WO2013084191A1 - Tableta orodispersable de sildenafil y método para preparar la misma - Google Patents
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- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Definitions
- the present invention is related to a tablet comprising the active agent sildenafil that is useful for the treatment of erectile dysfunction and pulmonary arterial hypertension.
- PDE5 phosphodiesterase type 5
- sildenafil Due to its various applications, such as its use in the treatment of erectile dysfunction, the demand of the pharmaceutical agent sildenafil has registered a constant increase.
- Sildenafil is rapidly absorbed after oral administration, with absolute bioavailability approximately 40% (limits of 25 to 63%).
- the Maximum concentration of this free drug in plasma after a single oral dose of 100 mg is approximately 18 ng / mL or 38 nM.
- the elimination half-life of the compound is 3 to 4 hours after a dose in the range of 25 to 200 mg, increasing 30 minutes more if it is administered with food.
- the core comprises a phosphodiesterase type 5 inhibitor, such as sildenafil, as an active ingredient, a filler, a binder, a release control agent, a slider and a lubricant.
- the coating is selected from the group consisting of at least one pH-dependent coating film, a combination of two or more water insoluble polymers, a combination of at least one water swellable polymer and at least one polymer insoluble in water, a flexible but not water soluble coating, an inflatable coating and a water permeable coating. Again, to achieve the desired dissolution profile, a coated particle has to be prepared.
- the tablet comprises at least one polyol sweetening agent, at least one active ingredient and compressed particles of a chewing gum base material, wherein the polyol content is between 21 and 95% by weight of the tablet, and where the tablet is compressed at an ambient temperature below 25 ° C and a maximum relative humidity of 55%.
- the tablet of this document is only formulated to mask the taste of the active agent.
- Mexican patent application No. PA / a / 1999/004539 describes an orally disintegrable preparation comprising sildenafil as a free base and a pharmaceutically acceptable carrier and the method for preparing said preparation comprising combining and compressing a water-soluble, fusible binder, at least one excipient and sildenafil as a free base in a tablet, fusing said binder in said tablet and solidifying said binder.
- the binder is polyethylene glycol, a sugar ester, an ethoxylated fatty acid or an ethoxylated alcohol. According to the document, the only way to obtain the orally disintegrable preparation is by using the fusible binder.
- Mexican patent application No. MX / a / 2009/01 1973 describes a tablet formulation of low friability and rapid disintegration containing: a) 1 to 20% of an ethyl cellulose binder, b) from 2 to 15% of a disintegrant and c) sildenafil.
- the disintegrant is selected from the group consisting of cross-linked povidone, croscarmellose sodium (cross-linked sodium carboxymethyl cellulose), starch glycolate sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose and guar.
- the properties of the tablet are due to the use of ethyl cellulose as a binder.
- Mexican patent application No. MX / a / 2008/012299 describes an orally disintegrable tablet formulation comprising: a) sildenafil; b) compounds comprising calcium silicate that is coated with at least one carbohydrate; and c) at least one other excipient.
- the tablet has an optimal mechanical strength and a disintegration time of approximately 60 seconds in the oral cavity. In order to achieve this decay time, the use of the calcium silicate compound is necessary.
- the present invention solves the problems described above by means of an orodispersible tablet comprising sildenafil that dissolves in the oral cavity and is therefore suitable when swallowing a tablet, when there are no liquids available or when fluid intake causes problems. adjacent, such as vomit.
- a further objective of the present invention is to provide an orodispersible tablet comprising sildenafil and that eliminates the need to chew or fluid intake.
- a further objective of the present invention is to provide a process for the manufacture of an orodispersible tablet comprising the active agent sildenafil.
- Figures 1A and 1 B are graphs of plasma concentration vs. time of a tablet prepared according to the present invention, comparing it with reference tablets.
- Figure 2 shows a diagram of the process for preparing the tablet of the present application.
- the present application provides an orodispersible tablet comprising: a) Sildenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
- the tablet can comprise from 9 to 22% by weight of the active agent sildenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably from 1 to 14% by weight.
- the diluent can be selected from the group comprising mannitol, lactose, sucrose, inositol, dry starch and mixtures thereof.
- the diluent used for the manufacture of the tablet is mannitol.
- the diluent is present in an amount of 50 to 70% by weight of the tablet, preferably in an amount of 55 to 65% by weight.
- the disintegrant is selected from the group comprising microcrystalline cellulose, modified starch, polividone, crospovidone, and mixtures thereof. Due to its particular characteristics, the use of crospovidone as a disintegrant is preferred for the preparation of the tablet of the present invention.
