WO2013088063A1 - Composition cosmetique comprenant du miel de thym et de l'eau thermale de neyrac - Google Patents

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WO2013088063A1
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skin
honey
composition
neyrac
cosmetic
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Elisabeth Devilard
Elodie DUGAS
Bérengère SOUVIGNET
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Laboratoires M&L
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Definitions

  • the present invention relates to a cosmetic composition, to its manufacturing process and to its uses for the cosmetic treatment of the skin.
  • This composition advantageously makes it possible, in particular to cosmetically treat sensitive or reactive and / or atopic skins.
  • the present invention also relates, in particular to a cosmetic composition which is a composition for restoring the cutaneous barrier and / or to fight against skin inflammations and allergies and / or to repair and heal effectively, and to a cosmetic treatment process.
  • the composition of the invention advantageously allows, for example, a repair of the skin and / or an improvement of the cosmetic appearance of a scar.
  • the present invention finds particular application in the cosmetics field.
  • the skin is the heaviest organ of the human body and has a very complex architecture. Barrier between the outer and inner environments of our body, its operation has two ends: to ensure communication between the body and the external environment and protect it from aggression.
  • the functions of the skin are multiple, but four main roles are recognized: protection because the skin constitutes a physical, immunological and biological barrier, thermoregulation through its role in the maintenance of body temperature, metabolism through the hypodermis, the main storage site of triglycerides produced during lipogenesis and which can be mobilized for lipolysis and sensation at the origin of one of the five sense: touch.
  • the nervous system, skin and immunity have long been understood as three artificially separated systems. In fact, the anatomical and functional inter-relationships between them lead to consider an integrated and unique system, defined as neuro-immuno-cutaneous system.
  • MISERY L., et al., Sensitive skin is not limited to the British Journal of Dermatology 2008; 130-133. [4]).
  • Nerve fibers are in contact with the skin and immune cells, very close connections are established and any imbalance causes skin sensitivity.
  • Sensitive skins are characterized by cutaneous sensory hyperreactivity in response to a disturbance of the two main functions cutaneous barrier: antimicrobial defense, permeability, dehydration, and the installation of a particular inflammatory state called neurogenic inflammation, as described in the document PONS-GUIRAUD A.
  • the sensitive skin Progress in dermatoallergology.Grenob ⁇ e: John Libbey Eurotext, 2005, 338p. [8], SEIDENARI S., FRANCOMANO M., MANTOVANI L. Baseline Biophysical Parameters in Subjects with Sensitive Skin. Contact Dermatitis 1998; 38: 31-1-315. [9]).
  • Sensitive skin whose barrier function is impaired, would be able to produce inflammatory neuropeptides and cytokines following stimulation and establish close neuronal connections with the nervous system (GUILLET G. Sensitive Skin, French Review of Allergology and Immunology Clinic 2004; 44: 557-558. [10]).
  • GUIILLET G. Sensitive Skin French Review of Allergology and Immunology Clinic 2004; 44: 557-558. [10]
  • hyperstimulation of nerve fibers generates a nerve impulse relayed to the central nervous system and thus induces the subjective symptoms characteristic of reactive skin such as tingling, heating and skin discomfort.
  • Atopy of a quarter of Europeans is a genetic susceptibility to allergies characterized by high levels of serum immunoglobulin E.
  • the atopic skin causes a persistent cutaneous dryness because the leakage of the water is facilitated by the absence of the hydrolipidic protective film and by a bad cohesion of the corneocytes, ie the cells of the outermost layer of the skin. 'epidermis. Moreover, because of these two characteristics, it is more vulnerable to allergens, infectious agents and the penetration of these into the skin is favored.
  • Atopic or intolerant skin is characterized by daily discomfort and very irritability, resulting in redness, tingling, burning, etc. and a chronic inflammatory state. Intolerant skin is, therefore, particularly sensitive to cosmetic components, the most common allergens from perfumes and preservatives.
  • Allergic skin develops sensitivity to one or more allergens. It is an immunological mechanism in response to a contact antigen.
  • the dendritic cells migrate from the skin to the lymph nodes where they present it to the T cells. These cells recognize the antigen during the second contact and induce an immune reaction whose clinical expression appears approximately 48 hours later and usually results in contact dermatitis with erythema, pruritus and vesicles. It is an individual susceptibility, independent of the type and amount of allergen involved. It can also be allergies to foods, certain cosmetic ingredients, perfumes, or professional products (MISERY L., JEADV 2007; 21: 5-8. [11]). However, the real allergy to cosmetics remains rare. It is most often allergies to perfume, essential oils, chemical filters or certain chemical preservatives.
  • compositions for the treatment of sensitive or reactive and / or atopic skin are known in the state of the art. However, these compositions do not make it possible to effectively treat the causes of sensitive or atopic skin or to restore the barrier function and fight against inflammation of the skin related to this condition.
  • Honey has been known by our ancestors for centuries as a food with beneficial, soothing and regenerative virtues that have a real beneficial effect on the body.
  • honey is elaborated in several stages and each one influences its chemical composition. Each honey therefore has a specific composition related to the flora. Thyme honey is an antiseptic and an anti-infectious. Indeed, the presence of polyphenols (thymol, carvacrol), initially present in the essential oil of thyme and found in small quantities in this honey, largely explains that this honey has one of the most marked antibacterial activities of all. honeys (Wahdan HA "Causes of antimicrobial activity of honey.” Infection, 1998, 26 (1), 26-31. [12]).
  • compositions do not make it possible to effectively treat the causes of sensitive or atopic skin, or to restore the barrier function or to fight against inflammation of the skin associated with this skin. state.
  • the present invention is specifically intended to meet this need by providing a cosmetic or pharmaceutical composition for dermatological purposes including thyme honey.
  • thyme honey is meant a monofloral honey derived from thymes of the species Thymus which is in the form of a liquid honey, medium amber, powerful odor and complex flavor, fruity, tart and quite persistent with a fairly complex pollen spectrum, including accompanying brassica and thyme pollen and minority pollen of sainfoin, amiaceae, clover, cornflower and genista, and a glucose and fructose content of over 60%. It may be, for example, thyme honey marketed by Miels Villeneuve, 81 rue de la Baraudière ZA Villemandeur 45203 Montargis, for example honey from organic farming.
  • the present invention also relates to a cosmetic or pharmaceutical composition for dermatological purposes comprising thyme honey and further comprising Neyrac thermal water.
  • the inventors of the present are in fact the first to have associated thyme honey and Neyrac thermal water and to note that this combination allows in particular to treat sensitive skin and / or atopic.
  • NEYRAC-LES-BAINS is located in the department of Ardéche and has hypothermal mixed carbogas-bicarbonated water and sludge containing elements of rare earths. These waters and muds have been used for centuries, empirically, to treat dermatological conditions (Eczemas, Psoriasis, Pruritus, Acnes), rheumatologic diseases and stomatological diseases.
  • the therapeutic properties of Neyrac waters and sludge have been the subject of interesting work by Dr. UZAN in 1940 [UZAN M. Study on Neyrac waters. Ed. Maloine. Paris (14)].
  • Dr. UZAN in 1940 [UZAN M. Study on Neyrac waters. Ed. Maloine. Paris (14)].
  • the Neyrac thermal water is antiseptic and bactericid
  • cosmetic composition is intended to mean any cosmetic composition, for example a composition that can be brought into contact with the superficial parts of the human body, for example the epidermis, the hair and capillary systems, the external organs, the teeth and the skin. mucous membranes. It may be, for example a non-therapeutic composition.
  • composition is intended to mean any pharmaceutical composition for dermatological purposes, for example a composition that can be put into contact with parts of the human body, for example the epidermis, the hair and hair systems, the external organs, the teeth and mucous.
  • the concentration of thyme honey can be from 0.05 to 100%, from 0.05 to 99.95%, from 0.05 to 99.5%, from 0.1 to 75%, from 0.1 to 50%, from 0.1 to 15%, from 0.1 to 5%, for example from 0.1 to 1.5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the thermal water concentration of Neyrac can be from 0.05 to 100%, from 0.05 to 99.95%, from 0.1 to 75%, from 0.1 to 50%, from 0.1 to 40%, for example from 0.1 to 35%, from 2 to 35% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the total concentration of the thyme honey and the Neyrac thermal water can be 0.05 to 100%, for example 0.1 to 80%, 0.1 to 40%, for example 0.1 to 10%, by weight relative to the total weight of the composition.
  • total weight of the composition is understood to mean the weight of the composition comprising all of its constituents.
  • the cosmetic composition of the present invention may further comprise at least one additional active agent chosen, for example from an anti-aging agent, a moisturizing agent, a soothing agent or a mixture of these agents.
  • these agents may be those commonly used in cosmetic and / or pharmaceutical dermatological products.
  • useful anti-aging agents are, for example, silicon or vitamin C.
  • moisturizing agents that can be used are, for example, glycerine or hyaluronic acid.
  • soothing agents which may be used are, for example, bisabolol or allantoin or extracts of boswellia serrata or maritime chamomile. This or these agent (s) may be used in the composition of the present invention for example at the concentrations usually used and known to those skilled in the cosmetic and / or pharmaceutical compositions for dermatological purposes.
  • the cosmetic composition according to the invention may comprise one or more adjuvants known to those skilled in the art.
  • This may be, for example, one or more adjuvants chosen from among ester-type agents, moisturizing agents, emollient agents, mineral thickeners, organic thickeners, associative or non-associative, mineral sunscreens, and pseudo-ceramides, vitamins and provitamins, proteins, sequestering agents, alkanizing agents, acidifying agents, reducing agents, antioxidants, mineral fillers, or any other adjuvant which may be cited in the INCI (International Nomenclature Cosmetic Ingredients) dictionary published by the CTFA (Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association).
  • INCI International Nomenclature Cosmetic Ingredients
  • the cosmetic composition may, for example, be in any form known to those skilled in the art. he can for example, a form selected from an oil-in-water emulsion, water-in-oil, a multiple emulsion, a microemulsion, a solid emulsion, an aqueous gel or hydro-alcoholic , a cream, a milk, an ointment, an oil, a balm, an ointment, a gel, a mask, a powder, an impregnated support, for example a transdermal patch, a solution, an aqueous or hydroalcoholic lotion, a spray, suspension and / or wax.
  • a form selected from an oil-in-water emulsion, water-in-oil, a multiple emulsion, a microemulsion, a solid emulsion, an aqueous gel or hydro-alcoholic , a cream, a milk, an ointment, an oil, a balm, an oin
  • the composition may be in any form known to those skilled in the field of cosmetics and dermatology, without any particular pharmaceutical restriction.
  • composition according to the present invention may be, for example a composition for the care of the face, of the body, for example compositions for the face and / or the body.
  • composition of the invention may be obtained by any suitable method known to those skilled in the art for the manufacture of a cosmetic and / or dermatological composition. It may be, for example a simple mixture. It may also be, for example, a method comprising a step of incorporating an internal phase into an external phase by means of an emulsifier, for example a rotor-stator type turbine. It may also be for example a method using Phase Inversion Temperature (TIP), a method conventionally used by those skilled in the art to obtain oil-in-water emulsions whose dispersed droplets are particularly fine.
  • TIP Phase Inversion Temperature
  • the cosmetic or pharmaceutical composition for dermatological purposes may be a cosmetic composition for the treatment of sensitive or atopic skin, for inhibiting neurogenic cutaneous inflammation, for repairing the skin and / or for improving the skin. the cosmetic aspect of a scar.
  • atopic skin is meant atopic skin as defined above.
  • neurogenic skin inflammation is understood to mean, for example, neuroinflammation in the skin, for example inflammations triggered by the activation of the sensory nerves of the skin. It may be for example neurogenic skin inflammation as described in Richardson JD, Vasko MR cellular mechanisms of neurogenic inflammation J Pharmacol Exp Ther 2002 Sep; 302 (3): 839-45 [31].
