WO2013100712A1 - 신규 혈관누출 차단제 - Google Patents

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WO2013100712A1
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alkenyl
sulfur
oxygen
nitrogen
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권영근
서영거
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Industry Academic Cooperation Foundation of Yonsei University
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    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Definitions

  • the present invention relates to a novel vascular leak blocker. [Background technology]
  • Endothelial permeability is tightly regulated by cell-cell junctions between adjacent endothelial cells such as close junctions (AJs) and tight junctions (TJs).
  • TJs are made up of many proteins such as occlusin, claudine, adhesive adhesion molecules (JAMs), and zonula ocillin (Z0).
  • Occludine, Claudine and JAMs are important cell-permeable proteins with conjugation properties and are involved in the formation of tight seals between opposing endothelial membranes of adjacent cells (J Biochem Cell Biol.
  • actin plays a very important role in controlling the integrity of TJs, ie endothelial permeability.
  • MI phosphorylation at the outer skin site promotes the interaction of actin filaments and myosin, which stabilizes the outer actin ring structure and eventually increases the stabilization of TJ protein complexes around cells (J Cell Biochem. 2004 Aug) 15; 92 (6): 1075-85).
  • Cotactin an F-actin binding protein, is involved in envelope actin rearrangement.
  • Cotactin tyrosine phosphorylation and its translocation to opiactin are associated with enhanced endothelial barrier function (/ Biol Chem. 2004 Jun 4; 279 (23 ): 24692-700).
  • cortactin-MLCK interaction at the site of blood actin polymerization is the optimal site for actotomycin interaction. Localized to enhance barrier function.
  • Diabetic retinopathy is the most common vascular retinopathy and a major cause of sunburn in adults.
  • the main early symptom of DR is leakage from the retinal vessels due to destruction of the vascular-retinal barrier (BRB), which is followed by symptoms of retinal edema and endothelial cell proliferation (Engl J Med. 2004 Jan 1; 350 (1). ): 48-58).
  • BRB vascular-retinal barrier
  • Fracture of BRB occurs during the early stages of vascular retinopathy, which can be recovered prior to irreversible angiogenesis of proliferative vascular retinopathy. 3) A Nature. 2005 Dec 15; 438 (7070): 960-6).
  • VEGF is closely change the integrity of the joint and by structuring the cytoskeleton of endothelial cells plays an important role in BRB crushed, which increases 7 ⁇ Ophthalmic shale permeability for the onset of DR Res. 1995; 27 (1): 48-52; Nature. 2005 Sep 22: 437 (7058): 497-504). There is a need for a therapy that targets these early and reversible stages of BRB destruction.
  • many papers and patent documents are referenced and their citations are indicated. The disclosures of cited papers and patent documents are incorporated herein by reference in their entirety, and the level of the technical field to which the present invention belongs and the contents of the present invention are more clearly explained.
  • the present inventors earnestly researched to develop a substance capable of preventing or treating a disease caused by vascular leakage due to impairment of blood vessel integrity.
  • the present inventors synthesized a material having a molecular backbone similar to ginsenoside Rkl, which inhibited the death of vascular endothelial cells, inhibited the formation of VEGF-induced actin stress fibers,
  • the present invention has been completed by confirming that the structure of cortical act in ring can be increased to prevent or treat vascular leakage-related diseases.
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of vascular leakage diseases.
  • Still another object of the present invention is to provide a food composition for preventing or improving vascular leakage disease.
  • Still another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating vascular leakage disease.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a ginsenoside Rkl analog: Chemical formula (1)
  • X in the formula is oxygen or sulfur;
  • the ginsenoside Rkl analog of the present invention is a compound represented by the following formula (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Formula 2
  • the present invention is) ginsenoside
  • compositions for the prevention or treatment of vascular leakage disease comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
  • present invention provides a food composition for preventing or improving vascular leakage disease comprising the ginsenoside Rkl analog as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for preventing or treating vascular leakage disease, comprising administering the pharmaceutical composition to an individual.
  • the present inventors earnestly researched to develop a substance capable of preventing or treating a disease caused by vascular leakage due to impairment of blood vessel integrity.
  • the present inventors synthesized a substance having a molecular skeleton similar to ginsenoside Rkl, and these substances inhibit the death of vascular endothelial cells, inhibit the formation of actin stress fibers induced by VEGF, It was confirmed that the structure can be increased to prevent or treat vascular leakage related diseases.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) inhibits the damage of vascular endothelial cells to the structure of ginsenoside Rkl that has been identified by the present inventors. It is chemically synthesized by micromapping. Ginsenoside Rkl is limited to the amount that can be provided because it must be extracted and used separately from expensive ginseng. In order to solve this problem, and to develop a material showing improved physiological activity and pharmacological profile than ginsenoside Rkl, the compound of the present invention was designed and synthesized.
  • halo refers to a halogen group element and includes, for example, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • alkyl means a straight or branched unsubstituted or substituted saturated hydrocarbon group, for example methyl, ethyl, propyl, isobutyl, pentyl, nucleus, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, tridecyl , Pentadecyl and heptadecyl and the like.
  • Alkyl means an alkyl group having an alkyl unit having 1 to 30 carbon atoms, and when d- 30 alkyl is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • Cwo alkyl in the R 2 , and R 4 position in Formula 1 is d-5 alkyl.
  • Cwo alkyl at position (I) is Alkyl, in other specific examples, CHS alkyl, in another specific example, du) alkyl, and in another specific example, d-6 alkyl.
  • cycloalkyl refers to a cyclic hydrocarbon radical, which includes cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl.
  • Cs-io-cycloalkyl means a carbon number of 3-10 cycloalkyl, to form a ring structure, and, C 3 - 10 cycloalkyl is alkyl that does not contain carbon atoms when substituted the substituent.
  • cycloalkyl position in formula I is C 3 - 10 cycloalkyl, C 3 In another particular example - is 8 cycloalkyl.
  • cycloalkyl position in formula I is C 3 - 10 cycloalkyl, C 6 In another specific example - is 8 cycloalkyl.
  • alkenyl refers to a straight or branched unsubstituted or substituted unsaturated hydrocarbon group having the specified carbon number, e.g., ethenyl, vinyl, propenyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, -butenyl, rpentenyl and 7 neon nucleenyl.
  • C 2 -30 alkenyl is alkenyl having 1 to 30 carbon atoms Means an alkenyl group having the unit and, C 2 - 30 In this case, the substituted alkenyl group having a carbon number of the substituent is not included.
  • the C 2 position in formula 1 - 30 alkenyl is a C 2 - 15 alkenyl
  • Al in another specific example, C 4 - 6 is an alkenyl group.
  • cycloalkenyl means a cyclic hydrocarbon group having at least one double bond, and includes, for example, cyclopentene, cyclonuxene and cyclonuxadiene.
  • C 3-10 cycloalkenyl means cycloalkenyl having 3 to 10 carbon atoms to form a ring structure, and when ⁇ 10 cycloalkenyl is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • the C 3 position in Formula 1 - 10 cycloalkenyl is C 3 - and S cycloalkenyl, in another specific example, C 3 - 5 cycloalkyl is alkenyl.
  • C 3 3 ⁇ 4 of position in the general formula 1 - 10 cycloalkenyl is a C 4 - 8 cycloalkyl is alkenyl.
  • alkynyl refers to a straight-chain or branched unsubstituted or substituted unsaturated hydrocarbon group having the specified carbon number and includes, for example, ethynyl, propynyl, propazyl.
  • C 2 - 30 alkynyl is not the case the number of carbon atoms of the alkynyl group means a group having an alkynyl group having 2 to 30 units, and a C 2 -30 alkynyl substituted substituents are included.
  • C 2 of 3 ⁇ 4 position in formula I-a 20 alkynyl in another specific example, C 2 - - 30 alkynyl is C 2 15, and alkynyl, In another specific example, C 2 - 10 alkynyl, and in another specific example, C 2 - 5 is alkynyl.
  • heterocycloalkyl comprising oxygen, sulfur or nitrogen as a heteroatom means a non-aromatic cyclic hydrocarbon group comprising carbon and hydrogen and at least one heteroatom (oxygen, sulfur or nitrogen).
  • the heteroatom is oxygen or sulfur and in another particular embodiment oxygen.
  • the number of heteroatoms is 1-4, in another particular example 1-3, in another particular example. 1-2, and in another specific example one.
  • C 2 - 15 heterocycloalkyl, the number of carbon to form a ring structure means that the 2-15 heterocycloalkyl.
  • the heterocycloalkyl of 3 ⁇ 4 position in formula I is C 2 - 10 heterocycloalkyl, and, in another specific example, C 2 - 8 is heterocycloalkyl.
  • C 2 3 ⁇ 4 of position in the general formula 1 - 10 heterocycloalkyl is a C 2 - 8 is heterocycloalkyl.
  • the heteroatom is oxygen or sulfur and in another particular embodiment oxygen.
  • the number of heteroatoms is
  • Cs-15 heterocycloalkylalkyl refers to heterocycloalkylalkyl having 3 to 15 carbon atoms in the carbon and alkyl moieties forming the ring structure.
  • the alkyl moiety has 1-5 carbon atoms.
  • heterocycloalkyl-alkyl position in formula I is C 3 - 15 and heterocycloalkyl-alkyl, in another specific example, C 3 - 10 is heterocycloalkyl alkyl.
  • C 3 position in Formula 1 to 15 for interrogating cycloalkylalkyl is C 3 _ 10 alkyl, and heterocycloalkyl, and in another specific example, C 5 - 8 is heterocycloalkyl alkyl.
  • alkoxyalkyl refers to an alkyl group substituted with an alkoxy group.
  • C 2 -30 alkoxyalkyl &quot means an alkoxy group having an alkoxyalkyl units having 2 to 30, C 2 - 30 carbon atoms in the alkoxy substituent when the alkyl is substituted is not included.
  • C 2 position in formula I-30 alkoxyalkyl is C 2 - 20 alkoxy alkyl
  • C 2 In another specific example - is from 10 alkoxyalkyl.
  • alkoxyalkoxyalkyl means an alkyl group (alkoxy-alkoxy-alkyl-) substituted with an alkoxyalkoxy group.
  • Cs-30 alkoxyalkoxyalkyl means an alkoxyalkoxyalkyl group having an alkoxyalkoxyalkyl unit having 3 to 30 carbon atoms, and when Cs-30 alkoxyalkyl is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • C 3 position in Formula 1 - 30 alkoxy-alkoxy-alkyl are C 3 - 20 alkoxy alkoxyalkyl, C 3 In another particular example - the 10-alkoxy-alkoxyalkyl.
  • heterocycloalkenyl comprising oxygen sulfur or nitrogen as a heteroatom refers to a non-aromatic cyclic comprising carbon and hydrogen and at least one heteroatom (oxygen, sulfur or nitrogen) and at least one double bond. It means a hydrocarbon group.
  • the heteroatom is oxygen or sulfur and in another specific embodiment oxygen.
  • the number of heteroatoms is 1-4, 1-3 in another specific example, 1-2 in another specific example, and 1 in another specific example.
  • C3-10 heterocycloalkenyl means heterocyclokenyl having 3 to 10 carbon atoms forming a ring structure. In one specific embodiment, C 3 ⁇
  • C 3 - 8 is alkenyl heterocycloalkyl.
  • C 3 3 ⁇ 4 of position in the general formula 1 - 10 by interrogating the cycloalkenyl is C 3 - 9 and the hetero cycloalkenyl, in another specific example,
  • a C 3 -8 alkenyl heterocycloalkyl A C 3 -8 alkenyl heterocycloalkyl.
  • alcohol means a compound wherein the hydroxyl group is bonded to a carbon atom of an alkyl or substituted alkyl group.
  • Ci-2o alcohol means an alcohol compound having an alcohol unit having 1 to 20 carbon atoms, and when d- 20 alcohol is substituted, carbon atoms of the substituent are not included.
  • Alcohol position in the C 1 is 3 - 15, and alcohol, and QMO alkoeul
  • C 5 - 8 is an alcohol.
  • alkenol means a compound wherein the hydroxyl group is bonded to a carbon atom of an alkyl or substituted alkenyl group.
  • CO alkenol means an alkenol compound having an alkenol unit having 1 to 10 carbon atoms, and when d-20 alkenol is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • the chemical formula
  • D- 20 Al kenol of R 5 in position 1 is C 3 - 8 alkenyl is play-play 15 alkenyl and, in another specific example, C 3 - 10 alkenyl, play said, in another specific example, C 5.
  • acyl means a radical formed by the removal of a hydroxyl group from a carboxylic acid.
  • C 2 - 30 acyl is meant an acyl group having an acyl units having 2 to 30, C 2 - 30 acyl it is not the case the number of carbon atoms of the substituent is substituted include.
  • the C 2 position in formula 1-30 acyl is C 2 - 20 acyl, in another specific example, C 2 - 10 is acyl.
  • amide means a functional group consisting of an acyl group bonded to a nitrogen atom.
  • d-) Amide means an amide group having an amide unit having 1 to 10 carbon atoms, and when the CHO amide is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • the d- 10 amide at the R 5 position in Formula 1 is Ci-5amide.
  • amine means a functional group comprising a basic nitrogen atom having a lone pair.
  • Ci-io amine means an amine group having an amine unit having 1 to 10 carbon atoms, and when the wo wo amine is substituted Carbon number is not included.
  • d-io amine means an amine group having an amine unit having 1 to 10 carbon atoms, and when the wo wo amine is substituted Carbon number is not included.
  • ester means a functional group represented by RC0C R is alkyl or aryl).
  • C 2 - 15 ester means an ester group having an ester unit having 2 to 15, C 2 - to 15 carbon atoms that are not included in the case where the ester-substituted substituents.
  • C 2 of the R 5 position in formula 1-15 ester is C 2 - is a 10 ester.
  • sulfate means — a functional group represented by SO 4 .
  • carboxyl means — a functional group represented by C00H.
  • carboxyalkyl refers to an alkyl group to which carboxyl is attached.
  • Carboxyalkyl Cs-20 means a carboxyalkyl group having a carboxy alkyl units having 3 to 20, C 3 - 20 carbon atoms in the carboxyl when the alkyl is substituted with a substituent is not included.
  • C 3 -2o carboxy alkyl means a carboxyalkyl group having a carboxy alkyl units having 3 to 20, C 3 - 20 carbon atoms in the carboxyl when the alkyl is substituted with a substituent is not included.
  • C 2 position in formula I-30 carboxyalkyl is a C 3 - 15 is carboxyalkyl
  • C 4 In another specific example - is from 10 carboxyalkyl.
  • carboxyalkenyl means an alkenyl group to which a carboxyl is bonded.
  • ' - Cs-20-carboxy alkenyl means a group carboxy alkenyl having a carboxy alkenyl unit having 3 to 20, C 3 - 20 carbon atoms, carboxy would not in this case substituted alkenyl substituent contains.
  • carboxy alkenyl is C 3 - 10 alkenyl carboxy, in another specific example, C 3 - 6 alkenyl is carboxy.
  • alkylcarboxyl means a carboxyl group bonded to an alkyl.
  • C 3 -2o alkyl carboxyl means an alkyl carboxyl group with an alkyl carboxylic units having 3 to 20, C 3 - 20 alkyl carboxylic Fifi will not include the carbon number of substituents when substituted.
  • alkylcarboxylic is C 3 - 10 alkyl carboxylic acid, in another specific example, C 3 - 6 alkyl carboxylate.
  • alkenylcarboxyl means a carboxyl group to which alkenyl is bonded.
  • C 3 -2o alkenylcarboxyl has alkenylcarboxyl units having 3 to 20 carbon atoms Means a carboxyl group and an alkenyl, C 3 - 20 alkenyl carboxylic Fifi carbon atoms when substituted the substituent is not included.
  • C 3 _ 20 alkenyl-carboxylic of the R 5 position in formula I is C 3 - 10 alkenyl group and a carboxylic
  • C 3 - 6 alkenyl is carboxyl.
  • alkylcarboxyalkyl means an alkyl—c (o) -o-alkyl group.
  • 20-alkyl-carboxy-alkyl means a carboxyalkyl group having an alkyl carboxyalkyl alkyl unit having a carbon number of 3 to 20, C 3 - 20 alkyl that is carboxyalkyl does not include carbon atoms when substituted the substituent.
  • the chemical formula
  • alkylcarboxyalkenyl refers to an alkyl -0-C (0) -alkenyl group.
  • C 3 -2o alkyl carboxy alkenyl means an alkenyl group having alkyl carboxy, alkyl carboxy alkenyl unit having 3 to 20 carbon atoms, and, C 3 - is not included in the carbon number of a substituent when the alkenyl 20 substituted alkyl, carboxyl.
  • C 3 of the R 5 position in formula I-6 alkyl is alkenyl carboxy-20 alkyl
  • carboxy-alkenyl is C 3 - 10 alkyl carboxy alkenyl
  • C 3 The term "alkenylcarboxyalkyl" refers to an alkenyl-c (o) -alkyl group.
  • Cs-20 alkenyl carboxyalkyl alkenyl means a carboxyalkyl group having an alkenyl al carboxyalkyl unit know of a carbon number of 3 to 20, C 3 - 20 alkenyl When the carboxyalkyl substituent is a substituted carbon atoms is not included.
  • C 3 of the R 5 position in formula 1 - 20 alkenyl carboxyalkyl is C 3 - 10 alkenyl carboxyalkyl
  • C 3 - 6 alkenyl is carboxyalkyl.
  • alkenylcarboxyalkenyl refers to an alkenyl-0-C (0) -alkenyl group.
  • C 4 alkenyl carboxy alkenyl shall mean an alkenyl carboxy alkenyl having a carboxy-alkenyl unit, alkenyl having 4 to 20, C 4 - 20 carbon atoms in the case where the alkenyl carboxy substituted alkenyl substituent comprises It is not.
