WO2013122345A1 - 백합나무 수피 추출물을 유효 성분으로 함유하는 개선된 의약 제형 - Google Patents

백합나무 수피 추출물을 유효 성분으로 함유하는 개선된 의약 제형 Download PDF

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김낙두
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention is directed to an improved pharmaceutical formulation containing Epipitolipinolide and Costunolide extracted from the bark of a lily tree. More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical formulation for treating the gastrointestinal tract, which contains epiturifinolide and costunide as active ingredients of the extract of the bark of a lily tree.
  • Gastritis and gastric ulcers are the most frequent diseases of the digestive system, with about 10% of Korea's population experiencing at least once in their lifetime.
  • the gastric wall (gastric wall is composed of mucosal layer, submucosa, muscle layer, and membrane) is located in the stomach acid.
  • gastritis is a state in which the mucosa is damaged
  • gastric ulcer is a case in which the submucosa or muscle layer is damaged.
  • the cause of gastritis and gastric ulcers is known to be caused by the imbalance between the attack and defense factors, that is, the increase of the attack factors or the weakening of the defense factors.
  • Factors that increase the attack factor include increased acid and pepsin secretion.
  • Factors that weaken the defense factor include deficits in the structure and form of the gastric mucosa, decreased mucus secretion, decreased bicarbonate ion secretion, and decreased prostaglandin production. For example, it is known that gastric ulcers are also caused by infection of Helicobacter pylori.
  • gastric ulcer development is the excessive secretion of gastric acid, which is a hydrochloric acid secreted by gastric wall cells, which activates pepsin to decompose proteins as well as lethal action on damaged gastric walls.
  • gastric acid which is a hydrochloric acid secreted by gastric wall cells, which activates pepsin to decompose proteins as well as lethal action on damaged gastric walls.
  • Currently used therapeutic agents for gastritis and gastric ulcer are classified into drugs that inhibit attack factors such as gastric acid, pepsin, smoking, oxygen free radicals, and alcohol, and drugs that enhance defense factors according to pathophysiology.
  • Attack inhibitors include gastric acid secretion inhibitors such as antacids, H2 receptor antagonists (Cimetidine, Ranitidine, Famotidine, etc.), and Proton pump inhibitors (PPI: Omeprazole, Lansoprazole, etc.).
  • gastric acid secretion inhibitors such as antacids, H2 receptor antagonists (Cimetidine, Ranitidine, Famotidine, etc.)
  • PPI Proton pump inhibitors
  • Protective agent enhancers protect the gastric mucosa by inducing ulcer lesion coating, promoting mucus synthesis and secretion, increasing gastric mucosa, increasing endogenous prostaglandin, and increasing tissue regeneration, depending on the type of protective factor enhancer. There is a mechanism of action and these are known to be particularly useful in preventing ulcer recurrence. H. Pylori eradication therapy is also considered as one of the anti-ulcer drug treatments.
  • gastritis and gastric ulcers are caused by a variety of complex causes, and the cause of the disease is still not clearly identified, and thus, there is no absolute method for the treatment.
  • Liriodendron tulipifera L. (Yellow-popular) is a deciduous broad-leaved tree belonging to Magnoliaceae, and has been mainly used as a pulp solvent or wood timber. Extracts of wood, bark and leaves of the lily tree contain alkaloids, seskitelpenes and lignan compounds.
  • the bark of the yellow-poplar bark has an antimicrobial apolphine alkaloid (Hufford CD and Funderburk MJ, J. Pharm. Sci. 63: 1338-1339,1974; Hufford CD et al., J. Pharm. Sci. 64: 789-792 , 1975).
  • Alkaloid-containing lily bark extracts have been used to treat malaria during the American Revolution, and alkaloids, glaucine, have been used as antitussives in the Soviet Union.
  • the herbaceous bark is called “American cabbage” and is used for relieving asthma. According to a 1975 study, the alkaloid fraction of the lily tree was antibacterial. Other alkaloids such as N-methyllaurotetanine, lirioferine and liriotulipiferine have antibacterial activity against fungi (Huang Hsu, CY, 1976. MS thesis , North Carlolina State University, Raleigh). In addition, dehydroglaucine and liriodenine, which are known to be cytotoxic, have antimicrobial activity. (Warthen D, Gooden EL and Jacobson M. 1969, J. Pharm. Sci., 58: 637-638, Hufford CD, Funderburk MJ, Morgan J M. et al. 1975, J. Pharm. Sci., 64: 789- 792, Chen CR, Bed JL, Doskotch RW et al., 1974, Lloydia 37: 493-500).
  • Lily extract contains sesquiterpene lactones with antitumor activity. Costunolide, tulipinolide, epipitulipinolide, epitulipdienolide, and gamma-liriodenolide. (Doskotch R. W and EL-Feraly FS, J Pharm. Sci. 58: 877-880, 1969; Doskotch R. W and E LI-Feraly FS, J. Org. Chem. 35: 1928-1936, 1970; Moon MK et al. Arch. Pharm. Res. 30: 299-302, 2007).
  • the related compounds include lipiferolide, epituripinolide diepoxide and peroxyferolide as related compounds.
  • the bark has a lignan based material (Dickey E E. 1958, J. Org. Chem. 23: 179-184, Fujimoto H and Higuchi T., 1977, J. Jap. Wood Res. Soc, 23: 405 -410).
  • Liriodendrin has been reported to promote antithrombosis (Japanese patent) and bone growth in animals (Korean Patent Registration No. 10-0597563).
  • the inventors have conducted a variety of experiments and found that the extract of the bark of lilies containing the epiturinoid and costunide shows an excellent therapeutic effect on the healing of gastritis and peptic ulcer. It was confirmed that various trace components exist in addition to the ride.
  • the lily bark extract is poorly soluble, so that the bioavailability may be lowered because the solubility and elution rate in the digestive fluid is low during absorption into the body when administered to the living body. Therefore, various formulation means should be devised to improve the solubilization or dissolution rate of poorly soluble drugs, including lily bark extract.
  • the present inventors have continued to research and maximize the therapeutic effect and minimize the side effects in using the lily bark extract as a prophylactic or therapeutic agent for gastrointestinal diseases, and developed a pharmaceutical formulation showing excellent therapeutic effect from the bark of the bark
  • the present invention was completed by inventing a pharmaceutical formulation that can improve the solubilization or dissolution rate of the poorly water-soluble lily bark extract.