  • skin repair is meant for example the restoration / improvement of the barrier function of the epidermis, scarring of the skin, stimulation of the repair of superficial cutaneous lesion, for example at the level of the skin. epidermis.
  • the restoration / improvement of the barrier function makes it possible, for example, to protect the skin from external aggressions.
  • composition of the invention advantageously makes it possible, in particular, to cosmetically treat sensitive or reactive and / or atopic skins.
  • the cosmetic composition comprising Neyrac thermal water and thyme honey can be used in order to restore the cutaneous barrier and / or to fight against skin inflammations and allergies, to promote the repair of the skin and / or improve the cosmetic appearance of a scar.
  • the cosmetic composition comprising Neyrac thermal water and thyme honey can be used cosmetically in order to restore the cutaneous barrier and / or to fight against skin inflammations and allergies. , to promote the repairing the skin and / or improving the cosmetic appearance of a scar
  • composition of the invention comprising thyme honey and Neyrac thermal water strengthens the epidermal barrier function.
  • the composition of the invention makes it possible and advantageously to fight against neurogenic skin inflammation, enhance immunity and repair the skin and / or heal effectively to treat sensitive or atopic skin.
  • thyme honey and Neyrac thermal water have a synergistic effect, especially on the restoration of the barrier function.
  • the present invention therefore also relates to the cosmetic use of a composition of the invention, for the restoration of the barrier function of the skin.
  • composition of the invention can also be used to inhibit neurogenic skin inflammation.
  • the present invention therefore also relates to the cosmetic use of a composition of the invention for inhibiting neurogenic cutaneous inflammation.
  • composition of the invention may also be used to stimulate re-epithelization and / or scarring and / or skin repair, particularly skin repair and / or improve the cosmetic appearance of a scar.
  • the present invention also relates to a cosmetic treatment process, especially sensitive or reactive skin and / or atopic, comprising the application to the skin of a cosmetic composition comprising thyme honey.
  • the subject of the present invention is also a cosmetic treatment method, especially sensitive or reactive and / or atopic skins, comprising the application to the skin of a composition cosmetic including thyme honey and Neyrac thermal water.
  • a cosmetic treatment method is understood to mean a non-therapeutic cosmetic treatment method.
  • the thyme honey and the thermal water of Neyrac are as defined above.
  • the cosmetic composition is as defined above.
  • It may be, for example a simple application to the skin or an application accompanied by a massage of the skin with the composition of the present invention.
  • the application is preferably carried out with a sufficient amount of the composition so that the entire surface of the skin to be treated is treated. It may be for example a conventional application, such as a cream on the skin. For example, it may also be an application for forming a treating mask.
  • the application can be, for example a daily, weekly and bi-monthly application. This may be for example an application once a day, twice a day or more.
  • the present invention also relates to the use of a cosmetic composition according to the invention for the manufacture of a composition in order to restore the cutaneous barrier and / or to fight against skin inflammations and allergies, and / or to promote repair. skin and / or improve the cosmetic appearance of a scar and / or inhibit neurogenic skin inflammation and / or enhance immunity and / or repair the skin and / or heal effectively sensitive or atopic skin.
  • the composition comprising thyme honey and Neyrac thermal water makes it possible in particular to restore the barrier function, has an anti-inflammatory action, is antiallergic, anti-infectious, and a restorative and / or healing action on the skin. the skin.
  • Example 1 Example of a facial or body care made from the composition of the present invention
  • a base composition was prepared by mixing the various components, described in Table 1 below:
  • the overall composition of the thyme honey associated with the Neyrac thermal water entering the cosmetic composition is detailed in Table 3 below.
  • Table 3 Average composition of thyme honey expressed in% by weight relative to the total weight of honey
  • Thyme honey composition by weight
  • the water content is one of the criteria for quality choice of honeys.
  • the water content does not exceed, preferably, 21% by weight of the honey, advantageously making it possible to avoid the proliferation of microorganisms.
  • the average water content is 18% by weight of the honey.
  • Carbohydrates are the major constituents of honey
  • Table 4 Composition of thyme honey in sugars expressed in% by weight
  • the majority sugars in the honey selected for this example are monosaccharides: fructose (38.8%) and glucose (29.1%). Many other sugars are also present, in addition low amounts, such as disaccharides (sucrose, maltose, isomaltose, turanose) or trisaccharides (raffinose and erlose).
  • the high sugar content facilitates the fixation of the water molecules thus protecting the skin from dehydration while maintaining flexibility and softness.
  • the amino acids contained in the honeys make it possible to tone and nourish the skin.
  • the free amino acids present in honeys can have several origins: the nectar of the buttered flowers, the pollen present in the honeys, the bee itself (case of the proline).
  • the amino acid profile present in the thyme honey selected for this example is shown in Table 5.
  • Table 5 Composition of thyme honey in free amino acids expressed in mg per kg.
  • the thyme honey selected for this example contains a wide variety of amino acids that can nourish and tone the skin.
  • the majority amino acid is proline (350.8 mg / kg). It also has a high content of phenylalanine (236.3 mg / kg) and tyrosine (47.3 mg / kg).
  • Polyphenols are one of the most important families of molecules found in the plant kingdom. They are present in all parts of the plants (flower, fruit, seed, vegetative ). Their distribution is very unequal from one plant species to another and, for the same species, according to the variety, the stage of physiological evolution of the plant and finally according to the climatic and geographical conditions to which the plants have been subjected.
  • these compounds intervene for example in different physiological processes: cell growth, flowering ... They protect the plant against the different pathogens (viruses, bacteria, mold, UV radiation ). They are also responsible for coloring flowers, fruits and leaves that attract pollinating insects.
  • the polyphenols are divided into tannins, lignins, flavonoids and anthocyanins that all derive from the phenolic unit assembly.
  • polyphenols are multiple and directly correlated to the different properties of these molecules: antioxidant properties, ability to chelate metals, anti-inflammatory, antimicrobial effect and intervention on the activity of many enzymes. They participate in the fight against skin aging as a antiradical molecules or as protectors of degradation of skin structure proteins such as elastin and collagen.
  • the total polyphenol content of the thyme honey selected for this example is 530 mg / gallic acid equivalents. Further chromatographic analyzes on the polyphenol composition of honey made it possible to identify, for example, syringic acid (for example 1, 2 mg / kg) and cinnamic acid (for example 4.7 mg / kg).
  • Cinnamic acid is particularly known for its very potent antibacterial and antifungal properties (Schmidt E, Bail S, Friedl SM, Jirovetz L, Buchbauer G, Wanner J, Denkova Z, Slavchev A, Stoyanova A, Geissler M. Antimicrobial activities of single Nat Prod., 2010 Sep; 5 (9): 1365-8. [15]).
  • Syringic acid for its part, possesses cytoprotective, anti-inflammatory properties by inhibiting lipid peroxidation and antioxidants (Ramachandran V, Raja B.) Basic effects of syringic acid against acetaminophen induced liver injury in albino rats. Clin Physiol Pharmacol 2010; 21 (4): 369-85 [16]).
  • the water content was measured by refractometer assay without preliminary preparation of the samples made from the experimental protocol described below in Example 3.
  • UV-VIS spectrophotometry assay was according to the method of Folin-Ciocalteu described in "Colorimetry of total phenolics with phosphomolybdicphosphotungstic acid and reagents", Singleton YL, Rossi JA, (1965), Am J Enol Vitic 16: 144-158 [ 18].
  • the phenolic acid (99%) and syringic acid (> 95%) phenolic standards were provided by Sigma-Aldrich.
  • Strata extraction cartridges C18-E, 500mg / 3ml (55 ⁇ , 70A) were supplied by Phenomenex and 0.45 ⁇ PVDF syringe filters by Millipore.
  • the chromatographic equipment used was a Perkin Elmer Flexar chain equipped with an iodine array detector, controlled by Chromera software.
  • the column used is a Luna C18 column (250 * 4mm, 5 ⁇ ) provided by Phenomenex.
  • Solvent A corresponds to water acidified with 0.1% trifluoroacetic acid and solvent B corresponds to acetonitrile acidified with 0.1% trifluoroacetic acid.
  • the flow rate is 1 mL / min.
  • the injection volume is 10 ⁇ ⁇ -.
  • the analyzes are carried out at 280 and 330 nm.
  • the Neyrac water used was analyzed to determine its physicochemical characteristics. The results obtained are shown in Table 6 below.
  • the Neyrac water has particular physicochemical characteristics. Indeed, it is rich in trace elements, and distinguishes in particular from other waters by its richness in manganese (489 ⁇ g / L) and silicon (54 ⁇ g / L), known to treat dermatoses.
  • the water used in this example was first filtered on a 5 ⁇ cartridge in order to remove the particles in suspension and thus make the water clear, then a second filtration on cartridge 0.2 ⁇ for the sterilization of the water.
  • the filtration device is a filter filtering cartridge equipped with a UV lamp.
  • the cartridges used were Betapure NT-P Series (5 ⁇ ) and LifeAssure TM BLA Series (0.20 ⁇ ) cartridges supplied by 3M Company.
  • EXAMPLE 4 Effect of an extract of thyme honey or Neyrac thermal water and / or a mixture of both on sensitive and / or atopic skins.
  • the loss of the barrier function and the dehydrated state lead to three closely involved phenomena: a threshold of tolerance of the lowered skin, l activation of the nervous system with accelerated response and neurogenic inflammation.
  • the skin becomes more sensitive to irritants and external stimuli. Indeed, the barrier function of the skin being less effective, the contact and penetration of the aggressors is facilitated.
  • the honey of organic thyme came from Montargis by the company Miels Villeneuve (81 rue Baraudière ZA Villemandeur 45203 Montargis).
  • the transcriptome is the set of messenger RNAs (molecules used as matrix for the synthesis of proteins) resulting from the expression of a part of the genome of a cellular tissue or a cell type.
  • the characterization and the quantification of the transcriptome in a given tissue and under given conditions make it possible to identify the active genes, to determine the mechanisms of regulation of gene expression and to define gene expression networks.
  • One of the techniques used to simultaneously measure the level of expression of a large number of different types of messenger RNA is that of the DNA chip. DNA microarrays can measure and visualize very quickly the differences in expression between genes at the level of a complete genome.
  • Extracts of thyme honey, Neyrac thermal water and the combination of two at the different concentrations shown in Table 9 below were made for transcriptomic analyzes.
  • RNA 6000 Nano LabChip Kit (Agilent Technologies, Boblingen, Germany). An INR between 7.5 and 10 attests to the good quality of the total RNAs from each explant previously incubated or not with the organic thyme honey extract, as well as the mixture with the Neyrac thermal water.
  • Oligonucleotide chips Affymetrix Human Gene 1 .0 ST
  • RNAs in cRNA then in cDNA were carried out using the Ambion WT Expression kits (Ambion, Applied Biosystem, USA) and the GeneChip WT kit, Labeling and Hybridization User (Affymetrix). Hybridization of Chips and measurements were performed by Microarray Facility Tubingen. The chips were then scanned using the Gene Chip GCS3000 scanner (Affymetrix) and the GCOS 1 .4 software. The scanned images were then analyzed using the Expression 1 .0 console (Affymetrix) to convert light intensity measurements into digital data and to standardize this data.
  • Table 10 Difference in expression and biological significance of the genes following the application of thyme honey and Neyrac thermal water and the mixture of 2 on skin explants compared to the same untreated explant.
  • Intercrine CXCL12 plays a role in thyme alone and chemokine (C-NM activating lymphocytes, also with X-C motif) 199268.2 inhibiting apoptosis resulting in mixing honey ligand 12 uncontrolled proliferation and thyme and water thermal inflammation of
  • ICAM 3 thermal intercellular NM involved in Neyrac membership.