  • C 4 position in formula I-20 alkenyl alkenyl carboxy is C 4 - 10 alkenyl is alkenyl carboxy.
  • aryl means a substituted or unsubstituted monocyclic or polycyclic carbon ring which is wholly or partially unsaturated.
  • C 6 - 30 aryl group is meant an aryl group having a carbon ring atom of the group having 6 to 30 carbon atoms,
  • aryl is monoaryl or biaryl. In one specific example, monoaryl has 5-6 carbon atoms and biaryl has 9-10 carbon atoms. In one particular embodiment, the aryl is substituted or unsubstituted phenyl. When monoaryl, for example, phenyl is substituted, substitution may be made by various substituents at various positions, for example, halo, hydroxy, nitro, cyano, substituted or unsubstituted linear or branched alkyl, Cr " C 4 straight or branched alkoxy, alkylcarboxynitro or combinations thereof.
  • aralkyl refers to an alkyl group substituted with an aryl group.
  • C 6 - 30 aralkyl means an aralkyl group having an aralkyl group having 6 to 30 units, and
  • aryl in aralkyl is monoaryl or biaryl
  • alkyl is d- 3 alkyl
  • d alkyl in other embodiments d alkyl.
  • aryl may be substituted by various substituents at various positions, for example halo, hydroxy znitro, cyano, dC 4 substituted or unsubstituted straight or branched chain alkyl, d-
  • alkaryl refers to an aryl group substituted with an alkyl group.
  • C 6 -30 alkaryl refers to an alkaryl having a unit of the alkaryl group having 6 to 30 carbon atoms,, and; When Ce-30 alkaryl is substituted, the carbon number of the substituent is not included. 20,
  • aryl in alkaryl is monoaryl or biaryl, alkyl is d-io alkyl, and in other embodiments d- 5 alkyl.
  • alkaryl aryl may be substituted by various substituents at various positions, for example halo, hydroxy nitro, cyano, dc ⁇ substituted or unsubstituted straight or branched chain alkyl, cc 4 straight or branched chain alkoxy, alkyl
  • substituents for example halo, hydroxy nitro, cyano, dc ⁇ substituted or unsubstituted straight or branched chain alkyl, cc 4 straight or branched chain alkoxy, alkyl
  • heteroaryl comprising oxygen, sulfur or nitrogen as a heteroatom is a heterocyclic aromatic group containing 0, S or N as a heteroatom.
  • the number of carbon atoms of 30 substituents is not included.
  • the number of heteroatoms is 1-4, in another particular example 1-2.
  • aryl is monoaryl or biaryl, and in other specific examples, monoaryl.
  • Heteroaryl may be substituted by various substituents at various positions, for example, halo, hydroxy, nitro, cyano, C-C 4- substituted or unsubstituted straight or branched chain alkyl, C-C 4 straight or branched chain alkoxy, alkylcarboxynitro or combinations thereof.
  • the aryl or heteroaryl moiety is phenyl, benzyl, naphthyl, pyridyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, furyl, thiophenyl, already Including but not limited to dozoryl, oxazolyl, thiazoryl, pyrazoryl, and thienyl.
  • arylcarbonyl means "aryl -c (0)-".
  • C 6 - 30 aryl-carbonyl; means arylcarbonyl having the arylcarbonyl unit having 6 to 30, C 6 - 30 aryl-carbonyl is a case that is not substituted, the carbon number of the substituent is included.
  • aryl in arylcarbonyl is monoaryl or biaryl, and in other specific examples, monoanyl.
  • arylcarbonyl aryl may be substituted by various substituents at various positions, for example halo, hydroxy, nitro, cyano, dC 4 substituted or unsubstituted straight or branched chain alkyl, dC 4 straight or branched chain alkoxy It may be substituted by alkylcarboxylnitro or a combination thereof.
  • the 3 ⁇ 4 C 5 comprising oxygen, sulfur or nitrogen as a hetero atom - is 8 alkenyl heterocycloalkyl.
  • 3 ⁇ 4 when 3 ⁇ 4 is heterocycloalkyl and heterocycloalkenyl, is very effective in preventing or treating vascular leakage.
  • 3 ⁇ 4 when 3 ⁇ 4 is heterocycloalkyl, it is not substituted.
  • alkenyl in the specific example, 3 ⁇ 4 know heterocycloalkyl include C 2 - 8 alkyl carboxylic acid (e.g., CH 3 C0-0_) It is replaced by the 8 alkylcarboxylic alkyl (e. G., C3 ⁇ 4co-o- c3 ⁇ 4-) - and / or C 3.
  • the 3 ⁇ 4 is hydrogen, d- 10 alkyl, C 3 - 8 cycloalkyl, C 2 - 10 alkenyl, C 3 - 8 cycloalkenyl, C 2 - 10 alkynyl, heteroalkyl oxygen as the atom, sulfur or C 2 containing nitrogen - 8 heterocycloalkyl, a heteroatom C 3 containing oxygen, sulfur or nitrogen - to 10 for interrogating cycloalkylalkyl, C 2 - 20 alkoxyalkyl, C 3 - 20 alkoxy alkoxyalkyl, a heteroatom containing oxygen, sulfur or nitrogen, C 3 - 8 cycloalkenyl heteroaryl, Ci- 10 alcohols, d- 10 Al kenol, C 2 - 20 acyl, d- 5 amide, amine 5 d- , C 2 - 10 ester, a sulfate, carboxyl, Cs-io carboxyalkyl, C 3 - 10-
  • the R 5 is hydrogen, alkyl, C 6 - 8 cycloalkyl, C 4 - 6 alkenyl, C 4 - 8 cycloalkyl alkenyl C 2 - 5 alkynyl, C 6 - 15 aryl, C 6 - 15 aralkyl 15 is heteroaryl - C 3 keel, or by including oxygen, sulfur or nitrogen atom as terrorism.
  • the cycloalkyl or heterocycloalkyl at 3 ⁇ 4 is hydroxy, halo, alkyl, d- 5 alcohol, d- 5 alkoxy,
  • the C 3 - 10 cycloalkenyl, or by interrogating the cycloalkenyl is hydroxy, halo, d-5 alkyl, C 2 - 8 alkyl, carboxyl, C 3 - 8 alkyl, carboxyl alkyl, d- 5 alcohol, 5 d- alkoxy, C 2 - 8 alkoxyalkyl, C 6 - 20 aryl, C 7 - 20 aryl carboxylic acid or may be substituted by a combination thereof, and;
  • the aryl is hydroxy, halo, Alkyl, alcohol, d- 5 alkoxy, C 2 - 8 alkoxyalkyl, nitro, cyano, C 2 - 8 alkylcarboxylic or nitro and may be substituted by a combination thereof;
  • the aralkyl is hydroxy, halo, Alkyl, alcohol, d- 5 alkoxy, C 2 - 8 alkoxyalkyl, nitro, cyano, C
  • X may be an oxygen or sulfur atom, and in one particular embodiment, X is oxygen.
  • X is oxygen; 3 ⁇ 4 is hydrogen, halo, C 3 - containing 8 heterocycloalkyl, oxygen as a hetero atom, sulfur or nitrogen - 8 cycloalkyl, C 3 - 8 cycloalkenyl, c 2, which contains oxygen, sulfur or nitrogen as a hetero atom 10 heterocycloalkyl C 3 -8 alkenyl heterocycloalkyl, C 6 containing oxygen, sulfur or nitrogen as alkyl, for interrogating atoms to - 10 aryl, C 6 - 15 aralkyl, C 6 - 15 alkaryl C 3 to , or a C 3 heteroatoms including oxygen, sulfur or nitrogen-15 heteroaryl; And 3 ⁇ 4 is independently of each other hydrogen or d- ⁇ alkyl; R 4 is hydrogen, hydroxy or alkyl; R 5 is hydrogen, Cwo alkyl, C 3 - 8 cycloalkyl, C 2 - 10 alkenyl, C 3
  • the ginsenoside Rkl analog of the present invention is a compound represented by the formula selected from the group consisting of the following formulas (3) to (37) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: Formula 5 Formula 8 Formula 11
  • R 7 are independently of each other represented by Formulas 3 to:
  • the compounds of the present invention may have one or more chiral centers and / or geometric isomeric centers, and thus the present invention includes all stereoisomers represented by Formula 1, ie, optical isomers, diastereomers, and geometric isomers. do.
  • the present invention includes solvates and hydrates of the compound represented by the formula (1).
  • pharmaceutically acceptable salt means a formulation of a compound that does not cause severe irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and properties of the compound.
  • the pharmaceutical salt of the present invention Compounds include inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, It can be obtained by reaction with organic carboxylic acids such as capric acid, isobutanoic acid, malonic acid, succinic acid, phthalic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid and the like.
  • the compound of the present invention is reacted with a base, and salts such as alkali earth metal salts such as ammonium salts, alkali metal salts of sodium or potassium salts, sword and magnesium salts, dicyclonuclear amines and N-methyl-uglucamine And salts of organic bases such as tris (hydroxymethyl) methylamine, and amino acid salts such as arginine and lysine.
  • alkali earth metal salts such as ammonium salts, alkali metal salts of sodium or potassium salts, sword and magnesium salts, dicyclonuclear amines and N-methyl-uglucamine
  • salts of organic bases such as tris (hydroxymethyl) methylamine, and amino acid salts such as arginine and lysine.
  • Rkl analogs of the present invention are very effective in preventing or treating vascular leakage.
  • Vascular leakage diseases that the Rkl analog of the present invention can prevent or treat include diabetes, inflammation, retinopathy, diabetic retinopathy, macular degeneration, glaucoma, stenosis, restenosis, arteriosclerosis, atherosclerosis, cerebral edema, arthritis, arthrosis ( uveitis, inflammatory bowel disease, macular edema, cancer, hyperlipidemia, ischemic disease, diabetic foot ulcer, pulmonary hypertension, acute lung injury, myocardial ischemia, heart failure, acute lower limb ischemia, myocardial infarction, stroke, ischemia or reperfusion injury, Vascular leakage syndrome (VLS), edema, transplant rejection, burns, acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS), sepsis, and autoimmune diseases.
  • the composition of the present invention may be coated and
  • composition of the present invention When the composition of the present invention is used for the prophylaxis or treatment of cancer, the composition of the present invention may be used as a monotherapy, but may also be used in combination with other conventional chemotherapy or radiotherapy, In some cases, cancer can be treated more effectively.
  • Chemotherapeutic agents that may be used with the compositions of the present invention are ci splat in, carboplatin, procarbazine, mechlorethamine, eye 1 opho spham i de, i fosf amide, daunorubicin, doxorubicin, tamoxifen, taxol, 5-f luoroiiraci 1 and methotrexate And the like.
  • Radiation therapy that can be used with the composition of the present invention is X-ray irradiation, ray irradiation and the like.
  • the subject is a mammal.
  • the mammal is a human.
  • the Rkl analogs of the present invention may be provided in pharmaceutical compositions, food compositions or cosmetic compositions.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers included in the pharmaceutical composition of the present invention are commonly used in the preparation, lactose, dextrose, sucrose, sorbbi, manny, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, Gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyridone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, stearic acid magnesium and mineral oil Including but not limited to.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a humectant, a sweetener, a flavoring agent, an emulsifier, a suspension preservative, and the like.
  • a lubricant e.g., talc, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mann
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally, and in the case of parenteral administration, it may be administered by intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, transdermal administration, or the like.
  • Suitable dosages of the pharmaceutical compositions of the present invention may be prescribed in various ways depending on factors such as formulation method, mode of administration, age of patient, weight, sex, morbidity, food, time of administration, route of administration, rate of excretion and reaction response. Can be.
  • the daily dose of the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, 0.001-1000 mg / kg.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared in unit dosage form by formulating with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient according to methods which can be easily carried out by those skilled in the art. Or it may be prepared by incorporation into a multi-dose container.
  • the formulation may be in the form of solutions, suspensions, syrups or emulsions in oil or aqueous media, or may be in the form of extracts, powders, powders, granules, tablets or capsules, and may further comprise dispersants or stabilizers.
  • composition of the present invention when provided as a food composition, it includes ingredients that are commonly added in the manufacture of food, and for example, flavoring agents or natural carbohydrates may be included as additional ingredients.
  • natural carbohydrates include monosaccharides (eg, glucose, fructose, etc.); Disaccharides (eg maltose, sucrose and the like); oligosaccharide; Polysaccharides (eg, dextrins, cyclotextins, etc.); And sugar alcohols (e.g., Xili, Sorbi, Eritri, etc.).
  • sweetening agents natural flavoring crabs (such as tautin, stevia extract, etc.) and synthetic flavoring agents (such as saccharin, aspartame, etc.) can be used.
  • composition of the present invention when provided as a cosmetic composition (particularly a functional cosmetic composition), it includes components which are usually added at the time of cosmetic preparation.
  • novel vascular leak blocker inhibits vascular endothelial cell death, inhibits VEGF-induced actin stress fiber formation, and increases the structure of cortical act in ring to inhibit vascular leakage.
  • the vascular leakage blocker of the present invention can prevent or treat various diseases caused by vascular leakage.
  • the vascular leakage blocker of the present invention is commercially available and has excellent synthetic access. Since it is synthesized using pregnenolone as a mother nucleus, commercial synthesis feasibility is very excellent.
  • FIG. 2a_2c show HREC (Human) from serum deprivation—induced apoptosis.
  • HREC (3xl0 5 cells / well) was plated on 24-well plates with EGM medium containing 20% fetal calf serum. The next day, cells were transferred to serum-deficient EGM medium containing Sac-1009, Sac-1104 or Sac-1019. Sac # 1009, Sac-1104 and Sac-1019 were added at concentrations of 0, 0.1, 1, 5 and 10, respectively. After 48 hours, the viability of the cells was measured by ⁇ assay. Each synthetic compound showed the most effective inhibition of apoptosis at 10 // g /.
  • a white solid having a yield (54%) was obtained. It was dissolved in 59 mg of SAC-0906 obtained above and 1 m of pyridine (Aldrich) under an argon stream, and stirred at 80 ° C for 4 hours. After the temperature was lowered to room temperature, 2N hydrochloric acid solution was added to the reaction solution, acidified, extracted with diethyl ether 20, dried over magnesium sulfate, and filtered.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was then subjected to silica gel column chromatography with a mixed eluent of ethyl acetate / nucleic acid (1: 5) to obtain the target compound SAC-1115C18 mg, yield 31%.
  • the reaction solution was stirred for 2 hours in phase silver, the temperature was lowered to 0 ° C, the solid was filtered off, the remaining filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography with a mixed eluent of ethyl acetate / nucleic acid (1: 5>). perform the Photography to obtain the compound, 18 (70% yield) ethanol / water (1: 1) in the SAC-0906 35 mg and an argon stream obtained above it.
  • the target compound SAO1120 (43 mg, yield 98%) was obtained by: NMR (300 MHz, CDC13) 57.30-7.20 (m, 2H), 7.07-6.96 (m, 2H), 5.94-5.84 (m, 2H), 5.42-5.40 (m, lH), 5.35-5.32 (m, lH), 5.22 (m, lH), 4.31-4.19 (m, 3 H), 3.64-3.57 (m. LH), 2.49-0.74 (m, 35H).
  • HREC Human Retinal endothelial cells, HREC, were purchased from eel 1 ⁇ systems (USA) and 20% (w / v) fetal calf serum (FBS, HyClone, Canada), penicillin at 100 units / i ⁇ (Invitrogen, USA), 100 / g / streptomycin (Invitrogen, USA) containing 3 ng / i fibroblast growth factor (Upstate Biotechnology, USA) and EGM medium containing 5 units / ⁇ heparin (Life Technologies, USA) After inoculation into a culture dish of 100 mm, the cells were cultured in a 5 3 ⁇ 4 C0 2 incubator at 37 ° C.
  • Sac-0601 shows apoptosis inhibitory function similar to that of Rkl
  • Sac-1004 is a synthetic derivative showing the best apoptosis inhibitory ability in previous studies.
  • the inhibitory ability of Sac-1009, Sac-1104 and Sac-1019 was the best, which was found in Sac-1004 obtained from the previous study. It was confirmed that the adjuvant has the ability to inhibit apoptosis.
  • Experimental Example 2 Determination of Sac-1009, Sac-1104, Sac-1019 ability to inhibit apoptosis Among the synthetic derivatives of Experimental Example 1, Sac-1009, Sac-1104, and Sac-1019 having the highest apoptosis inhibition ability were selected. After treatment for each concentration of cells, the ability to inhibit apoptosis was measured. Cell death was induced by removing serum from retinal vascular endothelial cell culture, and then treated with Sac-1009, Sac-1104, and Sac-1019, respectively, to determine the cell death inhibition ability.
  • Retinal vascular endothelial cells HREC (3xl0 5 eel ls / well), were plated on 24-well plates with EGM medium 1 containing 20% fetal calf serum. The following day, cells were transferred to serum-deficient EGM medium containing Sac-1009, Sac-1104 or Sac-1019. Sac-1009, Sac-1104 and Sac-1019 were added at concentrations of 0, 0.1, 1, 5, 10 / g / me, respectively. After 48 hours, the viability of the cells was measured by ⁇ analysis. As a result, each compound inhibited the death of HREC cells concentration-dependently, in particular Sac-1009, Sac-1104 and Sac-1019 showed the most effective ability to inhibit apoptosis at 10 g / (Fig. 3).