  • the technical problem to be achieved by the present invention is to develop a pharmaceutical formulation exhibiting excellent therapeutic effect from the bark of the bark in order to maximize the therapeutic effect and minimize the side effects in using the bark extract as a preventive or therapeutic agent of gastrointestinal diseases. .
  • An object of the present invention is a pharmaceutical formulation for the treatment or prevention of gastrointestinal diseases prepared by mixing a lily bark extract / surfactant / co-solvent in a ratio of 1 / 0.1 to 50 / 0.1 to 50, the lily bark extract is epituripino It is to provide a pharmaceutical formulation characterized in that it comprises the actives and the ride as costunride.
  • the surfactant may be a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer, natural or hydrogenated vegetable oil. Reaction products of ethylene glycol, sodium dioctylsulfosuccinate, sodium lauryl sulfonate, phospholipids, propylene glycol mono or di fatty acid esters, trans-esterification reaction products of natural vegetable oil triglycerides and polyalkylene polyols, mono-di- Or mono / diglycerides, sterols and derivatives thereof.
  • the co-solvent is characterized in that at least one member selected from the group consisting of propylene carbonate, propylene glycol, ethanol, diethylene glycol monoethyl ether, glycofurol, polyethylene glycol, dimethyl isosorbide and N-methyl pyrrolidone .
  • the weight ratio of the bark extract / surfactant / co-solvent is characterized in that the weight ratio of 1 / 0.5 to 30 / 0.5 to 30.
  • the effect of the present invention is to provide a pharmaceutical formulation exhibiting an excellent therapeutic effect from the bark of the bark in order to maximize the therapeutic effect and minimize the side effects in using the bark extract as a preventive or therapeutic agent of gastrointestinal diseases. It is to provide a pharmaceutical formulation that can improve the solubilization or dissolution rate of the poorly water-soluble lily bark extract.
  • the bark extract of the present invention is an extract of the bark of the lily, including epituripine and costuinolide shows an excellent effect on the prevention or treatment of gastrointestinal diseases.
  • the lily bark extract of the present invention shows an excellent therapeutic effect against gastritis and peptic ulcer.
  • the pharmaceutical composition of the bark extract according to the present invention and oral preparations comprising the same increase the solubility and dissolution rate of the barley extract, which is a poorly soluble drug, to significantly increase the bioavailability.
  • the extract of the bark of the present invention is obtained by extracting the bark of the bark from ethyl acetate, dichloromethane, alcohol, an aqueous solution of alcohol or a mixture thereof, and contains epiturinolide and costunolide.
  • the extract of the bark of the present invention has various pharmacological components, and representative indicator components include epituripine and costunide.
  • the lily bark extract of the present invention has an excellent effect on gastrointestinal diseases.
  • the therapeutic effect of the lily bark extract of the present invention on gastritis and peptic ulcer is submerged stress gastric ulcer model, hydrochloric acid-ethanol (HCl-EtOH) gastritis model
  • gastric ulcer models, including indomethacin gastric ulcer model have been shown to be effective in preventing gastritis and gastric ulcers and promoting prostaglandin biosynthesis.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating or preventing gastrointestinal diseases, which contains epiturifinoriide and costunide, which are one of the components of the bark extract, as active ingredients.
  • epitulipdienolide epitulipdienolide
  • ridentin ridentin
  • Deacetyllipiferolide deacetyllipiferolide
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating or preventing gastrointestinal diseases containing the lily bark extract as an active ingredient.
  • the gastrointestinal disease is preferably gastritis or gastric ulcer.
  • the pharmaceutical composition may be administered in the form of a general pharmaceutical composition such as tablets, granules, capsules, powders, syrups, ointments, suppositories, and subcutaneous, muscle, intravenous or injectable drops, and 10 to 500 mg once daily You can take it several times.
  • a general pharmaceutical composition such as tablets, granules, capsules, powders, syrups, ointments, suppositories, and subcutaneous, muscle, intravenous or injectable drops, and 10 to 500 mg once daily You can take it several times.
  • the present invention also provides an oral formulation comprising the pharmaceutical composition.
  • the oral preparations are oral liquids containing tablets, pills, powders, hard capsules, gelatin banded hard capsules and soft capsules, caramel or jelly type chewing tablets and aqueous solutions.
  • the pharmaceutical composition containing the lily bark extract according to the present invention as an active ingredient may further include a surfactant and a cosolvent.
  • the composition at this time is a lily bark extract, surfactant and co-solvent is prepared by mixing in a weight ratio of 1 / 0.1 to 50 / 0.1 to 50, preferably in a weight ratio of 1 / 0.5 to 30 / 0.5 to 30, the lily bark extract After mixing, heating and dissolving the surfactant and the cosolvent, it may be formulated into an oral preparation using conventional methods.
  • the surface active agent maximizes the solubility and dissolution rate of the poorly soluble drug by forming an automatic micelle drug delivery system in which micellar extract, which is a poorly soluble drug, is exposed to aqueous solutions and biological fluids. It plays a role in maintaining chemical stability.
  • a minimum amount of the surfactant is used to facilitate the administration.
  • the surfactant may use various surfactants including pharmaceutically acceptable nonionic, cationic, anionic, or amphoteric surfactants.
  • sorbitan fatty acid ester Span
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester Polysorbate or Tween
  • polyoxyethylene fatty acid ester Myrij
  • polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer polyoxamer
  • di Sodium octyl sulfosuccinate sodium lauryl sulfonate
  • phospholipids propylene glycol mono-, di-fatty acid esters
  • Miglyol 840, Cremophor the reaction product of natural or hydrogenated vegetable oils with ethylene glycol
  • One or more from the group consisting of trans-esterification products of natural vegetable oil triglycerides and polyalkylene polyols Labrafil M
  • mono-, di- or mono / diglycerides Imbitol
  • sterols and derivatives thereof Can be selected and used.
  • the cosolvent uses one selected from the group consisting of propylene glycol, ethanol, diethylene glycol monoethyl ether, glycofurol, polyethylene glycol, dimethyl isosorbide, propylene carbonate and N-methyl pyrrolidone.
  • the cosolvent is selected from the group consisting of propylene glycol, polyethylene glycol and diethylene glycol monoethyl ether.