  • Non adhesion 002162.3 Intercellular stimulated by the molecule 3 honey alone.
  • the expression of the ICAM3, ICAM 5, ITGA5 and ITGB3 genes was not stimulated by the Neyrac thermal water alone.
  • Xn represents the stimulation and / or inhibition factor relative to the untreated skin
  • db EST is a database containing the reference of the gene as well as the sequence corresponding to the gene spotted on the oligonucleotide chip Affymetrix Human Gene 1 .0 ST Whole Genome.
  • Table 1 1 sequence and characteristic of the primers for amplifying ALOX15B, ITGB6, CXCL 12, DEFB4 and ICAM5.
  • RNAs from previous skin explants (Devilard E, Bladou F, Ramuz O, Karsenty G, Dalès JP, Gravis G, Nguyen C, Bertucci F, Xerri L, Birnbaum D.
  • FGFR1 and WT1 are markers of human prostate cancer progression.BMC Cancer 2006 Nov 30; 6: 272 [21]).
  • results of the gene expression analyzes grouped in Table 10 made it possible to show that the expression of two CCL20 and CCR7 genes coding for a chemokine and a chemokine receptor are multiplied by 6.5 (X6, 5) and 2.5 (X2.5) in the presence of thermal water Neyrac alone compared to the untreated skin. No overexpression of these genes was detected in untreated skin or in thyme honey as well as Neyrac thermal water + thyme honey.
  • the DEFB4A and DAFB103A genes encode beta-defensins present in all epithelia and in many organs, a family of natural antimicrobial peptides that are largely implicated in nonspecific or innate immunity. Defensins play a major role in infectious diseases, but also modulate the inflammatory response. (Ganz T (2005) Defensins and other antimicrobial peptides: A historical perspective and an update, Chem High Throughput Screen, 8: 209-217 [23]).
  • the CCL20 and CCR7 genes encode chemokine CCL20 and a CCR7 chemokine receptor both involved in the recruitment of Langerhans cells, sentinels of the epidermis, as well as their maturation during infections or the entry of allergens (Kennedy-Crispin M, Billick E, (201 1) Human Keratinocytes Response to Injury Upregulates CCL20 and Other Genes Linking Innate and Adaptive Immunity. [25]; Stutte S, Quast T, Gerbitzki N, Savinko T (201 1)
  • CCL17 Requirement of CCL17 for CCR7- and CXCR4-dependent migration of cutaneous dendritic cells. [26]).
  • the chemokine CCR7 receptor also participates in the migration of lymphocytes from the blood to the epidermis during infections.
  • thermal water stimulates immunity via the recruitment and maturation of dendritic cells and the migration of lymphocytes.
  • Thyme honey and thyme honey blend combined with Neyrac thermal water stimulate innate immunity through antibacterial and anti-infectious activity. In particular, they can effectively restore the barrier function of sensitive or atopic skin.
  • the polyphenols, in particular cinnamic acid ([15]) and thymol ([12]), contained in thyme honey give the mixture anti-microbial properties whether on Gram positive bacteria or Gram negative as well as a fungal activity on Candida albicans.
  • thyme honey and the mixture of thyme honey and Neyrac thermal water inhibit by 8 (-x8) the expression of the gene encoding the chemokine CXCL12 involved in inflammatory and allergic skin phenomena (Narbutt J, Lesiak A , Sysa-Jedrzeiowska A, Zakrzewski M, Bogaczewicz J, Stelmach I, Kuna P.
  • the imbalance in serum concentration of Th-1 and Th-2-derived chemokines as one of the factors involved in pathogenesis of atopic dermatitis Mediators Inflamm. 2009; 2009: 269541 [28] with no inhibition of this gene in untreated skin.
  • thyme honey and the composition comprising thyme honey and Neyrac's thermal water advantageously make it possible to soothe sensitive or atopic skin by fighting neurogenic skin inflammation and irritation of the skin.
  • thyme honey and the composition comprising thyme honey and Neyrac thermal water inhibit cutaneous neurogenic inflammation and soothes sensitive or atopic skin.
  • the synergistic effect of the mixture comprising thyme honey and Neyrac's thermal water makes it possible and advantageously to restore the permeability of the skin by ensuring better cohesion between cells by stimulating the expression of four genes (INTGs and ICAMs) thus limiting the loss of water to the skin.
  • the mixture comprising thyme honey and Neyrac's thermal water restores the permeability of the skin and therefore its function, the sugar content of thyme honey facilitating the fixing of water molecules that protect the skin from dehydration (humectant properties).
  • Integrins is overexpressed in the presence of thyme honey and the mixture of thyme honey and thermal water of Neyrac compared to the untreated skin and thermal water of Neyrac.
  • the expression of the ITGB6 gene was multiplied by 2 (x2) respectively in the presence of thyme honey and the mixture of thyme honey and Neyrac thermal water.
  • thyme honey and the mixture comprising thyme honey and Neyrac thermal water have a healing and restorative action, for example by stimulating the expression of genes involved in tissue repair.
  • thyme honey and the mixture comprising thyme honey and Neyrac thermal water make it possible to better repair and heal sensitive, irritated or atopic skin during inflammatory phases.
  • Table 12 gene expression of ALOX15B, CXCL 12, DEFB4, ICAM5 and ITGB6 by RT-QPCR following the application of a composition comprising thyme honey, or a composition comprising a mixture of thyme honey and thermal water of Neyrac on skin explants compared to the same untreated explant.
  • ICAM 5 * X 2 In Table 12 above, * means that no gene increase was observed, Xn corresponds to the factor of increase or inhibition of expression.
  • the expression of the genes DEFB4, ICAM5 and ITGB6 was multiplied by 5 (x5), 2 (x2) and 2.5 (x2.5) in the presence of the mixture of thyme honey + Neyrac thermal water. Moreover, the expression of the genes DEFB4 and ITGB6 was only multiplied by 4.5 (x4.5) in the presence of only thyme honey.
  • the expression of ALOX15B and CXCL12 genes was inhibited by 22 (-22X) and 7 (-7x), respectively, in the presence of thyme honey and thyme honey and Neyrac thermal water mixture compared to untreated skin. No overexpression or inhibition was found for ICAM5 in the presence of thyme honey or Neyrac thermal water taken separately as well as in untreated skin.
  • the composition comprising thyme honey and Neyrac thermal water can be used for the treatment of sensitive and / or atopic skin.
  • the composition of the invention advantageously makes it possible to restore the barrier function of the skin and / or to inhibit cutaneous neurogenic inflammation.
  • the composition of the invention advantageously makes it possible to repair and heal the skin. As a result, direct stimulation of cutaneous nerve receptors is inhibited, thus limiting the release of neuromediators responsible for the clinical signs of sensitive and atopic skins (Richardson JD et al [31]).
  • composition of the invention makes it possible to restore the barrier function, makes it possible to combat neurogenic inflammation, infections, dehydration, characteristics of sensitive and / or atopic skins.
  • the cosmetic or pharmaceutical composition of the invention may be advantageously used, in particular, in the cosmetic treatment of sensitive or atopic skin, to inhibit neurogenic inflammation.
  • the cosmetic or pharmaceutical composition according to the invention can therefore be advantageously used to restore the barrier function of the skin and / or to improve the appearance of a scar.
  • the cosmetic or pharmaceutical composition according to the invention can be advantageously used to repair and heal the skin.
  • DRENO B Anatomy and physiology of the skin and its appendages. Annals of Dermatology 2009; 136 (6): S247-S251. GAUBERT-DAHAN Marie-Line. The effect of aging on the cutaneous microcirculation. Th: Physiology: University Claude Bernard Lyon 1: No. 278-2008, 105p.
  • GUILLET G Sensitive Skin. French Journal of Allergy and Clinical Immunology 2004; 44: 557-558.
  • Wahdan HA "Causes of the antimicrobial activity of honey.” Infection, 1998, 26 (1), 26-31. B. Descottes. Honey healing, the experience of 25 years: Phytotherapy (2009) 7: 1 12-1 16.
  • Jacobsen JN Jacobsen JN
  • Steffensen B Hakkinen L
  • Krogfelt KA Larjava HS.

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Abstract

La présente invention se rapporte à une composition cosmétique, à son procédé de fabrication et à ses utilisations pour le traitement cosmétique de la peau. La composition de la présente invention comprend du miel de thym et de l'eau thermale de Neyrac. Cette composition permet avantageusement, notamment de traiter cosmétique- ment les peaux sensibles ou réactives et/ou atopiques. La présente invention se rapporte également, notamment à une composition cosmétique qui est une composition permettant de restaurer la barrière cutanée et/ou de lutter contre les inflammations et allergies cutanées et/ou de réparer et cicatriser efficacement, et à un procédé de traitement cosmétique. La composition de l'invention permet avantageusement, également, d'améliorer l'aspect cosmétique d'une cicatrice. La présente invention trouve notamment une application dans le domaine cosmétique.

Description

COMPOSITION COSME IQUE COMPRENANT
EL DE THYM ET DE L ' EAU THERMALE DE NEYRAC
DESCRIPTION
Domaine technique
La présente invention se rapporte à une composition cosmétique, à son procédé de fabrication et à ses utilisations pour le traitement cosmétique de la peau. Cette composition permet avantageusement, notamment de traiter cosmétiquement les peaux sensibles ou réactives et/ou atopiques.
La présente invention se rapporte également, notamment à une composition cosmétique qui est une composition permettant de restaurer la barrière cutanée et/ou de lutter contre les inflammations et allergies cutanées et/ou de réparer et cicatriser efficacement, et à un procédé de traitement cosmétique. La composition de l'invention permet avantageusement, par exemple, une réparation de la peau et/ou une amélioration de l'aspect cosmétique d'une cicatrice.
La présente invention trouve notamment une application dans le domaine cosmétique.
Dans la description ci-dessous, les références entre crochets
([ ]) renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte. Etat de la technique
La peau est l'organe le plus lourd du corps humain et possède une architecture très complexe. Barrière entre les milieux extérieur et intérieur de notre corps, son fonctionnement a deux finalités : assurer la communication entre l'organisme et l'environnement extérieur et le protéger des agressions. Les fonctions de la peau sont multiples, mais quatre principaux rôles sont reconnus : protection car la peau constitue une barrière physique, immunologique et biologique, thermorégulation à travers son rôle dans le maintien de la température corporelle, métabolisme à travers l'hypoderme, lieu de stockage principal des triglycérides produits lors la lipogenèse et qui pourront être mobilisés pour la lipolyse et sensation à l'origine de l'un des cinq sens : le toucher.
Ainsi, elle est le siège de la perception d'une grande quantité d'informations provenant de l'environnement extérieur et nous permet d'appréhender contact, vibration, pression, variations de températures, douleur etc. (DRENO B. Anatomie et physiologie de la peau et de ses annexes. Annales de dermatologie 2009 ; 136 (6) : S247-S251 [1], GAUBERT-DAHAN Marie-Line. L'effet du vieillissement sur la microcirculation cutanée. Th : Physiologie : Université Claude Bernard Lyon 1 : n ° 278-2008, 105p. [2])
Le système nerveux, la peau et l'immunité ont longtemps été appréhendés comme trois systèmes artificiellement séparés. En réalité, les intrications anatomiques et fonctionnelles étroites entre eux conduisent à envisager un système intégré et unique, défini comme système neuro-immuno-cutané. (MISERY L. La peau neuronale. Paris : Ellipses Editions, 2000, 94p. (Vivre et Comprendre) [3], MISERY L., et al. Sensitive skin is not limited to the face. British Journal of Dermatology 2008; 158: 130-133. [4]). Ces communications sont médiées par les neuromédiateurs qui sont non seulement synthétisés par les fibres nerveuses mais aussi par les cellules épidermiques (cellules de Merkel, cellules de Langerhans, kératinocytes et mélanocytes) et par toutes les cellules immunitaires (polynucléaires, lymphocytes, monocytes, macrophages et mastocytes). Les fibres nerveuses se situant au contact des cellules cutanées et immunitaires, des connexions très étroites se mettent en place et tout déséquilibre entraine une sensibilité cutanée. A/ Les peaux sensibles
Environ la moitié des femmes et 1 /3 des hommes déclarent avoir la peau sensible. Dans le langage des consommateurs, peaux sensibles et peaux réactives sont synonymes. On peut ainsi parler indifféremment de peaux sensibles ou peaux réactives. Cela se manifeste par des sensations d'inconfort momentané au niveau du visage et du corps: picotements, fourmillements, échauffements parfois associés à des rougeurs fugaces.