  • Experimental Example 3 Screening of Synthetic Derivatives by Cytoskeletal Changes
  • the cells were pretreated for 1 hour with synthetic compound 10 / lt ⁇ before treatment with confluent HREC with 20 ng / m ⁇ VEGF (Upstate Biotechnology). The cells were then immobilized with 4% paraformaldehyde for 20 minutes at room temperature and washed three times with PBS (pH 7.4). Cells were then permeabilized in 0.1% Triton X-100 / PBS and reacted for 1 hour with 0.1 mg / of Rhodamine Paloidine (Molecular Probes). The cells were then observed under fluorescence microscopy (Olympus).
  • Sac-1009, Sac-1011 to Sac-1013, Sac-1015, Sac-1016, Sac-1019, Sac-1020, Sac-1022, Sac-1103 to Sac-1107 and Sac-1114 It was confirmed that the synthetic derivatives act to inhibit actin stress fiber formation (FIGS. 4 and 5).
  • Sac-1009, Sac-1104, and Sac ⁇ 1019 inhibit the formation of actin stress fibers induced by VEGF and maintain the outer actin ring structure. It became. As described above in detail certain parts of the present invention, it is apparent to those skilled in the art that these specific descriptions are merely preferred embodiments, and thus the scope of the present invention is not limited thereto. Therefore, the substantial scope of the present invention will be defined by the appended claims and equivalents thereof.

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Abstract

본 발명은 신규한 혈관누출 차단제에 관한 것으로서, 본 발명의 신규한 혈관누출 차단제는 혈관내피세포의 사멸을 억제하고, VEGF에 의해 유도된 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제하고 외피 액틴 링(cortical actin ring)의 구조를 증가시켜 혈관 누출을 억제한다. 따라서, 본 발명의 혈관누출 차단제는 혈관누출에 의해 야기되는 다양한 질환을 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 혈관누출 차단제는 상업적으로 구입이 용이하고 합성적 접근이 우수한 물질로서 프레그네놀론을 모핵으로 이용하여 합성되기 때문에, 상업적 합성 용이성(feasibility)이 매우 우수하다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
신규 혈관누출 차단제
【기술 분야】
본 발명은 신규 혈관누출 차단제에 관한 것이다. 【배경 기술】
증가된 혈관투과성을 초래하는 내피 장벽의 파괴는 많은 병적 과정, 예컨대 다양한 염증질환, 급성 폐 손상 및 당뇨병성 망막증을 야기한다. 내피 투과성은 근접 접합 (AJs) 및 밀착 접합 (TJs)과 같은 인접 내피세포 간의 cell-cell junctions에 의해 단단하게 조절된다. TJs는 오클루딘， 클라우딘， 접합성 접착 분자 (JAMs) 및 조눌라 오클루딘 (Z0)과 같은 많은 단백질로 이루어져 있다. 오클루딘， 클라우딘 및 JAMs는 접합 특성을 가지는 중요한 세포막투과 단백질로서， 인접 세포들의 마주보는 내피막 사이의 밀접한 봉인 형성에 관여한다 (/ / J Biochem Cell Biol. 2004 Jul；36(7) :1206-37). 오클루딘 및 클라우단은 호모다이머 브리지를 형성하고， ZOs 및 신굴린은 이들 세포막투과 단백질을 액틴 필라멘트에 연결한다 (/ Cell Biol. 1999 Dec 27； 147(7)： 1569-82) . 접합주변 액틴의 역동적 조절은 액틴 세포골격에 밀접하게 연결된 TJs에 직접 또는 간접적으로 영향을 주어 세포간극 투과성을 조절하는 것으로 알려져 있다 0½ Rev Physiol. 1998； 60： 143-59) . 사실， 다양한 조건 하에서 TJ 복합체의 변화에 액틴 세포골격의 일시적 발현， 역동적 구조화 및 공간적 분포가 관여한다는 많은 증거가 있다 Rev. 2006 Jan;86(l) :279- 367). 따라서， 액틴은 TJs의 완전성, 즉 내피 투과성을 조절하는 데 매우 중요한 역할을 한다.
' 액틴 세포골격의 외피 액틴 링으로의 재구조화 및 TJ 단백질의 세포 주위로의 동시적 재분포는 내피 장벽 강화에서 필수불가결한 이벤트이다. 여러 분자들이 외피 액틴 링의 형성에 중요하다고 알려져 있다. 인산화된 마이오신 경쇄 (p-MLC) 및 그의 키나아제， 즉 마이오신 경쇄 키나아제 (MLCK)는 스핑고신 -1ᅳ포스페이트 (SIP)에 의해 유도된 EC 장벽 강화 동안에 외피 부위에 분포하는 것으로 관찰되었으며， 이는 내피 장벽 기능을 조절하는 데 있어서 공간적으로 규정된 MLCK 활성화에 중요한 역할을 한다ᅳ 외피 부위에서의 MI 인산화는 액틴 필라맨트 및 마이오신의 상호작용을 촉진하며， 이는 외피 액틴 링 구조를 안정화하고， 결국 세포 주위의 TJ 단백질 복합체의 안정화를 증가시킨다 (J Cell Biochem. 2004 Aug 15；92(6)： 1075-85). F-액틴 결합 단백질인 코택틴은 외피 액틴 재배열에 관여한다ᅳ 코택틴 타이로신 인산화 및 그의 오피 액틴으로의 트랜스로케이션은 강화된 내피 장벽 기능과 연관되어 있다 (/ Biol Chem. 2004 Jun 4；279 (23 ):24692-700). 또한, 인산화된 코택틴은 외피 링에서 SH3-도멘인을 통하여 MLCK에 결합되어 있으며， 이와 같은 사실은 피 액틴 중합화의 위치에서의 코택틴 -MLCK 상호작용이 액토ᅳ마이오신 상호작용을 최적 위치에 국소화 하여 장벽 기능을 강화시킨다는 것을 나타낸다.
당뇨병성 망막증 (DR)은 가장 일반적인 혈관 망막병증이며， 성인에서 볕적시각상실의 주요한 요인이다. DR의 주된 초기 증상은 혈관 -망막 장벽 (BRB)의 파괴에 의한 망막 혈관으로부터의 누출 (leakage)이며， 이는 망막 부종 및 내피 세포 증식 증상이 후속된다 ( Engl J Med. 2004 Jan 1； 350(1) :48-58). BRB는 잘 분화된 눈의 미세혈관들의 선택적 내피 장벽이다. 혈관 망막증의 초기 단계 동안에 BRB의 파쇄가 발생하며， 이는 증식성 혈관 망막증의 비가역적인 혈관신생 이전에 회복될 수 3)A Nature. 2005 Dec 15 ;438(7070) :960— 6) . VEGF는 밀접 접합의 완전성을 변화시키고 내피세포의 세포골격을 구조화 함으로써 BRB 파쇄에서 중요한 역할을 하며， 이는 DR의 발병 동안 투과성을 증 7\入셰 Ophthalmic Res. 1995 ;27(1) :48- 52； Nature. 2005 Sep 22:437(7058) :497-504) . BRB 파괴의 이러한 초기 및 가역적 단계를 타겟팅 하는 치료법에 대한 요구가 대두되고 있다. 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다. 【발명의 내용】
【해결하려는 과제】
본 발명자들은 혈관의 완전성 (integrity)의 손상에 의한 혈관 누출에 의해 야기되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 진세노아시드 Rkl과 유사한 분자 골격을 가지는 물질을 합성하였고， 이 물질들이 혈관내피세포의 사멸을 억제하고， VEGF에 의해 유도된 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제하고 외피 액틴 링 (cortical act in ring)의 구조를 증가시켜 혈관 누출 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인함으로써， 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서， 본 발명의 목적은 신규한 진세노사이드 Rkl 유사체를 제공하는 데 있다ᅳ
본 발명의 다른 목적은 혈관누출 (vascular leakage) 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 혈관누출 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 혈관누출 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 데 있다. 본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명， 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
【과제의 해결 수단】
본 발명의 일 양태에 따르면， 본 발명은 진세노사이드 Rkl 유사체로서 다음 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다: 화학식
Figure imgf000006_0001
상기 화학식에서 X는 산소, 또는 황이고; Ri은 수소， 할로， C3-10 사이클로알킬， C3-10사이클로알케닐， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-10 해테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-15 헤테로사이클로알킬알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3_10해테로사이클로알케닐， C6-10아릴， C6-15 아랄킬， C6— 15 알카릴， 또는 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-15 해테로아릴이고; ¾ 및 ¾은 서로 독립적으로 수소， 또는 d-K) 알킬이고; R4는 수소， 히드록시， 또는 d-u)알킬이고; R5는 수소， 히드록시， 할로， d— 30 알킬， C3-10사이클로알킬 , C2-30 알케닐, C3-10사이클로알케닐， C2-30 알키닐， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-10 헤테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 M5 해테로사이클로 알킬알킬ᅳ C2-30 알콕시알킬 , C3-30 알콕시알콕시알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알케닐， C^o 알코올， 알케놀， C2-30 아실, d— 10 아미드, C-10 아민, C2— 15 에스테르, 설페이트， 카르복실기， C3-20 카르복시알킬， C320 카르복시알케닐， C3-20 알킬카르복실， C3-2o 알케닐카르복실， C320 알킬카르복시알킬， C3-20 알킬카르복시알케닐, Cs-20 알케닐카르복시알킬， C4— 20 알케닐카르복시알케닐, C6-30 아릴， C6-30 아랄킬， C6-30알카릴， 해테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-30 헤테로아릴， 또는 C6-30아릴카르보닐이다.
본 발명의 일구현예에 따르면， 본 발명의 진세노사이드 Rkl 유사체는 다음 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다 화학식 2
Figure imgf000007_0001
상기 화학식에서， X， Ri, R2, R3 ¾ 및 Rs에 대한 정의는 화학식 1과 동일하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 ) 상기 진세노사이드
Rkl 유사체의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈관누출 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 진세노사이드 Rkl 유사체를 유효성분으로 포함하는 혈관누출 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면， 본 발명은 개체에게 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 혈관누출 질환의 예방 또는 치료방법을 제공할다. 본 발명자들은 혈관의 완전성 (integrity)의 손상에 의한 혈관 누출에 의해 야기되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과， 본 발명자들은 진세노아시드 Rkl와 유사한 분자 골격을 가지는 물질을 합성하였고， 이 물질들이 혈관내피세포의 사멸을 억제하고， VEGF에 의해 유도된 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제하고 외피 액틴 링의 구조를 증가시켜 혈관 누출 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하였다.
화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물은 혈관내피세포의 손상을 억제하는 것으로 본 발명자들이 이미 규명한 진세노아시드 Rkl의 구조를 미미킹하여 화학적으로 합성된다. 진세노아시드 Rkl은 고가의 인삼으로부터 추출 및 분리하여 사용하여야 때문에 제공될 수 있는 양에 한계가 있다. 이러한 문제점을 해결하고， 진세노아시드 Rkl 보다 개선된 생리활성 및 약리학적 프로파일을 보이는 물질을 개발하고자 노력하였고， 그 결과 본 발명의 화합물이 분자설계 되고 합성되었다.
진세노아시드 Rkl의 분자골격과 유사한 구조를 가지면서 상업적으로 구입이 용이하고 합성적 접근이 우수한 물질로서 콜레스테롤을 선택하여 이를 모핵으로 하여 다양한 유도체를 분자설계 하고 합성하였다.
본 명세서에서 용어， "할로" 는 할로겐족 원소를 나타내며， 예컨대， 플루오로， 클로로， 브로모 및 요오도를 포함한다.
용어 "알킬" 은 직쇄 또는 분쇄의 비치환 또는 치환된 포화 탄화수소기를 의미하며， 예를 들어， 메틸， 에틸， 프로필， 이소부틸， 펜틸， 핵실， 헵틸， 옥틸， 노닐 , 데실， 운데실， 트리데실， 펜타데실 및 헵타데실 등을 포함한다.
Figure imgf000008_0001
알킬은 탄소수 1 내지 30의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, d-30 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 R2, 및 R4 위치의 Cwo 알킬은 d-5 알킬이다. 일특정예에서, 화학식 1에서 위치의 Cwo 알킬은
Figure imgf000008_0002
알킬이고， 다른 특정예에서는 CHS 알킬이며, 또 다른 특정예에서는 d-u) 알킬이고， 또 다른 특정예에서는 d-6 알킬이다.
용어 "사이클로알킬" 은 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸을 포함한다. Cs-io 사이클로알킬은 링 구조를 형성하는 탄소수가 3-10인 사이클로알킬을 의미하며， C3-10 사이클로알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 위치의 사이클로알킬은 C3-10 사이클로알킬이고, 다른 특정예에서는 C3-8 사이클로알킬이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 위치의 사이클로알킬은 C3— 10 사이클로알킬이며, 다른 특정예에서는 C6-8 사이클로알킬이다.
용어 "알케닐" 은 지정된 탄소수를 가지는 직쇄 또는 분쇄의 비치환 또는 치환된 불포화 탄화수소기를 나타내며， 예컨대， 에테닐， 비닐， 프로페닐， 알릴， 이소프로페닐， 부테닐， 이소부테닐， -부테닐， r펜테닐 및 7广핵세닐을 포함한다. C2-30 알케닐은 탄소수 1 내지 30의 알케닐 유니트를 가지는 알케닐기를 의미하며， C2-30 알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 위치의 C2- 30 알케닐은 C2-15 알케닐이고， 다른 특정예에서는 C4-6 알케닐이다.
용어 "사이클로알케닐" 은 최소 하나의 이중 결합을 갖는 사이클릭 탄화수소기를 의미하며, 예컨대 사이클로펜텐， 사이클로핵센 및 사이클로핵사디엔을 포함한다. C3-10 사이클로알케닐은 링 구조를 형성하는 탄소수가 3-10인 사이클로알케닐을 의미하며， ᅳ10 사이클로알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서, 화학식 1에서 위치의 C3-10 사이클로알케닐은 C3-S 사이클로알케닐이고， 다른 특정예에서는 C3-5 사이클로알케닐이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 ¾ 위치의 C3-10사이클로알케닐은 C4-8사이클로알케닐이다.
용어 "알키닐" 은 지정된 탄소수를 가지는 직쇄 또는 분쇄의 비치환 또는 치환된 불포화 탄화수소기를 나타내며， 예컨대 에티닐， 프로피닐， 프로파질을 포함한다. C2-30 알키닐은 탄소수 2 내지 30의 알키닐 유니트를 가지는 알키닐기를 의미하며， C2-30 알키닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 ¾ 위치의 C2-30 알키닐은 C2-20 알키닐이고， 다른 특정예에서는 C2-15 알키닐이며， 또 다른 특정예에서는 C2-10 알키닐이고， 또 다른특정예에서는 C2-5 알키닐이다.
용어 "헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클로알킬" 은 탄소와 수소 그리고 최소 하나의 헤테로원자 (산소， 황 또는 질소)를 포함하는 비-방향족성 사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 일특정예에서, 상기 헤테로원자는 산소 또는 황이고 다른 특정예에서는 산소이다ᅳ 일특정예에서, 헤테로원자의 개수는 1-4개이고, 다른 특정예에서는 1-3개이며， 또 다른 특정예에서는 1-2개이고， 또 다른 특정예에서는 1개이다. C2-15 헤테로사이클로알킬은 링 구조를 형성하는 탄소의 개수가 2— 15인 헤테로사이클로알킬을 의미한다. 일특정예에서， 화학식 1에서 ¾ 위치의 헤테로사이클로알킬은 C2-10헤테로사이클로알킬이고， 다른 특정예에서는 C2-8 헤테로사이클로알킬이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 ¾ 위치의 C2— 10헤테로사이클로알킬은 C2-8헤테로사이클로알킬이다. 용어 "해테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬알킬" 은 탄소와 수소 그리고 최소 하나의 헤테로원자 (산소， 황 또는 질소)를 포함하는 비-방향족성 사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 일특정예에서, 상기 헤테로원자는 산소 또는 황이고， 다른 특정예에서는 산소이다. 일특정예에서， 헤테로원자의 개수는
1-4개이고， 다른 특정예에서는 1—3개이며, 또 다른 특정예에서는 1—2개이고， 또 다른 특정예에서는 1개이다. Cs-15 헤테로사이클로알킬알킬은 링 구조를 형성하는 탄소 및 알킬 부분의 탄소 개수가 3-15인 헤테로사이클로알킬알킬을 의미한다. 일특정예에서， 알킬 부분은 1-5개의 탄소 원자를 갖는다. 일특정예에서， 화학식 1에서 위치의 헤테로사이클로알킬알킬은 C3-15 헤테로사이클로알킬알킬이고， 다른 특정예에서는 C3-10 헤테로사이클로알킬알킬이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 위치의 C3-15 해테로사이클로알킬알킬은 C3_10 헤테로사이클로 알킬알킬이고， 다른 특정예에서는 C5-8헤테로사이클로알킬알킬이다.
용어 "알콕시알킬 " 은 알콕시기로 치환된 알킬기를 의미한다 . C2-30 알콕시알킬은 탄소수 2 내지 30의 알콕시알킬 유니트를 가지는 알콕시알킬기를 의미하며， C2-30 알콕시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 위치의 C2- 30 알콕시알킬은 C2-20 알콕시알킬이고， 다른 특정예에서는 C2-10 알콕시알킬이다.
용어 "알콕시알콕시알킬" 은 알콕시알콕시기로 치환된 알킬기 (알콕시 -알콕시-알킬-)를 의미한다. Cs-30 알콕시알콕시알킬은 탄소수 3 내지 30의 알콕시알콕시알킬 유니트를 가지는 알콕시알콕시알킬기를 의미하며， Cs-30 알콕시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서, 화학식 1에서 위치의 C3-30 알콕시알콕시알킬은 C3-20 알콕시알콕시알킬이고， 다른 특정예에서는 C3— 10 알콕시알콕시알킬이다.