  • the composition increases the solubility and absorption in the gastrointestinal tract of substances commonly used in pharmaceuticals, such as lily bark extract, within the range that does not adversely affect the drug, and is dispersed and emulsified with water during oral administration
  • Additives such as acids, fatty acids or fatty alcohols, sugars such as white sugar, macion syrup, white sugar, gelatin, sugar and starch syrup, glidants such as magnesium stearate and talc, which can be widely used to increase dissolution and improve bioavailability
  • Excipients such as microcrystalline cellulose, calcium dihydrogen phosphate, starch, mannitol, antioxidants, flavoring agents, preservatives, fragrances, sweeteners, pigments, pH adjusting agents and viscosity adjusting agents, which prevent the formulation from oxidizing, which may It is preferable to add in the amount generally used with respect to the bark extract.
  • Acids, fatty acids or fatty alcohols that may be used in the compositions of the present invention include citric acid, oleic acid, stearyl alcohol, myristic acid, linoleic or lauric acid, capric acid, caprylic acid, caproic acid (caproic acid) ) May be used, but is not limited thereto.
  • Antioxidants that can be used in the compositions of the present invention are butylated hydroxytoluene, sodium bisulfite, alpha-tocopherol, vitamin C, beta-carotene, tocopherol acetate, fumaric acid, nalic acid Butylated hydroxyanisole, propyl galate, sodium ascorbate and the like may be used, but are not limited thereto.
  • Flavoring agents that can be used in the composition of the present invention may be mixed fruit flavor, apple flavor, strawberry flavor, cherry flavor, peppermint flavor, vanilla flavor, yogurt flavor, or drink flavor and the like, but are not limited thereto.
  • Preservatives that can be used in the composition of the present invention may be used, but are not limited to benzoic acid, sodium benzoate, ethyl paraben, methyl paraben or propyl paraben.
  • Perfume that can be used in the composition of the present invention may be used, but not limited to, peppermint brain, peppermint oil, orange oil, clove oil, cinnamon oil, strawberry essence and other common fruit flavor or plant essence.
  • Sweeteners that may be used in the compositions of the present invention may be used, but are not limited to white sugar, glucose, fructose, aspartame, stevioside, sorbitol, mannitol, oligosaccharide, syrup or macion syrup.
  • the pigments that can be used in the composition of the present invention are green No. 3, red No. 2, red No. 3, blue No. 1, blue No. 2, yellow No. 4, yellow No. 5, water-soluble mannitol, caramel, titanium oxide or ferric oxide Can be used, but is not limited to these.
  • PH adjusting agent that can be used in the composition of the present invention may be used, but is not limited to sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethanolamine or monoethanol amine.
  • Viscosity modifiers that may be used in the compositions of the present invention include hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), hydroxyethyl cellulose, ethyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, acacia, bentonite ( bentonite, alginic acid, propylene glycol alginate, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, carbopol, polycarbopil, tragacanth or xanthan gum can be used. It is not limited to these.
  • the lily bark extract of the present invention may further comprise epitulipdienolide (Epitulipdienolide, molecular weight 290) or Ridentin (Ridentin, molecular weight 264) or deacetyllipiferolide (264 molecular weight).
  • epitulipdienolide Epilipdienolide, molecular weight 290
  • Ridentin Rosin, molecular weight 264
  • deacetyllipiferolide 264 molecular weight
  • composition 30 mg of the lily bark extract obtained in Preparation Example 2 and 40 mg of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester were mixed. 100 mg of Cremopoa RH40 and 100 mg of diethylene glycol monoethyl ether were added to the mixed solution, and heated to 80 ° C. to dissolve until clear to prepare a composition.
  • the composition was formulated by filling in soft capsules.
  • composition 30 mg of the lily bark extract obtained in Preparation Example 3, 40 mg of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and 10 mg of polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer were mixed. 100 mg of Cremopoa RH40 and 100 mg of diethylene glycol monoethyl ether were added to the mixed solution, and heated to 80 ° C. to dissolve until clear to prepare a composition. The composition was formulated by filling into soft capsules.
  • Preparation Example 8 An oral preparation comprising an oral composition of a lily bark extract
  • the experimental method is as follows.
  • oral preparations (test preparations) by the automatic micelle drug delivery system according to the present invention can be seen that the solubility is very high in the gastrointestinal small intestine and large intestine compared to the preparation prepared by the conventional method, and various pH It can be seen that even under conditions, it dissolves constantly.
  • the experimental method is as follows.
  • oral preparations comprising an oral composition of the bark extract of the lily bark by the automatic micelle drug delivery system according to the present invention

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Abstract

본 발명은 백합나무 수피에서 추출된 에피튜리피노라이드(Epitulipinolide) 및 코스튜노라이드(Costunolide)를 유효성분으로 함유하는 개선된 의약 제형에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 백합나무 수피 추출물의 활성 성분인 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드를 유효성분으로 함유하는 위장관 치료용 의약 제형에 관한 것이다.

Description

백합나무 수피 추출물을 유효 성분으로 함유하는 개선된 의약 제형
본 발명은 백합나무 수피에서 추출된 에피튜리피노라이드(Epitulipinolide) 및 코스튜노라이드(Costunolide)를 유효성분으로 함유하는 개선된 의약 제형에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 백합나무 수피 추출물의 활성 성분인 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드를 유효성분으로 함유하는 위장관 치료용 의약 제형에 관한 것이다.
위염과 위궤양은 우리나라 인구의 약 10% 가량이 일생 중 한번은 경험한다는 보고가 있을 정도로 소화기 질환 중에서 가장 빈도수 높은 질병으로서, 위벽(위벽은 점막층, 점막하층, 근육층, 장막으로 구성되어 있음)이 위산에 의해 소화되어 생기는 질환을 말하는데, 위염은 점막이 손상된 상태이고, 위궤양은 점막하층 또는 근육층까지 손상된 경우를 말한다. 위염 및 위궤양의 발생원인은 공격인자와 방어인자의 불균형 즉 공격인자의 증가나 방어인자의 약화에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다.
공격인자의 증가 요인으로는 산, 펩신분비의 증가 등을 들 수가 있고 방어인자의 약화 요인으로는 위 점막의 구조나 형태의 결손, 점액분비의 감소, 중탄산 이온 분비의 감소, 프로스타글란딘 생산의 저하 등을 들 수 있으며, 헬리코박터 피롤리(Helicobacter pylori)의 감염에 의해서도 위궤양이 발생되는 것으로 알려져 있다.
