WO2013065835A1 - 糖尿病治療用医薬組成物 - Google Patents

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WO2013065835A1
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忠清 中川
佳代 松本
亘 竹下
智美 吉田
宗孝 徳増
裕規 井上
香織 小林
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味の素株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an action of activating glycogen synthase and a pharmaceutical composition for treating diabetes containing the compound.
  • Diabetes is an important disease for modern people, and the incidence of diabetes has been increasing in recent years.
  • Many antidiabetic drugs have been developed and used in practice due to the mechanism of diabetes occurrence.
  • insulin sensitivity enhancers, ⁇ -glycosidase inhibitors, insulin secretagogues, insulin preparations and the like are used alone or in combination.
  • a technique for treating diabetes has been developed by activating glycogen synthase, which is a new mechanism different from the conventional antidiabetic drugs.
  • biaryloxymethylarene carboxylic acids have been proposed as compounds capable of activating glycogen synthase (Patent Documents 1 to 9).
  • the present invention pays attention to the biaryl ring in the biaryloxymethylarene carboxylic acid compounds described in Patent Documents 1 to 9, and an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom or the like is used as a constituent atom of the ring in the phenyl group located at the terminal.
  • This is based on the knowledge that the above problem can be solved efficiently by changing to a fused heterocyclic ring in which a 5-membered ring or a 6-membered ring is fused. That is, the present invention provides a compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • These rings may have a substituent, which includes acetamido, aminocarbonyl, benzyl, benzyloxy, halogen, hydroxyl lower alkyl, lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, phenoxy, phenyl, formyl group, Selected from the group consisting of cyano group, cyanoalkyl group, hydroxyiminomethyl group, hydroxyamidino group, amino group, aminoalkyl group, alkylaminoalkyl group, dialkylaminoalkyl group, lower alkoxy and trifluoro-methoxy; R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, halogen, hydroxy, hydroxyl lower alkyl group, amino, alkylamino, dialkylamino, cyano and nitro; R 4 is an amino acid residue bonded to C (O) by the nitrogen atom of the amino acid; R 5 is represented by a cyano
  • examples of the aromatic carbocycle include aromatic carbocycles such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • examples of the heterocyclic ring include 5- to 8-membered heterocyclic rings containing at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as a constituent atom of the ring. Of these, a furan group and a thiazole group are preferable.
  • the lower alkyl group and lower alkoxy group preferably have 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms. These may be linear or branched.
  • alkyl group or alkoxy group in the cyanoalkyl group aminoalkyl group, alkylaminoalkyl group, dialkylaminoalkyl group, alkylamino group, dialkylamino group, hydroxyalkyl group, alkoxyalkyl group or alkoxycarbonyl group, Those having 1 to 18 carbon atoms are preferred, more preferably those having 1 to 6 carbon atoms, and most preferably those having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 are preferably a hydrogen atom or a halogen, more preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is preferably CH 2 CN, —CD 3, —CH 2 CH ⁇ CH 2, —CH 2 C 3 CH, CH 2 C (O) CH 3, CH 2 CH (OH) CH 3, and R 6 is a methyl group or a hydrogen atom CH2C (O) CH3, CH2CH2OH and CH2CN are preferred. Further, D in —CD3 of R 5 represents deuterium.
  • R 7 and R 8 are preferably a cyanomethyl group, a methoxycarbonyl group, a hydroxyiminomethyl group, or a formyl group.
  • R 9 is preferably hydrogen.
  • the amino acid that is the basis of the amino acid residue includes proline, sarcosine, azetidine-2-carboxylic acid, N-methylalanine, 2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid, 1 , 3-thiazolidine-4-carboxylic acid.
  • proline and sarcosine are preferred.
  • the substituent of Ar 2 is preferably one, two or three, and one or two of them is preferably halogen.
  • Ar 2 is preferably represented by the following ring which may have a substituent.
  • Ar 2 is particularly preferably represented by the following ring which may have a substituent.
  • Ar 2 is preferably represented by the following ring which may have a substituent.
  • the substituents of the ring are particularly halogen, hydroxyl lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl group, formyl group, cyano group, hydroxyiminomethyl group, dialkylaminoalkyl group, or lower alkyl group. preferable.
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof can be synthesized according to the following synthesis scheme.
  • the phenol derivative (1) in which X1 is halogen is converted to a benzoic acid ester in which X2 is halogen in the presence of a base such as potassium carbonate in a solvent such as N, N-dimethylformamide (hereinafter DMF).
  • a base such as potassium carbonate in a solvent such as N, N-dimethylformamide
  • the ester derivative (3) can be obtained.
  • a base such as sodium hydroxide in a solvent such as methanol
  • the amide compound (4) can be obtained by allowing various amino acids, for example, proline to act in a solvent such as sodium hydroxide in the presence of a base such as sodium hydroxide.
  • the amide compound (4) is subjected to a coupling reaction in the presence of a base such as sodium carbonate using various boronic acid derivatives and Pd as a catalyst in a solvent such as dioxane or water, for example, to give a compound (5 ) Can be obtained.
  • a phenol derivative (6) in which X3 is a boronic acid derivative is converted to a benzoic acid ester in which X2 is a halogen in the presence of a base such as potassium carbonate in a solvent such as DMF.
  • the ester derivative (7) can be obtained.
  • hydrolysis is performed in a solvent such as methanol in the presence of a base such as sodium hydroxide to lead to a carboxylic acid.
  • a condensing agent for example, various solvents such as dichloromethane can be used.
  • amide form (8) by conducting hydrolysis in the presence of a base such as sodium hydroxide in a solvent such as methanol. Can do.
  • the amide compound (8) is subjected to a coupling reaction in the presence of a base such as sodium carbonate using various halogen derivatives and Pd as a catalyst in a solvent such as dioxane or water, for example, to obtain a compound (5).
  • a base such as sodium carbonate
  • Pd as a catalyst in a solvent such as dioxane or water
  • the salt when the compound represented by the general formula (I) can form a salt form, the salt may be pharmaceutically acceptable, for example, an acidic group such as a carboxyl group in the formula
  • an acidic group such as a carboxyl group in the formula
  • salts with alkali metals such as sodium and potassium
  • salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • aluminum salts such as calcium and magnesium
  • zinc salts triethylamine, ethanolamine
  • Examples thereof include salts with organic amines such as morpholine, piperidine and dicyclohexylamine, and salts with basic amino acids such as arginine and lysine.
  • sodium is preferable.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid
  • Organic carboxylic acids such as acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, tannic acid, butyric acid, hybenzic acid, pamoic acid, enanthic acid, decanoic acid, teocric acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, malic acid
  • salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, among which hydrochloric acid and trifluoroacetic acid are preferably used.
  • a compound represented by the general formula (I) and a necessary acid or base are mixed in an appropriate amount ratio in a solvent or a dispersing agent, or a cation is obtained from other salt forms. It can also be obtained by exchange or anion exchange.
  • the compounds of the present invention also include solvates of compounds represented by general formula (I), such as hydrates, alcohol adducts, and the like.
  • the compounds of the present invention can also be converted into prodrugs.
  • the prodrug in the present invention refers to a compound that is converted in the body to produce the compound of the present invention.
  • the active main body contains a carboxyl group or a phosphate group
  • their esters and amides can be mentioned.
  • the active main body contains an amino group, its amide, carbamate and the like can be mentioned.
  • the active main body contains a hydroxyl group, its ester, carbonate, carbamate and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention is converted into a prodrug, it may be bound to an amino acid or a saccharide.
  • the present invention includes all isotopes of the compound represented by the general formula (I).
  • the isotope of the compound of the present invention is one in which at least one atom is substituted with an atom having the same atomic number (number of protons) and a different mass number (sum of the number of protons and neutrons).
  • Examples of isotopes contained in the compounds of the present invention include a hydrogen atom, a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a phosphorus atom, a sulfur atom, a fluorine atom, a chlorine atom, and the like. 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl and the like are included.
  • unstable radioisotopes that emit radioactivity and emit neutrons are useful in a tissue distribution test of pharmaceuticals or compounds.
  • Stable isotopes can be safely used because they do not decay, their abundance is almost unchanged, and they are not radioactive.
  • the isotope of the compound of the present invention can be converted according to a conventional method by replacing the reagent used in the synthesis with a reagent containing the corresponding isotope.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be suitably used for the treatment of diseases mediated by a decrease in glycogen synthase activity. In particular, it can be suitably used for the treatment of diabetes, especially type 2 diabetes and impaired glucose tolerance.
  • the pharmaceutical composition and glycogen synthase activator of the present invention vary depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc., but the administration route is preferably used by oral administration, and a single administration is effective.
  • the amount is preferably 1 mg to 1000 mg / person of the ingredient, more preferably 1 mg to 100 mg / person of the active ingredient, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
  • the pharmaceutical composition and the glycogen synthase activator of the present invention contain the compound represented by the above general formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Various components used for example, pharmaceutically and physiologically acceptable solid or liquid carriers, additives and the like may be contained.
  • the carrier include glucose, lactose, sucrose, starch, mannitol, dextrin, fatty acid glyceride, polyethylene glycol, hydroxyethyl starch, ethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, gelatin, albumin, amino acid, water, and physiological saline. Water etc. are mentioned.
  • additives such as a stabilizer, a wetting agent, an emulsifier, a binder, and an isotonic agent can be appropriately added.
  • the additive is not particularly limited as long as it is usually used for the purpose depending on the purpose. Specifically, for example, flavoring, sugar, sweetener, dietary fiber, vitamins, sodium glutamate Amino acids such as (MSG), nucleic acids such as inosine monophosphate (IMP), inorganic salts such as sodium chloride, and water.
  • the pharmaceutical composition and the glycogen synthase activator of the present invention can be used in a form that can be administered orally without limitation in physical properties such as dry powder, paste, and solution.
  • examples of such orally administrable forms include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, and troches.
  • the pharmaceutical composition and the glycogen synthase activator of the present invention can be used for injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions), and external preparations (eg, transdermal). Skin preparations, ointments), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), ophthalmic preparations, etc. .
  • injections eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions
  • external preparations eg, transdermal.
  • compositions and the glycogen synthase activator of the present invention can be used for other diabetes therapeutic agents, diabetic complication therapeutic agents, hyperlipidemia therapeutic agents, antihypertensive agents, anti-obesity agents (hereinafter referred to as concomitant drugs). ).
  • concomitant drugs may be small molecules, high molecular proteins, polypeptides, antibodies, nucleic acids (including antisense nucleic acids, siRNA, shRNA), or vaccines. These concomitant drugs can be used alone or in combination of two or more.
  • the administration timing of the pharmaceutical composition, glycogen synthase activator, or concomitant drug of the present invention is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference.
  • Antidiabetic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragment or derivative (eg, INS-1), oral insulin preparation), insulin resistance improving agent (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate) Tesaglitazar, Ragaglitazar, Muraglitazar, Edaglitazone, Metaglidasen, Naveglitazar, AMG-131, THR-0921, ⁇ -glucosidase, ⁇ -glucosidase , Acarbose, mig Ritole, emiglitate), biguanides (eg, metformin, buformin or their salts (eg, hydrochloride, fumarate, succinate)), insulin secretagogues [sul
  • THF Tetrahydrofuran
  • methanol 10 mL
  • 1N aqueous sodium hydroxide solution 20 mL
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with a mixed solvent of water-acetonitrile and dried.
  • the title compound was obtained.
  • Example 1 3- ⁇ [4- (5-Fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline
  • Step 1 1,3-Dibromo-2 Synthesis of-(2-chloroethoxy) -5-fluorobenzene 2,6-dibromo-4-fluorophenol (3.0 g, 11 mmol) was added to DMF (50 mL), 1-bromo-2-chloroethane (1.0 mL, 12 mmol) and potassium carbonate (1.7 g, 12 mmol) were added and stirred at 50 ° C. overnight.
  • the extract was washed with water and saturated brine using ethyl acetate as an extraction solvent, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
  • Step 2 Synthesis of 7-bromo-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran To the compound obtained in Step 1 (2.5 g, 7.4 mmol) was added THF (50 mL), and at ⁇ 78 ° C., 2 A 6M n-butyllithium / n-hexane solution (2.9 mL, 7.5 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour and then overnight at room temperature.
  • Step 3 Synthesis of 3- ⁇ [4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid
  • 4-hydroxyphenylboronic acid 230 mg, 1.7 mmol
  • sodium carbonate 292 mg, 2.8 mmol
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) hereinafter referred to as Pd (PPh3) 4
  • catalytic amount 1, 4-Dioxane (10 mL) and water (3 mL) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hr.
  • Step 4 Synthesis of Example 1 Compound To the compound obtained in Step 3 (30 mg, 0.082 mmol) was added thionyl chloride (2 mL), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour. Dichloromethane (4 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) and L-proline (30 mg, 0.26 mmol) were added to the residue, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After evaporating the solvent under reduced pressure, washing with 1N aqueous hydrochloric acid and saturated brine, drying over magnesium sulfate, evaporating the solvent under reduced pressure, and purifying the resulting residue by reversed-phase HPLC as in Step 2, the title A compound was obtained.
  • Example 3 (3- ⁇ [4- (4-Fluoro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline Intermediate 1 (32 mg, 0.0710 mmol), 4-fluorobenzofuran -7-boronic acid (15.3 mg, 0.0852 mmol), sodium carbonate (16.6 mg, 0.156 mmol) and [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (hereinafter referred to as Pd 1,4-Dioxane (0.75 mL) and water (0.25 mL) were added to (dppf) Cl 2) (catalytic amount), and the mixture was stirred at 105 ° C.
  • Example 4 1- (3- ⁇ [4- (1,3-Benzodioxol-4-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline
  • the same procedure as in Example 3 was performed using 4-fluorobenzofuran-
  • the title compound was obtained by using 2,3-methylenedioxyphenylboronic acid instead of 7-boronic acid.
  • Example 5 1- (3- ⁇ [4- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl-L-proline
  • the same procedure as in Example 3 was performed using 4-fluorobenzofuran-
  • the title compound was obtained by using 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-boronic acid instead of 7-boronic acid.
  • Example 6 1- (3- ⁇ [4- (1-Benzofuran-5-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl-L-proline
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was performed in place of 4-fluorobenzofuran-7-boronic acid. was conducted using benzofuran-5-boronic acid to obtain the title compound.
  • Example 7 1- (3- ⁇ [4- (1-Benzofuran-7-yl) phenoxy] methylbenzoyl-L-proline
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was performed instead of 4-fluorobenzofuran-7-boronic acid. Performed with benzofuran-7-boronic acid to give the title compound.
  • Example 8 3- ⁇ [4- (2-Methyl-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl-L-proline Step 1
  • DMF 10 mL
  • propargyl bromide 1.14 m15.1 mmol
  • potassium carbonate 4.0 g, 29 mmol
  • Step 2 Synthesis of 4- (2-methyl-1-benzofuran-7-yl) phenol
  • Compound (A) (220 mg, 1.0 mmol) obtained in Step 1 was added to 4-hydroxyphenylboronic acid (172 mg, 1. 3 mmol), sodium carbonate (220 mg, 2.1 mmol), Pd (PPh3) 4 (catalytic amount), 1,4-dioxane (10 mL) and water (3 mL) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours.
  • Step 3 Synthesis of Example 8 Compound Compound (200 mg, 0.89 mmol) obtained in Step 2 was added to DMF (10 mL), potassium carbonate (280 mg, 2.8 mmol), methyl 3- (bromomethyl) benzoate (470 mg, 2 0.1 mmol) and stirred at 50 ° C. overnight. After washing with ethyl acetate as an extraction solvent, water, 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Methanol (4 mL), 1N sodium hydroxide were added to the resulting residue. Aqueous solution (2 mL) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Ethyl acetate was used as an extraction solvent, washed with 1N aqueous hydrochloric acid and saturated brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was mixed with water-acetonitrile. And then dried.
  • Thionyl chloride (2 mL) was added to 20 mg of the obtained residue, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Dichloromethane (4 mL) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) were obtained.
  • L-proline (30 mg, 0.26 mmol) was added and stirred overnight at room temperature.