Dermatologiquement, la peau sensible se définit comme une peau hyperréactive à différents facteurs agissant par des mécanismes non immunologiques (contrairement aux peaux atopiques). L'hyperréactivité se traduit par un abaissement du seuil de tolérance à des stimuli habituellement bien tolérés (FARAGE MA. « How do perceptions of sensitive skin differ at différent anatomical sites? An epidemiological stud . Clin Exp Dermatol 2009; 38:521 - 30. [6], FARAGE M.A., KATSAROU A., MAIBACH H. Sensory, clinical and physiological factors in sensitive skin: a review. Contact Dermatitis 2006; 55: 1 -14. [5], QUERLEUX B., DAUCHOT K., JOURDAIN R., BASTIEN P., BITTOUN J., ANTON JL, et al. Neural basis of sensitive skin: an fMRI study. Skin Research and Technology 2008; 14: 454-46
[7]).
Ces stimuli ou facteurs de réactivité sont d'origine interne et externe essentiellement de nature physique ou chimique (MISERY L., et al. [4]) :
- Environnementaux : variations de températures, chaleur, froid, vent, pollution atmosphérique, soleil
Cosmétiques
Facteurs internes : alimentation, cycles menstruels, facteurs émotionnels, type de peau, âge, groupes ethniques, etc.
Les peaux sensibles se caractérisent par une hyperréactivité sensitive cutanée en réponse à une perturbation des deux principales fonctions de la barrière cutanée : défense antimicrobienne, perméabilité, déshydratation, et à l'installation d'un état inflammatoire particulier appelé inflammation neurogène, comme décrit dans le document PONS-GUIRAUD A. La peau sensible. Progrès en dermatoallergologie.Grenob\e : John Libbey Eurotext, 2005, 338p. [8], SEIDENARI S., FRANCOMANO M., MANTOVANI L. Baseline biophysical parameters in subjects with sensitive skin. Contact Dermatitis 1998; 38: 31 1 -315. [9]).
La peau sensible, dont la fonction barrière est altérée, serait capable de produire des neuropeptides et cytokines inflammatoires suite à une stimulation et établirait des connections neuronales étroites avec le système nerveux (GUILLET G. Sensitive Skin. Revue française d'allergologie et d'immunologie clinique 2004 ; 44 : 557-558. [10]). Chez les peaux neurosensibles, une hyperstimulation des fibres nerveuses génère un influx nerveux relayé jusqu'au système nerveux central et induit ainsi les symptômes subjectifs caractéristiques des peaux réactives tels que picotements, échauffements et inconfort cutané.
Même si aujourd'hui les termes « peau sensible », «réactive», « intolérante » sont des synonymes, de nombreuses confusions persistent notamment concernant l'atopie et l'allergie.
B/ Les peaux atopiques
L'atopie concernant un quart des Européens est une prédisposition génétique aux allergies caractérisée par un taux élevé d'immunoglobuline E dans le sérum.
La peau atopique entraine une sécheresse cutanée persistante car la fuite de l'eau est facilitée par l'absence du film protecteur hydrolipidique et par une mauvaise cohésion des cornéocytes, c'est-à-dire des cellules de la couche la plus extérieure de l'épiderme. De plus, de par ces deux caractéristiques, elle est plus vulnérable face aux allergènes, agents infectieux et la pénétration de ceux-ci dans la peau est favorisée. Les peaux atopiques ou intolérantes se caractérisent par un inconfort quotidien et une très forte irritabilité, se traduisant par des rougeurs, picotements, brûlures, etc. et un état inflammatoire chronique. Les peaux intolérantes sont, par conséquent, particulièrement sensibles aux composants des soins cosmétiques, les allergènes les plus fréquents provenant des parfums et des conservateurs. Cl Les peaux allergiques
Les peaux allergiques développent une sensibilité à un allergène ou plus. Il s'agit d'un mécanisme immunologique en réponse à un antigène de contact. Lors du premier contact avec l'allergène, les cellules dendritiques migrent de la peau vers les ganglions lymphatiques où elles le présentent aux lymphocytes T. Ces cellules reconnaissent l'antigène lors du second contact et induisent une réaction immunitaire dont l'expression clinique apparaît environ 48 heures après et se traduit généralement par un eczéma de contact avec érythème, prurit et vésicules. Il s'agit d'une susceptibilité individuelle, indépendante du type et de la quantité d'allergène impliqué. Il peut aussi s'agir d'allergies à des aliments, à certains ingrédients cosmétiques, parfums, ou produits professionnels (MISERY L. How the skin reacts to environmental factors. JEADV 2007;21 : 5-8. [11]). Cependant, la réelle allergie aux cosmétiques reste rare. Il s'agit le plus souvent d'allergies au parfum, aux huiles essentielles, aux filtres chimiques ou à certains conservateurs chimiques.
De nombreuses compositions pour le traitement de la peau sensible ou réactive et/ou atopique sont connues dans l'état de la technique. Toutefois, ces compositions ne permettent pas de traiter efficacement les causes de la peau sensible ou atopique ni de restaurer la fonction barrière et de lutter contre l'inflammation de la peau liée à cet état.
Le miel est connu par nos ancêtres depuis des siècles, comme un aliment aux vertus bienfaisantes, adoucissantes et régénératrices ayant un réel effet bénéfique sur l'organisme.
Le miel est élaboré en plusieurs étapes et chacune influence sa composition chimique. Chaque miel présente donc une composition spécifique liée à la flore butinée. Le miel de thym est un antiseptique et un anti-infectieux. En effet, la présence de polyphénols (thymol, carvacrol), initialement présents dans l'huile essentielle de thym et retrouvés en petite quantité dans ce miel, explique en grande partie que ce miel présente l'une des activités antibactériennes les plus marquées de tous les miels (Wahdan H. A. "Causes of the antimicrobial activity of honey." Infection, 1998, 26(1 ), 26-31 . [12]).
Une étude réalisée par le Pr Descottes au CHU de Limoges a démontré les propriétés anti-infectieuses et cicatrisantes remarquables du miel de thym (B. Descottes. Cicatrisation par le miel, l'expérience de 25 années : Phytothérapie (2009) 7 :1 12-1 16. [13]). Il est également conseillé en cas de bronchites, de rhumes, de toux et soulage l'asthme. II stimule les fonctions digestives, facilite le tonus musculaire et la récupération physique.
Malgré le grand nombre de compositions cosmétiques disponibles pour traiter des problèmes de peau, ces compositions ne permettent pas de traiter efficacement les causes de la peau sensible ou atopique ni de restaurer la fonction barrière ni de lutter contre l'inflammation de la peau liée à cet état.
Il existe donc un réel besoin de trouver une nouvelle composition et/ou un moyen de traitement cosmétique ou pharmaceutique efficace, notamment pour traiter une peau sensible et/ou atopique et/ou les causes à l'origine de cet état palliant l'ensemble des défauts, inconvénients et obstacles de l'art antérieur. Description de l'invention
La présente invention a précisément pour but de répondre à ce besoin en fournissant une composition cosmétique ou pharmaceutique à visée dermatologique comprenant du miel de thym.
Dans la présente par « miel de thym » on entend un miel monofloral issu de thyms de l'espèce Thymus qui se présente sous la forme d'un miel liquide, ambré moyen, odeur puissante et saveur complexe, fruitée, acidulée et assez persistante avec un spectre pollinique assez complexe, comprenant des pollens d'accompagnement de brassicacée et de thym et des pollens minoritaires de sainfoin, de lamiacée, de trèfle, de bleuet et de type genista, et une teneur en glucose et fructose de plus de 60%. Il peut s'agir par exemple du miel de thym commercialisé par la société Miels Villeneuve, 81 rue de la Baraudière ZA Villemandeur 45203 Montargis, par exemple de miel issu de l'agriculture biologique.
La présente invention a également pour objet une composition cosmétique ou pharmaceutique à visée dermatologique comprenant du miel de thym et comprenant en outre eau thermale de Neyrac.
Les inventeurs de la présente sont en effet les tous premiers à avoir associé du miel de thym et de l'eau thermale de Neyrac et à constater que cette association permet notamment de traiter les peaux sensibles et/ou atopiques.
NEYRAC-LES-BAINS se trouve dans le département de l'Ardèche et possède des eaux bicarbonatées carbogazeuses mixtes hypothermales ainsi que des boues contenant des éléments des terres rares. Ces eaux et ces boues ont été employées depuis des siècles, empiriquement, pour traiter les affections dermatologiques (Eczémas, Psoriasis, Prurits, Acnés), rhumatologiques et les maladies stomatologiques. L'eau de Neyrac-les-bains, captée dans le sol volcanique à 42 mètres de profondeur, sort à une température de 30 °C. Elle est riche en oligo-éléments et notamment en manganèse et silice. Les propriétés thérapeutiques des eaux et boues de Neyrac ont fait l'objet de travaux intéressants par le Dr UZAN en 1 940 [UZAN M. Etude sur les eaux de Neyrac. Ed . Maloine. Paris (14)]. En particulier, par rapport aux dermatoses, l'eau thermale de Neyrac est antiseptique et bactéricide. Tous les minéraux, sédiments et autres confèrent les propriétés thérapeutiques particulières à cette eau thermale.
Dans la présente par composition cosmétique on entend toute composition à visée cosmétique par exemple une composition pouvant être mise en contact avec les parties superficielles du corps humain, par exemple l'épiderme, les systèmes pileux et capillaires, les organes externes, les dents et les muqueuses. Il peut s'agir, par exemple d'une composition non thérapeutique.
Dans la présente par composition pharmaceutique on entend toute composition pharmaceutique à visée dermatologique, par exemple une composition pouvant être mise en contact avec les parties du corps humain, par exemple l'épiderme, les systèmes pileux et capillaires, les organes externes, les dents et les muqueuses.
Selon l'invention, la concentration en miel de thym peut être comprise de 0,05 à 100%, de 0,05 à 99,95%, de 0,05 à 99,5%, de 0,1 à 75%, de 0,1 à 50%, de 0,1 à 15%, de 0,1 à 5%, par exemple de 0,1 à 1 ,5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Selon l'invention, la concentration en eau thermale de Neyrac peut être comprise de 0,05 à 100%, de 0,05 à 99,95%, de 0,1 à 75%, de 0,1 à 50%, de 0,1 à 40%, par exemple de 0,1 à 35%, de 2 à 35% en poids par rapport au poids total de la composition.
Selon l'invention, la concentration totale du miel de thym et de l'eau thermale de Neyrac peut être 0,05 à 100%, par exemple de 0,1 à 80%, de 0,1 à 40%, par exemple de 0,1 à 10%, en poids par rapport au poids total de la composition. Selon l'invention par « poids total de la composition » on entend le poids de la composition comprenant l'ensemble de ses constituants.