용어 "헤테로원자로서 산소 황 또는 질소를 포함하는 해테로사이클로알케닐" 은 탄소와 수소 그리고 최소 하나의 헤테로원자 (산소， 황 또는 질소) 및 최소 하나의 이중결합을 포함하는 비- 방향족성 사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 일특정예에서， 상기 헤테로원자는 산소 또는 황이고， 다른 특정예에서는 산소이다. 일특정예에서， 헤테로원자의 개수는 1—4개이고, 다른 특정예에서는 1— 3개이며， 또 다른 특정예에서는 1—2개이고， 또 다른 특정예에서는 1개이다. C3-10 해테로사이클로알케닐은 링 구조를 형성하는 탄소의 개수가 3— 10인 헤테로사이클로케닐을 의미한다. 일특정예에서， 화학식 1에서 ¾ 위치의 C3-
10해테로사이클로케닐은 C3-9헤테로사이클로알케닐이고， 다른 특정예에서는
C3-8헤테로사이클로알케닐이다. 일특정예에서 , 화학식 1에서 ¾ 위치의 C3-10 해테로사이클로알케닐은 C3-9 헤테로사이클로알케닐이고， 다른 특정예에서는
C3-8헤테로사이클로알케닐이다.
용어 "알코올" 은 히드록실기가 알킬 또는 치환된 알킬기의 탄소원자에 결합된 화합물을 의미한다. Ci-2o 알코올은 탄소수 1 내지 20의 알코을 유니트를 가지는 알코올 화합물을 의미하며， d-20 알코올이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 화학식
1에서 위치의 알코올은 C3-15 알코올이고, 다른 특정예에서는 QMO 알코을이며， 또 다른 특정예에서는 C5-8 알코올이다.
용어 "알케놀" 은 히드록실기가 알킬 또는 치환된 알케닐기의 탄소원자에 결합된 화합물을 의미한다. C O 알케놀은 탄소수 1 내지 10의 알케놀 유니트를 가지는 알케놀 화합물을 의미하며， d-20 알케놀이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서, 화학식
1에서 R5 위치의 d-20 알케놀은 C3-15 알케놀이고， 다른 특정예에서는 C3-10 알케놀이며， 또 다른 특정예에서는 C5-8 알케놀이다.
용어 "아실" 은 카르복실산에서 히드록실기가 제거되어 형성된 라디칼을 의미한다. C2-30아실은 탄소수 2 내지 30의 아실 유니트를 가지는 아실기를 의미하며， C2-30 아실이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 위치의 C2-30 아실은 C2-20 아실이고， 다른 특정예에서는 C2— 10아실이다.
용어 "아미드" 는 질소 원자에 결합된 아실기로 구성된 작용기를 의미한다 . d- ) 아미드는 탄소수 1 내지 10의 아미드 유니트를 가지는 아미드기를 의미하며, CHO 아미드가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서, 화학식 1에서 R5 위치의 d-10 아미드는 Ci-5아미드이다.
용어 "아민" 은 비결합 페어 (lone pair)를 갖는 염기성 질소 원자를 포함하는 작용기를 의미한다. Ci-io 아민은 탄소수 1 내지 10의 아민 유니트를 가지는 아민기를 의미하며， Cwo 아민이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서, 화학식 1에서 위치의 d-
10아민은 d— 5아민이다.
용어 "에스테르" 는 RC0C R은 알킬 또는 아릴)으로 표시되는 작용기를 의미한다. C2-15에스테르는 탄소수 2 내지 15의 에스테르 유니트를 가지는 에스테르기를 의미하며， C2-15 에스테르가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 R5 위치의 C2- 15 에스테르는 C2-10 에스테르이다.
용어 "설페이트" 는 — S04로 표시되는 작용기를 의미한다.
용어 "카르복실" 은 — C00H로 표시되는 작용기를 의미한다.
용어 "카르복시알킬" 은 카르복실이 결합된 알킬기를 의미한다.
Cs-20 카르복시알킬은 탄소수 3 내지 20의 카르복시알킬 유니트를 가지는 카르복시알킬기를 의미하며, C3-20 카르복시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. C3-2o 카르복시알킬은 탄소수 3 내지 20의 카르복시알킬 유니트를 가지는 카르복시알킬기를 의미하며， C3-20 카르복시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서, 화학식 1에서 위치의 C2-30 카르복시알킬은 C3—15 카르복시알킬이고， 다른 특정예에서는 C4-10카르복시알킬이다.
용어 "카르복시알케닐" 은 카르복실이 결합된 알케닐기를 의미한다.' - Cs-20 카르복시알케닐은 탄소수 3 내지 20의 카르복시알케닐 유니트를 가지는 카르복시알케닐기를 의미하며, C3-20 카르복시알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 R5 위치의 C3-
20 카르복시알케닐은 C3-10 카르복시알케닐이고， 다른 특정예에서는 C3-6 카르복시알케닐이다.
용어 "알킬카르복실 " 은 알킬이 결합된 카르복실기를 의미한다 . C3-2o 알킬카르복실은 탄소수 3 내지 20의 알킬카르복실 유니트를 가지는 알킬카르복실기를 의미하며， C3-20 알킬카르복실이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 위치의 C3-
20 알킬카르복실은 C3-10 알킬카르복실이고， 다른 특정예에서는 C3-6 알킬카르복실이다.
용어 "알케닐카르복실" 은 알케닐이 결합된 카르복실기를 의미한다.
C3-2o 알케닐카르복실은 탄소수 3 내지 20의 알케닐카르복실 유니트를 가지는 알케닐카르복실기를 의미하며, C3-20 알케닐카르복실이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 R5 위치의 C3_ 20 알케닐카르복실은 C3-10 알케닐카르복실이고， 다른 특정예에서는 C3-6 알케닐카르복실이다.
용어 "알킬카르복시알킬" 은 알킬— c(o)-o-알킬 그룹을 의미한다. C3-
20 알킬카르복시알킬은 탄소수 3 내지 20의 알킬카르복시알킬 유니트를 가지는 알킬카르복시알킬기를 의미하며, C3-20 알킬카르복시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 화학식
1에서 R5 위치의 C3-20 알킬카르복시알킬은 C3-10알킬카르복시알킬이다.
용어 "알킬카르복시알케닐" 은 알킬 -0-C(0)-알케닐 그룹을 의미한다.
C3-2o 알킬카르복시알케닐은 탄소수 3 내지 20의 알킬카르복시알케닐 유니트를 가지는 알킬카르복시알케닐기를 의미하며， C3-20 알킬카르복시 알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 R5 위치의 C3-20 알킬카르복시알케닐은 C3-10 알킬카르복시알케닐이고， 다른 특정예에서는 C3-6알킬카르복시알케닐이다. 용어 "알케닐카르복시알킬" 은 알케닐-으 c(o)-알킬 그룹을 의미한다.
Cs-20 알케닐카르복시알킬은 탄소수 3 내지 20의 알케닐카르복시알킬 유니트를 가지는 알케닐카르복시알킬기를 의미하며， C3-20 알케닐카르복시 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 R5 위치의 C3-20 알케닐카르복시알킬은 C3-10 알케닐카르복시알킬이고， 다른 특정예에서는 C3-6알케닐카르복시알킬이다. 용어 "알케닐카르복시알케닐" 은 알케닐 -0— C(0)-알케닐 그룹을 의미한다. C4-2o 알케닐카르복시알케닐은 탄소수 4 내지 20의 알케닐 카르복시알케닐 유니트를 가지는 알케닐카르복시알케닐기를 의미하며, C4-20 알케닐카르복시알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 화학식 1에서 위치의 C4— 20 알케닐카르복시 알케닐은 C4-10알케닐카르복시알케닐이다.
용어 "아릴" 은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화된 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미한다. C6-30 아릴은 탄소수 6 내지 30의 탄소 고리 원자를 가지는 아릴기를 의미하며，
C6-3o 아릴이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서, 아릴은 모노아릴 또는 비아릴이다. 일특정예에서, 모노아릴은 탄소수 5— 6이고， 비아릴은 탄소수 9ᅳ10이다. 일특정예에서， 상기 아릴은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 모노아릴, 예컨대， 페닐이 치환되는 경우에는， 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환이 5 이루어질 수 있으며， 예컨대， 할로， 히드록시， 니트로, 시아노， 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬， Cr"C4 직쇄 또는 가지쇄 알콕시， 알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있다.
용어 "아랄킬" 은 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. C6-30 아랄킬은 탄소수 6 내지 30의 아랄킬 유니트를 가지는 아랄킬을 의미하며，
10 C6-30 아랄킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서 아랄킬에서 아릴은 모노아릴 또는 비아릴이고， 알킬은 d-3 알킬이고， 다른 특정예에서는 d 알킬이다. 아랄킬에서 아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며， 예컨대， 할로， 히드록시 Z니트로， 시아노， d-C4 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬 , d-
15 직쇄 또는 가지쇄 알콕시, 알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있다.
용어 "알카릴 " 은 알킬기로 치환된 아릴기를 의미한다 . C6-30 알카릴은 탄소수 6 내지 30의 알카릴 유니트를 가지는 알카릴을 의미하며， ,; Ce-30 알카릴이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 20 , 일특정예에서， 알카릴에서 아릴은 모노아릴 또는 비아릴이고， 알킬은 d-io 싀알킬이며， 다른 특정예에서는 d-5 알킬이다. 알카릴에서 아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 예컨대, 할로， 히드록시 니트로, 시아노， d-c^ 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬， c-c4 직쇄 또는 가지쇄 알콕시, 알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해
25 치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 헤테로아릴" 은 헤테로사이클릭 방향족기로서, 헤테로원자로서 0， S 또는 N을 포함하는 것이다. C3-30 해테로아릴은 탄소수 3 내지 30의 탄소 고리 원자를 가지는 헤테로아릴기를 의미하며， C3-30 헤테로아릴이 치환된 경우
30 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 헤테로원자의 개수는 1—4이며， 다른 특정예에서는 1—2이다ᅳ 일특정예에서, 헤테로아릴에서 아릴은 모노아릴 또는 비아릴이고， 다른 특정예에서는 모노아릴이다ᅳ 헤테로아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며， 예컨대， 할로， 히드록시， 니트로， 시아노， C -C4 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬， C -C4 직쇄 또는 가지쇄 알콕시, 알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있다.
일특정예에서， 아릴 또는 헤테로아릴 부위는 페닐， 벤질, 나프틸, 피로일， 피로리디닐， 피리디닐， 피리미디닐， 푸리닐， 퀴노리닐， 이소퀴노리닐， 푸릴, 티오페닐, 이미다조릴， 옥사조릴， 티아조릴， 피라조릴 및 티에닐을 포함하나， 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "아릴카르보닐" 은 "아릴 -c(0)-"를 의미한다. C6-30 아릴카르보닐은 탄소수 6 내지 30의 아릴카르보닐 유니트를 가지는 아릴카르보닐을 의미하며， C6-30 아릴카르보닐이 치환된 경우' 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 일특정예에서， 아릴카르보닐에서 아릴은 모노아릴 또는 비아릴이고， 다른 특정예에서는 모노아닐이다. 아릴카르보닐에서 아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며， 예컨대， 할로， 히드록시， 니트로， 시아노， d-C4 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬， d-C4 직쇄 또는 가지쇄 알콕시， 알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 ¾은 수소， 할로， C3ᅳ 8 사이클로알킬， C3-8사이클로알케닐， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-8 헤테로사이클로알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬알킬， 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알케닐， C6-10 아릴, C6-15 아랄킬， C6-15 알카릴， 또는 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-15 헤테로아릴이다. 일특정예에서는 상기 ¾은 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C5-8헤테로사이클로알케닐이다.
본 발명자들의 선행연구결과에 따르면 (대한민국 공개특허 제 2010-
0047170호), ¾이 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐인 경우 혈관누출 예방 또는 치료 효능이 매우 우수하다. 일특정예에서, ¾이 헤테로사이클로알킬인 경우에는 치환되지 않는다. 일특정예에서， ¾이 헤테로 사이클로알케닐인 경우에는 C2-8 알킬카르복실 (예컨대， CH3C0-0_) 및 /또는 C3-8알킬카르복실알킬 (예컨대， c¾co-o— c¾-)에 의해 치환된다.
본 발명의 다른 일구현예에 따르면， 상기 ¾는 수소, d-10 알킬， C3-8 사이클로알킬, C2-10 알케닐， C3-8 사이클로알케닐， C2-10 알키닐， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-8 헤테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 해테로사이클로알킬알킬， C2-20 알콕시알킬， C3-20 알콕시알콕시알킬, 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3— 8헤테로사이클로알케닐, Ci-10알코올， d-10알케놀， C2-20아실， d-5아미드， d-5아민， C2-10에스테르， 설페이트， 카르복실기, Cs-io 카르복시알킬， C3-10 카르복시알케닐， C3-10 알킬카르복실， C3-10 알케닐카르복실， C3-10 알킬카르복시알킬， C3— 10 알킬카르복시알케닐, C3-10 알케닐카르복시알킬， C4-10알케닐카르복시알케닐，
C6-20아릴， C6-20 아랄킬, C6-20알카릴， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-20해테로아릴 또는 C6-20아릴카르보닐이다.
일 특정예에서는 상기 R5는 수소, 알킬， C6-8사이클로알킬， C4-6 알케닐， C4-8 사이클로알케 C2-5 알키닐, C6-15 아릴， C6-15 아랄킬， 또는 해테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-15헤테로아릴이다.
본 발명의 일구현예에 따르면， 상기 ¾에서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 히드록시, 할로， 알킬, d— 5 알코올， d-5 알콕시,
C2-8 알콕시알킬 , C6-20 아릴， C7-20 아릴카르복실 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고 ; 상기 C3— 10 사이클로알케닐 또는 해테로사이클로알케닐은 히드록시 , 할로， d-5 알킬， C2-8 알킬카르복실， C3-8 알킬카르복실알킬 , d-5 알코올， d-5 알콕시， C2-8 알콕시알킬 , C6-20 아릴 , C7— 20 아릴카르복실 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있으며 ; 상기 아릴은 히드록시， 할로，
Figure imgf000016_0001
알킬， 알코올， d-5 알콕시 , C2-8 알콕시알킬 , 니트로 시아노， C2-8 알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고; 상기 아랄킬은 히드록시, 할로，
Figure imgf000016_0002
알킬， d-5 알코올, d-5 알콕시， C2—8 알콕시알킬， 니트로， 시아노， C2-8 알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴은 히드록시， 할로， 알킬， d-5 알코을， d— 5 알콕시， C2-8 알콕시알킬， 니트로， 시아노 C2-8 알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있으며; 상기 아릴카르보닐은 히드록시， 할로, d-5 알킬， d—5 알코올， d-5 알콕시, C2— 8 알콕시알킬， 니트로， 또는 C2— 8알킬카르복실아미노 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있다.
화학식 1에서 X 위치에는 산소 또는 황 원자가 있을 수 있으며, 일특정예에서 X는 산소이다.
본 발명의 일구현예에 따르면， 본 발명은 상기 화학식 1에서， X는 산소이고; ¾은 수소， 할로， C3-8 사이클로알킬， C3-8 사이클로알케닐, 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 c2— 8 헤테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬알킬， 해테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴， C6-15 아랄킬, C6-15 알카릴， 또는 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-15헤테로아릴이고; 및 ¾는 서로 독립적으로 수소 또는 d-ω 알킬이고; R4는 수소， 히드록시 또는 알킬이고; R5는 수소， Cwo 알킬， C3-8사이클로알킬， C2-10알케닐， C3-S 사이클로알케닐， C2-10 알키닐， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2— 8 헤테로사이클로알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬알킬， C2-20 알콕시알킬, C3-20 알콕시알콕시알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알케닐， Ci-10 알코올, d-K) 알케놀， C2-20 아실， 아미드， d-5 아민， C2-10 에스테르, 설페이트， 카르복실기, C3-10 카르복시알킬， C3-10 카르복시알케닐， C3-10 알킬카르복실, C3-10 알케닐카르복실, C3-10 알킬카르복시알킬, c3— 10 알킬카르복시알케닐, c3— 10 알케닐카르복시알킬，
C4-io 알케닐카르복시알케닐, C620 아릴， C6-20 아랄킬， Ce-20 알카릴, 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-20헤테로아릴， 또는 C6-20 아릴카르보닐이다.
본 발명의 일구현예에 따르면， 본 발명의 진세노사이드 Rkl 유사체는 다음 화학식 3 내지 화학식 37로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
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화학식 5
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화학식 8
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화학식 11
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화학식 15
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화학식 17
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화학식 19
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화학식 21
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화학식 24
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화학식 25
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화학식 27
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화학식 30
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화학식 35
R7은 서로 독립적으로 화학식 3 내지 화학식 표시된다:
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화학식 38
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화학식 39
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화학식 40
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 화학식 46
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화학식 47
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화학식 48
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화학식 49
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화학식 68
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상기 화학식들에서 Ac는 아세틸기이다.