  • Example 9 1- (3- ⁇ [4- (2H-chromen-8-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl-L-proline Step 1 Synthesis of 4- (2H-chromen-8-yl) phenol
  • Example 8 To the compound (B) obtained in Step 1 (120 mg, 0.57 mmol), 4-hydroxyphenylboronic acid (94 mg, 0.68 mmol), sodium carbonate (121 mg, 1.1 mmol), Pd (PPh3) 4 (catalyst Amount), 1,4-dioxane (10 mL) and water (3 mL) were added, and the mixture was stirred for 2 hours at 90 ° C.
  • Step 2 Synthesis of Example 9 Compound Compound (90 mg, 0.40 mmol) obtained in Step 1 was added to DMF (10 mL), potassium carbonate (138 mg, 0.60 mmol), methyl 3- (bromomethyl) benzoate (110 mg, 0 .60 mmol) was added and stirred at 50 ° C. overnight. After washing with ethyl acetate as an extraction solvent, water, 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Methanol (4 mL), 1N sodium hydroxide were added to the resulting residue. Aqueous solution (2 mL) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Ethyl acetate was used as an extraction solvent, washed with 1N aqueous hydrochloric acid and saturated brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was mixed with water-acetonitrile. And then dried.
  • Thionyl chloride (2 mL) was added to 10 mg of the obtained residue, and after stirring at 40 ° C. for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Dichloromethane (4 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) were obtained.
  • L-proline (30 mg, 0.26 mmol) was added and stirred overnight at room temperature.
  • Example 10 3- ⁇ [4- (4-Fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl-L-proline Step 1 4- (4-Fluoro-2 , 3-Dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenol 4-bromophenol (315 mg, 1.82 mmol), 4-fluorobenzofuran-7-boronic acid (360 mg, 2.00 mmol), sodium carbonate (405 mg, 3.82 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (catalytic amount) were added 1,4-dioxane (12 mL) and water (4 mL) and stirred for 2.5 hours at 100 ° C.
  • Step 2 Synthesis of methyl 3- ⁇ [4- (4-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoate 45 mg (0.195 mmol) of the compound obtained in Step 1 DMF (2 mL) was added to methyl 3- (bromomethyl) benzoate (67 mg, 0.293 mmol) and potassium carbonate (54 mg, 0.390 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. The residue obtained by concentration under reduced pressure was diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of 3- ⁇ [4- (4-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid
  • Compound obtained in Step 2 (71.1 mg, 0.188 mmol )
  • methanol 1 mL
  • THF 1 mL
  • 1N aqueous lithium hydroxide solution 0.5 mL
  • 1N hydrochloric acid (1 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to give the title compound.
  • Step 4 Synthesis of Example 10 Compound To the compound of Step 3 (30.0 mg, 0.0823 mmol) were added thionyl chloride (1 mL) and DMF (catalytic amount), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the resulting residue to suspend, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dichloromethane (1 mL) and added dropwise to a mixed solution of L-proline (28.4 mL, 0.247 mmol) in dichloromethane (1 mL) -1N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) under ice cooling.
  • L-proline 28.4 mL, 0.247 mmol
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methanol (150 mL), water (30 mL), and lithium hydroxide (4.8 g, 114 mmol) were added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 11 1- (3- ⁇ [4- (6-Fluoro-2H-chromen-8-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline 2-bromo-4-fluorophenol (1.16 mL, 10. 4 mmol), DMF (10 mL), propargyl bromide (0.83 m1, 11.0 mmol), and potassium carbonate (2.87 g, 20.8 mmol) were added and stirred overnight at room temperature. The extract was washed with water and saturated brine using ethyl acetate as an extraction solvent, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 12 1- (3- ⁇ [4- (5-Fluoro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline Step 1 Synthesis of 7-bromo-5-fluoro-1-benzofuran To a DMF solution (25 mL) of 2-bromo-4-fluorophenol (0.548 mL, 5.00 mmol) and potassium carbonate (1.38 g, 10.0 mmol), bromoacetaldehyde dimethyl acetal (1.17 mL, 10.0 mmol) And a catalytic amount of sodium iodide were added and stirred at 80 ° C. overnight.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate).
  • the compound (1.12 g, 4.01 mmol) obtained was dissolved in chlorobenzene (5 mL), and polyphosphorus To the acid (1.5 g) in chlorobenzene (5 mL) was added at 120 ° C.
  • the reaction solution was stirred at 120 ° C. overnight, then the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue.
  • Step 2 Synthesis of 4- (5-fluoro-1-benzofuran-7-yl) phenol
  • the compound of Step 1 (210 mg, 0.977 mmol), 4-hydroxyphenylboronic acid (162 mg, 1.17 mmol), sodium carbonate (228 mg) , 2.15 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (catalytic amount) were added 1,4-dioxane (1.2 mL) and water (0.4 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and 1N hydrochloric acid were added to the residue and stirred.
  • the insoluble material was filtered off and extracted with ethyl acetate.
  • Step 3 Synthesis of 3- ⁇ [4- (5-Fluoro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid
  • Step 2 methyl 3- (bromomethyl) benzoate
  • DMF 4 mL
  • potassium carbonate 206 mg, 1.49 mmol
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 4 Synthesis of Example 12 Compound The same operation as in Step 4 of Example 10 was carried out using 3- ⁇ [4- (4-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid. The title compound was obtained by using the compound of Step 3 (35.1 mg, 0.0971 mmol) instead of the acid.
  • Example 13 1- (3- ⁇ [4- (7-Fluoro-1,3-benzodioxol-4-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline 4-Fluoro-2,3-methylenedioxyphenylboronic acid (17.7 mg, 0.0960 mmol) was used in place of -fluorobenzofuran-7-boronic acid to give the title compound.
  • Example 14 1- (3- ⁇ [4- (7-Fluoro-1-benzofuran-5-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline Step 1 Synthesis of 5-bromo-7-fluoro-1-benzofuran The same operation as step 1 of Example 12 was performed using 4-bromo-2-fluorophenol (0.876 mL, 8.00 mmol) instead of 2-bromo-4-fluorophenol to obtain the title compound. .
  • Step 2 Synthesis of 4- (7-fluoro-1-benzofuran-5-yl) phenol The same procedure as in Step 2 of Example 12 was carried out except that the compound of Step 1 was used instead of 7-bromo-5-fluoro-1-benzofuran. (242 mg, 1.13 mmol) to give the title compound.
  • Step 3 Synthesis of 3- ⁇ [4- (7-fluoro-1-benzofuran-5-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid
  • the same operation as in Step 3 of Example 12 was performed according to 4- (5-fluoro-1-
  • the title compound was obtained by using the compound of Step 2 (236 mg, 1.03 mmol) instead of (benzofuran-7-yl) phenol.
  • Step 4 Synthesis of Example 14 Compound The same operation as in Step 4 of Example 10 was carried out by subjecting 3- ⁇ [4- (4-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid. The title compound was obtained by using the compound of Step 3 (36.2 mg, 0.100 mmol) instead of the acid.
  • Example 15 1- (3- ⁇ [4- (4,5-Difluoro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline
  • Step 1 7-Bromo-4,5-difluoro-1 —Synthesis of Benzofuran
  • 2-bromo-4,5-difluorophenol (2.51 g, 12.0 mmol) instead of 2-bromo-4-fluorophenol.
  • the title compound was obtained.
  • Example 16 3- ⁇ [4- (6,7-Difluoro-1-benzofuran-5-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline Step 1 5-Bromo-6,7-difluoro-1 —Synthesis of Benzofuran
  • 4-bromo-2,3-difluorophenol (2.09 g, 10.0 mmol) instead of 2-bromo-4-fluorophenol.
  • the title compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of Compound of Example 16 The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (18.6 mg, 0.0800 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 17 3- ⁇ [4- (4,7-Difluoro-1-benzofuran-5-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline Step 1 5-Bromo-4,7-difluoro-1 —Synthesis of Benzofuran
  • 4-bromo-2,5-difluorophenol (2.09 g, 10.0 mmol) instead of 2-bromo-4-fluorophenol.
  • the title compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of Compound of Example 17 The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (18.6 mg, 0.0800 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 18 1- (3- ⁇ [4- (5,6-Difluoro-2H-chromen-8-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline 2-bromo-4,5-difluorophenol (2. 5-bromopropionsan (2.0 g, 13.2 mmol), sodium hydroxide (960 mg, 23.9 mmol) and water (20 mL) were added to 5 g, 11.96 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour.
  • Example 19 1- (3- ⁇ [4- (4,5-Difluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline
  • Step 1 4- Synthesis of 5-difluoro-1-benzofuran-7-yl) phenol
  • the same procedure as in Step 2 of Example 12 was carried out using 7-bromo-4,5-difluoro instead of 7-bromo-5-fluoro-1-benzofuran.
  • the title compound was obtained using 1-benzofuran (501 mg, 2.15 mmol).
  • Step 3 Synthesis of 3- ⁇ [4- (4,5-difluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid
  • the same procedure as in Step 3 of Example 12 was performed using 4
  • the title compound was obtained by using the compound of Step 2 (333 mg, 1.34 mmol) instead of-(5-fluoro-1-benzofuran-7-yl) phenol.
  • Step 4 Synthesis of Example 19 Compound The same operation as in Step 4 of Example 10 was performed according to 3- ⁇ [4- (4-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid. The title compound was obtained by using the compound of Step 3 (95.6 mg, 0.250 mmol) instead of the acid.
  • Example 20 3- ⁇ [4- (4,6-Difluoro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline Step 1 7-Bromo-4,6-difluoro-1 Synthesis of benzofuran The same operation as in Step 1 of Example 12 was carried out using 2-bromo-3,5-difluorophenol (915 mg, 4.38 mmol) in place of 2-bromo-4-fluorophenol. A compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of Compound of Example 20 The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (18.6 mg, 0.0800 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 21 (3- ⁇ [4- (4,5-Difluoro-3-methyl-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline Step 1 7-Bromo-4,5 -Synthesis of difluoro-3-methyl-1-benzofuran The same procedure as in Step 1 of Example 12 was performed except that 2-bromo-4,5-difluorophenol (1.05 g, 5.00 mmol) was performed using bromoacetone (0.504 mL, 6.00 mmol) instead of bromoacetaldehyde dimethyl acetal to give the title compound.
  • Step 2 Synthesis of Compound of Example 21 The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (24.7 mg, 0.100 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound.
  • Step 2 Synthesis of 7-bromo-5-fluoro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran N-methyl-2-pyrrolidinone solution (1 mL) of the compound of Step 1 (560 mg, 2.28 mmol) Were irradiated with microwaves in a sealed container and stirred at 200 ° C. for 1 hour. Ethyl acetate and hexane were added to the reaction mixture, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 3 Synthesis of Compound of Example 22 The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 2 (24.5 mg, 0.100 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 23 (3- ⁇ [4- (4,5-Difluoro-2-methyl-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline Step 1 7-Bromo-4,5 Synthesis of difluoro-2-methyl-1-benzofuran To a DMF solution (25 mL) of 2-bromo-4,5-difluorophenol (1.05 g, 5.00 mmol), potassium carbonate (1.38 g, 10.0 mmol) And propargyl bromide (0.414 mL, 5.50 mmol) was added and stirred at room temperature overnight.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate), the compound (1.18 g, 4.78 mmol) was added to cesium fluoride (872 mg, 5.74 mmol) and diethylaniline ( 7 mL) was added and stirred at 170 ° C. overnight. Ethyl acetate and 2N aqueous hydrochloric acid solution were added to the reaction mixture and stirred.
  • Step 2 Synthesis of Compound of Example 23 The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (26.8 mg, 0.108 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 24 (3- ⁇ [4- (2,3-Dihydro-1H-inden-4-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline 7-bromo-1H-indene (250 mg, 1.28 mmol ), 4-hydroxyphenylboronic acid (212 mg, 1.54 mmol), sodium carbonate (270 mg, 2.56 mmol), Pd (PPh3) 4 (catalytic amount), 1,4-dioxane (10 mL), water (3 mL). The mixture was further stirred at 90 ° C. for 8 hours.
  • Example 25 1- (3- ⁇ [4- (7-Fluoro-1-benzofuran-4-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline Step 1 Synthesis of 4-bromo-7-fluoro-1-benzofuran The same operation as step 1 of Example 12 was carried out using 5-bromo-2-fluorophenol (0.561 mL, 5.00 mmol) instead of 2-bromo-4-fluorophenol to give the title compound. .
  • Step 2 Synthesis of 4- (7-fluoro-1-benzofuran-4-yl) phenol The same procedure as in Step 2 of Example 12 was carried out except that the compound of Step 1 was used instead of 7-bromo-5-fluoro-1-benzofuran. (182 mg, 0.846 mmol) to give the title compound.
  • Step 3 Synthesis of 3- ⁇ [4- (7-fluoro-1-benzofuran-4-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid
  • the same operation as in Step 3 of Example 12 was performed according to The title compound was obtained by using the compound of Step 2 (157 mg, 0.688 mmol) instead of benzofuran-7-yl) phenol.
  • Step 4 Synthesis of Example 25 Compound The same operation as in Step 4 of Example 10 was performed according to 3- ⁇ [4- (4-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid. The title compound was obtained by using the compound of Step 3 (35.2 mg, 0.0971 mmol) instead of the acid. Yield: 2.3 mg (0.00501 mmol) Yield: 5.2% MS (ESI, m / z) 460 [M + H] +
  • Example 26 1- (3- ⁇ [4- (1H-Indol-4-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline
  • 4-fluorobenzofuran-7-boronic acid instead, indole-4-boronic acid pinacol ester (23.3 mg, 0.0960 mmol) was used to obtain the title compound.
  • Example 27 1- (3- ⁇ [4- (8-Fluoro-2H-chromen-5-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline 2-bromo-4,5-difluorophenol of Example 18 ( The title compound was obtained by the same operation using 2-fluoro-5-bromophenol (3.13 g, 16.39 mmol) instead of 2.5 g, 11.96 mmol). Yield: 3.4 mg (0.007 mmol) MS (ESI, m / z) 474 [M + H] +
  • Example 28 1- (3- ⁇ [4- (1-Benzothien-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline
  • 4-fluorobenzofuran-7-boronic acid instead, 1-benzothien-7-ylboronic acid (17.1 mg, 0.0960 mmol) was used to obtain the title compound.
  • Example 29 1- (3- ⁇ [4- (7-Fluoro-1H-indol-4-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline
  • the same procedure as in Step 2 of Example 15 was performed using 7-bromo.
  • the title compound was obtained using 4-bromo-7-fluoro-1H-indole (26.7 mg, 0.125 mmol) instead of -4,5-difluoro-1-benzofuran.
  • Example 30 1- (3- ⁇ [4- (6,7-Difluoro-1-benzofuran-4-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline
  • Step 1 4-Bromo-6,7-difluoro-1 —Synthesis of Benzofuran
  • 5-bromo-2,3-difluorophenol (2.09 g, 10.0 mmol) instead of 2-bromo-4-fluorophenol.
  • the title compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of Example 30 Compound The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (18.6 mg, 0.0800 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 31 1- (3- ⁇ [4- (7,8-Difluoro-2H-chromen-5-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline 2-bromo-4,5-difluoro of Example 18
  • the title compound was obtained by the same operation using 2,3-difluoro-5-bromophenol (2.65 g, 12.68 mmol) instead of phenol (2.5 g, 11.96 mmol). .
  • Example 32 The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out using the compound of Step 1 (18 mg, 0.079 mmol) instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. The title compound was obtained. Yield: 4 mg (0.008 mmol) Yield: 10% MS (ESI, m / z) 473 [M + H] +
  • Example 33 (3- ⁇ [4- (6,7-Difluoro-1H-indol-4-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline
  • Step 1 4-Bromo-6,7-difluoro-1H Synthesis of indole
  • a solution of 5-bromo-1,2-difluoro-3-nitrobenzene (1.19 g, 5.00 mmol) in THF (20 mL) was cooled to ⁇ 50 ° C. and 1M vinylmagnesium bromide / THF solution (15 mL) was dripped. After stirring at ⁇ 40 ° C.
  • Step 2 Synthesis of Compound of Example 33 The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (28.2 mg, 0.121 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 34 [3-( ⁇ [4 ′, 5′-Difluoro-2 ′-(prop-2-in-1-yloxy) biphenyl-4-yl] oxy ⁇ methyl) benzoyl] -L-proline step 1 tert-butyl 1- (3- ⁇ [(4 ′, 5′-difluoro-2′-hydroxybiphenyl-4-yl) oxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-prolinate Intermediate 3 (1.6 g, 3.