Selon l'invention, la composition cosmétique de la présente invention peut comprendre en outre au moins un agent actif additionnel choisi, par exemple parmi un agent anti-âge, un agent hydratant, un agent apaisant ou un mélange de ces agents. Ces agents peuvent être ceux couramment utilisés dans les produits cosmétiques et/ou pharmaceutiques à visée dermatologique. Des exemples d'agents antiâges utilisables sont par exemple le silicium ou la vitamine C. Des exemples d'agents hydratants utilisables sont par exemple la glycérine ou l'acide hyaluronique. Des exemples d'agents apaisants utilisables sont par exemple le bisabolol ou l'allantoïne ou les extraits de boswellia serrata ou de camomille maritime. Ce ou ces agent(s) peuvent être utilisé(s) dans la composition de la présente invention par exemple aux concentrations usuellement utilisées et connues de l'homme du métier dans les compositions cosmétiques et/ou pharmaceutiques à visée dermatologique.
La composition cosmétique selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs adjuvants connus de l'homme du métier. Il peut s'agir par exemple d'un ou plusieurs adjuvant(s) choisi(s) parmi des agents de type esters, des agents hydratants, des agents émollients, des agents épaississants minéraux, des agents épaississants organiques, associatifs ou non, des filtres solaires minéraux, et pseudo-céramides, des vitamines et des provitamines, des protéines, des agents séquestrants, des agents alcanisants, des agents acidifiants, des agents réducteurs, des agents anti-oxydants, des charges minérales, ou tout autre adjuvant pouvant être cité dans le dictionnaire INCI (International Nomenclature Cosmetic Ingrédients) publié par le CTFA (Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association).
Selon l'invention, la composition cosmétique peut, par exemple, se présenter sous toute forme connue de l'homme du métier. Il peut s'agir, par exemple d'une forme choisie parmi une émulsion huile-dans- l'eau, eau-dans-l'huile, une émulsion multiple, une microémulsion, d'une émulsion solide, un gel aqueux ou hydro-alcoolique, une crème, un lait, une pommade, une huile, un baume, un onguent, un gel, d'un masque, une poudre, un support imbibé, par exemple un patch transdermique, une solution, une lotion aqueuse ou hydroalcoolique, un spray, une suspension et/ou une cire.
Selon l'invention, la composition peut être sous toute forme connue de l'homme du métier dans les domaines de la cosmétique et de la dermatologie, sans aucune restriction galénique particulière.
La composition selon la présente invention peut être, par exemple une composition pour le soin du visage, du corps, par exemple des compositions pour le visage et/ou le corps.
La composition de l'invention peut être obtenue par tout procédé approprié connu de l'homme du métier pour la fabrication d'une composition cosmétique et/ou dermatologique. Il peut s'agir, par exemple d'un simple mélange. Il peut s'agir également, par exemple, d'un procédé comprenant une étape d'incorporation d'une phase interne dans une phase externe au moyen d'un émulseur, par exemple d'une turbine de type rotor-stator. Il peut s'agir également par exemple d'un procédé utilisant la Température d'Inversion de Phase (TIP), procédé classiquement utilisé par l'homme de l'art pour obtenir des émulsions huile dans eau dont les gouttelettes dispersées sont particulièrement fines.
Selon l'invention, la composition cosmétique ou pharmaceutique à visée dermatologique peut être une composition cosmétique pour le traitement de la peau sensible ou atopique, pour inhiber l'inflammation cutanée neurogène, pour la réparation de la peau et/ou pour l'amélioration de l'aspect cosmétique d'une cicatrice.
Dans la présente par « peau sensible » on entend les peaux telles que définies précédemment. Dans la présente par « peau atopique » on entend on entend les peaux atopiques telles que définies précédemment.
Dans la présente par « inflammation cutanée neurogène » on entend par exemple une neuroinflammation dans la peau, par exemple des inflammations déclenchées par l'activation des nerfs sensoriels de la peau. Il peut s'agit par exemple d'inflammation cutanée neurogène telle que décrite dans Richardson JD, Vasko MR mécanismes cellulaires de l'inflammation neurogène J Pharmacol Exp Ther 2002 Sep; 302 (3) :839-45 [31].
Dans la présente par « réparation de la peau » on entend, par exemple la restauration/amélioration de la fonction barrière de l'épiderme, cicatrisation de la peau, la stimulation de la réparation de lésion cutanée superficielle, par exemple au niveau de l'épiderme.
Avantageusement, la restauration/amélioration de la fonction barrière permet, par exemple, la protection de la peau d'agressions extérieures.
Dans la présente par « l'amélioration de l'aspect cosmétique d'une cicatrice » on entend, par exemple la diminution de la taille de la cicatrice, la diminution de rougeurs/marques au niveau de la cicatrice.
La composition de l'invention permet avantageusement, notamment de traiter cosmétiquement les peaux sensibles ou réactives et/ou atopiques.
Selon l'invention, la composition cosmétique comprenant de l'eau thermale de Neyrac et du miel de thym peut être utilisée afin de restaurer la barrière cutanée et/ou de lutter contre les inflammations et allergies cutanées, de favoriser la réparation de la peau et/ou d'améliorer l'aspect cosmétique d'une cicatrice.
En d'autres termes, selon l'invention, la composition cosmétique comprenant de l'eau thermale de Neyrac et du miel de thym peut être utilisée de façon cosmétique afin de restaurer la barrière cutanée et/ou de lutter contre les inflammations et allergies cutanées, de favoriser la réparation de la peau et/ou d'améliorer l'aspect cosmétique d'une cicatrice
Avantageusement, la composition de l'invention comprenant du miel de thym et de l'eau thermale de Neyrac permet de renforcer la fonction barrière épidermique. En outre, la composition de l'invention permet notamment et avantageusement de lutter contre l'inflammation cutanée neurogène, de renforcer l'immunité et de réparer la peau et/ou cicatriser efficacement afin de traiter les peaux sensibles ou atopiques.
Avantageusement, les inventeurs ont démontré que le miel de thym et l'eau thermale de Neyrac ont un effet synergique, notamment sur la restauration de la fonction barrière.
La présente invention à donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition de l'invention, pour la restauration de la fonction barrière de la peau.
La composition de l'invention peut également être utilisée pour inhiber l'inflammation cutanée neurogène.
La présente invention à donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition de l'invention, pour inhiber l'inflammation cutanée neurogène.
La composition de l'invention peut également être utilisée pour stimuler la ré-épithélisation et/ou la cicatrisation et/ou la réparation cutanée, en particulier la réparation de la peau et/ou améliorer l'aspect cosmétique d'une cicatrice.
La présente invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique, notamment des peaux sensibles ou réactives et/ou atopiques, comprenant l'application sur la peau d'une composition cosmétique comprenant du miel de thym.
La présente invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique, notamment des peaux sensibles ou réactives et/ou atopiques, comprenant l'application sur la peau d'une composition cosmétique comprenant du miel de thym et de l'eau thermale de Neyrac.
Selon l'invention, par procédé de traitement cosmétique on entend un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique.
Le miel de thym et l'eau thermale de Neyrac sont tels que définis ci-dessus.
La composition cosmétique est telle que définie ci-dessus.
Toutes les variantes et mode de réalisation décrits ci-dessus pour la composition cosmétique s'appliquent mutatis mutandis au procédé de traitement cosmétique selon l'invention.
Pour cette application, on peut, par exemple, utiliser les formes galéniques décrites ci-dessus. L'application sur la peau peut donc être réalisée en fonction de la forme galénique utilisée.
Il peut s'agir, par exemple d'une simple application sur la peau ou d'une application accompagnée d'un massage de la peau avec la composition de la présente invention.
L'application est de préférence réalisée avec une quantité suffisante de la composition afin que toute la surface de la peau à traiter soit traitée. Il peut s'agir par exemple d'une application classique, comme une crème sur la peau. Il peut s'agir par exemple aussi d'une application pour former un masque traitant.
L'application peut être, par exemple une application quotidienne, hebdomadaire et bi-mensuelle. Il peut s'agir par exemple d'une application une fois par jour, deux fois par jour ou plus.
La présente a également pour objet l'utilisation d'une composition cosmétique selon l'invention pour la fabrication d'une composition afin de restaurer la barrière cutanée et/ou de lutter contre les inflammations et allergies cutanées, et/ou de favoriser la réparation de la peau et/ou d'améliorer l'aspect cosmétique d'une cicatrice et/ou inhiber l'inflammation cutanée neurogène et/ou de renforcer l'immunité et/ou de réparer la peau et/ou cicatriser efficacement les peaux sensibles ou atopiques.
Avantageusement, la composition comprenant du miel de thym et de l'eau thermale de Neyrac permet notamment de restaurer la fonction barrière, possède en outre une action anti-inflammatoire, est antiallergique, anti-infectieuse, et une action réparatrice et/ou cicatrisante sur la peau.
D'autres avantages pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, illustrés par les figures annexées, données à titre illustratif.
EXEMPLES
Exemple 1 : Exemple d'un soin du visage ou pour le corps réalisé à partir de la composition de la présente invention
Une composition de base a été préparée par mélange des différents composants, décrits dans le tableau 1 ci-dessous :
Tableau 1
Figure imgf000015_0001
Dans cette composition de base du miel de thym a été ajouté et une partie de l'eau utilisée était l'eau thermale de Neyrac.
Les pourcentages en poids du miel de thym et de l'eau de Neyrac sont indiqués dans le tableau 2 suivant : Tableau 2: pourcentage en poids de miel de thym et/ou d'eau de Neyrac par rapport au poids de la composition
Figure imgf000016_0001
Exemple 2 : Caractérisation biochimique et analytique du miel de thym
La composition globale du miel de thym associé à l'eau thermale de Neyrac entrant dans la composition cosmétique est détaillée dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3: Composition moyenne du miel de thym exprimée en % en poids par rapport au poids total du miel
% en poids par
Composition Miel de thym rapport au poids
total du miel
Eau 18%
Glucides 80,3%
Acides Aminés libres 0,082% Substances diverses
(vitamines, sels minéraux, 1 ,6%
enzymes, polyphénols)
Conformément à la présente invention, la teneur en eau est un des critères de choix de qualité des miels. Concernant le miel de thym, la teneur en eau ne dépasse pas, de préférence, 21 % en poids du miel, permettant avantageusement d'éviter la prolifération de microorganismes. Selon, l'invention, de préférence, la teneur moyenne en eau est de 1 8% en poids du miel.
2.1 Les glucides
Les glucides représentent les composés majoritaires du miel
(80.3%). Les sucres analysés dans le miel de thym sélectionné pour cet exemple sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 : Composition du miel de thym en sucres exprimée en % en poids
Figure imgf000017_0001
Dans le tableau le symbole « nd » correspond à non déterminé.
Les sucres majoritaires dans le miel sélectionné pour cet exemple sont des monosaccharides : fructose (38.8%) et glucose (29.1 %). De nombreux autres sucres sont également présents, en plus faible quantité, tels des disaccharides (saccharose, maltose, isomaltose, turanose) ou encore des trisaccharides (raffinose et erlose).
La richesse en sucre facilite la fixation des molécules d'eau protégeant ainsi la peau de la déshydratation tout en conservant souplesse et douceur.
2.2 Les Acides aminés
Les acides aminés contenus dans les miels permettent avantageusement de tonifier et de nourrir la peau. Les acides aminés libres présents dans les miels peuvent avoir plusieurs origines : le nectar des fleurs butinées, le pollen présents dans les miels, l'abeille elle-même (cas de la proline). Le profil des acides aminés présents dans le miel de thym sélectionné pour cet exemple est présenté dans le tableau 5.