본 발명의 화합물들은 하나 또는 그 이상의 키랄 센터 및 /또는 기하 이성질 센터를 가질 수 있으며， 이에 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 모든 입체이성질체, 즉, 광학이성질체， 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 수화물을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은， 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적 염은, 본 발명의 화합물을， 염산， 브롬산， 황산， 질산， 인산 등의 무기산， 메탄술폰산， 에탄술폰산， P-틀루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산， 포름산, 시트르산， 아세트산， 트리클로로아세트산， 트리플루오로아세트산， 카프릭산， 이소부탄산， 말론산， 숙신산， 프탈산， 글루콘산， 벤조산, 락트산， 푸마르산, 말레인산， 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한， 본 발명의 화합물을 염기와 반웅시켜, 암모니움 염， 나트륨 또는 칼륨 염 둥의 알칼리 금속염， 칼슴 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염， 디시클로핵실아민， N-메틸-으글루카민, 트리스 (히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염, 및 아르기닌， 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
본 발명의 Rkl 유사체는 혈관누출를 예방하거나 치료하는 데 매우 유효하다. 본 발명의 Rkl 유사체가 예방 또는 치료할 수 있는 혈관누출 질환은 당뇨병， 염증， 망막증, 당뇨병성 망막증, 황반변성, 녹내장， 협착， 재협착, 동맥경화증, 아테름성 동맥경화증， 뇌부종， 관절염， 관절병증 (arthropathy)ᅳ 포도막염， 염증성 장질환, 황반부종， 암， 고지혈증， 허혈성질환， 당뇨병성 족부궤양， 폐성고혈압， 급성 폐손상, 심근허혈， 심부전, 급성하지허혈， 심근경색, 뇌졸중, 허혈 또는 재관류 손상， VLS(vascular leakage syndrome), 부종， 이식거부， 화상, 급성 또는 성인 호흡곤란증후군 (ARDS), 패혈증， 및 자가면역질환을 포함한다. 예를 들어， 본 발명의 조성물이 재협착 예방 또는 치료에 사용되는 경우， 본 발명의 조성물은 스텐트에 코팅되어 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 암의 예방 또는 치료에 사용되는 경우， 본 발명의 조성물은 단독의 요법으로 이용될 수 있으나, 다른 통상적인 화학 요법 또는 방사 요법과 함께 이용될 수도 있으며， 이러한 병행 요법을 실시하는 경우에는 보다 효과적으로 암 치료를 할 수 있다. 본 발명의 조성물과 함께 이용될 수 있는 화학 요법제는 ci splat in, carboplatin, procarbazine, mechlorethamine , eye 1 opho spham i de , i fosf amide, daunorubicin, doxorubicin, tamoxifen, taxol , 5-f luoroiiraci 1 및 methotrexate 등을 포함한다. 본 발명의 조성물과 함께 이용될 수 있는 방사 요법은 X-선 조사 및 선 조사 등이다. 본 발명의 일구현예에 따르면， 상기 개체는 포유동물이다. 일특정예에서 상기 포유동물은 인간이다.
본 발명의 Rkl 유사체는 약제학적 조성물， 식품 조성물 또는 화장료 조성물로 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스， 덱스트로스， 수크로스， 솔비를, 만니를， 전분， 아카시아 고무, 인산 칼슘， 알기네이트, 젤라틴， 규산 칼슘， 미세결정성 샐를로스， 폴리비닐피를리돈, 샐를로스， 물， 시럽， 메틸 샐를로스, 메틸히드록시벤조에이트， 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슴 및 미네랄 오일 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제， 감미제, 향미제， 유화제， 현탁제 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed. , 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입， 피하 주입， 근육 주입， 복강 주입， 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법， 투여 방식， 환자의 연령， 체중， 성, 병적 상태， 음식， 투여 시간， 투여 경로， 배설 속도 및 반웅 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001—1000 mg/kg이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라， 약제학적으로 허용되는 담체 및 /또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액， 현탁액， 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제， 산제， 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며， 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제공되는 경우， 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며， 예를 들어, 향미제 또는 천연 탄수화물을 추가 성분으로서 포함시킬 수 있다. 예를 들어， 천연 탄수화물은 모노사카라이드 (예컨대, 글루코오스， 프럭토오스 등); 디사카라이드 (예컨대， 말토스， 수크로오스 등); 올리고당; 폴리사카라이드 (예컨대, 덱스트린， 시클로텍스트린 등); 및 당알코올 (예컨대， 자일리를， 소르비를, 에리쓰리를 등)을 포함한다. 향미제로서 천연 향미게 (예컨대， 타우마틴， 스테비아 추출물 등) 및 합성 향미제 (예컨대， 사카린, 아스파르탐 등)을 이용할 수 있다.
본 발명의 조성물이 화장료 조성물 (특히, 기능성 화장료 조성물)로 제공되는 경우, 화장료 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함한다.
【발명의 효과】
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명의 신규한 혈관누출 차단제는 혈관내피세포의 사멸을 억제하고， VEGF에 의해 유도된 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제하고 cortical act in ring의 구조를 증가시켜 혈관 누출을 억제한다.
(b) 본 발명의 혈관누출 차단제는 혈관누출에 의해 야기되는 다양한 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
(c) 본 발명의 혈관누출 차단제는 상업적으로 구입이 용이하고 합성적 접근이 우수한 물질로서 프레그네놀론을 모핵으로 이용하여 합성되기 때문에, 상업적 합성 용이성 (feasibility)이 매우 우수하다.
【도면의 간단한 설명】
도 la— lc 및 도 2a_2c는 혈청 결여—유도 세포사멸로부터 HREC(Human
Retinal Endothelial Cell)를 보호하는 Rkl 유사체 합성화합물을 스크리닝 한 결과이다. HREC (3xl05 cells/well)를 20% 우태아혈청을 포함하는 EGM9 배지가 있는 24-웰 플레이트에 플레이팅 하였다. 다음 날， 세포를 10 β^/ ί 합성화합물이 포함되어 있는 배지로 옮겼다. 48시간 후 세포 생존도를 ΜΊΤ 분석으로 결정하였다. 도 2는 세포형태를 관찰한 결과이다. con은 DMS0를 처리한 세포이다. 도 3은 Rkl 유사체인 Sac-1009, Sac-1104 및 Sac-1019의 세포사멸 억제능력을 보여주는 결과이다. HREC(3xl05 cells/well)를 20% 우태아혈청을 포함하는 EGM 배지가 있는 24-웰 플레이트에 플레이팅 하였다. 다음날, 세포를 상기 Sac-1009, Sac-1104 또는 Sac— 1019를 포함하는 혈청—결여 EGM 배지로 옮겼다. Sacᅳ 1009， Sac-1104 및 Sac— 1019는 각각 0, 0.1， 1， 5, 10 의 농도로 첨가하였다. 48 시간 후, 세포의 생존 정도를 ΜΤΤ 분석으로 측정하였다. 각 합성화합물은 10 //g/ 에서 가장 효과적인 세포사멸 억제 능력을 보여주었다.
도 4 및 5는 Rkl 유사체인 Sac— 1009， Sac-1104 및 Sac-1019가 VEGF에 의해 유도되는 액틴 스트레스 파이버 형성을 억제함을 보여주는 결과이다. 컨플루언트 HREC를 20 ng/mi VEGF로 처리하기 전에 상기 화합물 (10 /ig/ )로 60분 동안 전처리하였다. 이어， 세포를 로다민팔로이딘으로 염색하였다. 【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하， 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서， 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다. 실시예
콜레스테를의 3번 알코을에 다양한 pseudosugar bioisostere를 도입한 화합물의 분자 설계 및 합성을 수행하였다. 합성예 1: 옥심유도체의 합성 1
알코올 부분에 생동등체로서 생리활성에 중요한 영향을 미치는 환형 에테르 그룹인 트리 -0—아세틸 -D-글루칸기를 도입한 화합물의 사슬 위치에 옥심으로 연결된 알킬， 씨클로알킬， 씨클로알케닐, 피리디닐과 다양한 치환기가 도입된 벤질 또는， 페닐기를 도입한 화합물의 분자설계 및 합성을 수행하였다. 반웅식
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합성예 1-1： SAC- 1009의 제조
프레그네놀론 (TCI) 500 mg 을 테트라히드로퓨란 13 1 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하 0°C에서 트리 -0-아세틸 -D-글루칼 (Aldrich) 215 mg 과 보론트리플로리드 ·디에틸에테레이트 (Aldrich) 0.2 ^을 가하고， 상온에서 6시간 교반하였다. 상기 반응액에 디에틸에테르 50 을 첨가하여 희석하고， 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 SACᅳ 0906(250 mg, 수율 60%)을 얻었다. 아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 5 mi 에 녹인 뒤， 벤질브로마이드 (Aldrich) 0.4 m를 첨가하고 1，8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -그엔 (Aldrich) 0.5 ml 를 천천히 가했다. 60°C에서 2 시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 mi를 넣고 희석한 뒤， 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하고 건조시킨 후, 388 mg (수율 50%)의 흰 고체를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 ^에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.11 를 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M-염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 m,를 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 171 (수율 70%)를 얻었다. 이 고체 21 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC- 0906 59 mg과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 에 녹이고, 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 은도를 상온으로 낮춘 뒤， 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1009(57 mg, 수율 81¾>)을 얻었다: 一匪 R ( 300MHz , CDC 13 ) δ 7.30~7.17 ( m , 5H ) , 5.88—5.72 (m,2H), 5.30- 5.28 (m,lH), 5.24-5.21 (m,lH), 5.10 (m,lH), 5.01 (s,2H), 4.24-4.01 (m,3H), 3.59-3.44 (m,lH), 2.38-0.51 (m,35H). 합성예 1-2： SAC-1010의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 5 ^에 녹인 뒤， 프로파질브로마이드 (Aldrich) 501 mg 을 첨가하고 1，8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -7-엔 (Aldrich) 0.5 을 천천히 가했다. 6( C에서 2시간 교반한 뒤， 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반웅을 중단시키고 에틸아세테이트 20 올 넣고 희석한 뒤， 황산 마그네슴으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한 뒤， 건조시켜 396 mg (수율 64%)의 흰고체를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 ^에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.17 m을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생간 고체를 거르고 남은 여액에 4Mᅳ염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 1 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 230 mg (수율 100%)를 얻었다. 이 고체 13 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC- 0906 55 mg과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 m£에 녹이고， 80°C에서 2 시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤， 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-10KK53 mg, 수율 88¾)을 얻었다: -NMR (300MHz, CDCls) 55.92-5.76 (m,2H) ,5.34-5.33 (m,lH), 5.28-5.25 (m,lH), 5.15 (m,lH), 4.61 (d, J=2.4Hz,2H) , 4.25-4.05 (m,3H), 3.68-3.41 (m,lH), 2.42-0.62 (m,36H). 합성예 1-3： SAC- 1011의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 5 ml 에 녹인 뒤， 알릴아이오다이드 (Aldrich) 0.3 을 첨가하고 1，8—디아자바이시클로 (5.4.0)언덱— 7-엔 (Aldrich) 0.5 을 천천히 가했다. 상온에서 1 시간 20 분 교반한 뒤， 2 N 염산용액을 가해 반웅을 중단시키고 에틸아세테이트 20 in.을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후， 498 mg (수율 80%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 m에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.11 을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상은에서 2 시갑 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4Mᅳ염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 m을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 236 mg (수율 88%)를 얻었다. 이 고체 16 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 66 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 에 녹이고， 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상은으로 낮춘 뒤， 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네습으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC- 1011(63 mg, 수율 86%)을 얻었다: ¾-NMR ( 300MHz , CDC 13 ) δ 6.02-5.89 ( m , 1H ) , 5.86-5.76 (m,2H), 5.34-5.32 (m,lH), 5.28-5.19 (m,2H), 5.15-5.11 (tn, 2H), 4.52-4.50 (m(2H), 4.24-4.12 (m,3H), 3.58— 3ᅳ 48 (m,lH), 2.42-0.60 (m,35H). 반웅식 2
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SAG-1013
합성예 1-4： SAC-1012의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 5 에 녹인 뒤, 아이오딘화메탄 (Aldrich) 0.2 을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -그엔 (Aldrich) 0.5 ^을 천천히 가했다ᅳ 60°C에서 2 시간 교반한 뒤， 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반웅을 중단시키고 에틸아세테이트 20 을 넣고 희석한 뒤， 황산 마그네슴으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 407 mg (수율 75%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.11 을 천천히 가해주었다. 이 반웅액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 은도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M—염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 을넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 173 mg (수율 90%)을 얻었다. 이 고체 10 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 54 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 ra.M] 녹이고, 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤， 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 m로 추출해 황산 마그네슴으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그 래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1012 (48 mg, 수율 85%)을 얻었다: — NMR (300MHz, CDC13) 55.91-5.76 (m,2H), 5.34-5.32 (m,lH), 5.28-5.24 (m,lH), 5.15 (ηι,ΙΗ), 4.24-4.07 (m,3H), 3.80 (s,3H), 3.58-3.48 (m,lH), 2.42- 0.60 (m,35H). 합성예 1-5： SAC-1013의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 5 m에 녹인 뒤， 아이오딘화에탄 (Aldrich) 0.27 을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -그엔 (Aldrich) 0.5 mi을 천천히 가했다. 60°C에서 2 시간 교반한 뒤， 다시 상은으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 1 을 넣고 희석한 뒤， 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후， 518 mg (수율 88%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.11 을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤, 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M 염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 263 mg (수율 100%)를 얻었다. 이 고체 10 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAO0906 44 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 ^에 녹이고， 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤， 상기 반웅액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하여 목적화합물 SAO1013(46 mg, 수율 96%)을 얻었다: ¾- NMR (300MHz, CDC13 ) δ 5.91-5.76 (m,2H) ,5.34-5.32 (m,lH), 5.28-5.25 (m,lH), 5.14 (m,lH), 4.24-4.10 (m,3H), 4.04 (q, J=20.9Hz,2H) , 3.64-3.48(m,lH) , 2.42-0.60(m,38H). 반응식 3
Figure imgf000044_0001
합성예 1-6： SAC-1014의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 5 ^에 녹인 뒤， 1-아이오딘화프로판 (Aldrich) 0.33 ^를 첨가하고 1,8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -7-엔 (Aldrich) 0.5 ^을 천천히 가했다. 60°C에서 2시간 교반한 뒤， 다시 상은으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후， 459 mg (수율 73%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.11 을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상은에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0°C 은도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M—염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 125 mg (수율 51%)를 얻었다ᅳ 이 고체 12 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC— 0906 48 mg과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 ^에 녹이고， 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤， 상기 반웅액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 m로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAO1014 (54 mg, 수율 100%)을 얻었다: -Ν (300ΜΗζ,αΧ:13) δ5.91— 5.76(m,2H), 5.34-5.32 (m,lH), 5.28— 5.25 (m,lH), 5.15 (m,lH), 4.25-4.10 (m,3H), 3.99-3.88 (m,2H), 3.59- 3.48 (m,lH), 2.42-0.60 (m,40H). 합성예 1-7： SAC-1015의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 5 ml 에 녹인 뒤， 1-아이오딘화부탄 (Aldrich) 0.38 m을 첨가하고 1，8—디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -그엔 (Aldrich) 0.5 ^을 천천히 가했다. 60°C에서 2시간 교반한 뒤， 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반옹을 중단시키고 에틸아세테이트 20 을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후， 635 mg (수율 95%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 1 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.12 1 을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 257 mg (수율 100%)를 얻었다. 이 고체 13 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 44 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 ^에 녹이고， 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤， 상기 반웅액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슴으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하여 목적화합물 SAC— 1015 (44 mg, 수율 88¾>)을 얻었다: - NMR(300MHz,CDCl3) 55.91-5.76(m,2H), 5.34-5.33 (m,lH), 5.28-5.25 (m,lH), 5.15 (m,lH), 4.25-4.10 (m,3H), 4.02-3.97 (m,2H), 3.59-3.48 (m,lH), 2.42-0.60 (m,42H). 합성예 1-8： SAC-1016의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 5 ml 에 녹인 뒤， 1-아이오딘화펜탄 (Aldrich) 0.44 ^을 첨가하고 1，8—디아자바이시클로 (5.4.0)언텍—그엔 (Aldrich) 0.5 을 천천히 가했다. 60°C에서 2 시간 교반한 뒤, 다시 상은으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 m£을 넣고 희석한 뒤， 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후， 707 mg (수율 99%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.15 을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M-염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 ^을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 414 mg (수율 98%)를 얻었다. 이 고체 16 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 51 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 ^에 녹이고， 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반웅액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슴으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1016 (53 mg, 수율 89%)을 얻었다: ¾-NMR( 300MHz , CDC 13 ) δ 5.91-5.76 (m , 2H ) , 5.34-5.32 (ηι,ΙΗ), 5.27- 5.24 (m,lH), 5.14 (m,lH), 4.24-4.10 (m,3H), 4.00-3.96 (m,2H), 3.61- 3.49 (ΐίΐ,ΙΗ), 2.41-0.60 (m,44H). 합성예 1-9: SAC-1017의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 5 ml 에 녹인 뒤, 1-아이오도— 2-메틸프로판 (Aldrich) 0.39 을 첨가하고 1,8—디아자바이시클로 (5.4.0)언텍 -7-엔 (Aldrich) 0.5 ι 을 천천히 가했다. 60°C에서 2 시간 교반한 뒤， 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반웅올 중단시키고 에틸아세테이트 20 을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 529 mg (수율 79%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.1 을 천천히 가해주었다. 이 반웅액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤, 다시 0t로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M -염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 303 mg (수율 99%)를 얻었다. 이 고체 12 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 43 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 에 녹이고, 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상은으로 낮춘 뒤， 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슴으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하여 목적화합물 SAC— 1017 (40 mg, 수율 84%)을 얻었다: 一 NMR( 300MHz, CDC13 ) δ 5.91-5.76(m,2H) , 5.34-5.33 (ηι,ΙΗ), 5.28-5.25 (m,lH), 5.15 (m,lH), 4.25-4.10 (m,3H), 3,85-3.71 (m,2H), 3.59-3.48 (m.lH), 2.42-0.60 (m,42H).