  • Example 34 The compound obtained in Step 1 (30 mg, 0.059 mmol), dissolved in DMF (2 mL), potassium carbonate (12 mg, 0.088 mmol) and propargyl bromide (0.007 mL, 0.088 mmol) ) And stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 35 1- [3-( ⁇ [2 ′-(Cyanomethoxy) -4 ′, 5′-difluorobiphenyl-4-yl] oxy ⁇ methyl) benzoyl] -L-proline
  • Example 34 Propargyl bromide of Step 2 The title compound was obtained by performing the same operation using bromoacetonitrile (0.006 mL, 0.088 mmol) instead of.
  • Example 37 (3- ⁇ [(4 ′, 5′-Difluoro-2′-d 3 methoxybiphenyl-4-yl) oxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline
  • Example 34 Step 2 of propargyl bromide Instead, the title compound was obtained by performing the same operation using iodomethane-d3 (0.003 mL, 0.088 mmol).
  • Step 2 Synthesis of Compound of Example 38 The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out using the compound of Step 1 (180 mg, 0.753 mmol) instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. The title compound was obtained.
  • Example 39 1- (3- ⁇ [4- (4,5-Difluoro-1-benzothien-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline Step 1 7-Bromo-4,5-difluoro-1 —Synthesis of Benzothiophene
  • 2-bromo-4,5-difluorothiophenol (1.31 g, 5.83 mmol) instead of 2-bromo-4-fluorophenol.
  • Example 40 1- (3- ⁇ [(4 ′, 5′-Difluoro-2′mercaptobiphenyl-4-yl) oxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline 2-bromo-4,5-difluorothiophenol ( 280 mg, 1.24 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), 2,4,6-trimethoxybenzyl alcohol (246 mg, 1.24 mmol) and trifluoroacetic acid (0.125 mL, 1.61 mmol) were added, and at room temperature. Stir for 1 hour.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to the compound (140 mg, 0.35 mmol), intermediate 2 (180 mg, 0.39 mmol), sodium carbonate (200 mg, 1.89 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (catalytic amount) were added 1,4-dioxane (0.75 mL) and water (0.25 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours.
  • Example 41 1- (3- ⁇ [4- (6,7-Difluoro-2-methyl-1H-indol-4-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline
  • Step 1 4-Bromo-6,7 Synthesis of -difluoro-2-methyl-1H-indole
  • the title compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of Compound of Example 41 The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (61.3 mg, 0.249 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 42 1- ⁇ 3-[( ⁇ 3 ′-[(cyanomethyl) amino] -4 ′, 5′-difluorobiphenyl-4-yl ⁇ oxy) methyl] benzoyl ⁇ -L-proline trifluoroacetate step 1 Synthesis of tert-butyl (5-bromo-2,3-difluorophenyl) (cyanomethyl) carbamate To a DMF suspension of 60% sodium hydride oil dispersion (31.2 mg), tert-butyl (5-bromo-2 , 3-Difluorophenyl) carbamate (182 mg, 0.591 mmol) in DMF (3 mL) was added and stirred at room temperature for 15 minutes.
  • Step 2 1- ⁇ 3-[( ⁇ 3 ′-[(tert-Butoxycarbonyl) (cyanomethyl) amino] -4 ′, 5′-difluorobiphenyl-4-yl ⁇ oxy) methyl] benzoyl ⁇ -L-proline Synthesis
  • the same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out using the compound of Step 1 (95.5 mg, 0.275 mmol) instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran, and the title compound was converted. Obtained.
  • Step 3 Synthesis of Example 42 Compound To a dichloromethane solution (2 mL) of the compound of Step 2 (90.5 mg, 0.153 mmol) was added trifluoroacetic acid (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 43 (3- ⁇ [(4 ′, 5′-Difluoro-2′-formylbiphenyl-4-yl) oxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline
  • the title compound was obtained by using 4,5-difluoro-2-formylphenylboronic acid (97 mg, 0.52 mmol) instead of fluorobenzofuran-7-boronic acid.
  • Example 45 [3-( ⁇ 4- [4,5-Difluoro-3- (methoxymethyl) -1-benzofuran-7-yl] phenoxy ⁇ methyl) benzoyl] -L-proline Step 1 7-Bromo- Synthesis of 4,5-difluoro-3- (methoxymethyl) -1-benzofuran
  • NBS N-bromosuccinimide
  • BPO benzoyl peroxide
  • Step 2 Synthesis of Example 45 Compound The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (22.9 mg, 0.0826 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 46 [3-( ⁇ 4- [3- (Cyanomethyl) -4,5-difluoro-1-benzofuran-7-yl] phenoxy ⁇ methyl) benzoyl] -L-proline Step 1 (7-Bromo- Synthesis of 4,5-difluoro-1-benzofuran-3-yl) acetonitrile To the compound of Example 21 Step 1 (98.8 mg, 0.400 mmol), NBS (78.3 mg, 0.440 mmol) and a catalytic amount of BPO. , Carbon tetrachloride (4 mL) was added and heated to reflux overnight.
  • Step 2 Synthesis of Compound of Example 46 The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (37.0 mg, 0.136 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 47 [3-( ⁇ [3 ′, 4′-Difluoro-5 ′-(prop-2-yn-1-yloxy) biphenyl-4-yl] oxy ⁇ methyl) benzoyl] -L-proline step Synthesis of 1 tert-butyl 1- (3- ⁇ [(3 ′, 4′-difluoro-5′-hydroxybiphenyl-4-yl) oxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-prolinate 4- (4,4,5 , 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenol (8.46 g, 38 mmol), methyl 3- (bromomethyl) benzoate (8.8 g, 38 mmol), and potassium carbonate (10.6 g) , 77 mmol) was added DMF (125 mL) and stirred at room temperature overnight.
  • DMF 125 mL
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methanol (150 mL), water (30 mL), and lithium hydroxide (4.8 g, 114 mmol) were added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 47 Compound The same operation as in Step 2 of Example 34 was carried out by using tert-butyl 1- (3- ⁇ [(4 ′, 5′-difluoro-2′-hydroxybiphenyl-4-yl) oxy.
  • Example 48 [3-( ⁇ [3 ′-(Cyanomethoxy) -4 ′, 5′-difluorobiphenyl-4-yl] oxy ⁇ methyl) benzoyl] -L-proline
  • Example 35 The same operation as in Example 35 was performed.
  • Tert-butyl 1- (3- ⁇ [(4 ′, 5′-difluoro-2′-hydroxybiphenyl-4-yl) oxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-prolinate in Step 1 of Example 47 Using the obtained compound (81.7 mg, 0.160 mmol), the title compound was obtained.
  • Example 49 1- [3-( ⁇ [3 ′, 4′-Difluoro-5 ′-(2-oxopropoxy) biphenyl-4-yl] oxy ⁇ methyl) benzoyl] -L-proline Step 1 tert-butyl 1 Synthesis of — [3-( ⁇ [3 ′, 4′-difluoro-5 ′-(2-oxopropoxy) biphenyl-4-yl] oxy ⁇ methyl) benzoyl] -L-prolinate Compound of Step 47 of Example 47 (106 mg, 0.208 mmol) was dissolved in DMF (2 mL), potassium carbonate (57.5 mg, 0.416 mmol) and bromoacetone (0.0192 mL, 0.229 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • Example 50 [3-( ⁇ [3 ′, 4′-Difluoro-5 ′-(2-hydroxypropoxy) biphenyl-4-yl] oxy ⁇ methyl) benzoyl] -L-proline
  • Step 1 To a methanol solution (1.5 mL) of the compound (66.0 mg, 0.117 mmol) was added sodium borohydride (5.3 mg, 0.14 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate.
  • Example 51 1- ⁇ 3-[( ⁇ 4 ′, 5′-Difluoro-2 ′-[(2-oxopropyl) thio] biphenyl-4-yl ⁇ oxy) methyl] benzoyl ⁇ -L-proline Step 1 1 Synthesis of [(2-bromo-4,5-difluorophenyl) thio] acetone 2-bromo-4,5-difluorobenzenethiol (900 mg, 4.00 mmol) and potassium carbonate (1.11 g, 8.00 mmol) It suspended in DMF (20 mL), bromoacetone (0.403 mL, 4.80 mmol) was added, and it stirred at room temperature overnight.
  • Step 2 Synthesis of Compound of Example 51
  • the same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (28.1 mg, 0.100 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran.
  • To give the title compound Yield: 9.7 mg (0.019 mmol)
  • Example 52 1- ⁇ 3-[( ⁇ 4 ′, 5′-Difluoro-2 ′-[(hydroxyimino) methyl] biphenyl-4-yl ⁇ oxy) methyl] benzoyl ⁇ -L-proline
  • acetic acid 5 mL
  • sodium acetate 45 mg, 0.56 mmol
  • hydroxylamine hydrochloride 14 mg, 0.21 mmol
  • acetic anhydride 0.026 mL, 0.28 mmol
  • Step 2 Synthesis of 7-bromo-4,5-difluoro-3-hydroxymethyl-1-benzofuran
  • acetonitrile 50 mL
  • potassium acetate 660 mg, 6.76 mmol
  • Step 3 Synthesis of 7-bromo-4,5-difluoro-3-formyl-1-benzofuran
  • the compound obtained in Step 2 (700 mg, 2.66 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL), and manganese dioxide (1.4 g ) And stirred overnight at room temperature. After filtration, the residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound.
  • Step 4 Synthesis of 7-bromo-3-cyano-4,5-difluoro-1-benzofuran
  • acetic acid 5 mL
  • sodium acetate 450 mg, 5 0.5 mmol
  • hydroxylamine hydrochloride 140 mg, 2.1 mmol
  • acetic anhydride 0.26 mL, 2.75 mmol
  • Example 54 (3- ⁇ [4- (2-Cyano-4,5-difluoro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl-L-proline Step 1 7-Bromo-2-bromomethyl- Synthesis of 4,5-difluoro-1-benzofuran
  • Step 1 of Example 53 was performed except that the compound of Step 1 of Example 23 (2.6 g, 10.5 mmol) was used instead of the compound of Step 1 of Example 21. ) To give the title compound.
  • Step 2 Synthesis of 7-bromo-4,5-difluoro-2-hydroxymethyl-1-benzofuran A procedure similar to Step 2 of Example 53 was obtained in Step 1 instead of the compound of Step 1 of Example 53. (1.8 g, 5.52 mmol) to give the title compound.
  • Step 3 7-Bromo-4,5-difluoro-2-formyl-1-benzofuran The same procedure as in Step 3 of Example 53 was performed except that the compound obtained in Step 2 instead of the compound of Step 2 in Example 53 ( 1.08 g, 4.1 mmol) to give the title compound.
  • Example 55 (3- ⁇ [4- (4,5-Difluoro-3-methyl-1-benzothien-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline Step 1 7-Bromo-4,5 Synthesis of difluoro-3-methyl-1-benzothiophene
  • Polyphosphoric acid (1.86 g) was suspended in chlorobenzene (8 mL) and the compound of Example 51, step 1 (730 mg, 2.60 mmol) chlorobenzene at 120 ° C.
  • the solution (8 mL) was added and stirred at 140 ° C. overnight.
  • the mixture was further stirred at 155 ° C. overnight, then returned to room temperature, concentrated under reduced pressure, and diluted with ethyl acetate.
  • Step 2 Synthesis of Compound of Example 55 The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (32.9 mg, 0.125 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 56 1- [3-( ⁇ 4- [4,5-Difluoro-3- (hydroxymethyl) -1-benzofuran-7-yl] phenoxy ⁇ methyl) benzoyl] -L-proline
  • Example 2 Step 2 The same operation as in Example 5 was carried out using the compound of Step 2 of Example 53 (39.5 mg, 0.150 mmol) instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran to give the title compound.
  • Example 57 1- ⁇ 3-[(4- ⁇ 2- [Amino (hydroxyimino) methyl] 4,5-difluoro-1-benzofuran-7-yl ⁇ phenoxy) methyl] benzoyl ⁇ -L-proline
  • Compound (20 mg, 0.04 mmol) was dissolved in ethanol (5 mL), hydroxylamine hydrochloride (14 mg, 0.21 mmol) and triethylamine (0.058 mL, 0.42 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 58 1- ⁇ 3-[(4- ⁇ 4,5-difluoro-2-[(hydroxyimino) methyl] -1-benzofuran-7-yl ⁇ phenoxy) methyl] benzoyl ⁇ -L-proline
  • Compound (20 mg, 0.04 mmol) was dissolved in acetic acid (5 mL), sodium acetate (45 mg, 0.56 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (14 mg, 0.21 mmol) were added and stirred at 60 ° C. for 2 hours, then anhydrous Acetic acid (0.026 mL, 0.28 mmol) was added and stirred at 100 ° C. for 2 hours.
  • Step 2 Synthesis of 3- ⁇ [4- (4,5-difluoro-1-benzofuran-7-yl) -phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid Compound obtained in Step 1 (1.67 g, 4.72 mmol), 7 -Bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran (1.1 g, 4.72 mmol), sodium carbonate (1.0 g, 9.44 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (catalytic amount) to 1,4-dioxane (24 mL) and water (8 mL) were added and stirred at 100 ° C. for 2 hours.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and 1N hydrochloric acid were added to the residue and stirred.
  • the insoluble material was filtered off and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the solid was collected by filtration.
  • Example 59 Compound The same operation as in Step 4 of Example 10 was performed according to 3- ⁇ [4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid.
  • the compound of Step 2 (38.0 mg, 0.100 mmol) was used instead of the acid, and (2S) -azetidine-2-carboxylic acid (30.3 mg, 0.300 mmol) was used instead of L-proline. A compound was obtained.
  • Example 60 3- ⁇ [4- (4,5-Difluoro-1-benzofuran-7-yl) -2-fluorophenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline Step 1 3- ⁇ [4- ( Synthesis of 4,5-difluorobenzofuran-7-yl) -2-fluoro-phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid 2-fluoro-4-hydroxyphenylboronic acid (475 mg, 3.0 mmol), 7-bromo-4,5- To difluoro-1-benzofuran (590 mg, 2.53 mmol), sodium carbonate (540 mg, 5.1 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (catalytic amount) was added 1,4-dioxane (12 mL) and water (4 mL).
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methanol 5 mL
  • THF 5 mL
  • lithium hydroxide 210 mg, 5.0 mmol
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained solid was collected by filtration to give the title compound.
  • Example 60 Compound The same operation as in Step 4 of Example 10 was carried out by subjecting 3- ⁇ [4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid. The title compound was obtained by using the compound of Step 1 (40.0 mg, 0.100 mmol) instead of.
  • Step 2 Synthesis of (2-bromo-4,5-difluorophenyl) acetonitrile
  • the compound of Step 1 (143 mg, 0.572 mmol) was dissolved in THF, pyridine (0.138 mL, 1.71 mmol) was added, and the temperature was ⁇ 5 ° C.
  • trifluoroacetic anhydride (0.119 mL, 0.858 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of Compound of Example 61
  • the same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 2 (34.3 mg, 0.148 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 62 1- (3- ⁇ [4- (4,5-Difluoro-2-methyl-1-benzothien-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline
  • Step 1 7-Bromo-4,5 Synthesis of difluoro-2-methyl-1-benzothiophene 2-bromo-4,5-difluorothiophenol (4.68 g, 20.8 mmol), 2,3-dichloro-1-propene (2.1 mL, 22. 9 mmol), potassium carbonate (3.45 g, 24.9 mmol) and acetone (100 mL) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Diethylaniline (50 mL) was added to the residue obtained by evaporating the solvent, and the mixture was stirred at 220 ° C. overnight. After cooling, ethyl acetate and 2N aqueous hydrochloric acid solution were added to the reaction mixture and stirred. Insoluble materials were filtered off, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Synthesis of Example 62 Compound The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (38.9 mg, 0.148 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 63 N- (3- ⁇ [4- (4,5-Difluoro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -N-methyl-L-alanine Similar operation to step 4 of Example 10 In place of 3- ⁇ [4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid (38.0 mg, 0 .100 mmol) was performed using N-methyl-L-alanine (30.9 mg, 0.300 mmol) instead of L-proline to give the title compound.
  • Example 64 (2S) -1- (3- ⁇ [4- (4,5-difluoro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2- Carboxylic acid
  • step 4 was repeated except that 3- ⁇ [4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid was replaced with Example 59.