이 중 위궤양 발생의 주요원인 중 하나가 위산의 과다분비인데, 위산은 위벽세포에서 분비되는 염산으로서, 펩신을 활성화시켜 단백질을 분해시킬 뿐만 아니라 손상된 위벽에도 치명적 작용을 한다. 현재 사용되는 위염 및 위궤양의 치료제는 병태생리에 따라 위산, 펩신, 흡연, 산소유리기, 알코올 등의 공격인자를 억제하는 약제와 방어인자를 증강시키는 약제로 대별된다.
공격인자 억제제는 제산제나 H2수용체 길항제(Cimetidine, Ranitidine, Famotidine 등), Proton 펌프 억제제(PPI : Omeprazole, Lansoprazole 등) 등의 위산분비억제제가 대표적이다. 이 중 특히 PPI가 등장하면서 십이지장의 경우 거의 100%, 위궤양에서는 90% 이상의 초기치유가 가능하게 되었다. 그러나 이 같은 초기 치유율 향상에도 불구하고 재발율은 여전히 높아 소화성 궤양의 치료는 여전히 풀어야 할 숙제로 남아있다.
한편 방어인자 증강제는 궤양 병소 피복, 점액합성 및 분비촉진, 위점막 혈류증가, 내인성 프로스타글라딘 증가, 조직재생 증가 등을 유발함으로써 위 점막을 보호하는 약제이며, 방어인자 증강제의 종류에 따라 몇가지 작용기전이 있으며 이들은 궤양재발 예방에 특히 유용하다고 알려져 있다. H. Pylori 제균요법도 항위궤양 약물치료의 하나로 중요시되고 있다.
그러나 위염 및 위궤양은 여러 가지 복합적 원인에 의해 발생되며, 아직까지도 발생원인이 명확하게 규명되지 않은 상태에 있고, 따라서 그 치료방법도 절대적인 방법이 아직 없는 실정이다.
한편, 백합나무 (Liriodendron tulipifera L., Yellow-popular)는 미나리아재미목의 목련과 (Magnoliaceae)에 속하는 낙엽 활엽교목으로서, 주로 펄프용제 또는 목재 용재로 이용되어왔다. 백합나무의 목재, 수피 및 잎의 추출물에는 알카로이드, 세스키텔펜류 및 리그난계 화합물이 함유되어있다.
백합나무 수피에는 항균작용이 있는 아폴핀(aporphine) 알칼로이드 (Hufford C. D. 및 Funderburk M. J., J. Pharm. Sci. 63: 1338-1339,1974; Hufford C. D.등, J. Pharm. Sci. 64: 789-792, 1975)등이 함유되어있다. 알칼로이드가 함유된 백합나무 수피 추출물은 미국 독립전쟁 시에 말라리아를 치료하는데 사용되어 왔으며 알칼로이드인 그라우신(glaucine)은 소련에서 진해제로 사용되었다.
본초강목에는 백합나무수피를 ‘미국아장추’라 부르며 해소 천식에 사용한다고 기록되어있다. 1975년 연구에 의하면 백합나무 알칼로이드 분획은 항균작용이 있다고 하였다. 그 외 알칼로이드성분으로 엔-메틸라우로테타닌(N-methyllaurotetanine), 리리오페린(lirioferine) 및 리리오튜리피페린(liriotulipiferine)은 곰팡이 균에 항균작용이 있다 (Huang Hsu, C-Y, 1976. MS thesis, North Carlolina State University, Raleigh). 그 외에 세포독성이 있는 것으로 알려져 있는 데히드로그라우신(dehydroglaucine)과 리리오데닌(liriodenine)은 항균작용이 있다. (Warthen D, Gooden E L 및 Jacobson M. 1969, J. Pharm. Sci., 58: 637-638, Hufford C D, Funderburk M J, Morgan J M. 등. 1975, J. Pharm. Sci., 64: 789-792, Chen C R, Bed J L, Doskotch R W 등, 1974, Lloydia 37: 493-500).
백합나무 추출물에는 항종양작용이 있는 세스키텔펜락톤(sesquiterpene lactone)류가 함유되어있다. 코스튜노라이드(costunolide), 튜리피노라이드(tulipinolide), 에피튜리피노라이드(epitulipinolide), 에피튜립디에노라이드(epitulipdienolide), 및 감마리리오데노라이드(gamma-liriodenolide)등이 있다. (Doskotch R. W 및 EL-Feraly F. S., J Pharm. Sci. 58: 877-880, 1969; Doskotch R. W 및 E LI-Feraly F. S., J. Org. Chem. 35: 1928-1936, 1970; Moon M. K. 등 Arch. Pharm .Res. 30: 299-302, 2007).
잎에는 관련화합물로 리피페로라이드(lipiferolide), 에피튜리피노라이드 디에폭사이드(epitulipinolide diepoxide) 및 페록시페로라이드(peroxyferolide)성분이 있다. (Doskoch R W, EL-Feraly F S, Fairchild E H, 1976, J. Chem. Soc (Chem. Comm) 402-403, Doskotch R W, EL-Feraly F S, Fairchild E H 1977, J. Org. Chem. 42: 3614-3618). 수피에는 리그난(lignan)계 물질이 있다 (Dickey E E. 1958, J. Org. Chem. 23: 179-184, Fujimoto H 및 Higuchi T., 1977, J. Jap. Wood Res. Soc, 23: 405-410). 피노레시놀(Pinoresinol), 시린가레시놀((+)-syringaresinol) 및 이의 모노글리코사이드와 다이글리코사이드인 리리오덴드린(liriodendrin)이 함유되어 있다. 리리오덴드린(liriodendrin)은 항혈전 (일본특허) 및 동물에서 골 성장을 촉진 (대한민국 특허등록 제 10-0597563)한다는 보고가 있다.
본 발명자들은 다양한 실험을 실시한 결과 상기 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드를 함유한 백합나무 수피 추출물이 위염 및 소화성궤양의 치유에 대하여 우수한 치료효과를 나타냄을 알아내었고, 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드 이외에도 여러 가지의 미량성분이 존재함을 확인하였다.