- the amount of this ingredient used is 5 to 18% by weight of the tablet.
- the disintegrant is used in an amount of 13 to 17% by weight of the tablet.
- the binder used for the preparation of the tablet of the present invention can be selected from the group comprising microcrystalline cellulose, microfine cellulose, spray dried lactose, modified starch, gum arabic, gelatin, glucose, polyvinyl, starch, sucrose, and mixtures of the same.
- the binder used to prepare the tablet of the invention is polyvinyl.
- the binder is present in an amount of 2 to 6% by weight, and more preferably in an amount of 3 to 5% by weight.
- the tablet of the present invention may contain additional additives that aid in a suitable formulation such as lubricants, glidants, sweeteners, flavorings and colorants.
- Lubricants are pharmaceutical adjuvants that increase the flow properties of the particles.
- This ingredient can be selected from the group comprising corn starch, talc and stearyl sodium fumarate. Stearyl sodium fumarate is preferred to prepare the tablet of the invention.
- the amount of this ingredient ranges from 1.5 to 3.5% by weight of the tablet, more preferably in an amount of 1 .7 to 2.2% by weight.
- the sliders improve the ability of the powder to flow and can be selected from the group comprising colloidal silicon dioxide, talc, stearates, etc.
- colloidal silicon dioxide is preferred.
- the slider may be present in an amount of 0.5 to 1.5% by weight of the tablet, and preferably in an amount of 0.7 to 1.2% by weight.
- Suitable sweeteners for use in the present invention may be selected from the group comprising natural sweeteners such as sucrose, fructose, etc., and artificial sweeteners such as saccharin, aspartame, sucralose, neotame and acesulfame K (potassium acesulfame) .
- Sucralose is preferred as the sweetener of the tablet of the invention.
- the sweetener is added in an amount of 0.5 to 4.0% by weight of the tablet, and more preferably in an amount of 0.7 to 2.0% by weight of the tablet.
- flavoring agent is also recommended.
- Preferred flavors are mint, vanilla, strawberry, etc.
- the preferred flavoring is mint. This ingredient may be added in an amount of 2 to 8% by weight of the tablet, and more preferably in an amount of 3 to 6% by weight of the tablet.
- dyes can be used to improve the appearance of the tablet.
- This ingredient can be added in an amount of 0.01 to 0.05% by weight of the tablet. Preferably in an amount of 0.02% to 0.04% by weight.
- the tablet comprises: a) from 1 to 14% by weight of the active agent sildenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, b) from 55 to 65% by weight of mannitol, c) from 13 to 17% by weight of crospovidone, d) from 3 to 5% by weight of polyvinyl and e) from 8 to 12% by weight of one or more pharmaceutically acceptable additives.
- the method for preparing the tablet of the present invention is illustrated in Figure 2 and comprises the steps of:
- step b) moisten the mixture from step a) with water;
- the tablet illustrated in Table 1 above was prepared by mixing in a Diosna kit the active agent sildenafil (in the form of citrate salt), a portion of the mannitol, a portion of the sucralose and the polycloneone binding agent. The resulting mixture is moistened with water. The wetted mixture is then granulated, dried in a fluidized bed and sifted equipment. Next, the granulate is mixed with the rest of the mannitol, the rest of the sucralose, the crospovidone, the mint flavoring agent and the blue dye No. 2 to form a second granulate. Next, the second granulate is mixed with colloidal silicon dioxide, to subsequently add to the mixture the sodium stearyl fumarate to form a third granulate. The latter granulate is evaluated with respect to its rheometry and morphology.
- the active agent sildenafil in the form of citrate salt
- a portion of the mannitol a portion of the su
- Rheometry is studied with a Power Rheometer FT4 device.
- the parameters evaluated are the following:
- G stability index that should be in the range of 0.800 to 1200, preferably 0.905 to 1,000
- H index of degree of fluidity that should be on the scale of 1.10 to 1.50, preferably 1.20 to 1.40
- I Stability energy that should be in the range of 3.0 to 6.0 mJ / g, preferably 4.0 to 5.5 mJ / g.
- the morphological characteristics of the third granulate are studied using a Morphologi G3 device.
- the parameters evaluated are:
- Circularity D (5.0] that should be on the scale of 0.750 to 1,000, preferably 0.850 to 0.900;
- Diameter D [n, 0.5] that should be in the range of 8.5 to 11.5 ⁇ , preferably 9.4 to 10.6 ⁇ ;
- the last step of the process is the compression of the third granulate to obtain the desired tablet.