  • the compound of Step 2 (38.0 mg, 0.100 mmol) was replaced with (2S) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid (14.7 mg, 0.130 mmol) instead of L-proline. To give the title compound.
  • Example 65 3- ⁇ [4- (4,5-Difluoro-2-formyl-1-benzothien-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -L-proline Step 1 7-Bromo-2- ( Synthesis of Bromomethyl) -4,5-difluoro-1-benzothiophene
  • Step 1 of Example 53 was performed except that the compound of Step 1 of Example 62 (386 mg, 1 .47 mmol) to give the title compound.
  • Step 2 Synthesis of 7-bromo-4,5-difluoro-2-formyl-1-benzothiophene
  • Step 1 The same operation as in Step 2 and 3 of Example 53 was carried out in Step 1 instead of the compound of Step 1 in Example 53.
  • the title compound was obtained using 500 mg (1.47 mmol) of the resulting compound. Yield: 244 mg (0.87 mmol) Yield: 59%
  • Step 3 Synthesis of Compound of Example 65 Compound obtained in Step 2 instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran (244 mg, 0.87 mmol) was prepared in the same manner as in Step 2 of Example 15. To give the title compound. Yield: 55 mg (0.11 mmol) Yield: 12% MS (ESI, m / z) 522 [M + H] +
  • Example 66 1- [3-( ⁇ 4- [4,5-Difluoro-2- (hydroxymethyl) -1-benzothien-7-yl] phenoxy ⁇ methyl) benzoyl] -L-proline Compound of Example 65 ( 12 mg, 0.022 mmol) was dissolved in methanol (2 mL), and sodium borohydride (2 mg, 0.045 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 68 (4R) -3- (3- ⁇ [4- (4,5-Difluoro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoyl) -1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid
  • Example The same procedure as in Step 4 of Example 10 was repeated except that 3- ⁇ [4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl ⁇ benzoic acid was used.
  • Compound (38.0 mg, 0.100 mmol) was obtained using (4R) -1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid (40.0 mg, 0.300 mmol) instead of L-proline to obtain the title compound. It was.
  • Example 69 1- ⁇ 3-[( ⁇ 4 ′, 5′-Difluoro-2 ′-[(2-hydroxyethyl) thio] biphenyl-4-yl ⁇ oxy) methyl] benzoyl ⁇ -L-proline 2-bromo ⁇ 4,5-difluorothiophenol (438 mg, 1.95 mmol), ethylene carbonate (260 mg, 2.92 mmol), potassium carbonate (400 mg, 2.92 mmol), DMF (10 mL) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. . The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 70 1- [3-( ⁇ 4- [4,5-Difluoro-2- (hydroxymethyl) -1-benzofuran-7-yl] phenoxy ⁇ methyl) benzoyl] -L-proline
  • Example 2 Step 2 The same operation as in Example 5 was carried out using the compound of Step 2 of Example 53 (44.7 mg, 0.170 mmol) instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran to give the title compound.
  • Step 2 Synthesis of Compound of Example 71 The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (44.9 mg, 0.170 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 72 1- ⁇ 3-[( ⁇ 2 '-[(2-cyanoethyl) thio] -4', 5'-difluorobiphenyl-4-yl ⁇ oxy) methyl] benzoyl ⁇ -L-proline Step 1 3- Synthesis of [(2-bromo-4,5-difluorophenyl) thio] propanenitrile The same procedure as in Step 38 of Example 38 was performed except that 3-bromopropionitrile (0.196 mL, 2.40 mmol) was used instead of iodomethane. To give the title compound.
  • Step 2 Synthesis of Compound of Example 72 The same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (47.3 mg, 0.170 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 73 [3-( ⁇ 4- [4,5-Difluoro-2- (methoxymethyl) -1-benzofuran-7-yl] phenoxy ⁇ methyl) benzoyl] -L-proline Step 1 7-Bromo- Synthesis of 4,5-difluoro-2- (methoxymethyl) -1-benzofuran
  • the compound of step 1 of Example 54 (489 mg, 1.50 mmol) was dissolved in methanol (7 mL), and 25% sodium methoxide in methanol ( 1.5 mL) was added and heated to reflux for 3 hours.
  • Step 2 Synthesis of Compound of Example 73
  • the same operation as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (47.1 mg, 0.170 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 74 1- [3-( ⁇ 4- [4,5-Difluoro-2- (methoxymethyl) -1-benzothien-7-yl] phenoxy ⁇ methyl) benzoyl] -L-proline Step 1 7-Bromo- Synthesis of 4,5-difluoro-2- (methoxymethyl) -1-benzothiophene The same procedure as in Step 1 of Example 73 was repeated except that the compound of Step 1 of Example 65 was replaced with the compound of Step 1 of Example 54. (121 mg, 0.354 mmol) to give the title compound without purification.
  • Step 2 Synthesis of Example 74 Compound The same procedure as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (44.0 mg, 0.150 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Example 75 1- ⁇ 3-[(4- ⁇ 2-[(Dimethylamino) methyl] -4,5-difluoro-1-benzothien-7-yl ⁇ phenoxy) methyl] benzoyl ⁇ -L-proline trifluoroacetic acid Salt
  • Step 1 Synthesis of [(7-Bromo-4,5-difluoro-1-benzothien-2-yl) methyl] dimethylamine
  • Acetonitrile (1 mL) was added to a 2.0 M dimethylamine THF solution (0.5 mL) and iced. Under cooling, an acetonitrile solution (2 mL) of the compound of Step 1 of Example 65 (121 mg, 0.354 mmol) was added dropwise and stirred overnight at room temperature.
  • Step 2 Synthesis of Example 75 Compound The same procedure as in Step 2 of Example 15 was carried out except that the compound of Step 1 (45.9 mg, 0.150 mmol) was used instead of 7-bromo-4,5-difluoro-1-benzofuran. To give the title compound.
  • Test Example 1 Glycogen synthase activity measurement A human GYS1 expression plasmid (pCDNA3.1 (+)-hGYS1) was constructed by the following method. Human GYS1 gene was amplified by PCR using human MTC Panel I (Takara Bio, 636742) as a template and a cloning primer (Forward Primer: ATGCCTTTAAACCGCAC, Reverse Primer: TTAGTTTACGCTCTCTCGC).
  • the amplified human GYS1 sequence was used as a template, a restriction enzyme sequence was added by PCR using subcloning primers (Forward Primer: CCCTCGAGACCATGCCTTTAAAACCGCACTTT, Reverse Primer: GGTCTAGATTTAGTTTACGCTCTCTCGCCCAG), and then in vitro.
  • the human GYS1 gene was introduced into the Xho I site and Xba I site.
  • Glycogen synthase was prepared by the following method according to the previous report (THE JOUNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 274, No. 51: 36293-36299, 1999).
  • HEK293T cells derived from human kidney were seeded in a dish (Thermo Fisher Scientific, 168381) using DMEM (Nacalai Tesque, 0845874) medium containing 10% FBS, cultured overnight, and then Lipofectamine LTX (Invitrogen, 15338). -100) was used to transfect the human GYS1 expression vector according to the attached manual. After culturing at 37 ° C.
  • a lysis buffer 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 10 mM EDTA, 2 mM EGTA, 100 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 mM DTT, 1 ⁇ Complete (Roche, 1873580) And then homogenized, the mixture was centrifuged at 16000 ⁇ g, 4 ° C. for 15 minutes, and a lysis buffer was added to the precipitate fraction and redissolved, which was used for evaluation as glycogen synthase.
  • glycogen synthase was measured by the following method. In a 96-well polystyrene plate, 30 mM glycylglycine (pH 7.3), 40 mM KCl, 20 mM MgCl 2 , 9.2% DMSO containing various concentrations of test compound, 10 mM Glucose-6-phosphate (Sigma Aldrich) , G7879) was added at 12 ⁇ L / well.
  • the activity of the test compound was calculated by the following method.
  • the absorbance change ( ⁇ A340) was calculated by subtracting the absorbance at 340 nm of the reaction solution containing the compound and DMSO from the absorbance at 340 nm of the reaction solution containing only DMSO but not the compound.
  • WO / 2011/058154 Example 1 ⁇ A340 of a reaction solution containing 10 ⁇ M of the final compound was taken as 100%, and the relative activity (%) at various concentrations of the test compound was calculated.
  • the compound concentration causing an increase in relative activity of 50% was defined as EC50, and calculated by XLfit (idbs). The results are shown in Tables 2-1 and 2-2.
  • Test Example 2 PPAR- ⁇ Activity Measurement The activity of PPAR- ⁇ was measured according to a report (THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 270, No. 22, 12953-12956, 1995).
  • the plasmid used for measuring the activity of PPAR- ⁇ was constructed as follows.
  • the PPAR- ⁇ receptor expression plasmid (hGR-GAL4-hPPAR ⁇ ) is the N-terminal region (1-76aa) of human GR at the Not I site and Sal I site of pExchange-1 Core Vector (Invitrogen, 21176), and the GAL4 DNA of yeast. A binding region (1-147aa) and a ligand binding region (167-468aa) of PPAR ⁇ were used.
  • the reporter assay was performed by the following method using CV-1 cells derived from African green monkey kidney.
  • CV-1 cells were seeded in a 96-well plate (Thermo Fisher Scientific, 4938) at 2 ⁇ 10 4 cells / well using DMEM (Nacalai Tesque, 0845874) medium containing 10% FBS. After culturing for 2 hours under 5% CO 2 conditions, plasmid transfection was performed. Transfection was performed using Lipofectamine LTX (Invitrogen, 15338-100) according to the attached manual.
  • a plasmid solution was prepared by adding a mixed solution of a luciferase expression plasmid and a PPAR- ⁇ receptor expression plasmid to OPTI-MEM I (Invitrogen, 11058-021). After transfection, a test compound was added, and the cells were cultured at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 for 18 to 20 hours. After completion of the culture, luciferase activity was measured by Luminescence JNR (ATTO) using Bright-Glo (Promega, E2620). The PPAR- ⁇ induction magnification of the test compound was calculated by the following method.
  • the maximum value among the PPAR- ⁇ activities at 0.3 ⁇ M, 1 ⁇ M, 3 ⁇ M, 10 ⁇ M, 30 ⁇ M and 100 ⁇ M of the test compound was determined as A, WO / 2011.
  • 100 (A / B) was defined as the relative induction ratio (%) of PPAR- ⁇ .
  • the maximum value among the PPAR- ⁇ activities at 3 ⁇ M, 10 ⁇ M, 30 ⁇ M and 100 ⁇ M of the test compound is A
  • the compound of WO / 2011/058154 When the PPAR- ⁇ activity at 100 ⁇ M was defined as B, 100 (A / B) was defined as the PPAR- ⁇ relative induction ratio (%).
  • Table 3 The results are shown in Table 3.

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Abstract

　下記一般式(I)で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。この新規化合物は、グリコーゲンシンターゼ活性化能を有するが、受容体PPARが活性化されることが少なくて安全性が高い。 （式中、Ａｒは、芳香族炭素環又は複素環であり；　Ａｒ2は、以下の環などで表される。

Description

糖尿病治療用医薬組成物
　本発明は、グリコーゲンシンターゼ活性化作用を有する新規化合物及び該化合物を含有する糖尿病治療用医薬組成物に関する。
　糖尿病は、現代人にとって重要な病気であり、糖尿病の発生率は近年上昇傾向にある。糖尿病の発生のメカニズムにより多くの糖尿病治療薬が開発され、実際に使用されている。例えば、インスリン感受性増強剤、α－グリコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、インスリン製剤などが１種又は２種以上組み合わせて使用されている。
　このような状況下において、前記従来の糖尿病治療薬とは異なる新しいメカニズムであるグリコーゲンシンターゼを活性化させることによって、糖尿病を治療しようとする技術が開発されている。具体的には、グリコーゲンシンターゼを活性化できる化合物として、ビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸が提案されている（特許文献１～９）。
　一方、新規な医薬的活性化合物については、病気治療についての所期の効果に加えて、副作用がないことなどの安全性が求められており、薬物の安全性評価として、ペルオキシソーム増殖薬－活性化受容体PPAR（peroxisome proliferator-activated receptor)について検討することが提案されている（非特許文献１）。これは、ラットなどの動物実験において、ある種の薬物投与によって肝肥大、肝内酵素の顕著な誘導、その薬物の長期投与によって肝癌が発生し、その変化の特徴は肝細胞内小器官ペルオキシソームの顕著な増殖である。薬物－肝ペルオキシソーム増殖－発肝癌の機構には、ペルオキシソーム増殖薬（PP）により活性化される受容体PPAR、とくにそのサブファミリーであるPPARαが関与していることが明らかになっており、この現象は医薬品開発段階において、薬物の安全性評価（特に発癌性評価）において注目されているものである。
ＷＯ２００５/０００７８１ ＷＯ２００６/０５８６４８ ＷＯ２０１１/０５７９５６ ＷＯ２０１１/０５７９５９ ＷＯ２０１１/０５７９９３ ＷＯ２０１１/０５８１２２ ＷＯ２０１１/０５８１５４ ＷＯ２０１１/０６７１７４ ＷＯ２０１１/０６７２６６
医学のあゆみ Vol. 220, No.1 (2007) pp.75-80
　本発明は、グリコーゲンシンターゼ活性化能を有するが、受容体PPARが活性化されることが少なくて安全性が高い新規化合物を提供することを目的とする。
　本発明は、又、上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明は、又、上記化合物を含有する糖尿病治療用医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明は、又、上記化合物を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤を提供することを目的とする。
　本発明は、特許文献１～９に記載のビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸化合物におけるビアリール環に着目し、末端に位置するフェニル基に、酸素原子、硫黄原子や窒素原子などを環の構成原子とする５員環又は６員環を融合させた融合複素環に変更などすると、上記課題を効率的に解決できるとの知見に基づいてなされたものである。
　すなわち、本発明は、下記一般式(I)で表される化合物、又はその医薬上許容される塩を提供する。
　一般式(I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　（式中、Ａｒは、芳香族炭素環又は複素環であり；
　Ａｒ2は、以下の環で表され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　これらの環は置換基を有していてもよく、該置換基は、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、フェノキシ、フェニル、ホルミル基、シアノ基、シアノアルキル基、ヒドロキシイミノメチル基、ヒドロキシアミジノ基、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、低級アルコキシ及びトリフルオロ－メトキシよりなる群から選択され；
　Ｒ2及びＲ3は、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシル低級アルキル基、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ及びニトロよりなる群から独立に選択され；
　Ｒ4はアミノ酸の窒素原子によりＣ（Ｏ）に結合しているアミノ酸残基であり；
　Ｒ5は、シアノアルキル基、－CD3又は、以下の置換基で表され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　Ｒ6は、水素又は低級アルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、又は、以下の置換基で表され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　Ｒ7及びＲ8は、シアノアルキル基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシイミノメチル基、Ｒ9は水素又は低級アルキル基、
　ｍは、０、１、２、３又は４であり；
　ｐは、０、１又は２であり、そして
　ｓは、０、１又は２である。］
　一般式(I)中、芳香族炭素環としては、フェニル基やナフチル基などの芳香族炭素環があげられる。又、複素環としては、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５員～８員の複素環があげられる。これらのうち、フラン基、チアゾール基が好ましい。
　一般式(I)中、低級アルキル基や低級アルコキシ基としては、炭素数１～６のものが好ましく、より好ましくは炭素数１～３のものである。これらは直鎖でも分岐鎖であってもよい。又、シアノアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基やアルコキシカルボニル基におけるアルキル基やアルコキシ基としては、炭素数１～１８のものが好ましく、より好ましくは炭素数１～６、最も好ましくは炭素数１～３のものである。
　一般式(I)中、Ｒ2及びＲ3としては、水素原子やハロゲンが好ましく、より好ましくは、水素原子である。
　一般式(I)中、Ｒ5としてはCH2CN, -CD3, -CH2CH=CH2, -CH2C三CH、CH2C(O)CH3, CH2CH(OH)CH3が好ましく、Ｒ6としては、メチル基、水素原子、CH2C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2CNが好ましい。又、Ｒ5の－CD3におけるDは、重水素を表す。
　一般式(I)中、Ｒ7及びＲ8としては、シアノメチル基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシイミノメチル基、ホルミル基が好ましい。Ｒ9は水素であるのが好ましい。
　一般式(I)中、アミノ酸残基の基になるアミノ酸としては、プロリン、サルコシン、アゼチジン－２－カルボン酸、Ｎ－メチルアラニン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸、１，３－チアゾリジン－４－カルボン酸があげられる。これらのうち、プロリン、サルコシンが好ましい。
　ここで、Ａｒ2の置換基は１つ又は２又は３であるのが好ましく、それらの１つ又は２つがハロゲンであるのが好ましい。
　一般式（I）中、ｍ＝０、ｐ＝０、ｓ＝０であるのが好ましい。
　一般式(I)中、Ａｒ2は、置換基を有しても良い以下の環で表されるのが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　なかでも、特に、Ａｒ2は、置換基を有しても良い以下の環で表されるのが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　又、Ａｒ2は、置換基を有しても良い以下の環で表されるのが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
　さらに、上記環が有する置換基としては、特に、ハロゲン、ヒドロキシル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル基、ホルミル基、シアノ基、ヒドロキシイミノメチル基、ジアルキルアミノアルキル基、又は低級アルキル基であるのが特に好ましい。
　一般式(I)で表される本発明の化合物及びその医薬上許容される塩は、下記の合成スキームに従って合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　ここで、X1がハロゲンであるフェノール誘導体（１）を、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）などの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下で、X2がハロゲンである安息香酸エステル誘導体（２）を作用することにより、エステル誘導体（３）を得ることができる。これに、例えば、メタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、加水分解を行うことにより、カルボン酸へと導き、例えばチオニルクロライドなどを用いて酸クロライドへと変換後、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、種々のアミノ酸、例えば、プロリンを作用させることにより、アミド体（４）を得ることができる。アミド体（４）を、例えば、ジオキサン、水などの溶媒中、種々のボロン酸誘導体と、触媒としてPdなどを用い、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、カップリング反応を行うことにより、化合物（５）を得ることができる。