한편, 백합나무 수피 추출물은 난용성이어서 생체에 투여되었을 때 체내로 흡수되는 과정에서 소화액에서의 용해도와 용출 속도가 낮으므로 생체 이용율이 낮아질 수 있다는 단점이 있다. 따라서 백합나무 수피 추출물을 포함한 난용성 약물의 가용화 또는 용출 속도를 향상시키기 위한 다양한 제제화 수단이 강구되어야 한다.
이에, 본 발명자들은 백합나무 수피 추출물을 위장관 질환의 예방 또는 치료제로 사용하는데 있어서 그 치료효과를 극대화하고 부작용을 최소화하기 위해 연구를 계속한 결과, 백합나무 수피로부터 우수한 치료효과를 나타내는 의약 제형을 개발하였으며, 상기 난용성인 백합나무 수피 추출물의 가용화 또는 용출 속도를 개선할 수 있는 의약 제형을 발명함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 백합나무 수피 추출물을 위장관 질환의 예방 또는 치료제로 사용하는데 있어서 그 치료효과를 극대화하고 부작용을 최소화하기 위해 백합나무 수피로부터 우수한 치료효과를 나타내는 의약 제형을 개발코자 한 것이다. 상기 난용성인 백합나무 수피 추출물의 가용화 또는 용출 속도를 개선할 수 있는 의약 제형을 개발코자 한 것이다.
본 발명의 목적은 백합나무 수피 추출물/계면 활성제/공용매를 1 / 0.1∼50 / 0.1∼50 중량비로 혼합 제조한 위장질환 치료 또는 예방용 의약 제형에 있어서, 상기 백합나무 수피 추출물은 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드를 유효 성분으로 함유함을 특징으로 하는 의약 제형을 제공하는 것이다.
이때 상기 계면 활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로피렌 공중합체, 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물, 디옥틸술포숙신산 나트륨, 라우릴 술폰산 나트륨, 인지질, 프로필렌 글리콜 모노 또는 디 지방산 에스테르, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스형-에스테르화 반응 생성물, 모노-디-또는 모노/디 글리세라이드, 스테롤 및 그 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상임을 특징으로 한다.
또한 상기 공용매는 프로필렌카르보네이트, 프로필렌글리콜, 에탄올, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 글리코퓨롤, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸 이소소르비드 및 N-메틸 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상임을 특징으로 한다.
한편 백합나무 수피 추출물/계면 활성제/공용매의 중량비는 1 / 0.5∼30 / 0.5∼30 중량비 임을 특징으로 한다.
본 발명의 효과는 백합나무 수피 추출물을 위장관 질환의 예방 또는 치료제로 사용하는데 있어서 그 치료효과를 극대화하고 부작용을 최소화하기 위해 백합나무 수피로부터 우수한 치료효과를 나타내는 의약 제형을 제공하는 것이다. 상기 난용성인 백합나무 수피 추출물의 가용화 또는 용출 속도를 개선할 수 있는 의약 제형을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 백합나무 수피 추출물은 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드를 포함하는 백합나무 수피 추출물은 위장질환의 예방 또는 치료에 뛰어난 효과를 나타낸다. 특히 본 발명의 백합나무 수피 추출물은 위염 및 소화성궤양에 대한 우수한 치료 효과를 나타낸다. 또한 본 발명에 따른 백합나무 수피 추출물의 약학적 조성물 및 이를 포함하는 경구용 제제는 난용성 약물인 백합나무 수피 추출물의 용해도 및 용출율을 상승시킴으로써 생체 이용율을 현저히 증가시킬 수 있도록 한다.
도 1은 실시예 2의 pH=1.2 완충 용액에서 백합나무 수피 추출물 30mg을 함유하는 본 발명의 연질캡슐 제제(시험제제) 및 정제(비교제제)를 시간에 따른 용출율을 비교한 것이다.
도 2는 실시예 2의 pH=6.8 완충 용액에서 백합나무 수피 추출물 30mg을 함유하는 본 발명의 연질캡슐 제제(시험제제) 및 정제(비교제제)를 시간에 따른 용출율을 비교한 것이다.
본 발명의 백합나무 수피 추출물은 백합나무 수피를 아세트산에틸, 디클로로메탄, 알코올, 알코올 수용액 또는 이들의 혼합액으로 추출한 것으로서 에피튜리피노라이드, 코스튜노라이드를 함유하는 것이다. 본 발명의 백합나무 수피 추출물에는 여러 가지 약리 성분이 있으며, 대표적인 지표 성분은 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드가 있다.
본 발명의 백합나무 수피 추출물은 위장 질환에 탁월한 효과를 가지고 있다.본 발명의 백합나무 수피 추출물의 위염 및 소화성 궤양에 대한 치료효과를 수침구속 스트레스 위궤양 모델, 염산-에탄올(HCl-EtOH) 위염 모델, 인도메타신 위궤양 모델 등 여러 가지 시험모델을 이용하여 확인한 결과, 위염 및 위궤양 억제효과와 함께 프로스타글란딘 생합성을 촉진하는 등 위염 및 위궤양에 대한 우수한 치료효과가 나타났다.
또한, 본 발명은 상기 백합나무 수피 추출물의 성분 중 하나인 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드를 유효성분으로 함유하는 위장질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 유효성분으로 에피튜립디에놀라이드(Epitulipdienolide) 또는 리덴틴(Ridentin) 또는 데아세틸리피페롤라이드(Deacetyllipiferolide)를 더욱 포함함을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 백합나무 수피 추출물을 유효성분으로 함유하는 위장질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 위장질환은 위염 또는 위궤양인 것이 바람직하다.
상기 약학적 조성물은 정제, 과립, 캡슐, 분말, 시럽, 연고, 좌제 및 피하, 근육, 정맥 또는 점적 주사제 등의 일반적인 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있으며, 1일 10~500mg을 1회 내지 수회에 나누어 복용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 포함하는 경구용 제제를 제공한다. 상기 경구용 제제는 정제, 환제, 산제, 경질 캡슐제, 젤라틴 밴딩한 경질 캡슐제 및 연질 캡슐제, 카라멜 또는 젤리 타입의 츄잉정 및 수용액을 함유하는 경구용 액제이다.