반응식 4
Figure imgf000048_0001
합성예 1-10： SACᅳ 1018의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 5 m£ 에 녹인 뒤， 이소프로필아이오다이드 (Aldrich) 0.33 111£을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱—그엔 (Aldrich) 0.5 1 을 천천히 가했다. 60°C에서 2 시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 은도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후， 578 mg (수율 9 )를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.12 을 천천히 가해주었다. 이 반웅액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤, 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M-염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 m을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 19 mg (수율 6%)를 얻었다. 이 고체 9 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-090634 mg과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 ι 에 녹이고， 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ηι«로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1018 (32 mg, 수율 84%)을 얻었다: - NMR(300MHz,CDCl3) 65.91-5.77 (m,2H), 5.35-5.33 (ιτι,ΙΗ), 5.29-5.25 (m,lH) 5.15 (m,lH), 4.31-4.10 (m,4H), 3.60—3.49 (m,lH), 2.42-0.61 (m,41H). 합성 예 1-11： SAC-1019의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 5 m 에 녹인 뒤， 씨클로펜틸아이오아이드 (Aldrich) 0.39 m을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -그엔 (Aldrich) 0.5 을 천천히 가했다. 60°C에서 2 시간 교반한 뒤， 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ^을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후， 708 mg (수율 100%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.15 을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M—염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 iirf을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 420 mg (수율 99W를 얻었다. 이 고체 11 nig 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 37 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 m에 녹이고, 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤， 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1019 (40 mg, 수율 95%)을 얻었다: ¾- 匪 R(300MHzXDCl3) 55.91-5.76(m,2H), 5.34-5.33 (m,lH), 5.28-5.25 (m,lH), 5.15 (m,lH), 4.64-4.58 (m,lH), 4.24-4.10 (m,3H), 3.61-3.48 (m,lH), 2.42-0.60 (m,43H). 합성 예 1-12： SAC-1020의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디클로로메탄 5 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI> 0.1 을 천천히 가해주었다. 이 반웅액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 127 mg (수율 60%)를 얻었다. 이 고체 7 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC— 0906 43 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 에 녹이고， 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 은도를 상온으로 낮춘 뒤， 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합 '용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SACᅳ 1020(43 mg, 수율 74%)을 얻었다： ᅳ丽 R(300MHz,CDCl3) δ 5.91-5 /76(m,2H), 5.34-5.32 (ηι,ΙΗ), 5.28- 5.25 (ηι,ΙΗ), 5.15 (m,lH), 4.24-4.10 (m,3H), 3.59-3.48 (ηι,ΙΗ), 2.42- 0.61 (m,36H). 합성 예 1-13： SAC-1021의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 5 ml 에 녹인 뒤， 3,3ᅳ디메틸알릴브로마이드 (Aldrich) 0.4 ^을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱ᅳ 7-엔 (Aldrich) 0.5 i 을 천천히 가했다. 60°C에서 2 시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반웅을 중단시키고 에틸아세테이트 20 을 넣고 희석한 뒤， 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후， 615 mg (수율 87%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.13 을 천천히 가해주었다. 이 반웅액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M-염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 m«을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 354 mg (수율 97%)를 얻었다. 이 고체 17 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC— 0906 53 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 mM] 녹이고， 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-102K49 mg, 수율 80¾>)을 얻었다: ¾- NMR( 300MHz, CDC13) δ 5.91-5.76(m,2H) , 5.40-5.32 (m,2H), 5.28-5.25 (m,lH), 5.14 Οη,ΙΗ), 4.50 (d,J=7.0Hz,2H),4.24-4.10 (m,3H), 3.59-3.48 (m,lH),: 2.42-0.60 (m,41H). 합성 예 1-14： SAC-1022의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 5 에 녹인 뒤， 1-아이오도 -3-메틸부탄 (Aldrich) 0.42 을 첨가하고 1，8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -7-엔 (Aldrich) 0.5 ^을 천천히 가했다. 60°C에서 2 시간 교반한 뒤， 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 을 넣고 희석한 뒤， 황산 마그네슴으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후， 692 mg (수율 94%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.14 을 천천히 가해주었다. 이 반웅액을 상온에서 OS
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ILLlWllHOS^I Dd 합성 예 2—1: SAC- 1101의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich) 341 mg과 3- 피리딘메탄올 (Aldrich) 0.2 mi, 트리페닐포스핀 (Aldrich) 548 mg을 클로로포름 7 mi 에 녹인 뒤， 0°C에서 디이소프로필 아조디카르 복실레이트 (Aldrich) 0.5 을 천천히 가했다. 상온에서 1 시간 교반한 뒤， 용매를 감압 농축하였다. 이에 에틸아세테이트 20 을 넣고 희석한 뒤， 2 N 염산용액을 가해 추출하였다. 이 수층을 모아 탄산나트륨으로 중화시켜 에틸아세테이트로 추출하여 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압농축한 후， 잔사를 벤젠 /에틸아세테이트 (1:1)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 300 mg (수율 56%)를 ^엊 Organic Preparations and Procedures int. ,26(1)： 111-127(1994)) . 이 화합물을 건조시킨 후， 에탄올 3 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.12 m을 천천히 가해주었다. 이 반웅액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M-염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 ^올 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 103 mg (수율 54%)의 흰색고체를 얻었다. 이를 위에서 얻은 SAC-0906 59 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 m에 녹이고, 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤， 상기 반웅액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1101(195 mg, 수율 60%)을 얻었다: - 丽 R(300MHz,CDCl3) δ8.61 (s, 1H), 8.54 (d,J=4.4Hz, 1H), 7.74 (d,J=7.7Hz,lH), 7.32 (dd, J=12.6Hz, 1H) , 5.90-5.80 (m,2H), 5.36 (m,lH), 5.31-5.28 (m,lH), 5.18 (m,lH), 5.10 (s,2H), 4.27-4.10 (m,3H), 3.59- 3.52 (m,lH), 2.40-0.54 (m,35H). 합성 예 2-2： SAC— 1102의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디톄틸포름아마이드 5 에 녹인 뒤， 3—브로모씨클로핵센 (Aldrich) 0.43 1 을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -그엔 (Aldrich) 0.5 ^을 천천히 가했다. 60°C에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후， 745 mg (수율 100%)를 얻었다. 이 중 120 mg 을 메탄올 3 와 에틸아세테이트 0.5 에 녹이고 팔라듐 10%-카본 10 mg(Aldrich)를 가해주었다. 이 반응액에 수소가스를 주입하며 2 시간 교반시킨 뒤, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 고체를 거르고 남은 건조시켜 95 mg (수율 78%)를 얻었다, 이 중 92 mg 을 디클로로메탄 5 m에 녹이고 0°C에서 히드라진 .하이드레이트 (Aldrich) 0.036 을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M—염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 30 mg (수율 53%)를 얻었다. 이 고체 19 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAO 090650 mg과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 m에 녹이고， 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤 , 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ^로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다ᅳ 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하여 목적화합물 SAC_1102(58 mg, 수율 98%)을 얻었다: ¾ᅳ NMR(400MHz,CDCl3) δ 5.89-5.79 (m,2H), 5.34 (ΙΏ,ΙΗ), 5.29-5.26 (m,lH), 5.15 (m,lH), 4.24-4.15 (m,3H), 4.02-3.97 (m,lH), 3.57-3.52 (m,lH), 2.41-0.61 (m,45H). 합성 예 2-3： SAC-1103의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 5 】1 에 녹인 뒤， (브로모메틸)씨클로핵산 (Aldrich) 0.47 ^을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -7-엔 (Aldrich) 0.5 ra을 천천히 가했다. 60°C에서 2 시간 교반한 뒤， 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 787 mg (수율 99%)를 얻었다. 이 중 400 mg 을 디클로로메탄 5 1 에 녹이고 0t에서 메틸히드라진 (TCI) 0.14 을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤 ᅳ 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M-염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 240 mg (수율 94%)를 얻었다. 이 고체 21 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 ni에 녹이고， 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤 , 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1103(50 mg, 수율 82%)을 얻었다: ᅳ NMR(400MHz,CDCl3) δ 5.87—5.78 (m,2H), 5.35-5.34 (m,lH), 5.29-5.26 (ηι,ΙΗ), 5.16 (ιτι,ΙΗ), 4.24-4.14 (m,3H), 3.86-3.76 (m,2H), 3.58-3.51 (m,lH), 2.41-0.61 (m,46H). 합성 예 2-4： SAC- 1104의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 5 에 녹인 뒤， 3—브로모씨클로핵센 (Aldrich) 0.43 ^을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -7-엔 (Aldrich) 0.5 ^을 천천히 가했다. 60°C에서 2시간 교반한 뒤， 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반웅을 중단시키고 에틸아세테이트 20 m을 넣고 희석한 뒤, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후， 745 mg (수율 100%)를 얻었다. 이 중 294 mg 을 디클로로메탄 4 에 녹이고 0°C에서 히드라진 .하이드레이트 (Aldrich) 0.12 을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상은에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M-염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 을. 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 151 mg (수율 83%)를 얻었다. 이 고체 19 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 ^에 녹이고， 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤， 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC- 1104(59 mg, 수율 100%)을 -NMR(400MHz ,CDC13) δ 5.90-5.79 (m,4H), 5.35-5.34 (m,lH), 5.29-5.26 (m,lH), 5.15 (m,lH), 4.56 (m,lH), 4.24-4.11 (m,3H), 3.58-3.50 (m,lH), 2.42-0.62 (m,41H).
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합성예 2-5： SAC-1105의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 489 mg 을 디메틸포름아마이드 5 ^에 녹인 뒤, 4-메록시벤질클로라이드 (Aldrich) 0.45 ιη·£을 첨가하고 1,8—디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -7-엔 (Aldrich) 0.5 ^을 천천히 가했다. 60°C에서 2 시간 교반한 뒤， 다시 상온으로 은도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반웅을 중단시키고 에틸아세테이트 20 을 넣고 희석한 뒤， 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후， 디클로로메탄 5 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.5 1 을 천천히 가해주었다. 이 반웅액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤, 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M-염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 πι을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 550 mg (수율 31%)를 얻었다. 이 고체 55 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 151 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 3 에 녹이고， 상온에서 14 시간동안 교반하였다. 상기 반웅액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1105(101 mg, 수율 53%)을 얻었다: - NMR( 300MHz, CDC13) 57.28 (d, J=8.4Hz,2H) , 6.86-6.83 (d, J=8.6Hz,2H) , 5.88-5.78 (m,2H), 5.35 (m,lH), 5.29-5.26 (m,lH), 5.16 (m,lH), 4.99 (s,2H), 4.24-4.11 (m,3H), 3.78 (s,3H), 3.54 (m,lH), 2.36-0.57 (m,35H). 합성 예 2-6： SAO 1106의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 326 mg 을 디메틸포름아마이드 5 ^에 녹인 뒤， 4-(t-부틸)벤질브로마이드 (Aldrich) 0.4 1 ^을 첨가하고 1，8_디아자바이시클로 (5.4.0)언덱— 7-엔 (Aldrich) 0.33 ^을 천천히 가했다. 60°C에서 2 시간 교반한 뒤， 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 11 을 넣고 희석한 뒤, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 854 mg (수율 62%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 8 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.2 m을 천천히 가해주었다. 이 반웅액을 상은에서 2 시간 교반시킨 뒤, 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4Mᅳ염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 536 mg (수율 90%)를 얻었다. 이 고체 49 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 100 mg과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 3 에 녹이고， 상온에서 14 시간동안 교반하였다. 상기 반웅액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1106(103 mg, 수율 79¾ 을 얻었다: ¾- 匪 R(500MHz,CDCl3) 57.34 (d,J=8.3Hz,2H) , 7.28 (d, J=8.2Hz,2H) , 5.87—5.78. (m,2H), 5.35-5.34 (m,lH), 5.29-5.25 (m,lH), 5.16 (m.lH), 5.04 (s,2H), 4.24-4.14 (m,3H), 3.58-3.51 (m.lH), 2.41-0.57 (m,44H). 합성 예 2-7： SAC- 1107의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich) 463 mg 과 4— (트리플루오로메틸)벤질알코올 (Aldrich) 0.4 mi, 트리페닐포스핀 (Aldrich) 745 mg 을 테트라히드로퓨란 8 에 녹인 뒤， 0°C에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (Aldrich) 0.67 ^을 천천히 가했다. 상온에서 1 시간 교반한 뒤， 용매를 감압 농축하였다. 이에 에틸아세테이트 20 111£을 넣고 희석한 뒤, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 핵산 /에틸아세테이트 (5:1)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 얻은 화합물을 건조시킨 후， 디클로로메탄 8 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.16 을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤 , 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M-염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 165 mg (수율 26%)의 흰색고체를 얻었다. 이를 52 mg 취하여 위에서 얻은 SAC-0906 100 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 3 에 녹이고, 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤， 상기 반웅액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC- 1107 (100 mg, 수율 63D을 얻었다: — NMR(300MHz, CDC13) 57.58 (d,J=8.0Hz,2H), 7.44 (d, J=8.0Hz,2H) , 5.89-5.79 (m,2H), 5.36-5.34 (m,lH), 5.30-5.27 (m,lH)( 5.17 (m,lH), 5.12 (s,2H), 4.27-4.13 (m,3H), 3.59-3.52 (m.lH), 2.40-0.56 (m,35H). 합성 예 2-8： SAC— 1108의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich) 348 mg 과 4- 아이오도벤질알코올 (Aldrich) 500 mg, 트리페닐포스핀 (Aldrich) 560 mg 을 테트라히드로퓨란 7 ml 에 녹인 뒤， 0°C에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (Aldrich) 0.5 m을 천천히 가했다. 상온에서 1 시간 교반한 뒤, 용매를 감압 농축하였다. 이에 에틸아세테이트 20 을 넣고 희석한 뒤, 2 N 염산수용액을 첨가해 생긴 고체를 제거하였다. 이 여액을 다시 감압 농축해 핵산 10 와 디에틸에테르 10 1 에 녹여 다시 고체 (700 mg, 수율 87%)를 얻었다. 이 화합물을 건조시킨 후， 디클로로메탄 8 1 에 녹이고 0°C에서 메틸히드라진 (TCI) 0.2 11 을 천천히 가해주었다. 이 반웅액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤, 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M-염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 465 mg (수율 88%)의 흰색고체를 얻었다。 이를 65 mg 취하여 위에서 얻은 SAC-0906 100 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 3 에 녹이고， 80°C에서 4 시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤， 상기 반웅액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC- 1108 (94 mg, 수율 65 >)을 얻었다: -ΝΜΙ (400ΜΗζ,αΧ:13) δ 7.63 (d,J=8.1Hz,2H), 7.43 (d, J=8.3Hz,2H) , 5.87-5.78 (m,2H), 5.35-5.33 m'lH), 5.29-5.26 (m,lH), 5.15 (m,lH), 4.99 (s,2H), 4.24-4.13 (m,3H), 3.58-3.50 (m,lH), 2.42-0.56 (m,35H). 합성 예 2-9： SACᅳ 1109의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 595.4 mg 을 디메틸포름아마이드 6 ra£에 녹인 뒤， 4-브로모벤질브로마이드 (Aldrich) 1003.5 1 을 첨가하고 1，8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -그엔 (Aldrich) 0.6 m을 천천히 가했다. 60°C에서 2 시간 교반한 뒤， 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트로 여과하였다. 이 고체를 다시 에탄올에 녹여 재결정시킨 뒤 여과하고， 건조시켜 932 mg (수율 77%)의 흰고체를 얻었다. 이 중 500 mg 을 디클로로메탄 10 에 녹이고 0°C에서 히드라진 .하이드레이트 (Aldrich) 0.07 을 천천히 가해주었다. 이 반웅액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤， 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 로 추출하였다. 이 용액에 4 Mᅳ염산 다이옥산용액 (Aldrich) 3 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 241 mg (수율 67%)를 얻었다. 이 고체 27 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAO0906 50 mg과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 2 ^에 녹이고， 상온에서 14 시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1109(50 mg, 수율 75%)을 얻었다: -丽 R(300MHz ,CDC13) δ그 44-7.40 (m,2H), 7.21-7.18 (m,2H), 5.88—5.77 (m,2H), 5.35-5.33 (m,lH), 5.29- 5.26 (m,lH), 5.16 (ηι,ΙΗ), 5.00 (s,2H), 4.24-4.13 (m,3H), 3.58-3.49 (m.lH), 2.41-0.55 (m,35H). 합성 예 2-10： SAC— 1110의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 595 mg 을 디메틸포름아마이드 6 ^에 녹인 뒤， 4—플루오로벤질브로마이드 (Aldrich) 0.5 을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱—그엔 (Aldrich) 0.6 을 천천히 가했다. 상온에서 1 시간 교반한 뒤, 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트로 여과하였다. 이 고체를 다시 에탄을에 녹여 재결정시킨 뒤 여과하고， 건조시켜 785 mg (수율 79%)의 흰고체를 얻었다. 이 중 600 mg 을 디클로로메탄 10 에 녹이고 0°C에서 히드라진ᅳ하이드레이트 (Aldrich) 0.1 ^을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤 , 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤, 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 로 추출하였다. 이 용액에 4Mᅳ염산 다이옥산용액 (Aldrich) 3 ^을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 392 mg (수율 100%)를 얻었다. 이 고체 20 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 2 ^에 녹이고， 상온에서 14 시간동안 교반하였다. 상기 반웅액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC- 1110(36 mg, 수율 58%)을 얻었다: ¾-NMR(40()MHz,CDCl3)S^32-7.28 (m,2H), 7.01-6.97 (m,2H), 5.87-5.78 (m,2H), 5,35-5.33 (m,lH), 5.29—5.26 (m,lH) 5.15 (m,lH), 5.01 (s,2H), 4.24-4.14 (m'3H), 3.58—3.50 (m,lH), 2.42- 0.55 (m,35H).