- the Viagra® 100 mg tablet was used as a reference to demonstrate that the rapidity of sildenafil absorption in the test tablet did not have levels as high as those of the secondary reference (sildenafil 100 mg) and to verify that adverse events of the test tablet would not exceed those of the secondary reference tablet.
- the volunteers prior to fasting and the assigned sequence, received a single dose of the test tablet or reference tablets orally.
- the two reference tablets (Viagra® 50 mg and Viagra® 100 were administered by swallowing (with 250 ml of water), while the test tablet was allowed to dissolve in the oral cavity. 15 samples were taken to determine the plasma profile This same administration scheme was repeated in a second and third period
- the plasma quantification of sildenafil was performed by mass spectrometry (LC-MS-MS) on a high performance liquid chromatograph, model 1200 Agilent brand and a Mass spectrometer, model G64410B brand Agilent.
- Figure 1A shows a graph representing the plasma concentration (ng / mL) of sildenafil at the time of the three tablets evaluated.
- Figure 1 B shows only the plasma concentrations obtained for the Viagra® tablet with 50 mg of sildenafil and the orodispersible test tablet with 50 mg of the active agent.
- the orodispersible test tablet of the present invention has a pharmacokinetic behavior that is comparable to that of the Viagra® tablet with 50 mg of sildenafil.
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Abstract
La presente invención se refiere a una tableta orodispersable que comprende el agente activo sildenafil, uno o más diluyentes; uno o más desintegrantes; uno o más aglutinantes, y opcionalmente, uno o más aditivitos farmacéuticamente aceptables, y al procedimiento para preparar la misma.
Description
TABLETA ORODISPERSABLE DE SILDENAFIL Y METODO PARA PREPARAR LA
MISMA
CAMPO TECNICO
La presente invención se encuentra relacionada con una tableta que comprende el agente activo sildenafil que es útil para el tratamiento de la disfunción eréctil y la hipertensión arterial pulmonar.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El compuesto 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n- propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocido como sildenafil, es un inhibidor específico de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) que es responsable de la degradación del cGMP. Este compuesto farmacéutico tiene la siguiente fórmula:
Debido a sus diversas aplicaciones, tal como su uso en el tratamiento de la disfunción eréctil, la demanda del agente farmacéutico sildenafil ha registrado un constante aumento.
El sildenafil se absorbe rápidamente después de su administración por vía oral, con biodisponibilidad absoluta aproximadamente de 40% (límites de 25 a 63%). La
concentración máxima de este fármaco libre en plasma después de una dosis oral única de 100 mg, es de aproximadamente 18 ng/mL o 38 nM.
Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 30 a 120 minutos (promedio de 60 minutos) de la administración del medicamento por vía oral en ayunas.
La vida media de eliminación del compuesto es de 3 a 4 horas después de una dosis en el rango de 25 a 200 mg, aumentando 30 minutos más si éste es administrado con alimentos.
En la actualidad, existen un gran número de formas de dosificación para la administración de este compuesto activo. Cada una de dichas formas de dosificación permite el suministro del fármaco, sin embargo desafortunadamente siguen existiendo una serie de problemas asociados a las mismas.
Por ejemplo, la solicitud de patente internacional No. PCT/US2008/059057 describe una formulación orodispersable que comprende un inhibidor de fosfodiesterasa- 5 (PDE-5), que puede ser sildenafil, y poliacrilina potasio que es un agente que ayuda en el proceso de desintegración de la formulación porque tiene propiedades como agente de absorción de agua. De acuerdo a este documento, sin el compuesto de poliacrilina potasio no se puede obtener una formulación que tenga las características deseadas como puede ser el perfil de liberación.
La solicitud de patente internacional No. PCT/IB2008/003466 describe una composición farmacéutica de sildenafil de liberación pulsátil que comprende una fracción de liberación inmediata que comprende de 5 a 100 mg de sildenafil y una fracción de liberación controlada que contiene de 25 a 150 mg de sildenafil, en donde la fracción de liberación controlada está compuesta por partículas que contienen: (a) un agente superdesintegrante, (b) un recubrimiento formado por al menos un polímero de solubilidad pH-dependiente y al menos un polímero de solubilidad pH-independiente y (c) opcionalmente otros excipientes farmacéuticos. La formulación de esta solicitud de
patente internacional tiene una estructura compleja para poder proveer el perfil de liberación deseado.