본 발명에 따른 백합나무 수피 추출물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 계면활성제 및 공용매를 추가로 포함할 수 있다. 이때의 조성물은 백합나무 수피 추출물, 계면활성제 및 공용매가 1 / 0.1 ~ 50 / 0.1 ~ 50 중량비로, 바람직하게는 1 / 0.5 ~ 30 / 0.5 ~ 30 중량비로 혼합하여 제조되는 것이며, 백합나무 수피 추출물, 계면 활성제 및 공용매를 혼합하고 가열 용해시킨 후 통상적인 방법을 이용하여 경구용 제제로 제형화 할 수 있다.
상기 계면 활성제는 난용성 약물인 백합나무 수피 추출물이 수용액 및 생체액에 노출될 경우 자동적으로 마이셀이 형성되는 자동 마이셀화 약물 전달 시스템을 형성하도록 함으로써 상기 난용성 약물의 용해도 및 용출율을 극대화시키고 물리적 그리고 화학적인 안정성을 유지하는 역할을 한다. 또한 본 발명에서는 계면 활성제를 최소량 사용하여 복용을 용이하게 하도록 하였다.
상기 계면 활성제는 약제학적으로 허용되는 비이온계, 양이온계, 음이온계, 또는 양쪽성 계면활성제를 포함한 각종의 계면활성제를 사용할 수 있다. 구체적으로는 소르비탄 지방산 에스테르(Span), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (Polysorbate 또는 Tween), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 미리즈(Myrij), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(poloxamer), 디옥틸 술포숙신산 나트륨, 라우릴 술폰산 나트륨, 인지질, 프로필렌 글리콜 모노-, 디-지방산 에스테르, 미글리올 840(Miglyol 840), 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물인 크레모포어(Cremophor), 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물(Labrafil M), 모노-, 디- 또는 모노/디 글리세라이드(Imbitol), 스테롤(sterol) 및 그 유도체로 이루어진 군으로부터 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 계면할성제로 크레모포어 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용한다.
상기 공용매는 프로필렌 글리콜, 에탄올, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 글리코퓨롤, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸 이소소르비드, 프로필렌 카르보네이트 및 N-메틸 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용한다. 바람직하게는 상기 공용매로 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르,로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용한다.
또한, 상기 조성물은 약효에 악영향을 미치지 아니하는 범위 내에서 약제학적으로 통상 사용되는 물질, 예를 들면 백합나무 수피 추출물의 용해도 및 위장관내 흡수를 증가시키고 경구 투여시에 물과 함께 분산 및 유화됨으로써 용출을 증가시키고 생체 이용율 향상에 널리 활용될 수 있는 산, 지방산 또는 지방산 알코올과 같은 첨가제, 백당, 맥아이온 엿, 정백당, 젤라틴, 설탕 및 물엿과 같은 당류, 스테아르산 마그네슘, 탤크와 같은 활택제, 미결정셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 전분, 만니톨과 같은 부형제, 제제가 산화되는 것을 방지하는 항산화제, 착향제, 방부제, 방향제, 감미료, 색소, pH 조절제 및 점도 조절제를 추가로 포함할 수 있으며, 이들은 백합나무수피 추출물에 대하여 통상적으로 사용되는 사용량으로 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 산, 지방산 또는 지방산 알코올로는 구연산, 올레인산, 스테아릴알코올, 미리스틱산(myristic acid), 리놀레산 또는 라우릭산, 카프릭산, 카프릴릭산, 카프로익산(caproic acid)등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 항산화제는 부틸화된 히드록시톨루엔, 소듐 바이설파이트(sodium bisulfite), 알파-토코페롤, 비타민 C, 베타-카로틴, 토코페롤 아세테이트, 푸마릭산, 날릭산(nalic acid), 부틸화된 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 프로필 갈레이트(propyl galate) 및 소듐 아스코베이트 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 착향제는 혼합 과일향, 사과향, 딸기향, 체리향, 박하향, 바닐라향, 요쿠르트향 또는 드링크향 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 보존제는 안식향산, 안식향산 나트륨, 에틸파라벤, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 방향제는 박하뇌, 박하유, 오렌지 오일, 정향 오일, 시나몬 오일, 딸기 에센스 및 기타 통상의 과일향 또는 식물 에센스등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 감미제는 정백당, 포도당, 과당, 아스파탐, 스테비오사이드, 솔비톨, 만니톨, 올리고당, 물엿 또는 맥아이온 엿등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 색소는 녹색3호, 적색2호, 적색3호, 청색1호, 청색2호, 황색4호, 황색5호, 수용성 만니톨, 캐러멜, 산화티타늄 또는 산화제이철 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 pH 조절제는 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민 또는 모노에탄올 아민 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 점도 조절제는 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 아카시아(acacia), 벤토나이트(bentonite), 알긴산, 프로필렌글리콜알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 카보풀(carbopol), 폴리카르보필(polycarbopil), 트라가칸타(tragacanth) 또는 산탄 검(xanthan gum)등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 제조실시예 및 실시예를 통해 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
(제조실시예 1) 분리 및 정제된 백합나무 수피 추출물의 제조
건조하여 세절한 백합나무 수피 200g을 에틸아세테이트 800ml로 50℃에서 24시간 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 건조하여 추출물 6.83g을 얻었다. 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 3.96%, 코스튜노라이드 함량은 0.18%이었다.
상기 단계에서 수득된 추출물 1g을 70% 에탄올 50ml에 녹인 후 헥산 50ml를 가하여 진탕 분획한 다음 70% 에탄올 층을 수득하고 상기 에탄올 층을 분리 건조하여 정제된 추출물 0.483g을 얻었다. 이 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 9.72%, 코스튜노라이드 함량은 0.28%이었다.
(제조실시예 2) 분리 및 정제된 백합나무 수피 추출물의 제조
건조하여 세절한 백합나무 수피 200g을 에틸아세테이트 800ml로 50℃에서 48시간 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 건조하여 추출물 7.67g을 얻었다. 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 3.94%, 코스튜노라이드 함량은 0.14%이었다.
상기 단계에서 수득된 추출물 1g을 70% 에탄올 50ml에 녹인 후 헥산 50ml를 가하여 진탕 분획한 다음 70% 에탄올 층을 수득하고 상기 에탄올 층을 분리 건조하여 정제된 추출물 0.571g을 얻었다. 이 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 10.94%, 코스튜노라이드 함량은 0.30%이었다.