Tableau 5 : Composition du miel de thym en acides aminés libres exprimée en mg par Kg.
Figure imgf000018_0001
Leucine 3,6
Lysine 21 ,8
Proline 350,8
TENEUR TOTALE 815,8
Le miel de thym sélectionné pour cet exemple contient une grande diversité d'acides aminés qui permettent de nourrir et tonifier la peau. L'acide aminé majoritaire est la proline (350,8 mg/Kg). Il présente également une teneur élevée en phénylalanine (236,3 mg/Kg) ainsi qu'en tyrosine (47,3 mg/Kg).
2.3 Les Polyphénols
Les polyphénols constituent l'une des plus importantes familles de molécules présentes dans le règne végétal. Ils sont présents dans toutes les parties des plantes (fleur, fruit, graine, appareil végétatif ...). Leur répartition est très inégale d'une espèce végétale à une autre et, pour une même espèce, selon la variété, le stade d'évolution physiologique de la plante et enfin selon les conditions climatiques et géographiques auxquelles les plantes auront été soumises.
Chez les plantes ces composés interviennent par exemple dans différents processus physiologiques : croissance cellulaire, floraison ... Ils protègent la plante contre les différents agents pathogènes (virus, bactéries, moisissures, rayonnement UV...). Ils sont également responsables de la coloration des fleurs, des fruits et des feuilles qui attirent les insectes pollinisateurs. Les polyphénols sont divisés en tanins, lignines, flavonoïdes et anthocyanes qui dérivent tous de l'assemblage d'unité phénoliques.
L'intérêt cosmétique des polyphénols est multiple et directement corrélé aux différentes propriétés de ces molécules : propriétés antioxydantes, capacité à chélater les métaux, pouvoir anti-inflammatoire, effet antimicrobien et intervention sur l'activité de nombreuses enzymes. Ils participent à la lutte contre le vieillissement cutané en tant que molécules antiradicalaires ou en tant que protecteurs de la dégradation des protéines de structure de la peau comme l'élastine et le collagène.
La teneur en polyphénols totaux du miel de thym sélectionné pour cet exemple est de 530 équivalent mg acide gallique / Kg. Des analyses chromatographiques complémentaires sur la composition en polyphénols du miel ont permis d'identifier par exemple l'acide syringique (par exemple 1 ,2 mg/Kg) et l'acide cinnamique (par exemple 4,7 mg/Kg).
L'acide cinnamique est notamment connu pour son pouvoir antibactérien et antifongique très puissant (Schmidt E, Bail S, Friedl SM, Jirovetz L, Buchbauer G, Wanner J, Denkova Z, Slavchev A, Stoyanova A, Geissler M. Antimicrobial activities of single aroma compounds. Nat Prod Commun. 2010 Sep;5(9):1365-8. [15]). L'acide syringique, pour sa part, possède des propriétés cytoprotectrices, anti-inflammatoires en inhibant la peroxydation lipidique et anti-oxydantes (Ramachandran V, Raja B. Protective effects of syringic acid against acetaminophen- induced hepatic damage in albino rats. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2010;21 (4):369-85 [16]).
2.4 Matériel et méthodes
2.4.1 Teneur en eau
La teneur en eau a été mesurée par dosage au réfractomètre sans préparation préalable des échantillons réalisé à partir du protocole expérimental décrit plus bas dans l'exemple 3.
2.4.2 Dosage des glucides
Le protocole expérimental réalisé est décrit dans la publication Détermination of honey sugars by HPLC with pulsed amperometric détection publiée dans Harmonised methods of the international honey commission. [17].
2.4.3 Dosage des acides aminés Les acides aminés ont été identifiés et quantifiés par chromatographie liquide selon le protocole analytique décrit dans « Développement de méthodes analytiques et de banque de données appliquées au contrôle de la naturalité des miels monofloraux », Jean- François Cotte, thèse de l'université Claude Bernard-Lyon 1 , école doctorale de chimie, 2003 [32].
2.4.4 Dosage des polyphénols totaux
Le dosage par spectrophotométrie UV-VIS a été selon la méthode de Folin-Ciocalteu décrit dans « Colorimetry of total phenolics with phosphomolybdicphosphotungstic acid and reagents », Singleton YL, Rossi JA, (1965), Am J Enol Vitic 16:144-158 [18].
2.4.5 Analyse chromatographique des polyphénols
L'analyse qualitative et quantitative des polyphénols a été réalisée par chromatographie liquide haute performance (HPLC) utilisant la méthode d'extraction en phase solide (SPE) décrite ci- dessous.
2.4.6 Réactifs et Matériels
Les standards phénoliques acide cinnamique (99%) et acide syringique (>95%) ont été fournis par Sigma-AIdrich.
Le méthanol (grade HPLC), l'acétonitrile (grade HPLC) et l'acide chlorhydrique 1 M ont été fournis par Panreac. L'acide trifluoroacétique (pureté 99%) a été obtenu chez Acros organics.
Les cartouches d'extraction strata C18-E, 500mg/3ml (55μιτι, 70A) ont été fournis par Phenomenex et les filtres seringues PVDF 0,45 μιτι par Millipore.
L'appareillage chromatographique utilisé était une chaîne Perkin Elmer Flexar équipée d'une détecteur à barrettes d'iodes, pilotée par le logiciel Chromera. La colonne utilisée est une colonne Luna C18 (250*4mm, 5μιη) fournie par Phenomenex.
2.4.7 Préparation de l'échantillon 1 0 g de miel ont été dilués dans 10 ml_ d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (pH = 2). La solution a été agitée pendant 1 5 minutes sous agitation magnétique. La solution a été ensuite filtrée sur coton avant l'extraction sur support solide (SPE). Le protocole utilisé pour l'extraction SPE était :
1 / Conditionnement de la cartouche par 5 mL de méthanol puis 2 mL d'eau déminéralisée,
21 Chargement de la solution acide de miel (1 0 g de miel ont été dilués dans 1 0 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (pH = 2),
3/ Rinçage par 1 0 mL d'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique (pH = 2),
4/ Elution des composés phénoliques par 2,5 mL de méthanol et filtration des solutions sur filtres seringues 0,45μιτι avant injection en Chromatographie liquide haute performance (HPLC).
2.4.8 Analyse HPLC
La séparation a été réalisée avec le gradient de phase mobile présenté dans le tableau 6 ci-dessous
Tableau 6 : description du gradient de solvant
Figure imgf000022_0001
Le solvant A correspond à de l'eau acidifiée avec 0, 1 % d'acide trifluoroacétique et le solvant B correspond à de l'acétonitrile acidifiée avec 0, 1 % d'acide trifluoroacétique. Le débit est de 1 mL/min. Le volume d'injection est de 10 μ\-. Les analyses sont réalisées à 280 et 330 nm.
Exemple 3 : Caractérisation physico-chimique de l'eau de Neyrac.
L'eau de Neyrac utilisée a été analysée afin de déterminer ses caractéristiques physicochimiques. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 6 ci-dessous.
Tableau 7 : composition de l'eau de Neyrac
Figure imgf000023_0001
Comme le montre les résultats obtenus dans le tableau 7 ci- dessus, l'eau de Neyrac présente des caractéristiques physicochimiques particulières. En effet, elle est riche en oligo-éléments, et se distingue notamment des autres eaux par sa richesse en manganèse (489 μg/L) et silicium (54 μg/L), connus pour traiter les dermatoses.
Matériel et méthodes
L'eau utilisée dans cet exemple a d'abord été filtrée sur une cartouche 5 μιη afin d'éliminer les particules en suspension et rendre ainsi l'eau limpide, puis une deuxième filtration sur cartouche 0,2 μιη pour la stérilisation de l'eau.
Le dispositif de filtration est une filtreuse sur filtres cartouches équipée d'une lampe UV. Les cartouches utilisées étaient des cartouches Betapure NT-P Séries (5 μιτι) et LifeAssure TM BLA Séries (0,20 μιη) fournies par 3M Company.
Les procédés utilisés pour déterminer les caractéristiques physicochimiques de l'eau thermale de Neyrac sont indiqués dans le tableau 8 ci-dessous.
Tableau 8 : méthodes d'analyse
Figure imgf000024_0001
Exemple 4 : Effet d'un extrait de miel de thym ou de l'eau thermale de Neyrac et/ou du mélange des deux sur des peaux sensibles et/ou atopiques.
Etant donné la variété de symptômes observés et les sensations décrites chez les sujets à la peau sensible ou atopique, la perte de la fonction barrière et l'état déshydraté entraînent pour conséquence trois phénomènes étroitement impliqués : un seuil de tolérance de la peau abaissé, l'activation du système nerveux avec une réponse accélérée et une inflammation neurogène. La peau devient alors plus sensible aux irritants et aux stimuli extérieurs. En effet, la fonction barrière de la peau étant moins efficace, le contact et la pénétration des agresseurs est facilitée. Il en résulte une stimulation directe des récepteurs nerveux cutanés avec libération accrue de neuromédiateurs modulant les fonctions de toutes les cellules immunitaires, en particulier celles des lymphocytes et des cellules dendritiques, les deux cellules-clés de la présentation antigénique et une réponse de type inflammatoire : l'irritation, même minime et insoupçonnée entraîne la libération de cytokines pro-inflammatoires (IL-1 et TNF-α) et le relargage de métabolites de l'acide arachidonique (PgE2, PgF2 et leucotriènes). Ce mécanisme inflammatoire explique les signes cliniques tels que les rougeurs, les sensations de chaleur et parfois même de l'œdème.
Les expériences ont été réalisées avec un miel de thym biologique, de l'eau thermale de Neyrac et le mélange des deux. Le miel de thym biologique provenait de Montargis par la société Miels Villeneuve (81 rue de la Baraudière ZA Villemandeur 45203 Montargis).
Le transcriptome est l'ensemble des ARN messager (molécules servant de matrice pour la synthèse des protéines) issus de l'expression d'une partie du génome d'un tissu cellulaire ou d'un type de cellule. La caractérisation et la quantification du transcriptome dans un tissu donné et dans des conditions données permettent d'identifier les gènes actifs, de déterminer les mécanismes de régulation d'expression des gènes et de définir les réseaux d'expression des gènes. Une des techniques utilisées pour mesurer simultanément le niveau d'expression d'un grand nombre de types différents d'ARN messager est celle de la puce à ADN. Les puces à ADN permettent de mesurer et de visualiser très rapidement les différences d'expression entre les gènes et ceci à l'échelle d'un génome complet.
1. Matériel et méthode
1 .1 Préparation des échantillons :
Des extraits de miel de thym, de l'eau thermale de Neyrac et la combinaison de deux aux différentes concentrations présentées dans le tableau 9 ci-dessous ont été réalisés en vue des analyses transcriptomiques.
Après avoir réalisé un test de viabilité cellulaire tel que décrit dans la publication de Khalegi S et al. (Khaleghi S, Aziz AA, Razali N, Junit SM. Microarray analysis revealed différent gene expression patterns in HepG2 cells treated with low and high concentrations of the extracts of Anacardium occidentale shoots. Gènes Nutr. 201 1 Mar 29. [19]), 5 explants de peau provenant de lifting du visage d'une patiente âgée de 55 ans ont été incubés indépendamment en présence de ces compositions pendant 24h dans du DMEM (Dulbecco/Vogt modified Eagle's minimal essential médium) sans sérum à 37°C en atmosphère humide à 5% de C02. Un explant de peau non traité a été incubé dans les mêmes conditions. Le tableau 9 récapitule les concentrations appliquées pour chaque composition ;
Tableau 9 : concentrations appliquées pour chaque composition
Pourcentage en poids par
rapport au poids total de la
composition
miel de thym 5 Eau thermale de Neyrac 30
Mélange des deux 30+5
1 .2 Extraction des ARN totaux et amplification linéaire
Après incubation, les explants de peau ont été broyés puis les ARN totaux issus de chaque explant ont été extraits en utilisant le RNeasy Kit (Qiagen, Hilden, Germany). Les ARN totaux ont été ensuite quantifiés puis la qualité a été vérifiée en utilisant le BlOanalyzer 2100 avec le RNA 6000 Nano LabChip Kit (Agilent Technologies, Boblingen, Germany). Un RIN entre 7,5 et 10 atteste de la bonne qualité des ARN totaux issus de chaque explant préalablement incubé ou non avec l'extrait de miel biologique de thym, ainsi que le mélange avec l'eau thermale de Neyrac.
