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。
細胞増殖スコア（％）＝１００×ＭＳ／ＭＤＭＳ：サンプルを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度ＭＤ：サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
　試験結果は、細胞増殖を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で表した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　表３に示すように、化合物１～４および６～９は、比較化合物１～１０と比較して、強いＥｇ５のＡＴＰａｓｅ阻害作用と強い細胞増殖抑制作用を示した。化合物１と比較化合物２、化合物２と比較化合物３、化合物３と比較化合物４の結果から置換基の位置が２位又は３位より４位の方がＡＴＰａｓｅ阻害作用および細胞増殖作用が強いことがわかった。
　比較化合物５又は６の結果からわかるように、置換基の分子量が比較的大きいフェニル基、フェノキシ基ではＡＴＰａｓｅ阻害作用および細胞増殖作用が減弱する傾向であった。また、化合物７又は８と、比較化合物７、８又は９の結果からわかるように、２つのベンゼン環を６員環又は８員環で結ぶより７員環で結ぶ方が強いＡＴＰａｓｅ阻害作用および細胞増殖作用を示した。
　さらに、化合物２および化合物６の結果からわかるように、システインのＬ体とＤ体で作用はほとんど変わらず、キラリティの影響は受けないことが示唆された。
試験例３　腫瘍増殖抑制試験
　ヒト大腸がん由来ＨＣＴ－１１６細胞をヌードマウス皮下に４×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅで移植した。移植８日後から薬剤投与を開始し、１５日後に腫瘍質量を評価した。同時に毒性の指標としてヌードマウス体重と白血球数を測定した。
　白血球数は抗凝固剤含有チューブに採血後、全自動血球計数器にて測定した。薬剤投与は２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量でｄａｙ１，３，５，８，１０及び１２に投与した。薬剤投与溶液は５％ＤＭＳＯ，５％Ｔｗｅｅｎ８０　ｉｎ　５％Ｇｌｕｃｏｓｅ溶媒中に溶解し調製した。
腫瘍増殖スコア（％）＝１００×ＴＷｔ／ＴＷｃＴＷｔ：試験薬剤を投与したマウス皮下腫瘍の質量ＴＷｃ：試験薬剤非投与のマウス皮下腫瘍の質量
　試験結果は、腫瘍増殖スコア（Ｔ／Ｃ）で表した。腫瘍増殖スコアＴ／Ｃ％は試験薬剤非投与のマウス皮下腫瘍の質量を１００％としたときの相対質量である。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　表４に示すように、化合物１～４は５０％以下の腫瘍増殖スコアを示した。また、毒性に関して観察したところ、Ｅｇ５阻害剤の臨床上の課題となっている白血球減少は軽微であり、体重減少も軽微であった。従って、Ｅｇ５に対し強力な阻害活性及び癌細胞増殖抑制作用を有する本発明化合物は抗腫瘍剤として有用であることが示唆された。
　本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお本出願は、２０１２年３月２１日付で出願された日本特許出願（特願２０１２－０６４３６２）に基づいており、その全体が引用により援用される。

Claims (10)

  1. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
  2. 　一般式（Ｉ）中、Ｒがハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基又はトリフルオロメチル基である請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. 　一般式（Ｉ）中、Ｒが塩素原子、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  4. 　一般式（Ｉ）中、ＡがＣＨ２である請求項１～３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  5. 　請求項１～４のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＥｇ５阻害剤。
  6. 　請求項１～４のいずれか１項記載の化合物又はその塩と薬学的担体を含有する医薬組成物。
  7. 　請求項１～４のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  8. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を対象に投与することを特徴とする癌治療方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
  9. 　癌治療のための下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
  10. 　抗腫瘍剤を製造するための下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    ［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
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"Structure.Activity Relationship of S-Trityl-L- Cysteine Analogues as Inhibitors of the HumanMitotic Kinesin Eg5", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 51, no. 5, 2008, pages 1115 - 1125 *
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