반웅식 7
Figure imgf000062_0001
합성 예 2-11： SACᅳ 1111의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 686 mg 을 디메틸포름아마이드 10 111£에 녹인 뒤, 4—나이트로벤질브로마이드 (Aldrich) 1 g 을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -7-엔 (Aldrich) 0.7 ^을 천천히 가했다. 상은에서 1 시간 교반한 뒤， 2 N 염산용액을 가해 반웅을 중단시키고 에틸아세테이트로 여과하였다. 이 고체를 다시 에탄을에 녹여 재결정시킨 뒤 여과하고， 건조시켜 1.19 g (수율 87%)의 흰고체를 얻었다. 이 중 500 mg 을 아세토니트릴 15 ^에 녹이고 0°C에서 히드라진ᅳ하이드레이트 (Aldrich) 0.06 m을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤 , 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤， 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 m£로 추출하였다. 이 용액에 4M-염산 다이옥산용액 (Aldrich) 3 ^을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 139 mg (수율 4 )를 얻었다. 이 고체 23 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SACᅳ 0906 50 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 2 에 녹이고, 상온에서 14 시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC- 1111(28 mg, 수율 44%)을 얻었다: ^-NMR OOMHz.CDCls) δ 8.17 (d,J=8.7Hz,2H), 7.46 (d, J=8.6Hz,2H) , 5.90-5.78 (m,2H), 5.34-5.33 (m,lH), 5.29-5.26 (m,lH), 5.15 (m,3H)ᅳ 4.24-4.13 (m,3H), 3.58-3.50 (m,lH), 2.41-0.54 (m,35H). 합성 예 2-12： SAC— 1112의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich) 500 mg 과 4- 이소프로필벤질알코올 (TCI) 0.47 nrf, 트리페닐포스핀 (Aldrich) 804 mg 을 테트라히드로퓨란 12 ml 에 녹인 뒤， 0°C에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (Aldrich) 0.72 을 천천히 가했다. 상온에서 1 시간 교반한 뒤， 용매를 감압 농축하였다. 이에 에틸아세테이트 20 을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 핵산 /에틸아세테이트 (5:1)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마 토그래피를 수행하고 건조시켜 855 mg (수율 94%)를 얻었다. 이 화합물 600 mg 을 디클로로메탄 12 에 녹이고 0°C에서 히드라진 '하이드레이트 (Aldrich) 0.09 ^을 천천히 가해주었다. 이 반웅액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M- 염산 다이옥산용액 (Aldrich) 1 Π 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 346 mg (수율 85%)의 흰색고체를 얻었다. 이를 23 mg 취하여 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 2 m에 녹이고， 상온에서 14 시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC- 1112(53 mg, 수율 83%)을 얻었다: — NMR(400MHz ,CDC13) δ 7.27 (d,J=7.9Hz,2H), 7.17 (d, J=7.9Hz,2H) , 5.87-5.79 (m,2H), 5.35-5.34 (m,lH), 5.29-5.26 (m,lH), 5.16 (m,lH), 5.03 (s,2H), 4.24-4.14 (m,3H), 3.58-3.51 (m,lH), 2.93-2.83 (m,lH), 2.42-0.57 (m,41H). 합성 예 2-13： SAC-1113의 제조
4-클로로벤질알데하이드 (Aldrich) 500 mg 을 메탄올 15 ι 에 녹이고 0°C에서 나트륨보로하이드라이드 (Aldrich) 161.5 mg 을 천천히 넣어주었다. 상온에서 1 시간 교반한 뒤， 염화암모늄 수용액과 1 N 염산수용액으로 산성화시켜 디에틸에테르 20 로 추출하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 442 mg (수율 87%)을 얻었다. 이 화합물 435 mg 을 아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich) 498 mg, 트리페닐 포스핀 (Aldrich) 800 mg 과 함께 테트라히드로퓨란 12 ^에 녹인 뒤， 0°C 에서 다이소프로필 아조디카르복실레이트 (Aldrich) 0.72 mg 을 천천히 가했다. 상온에서 1 시간 교반한 뒤， 용매를 감압 농축하였다. 이에 에틸아세테이트 20 m를 넣고 희석한 뒤， 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 핵산 /에틸아세테이트 (5:1)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하고 건조시켜 490 mg (수율 56%)를 얻었다. 이 중 478 mg 을 디클로로메탄 10.5 m에 녹이고 0°C에서 히드라진 ·하이드레이트 (Aldrich) 0.078 ^을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤, 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 로 추출하였다. 이 용액에 4M-염산 다이옥산 용액 (Aldrich) 3 ^을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 193 mg (수율 60%)를 얻었다. 이 고체 22 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 2 m에 녹이고， 상온에서 14 시간동안 교반하였다. 상기 반웅액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC- 1113(57 mg, 수율 90%)을 얻었다: ^-NMRC^OMHz.CDClS) δ 7.26-7.23 (m,4H), 5.85-5.76 (m,2H), 5.31 (ιη,ΙΗ), 5.26-5.24 (m,lH), 5.13 (ιτι,ΙΗ), 4.99 (s,2H), 4.22-4.11 (m,3H), 3.55-3.49 (m,lH), 2.40-0.53 (m,35H). 합성 예 2-14： SAC-1114의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 533 mg 을 디메틸포름아마이드 6 에 녹인 뒤, 2ᅳ메록시벤질클로라이드 (Aldrich) 0.5 을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -7-엔 (Aldrich) 0.54 ^을 천천히 가했다. 상온에서 1 시간 교반한 뒤, 2 N 염산용액을 가해 반응을 증단시키고 에틸아세테이트로 여과하였다. 이 고체를 다시 에탄올에 녹여 재결정시킨 뒤 여과하고, 건조시켜 926 mg (수율 100%)의 흰고체를 얻었다. 이 중 500 mg 을 디클로로메탄 10 1 ^에 녹이고 0°C에서 히드라진ᅳ하이드레이트 (Aldrich) 0.082 ^을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤， 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 로 추출하였다. 이 용액에 4M-염산 다이옥산 용액 (Aldrich) 3 ^을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 166 mg (수율 49%)를 얻었다. 이 고체 21 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAO0906 50 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 2 에 녹이고, 상온에서 14 시간동안 교반하였다. 상기 반웅액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC- 1114(44 mg, 수율 70%)을 얻었다: ^-NMR ^OMHz ,CDC13) δ 7.32-7.20 (m,2H), 6.92-6,82 (m,2H), 5.86-5.78 (m,2H), 5.34 (m,lH), 5.28-5.26 (m,lH), 5.15 (m,lH), 5.13 (s,2H), 4.24-4.13 (m,3H), 3.80 (s,3H), 3.57-3.51 (m,lH), 2.42-0.58 (m,35H). 합성 예 2-15： SAC-1115의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldr ich) 163 mg, 염화구리 (Aldrich) 99 mg, 분자체 4 (Aldrich) 230 mg, 페닐 보로닉산 (Aldr ich) 244 mg을 디클로로에탄 (Aldr ich) 5 ^에 차례로 녹인 뒤 피디린 (Aldrich) 0.09 을 첨가하고 5 시간동안 교반하였다. 공기에 노출시킨 뒤， 다시 14 시간 교반시키고 분자체를 여과한 뒤， 에틸아세테이트로 희석시켰다. 이를 감압농축시킨 뒤， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:2)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하여 화합물 (161 mg, 수율 67%)을 얻었다. 이를 디클로로메탄 3 에 녹이고 0°C에서 히드라진 .하이드레이트 (Aldrich) 0.10 을 천천히 가해주었다. 이 반웅액을 상은에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤， 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 로 추출하였다. 이 용액에 4M- 염산 다이옥산용액 (Aldrich) 0.3 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 103 mg (수율 99%)를 얻었다. 이 고체 21 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-090650 mg과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 1 ^에 녹이고， 70°C에서 1 시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1115C18 mg, 수율 31%)을 얻었다: -匪1?(30( ¾ ,CDC 13) δ 7.30—7.24 (m,2H), 7.17-7.12 (m,2H), 6.98-6.93 (m,lH), 5.89-5.78 (m,2H), 5.37- 5.35 (m,lH), 5.30-5.27 (m,lH), 5.17 (m,lH), 4.27-4.14 (m,3H), 3.59- 3.52 (m,lH), 2.43-0.70 (m,35H). 합성 예 2-16： SAC-1116의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldr ich) 300 mg, 염화구리 (Aldrich) 182 mg, 분자체 4 (Aldrich) 750 mg, 4-클로로페닐 보로닉산 (Aldrich) 575 mg을 디클로로에탄 (Aldrich) 8 ιι 에 차례로 녹인 뒤 피디린 (Aldr ich) 0.17 ^을 첨가하고 5 시간동안 교반하였다. 공기에 노출시킨 뒤， 다시 14 시간 교반시키고 분자체를 여과한 뒤， 에틸아세테이트로 희석시켰다. 이를 감압농축시킨 뒤， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:2)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 (246 mg, 수율 49%)을 얻었다. 이 중 150 mg 을 디클로로메탄 3 m«에 녹이고 0°C에서 히드라진ᅳ하이드레이트 (Aldrich) 0.05 ^을 천천히 가해주었다. 이 반웅액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤, 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 로 추출하였다. 이 용액에 4M-염산 다이옥산용액 (Aldrich) 3 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 81 mg (수율 78%)를 얻었다. 이 고체 20 mg을 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 2 에 녹이고， 상온에서 14 시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1116(57 mg, 수율 98%)을 얻었다: - NMR(400MHz,CDC13) δ7.21 (d, J=8.6Hz,2H) , 7.07 (d, J=8.6Hz,2H) , 5.87-5.79 (m,2H), 5.36-5.35 (m,lH), 5.29-5.27 (m,lH), 5.16 (m,lH), 4.25-4.16 (m,3H), 3.58-3.52 (ηι,ΙΗ), 2.42-0.69 (m,35H).
반웅식 8
Figure imgf000068_0001
합성 예 2-17： SAC-1117의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 6 ^에 녹인 뒤， 2-클로로벤질브로마이드 (Aldrich) 0.4 을 첨가하고 1,8—디아자바이시클로 (5.4.0)언덱 -그엔 (Aldrich) 0.5 을 천천히 가했다ᅳ 상온에서 1 시간 교반한 뒤， 2 N 염산용액을 가해 반웅을 중단시키고 에틸아세테이트로 여과하였다. 이 고체를 다시 에탄올에 녹여 재결정시킨 뒤 여과하고， 건조시켜 833 mg (수율 94%)의 흰고체를 얻었다. 이 중 400 mg 을 디클로로메탄 10 m.e에 녹이고 0°C에서 히드라진 ·하이드레이트 (Aldrich) 0.065 mi을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤， 다시 °C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤， 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 로 추출하였다. 이 용액에 4M-염산 다이옥산 용액 (Aldrich) 3 ^을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤 건조시켜 227 mg (수율 84%)를 얻었다. 이 고체 22 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 2 ^에 녹이고， 상온에서 14 시간동안 교반하였다. 상기 반웅액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC— 1117(62 mg, 수율 98%)을 얻었다: —醒 R(400MHz ,CDC13) δ 7.38-7.31 (m,2H), 7.22-7.16 (m,2H), 5.86-5.78 (m,2H), 5.34 (m,lH), 5.28-5.26 (m,lH), 5.17 (s,2H), 5.15 (m,lH), 4.24-4.15 (m,3H), 3.56-3.51 (m,lH), 2.40- 0.56 (m,35H). 합성 예 2-18： SAC-1118의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich)를 500 mg 을 디메틸포름아마이드 6 m에 녹인 뒤， 3-클로로벤질브로마이드 (Aldrich) 0.44 m을 첨가하고 1，8ᅳ디아자바이시클로 (5.4ᅳ 0)언덱— 7-엔 (Aldrich) 0.5 을 천천히 가했다. 상온에서 1 시간 교반한 뒤， 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트로 여과하였다. 이 고체를 다시 에탄올에 녹여 재결정시킨 뒤 여과하고， 귄조시켜 655 mg (수율 74%)의 흰고체를 얻었다. 이 중 400 mg 을 디클로로메탄 10 에 녹이고 0°C에서 히드라진ᅳ하이드레이트 (Aldrich) 0.065 을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤， 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 로 추출하였다. 이 용액에 4Mᅳ염산 다이옥산 용액 (Aldrich) 3 을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤， 건조시켜 166 mg (수율 62%)를 얻었다. 이 고체 22 mg 을 덜어내어 위에서 얻은 SAO0906 50 mg 과 아르곤 기류하에서 피리딘 (Aldrich) 2 m에 녹이고， 상온에서 14 시간동안 교반하였다. 상기 반웅액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다, 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC- 1118(52 mg, 수율 83%)을 얻었다: iH-NMR OOMHz ,CDC13) δ 7.34 (s,lH), 7.27-7,22 (m,3H), 5.89—5.81 (m,2H), 5.37-5.36 (ηι,ΙΗ), 5.31—5.29 (m.lH), 5.18 (m,lH), 5.05 (s,2H), 4.26-4.13 (m,3H), 3.59-3.54 (m,lH), 2.44- 0.59 (m,35H). 합성 예 2-19： SACᅳ 1119의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich) 163 mg, 염화구리 (Aldrich) 99 mg, 분자체 4 (Aldrich) 230 mg, 2-클로로페닐 보로닉산 (Aldrich) 313 mg을 디클로로에탄 (Aldrich) 5 ^에 차례로 녹인 뒤， 피디린 (Aldrich) 0.09 을 첨가하고 5 시간동안 교반하였다. 공기에 노출시킨 뒤, 다시 14 시간 교반시키고 분자체를 여과한 뒤, 에틸아세테이트로 희석시켰다. 이를 감압농축시킨 뒤, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:2)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 (38 mg, 수율 14%)을 얻었다. 이 중 30 mg을 메탄올 /클로로포름 (1:9)용액 5 1 ^에 녹인 후， 히드라진 ·하이드레이트 (Aldrich) 0.065 mi을 천천히 가해주었다. 이 반웅액을 상온에서 2 시간 교반시킨 뒤， 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 12 mg (수율 75%)를 얻었다. 이를 위에서 얻은 SAC-090635 mg과 에탄올 /물 /디클로로메탄 (1:1:1) 3 ^에 녹이고， 상온에서 14 시간동안 교반하였다. 상기 반웅액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 m로 추출해 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC— 1119(44 mg, 수율 8 )을 얻었다: —丽1(400丽2,0)(:13)5그48-7.45 (m,lH), 7.31-7.29 (m.lH), 7.20-7.16 (m.lH), 6.89-6.85 (m,lH), 5.87- 5.78 (m,2H), 5.36-5.35 (ιη,ΙΗ), 5.29-5.26 (m,lH), 5.15 (m,lH), 4.24- 4.14 (m,3H), 3.58-3.51 (m,lH), 2.43-0.70 (m,35H). 합성 예 2-20： SAC-1120의 제조
아르곤 기류하에서 히드록시프탈이미드 (Aldrich) 163 mg, 염화구리 (Aldrich) 99 mg, 분자체 4 (Aldrich) 230 mg, 3ᅳ클로로페닐 보로닉산 (Aldrich) 313 mg을 디클로로에탄 (Aldrich) 5 에 차례로 녹인 뒤 피디린 (Aldrich) 0.09 ^을 첨가하고 5 시간동안 교반하였다. 공기에 노출시킨 뒤， 다시 14 시간 교반시키고 분자체를 여과한 뒤， 에틸아세쩨이트로 회석시켰다. 이를 감압농축시킨 뒤， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:2)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 (194 mg, 수율 71%)을 얻었다. 이 중 48 mg을 메탄올 /클로로포름 (1:9)용액 7 에 녹인 후， 히드라진 ·하이드레이트 (Aldrich) 0.016 을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상은에서 2 시간 교반시킨 뒤, 다시 0°C로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5〉의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물' 18 (수율 70%)를 얻었다. 이를 위에서 얻은 SAC-0906 35 mg 과 아르곤 기류하에서 에탄 /물 (1:1) 2 에 녹이고， 상온에서 14 시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행하여 목적화합물 SAO1120(43 mg, 수율 98%)을 얻었다: - NMR(300MHz,CDC13) 57.30-7.20 (m,2H), 7.07-6.96 (m,2H), 5.94-5.84 (m,2H), 5.42-5.40 (m,lH), 5.35-5.32 (m,lH), 5.22 (m,lH), 4.31-4.19 (m,3H), 3.64-3.57 (m.lH), 2.49-0.74 (m,35H). 실험예
배양예: 혈관내피세포 배양
Human Retinal endothelial cell, HREC 를 eel 1ᅳ systems(USA)에서 구입하여 20 %(w/v) 우태아혈청 (FBS, HyClone, Canada), 100 units/i ^의 페니실린 (Invitrogen, USA), 100 /g/ 의 스트렙토마이신 (Invitrogen, USA) 3 ng/i 의 섬유아세포성장인자 (Upstate Biotechnology, USA) 및 5 units/ ^의 해파린을 함유한 EGM 배지 (Life Technologies, USA)가 담겨진 100 mm 의 배양디쉬 (dish)에 접종한 후， 37 °C의 5 ¾ C02 배양기에서 배양하였다 실험예 1: 혈관내피세포사멸 억제능 측정에 의한 합성 유도체의 스크리닝