1.3 Mesure de l'expression génique sur puce oligonucléotide et acquisition des data :
Les puces oligonucléotides Affymetrix Human Gene 1 .0 ST
Whole Génome ont été utilisées pour chaque analyse d'expression génique (GeneChip HU Gene 1 .0, Affymetrix, Santa Clara, USA).
Une documentation complète ainsi que le protocole expérimental décrit dans Seitz G, Bonin M, Fuchs J et al. Inhibition of glutathione-S- transferase as a treatment strategy for multidrug résistance in childhood rhabdomyosarcoma. International Journal of Oncology 2010 36:491 - 500. [20] est disponible sur le site : http://media.affymetrix.com/support/technical/datasheets/gene_1_0_st_ datasheet.pdf.
Les cycles de rétrotranscription et d'amplification des ARN totaux en ARNc puis en ADNc ont été réalisés à l'aide des kits Ambion WT Expression (Ambion, Applied Biosystem, USA) et du kit GeneChip WT terminal Labelling and Hybridization User (Affymetrix). L'hybridation des puces et les mesures ont été réalisées par les Microarray Facility Tubingen. Les Puces ont ensuite été scannées en utilisant le scanner GCS3000 Gene Chip (Affymetrix) et le software GCOS 1 .4. Les images scannées ont été ensuite analysées en utilisant la console Expression 1 .0 (Affymetrix) afin de convertir des mesures d'intensité lumineuse en données numériques et de normaliser ces données. L'analyse complète des données et une analyse statistique ont été réalisées grâce au logiciel Genespring GX 1 1 (Agilent Technologies) sur la base, en particulier, d'algorithmes de classification. Des différences d'expression de gènes ainsi obtenues suite à l'application de l'eau de Neyrac seule, du miel de thym seul ou du mélange des deux sur des explants de peau par rapport à un explant non traité sont rassemblées dans le tableau 10. La valeur des gènes différentiellement exprimés entre la peau non traitée et la peau traitée avec de l'eau de Neyrac seule, du miel de thym seul ou du mélange des deux présente une p-value <0,01 (valeur statistique très significative).
Tableau 10 : différence d'expression qénique et signification biologique des gènes suite à l'application du miel de thym et de l'eau thermale de Neyrac et du mélange des 2 sur explants de peau par rapport à un même explant non traité.
STATUT dans étude:
GENES db EST FONCTIONS stimulation par rapport à la peau non traitée
Inhibition: -2X avec miel de
ALOX 5 membre de la famille des thym seul et arachidonate NM lipooxygénase, formation des également avec 5- 000698.2 leucotrienes impliqués dans le mélange miel lipoxygenase l'inflammation et allergies de thym et eau thermale de Neyrac Inhibition: -20X avec miel de
ALOX15 B membre de la famille des thym seul et arachidonate NM lipooxygénase, formation des également avec 15- 001 141 .2 leucotrienes impliqués dans le mélange miel lipoxygenase l'inflammation et allergies de thym et eau thermale de Neyrac
Inhibition: -8X membre de la famille des avec miel de
CXCL12 intercrines, joue un rôle en thym seul et chemokine (C- NM activant les lymphocytes, également avec X-C motif) 199268.2 inhibant l'apoptose entraînant le mélange miel ligand 12 prolifération incontrôlée et de thym et eau inflammation thermale de
Neyrac
X4 avec miel de thym seul et
DEFB4A peptide cytotoxique et également avec
NM
defensin, beta bactéricide synthétisé par les le mélange miel
004942.2
4A leucocytes de thym et eau thermale de Neyrac
X2 avec miel de thym seul et
DEFB103A peptide cytotoxique et également avec
NM
defensin, beta bactéricide synthétisé par les le mélange miel
018661 .3
103A leucocytes de thym et eau thermale de Neyrac
X2 avec miel de thym seul et membre de la famille des Toll
également avec
TLR2 toll-like NM like récepteurs impliqués dans la
le mélange miel receptor 2 003264.3 reconnaissance des pathogènes
de thym et eau activant l'immunité innée
thermale de Neyrac
X2 avec le mélange miel de thym et eau
ITGA5 thermale de
NM impliquée dans l'adhésion
integrin, alpha Neyrac. Non
002205.5 cellulaire et la signalisation
5 stimulé par le miel seul. Non stimulé par l'eau de Neyrac seule.
X2 avec le
ITGB3
NM impliquée dans l'adhésion mélange miel de integrin, beta
00212.2 cellulaire et la signalisation thym et eau 3
thermale de Neyrac. Non stimulé par le miel seul. Non stimulé par l'eau de Neyrac seule.
X2 avec le mélange miel de thym et eau
ICAM5 thermale de intercellular AF impliquée dans l'adhésion Neyrac. Non adhésion 082802.1 intercellulaire stimulé par le molécule 5 miel seul.
Non stimulé par l'eau de Neyrac seule.
X2 avec le mélange miel de thym et eau
ICAM 3 thermale de intercellular NM impliquée dans l'adhésion Neyrac. Non adhésion 002162.3 intercellulaire stimulé par le molécule 3 miel seul.
Non stimulé par l'eau de Neyrac seule.
X2 avec le mélange miel de
ITGB6 impliquée dans la réparation thym et eau
NM
integrin, beta tissulaire, la cicatrisation et la ré- thermale de
000888.3
6 épithélisation Neyrac. Non stimulé par le miel seul.
CCL20
chémokine impliquée dans le X 6,5 dans l'eau chemokine (C- BC02069
recrutement des cellules de thermale de C motif) ligand 8.1
Langerhans et leur maturation Neyrac 20
Récepteur de chémokine
CCR7
impliqué dans la maturation des X 2,5 dans l'eau chemokine (C- NM 001
cellules de Langerhans ainsi que thermale de C motif) 838.3
dans la migration des Neyrac receptor 7
lymphocytes
L'expression des gènes ICAM3, ICAM 5, ITGA5 et ITGB3 n'a pas été stimulée par l'eau thermale de Neyrac seule.
Dans le tableau précité, Xn représente le facteur de stimulation et/ou d'inhibition par rapport à la peau non traitée, et db EST est une base de données regroupant la référence du gène ainsi que la séquence correspondant au gène spotté sur la puce oligonucléotides Affymetrix Human Gene 1 .0 ST Whole Génome.
1.4 Validation des données d'expression génique par PCR en temps réel
Afin de valider au niveau génique, par une autre méthode, ces données, une expérience de QPCR a été réalisée sur plusieurs gènes cibles impliqués respectivement dans le renouvellement épidermique et la microcirculation cutanée. Pour cela, des amorces en position 3' et 5 'de chaque gène ont été sélectionnées puis synthétisées afin d'amplifier chaque gène pris séparément. Le tableau 1 1 regroupe les séquences et les caractéristiques de ces amorces.
Tableau 1 1 : séquence et caractéristique des amorces permettant d'amplifier ALOX15B, ITGB6, CXCL 12, DEFB4 et ICAM5.
Figure imgf000031_0001
Une étape de rétrotranscription a été réalisée en utilisant le système Superscript First-Srand Synthesis System for RT-PCR (Invitrogen Corp, Carlsbad, CA) des ARN issus des explants de peau précédant (Devilard E, Bladou F, Ramuz O, Karsenty G, Dalès JP, Gravis G, Nguyen C, Bertucci F, Xerri L, Birnbaum D. FGFR1 and WT1 are markers of human prostate cancer progression. BMC Cancer. 2006 Nov 30;6:272.[21]).
Les expériences de PCR en temps réel ont été réalisées en utilisant le LightCycler 2.0 Détection (Roche Diagnostic, Suisse) en triplicate avec la GAPDH comme gène de référence et contrôle interne. Le kit d'amplification utilisé dans cette expérience est le FastStart DNA Master plus SYBR Green I Master Mix (Roche Diagnostics, Suisse) (Archambaud C, Sansoni A, Mingueneau M, Devilard E, Delsol G, Malissen B, Malissen M. STAT6 deletion converts the Th2 inflammatory pathology afflicting Lat(Y136F) mice into a lymphoproliferative disorder involving Th1 and CD8 effector T cells. J Immunol. 2009 Mar 1 ;182(5):2680-9. [22]).
2. RESULTATS
2. 1 Profil d'expression génique
2.1 .1 . Impact sur l'immunité et sur la restauration de la fonction barrière du miel de thym, de l'eau thermale de Neyrac et du mélange composé de miel de thym et de l'eau thermale de Neyrac.
Les résultats des analyses d'expression de gènes regroupés dans le tableau 10 ont permis de montrer que l'expression de deux gènes DEFB4A et DEFB103A codant pour des défensines sont multipliées respectivement par 4 (X4) et par 2 (X2) en présence du miel de thym et du mélange de thym et de l'eau thermale de Neyrac par rapport à la peau non traitée. Aucune surexpression de ces gènes ne fut détectée dans la peau non traitée. De plus, ce mélange de miel de thym et eau thermale de Neyrac ainsi que le miel de thym a stimulé par 2 (x2) l'expression du gène codant pour le récepteur 2 de la famille Toll (TLR2) impliqué dans l'immunité innée alors qu'aucune surexpression de ce gène n'a été observé dans la peau non traitée.
Par ailleurs, les résultats des analyses d'expression de gènes regroupés dans le tableau 10 ont permis de montrer que l'expression de deux gènes CCL20 et CCR7 codant pour une chémokine et un récepteur de chémokine sont multipliés respectivement par 6,5 (X6,5) et par 2,5 (X2,5) en présence de l'eau thermale de Neyrac seule par rapport à la peau non traitée. Aucune surexpression de ces gènes ne fut détectée dans la peau non traitée ou dans le miel de thym ainsi que le mélange eau thermale de Neyrac + miel de thym.
Les gènes DEFB4A et DAFB103A codent pour des beta- défensines présentes sur l'ensemble des épithéliums et au sein de nombreux organes, famille de peptides antimicrobiens naturels largement impliqués dans l'immunité non spécifique, ou innée. Les défensines jouent un rôle prépondérant dans les pathologies infectieuses, mais également modulent la réponse inflammatoire. (Ganz T (2005) Defensins and other antimicrobial peptides: a historical perspective and an update. Comb. Chem. High Throughput Screen. 8: 209-217[23]). Leur sécrétion est médiée par l'interaction du récepteur Toll 2 avec les produits microbiens, dont l'expression est retrouvée stimulée comme précédemment démontré (Kumar Ashok, Jing Zhang (2005) Toll-like receptor 2 mediated expression of 3-defensin-2 in human corneal epithelial cells Microbes and infection [24]).
Les gènes CCL20 et CCR7 codent pour la chémokine CCL20 et un récepteur de chémokine CCR7 impliqués tous les deux lors dans le recrutement des cellules de Langerhans, sentinelles de l'épiderme, ainsi que leur maturation lors d'une infections ou l'entrée d'allergènes (Kennedy-Crispin M, Billick E, (201 1 ) Human Keratinocytes Response to Injury Upregulates CCL20 and Other Gènes Linking Innate and Adaptive Immunity. [25] ; Stutte S, Quast T, Gerbitzki N, Savinko T (201 1 )
Requirement of CCL17 for CCR7- and CXCR4-dependent migration of cutaneous dendritic cells. [26]). Le récepteur de chémokine CCR7 participe également à la migration des lymphocytes depuis le sang jusqu'à l'épiderme lors d'infections.