　また、下記の反応式で示すように、X３がボロン酸誘導体であるフェノール誘導体（６）を、例えば、ＤＭＦなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下で、X2がハロゲンである安息香酸エステル誘導体（２）を作用することにより、エステル誘導体（７）を得ることができる。これに、例えば、メタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、加水分解を行うことにより、カルボン酸へと導き、例えば縮合剤などを用いて、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、種々のアミノ酸、例えば、プロリンを作用させることにより、エステル体へと導き、例えば、メタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、加水分解を行うことにより、アミド体（８）を得ることができる。アミド体（８）を、例えば、ジオキサン、水などの溶媒中、種々のハロゲン誘導体と、触媒としてPdなどを用い、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、カップリング反応を行うことにより、化合物（５）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　本発明において、一般式(I)で表される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられるが、中でもナトリウムを用いるのが好ましい。
　式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げられるが、中でも塩酸、トリフルオロ酢酸を用いるのが好ましい。
　塩を形成する方法としては、一般式(I)で表される化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
　本発明の化合物には、一般式(I)で表される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
　本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
　本発明は一般式（Ｉ）で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明化合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１７Ｏ，１８Ｏ，３１Ｐ，３２Ｐ，３５Ｓ，１８Ｆ，３６Ｃｌ等が含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して中性子を放つ不安定な放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
　本発明の医薬組成物は、グリコーゲン合成酵素活性の低下が介在する疾患の治療に好適に使用することができる。特に、糖尿病、中でも２型糖尿病や耐糖能異常の治療に好適に使用することができる。
　本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、投与ルートとしては、経口投与で用いるのが好ましく、一回の投与を、有効成分１ｍｇ～１０００ｍｇ/人の量で行うのが好ましく、より好ましくは、有効成分１ｍｇ～１００ｍｇ/人の量であり、この量を1日1回乃至3回投与することが望ましい。
　本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、有効成分として、上記一般式(I)で表される化合物及び/又はその医薬上許容される塩を含有するが、通常、経口投与薬剤に用いられている各種成分、例えば、医薬的や生理学的に許容される固体又は液体の担体、添加物等を含有させてもよい。
　上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
　上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）などのアミノ酸類、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
　本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしに経口投与可能な形態で用いることができる。
　このような経口投与可能な形態としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）、凍結乾燥剤等が挙げられる。
　また、本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤での形態でも用いることができる。
　これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
　また、本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、他の糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤（以下、併用薬剤と略気する）と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子であってもよく、また高分子のタンパク、ポリペプチド、抗体、核酸（アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡを含む）であるか、あるいはワクチン等であってもよい。これらの併用薬剤は、1種又は2種以上と組み合わせて用いることができる。
　本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤、または併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与しても良い。
　なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒ トインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ－１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、テサグリタザール （Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン (Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR- 0921）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミ ンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン (Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト ［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP- 1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤 （例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、 ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ＢＩ－１０７７３）、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro- 28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
　さらに、サプリメントなどで用いられている顆粒や錠剤、又はゼラチンカプセルなどに上記一般式(I)で表される化合物及び/又はその医薬上許容される塩を収納した形態でもちいてもよい。
　次に実施例により本発明を具体的に説明する。
　以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
・中間体１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
　１－｛３－［（４－ヨードフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝－Ｌ－プロリンの合成
　４－ヨードフェノール（１．２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）（１００ｍＬ）、炭酸カリウム（１．１ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣（１．９ｇ, ５．２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に塩化チオニル（２０ｍＬ）を加え、４０℃で１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジクロロメタン（１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、Ｌ-プロリン（１．１ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水－アセトニトリルの混合溶媒で洗浄後、乾燥し、表題化合物を得た。
収量：１．５ｇ（３．３ｍｍｏｌ） 収率：６４％
MS (ESI, m/z) 452 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.76-1.99 (m, 3H), 2.18-2.33 (m, 1H), 3.38-3.61 (m, 2H), 4.29-4.43 (m, 1H), 5.08-5.19 (m, 2H), 6.84-6.91 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.51-7.64 (m, 4H), 12.55 (br s, 1H).
実施例１　１－（３－｛［４－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　１，３－ジブロモ－２－（２－クロロエトキシ）－５－フルオロベンゼンの合成　２，６－ジブロモ－４－フルオロフェノール（３．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、１－ブロモ－２－クロロエタン（１．0ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：２．５ｇ（７．４ｍｍｏｌ） 収率：５６％
MS (ESI, m/z) 333 [M+H]+ 
工程２　７－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフランの合成
　工程１で得た化合物（２．５ｇ, ７．４ｍｍｏｌ)にＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、－７８℃で、２．６Ｍ　ｎ－ブチルリチウム／ｎ－ヘキサン溶液（２．９ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を、ＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量：３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ） 収率：１９％
MS (ESI, m/z) 218 [M+H]+ 
工程３　３－｛［４－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
　工程２で得た化合物（３００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）に、４－ヒドロキシフェニルボロン酸（２３０ｍｇ,１．７ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム（２９２ｍｇ, ２．８ｍｍｏｌ)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（以下、Pd(PPh3)4）（触媒量)、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（４７０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を水－アセトニトリルの混合溶媒で洗浄後、乾燥し、表題化合物を得た。
収量：１５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ） 収率：２９％
MS (ESI, m/z) 365 [M+H]+ 
工程４　実施例１化合物の合成
　工程３で得られた化合物（３０ｍｇ, ０．０８２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２ｍＬ）を加え、４０℃で１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジクロロメタン（４ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、L-プロリン（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ） 収率：１８％
MS (ESI, m/z) 462 [M+H]+ 
実施例２　Ｎ－（３－｛［４－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｎ－メチルグリシン
　実施例１の工程４と同様の操作を、Ｌ-プロリンの代わりにＮ－メチルグリシンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７．５ｍｇ（０．０１７２ｍｍｏｌ） 収率：２０％
MS (ESI, m/z) 436 [M+H]+ 
実施例３　１－（３－｛［４－（４－フルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
　中間体１（３２ｍｇ，０．０７１０ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンゾフラン－７－ボロン酸（１５．３ｍｇ，０．０８５２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６．６ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（以下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（触媒量）に、１，４－ジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加えて１０５℃で1時間半撹拌した。不溶物を濾別し、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２１．３ｍｇ（０．０４６４ｍｍｏｌ） 収率：６５％
MS (ESI, m/z) 460 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.75-2.35 (m, 4H), 3.39-3.63 (m, 2H), 4.32-4.44 (m, 1H), 5.16-5.28 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 4H), 7.46-7.64 (m, 5H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.53 (br s, 1H).
実施例４　１－（３－｛［４－（１，３－ベンゾジオキソール－４－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
　実施例３と同様の操作を、４－フルオロベンゾフラン－７－ボロン酸の代わりに２，３－メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２３．５ｍｇ（０．０５２８ｍｍｏｌ） 収率：６６％
MS (ESI, m/z) 446 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.74-2.35 (m, 4H), 3.39-3.63 (m, 2H), 4.31-4.45 (m, 1H), 5.13-5.27 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 6.85-6.94 (m, 2H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.31-7.62 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 12.54 (br s, 1H).
実施例５　１－（３－｛［４－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル－Ｌ－プロリン
　実施例３と同様の操作を、４－フルオロベンゾフラン－７－ボロン酸の代わりに２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－ボロン酸を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２９．９ｍｇ（０．０６７４ｍｍｏｌ） 収率：８０％
MS (ESI, m/z) 444 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.73-2.32 (m, 4H), 3.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.32-4.44 (m, 1H), 4.55 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11-5.25 (m, 2H), 6.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.52 (m, 2H), 7.54-7.66 (m, 4H).
実施例６　１－（３－｛［４－（１－ベンゾフラン－５－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル－Ｌ－プロリン
　実施例３と同様の操作を、４－フルオロベンゾフラン－７－ボロン酸の代わりにベンゾフラン－５－ボロン酸を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１６．４ｍｇ（０．０３７１ｍｍｏｌ） 収率：５４％
MS (ESI, m/z) 442 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.76-2.00 (m, 3H), 2.20-2.33 (m, 1H), 3.40-3.62 (m, 2H), 4.32-4.44 (m, 1H), 5.15-5.26 (m, 2H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.31-7.66 (m, 8H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.57 (br s, 1H).
実施例７　１－（３－｛［４－（１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチルベンゾイル－Ｌ－プロリン
　実施例３と同様の操作を、４－フルオロベンゾフラン－７－ボロン酸の代わりにベンゾフラン－７－ボロン酸を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２０．６ｍｇ（０．０４６７ｍｍｏｌ） 収率：６８％
MS (ESI, m/z) 442 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.73-2.35 (m, 4H), 3.42-3.63 (m, 2H), 4.45-4.32 (m, 1H), 5.17-5.29 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.25-7.70 (m, 7H), 7.75-7.89 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.59 (br s, 1H).
実施例８　１－（３－｛［４－（２－メチル－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル－Ｌ－プロリン
工程１　中間体（Ａ）７－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン、中間体（Ｂ）８－ブロモ－２Ｈ－クロメンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　2-ブロモフェノール（２．５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、プロパルギルブロマイド（１．１４ｍ１５．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にＮ，Ｎ－ジエチルアニリン（５ｍＬ）を加え、２５０℃で２０分攪拌後、フッ化セシウム（６９０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、２５０℃で４時間攪拌した。室温に戻して、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液を加えた後、不溶物をセライト濾過し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣の一部を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（A）及び（B）を得た。
工程２　４－（２－メチル－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノールの合成
　工程１で得られた化合物（A）（２２０ｍｇ,１．０ｍｍｏｌ）に、4-ヒドロキシフェニルボロン酸（１７２ｍｇ,１．３ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム（２２０ｍｇ, ２．１ｍｍｏｌ)、Pd(PPh3)4（触媒量)、１，４－ジオキサン (１0ｍＬ)、水（３ｍＬ）を加え、９０℃で、２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ） 収率：８９％
MS (ESI, m/z) 225 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ3.30 (s, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 9.52 (s, 1H).
工程３　実施例８化合物の合成
　工程２で得られた化合物（２００ｍｇ, ０．８９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（４７０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にメタノール (４ｍＬ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を水－アセトニトリルの混合溶媒で洗浄後、乾燥した。得られた残渣のうち２０ｍｇに塩化チオニル(2ｍＬ)を加え、40℃で１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジクロロメタン(４ｍＬ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、L-プロリン（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）
MS (ESI, m/z) 456 [M+H]+
実施例９　１－（３－｛［４－（２Ｈ－クロメン－８－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル－Ｌ－プロリン
工程１　４－（２Ｈ－クロメン－８－イル）フェノールの合成
　実施例８の工程１で得られた化合物（B）（１２０ｍｇ,０．５７ｍｍｏｌ）に、4-ヒドロキシフェニルボロン酸（９４ｍｇ,０．６８ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム（１２１ｍｇ,１．１ｍｍｏｌ)、Pd(PPh3)4（触媒量)、１，４－ジオキサン(１０ｍＬ)、水（３ｍＬ）を加え、９０℃で、２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：９０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ） 収率：７０％
MS (ESI, m/z) 225 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ4.72 (s, 2H), 5.91 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.92 - 7.23 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 9.42 (s, 1H).
工程２　実施例９化合物の合成
　工程１で得られた化合物（９０ｍｇ, ０．４０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（１１０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にメタノール (４ｍＬ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を水－アセトニトリルの混合溶媒で洗浄後、乾燥した。得られた残渣のうち１０ｍｇに塩化チオニル(2ｍＬ)を加え、40℃で１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジクロロメタン(４ｍＬ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、L-プロリン（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ） 
MS (ESI, m/z) 456 [M+H]+ 
実施例１０　１－（３－｛［４－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル－Ｌ－プロリン
工程１　４－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノールの合成
　４－ブロモフェノール（３１５ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンゾフラン－７－ボロン酸（３６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４０５ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えて１００℃で２時間半撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えて撹拌した後不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた固体（３５２ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）に酢酸アンモニウム（５９ｍｇ，０．７７０ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（３５ｍＬ）に溶解した後、連続水素化反応装置（１０％パラジウム－炭素、５０ｂａｒ、５０℃、１ｍＬ／分、１回）を用いて反応させた。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をエタノール（３５ｍＬ）およびクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、連続水素化反応装置（１０％パラジウム－炭素、５０ｂａｒ、６０℃、１ｍＬ／分、３回）を用いて反応させた。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４５ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ） 収率：１１％
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ3.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H).
工程２　３－｛［４－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸メチルの合成
　工程１で得られた化合物４５ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（６７ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物を得た。
収量：７３．５ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ） 収率：定量的
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ3.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H).
工程３　３－｛［４－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
　工程２で得られた化合物（７１．１ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）にメタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。室温で７時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取、乾燥することにより表題化合物を得た。
収量：６１．９ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ） 収率：９０％
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ3.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.75 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H), 13.01 (br s, 1H).
工程４　実施例１０化合物の合成
　工程３の化合物（３０．０ｍｇ，０．０８２３ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１ｍＬ）およびＤＭＦ（触媒量）を加え、５０℃で３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて懸濁し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、Ｌ－プロリン（２８．４ｍＬ，０．２４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）－１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）の混合溶液に氷冷下で滴下した。
室温で１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、減圧下濃縮して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２８．６ｍｇ（０．０６２０ｍｍｏｌ） 収率：７５％
MS (ESI, m/z) 462 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-1.97 (m, 3H), 2.19-2.34 (m, 1H), 3.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.39-3.53 (m, 2H), 4.30-4.44 (m, 1H), 4.65 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11-5.25 (m, 2H), 6.75 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26-7.52 (m, 4H), 7.54-7.62 (m, 3H).