La solicitud de patente internacional No. PCT/IL2009/000146 describe una composición que comprende un núcleo y un recubrimiento de sistema de liberación controlado en el tiempo. El núcleo comprende un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5, tal como sildenafil, como ingrediente activo, un rellenador, un aglutinante, un agente de control de la liberación, un deslizante y un lubricante. El recubrimiento se selecciona del grupo que consiste de por lo menos una película de recubrimiento dependiente del pH, una combinación de dos o más polímeros insolubles en agua, una combinación de por lo menos un polímero hinchable en agua y por lo menos un polímero insoluble en agua, un recubrimiento flexible pero no soluble en agua, un recubrimiento hinchable y un recubrimiento permeable en agua. Nuevamente, para lograr el perfil de disolución deseado se tiene que preparar una partícula recubierta.
La solicitud de patente internacional No. PCT/IB2007/001899 describe una tableta comprimida para la liberación de ingredientes activos tal como sildenafil. La tableta comprende por lo menos un agente edulcorante de poliol, por lo menos un ingrediente activo y partículas comprimidas de un material de base de goma de mascar, en donde el contenido de poliol se encuentra entre 21 y 95% en peso de la tableta, y en donde la tableta se comprime a una temperatura ambiente por debajo de 25°C y a una humedad relativa máxima de 55%. En este caso, la tableta de este documento únicamente se formula para enmascarar el sabor del agente activo.
La solicitud de patente internacional No. PCT/IN2008/000049 describe composiciones farmacéuticas sólidas masticables que comprenden citrato de sildenafil. La principal característica de estas composiciones es que enmascaran el sabor amargo del agente activo mediante la utilización de una resina de intercambio iónico que forma complejos y modifica el sabor del sildenafil. El complejo de sildenafil con sabor enmascarado se incorpora con otros excipientes para formular una tableta masticable
usando saborizantes y otros ingredientes. La tableta de este documento tiene la desventaja de que un amplio número de pacientes no desean masticar los medicamentos.
La solicitud de patente internacional No. PCT/DK2007/000563 describe una tableta comprimida de goma de mascar que comprende uno o más ingredientes farmacéuticamente activos entre los cuales se encuentra el sildenafil, y uno o más potenciadores, en donde la tableta de goma de mascar comprende por lo menos un módulo de goma de mascar que comprende una composición de goma de mascar, y en donde la composición de goma de mascar comprende gránulos de goma de mascar que contienen una base de goma, y en donde dichos potenciadores están por lo menos parcialmente contenidos dentro de por lo menos una parte de dichos gránulos de goma de mascar. La desventaja de estas tabletas es que nuevamente, una gran parte de los pacientes no están dispuestos a masticar el medicamento.
La solicitud de patente mexicana No. PA/a/1999/004539 describe una preparación oralmente desintegrable que comprende sildenafil como base libre y un portador farmacéuticamente aceptable y el método para preparar dicha preparación que comprende combinar y comprimir un aglutinante fusionable, soluble en agua, por lo menos un excipiente y sildenafil como base libre en una tableta, fusionar dicho aglutinante en dicha tableta y solidificar dicho aglutinante. En una modalidad, el aglutinante es polietilenglicol, un éster de azúcar, un ácido graso etoxilado o un alcohol etoxilado. De acuerdo al documento, la única forma de obtener la preparación oralmente desintegrable es mediante la utilización del aglutinante fusionable.
La solicitud de patente mexicana No. MX/a/2009/01 1973 describe una formulación de tableta de baja friabilidad y rápida desintegración que contiene: a) 1 a 20% de un aglutinante etil celulosa, b) de 2 a 15% de un desintegrante y c) sildenafil. El desintegrante se selecciona del grupo que consiste de povidona reticulada, croscarmelosa de sodio (carboximetil celulosa de sodio reticulada), almidón glicolato de
sodio, hidroxipropil celulosa de baja sustitución y guar. En este caso, de acuerdo al documento, las propiedades de la tableta se deben al uso de etil celulosa como aglutinante.
La solicitud de patente mexicana No. MX/a/2008/012299 describe una formulación de tableta oralmente desintegrable que comprende: a) sildenafil; b) los compuestos que comprenden silicato de calcio que es cubierto con al menos un carbohidrato; y c) al menos otro excipiente. La tableta tiene una fuerza mecánica óptima y un tiempo de desintegración de aproximadamente 60 segundos en la cavidad oral. Para poder lograr este tiempo de desintegración, es necesario el uso del compuesto silicato de calcio.
Por todo lo anterior, existe aún la necesidad de una forma de dosificación que permita la administración del agente farmacéutico sildenafil de manera eficiente y sin ninguna de las desventajas encontradas en las formas de dosificación existentes.