본 연구진의 선행연구결과에 근거하여， 혈관내피세포사멸 억제 기능을 가진 스테로이드 골격을 가진 Rkl 의 합성 유도체를 스크리닝 하였다. 망막혈관내피세포인 HREC(3xl05 cells/well)를 20% 우태아혈청을 포함하는 EGM 배지 1 m£이 있는 24-웰 플레이트에 플레이팅 하였다. 다음 날， 세포를 상기 합성예 1 및 합성예 2 에서 합성된 화합물 10 / 을 포함하는 혈청- 결여 EGM 배지로 옮겼다. 48 시간 후， 세포 생존도를 MTT 분석 (Mosmann T, Journal of Immunological Methods 65(1— 2) :5563(1983) ; Cory AH, et al . , Cancer Communications 3(7) :20712(1991))을 실시하였다. 실험 결과, Sac- 1009， Sac-1016, Sac-1017, Sac—1019, Sac-1022, Sac-1102, Sac-1103, Sac- 1104， Sac-1106 내지 Sac-1115, Sac-1117, Sac- 1118 및 Sac-1119 합성 유도체가 세포사멸 억제 기능을 한다는 것을 확인하였다 (도 la, lb 및 lc). 도 1 및 2의 Sac— 0601， Sac-0902, Sac-0903, Sac-0904, Sac-0905, Sac-0909, Sac-0910, Sac-1004 는 본 발명자들이 선행연구에서 수득한 세포사멸 억제능이 있는 합성유도체로서， 본 발명의 합성유도체의 효능을 측정하기 위한 비교군으로 사용되었다 (대한민국 공개특허 제 2011-0047170 호). 상기 비교군에서 Sac— 0601 은 Rkl 에 준하는 정도의 세포사멸 억제 기능을 나타내며， Sac-1004는 선행연구결과에서 가장 우수한세포사멸 억제 능력을 나타낸 합성유도체이다. 본 발명의 합성유도체 및 비교군의 세포사멸 억제능을 비교한 결과， Sac-1009, Sac- 1104 및 Sac— 1019 의 억제 능력이 가장 우수한 것으로 나타났으며, 이는 선행연구결과에서 수득한 Sac-1004에 준하는 세포사멸 억제능을 가지는 것으로 확인되었다. 한편， 세포의 형태변화의 관찰 결과도 혈관내피세포 보호 기능이 있음을 보여주었다 (도 2a, 2b 및 2c). 실험예 2: Sac-1009, Sac-1104, Sac-1019의 세포사멸 억제 능력 측정 상기 실험예 1 의 합성유도체 중 세포사멸 억제 능력이 가장 우수한 Sac-1009, Sac-1104 및 Sac-1019 를 선택하여 세포에 농도별로 처리한 후 세포사멸 억제 능력을 측정하였다. 망막혈관내피세포 배양액으로부터 혈청을 제거함으로써 세포의 사멸을 유도한 후 Sac-1009, Sac-1104 및 Sac- 1019 를 각각 세포에 처리하여 세포사멸 억제 능력을 측정하였다. 망막혈관내피세포인 HREC(3xl05 eel ls/well)를 20% 우태아혈청을 포함하는 EGM 배지 1 이 있는 24-웰 플레이트에 플레이팅 하였다. 다음 날， 세포를 상기 Sac-1009, Sac-1104 또는 Sac-1019 를 포함하는 혈청 -결여 EGM 배지로 옮겼다. Sac-1009, Sac-1104 및 Sac—1019는 각각 0， 0.1, 1, 5， 10 /g/me의 농도로 첨가하였다. 48 시간 후， 세포의 생존 정도를 ΜΊΤ 분석으로 측정하였다. 그 결과， 각각의 합성물은 농도—의존적으로 HREC 세포의 사멸을 억제하였으며， 특히 Sac-1009, Sac-1104 및 Sac-1019 는 10 g/ 에서 가장 효과적인 세포사멸 억제 능력을 보여주었다 (도 3). 실험예 3: 세포골격 변화에 의한 합성 유도체의 스크리닝
상기 실험예 1 및 2 의 결과， Sac-1009, Sac-1104 및 Sacᅳ 1019 가 혈청 제거 환경에서 HREC의 생존 능력을 증가시킴을 확인하였다. 이어 상기 합성 유도체들이 VEGF 에 의한 액틴 스트레스 파이버의 억제능력이 있는지 확인하였다. 세포 골격을 이루는 액틴의 구조 변화는 혈관내피세포의 투과성과 밀접한 연관이 있다고 알려져 있는데， 혈관내피세포의 투과성이 증가할 경우 액틴 스트레스 파이버의 형성이 증가하고 외피 액틴 링 구조는 감소한다. 이를 이용하여 Rkl 합성 유도체의 혈관내피투과성 억제능을 스크리닝 하였다. 컨플루언트 HREC 를 20 ng/m^ VEGF(Upstate Biotechnology)로 처리 전, 합성 화합물 10 /lt^로 1 시간 동안 상기 세포를 전처리하였다. 이어， 세포를 4% 파라포름알데하이드로 20 분 동안 실온에서 고정화 시키고 PBS(pH 7.4)로 3 회 세척하였다. 이어， 세포를 0.1% Triton X-100/PBS 에서 투과화시키고 로다민 팔로이딘 (Molecular Probes) 0.1 mg/ 로 1 시간 동안 반웅시켰다. 이어， 형광 현미경 (Olympus)하에서 세포를 관찰하였다. 그 결과, Sac-1009, Sac-1011 내지 Sac-1013, Sac— 1015, Sac— 1016， Sac-1019, Sac-1020, Sac-1022, Sac-1103 내지 Sac—1107 및 Sac-1114 합성 유도체가 액틴 스트레스 파이버 형성 억제기능을 한다는 것을 확인하였다 (도 4 및 5). 또한， 혈관세포사멸 억제능 스크리닝 결과와 유사하게 Sac-1009, Sac— 1104 및 Sacᅳ 1019 가 VEGF 에 의해 유도되는 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제시키고， 외피 액틴 링 구조를 유지시키는 능력이 가장 우수한 것으로 확인되었다. 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며， 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

【특허청구범위】
【청구항 11
진세노사이드 Rkl 유사체로서 다음 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 1
Figure imgf000075_0001
상기 화학식에서， X는 산소， 또는 황이고; Ri은 수소， 할로， C3-10 사이클로알킬， C3-10사이클로알케닐 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-10 해테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3— 15 헤테로사이클로알킬알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알케닐， C6-10 아릴， C6-15 아랄킬, C6-15 알카릴， 또는 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-15 헤테로아릴이고; R2 및 ¾은 서로 독립적으로 수소， 또는 Ci-10 알킬이고; R4는 수소， 히드록시， 또는 Cwo알킬이고; ¾는 수소， 히드록시， 할로， d-30 알킬， -10사이클로알킬, C2-30 알케닐， C3-10사이클로알케닐， C2-30 알키닐， 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C2-10 헤테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-15 헤테로사이클로 알킬알킬， C2— 30 알콕시알킬， C3-30 알콕시알콕시알킬, 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알케닐， d-20 알코올， 알케놀, C2-30 아실，
Figure imgf000075_0002
아미드, 10 아민， C2-15 에스테르， 설페이트， 카르복실기， C3— 20 카르복시알킬， C3-20 카르복시알케닐， C3-20 알킬카르복실,
C3-20 알케닐카르복실, C3-20 알킬카르복시알킬， C3-20 알킬카르복시알케닐, C3-20 알케닐카르복시알킬， C4-20 알케닐카르복시알케닐， C6-30 아릴, ( 아랄킬， C6-30 알카릴， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C: 헤테로아릴, 또는 C6-30아릴카르보닐이다.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서 , 상기 진세노사이드 Rkl 유사체는 다음 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염: 화학식 2
Figure imgf000076_0001
상기 화학식에서， X는 산소, 또는 황이고; ^은 수소， 할로, C3-10 사이클로알킬， C3-10사이클로알케닐, 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-10 헤테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-15 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-10헤테로사이클로알케닐， C6-10 아릴， C6-15 아랄킬， C6-15 알카릴， 또는 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-15 헤테로아릴이고; ¾ 및 R3은 서로 독립적으로 수소， 또는 d-u) 알킬이고; 는 수소， 히드록시， 또는 Cwo알킬이고; ¾는 수소， 히드록시 , 할로， d— 30 알킬 , C3— 10사이클로알킬， C2-30 알케닐， C3 10사이클로알케닐， C230 알키닐 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-10 헤테로사이클로알킬, 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-15 헤테로사이클로 알킬알킬 , C2-30 알콕시알킬， C3-30 알콕시알콕시알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알케닐， C-20 알코올， d-20 알케놀, C2-30 아실， d-H) 아미드， d-10 아민， C2-15 에스테르， 설페이트， 카르복실기， C3-20 카르복시알킬, C3-20 카르복시알케닐， C3-20 알킬카르복실，
Cs-20 알케닐카르복실, C3-20 알킬카르복시알킬, C3-20 알킬카르복시알케닐,
Cs-20 알케닐카르복시알킬， C4-20 알케닐카르복시알케닐, C6-30 아릴， C6-30 아랄킬, C6-30알카릴， 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-30 헤테로아릴, 또는 C6-30아릴카르보닐이다.
【청구항 3]
제 1 항에 있어서， 상기 X 는 산소인
Figure imgf000077_0001
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
【청구항 4】
제 1 항에 있어서， 상기 ¾ 은 수소, 할로, C3ᅳ 8사이클로알킬， C3_8 사이클로알케닐, 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-8 헤테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알케닐， C6-10 아릴， C6-15 아랄킬， C6-15 알카릴， 또는 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3_15 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 5】
제 1 항에 있어서 , 상기 R 은 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C5-8헤테로사이클로알케닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 6]
제 1 항에 있어서， 상기 ¾는 수소， d-K) 알킬， C3-8사이클로알킬， C2-10 알케닐， C3-8 사이클로알케닐， C2-10 알키닐， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2— 8 헤테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-10헤테로사이클로알킬알킬， C2-20알콕시알킬， C3-20 알콕시알콕시알킬， 해테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알케닐， 10 알코올 , d-K) 알케놀， C2-20 아실 , d-5 아미드， 아민， C2-10 에스테르， 설페 이트 , 카르복실기， C3-10 카르복시 알킬 , C3-10 카르복시 알케닐， C3-10 알킬카르복실， C3-10 알케닐카르복실， C3-10 알킬카르복시 알킬， C3-10 알킬카르복시 알케닐， QMO 알케닐카르복시 알킬， C4-io 알케닐카르복시 알케닐， C6-20 아릴， C6-20 아랄킬， C6-20 알카릴 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-20 해테로아릴， 또는 C6-20 아릴카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 7】
제 1 항에 있어서 , 상기 ¾는 수소， d-6 알킬， C6-8 사이클로알킬， C2 6 알케닐， C6-8 사이클로알케닐， C2-5 알키 닐， C6-15 아릴， C6-i5 아랄킬， 또는 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-15 헤 테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 8】
제 1 항에 있어서， 상기 R5에서 사이 클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 히드록시， 할로， d-5 알킬 , d 5 알코올， d— 5 알콕시，
C2-8 알콕시 알킬， C6-20 아릴， C7-20 아릴카르복실 , 또는 이들의 조합에 의 해 치환될 수 있고 ; 상기 C3-10 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐은 히드록시， 할로， d-5 알킬 , C2-8 알킬카르복실， C3-8 알킬카르복실알킬， d-5 알코올， d-5 알콕시， C2-8 알콕시 알킬， C6-20 아릴， C7-20 아릴카르복실， 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있으며 ; 상기 아릴은 히드록시， 할로， d-5 알킬， 알코올， d-5 알콕시 , C2— 8 알콕시 알킬， 니트로， 시 아노， C2-8 알킬카르복실니트로， 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고 ; 상기 아랄킬은 히드록시， 할로，
Figure imgf000078_0001
알킬， d-5 알코올， d-5 알콕시， C2-8 알콕시 알킬， 니트로， 시아노， C2— 8 알킬카르복실니트로 , 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고 ; 상기 헤테로아릴은 히드록시， 할로， d-5 알킬 , d-5 알코올 , d-5 알콕시， C2— 8 알콕시 알킬， 니트로， 시 아노， C2ᅳ 8 알킬카르복실니트로， 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 . 【청구항 9】
제 1 항에 있어서, 상기 진세노사이드 Rkl 유사체는 다음 화학식 3 내지 화학식 36으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
화학식 3
Figure imgf000079_0001
화학식 6
Figure imgf000080_0001
화학식 10
Figure imgf000081_0001
화학식 14
Figure imgf000082_0001
화학식 18
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
화학식 26
Figure imgf000085_0001
화학식 30
Figure imgf000086_0001
화학식 34
Figure imgf000087_0001
화학식 35
Figure imgf000087_0002
R7은 서로 독립적으로
Figure imgf000087_0003
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈관누출 (vascular leakage) 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
【청구항 11】
제 10 항에 있어서, 상기 혈관누출 질환은 당뇨병， 염증， 망막증, 당뇨병성 망막증， 황반변성， 녹내장， 협착, 재협착， 동맥경화증, 아테름성 동맥경화증， 뇌부종， 관절염, 관절병증 (arthropathy), 포도막염， 염증성 장질환， 황반부종， 암， 고지혈증， 허혈성질환， 당뇨병성 족부궤양， 폐성고혈압， 급성 폐손상, 심근허혈， 심부전， 급성하지허혈， 심근경색, 뇌졸중， 허혈 또는 재관류 손상， VLS(vascular leakage syndrome), 부종， 이식거부， 화상， 급성 또는 성인 호흡곤란증후군 (ARDS), 패혈증, 및 자가면역질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
【청구항 12]
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 혈관누출 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물. 【청구항 13】
제 12 항에 있어서, 상기 혈관누출 질환은 당뇨병， 염증， 망막증, 당뇨병성 망막증， 황반변성， 녹내장， 협착， 재협착， 동맥경화증， 아테롬성 동맥경화증， 뇌부종， 관절염, 관절병증 (arthropathy), 포도막염, 염증성 장질환， 황반부종, 암, 고지혈증， 허혈성질환， 당뇨병성 족부궤양， 폐성고혈압, 급성 폐손상, 심근허혈， 심부전, 급성하지허혈， 심근경색, 뇌졸중， 허혈 또는 재관류 손상， VLS( vascular leakage syndrome), 부종， 이식거부， 화상， 급성 또는 성인 호흡곤란증후군 (ARDS 패혈증， 및 자가면역질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106278991A (zh) * 2016-08-03 2017-01-04 沅江华龙催化科技有限公司 一种由nhpi与含苄基化合物在非金属催化下直接偶联制备pino衍生物的方法
CN106349149A (zh) * 2016-08-03 2017-01-25 沅江华龙催化科技有限公司 一种由nhpi与酮类化合物直接偶联制备pino衍生物的方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015117147A1 (en) 2014-02-03 2015-08-06 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
BR112016017993A2 (pt) 2014-02-03 2017-08-08 Quadriga Biosciences Inc Gama-aminoácidos beta-substituídos e análogos como agentes quimioterapêuticos
KR20180035894A (ko) 2015-08-03 2018-04-06 콰드리가 바이오사이언시스 인코포레이티드 화학치료제로서의 베타-치환된 베타-아미노산 및 유사체 및 이들의 용도
KR101988882B1 (ko) 2017-12-29 2019-06-13 충남대학교산학협력단 진세노사이드 Rk1 또는 Rg5를 포함하는 패혈증의 예방 또는 치료용 조성물
KR102124470B1 (ko) 2019-12-13 2020-06-18 주식회사 큐라클 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법
AU2024342189A1 (en) 2023-09-13 2026-02-26 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. N–substituted oxyamide compound or salt thereof
WO2026010464A1 (ko) 2024-07-05 2026-01-08 주식회사 큐라클 혈관내피 기능장애 치료제

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050117787A (ko) * 2004-06-11 2005-12-15 주식회사 유니젠 진세노사이드를 포함하는 혈관 협착 및 재협착 예방 또는치료용 조성물
KR20060100883A (ko) * 2005-03-18 2006-09-21 주식회사 유니젠 천연물유래 진세노사이드를 포함하는 당뇨 또는혈당조절이상의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20070032435A (ko) * 2005-09-16 2007-03-22 주식회사 진생사이언스 혈관 손상에 의한 질환 예방 및 치료용 조성물
KR20110047170A (ko) * 2009-10-29 2011-05-06 연세대학교 산학협력단 신규 혈관누출 차단제

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994334A (en) * 1997-02-05 1999-11-30 University Of Maryland Androgen synthesis inhibitors
US6218367B1 (en) * 1998-09-15 2001-04-17 Organomed Corporation Paclitaxel-carbohydrate conjugates: design, synthesis and biological evaluations
DK1572715T3 (da) * 2002-12-18 2007-04-02 Unibioscreen Sa Steroidforbindelser med antitumor-aktivitet

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050117787A (ko) * 2004-06-11 2005-12-15 주식회사 유니젠 진세노사이드를 포함하는 혈관 협착 및 재협착 예방 또는치료용 조성물
KR20060100883A (ko) * 2005-03-18 2006-09-21 주식회사 유니젠 천연물유래 진세노사이드를 포함하는 당뇨 또는혈당조절이상의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20070032435A (ko) * 2005-09-16 2007-03-22 주식회사 진생사이언스 혈관 손상에 의한 질환 예방 및 치료용 조성물
KR20110047170A (ko) * 2009-10-29 2011-05-06 연세대학교 산학협력단 신규 혈관누출 차단제

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106278991A (zh) * 2016-08-03 2017-01-04 沅江华龙催化科技有限公司 一种由nhpi与含苄基化合物在非金属催化下直接偶联制备pino衍生物的方法
CN106349149A (zh) * 2016-08-03 2017-01-25 沅江华龙催化科技有限公司 一种由nhpi与酮类化合物直接偶联制备pino衍生物的方法
CN106278991B (zh) * 2016-08-03 2018-10-26 沅江华龙催化科技有限公司 一种由nhpi与含苄基化合物在非金属催化下直接偶联制备pino衍生物的方法
CN106349149B (zh) * 2016-08-03 2018-12-18 沅江华龙催化科技有限公司 一种由nhpi与酮类化合物直接偶联制备pino衍生物的方法

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