・中間体２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
　１－（３－｛［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリンの合成
　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（８．４６g，３８ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（８．８g，３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．６ｇ，７７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（１５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（４．８g，１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１N塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（１５０ｍＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド　塩酸塩（以下、WSC）（７．３４g，３８．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｌ－プロリネート（７．９５g，３８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．６５ｍＬ，６９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水、１Ｎ　塩酸、１Ｎ　水酸化ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して得られた化合物にTFA（１５０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量：１５．１ｇ（３３．５ｍｍｏｌ） 収率：８８％
MS (ESI, m/z) 452 [M+H]+
・中間体３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
　ｔｅｒｔ－ブチル　１－｛３－［（４－ヨードフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝－Ｌ－プロリネートの合成
　中間体１の合成と同様の操作を、Ｌ-プロリンの代わりにＬ-プロリン－ｔｅｒｔ-ブチルエステルを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：８．１７ｇ（１６．１ｍｍｏｌ） 収率：４６％
MS (ESI, m/z) 508 [M+H]+ 
実施例１１　１－（３－｛［４－（６－フルオロ－２Ｈ－クロメン－８－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
　2-ブロモ－4－フルオロフェノール（１．１６ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、プロパルギルブロマイド（０．８３ｍ１，１１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８７ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にＮ，Ｎ－ジエチルアニリン（１ｍＬ）を加え、２３０℃で２０分攪拌後、フッ化セシウム（１６５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、２３０℃で４時間攪拌した。室温に戻して、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液を加えた後、不溶物をセライト濾過し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣の一部を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、得られた化合物（６９０ｍｇ,３．０ｍｍｏｌ）に、4-ヒドロキシフェニルボロン酸（５００ｍｇ,３．６ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム（６４０ｍｇ, ６．０ｍｍｏｌ)、Pd(PPh3)4（触媒量)、１，４－ジオキサン (１0ｍＬ)、水（３ｍＬ）を加え、９０℃で、２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（８３０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（８２５ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にメタノール (４ｍＬ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を水－アセトニトリルの混合溶媒で洗浄後、乾燥した。得られた残渣に塩化チオニル(2ｍＬ)を加え、40℃で１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジクロロメタン(４ｍＬ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、L-プロリン（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１０ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）
MS (ESI, m/z) 474 [M+H]+
実施例１２　１－（３－｛［４－（５－フルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　７－ブロモ－５－フルオロ－１－ベンゾフランの合成
　２－ブロモ－４－フルオロフェノール（０．５４８ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、ブロモアセトアルデヒド　ジメチルアセタール（１．１７ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、８０℃で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して得られた化合物（１．１２ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（５ｍＬ）に溶解し、ポリリン酸（１．５ｇ）のクロロベンゼン溶液（５ｍＬ）に１２０℃で加えた。反応液を１２０℃で一晩撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加えた。これを氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ撹拌した後、不溶物を濾別し酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
収量：２１５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ） 収率：２０％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.80-6.84 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 1H).
工程２　４－（５－フルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノールの合成
　工程１の化合物（２１０ｍｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシフェニルボロン酸（１６２ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２８ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えて撹拌した後不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物を得た。
収量：１７３ｍｇ（０．７５８ｍｍｏｌ） 収率：７６％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 4.95 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H).
工程３　３－｛［４－（５－フルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
　工程２の化合物（１７０ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（２５６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０６ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して得られた化合物（２６７ｍｇ，０．７０９ｍｍｏｌ）にメタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えて室温で一晩撹拌した。氷冷下１Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加えた後、溶媒を濃縮して得られた固体を濾取することにより、表題化合物を得た。
収量：２４１ｍｇ（０．６６５ｍｍｏｌ） 収率：９４％
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ5.29 (s, 2H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 13.05 (br s, 1H).
工程４　実施例１２化合物の合成
　実施例１０の工程４と同様の操作を、３－｛［４－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに工程３の化合物（３５．１ｍｇ，０．０９７１ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２６．８ｍｇ（０．０５８３ｍｍｏｌ） 収率：６０％
MS (ESI, m/z) 460 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.36 (m, 4H), 3.40-3.63 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 5.16-5.32 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.33-7.65 (m, 6H), 7.84-7.90　(m, 2H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
実施例１３　１－（３－｛［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
　実施例３と同様の操作を、４－フルオロベンゾフラン－７－ボロン酸の代わりに４－フルオロ－２，３－メチレンジオキシフェニルボロン酸（１７．７ｍｇ，０．０９６０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２２．９ｍｇ（０．０４９４ｍｍｏｌ） 収率：６２％
MS (ESI, m/z) 464 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.34 (m, 4H), 3.37-3.62 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 5.11-5.26 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 6.88-6.95 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.31-7.61 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
実施例１４　１－（３－｛［４－（７－フルオロ－１－ベンゾフラン－５－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　５－ブロモ－７－フルオロ－１－ベンゾフランの合成
　実施例１２の工程１と同様の操作を、２－ブロモ－４－フルオロフェノールの代わりに４－ブロモ－２－フルオロフェノール（０．８７６ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２４２ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ） 収率：１４％
工程２　４－（７－フルオロ－１－ベンゾフラン－５－イル）フェノールの合成
　実施例１２の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－５－フルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（２４２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２３９ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ） 収率：９３％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ4.85 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 2.9, 2.1 Hz, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 12.0, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
工程３　３－｛［４－（７－フルオロ－１－ベンゾフラン－５－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
　実施例１２の工程３と同様の操作を、４－（５－フルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノールの代わりに工程２の化合物（２３６ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３３３ｍｇ（０．９１９ｍｍｏｌ） 収率：８９％
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ5.26 (s, 2H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.89-7.94 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 13.04 (br s, 1H).
工程４　実施例１４化合物の合成
　実施例１０の工程４と同様の操作を、３－｛［４－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに工程３の化合物（３６．２ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２１．１ｍｇ（０．０４５９ｍｍｏｌ） 収率：４６％
MS (ESI, m/z) 460 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.73-2.31 (m, 5H), 3.42-3.65 (m, 2H), 4.30-4.46 (m, 1H), 5.14-5.29 (m, 2H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.31-7.54 (m, 4H), 7.59 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 12.59 (br s, 1H).
実施例１５　１－（３－｛［４－（４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの合成
　実施例１２の工程１と同様の操作を、２－ブロモ－４－フルオロフェノールの代わりに２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェノール（２．５１ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５７２ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ） 収率：２０％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程２　実施例１５化合物の合成
　中間体２（３６．１ｍｇ，０．０８００ｍｍｏｌ）、工程１の化合物（２２．４ｍｇ，０．０９６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８．７ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４－ジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２１．１ｍｇ（０．０４５９ｍｍｏｌ） 収率：４６％
MS (ESI, m/z) 460 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.81-2.05 (m, 3H), 2.26-2.38 (m, 1H), 3.46-3.68 (m, 2H), 4.38-4.50 (m, 2H), 5.23-5.36 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38-7.70 (m, 5H), 7.85-7.91 (m, 2H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
実施例１６　１－（３－｛［４－（６，７－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－５－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１－ベンゾフランの合成
　実施例１２の工程１と同様の操作を、２－ブロモ－４－フルオロフェノールの代わりに４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（２．０９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７７４ｍｇ（３．３２ｍｍｏｌ） 収率：３３％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.75 (dd, J = 2.8, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程２　実施例１６化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（１８．６ｍｇ，０．０８００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２０．３ｍｇ（０．０４２５ｍｍｏｌ） 収率：５３％
MS (ESI, m/z) 460 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.73-2.36 (m, 4H), 3.39-3.66 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 5.16-5.28 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.66 (m, 7H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 12.55 (br s, 1H).
実施例１７　１－（３－｛［４－（４，７－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－５－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　５－ブロモ－４，７－ジフルオロ－１－ベンゾフランの合成
　実施例１２の工程１と同様の操作を、２－ブロモ－４－フルオロフェノールの代わりに４－ブロモ－２，５－ジフルオロフェノール（２．０９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１．４８ｇ（６．３５ｍｍｏｌ） 収率：６４％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.80 (dd, J = 3.4, 1.5 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
工程２　実施例１７化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（１８．６ｍｇ，０．０８００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２４．８ｍｇ（０．０５１９ｍｍｏｌ） 収率：６５％
MS (ESI, m/z) 478 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.35 (m, 4H), 3.40-3.61 (m, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 5.17-5.29 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.23 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31-7.65 (m, 7H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.53 (br s, 1H).
実施例１８　１－（３－｛［４－（５，６－ジフルオロ－２Ｈ－クロメン－８－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
　2-ブロモ－４，５－ジフルオロフェノール（２．５ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）に、３-ブロモプロピオンサン（２．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（９６０ｍｇ，２３．９ｍｍｏｌ）、水（20ｍＬ)を加え、１００℃で１時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にポリリン酸５ｇ加え、１００℃で１時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣のうち、２００ｍｇに、メタノール（20ｍＬ)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し得られた残渣にp－TsOH(触媒量)、トルエン（２０ｍＬ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し得られた化合物を、実施例９と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
収量：１．４ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
実施例１９　１－（３－｛［４－（４，５－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　４－（４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノールの合成
実施例１２の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－５－フルオロ－１－ベンゾフランの代わりに７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン（５０１ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５６８ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ） 収率：定量的
工程２　４－（４，５－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノールの合成
　工程１の化合物（５６８ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム－炭素を加え、水素雰囲気下４気圧で一晩撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３３６ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ） 収率：５９％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ3.32 (td, J = 8.8, 0.8 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.84 (br s, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 11.8, 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H).
工程３　３－｛［４－（４，５－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
　実施例１２の工程３と同様の操作を、４－（５－フルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノールの代わりに工程２の化合物（３３３ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５００ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ） 収率：９８％
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ3.27-3.38 (m, 2H), 4.67 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 12.3, 8.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
工程４　実施例１９化合物の合成
　実施例１０の工程４と同様の操作を、３－｛［４－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに工程３の化合物（９５．６ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７８．８ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ） 収率：６６％
MS (ESI, m/z) 480 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.33 (m, 4H), 3.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.37-3.63 (m, 2H), 4.30-4.44 (m, 1H), 4.67 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11-5.25 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.29-7.69 (m, 7H), 12.62 (br s, 1H).
実施例２０　１－（３－｛［４－（４，６－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　７－ブロモ－４，６－ジフルオロ－１－ベンゾフランの合成
実施例１２の工程１と同様の操作を、２－ブロモ－４－フルオロフェノールの代わりに２－ブロモ－３，５－ジフルオロフェノール（９１５ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７１６ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ） 収率：７０％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.87 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程２　実施例２０化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（１８．６ｍｇ，０．０８００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１３．０ｍｇ（０．０２７２ｍｍｏｌ） 収率：３４％
MS (ESI, m/z) 478 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.33 (m, 4H), 3.40-3.60 (m, 2H), 4.29-4.44 (m, 1H), 5.23 (d, J = 27.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.27-7.64 (m, 7H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.55 (br s, 1H).
実施例２１　１－（３－｛［４－（４，５－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフランの合成
　実施例１２の工程１と同様の操作を、２－ブロモ－４－フルオロフェノールの代わりに２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェノール（１．０５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を、ブロモアセトアルデヒド　ジメチルアセタールの代わりにブロモアセトン（０．５０４ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１５０ｍｇ（０．６０７ｍｍｏｌ） 収率：１２％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.35 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H).
工程２　実施例２１化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（２４．７ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３１．２ｍｇ（０．０６３５ｍｍｏｌ） 収率：６４％
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.01 (m, 3H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.44-3.62 (m, 2H), 4.31-4.44 (m, 1H), 5.15-5.28 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.30-7.64 (m, 5H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 12.52 (br s, 1H).
実施例２２　１－（３－｛［４－（５－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　２－ブロモ－４－フルオロ－１－［（２－メチルプロプ－２－エン－１－イル）オキシ］ベンゼンの合成
　２－ブロモ－４－フルオロフェノール（９５５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、炭酸カリウム（８２９ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）および３－クロロ－２－メチル－１－プロペン（０．５９１ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：１．１７ｇ（４．７６ｍｍｏｌ） 収率：９５％　　
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.81-1.91 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.96-5.05 (m, 1H), 5.11-5.18　(m, 1H), 6.83 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H).
工程２　７－ブロモ－５－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフランの合成
　工程１の化合物（５６０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－２－ピロリジノン溶液（１ｍＬ）に、密閉容器中でマイクロ波を照射し、２００℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して得られた化合物（３６８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）に蟻酸（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物を得た。
収量：３１５ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ） 収率：５７％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.51 (s, 6H), 3.08 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 6.78-6.83 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H).
工程３　実施例２２化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程２の化合物（２４．５ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４０．６ｍｇ（０．０８２９ｍｍｏｌ） 収率：８３％
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.43 (s, 6H), 1.72-2.02 (m, 3H), 2.17-2.35 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 3.41-3.63 (m, 2H), 4.31-4.45 (m, 1H), 5.10-5.28 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 3H), 7.31-7.62 (m, 4H), 7.63-7.70 (m, 2H), 12.55 (br s, 1H).
実施例２３　１－（３－｛［４－（４，５－ジフルオロ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－２－メチル－１－ベンゾフランの合成
　２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェノール（１．０５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびプロパルギル　ブロミド（０．４１４ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して得られた化合物（１．１８ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）に、フッ化セシウム（８７２ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ）およびジエチルアニリン（７ｍＬ）を加え、１７０℃で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび２Ｎ塩酸水溶液を加えて撹拌し、不溶物を濾別した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
収量：１６４ｍｇ（０．６６４ｍｍｏｌ） 収率：１４％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.50 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 6.57 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H).
工程２　実施例２３化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（２６．８ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４２．９ｍｇ（０．０８７３ｍｍｏｌ） 収率：８１％
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.33 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 3.53-3.64 (m, 2H), 4.31-4.45 (m, 1H), 5.15-5.31 (m, 2H), 6.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.32-7.64 (m, 5H), 7.78-7.83 (m, 2H), 12.60 (br s, 1H).
実施例２４　１－（３－｛［４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
　7-ブロモ-1H-インデン（２５０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、4-ヒドロキシフェニルボロン酸（２１２ｍｇ,１．５４ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム（２７０ｍｇ, ２．５６ｍｍｏｌ)、Pd(PPh3)4（触媒量)、１，４－ジオキサン (１0ｍＬ)、水（３ｍＬ）を加え、９０℃で、８時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣の半分にメタノール（１０ｍＬ）、触媒量の１０％パラジウム－炭素を加え、水素雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を
実施例９工程２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
収量：３．１ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）
MS (ESI, m/z) 442 [M+H]+
実施例２５　１－（３－｛［４－（７－フルオロ－１－ベンゾフラン－４－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　４－ブロモ－７－フルオロ－１－ベンゾフランの合成
　実施例１２の工程１と同様の操作を、２－ブロモ－４－フルオロフェノールの代わりに５－ブロモ－２－フルオロフェノール（０．５６１ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１９１ｍｇ（０．８８８ｍｍｏｌ） 収率：１８％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.85 (dd, J = 2.7, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程２　４－（７－フルオロ－１－ベンゾフラン－４－イル）フェノールの合成
実施例１２の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－５－フルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（１８２ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１６０ｍｇ（０．７０１ｍｍｏｌ） 収率：８３％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ4.91 (s, 1H), 6.92-6.97 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 10.4, 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程３　３－｛［４－（７－フルオロ－１－ベンゾフラン－４－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
　実施例１２の工程３と同様の操作を、４－（５－フルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノールの代わりに工程２の化合物（１５７ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２２３ｍｇ（０．６１５ｍｍｏｌ） 収率：８９％
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ5.27 (s, 2H), 7.12 (dd, J = 3.1, 2.2 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 13.05 (br s, 1H).
工程４　実施例２５化合物の合成
　実施例１０の工程４と同様の操作を、３－｛［４－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに工程３の化合物（３５．２ｍｇ，０．０９７１ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２．３ｍｇ（０．００５０１ｍｍｏｌ） 収率：５．２％
MS (ESI, m/z) 460 [M+H]+ 
実施例２６　１－（３－｛［４－（１Ｈ－インドール－４－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
　実施例３と同様の操作を、４－フルオロベンゾフラン－７－ボロン酸の代わりにインドール－４－ボロン酸　ピナコールエステル（２３．３ｍｇ，０．０９６０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１６．８ｍｇ（０．０３８１ｍｍｏｌ） 収率：４８％
MS (ESI, m/z) 441 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.75-2.02 (m, 3H), 2.19-2.35 (m, 1H), 3.40-3.64 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 5.14-5.30 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.31-7.65 (m, 8H), 11.21 (s, 1H), 12.57 (br s, 1H).
実施例２７　１－（３－｛［４－（８－フルオロ－２Ｈ－クロメン－５－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
　実施例１８の 2-ブロモ－４，５－ジフルオロフェノール（２．５ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）の代わりに、2-フルオロ－５－ブロモフェノール（３．１３ｇ，１６．３９ｍｍｏｌ）を用いて、同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
収量：３．４ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）
MS (ESI, m/z) 474 [M+H]+ 
実施例２８　１－（３－｛［４－（１－ベンゾチエン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
　実施例３と同様の操作を、４－フルオロベンゾフラン－７－ボロン酸の代わりに１－ベンゾチエン－７－イルボロン酸（１７．１ｍｇ，０．０９６０ｍｍｏｌ）用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１２．８ｍｇ（０．０２８０ｍｍｏｌ） 収率：３５％
MS (ESI, m/z) 458 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.76-2.35 (m, 4H), 3.41-3.63 (m, 2H), 4.33-4.45 (m, 1H), 5.18-5.31 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.33-7.70 (m, 9H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 12.66 (br s, 1H).