(제조실시예 3) 분리 및 정제된 백합나무 수피 추출물의 제조
건조하여 세절한 백합나무 수피 200g을 디클로로메탄 800ml로 36℃에서 72시간 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 건조하여 추출물 4.95g을 얻었다. 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 5.10%, 코스튜노라이드 함량은 0.35%이었다.
상기 단계에서 수득된 추출물 1g을 70% 에탄올 50ml에 녹인 후 헥산 50ml를 가하여 진탕 분획한 다음 70% 에탄올 층을 수득하고 상기 에탄올 층을 분리한 후 여기에 물 40ml 및 디클로로메탄 90ml를 가하여 진탕, 분리 후 디클로로메탄 층을 수득한 후 분리 건조하여 정제된 추출물 0.071g을 얻었다. 이 정제된 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 23.43%, 코스튜노라이드 함량은 0.79%이었다.
(제조실시예 4) 분리 및 정제된 백합나무 수피 추출물의 제조
건조하여 중말화한 백합나무 수피 200g을 디클로로메탄 800ml로 36℃에서 24시간 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 건조하여 추출물 9.12g을 얻었다. 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 9.11%, 코스튜노라이드 함량은 0.29%이었다.
상기 단계에서 수득된 추출물 1g을 70% 에탄올 50ml에 녹인 후 헥산 50ml를 가하여 진탕 분획한 다음 70%에탄올 층을 수득한 후 상기 에탄올 층을 분리한 후 여기에 물 40ml 및 디클로로메탄 90ml를 가하여 진탕, 분리 후 디클로로메탄 층을 농축하여 정제된 추출물 0.069g을 얻었다. 이 정제된 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 21.19%, 코스튜노라이드 함량은 0.94%이었다.
또한 본 발명의 백합나무 수피 추출물은 유효성분으로 에피튜립디에놀라이드(Epitulipdienolide, 분자량 290)　또는 리덴틴(Ridentin, 분자량 264) 또는 데아세틸리피페롤라이드(Deacetyllipiferolide, 분자량 264)를 더욱 포함할 수 있다.
(제조실시예 5) 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제
제조실시예 1에서 얻은 백합나무 수피 추출물 30mg, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 80mg 및 크레모포아 EL 80mg을 혼합하였다. 상기 혼합액에 디에틸렌 글리콜 모노 에틸에테르 95mg을 첨가하고 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 조성물을 제조하였다. 상기 조성물을 연질캅셀에 충진하여 제제화하였다.
(제조실시예 6) 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제
제조실시예 2에서 얻은 백합나무 수피 추출물 30mg, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 40mg을 혼합하였다. 상기 혼합액에 크레모포아 RH40 100mg 및 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 100mg을 첨가하고 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 조성물을 제조하였다. 상기 조성물을 연질캅셀에 충진하여 제제화하였다.
(제조실시예 7) 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제
제조실시예 3에서 얻은 백합나무 수피 추출물 30mg, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 40mg 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 10mg를 혼합하였다. 상기 혼합액에 크레모포아 RH40 100mg 및 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 100mg을 첨가하고 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 조성물을 제조하였다. 상기 조성물을 연질 캅셀에 충진하여 제제화하였다.
(제조실시예 8) 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제
제조실시예 4에서 얻은 백합나무 수피 추출물 30mg, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 100mg 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 100mg을 혼합하였다. 상기 혼합액에 폴리에틸렌 글리콜 400 150mg 및 프로필렌 글리콜 600mg을 첨가하고 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 조성물을 제조하였다. 상기 조성물에 백당 10,000mg, 구연산 30mg 및 혼합 과일향 5mg을 첨가하고 용해시킨 후 적당량의 정제수로 정용하여 멸균하였다. 멸균이 완료된 후, 병에 충진하여 액상 제제로 제제화하였다.
(제조실시예 9) 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제
제조실시예 1에서 얻은 백합나무 수피 추출물 30mg, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 350mg, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 200mg을 혼합하였다. 상기 혼합액에 폴리에틸렌 글리콜 400 380mg 및 프로필렌 글리콜 20mg을 첨가하고 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 조성물을 제조하였다. 상기 조성물에 맥아이온엿 1,000mg, 정백당 1,000mg, 젤라틴 100mg, 설탕 500mg, 물엿 100mg, 딸기 에센스 5mg 및 구연산 5mg을 첨가하여 카라멜 타입의 츄정으로 제제화하였다.
(제조비교예 1) 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제
제조실시예 1에서 얻은 백합나무 수피 추출물 30mg, 크레모포아 EL 30mg을 혼화하고 콜로이드성 실리콘디옥사이드(에어로실 200)100mg을 첨가하여 혼합, 건조한 후 포비돈 70mg,미결정셀룰로오스 90mg, 스테아르산 마그네슘 2mg을 혼합하고 타정하여 정제를 얻었다.
(제조비교예 2) 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제
제조실시예 1에서 얻은 백합나무 수피 추출물 30mg, 크레모포아 EL 30mg을 혼화하고 콜로이드성 실리콘디옥사이드(에어로실 200) 70mg을 첨가하여 혼합, 건조한 후 포비돈 30mg, 미결정셀룰로오스 100mg, 스테아르산 마그네슘 2mg을 혼합하고 타정하여 정제를 얻었다.
(제조비교예 3) 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제
제조실시예 1 에서 얻은 백합나무 수피 추출물 30mg, 크레모포아 EL 30mg을 혼화하고 콜로이드성 실리콘디옥사이드(에어로실 200) 70mg을 첨가하여 혼합, 건조한 후 포비돈 30mg, 미결정셀룰로오스 100mg, 스테아르산 마그네슘 2mg을 혼합하였다. 제조된 혼합물을 자동캅셀 충전기로 충전하여 캡슐 제제를 제조하였다.
(실시예 1) 용해도 비교 실험
본 발명의 자동 미셀화 약물 송달 시스템에 의한 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제 및 이러한 시스템이 없는 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제의 용해도를 측정하여 비교하였다.
구체적으로는, 제조실시예 1의 내용물과 제조비교예 1의 타정 전 혼합물을 가지고 위장관내의 pH 조건(pH=1.2)과 소장 및 대장에서의 pH 조건(pH=6.8)에서 약물의 용해도를 측정하였다.
실험 방법은 다음과 같다.