La presente invención resuelve los problemas antes descritos mediante una tableta orodispersable que comprende sildenafil que se disuelve en la cavidad oral y que por lo tanto es adecuada cuando se dificulta tragar una tableta, cuando no hay líquidos disponibles o cuando la ingesta de líquidos trae consigo problemas adyacentes, tal como vómito.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Es un objetivo de la presente invención proveer una tableta orodispersable que comprende el agente activo sildenafil.
Es otro objetivo de la presente invención proveer una tableta orodispersable que comprende el agente activo sildenafil y que tienen un perfil de liberación equivalente a una composición de referencia de sildenafil.
Un objetivo adicional de la presente invención es proveer una tableta orodispersable que comprende sildenafil y que elimina la necesidad de masticar o la ingesta de líquidos.
Un objetivo más de la presente invención es proveer un proceso para la manufactura de una tableta orodispersable que comprende el agente activo sildenafil.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las Figuras 1A y 1 B son gráficas de concentración plasmática vs tiempo de una tableta preparada de acuerdo a la presente invención, comparándola con tabletas de referencia.
La Figura 2 muestra un diagrama del proceso para la preparación de la tableta de la presente solicitud.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente solicitud provee una tableta orodispersable que comprende: a) Sildenafil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) uno o más diluyentes;
c) uno o más desintegrantes;
d) uno o más aglutinantes, y
e) opcionalmente, uno o más aditivitos farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo a la invención, la tableta puede comprender de 9 a 22% en peso del agente activo sildenafil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente de 1 1 a 14% en peso.
El diluyente puede ser seleccionado del grupo que comprende manitol, lactosa, sacarosa, inositol, almidón seco y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el diluyente utilizado para la manufactura de la tableta es manitol. El diluyente se encuentra presente en una cantidad de 50 a 70% en peso de la tableta, preferiblemente en una cantidad de 55 a 65% en peso.
El desintegrante se selecciona del grupo que comprende celulosa microcristalina, almidón modificado, polividona, crospovidona, y mezclas de los mismos. Por sus características particulares, para la preparación de la tableta de la presente invención se prefiere el uso de la crospovidona como desintegrante. La cantidad utilizada de este ingrediente es de 5 a 18% en peso de la tableta. Preferiblemente, el desintegrante se utiliza en una cantidad de 13 a 17% en peso de la tableta.
El aglutinante utilizado para la preparación de la tableta de la presente invención puede ser seleccionado del grupo que comprende celulosa microcristalina, celulosa microfina, lactosa secada por aspersión, almidón modificado, goma arábica, gelatina, glucosa, polividona, almidón, sacarosa, y mezclas de los mismos. De manera preferida, el aglutinante utilizado para preparar la tableta de la invención es la polividona. El aglutinante se encuentra presente en una cantidad de 2 a 6% en peso, y más preferiblemente en una cantidad de 3 a 5% en peso.
La tableta de la presente invención puede contener aditivos adicionales que ayudan a una adecuada formulación tales como lubricantes, deslizantes, edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Los lubricantes son coadyuvantes farmacéuticos que incrementan las propiedades de flujo de las partículas. Este ingrediente se puede seleccionar del grupo que comprende almidón de maíz, talco y fumarato sódico de estearilo. Se prefiere el fumarato sódico de estearilo para preparar la tableta de la invención. La cantidad de este ingrediente varía de 1 .5 a 3.5% en peso de la tableta, más preferiblemente en una cantidad de 1 .7 a 2.2% en peso.
Los deslizantes mejoran la capacidad del polvo para fluir y se pueden seleccionar del grupo que comprende dióxido de silicio coloidal, talco, estearatos, etc. Para la preparación de la tableta de la presente invención se prefiere la utilización del dióxido de silicio coloidal. El deslizante puede estar presente en una cantidad de 0.5 a 1 .5% en peso de la tableta, y preferiblemente en una cantidad de 0.7 a 1.2% en peso.
Ahora bien, como el agente farmacéutico sildenafil tiene un gusto amargo característico, se recomienda la adición de un edulcorante a fin de hacer más atractiva la tableta para el consumidor. Los edulcorantes adecuados para ser utilizados en la presente invención pueden ser seleccionados a partir del grupo que comprende edulcorantes naturales tales como sacarosa, fructuosa, etc., y edulcorantes artificiales tales como sacarina, aspartame, sucralosa, neotame y acesulfame K (acesulfame de potasio). Se prefiere la sucralosa como el edulcorante de la tableta de la invención. El edulcorante se adiciona en una cantidad de 0.5 a 4.0% en peso de la tableta, y más preferiblemente en una cantidad de 0.7 a 2.0% en peso de la tableta.