実施例２９　１－（３－｛［４－（７－フルオロ－１Ｈ－インドール－４－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに４－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール（２６．７ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７．０ｍｇ（０．０１５３ｍｍｏｌ） 収率：１２％
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.37 (m, 4H), 3.42-3.63 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 5.14-5.28 (m, 2H), 6.55-6.63 (m, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31-7.65 (m, 7H), 11.72 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H).
実施例３０　１－（３－｛［４－（６，７－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－４－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　４－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１－ベンゾフランの合成
　実施例１２の工程１と同様の操作を、２－ブロモ－４－フルオロフェノールの代わりに５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（２．０９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１．４８ｇ（６．３５ｍｍｏｌ） 収率：６４％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.80 (dd, J = 3.4, 1.5 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
工程２　実施例３０化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（１８．６ｍｇ，０．０８００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１７．９ｍｇ（０．０３７５ｍｍｏｌ） 収率：４７％
MS (ESI, m/z) 478 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.36 (m, 4H), 3.39-3.65 (m, 2H), 4.31-4.44 (m, 1H), 5.17-5.30 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.32-7.64 (m, 7H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.60 (br s, 1H).
実施例３１　１－（３－｛［４－（７，８－ジフルオロ－２Ｈ－クロメン－５－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
　実施例１８の 2-ブロモ－４，５－ジフルオロフェノール（２．５ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）の代わりに、２，３-ジフルオロ－５－ブロモフェノール（２．６５ｇ，１２．６８ｍｍｏｌ）を用いて、同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
実施例３２　１－（３－｛［４－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾキサジン－８－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　8-ブロモ-4H-ベンゾキサジン-3-オン
2-アミノ-6-ブロモフェノール（１．０ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）をDMF（20ｍＬ)に溶解し、炭酸カリウム（１．６ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）およびクロロアセチル　クロリド（０．４６６ｍＬ，５．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル－ヘキサン混合溶媒にて洗浄し、表題化合物を得た。
収量：１．１ｍｇ（４．８５ｍｍｏｌ） 収率：９１％
MS (ESI, m/z) 228 [M+H]+ 
工程２　実施例３２の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（１８ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ） 収率：１０％
MS (ESI, m/z) 473 [M+H]+ 
実施例３３　１－（３－｛［４－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－４－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　４－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドールの合成
　５－ブロモ－１，２－ジフルオロ－３－ニトロベンゼン（１．１９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を－５０℃に冷却し、１Ｍ　ビニルマグネシウム　ブロミド／ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を滴下した。－４０℃で４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下濃縮した反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
収量：１４５ｍｇ（０．６２５ｍｍｏｌ） 収率：１２％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.58 (td, J = 3.2, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.2, 2.4 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H).
工程２　実施例３３化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（２８．２ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３７．０ｍｇ（０．０７７７ｍｍｏｌ） 収率：６４％
MS (ESI, m/z) 477 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.32 (m, 4H), 3.40-3.52 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 5.16-5.29 (m, 2H), 6.54-6.62 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 12.3, 6.8 Hz, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.31-7.68 (m, 7H), 11.90 (s, 1H), 12.64 (br s, 1H).
実施例３４　１－［３－（｛［４’，５’－ジフルオロ－２’－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ビフェニル－４－イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
工程１　ｔｅｒｔ－ブチル　１－（３－｛［（４’，５’－ジフルオロ－２’－ヒドロキシビフェニル－４－イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリネート
　中間体３（１．６ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－4，5－ジフルオロフェニルボロン酸（５７６ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６８０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）およびPd(PPh3)4（触媒量）に、１，４－ジオキサン（24ｍＬ）および水（8ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えて撹拌した後不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１．２ｇ（２．３５ｍｍｏｌ） 収率：７４％
MS (ESI, m/z) 510 [M+H]+ 
工程２　実施例３４の合成
　工程１で得られた化合物（３０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、DMF（2ｍＬ)に溶解し、炭酸カリウム（１２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロミド（０．００７ｍＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にTFA(2ｍＬ)を加え、2時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５．３ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ） 収率：１９％
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
実施例３５　１－［３－（｛［２’－（シアノメトキシ）－４’，５’－ジフルオロビフェニル－４－イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
　実施例３４工程２のプロパルギルブロミドの代わりに、ブロモアセトニトリル（０．００６ｍＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）を用い、同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２．０ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ） 収率：７％
MS (ESI, m/z) 493 [M+H]+ 
実施例３６　１－［３－（｛［２’－（アリルオキシ）－４’，５’－ジフルオロビフェニル－４－イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
　実施例３４工程２のプロパルギルブロミドの代わりに、アリルブロミド（０．００６ｍＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）を用い、同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
収量：６．２ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ） 収率：１７％
MS (ESI, m/z) 494[M+H]+ 
実施例３７　１－（３－｛［（４’，５’－ジフルオロ－２’－ｄ3メトキシビフェニル－４－イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
　実施例３４工程２のプロパルギルブロミドの代わりに、ヨードメタン-d3（０．００３ｍＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）を用い、同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
収量：５．３ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ） 収率：１５％
MS (ESI, m/z) 471[M+H]+ 
実施例３８　１－［３－（｛［４’，５’－ジフルオロ－２’－（メチルチオ）ビフェニル－４－イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
工程１ １－ブロモ－４，５－ジフルオロ－２－（メチルチオ）ベンゼンの合成
　2-ブロモ－４，５－ジフルオロチオフェノール（４００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（３１０ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１３８ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：４０４ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ） 収率：９５％　　
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.46 (s, 3H), 6.97 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.5, 7.6 Hz, 1H).
工程２　実施例３８化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（１８０ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１１２ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ） 収率：３１％
MS (ESI, m/z) 484 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.01 (m, 3H), 2.19-2.35 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.41-3.62 (m, 2H), 4.31-4.44 (m, 1H), 5.13-5.26 (m, 2H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.25-7.63 (m, 8H), 12.55 (br s, 1H).
実施例３９　１－（３－｛［４－（４，５－ジフルオロ－１－ベンゾチエン－７－イル）フェノキシ］メチル}ベンゾイル)－Ｌ－プロリン
工程１　７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾチオフェンの合成
　実施例１２の工程１と同様の操作を、２－ブロモ－４－フルオロフェノールの代わりに2-ブロモ－４，５－ジフルオロチオフェノール（１．３１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ） 収率：６９％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ7.40 (ddd, J = 9.6, 6.4, 0.5 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H).
工程２　実施例３９化合物の合成
　中間体２（１１０ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）、工程１の化合物（５０．４ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４７．１ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４－ジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。更に中間体２（５０．０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．８ｍｇ，０．０２０２ｍｍｏｌ）を加え、密閉容器中でマイクロ波を照射し、１３０℃で３０分撹拌した。不溶物を濾別した後、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３０．２ｍｇ（０．０６１２ｍｍｏｌ） 収率：３０％
MS (ESI, m/z) 460 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.02 (m, 3H), 2.21-2.36 (m, 1H), 3.53-3.67 (m, 2H), 4.33-4.45 (m, 1H), 5.18-5.32 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.33-7.70 (m, 8H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 12.51 (s, 1H).
実施例４０　１－（３－｛［（４’，５’－ジフルオロ－２’メルカプトビフェニル－４－イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ-プロリン
　２－ブロモ－４，５－ジフルオロチオフェノール（２８０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、２，４，６－トリメトキシベンジルアルコール（２４６ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１２５ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して得られた化合物（１４０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に、中間体２（１８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４－ジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）、トリエチルシラン（０．３ｍＬ）、ジクロロメタン（８ｍＬ）を加え、室温で1時間攪拌した。実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２０ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ） 収率：３．４％
MS (ESI, m/z) 470 [M+H]+ 
実施例４１　１－（３－｛［４－（６，７－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　４－ブロモ－６，７－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドールの合成
　実施例３３の工程１と同様の操作を、１Ｍ　ビニルマグネシウム　ブロミド／ＴＨＦ溶液の代わりに０．５Ｍ　イソプロペニルマグネシウム　ブロミド／ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４００ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ） 収率：３３％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.46 (s, 3H), 6.22-6.26 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H).
工程２　実施例４１化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（６１．３ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５０．１ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ） 収率：４１％
MS (ESI, m/z) 491 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.32 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 3.42-3.63 (m, 2H), 4.31-4.44 (m, 1H), 5.16-5.28 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 12.4, 6.9 Hz, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.31-7.64 (m, 6H), 11.66 (s, 1H), 12.55 (br s, 1H).
実施例４２　１－｛３－［（｛３’－［（シアノメチル）アミノ］－４’，５’－ジフルオロビフェニル－４－イル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝－Ｌ－プロリン　トリフルオロ酢酸塩
工程１　ｔｅｒｔ－ブチル　（５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）（シアノメチル）カーバメートの合成
　６０％水素化ナトリウム　オイルディスパージョン（３１．２ｍｇ）のＤＭＦ懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル　（５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）カーバメート（１８２ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１５分撹拌した。反応溶液にブロモアセトニトリル（０．０４１ｍＬ，０．５９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：１４２ｍｇ（０．４０９ｍｍｏｌ） 収率：６９％
MS (ESI, m/z) 348 [M+H]+ 
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.45 (br s, 9H), 4.46 (br s, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H).
工程２　１－｛３－［（｛３’－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シアノメチル）アミノ］－４’，５’－ジフルオロビフェニル－４－イル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝－Ｌ－プロリンの合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（９５．５ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１０９ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ） 収率：６７％
MS (ESI, m/z) 592 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.40 (s, 9H), 1.75-2.32 (m, 4H), 3.41-3.62 (m, 2H), 4.31-4.45 (m, 1H), 4.69-4.83 (m, 2H), 5.15-5.30 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.63 (m, 5H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73-7.81 (m, 1H), 12.55 (br s, 1H).
工程３　実施例４２化合物の合成
　工程２の化合物（９０．５ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３２．８ｍｇ（０．０５４２ｍｍｏｌ） 収率：３５％
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.32 (m, 4H), 3.45-3.63 (m, 2H), 4.30-4.49 (m, 3H), 5.12-5.28 (m, 2H), 6.60 (br s, 1H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.67(m, 6H), 12.67 (br s, 1H).
実施例４３　１－（３－｛［（４’，５’－ジフルオロ－２’－ホルミルビフェニル－４－イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
　実施例３と同様の操作を、４－フルオロベンゾフラン－７－ボロン酸の代わりに４，５－ジフルオロ－２－ホルミルフェニルボロン酸（９７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：９０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ） 収率：４６％
MS (ESI, m/z) 466[M+H]+ 
実施例４４　１－［３－（｛［４’，５’－ジフルオロ－２’－（メトキシカルボニル）ビフェニル－4－イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
　実施例３と同様の操作を、４－フルオロベンゾフラン－７－ボロン酸の代わりに４，５－ジフルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（１５５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ） 収率：３２％
MS (ESI, m/z) 496[M+H]+ 
実施例４５　１－［３－（｛４－［４，５－ジフルオロ－３－（メトキシメチル）－１－ベンゾフラン－７－イル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
工程１　７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－３－（メトキシメチル）－１－ベンゾフランの合成
　実施例２１工程１の化合物（４９．４ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（以下、ＮＢＳ）（３９．２ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾイル（以下、ＢＰＯ）に、四塩化炭素（２ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。室温に戻した後、不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２５％ナトリウムメトキシド　メタノール溶液（０．２ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。室温に戻し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣に、１Ｎ　塩酸（１ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量：２２．９ｍｇ（０．０８２６ｍｍｏｌ） 収率：４１％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ3.47 (s, 3H), 4.62 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H).
工程２　実施例４５化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（２２．９ｍｇ，０．０８２６ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２２．９ｍｇ（０．０４３９ｍｍｏｌ） 収率：５３％
MS (ESI, m/z) 522 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.32 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.42-3.63 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 4.54-4.63 (m, 2H), 5.18-5.31 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.40-7.66 (m, 5H), 7.78-7.84 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 12.55 (br s, 1H).
実施例４６　１－［３－（｛４－［３－（シアノメチル）－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
工程１　（７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－３－イル）アセトニトリルの合成
　実施例２１工程１の化合物（９８．８ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７８．３ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）および触媒量のＢＰＯに、四塩化炭素（４ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。室温に戻し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（３９．２ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。反応液に１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液を加え、減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量：３８．８ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ） 収率：３６％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ3.89 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.76 (s, 1H).
工程２　実施例４６化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（３７．０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２９．４ｍｇ（０．０５６９ｍｍｏｌ） 収率：４２％
MS (ESI, m/z) 517 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.77-2.32 (m, 4H), 3.40-3.63 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 5.18-5.30 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.40-7.97 (m, 7H), 8.15-8.25 (m, 1H), 12.54 (br s, 1H).
実施例４７　１－［３－（｛［３’，４’－ジフルオロ－５’－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ビフェニル－４－イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
工程１　ｔｅｒｔ－ブチル　１－（３－｛［（３’，４’－ジフルオロ－５’－ヒドロキシビフェニル－４－イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリネートの合成
　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（８．４６g，３８ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（８．８g，３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．６ｇ，７７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（１５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（４．８g，１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ　塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（１５０ｍＬ）、WSC（７．３４g，３８．２ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ－ブチル　Ｌ－プロリネート（７．９５g，３８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．６５ｍｌ，６９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水、１Ｎ　塩酸、１Ｎ　水酸化ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して得られた化合物（４５１ｍg，１．０ｍｍｏｌ）５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（２３０ｍg，１．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えて撹拌した後不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２３０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ） 収率：４５％
MS (ESI, m/z) 510 [M+H]+ 
工程２　実施例４７化合物の合成
　実施例３４の工程２と同様の操作を、ｔｅｒｔ－ブチル　１－（３－｛［（４’，５’－ジフルオロ－２’－ヒドロキシビフェニル－４－イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリネートの代わりに工程１の化合物（１０６ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７５．９ｍｇ（０．１５４ｍｍｏｌ） 収率：７４％
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.33 (m, 4H), 3.43-3.62 (m, 2H), 3.67 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31-4.44 (m, 1H), 5.06 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.16-5.28 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.40-7.62 (m, 4H), 7.62-7.68 (m, 2H), 12.52 (br s, 1H).
実施例４８　１－［３－（｛［３’－（シアノメトキシ）－４’，５’－ジフルオロビフェニル－４－イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
　実施例３５と同様の操作を、ｔｅｒｔ－ブチル　１－（３－｛［（４’，５’－ジフルオロ－２’－ヒドロキシビフェニル－４－イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリネートの代わりに実施例４７の工程１で得られた化合物（８１．７ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３７．６ｍｇ（０．０７６３ｍｍｏｌ） 収率：４８％
MS (ESI, m/z) 493 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.34 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 2H), 4.29-4.46 (m, 1H), 5.15-5.31 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.31-7.63 (m, 6H), 7.66-7.71 (m, 2H), 12.63 (br s, 1H).
実施例４９　１－［３－（｛［３’，４’－ジフルオロ－５’－（２－オキソプロポキシ）ビフェニル－４－イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
工程１　ｔｅｒｔ－ブチル　１－［３－（｛［３’，４’－ジフルオロ－５’－（２－オキソプロポキシ）ビフェニル－４－イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリネートの合成
　実施例４７の工程１の化合物（１０６ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５７．５ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）およびブロモアセトン（０．０１９２ｍＬ，０．２２９ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：１０６ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ） 収率：９０％
MS (ESI, m/z) 566 [M+H]+ 
工程２　実施例４９化合物の合成
　工程１の化合物（４０．０ｍｇ，０．０７０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２６．８ｍｇ（０．０５２６ｍｍｏｌ） 収率：７４％
MS (ESI, m/z) 510 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.01 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.20-2.31 (m, 1H), 3.42-3.63 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.15-5.28 (m, 2H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.23-7.66 (m, 7H), 12.55 (br s, 1H).
実施例５０　１－［３－（｛［３’，４’－ジフルオロ－５’－（２－ヒドロキシプロポキシ）ビフェニル－４－イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
　実施例４９の工程１の化合物（６６．０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．５ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（５．３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧下濃縮して酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３４．９ｍｇ（０．０６８２ｍｍｏｌ） 収率：５８％
MS (ESI, m/z) 512 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.76-2.32 (m, 4H), 3.40-3.61 (m, 2H), 3.95-4.08 (m, 4H), 4.31-4.44 (m, 1H), 5.15-5.27 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19-7.62 (m, 6H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 12.62 (br s, 1H).