제조실시예 1 및 제조비교예 1로부터 제조된 경구용 제제를 가지고 백합나무 수피 추출물 60mg에 해당하는 양을 취하여, pH 1.2의 완충 용액(대한약전 제 8개정: 염화나트륨 2.0g에 염산 7.0ml 및 물을 넣어 총 부피가 1L가 되도록 하였다.) 및 pH 6.8의 완충 용액(대한약전 제 8개정: 0.2mol/L 인산이수소칼륨용액 250ml에 0.2mol/L 수산화나트륨 용액 118ml 및 물을 넣어 총 부피가 1L가 되도록 하였다.) 150ml를 각각 첨가하였다. 상기 용액을 37℃에서 1시간동안 교반한 후, 용해도를 측정하였다. 용해도는 여과 후 UV를 이용해서 측정하였다. 분석 파장은 270nm 이었다.
그 결과는 표 1에 나타내었다.
표 1 pH=1.2 및 pH=6.8에서 용해도 및 비교
제제 용해도(㎍/ml)
pH 1.2 pH 6.8
제조실시예 1 내용물(시험제제) 400 400
제조비교예 1 혼합물(비교제제) 197 191
용해도 비교(제조실시예1/제조비교예 1) 2배 이상 2배 이상
상기 표 1에서 보여지는 바와 같이, 본 발명의 제조실시예 1로부터 제조된 경구용 제제(시험제제)의 용해도는 pH=1.2 및 pH=6.8에서 각각 400㎍/ml 및 400㎍/ml이었으며, 제조비교예 1으로부터 제조된 경구용 제제(비교제제)의 용해도는 각각 197㎍/ml 및 191㎍/ml이었다. 상기 결과를 비교하였을 때 본 발명에 따른 시험제제가 비교제제에 비하여 용해도가 pH=1.2 및 pH=6.8에서 각각 2배이상 높음을 알 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 자동 미셀화 약물 송달 시스템에 의한 경구용 제제(시험제제)는 통상적인 방법으로 제조된 제제에 비하여 위장관내 소장 및 대장의 pH 조건에서 용해도가 매우 높음을 알 수 있으며, 다양한 pH조건에서도 일정하게 용해됨을 알 수 있다.
(실시예 2) 용출율 비교 실험
본 발명의 자동 미셀화 약물 송달 시스템에 의한 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제 및 이러한 시스템이 없는 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제의 용출율을 측정하여 비교하였다.
실험 방법은 다음과 같다.
제조실시예 1로부터 제조된 경구용 제제 와 제조비교예 1으로부터 제조된 경구용 제제를 가지고,백합나무 수피 추출물 30mg에 해당하는 양을 취하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 pH=1.2 및 pH=6.8의 완충 용액 900ml에 첨가하고 50rpm에서 교반하였다. 패들 방법에 의하여 교반 시간 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 및 120분에 시료를 취하여 이로부터 추출되는 백합나무 수피 추출물의 함량을 측정하였다. 용출율은 경구용 제제에 포함되어 있는 백합나무 수피 추출물의 함량을 100으로 하고 상기 시료로부터 측정된 백합나무 수피 추출물을 이용하여 %로 측정하였다.
pH=1.2에서 측정한 용출율은 도 1에 나타내었으며, pH=6.8에서 측정한 용출율은 도 2에 나타내었다.
도 1에서 보여지는 바와 같이, 본 발명의 제조실시예 1로부터 제조된 경구용 제제(시험제제)는 pH=1.2에서 10분에 60% 이상의 용출율을 보여주었으며, 15분~120분 동안 70% 이상의 일정한 용출율을 보여주었다. 반면에 제조비교예 1로부터 제조된 경구용 제제(비교제제)는 제조실시예 1로부터 제조된 경구용 제제에 비하여 낮은 용출율을 보여주었다. 따라서, 본 발명에 따른 자동 미셀화 약물 송달 시스템에 의한 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제는 pH=1.2 완충 용액에서 높은 용출율을 가지고 있음을 알 수 있다.
도 2에서 보여지는 바와 같이, 본 발명의 제조실시예 1로부터 제조된 경구용 제제(시험제제)는 pH=6.8에서 15분에 60%이상의 용출율을 보여주었으며, 15분~60분동안 70% 이상의 일정한 용출율을 보여주었다. 반면에 제조비교예 1로부터 제조된 경구용 제제(비교제제)는 제조실시예 1로부터 제조된 경구용 제제에 비하여 낮은 용출율을 보여주었다. 따라서, 본 발명에 따른 자동 미셀화 약물 송달 시스템에 의한 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제는 pH=6.8 완충 용액에서 높은 용출율을 가지고 있음을 알 수 있다.
도 1 및 도 2에서 보여지는 바와 같이 본 발명에 따른 자동 미셀화 약물 송달 시스템에 의한 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제는 이러한 시스템이 없는 백합나무 수피 추출물의 경구용 조성물을 포함하는 경구용 제제에 비하여 pH=1.2 및 pH=6.8에서 높은 용출율을 가지고 있음을 알 수 있으며, 다양한 pH에서도 일정한 용출율을 가지고 있음을 알 수 있다.

Claims (4)

  1. 백합나무 수피 추출물/계면 활성제/공용매를 1 / 0.1∼50 / 0.1∼50 중량비로 혼합 제조한 위장질환 치료 또는 예방용 의약 제형에 있어서, 상기 백합나무 수피 추출물은 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드를 유효 성분으로 함유함을 특징으로 하는 의약 제형
  2. 제 1항에 있어서, 상기 계면 활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로피렌 공중합체, 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물, 디옥틸술포숙신산 나트륨, 라우릴 술폰산 나트륨, 인지질, 프로필렌 글리콜 모노 또는 디 지방산 에스테르, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스형-에스테르화 반응 생성물, 모노-디-또는 모노/디 글리세라이드, 스테롤 및 그 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는 의약 제형
  3. 제 1항에 있어서, 상기 공용매는 프로필렌카르보네이트, 프로필렌글리콜, 에탄올, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 글리코퓨롤, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸 이소소르비드 및 N-메틸 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는 의약 제형
  4. 제 1항에 있어서, 백합나무 수피 추출물/계면 활성제/공용매의 중량비는 1 / 0.5∼30 / 0.5∼30 중량비 임을 특징으로 하는 의약 제형
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