Para favorecer la aceptación de los consumidores también se recomienda la adición de un saborizante. Los sabores preferidos son menta, vainilla, fresa, etc. El saborizante preferido es menta. Este ingrediente puede ser adicionado en una cantidad de 2 a 8% en peso de la tableta, y más preferiblemente en una cantidad de 3 a 6% en peso de la tableta.
De igual manera, se puede utilizar colorantes para mejorar la apariencia de la tableta. Este ingrediente se puede adicionar en una cantidad de 0.01 a 0.05% en peso de la tableta. Preferiblemente en una cantidad de 0.02% a 0.04% en peso.
En una modalidad preferida, la tableta comprende: a) de 1 1 a 14% en peso del agente activo sildenafil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, b) de 55 a 65% en peso de manitol, c) de 13 a 17% en peso de crospovidona, d) de 3 a 5% en peso de polividona y e) de 8 a 12% en peso de uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.
Ahora bien, el método para preparar la tableta de la presente invención se ilustra en la figura 2 y comprende los pasos de:
a) mezclar el agente activo sildenafil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una porción del diluyente (entre el 6 y 15%), una porción del agente edulcorante (entre el 14 y 25 %); y el total del agente aglutinante;
b) humectar la mezcla del paso a) con agua;
c) granular la mezcla humectada para obtener un primer granulado;
d) secar el primer granulado;
e) tamizar el primer granulado;
f) mezclar el primer granulado con el resto del diluyente, el resto del agente edulcorante, el agente desintegrante, el agente saborizante y el colorante para formar un segundo granulado;
g) mezclar el segundo granulado con el agente deslizante; y
h) agregar el agente lubricante a la mezcla del paso anterior para formar un tercer granulado; y
i) comprimir la mezcla resultante para formar la tableta.
Los ejemplos que se incluyen a continuación se incluyen para ilustrar la invención descrita y los mismos no deben considerarse como una limitación a los alcances de la misma.
EJEMPLO 1
Se preparó una tableta orodispersable que comprende la siguiente fórmula:
Cuadro 1
Ahora bien, la tableta ilustrada en el cuadro 1 anterior, se preparó mezclando en un equipo Diosna el agente activo sildenafil (en forma de sal citrato), una porción del manitol, una porción de la sucralosa y el agente aglutinante polividona. La mezcla resultante se humecta con agua. La mezcla humectada es entonces granulada, secada en un equipo de lecho fluidizado y tamizada. A continuación, el granulado se mezcla con el resto del manitol, el resto de la sucralosa, la crospovidona, el agente saborizante de menta y el colorante azul No. 2 hasta formar un segundo granulado. En seguida, el segundo granulado es mezclado con el dióxido de silicio coloidal, para posteriormente agregar a la mezcla el fumarato sódico de estearilo para formar un tercer granulado. Este último granulado es evaluado con respecto a su reometría y a su morfología.
La reometría es estudiada con un equipo Power Rheometer FT4. Los parámetros evaluados son los siguientes:
A) Compresibilidad que debe encontrarse en la escala de 1.0 a 1 .5 kPa, preferiblemente de 1.1 a 1 .4 kPa;
B) Stress (Resistencia a la compresión no confinada) que debe encontrarse en la escala de 0.5 a 3.5 kPa, preferiblemente de 1.0 a 2.5 kPa;
C) Valor de cohesión que debe encontrarse en la escala de 0.100 a 0.700 kPa, preferiblemente de 0.300 a 0.600 kPa;
D) Interacción con superficie l)Ra 0.28 mieras que debe encontrarse en la escala de 4.0 a 7.0 kPa, preferiblemente de 5.0 a 6.0 kPa, ll)Ra 0.05 mieras que debe encontrarse en la escala de 1.0 a 4.0 kPa, preferiblemente de 2.0 a 3.0 kPa;
E) Densidad aparente que debe encontrarse en la escala de 0.450 a 0.550 g/mL, preferiblemente de 0.490 a 0.520 g/mL;
F) Energía básica de flujo que debe de estar en la escala de 50 a 300 mJ, preferiblemente de 100 a 200 mJ;
G) índice de estabilidad que debe encontrarse en la escala de 0.800 a 1 .200, preferiblemente de 0.905 a 1.000; H) índice de grado de fluidez que debe se estar en la escala de 1.10 a 1.50, preferiblemente de 1.20 a 1.40; I) Energía de estabilidad que debe de estar en la escala de 3.0 a 6.0 mJ/g, preferiblemente de 4.0 a 5.5 mJ/g.