Tel que démontré ici, l'eau thermale stimule l'immunité via le recrutement et la maturation des cellules dendritiques et la migration des lymphocytes. Le miel de thym et le mélange miel de thym associé à l'eau thermale de Neyrac stimule l'immunité innée à travers une activité antibactérienne et anti-infectieuse. En particulier, ils permettent de restaurer efficacement la fonction barrière des peaux sensibles ou atopiques. En outre et avantageusement, les polyphénols, en particulier l'acide cinnamique ([15]) et le thymol ([12]), contenus dans le miel de thym confèrent au mélange des propriétés anti microbiennes que ce soit sur les bactéries Gram positives ou Gram négatives ainsi qu'une activité fongique sur Candida albicans.
2.1 .2. Impact sur l'inflammation neurogène, l'irritation et l'effet apaisant du miel de thym et du mélange composé de miel de thym et de l'eau thermale de Neyrac.
Les résultats des analyses d'expression génique (tableau 10) permettent de démontrer que plusieurs gènes d'une même famille impliqués dans l'inflammation neurogène ont été inhibés en présence du miel de thym et du mélange de miel de thym et d'eau thermale de Neyrac par rapport à la peau non traitée. En effet, l'expression des gènes ALOX5 et ALOX15B codant pour des lipo-oxygénases a été inhibée respectivement par 2 (-x2) et par 20 (-x20) en présence du miel de thym et du mélange de miel de thym et d'eau thermale de Neyrac. Ces deux gènes, en oxydant l'acide arachidonique, sont responsables de la formation des leucotriènes, cysteinyl- leucotriènes et lipoxines médiateurs de l'inflammation neurogène cutanée. (Serhan CN, Jain A, Marleau S, Clish C, Kantarci A, Behbehani B, Colgan SP, Stahl GL,
Merched A, Petasis NA, Chan L, Van Dyke TE. Reduced inflammation and tissue damage in transgenic rabbits overexpressing 15- lipoxygenase and endogenous anti-inflammatory lipid mediators. J Biol Chem. 2002 May 3; 277(18):16189-201 [27]).
De plus, le miel de thym et le mélange de miel de thym et eau thermale de Neyrac inhibe par 8 (-x8) l'expression du gène codant pour la chemokine CXCL12 impliquée dans les phénomènes inflammatoires et allergiques cutanés (Narbutt J, Lesiak A, Sysa-Jedrzeiowska A, Zakrzewski M, Bogaczewicz J, Stelmach I, Kuna P. The imbalance in sérum concentration of Th-1 - and Th-2-derived chemokines as one of the factors involved in pathogenesis of atopic dermatitis. Mediators Inflamm. 2009;2009:269541 [28]) avec aucune inhibition de ce gène dans la peau non traitée.
Ainsi, le miel de thym et la composition comprenant du miel de thym et l'eau thermale de Neyrac permettent avantageusement d'apaiser les peaux sensibles ou atopiques en luttant contre l'inflammation neurogène cutanée et l'irritation de la peau.
Tel que démontré ici, le miel de thym et la composition comprenant le miel de thym et l'eau thermale de Neyrac inhibent l'inflammation neurogène cutanée et apaise les peaux sensibles ou atopiques.
2.1 .3. Impact sur la perméabilité cutanée du mélange composé de miel de thym et de l'eau thermale de Neyrac.
Les résultats des analyses d'expression génique (tableau 10) permettent de démontrer que plusieurs gènes de deux familles différentes impliqués dans l'adhésion intra et intercellulaire sont surexprimés en présence du mélange de miel de thym et d'eau thermale de Neyrac par rapport au miel de thym ou l'eau thermale de Neyrac pris séparément et par rapport à la peau non traitée.
Ainsi, il existe un réel effet synergique lié au mélange du miel de thym et eau thermale de Neyrac. En effet, l'expression des gènes ITGA5 et ITGB3 codant pour des récepteurs protéiques appartenant à la famille des Intégrines (Margadant C, Charafeddine RA, Sonnenberg A. Unique and redundant functions of integrins in the epidermis. FASEB J. 2010 Nov;24(1 1 ):4133-5 [29]) impliquées dans les jonctions intercellulaires et l'adhérence a été multipliée respectivement par 2 (x2) en présence de miel de thym et eau thermale de Neyrac. De plus, l'expression des gènes ICAM5 et ICAM3 codant pour des protéines permettant une adhésion intercellulaire en se fixant sur la protéine LFA- 1 a été également multipliée par (x2) en présence du mélange.
L'effet synergique du mélange comprenant le miel de thym et l'eau thermale de Neyrac permet notamment et avantageusement de restaurer la perméabilité de la peau en assurant une meilleure cohésion entre cellules de par la stimulation de l'expression de quatre gènes (INTGs et ICAMs) limitant ainsi la perte en eau de la peau.
Tel que démontré ici, le mélange comprenant le miel de thym et l'eau thermale de Neyrac permet de restaurer la perméabilité de la peau et de ce fait sa fonction, la richesse en sucre du miel de thym facilitant la fixation des molécules d'eau qui protègent la peau de la déshydratation (propriétés humectantes).
2.1 .4. Impact sur la réparation et cicatrisation cutanées du miel de thym et du mélange composé de miel de thym et de l'eau thermale de Neyrac.
Les résultats des analyses d'expression génique (tableau 10) permettent de montrer qu'un gène ITGB6 appartenant à la famille des
Intégrines, est surexprimés en présence du miel de thym et du mélange de miel de thym et d'eau thermale de Neyrac par rapport à la peau non traitée et à l'eau thermale de Neyrac . En effet, l'expression du gène ITGB6 a été multipliée respectivement par 2 (x2) en présence du miel de thym et du mélange de miel de thym et d'eau thermale de Neyrac.
Ce gène code pour une intégrine impliquée dans la cicatrisation cutanée et les phénomènes de ré-épithélisation durant la réparation tissulaire. (Jacobsen JN, Steffensen B, Hàkkinen L, Krogfelt KA, Larjava HS. Skin wound healing in diabetic β6 integrin-deficient mice. APMIS. 2010 Oct;1 18(10):753-64. [30])
De ce fait, le miel de thym et le mélange comprenant le miel de thym et l'eau thermale de Neyrac a notamment une action cicatrisante, réparatrice, par exemple par la stimulation de l'expression de gènes impliqués dans la réparation tissulaire.
Tel que démontré ici, le miel de thym et le mélange comprenant le miel de thym et l'eau thermale de Neyrac permettent de mieux réparer et cicatriser les peaux sensibles, irritées ou atopiques lors de phases inflammatoires.
2.2 PCR en temps réel
Les résultats de PCR en temps réel permettant de valider sur les gènes ALOX15B, CXCL 12, DEFB4, ICAM5 et ITGB6 les données de micro-array sont regroupées dans le tableau 12.
Tableau 12 : expression génigue de ALOX15B, CXCL 12, DEFB4, ICAM5 et ITGB6 par RT-QPCR suite à l'application d'une composition comprenant du miel de thym, ou d'une composition comprenant un mélange de miel de thym et d'eau thermale de Neyrac sur explants de peau par rapport à un même explant non traité.
Mélange du miel de
GENES Miel de thym thym +eau thermale de
Neyrac
DEFB4A X 4,5 X 5
ITGB6 X 2,5 X 2,5
ALOX15 Inhibition: - 22 X Inhibition: - 22 X
CXCL12 Inhibition: - 7 X Inhibition: - 7X
ICAM 5 * X 2 Dans le tableau 12 ci-dessus, * signifie qu'aucune augmentation génique n'a été observé, Xn correspond au facteur d'augmentation ou d'inhibition de l'expression.
L'expression des gènes DEFB4, ICAM5 et ITGB6 a été multipliée par 5 (x5), 2 (x2) et 2,5 (x2,5) en présence du mélange miel de thym+eau thermale de Neyrac. Par ailleurs, l'expression des gènes DEFB4 et ITGB6 n'a été multipliée que par 4,5 (x4,5) en présence uniquement de miel de thym. L'expression des gènes ALOX15B et CXCL12 a été inhibée respectivement par 22 (-22X) et par 7 (-7x) en présence du miel de thym et du mélange miel de thym et eau thermale de Neyrac par rapport à la peau non traitée. Aucune surexpression ou inhibition ne fut retrouvée pour ICAM5 en présence du miel de thym ou l'eau thermale de Neyrac pris séparément ainsi que dans la peau non traitée.
Les résultats obtenus lors de cette expérience sont identiques à l'expérience sur puces à ADN ce qui confirme et valide les données de micro-arrays. De ce fait, tel que démontré dans cet exemple, la composition comprenant du miel de thym et de l'eau thermale de Neyrac peut être utilisée pour le traitement de peau sensible et/ou atopique. En particulier, la composition de l'invention permet avantageusement de restaurer la fonction barrière de la peau et/ou d'inhiber l'inflammation neurogène cutanée. En outre la composition de l'invention permet avantageusement de réparer et cicatriser la peau. Il en résulte que la stimulation directe des récepteurs nerveux cutanés est inhibée limitant ainsi la libération de neuromédiateurs responsables des signes cliniques des peaux sensibles et atopiques (Richardson JD et al. [31]).
Cet exemple démontre clairement par une analyse transcriptomique ex-vivo par Puces à ADN que la composition de l'invention permet de restaurer la fonction barrière, permet de lutter contre l'inflammation neurogène, les infections, la déshydratation, caractéristiques des peaux sensibles et/ou atopiques.
Ainsi, la composition cosmétique ou pharmaceutique de l'invention peut être avantageusement utilisée, notamment, dans le traitement cosmétique de la peau sensible ou atopique, pour inhiber l'inflammation neurogène. En outre la composition cosmétique ou pharmaceutique selon l'invention peut donc être avantageusement utilisée pour restaurer la fonction barrière de la peau et/ou pour améliorer l'aspect d'une cicatrice.
Ainsi la composition cosmétique ou pharmaceutique selon l'invention peut être avantageusement utilisée pour réparer et cicatriser la peau.
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Claims

REVENDICATIONS
1. Composition cosmétique ou pharmaceutique à visée dermatologique comprenant du miel de thym et de l'eau thermale de Neyrac.
2. Composition selon la revendication 1 , dans laquelle la concentration en miel de thym est de 0,05 à 99,95% en poids par rapport au poids total de la composition et la concentration en eau thermale de Neyrac est de 0,05 à 99,95% en poids par rapport au poids total de la composition.
3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, ladite composition étant sous l'une des formes choisies parmi une crème, un lait, une lotion, une huile, un baume, un onguent un gel, un masque.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour le traitement d'une peau sensible ou atopique.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour inhiber l'inflammation cutanée neurogène.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la réparation de la peau.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la restauration de la fonction barrière de la peau.
8. Procédé de fabrication d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ledit procédé comprenant une étape de mélange de miel de thym à une composition cosmétique ou pharmaceutique à visée dermatologique.
9. Procédé de fabrication selon la revendication 8, comprenant en outre une étape de mélange d'eau thermale de Neyrac précédente, simultanée ou successive à l'étape de mélange de miel de thym avec ladite composition cosmétique ou pharmaceutique à visée dermatologique.
10. Utilisation cosmétique non thérapeutique d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la réparation de la peau.
11. Utilisation cosmétique non thérapeutique d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la restauration de la fonction barrière de la peau.
12. Procédé cosmétique non thérapeutique comprenant l'application sur la peau d'une composition cosmétique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
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