Adicionalmente, las características morfológicas del tercer granulado se estudian mediante un equipo Morphologi G3. Los parámetros evaluados son:
A) Circularidad D[5,0] que debe de estar en la escala de 0.750 a 1.000, preferiblemente de 0.850 a 0.900;
B) Diámetro D[n,0.5] que debe de estar en la escala de 8.5 a 11 .5 μηι, preferiblemente de 9.4 a 10.6 μηη;
C) Diámetro (vol.) D[v,0.5] que debe de estar en la escala de 120 a 200 μηι, preferiblemente de 135 a 185 μηι;
D) Convexidad [n,0.5] que debe de encontrarse en la escala de 0.850 a 1.150, preferiblemente de 0.950 a 1.100;
E) Grado de relación [n,0.5] que debe de estar en la escala de 0.500 a 1.100, preferiblemente de 0.650 a 0.750;
F) Solidez D[n,0.5] que debe de estar en la escala de 0.800 a 1 .000, preferiblemente de 0.900 a 0.990;
G) Elongación D[n,0.5] que debe de estar en la escala de 0.100 a 0.500, preferiblemente de 0.200 y 0.300.
Finalmente, el último paso del proceso es la compresión del tercer granulado para obtener la tableta deseada.
BIODISPONIBILIDAD DE LAS TABLETAS ORODISPERSABLES DE SILDENAFIL
Para demostrar que las tabletas orodispersables de la presente invención tienen un comportamiento similar a las tabletas que existen actualmente en el mercado, se llevó a cabo una comparación entre una tableta de referencia y la tableta de la invención. Se evaluó la concentración plasmática de las siguientes tabletas:
a) Tableta Viagra® con 50 mg de sildenafil elaborada por Pfizer, S.A. de C.V.
(referencia primaria);
b) Tableta orodispersable de prueba con 50 mg de sildenafil; y
c) Tableta Viagra® con 100 mg de sildenafil elaborada por Pfizer, S.A. de C.V.
(referencia secundaria) ;
La tableta Viagra® con 100 mg se utilizó como referencia para demostrar que la rapidez de la absorción del sildenafil, en la tableta de prueba no tuviera niveles tan altos como los de la referencia secundaria (sildenafil 100 mg) y comprobar que los eventos adversos de la tableta de prueba no fueran a rebasar los de la tableta de referencia secundaria.
Se llevó a cabo un estudio de biodisponibilidad de dosis única, aleatorizado, cuadro latino 3X3, tres tratamientos, tres periodos, tres secuencias, con dos periodos de lavado, bajo condiciones de ayuno en 40 voluntarios sanos del género masculino.
Los voluntarios, previo ayuno y de la secuencia asignada, recibieron por vía oral una dosis única de la tableta de prueba o de las tabletas de referencia. Las dos tabletas de referencias (Viagra® 50 mg y Viagra® 100 fueron administradas con deglución (con 250 mi de agua), en tanto que la tableta de prueba se dejó que se disolviera en la cavidad bucal. Se tomaron 15 muestras para determinar el perfil plasmático. Se repitió este mismo esquema de administración en un segundo y tercer periodo. La cuantificación plasmática del sildenafil se realizó mediante espectrometría de masas (LC-MS-MS) en un cromatógrafo de líquidos de alta resolución, modelo 1200 marca Agilent y un espectrómetro de masas, modelo G64410B marca Agilent.
La figura 1A muestra una gráfica que representa la concentración plasmática (ng/mL) del sildenafil en el tiempo de las tres tabletas evaluadas. La figura 1 B muestra únicamente las concentraciones plasmáticas obtenidas para la tableta Viagra® con 50 mg de sildenafil y la tableta orodispersable de prueba con 50 mg del agente activo.
De las concentraciones plasmáticas obtenidas para cada muestra se realizó el análisis estadístico apropiado para determinar los valores de Cmax, ABC0-t (área bajo la curva al tiempo de la prueba) y ABC0-∞ (área bajo la curva al tiempo infinito). Los resultados de los análisis estadísticos se detallan en el siguiente cuadro.
Cuadro 2
Como se puede concluir del cuadro anterior 2, y de las gráficas contenidas en las Figuras 1A y 1 B, la tableta orodispersable de prueba de la presente invención tiene un comportamiento farmacocinético que es comparable al de la tableta Viagra® con 50 mg de sildenafil.
El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en la presente descripción. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud. Sin embargo, sí para la aplicación de estas modificaciones en una composición determinada se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas composiciones deberán ser comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Claims
1 . - Una tableta orodispersable, caracterizada porque comprende:
a) Sildenafil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) uno o más diluyentes;
c) uno o más desintegrantes;
d) uno o más aglutinantes, y
e) opcionalmente, uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.
2. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el sildenafil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de 9 a 22% en peso de la tableta, preferiblemente en una cantidad de 1 1 a 14% en peso de la tableta.
3. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el diluyente se selecciona del grupo que comprenden manitol, lactosa, sacarosa, inositol, almidón seco y mezclas de los mismos.
4. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el diluyente es manitol.
5. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el diluyente se encuentra presente en una cantidad de 50 a 70% en peso de la tableta, preferiblemente en una cantidad de 55 a 65% en peso.
6. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el desintegrante se selecciona del grupo que comprende celulosa microcristalina, almidón modificado, polividona, crospovidona, y mezclas de los mismos.
7. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el desintegrante es crospovidona.
8. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el desintegrante se encuentra presente en una cantidad de 5 a 18% en peso de la tableta, preferiblemente, en una cantidad de 13 a 17% en peso.
9. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el aglutinante se selecciona del grupo que comprende celulosa microcristalina, celulosa microfina, lactosa secada por aspersión, almidón modificado, goma arábica, gelatina, glucosa, polividona, almidón, sacarosa, y mezclas de los mismos.
10. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque desintegrante es la polividona.
1 1. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el aglutinante se encuentra presente en una cantidad de 2 a 6% en peso, y más preferiblemente en una cantidad de 3 a 5% en peso de la tableta.
12. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente aditivos adicionales seleccionados del grupo que comprende lubricantes, deslizantes, edulcorantes, saborizantes y colorantes.
13. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el lubricante se puede seleccionar del grupo que comprende almidón de maíz, talco, fumarato sódico de estearilo y mezclas de los mismos.
14. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el lubricante es fumarato sódico de estearilo.
15. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el lubricante está presente en una cantidad de 1.5 a 3.5% en peso de la tableta, más preferiblemente en una cantidad de 1.7 a 2.2% en peso.
16. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el deslizante se selecciona del grupo que comprende dióxido de silicio coloidal, talco, estearatos y mezclas de los mismos.
17. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el deslizante es dióxido de silicio coloidal.
18. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el deslizante está presente en una cantidad de 0.5 a 1.5% en peso de la tableta, preferiblemente en una cantidad de 0.7 a 1 .2% en peso.
19. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el edulcorante puede ser seleccionado de edulcorantes naturales tales como sacarosa, fructuosa y mezclas de los mismos; edulcorantes artificiales tales como sacarina, aspartame, sucralosa, neotame y acesulfame K (acesulfame de potasio).
20. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el edulcorante es sucralosa.
21. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el edulcorante está presente en una cantidad de 0.5 a 4.0% en peso de la tableta, más preferiblemente en una cantidad de 0.7 a 2.0% en peso.
22. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el saborizante se selecciona de sabor menta, sabor vainilla, sabor fresa, en donde preferiblemente el saborizante es menta.
23. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el saborizante se encuentra presente en una cantidad de 2 a 8% en peso de la tableta, preferiblemente en una cantidad 3 a 6% en peso.
24. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el colorante se encuentra presente en una cantidad de 0.01 a 0.05% en peso de la tableta, preferiblemente en una cantidad de 0.02% a 0.04% en peso.
25. - Una tableta orodispersable, caracterizada porque comprende:
a) de 1 1 a 14% en peso del agente activo sildenafil ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) de 55 a 65% en peso de manitol;
c) de 13 a 17% en peso crospovidona;
d) de 3 a 5% en peso de polividona; y
e) de 8 a 12% en peso de uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.
26. - Un procedimiento para preparar una tableta orodispersable de sildenafil, caracterizada porque comprende los pasos de:
a) mezclar el agente activo sildenafil, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una porción del diluyente (entre el 6 y 15%) y una porción del agente edulcorante (entre el 14 y 25 %); y el total del agente aglutinante;
b) humectar la mezcla del paso a) con agua;
c) granular la mezcla humectada para obtener un primer granulado;
d) secar el primer granulado;
e) tamizar el primer granulado;
f) mezclar el primer granulado con el resto del diluyente, el resto del agente edulcorante, el agente desintegrante, el agente saborizante y el colorante para formar un segundo granulado;
g) mezclar el segundo granulado con el agente deslizante; y
h) agregar el agente lubricante a la mezcla del paso anterior para formar un tercer granulado; y
i) comprimir la mezcla resultante para formar la tableta.
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