実施例５１　１－｛３－［（｛４’，５’－ジフルオロ－２’－［（２－オキソプロピル）チオ］ビフェニル－４－イル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝－Ｌ－プロリン
工程１　１－［（２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェニル）チオ］アセトンの合成
　２－ブロモ－４，５－ジフルオロベンゼンチオール（９００ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１１ｇ，８．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、ブロモアセトン（０．４０３ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：８０４ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ） 収率：７１％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.32 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H).
工程２　実施例５１化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（２８．１ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：９．７ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ） 収率：１８％
MS (ESI, m/z) 526 [M+H]+ 
実施例５２　１－｛３－［（｛４’，５’－ジフルオロ－２’－［（ヒドロキシイミノ）メチル］ビフェニル－４－イル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝－Ｌ－プロリン
　実施例４３の化合物（２０ｍｇ, ０．０４３ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（４５ｍｇ, ０．５６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ, ０．２１ｍｍｏｌ）を加え６０℃で2時間攪拌後、無水酢酸（０．０２６ｍＬ, ０．２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で2時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ） 収率：３４％
MS (ESI, m/z) 481[M+H]+ 
実施例５３　１－（３－｛［４－（３－シアノ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル－Ｌ－プロリン
工程１　７－ブロモ－３－ブロモメチル－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの合成
　実施例２１の工程１の化合物（２．６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．０６ｇ，１１．５８ｍｍｏｌ）、ＢＰＯ（触媒量）、四塩化炭素（１２０ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：１．４７ｇ（４．５１ｍｍｏｌ） 収率：４３％
工程２　７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－３－ヒドロキシメチル－１－ベンゾフランの合成
　工程１で得られた化合物（１．４７ｇ, ４．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（６６０ｍｇ, ６．７６ｍｍｏｌ）を加え６０℃で3時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し得られた残渣にメタノール（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．５６ｇ, １１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：９００ｍｇ（３．４２ｍｍｏｌ） 収率：７６％
工程３　７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－３－ホルミル－１－ベンゾフランの合成
　工程２で得られた化合物（７００ｍｇ, ２．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（１．４ｇ）を加え室温で一晩攪拌した。濾過後、溶媒を留去し得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：４００ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ） 収率：５８％
工程４　７－ブロモ－３－シアノ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの合成
　工程３で得られた化合物（３６０ｍｇ, １．３８ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（４５０ｍｇ, ５．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４０ｍｇ, ２．１ｍｍｏｌ）を加え６０℃で2時間攪拌後、無水酢酸（０．２６ｍＬ, ２．７５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で2時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：２９０ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ） 収率：８１％
工程５　実施例５３化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程４で得られた化合物（２９０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ） 収率：１２％
MS (ESI, m/z) 503[M+H]+ 
実施例５４　１－（３－｛［４－（２－シアノ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル－Ｌ－プロリン
工程１　７－ブロモ－２－ブロモメチル－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの合成
　実施例５３の工程１と同様の操作を、実施例２１の工程１の化合物の代わりに実施例２３の工程１の化合物（２．６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３．４３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ） 収率：１００％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ4.56 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H).
工程２　７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシメチル－１－ベンゾフランの合成
　実施例５３の工程２と同様の操作を、実施例５３の工程１の化合物の代わりに工程１で得られた化合物（１．８ｇ, ５．５２ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１．０８ｇ（４．１ｍｍｏｌ） 収率：７４％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.01-2.12 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.88 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H).
工程３　７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－２－ホルミル－１－ベンゾフラン
　実施例５３の工程３と同様の操作を、実施例５３の工程２の化合物の代わりに工程２で得られた化合物（１．０８ｇ, ４．１ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７２０ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ） 収率：６７％
工程４　７－ブロモ－２－シアノ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン
　実施例５３の工程４と同様の操作を、実施例５３の工程３の化合物の代わりに工程３で得られた化合物（３６０ｍｇ, １．３８ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２６０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ） 収率：８１％
工程５
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程４で得られた化合物（２６０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１４０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ） 収率：２４％
MS (ESI, m/z) 503[M+H]+
実施例５５　１－（３－｛［４－（４，５－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾチエン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾチオフェンの合成
　ポリりん酸（１．８６ｇ）をクロロベンゼン（８ｍＬ）に懸濁し、１２０℃で実施例５１の工程１の化合物（７３０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（８ｍＬ）を加え、１４０℃で一晩撹拌した。更に１５５℃で二晩撹拌した後、室温に戻して反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。混合液に氷冷下で１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、不溶物を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製して表題化合物を得た。
収量：４３０ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ） 収率：６３％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.57 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 3H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H).
工程２　実施例５５化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（３２．９ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３３．４ｍｇ（０．０６５８ｍｍｏｌ） 収率：５３％
MS (ESI, m/z) 508 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.32 (m, 4H), 2.56 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.43-3.63 (m, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 5.16-5.31 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.32-7.66 (m, 8H), 12.62 (br s, 1H).
実施例５６　１－［３－（｛４－［４，５－ジフルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－１－ベンゾフラン－７－イル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに実施例５３の工程２の化合物（３９．５ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１８．２ｍｇ（０．０３５９ｍｍｏｌ） 収率：２４％
MS (ESI, m/z) 508 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.32 (m, 4H), 3.39-3.61 (m, 2H), 4.32-4.44 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 2H), 5.16-5.31 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.40-7.64 (m, 5H), 7.77-7.84 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 12.71 (br s, 1H).
実施例５７　１－｛３－［（４－｛２－［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル｝フェノキシ）メチル］ベンゾイル｝－Ｌ－プロリン
　実施例５４の化合物（２０ｍｇ, ０．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ, ０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ, ０．４２ｍｍｏｌ）を加え室温で2時間攪拌後、溶媒を留去し得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４．４ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ） 収率：２０％
MS (ESI, m/z)  536[M+H]+
実施例５８　１－｛３－［（４－｛４，５－ジフルオロ－２－［（ヒドロキシイミノ）メチル］－１－ベンゾフラン－７－イル｝フェノキシ）メチル］ベンゾイル｝－Ｌ－プロリン
　実施例５４の化合物（２０ｍｇ, ０．０４ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（４５ｍｇ, ０．５６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ, ０．２１ｍｍｏｌ）を加え６０℃で2時間攪拌後、無水酢酸（０．０２６ｍＬ, ０．２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で2時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ） 収率：１５％
MS (ESI, m/z) 521[M+H]+
実施例５９　（２Ｓ）－１－（３－｛［４－（４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）アゼチジン－２－カルボン酸
工程１　３－｛［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（８．４６g，３８ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（８．８g，３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．６ｇ，７７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（１５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（４．８g，１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ　塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、固体をろ取した。
収量：７．１７ｇ（２０．３ｍｍｏｌ） 収率：５３％
工程２　３－｛［４－（４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）－フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
　工程１で得られた化合物（１．６７g，４．７２ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン（１．１g，４．７２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．０ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）および水（８ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えて撹拌した後不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、固体をろ取した。
収量：１．４３ｇ（３．７６ｍｍｏｌ） 収率：７９％
MS (ESI, m/z) 381 [M+H]+ 
工程３　実施例５９化合物の合成
　実施例１０の工程４と同様の操作を、３－｛［４－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに工程２の化合物（３８．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を、Ｌ－プロリンの代わりに（２Ｓ）－アゼチジン－２－カルボン酸（３０．３ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７．７５ｍｇ（０．０１６７ｍｍｏｌ） 収率：１７％
MS (ESI, m/z) 464 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ2.90-3.04 (m, 3H), 3.96 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 5.18-5.30 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35-7.65 (m, 5H), 7.80-7.86 (m, 2H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.83 (br s, 1H).
実施例６０　１－（３－｛［４－（４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）－２－フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　３－｛［４－（４，５－ジフルオロベンゾフラン－７－イル）－２－フルオロ－フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
　２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニルボロン酸（４７５ｍg，３．０ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン（５９０ｍg，２．５３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５４０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ　塩酸を加えて撹拌した後不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣に、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（５９５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、にメタノール（５ｍＬ）、水（２ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水酸化リチウム（２１０ｍｇ, ５．０ｍｍｏｌ ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、得られた固体を濾取することにより、表題化合物を得た。
収量：２４１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ） 収率：２４％
工程２　実施例６０化合物の合成
　実施例１０の工程４同様の操作を、３－｛［４－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに工程１の化合物（４０．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２１．７ｍｇ（０．０５５９ｍｍｏｌ） 収率：５５％
MS (ESI, m/z) 496 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.02 (m, 3H), 2.21-2.35 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 2H), 4.33-4.46 (m, 1H), 5.26-5.38 (m, 2H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34-7.74 (m, 7H), 7.80 (dd, J = 12.8, 2.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.57 (br s, 1H).
実施例６１　１－［３－（｛［２’－（シアノメチル）－４’，５’－ジフルオロビフェニル－４－イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
工程１　２－（２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェニル）アセトアミドの合成
　２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェニル酢酸（２５１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍＬ）に溶解し、５０℃で３０分撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した後、氷冷下２８％アンモニア水（１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に炭酸アンモニウム（５０ｍｇ）を加えて更に室温で１時間撹拌した後、氷冷下で酸性になるまで１Ｎ　塩酸を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
収量：１８６ｍｇ（０．７４４ｍｍｏｌ） 収率：７４％
MS (ESI, m/z) 250 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ3.56 (s, 2H), 7.24 (d, J = 174.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.3, 7.8 Hz, 1H).
工程２　（２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェニル）アセトニトリルの合成
　工程１の化合物（１４３ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、ピリジン（０．１３８ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、－５℃から０℃にてトリフルオロ酢酸無水物（０．１１９ｍＬ，０．８５８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後酢酸エチルで希釈し、１Ｎ　塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
収量：１２６ｍｇ（０．５４３ｍｍｏｌ） 収率：９５％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ3.79 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H).
工程３　実施例６１化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程２の化合物（３４．３ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４１．４ｍｇ（０．０８６９ｍｍｏｌ） 収率：５９％
MS (ESI, m/z) 477 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.77-2.33 (m, 4H), 3.43-3.63 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.30-4.46 (m, 1H), 5.14-5.26 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29-7.68 (m, 8H), 12.54 (br s, 1H).
実施例６２　１－（３－｛［４－（４，５－ジフルオロ－２－メチル－１－ベンゾチエン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－２－メチル－１－ベンゾチオフェンの合成
　２－ブロモ－４，５－ジフルオロチオフェノール（４．６８ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロ－１－プロペン（２．１ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４５ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、アセトン（１００ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、ジエチルアニリン（５０ｍＬ）を加え、２２０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルおよび２Ｎ塩酸水溶液を加えて撹拌し、不溶物を濾別した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
収量：４．１２ｇ（１５．６６ｍｍｏｌ） 収率：７５％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.61 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H).
工程２　実施例６２化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（３８．９ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３６．９ｍｇ（０．０７２７ｍｍｏｌ） 収率：４９％
MS (ESI, m/z) 508 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.33 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.45-3.64 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 5.16-5.33 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.32-7.66 (m, 8H), 12.59 (s, 1H).
実施例６３　Ｎ－（３－｛［４－（４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニン
　実施例１０の工程４同様の操作を、３－｛［４－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに実施例５９の工程２の化合物（３８．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を、Ｌ－プロリンの代わりにＮ－メチル－Ｌ－アラニン（３０．９ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１７．４ｍｇ（０．０３７４ｍｍｏｌ） 収率：３７％
MS (ESI, m/z) 466 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.29-1.47 (m, 3H), 2.81-2.91 (m, 3H), 4.23-4.99 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27-7.66 (m, 5H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.98 (br s, 1H).
実施例６４　（２Ｓ）－１－（３－｛［４－（４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例１０の工程４同様の操作を、３－｛［４－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに実施例５９の工程２の化合物（３８．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を、Ｌ－プロリンの代わりに（２Ｓ）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（１４．７ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１４．１ｍｇ（０．０２９７ｍｍｏｌ） 収率：３０％
MS (ESI, m/z) 476 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ4.10-4.20 (m, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 5.16-5.32 (m, 3H), 5.84-5.97 (m, 1H), 6.00-6.19 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41-7.69 (m, 5H), 7.79-7.86 (m, 2H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.98 (br s, 1H).
実施例６５　１－（３－｛［４－（４，５－ジフルオロ－２－ホルミル－１－ベンゾチエン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
工程１　７－ブロモ－２－（ブロモメチル）－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾチオフェンの合成
　実施例５３の工程１と同様の操作を、実施例２１の工程１の化合物の代わりに実施例６２の工程１の化合物（３８６ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：　５００ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ） 収率：　９９％
工程２　７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－２－ホルミル－１－ベンゾチオフェンの合成
　実施例５３の工程２および３と同様の操作を、実施例５３の工程１の化合物の代わりに工程１で得られた化合物５００ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２４４ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ） 収率：５９％
工程３　実施例６５化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程２で得られた化合物（２４４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ） 収率：１２％
MS (ESI, m/z) 522[M+H]+ 
実施例６６　１－［３－（｛４－［４，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－１－ベンゾチエン－７－イル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
　実施例６５の化合物（１２ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を室温で１時間攪拌した。反応液を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ） 収率：２７％
MS (ESI, m/z) 520 [M+H]+ 
実施例６７　１－（３－｛［４－（２－シアノ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾチエン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－Ｌ－プロリン
　実施例６５の化合物（７５ｍｇ, ０．１４ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（４５ｍｇ, ０．５６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ, ０．２１ｍｍｏｌ）を加え６０℃で2時間攪拌後、無水酢酸（０．０２６ｍＬ, ０．２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で2時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１３ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ） 収率：１８％
MS (ESI, m/z) 519 [M+H]+ 
実施例６８　（４Ｒ）－３－（３－｛［４－（４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）－１，３－チアゾリジン－４－カルボン酸
　実施例１０の工程４同様の操作を、３－｛［４－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに実施例５９の工程２の化合物（３８．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を、Ｌ－プロリンの代わりに（４Ｒ）－１，３－チアゾリジン－４－カルボン酸（４０．０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１．４１ｍｇ（０．００２８５ｍｍｏｌ） 収率：２．８％
MS (ESI, m/z) 496 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ2.83-3.05 (m, 2H), 3.96-4.31 (m, 2H), 4.30-5.74 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45-7.67 (m, 5H), 7.79-7.85 (m, 2H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
実施例６９　１－｛３－［（｛４’，５’－ジフルオロ－２’－［（２－ヒドロキシエチル）チオ］ビフェニル－４－イル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝－Ｌ－プロリン
　２－ブロモ－４，５－ジフルオロチオフェノール（４３８ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、炭酸エチレン（２６０ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４００ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、DMF（１０ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製後、実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに上記で得られた化合物（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ） 収率：４％
MS (ESI, m/z) 515[M+H]+
実施例７０　１－［３－（｛４－［４，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－１－ベンゾフラン－７－イル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに実施例５３の工程２の化合物（４４．７ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１２．０ｍｇ（０．０２３６ｍｍｏｌ） 収率：１４％
MS (ESI, m/z) 508 [M+H]+ 
実施例７１　１－｛３－［（｛２’－［（シアノメチル）チオ］－４’，５’－ジフルオロビフェニル－４－イル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝－Ｌ－プロリン
工程１　［（２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェニル）チオ］アセトニトリルの合成
　実施例３８の工程１と同様の操作を、ヨードメタンの代わりにブロモアセトニトリル（０．１６７ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ） 収率：９５％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ3.65 (s, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H).
工程２　実施例７１化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（４４．９ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２１．４ｍｇ（０．０４２１ｍｍｏｌ） 収率：２５％
MS (ESI, m/z) 509 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.34 (m, 4H), 3.41-3.62 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.31-4.45 (m, 1H), 5.14-5.28 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.41-7.63 (m, 5H), 7.71 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 12.64 (br s, 1H).
実施例７２　１－｛３－［（｛２’－［（２－シアノエチル）チオ］－４’，５’－ジフルオロビフェニル－４－イル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝－Ｌ－プロリン
工程１　３－［（２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェニル）チオ］プロパンニトリルの合成
　実施例３８の工程１と同様の操作を、ヨードメタンの代わりに３－ブロモプロピオニトリル（０．１９６ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５３８ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ） 収率：９７％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.0, 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H).
工程２　実施例７２化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（４７．３ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２１．５ｍｇ（０．０４１１ｍｍｏｌ） 収率：２４％
MS (ESI, m/z) 523 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.32 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.42-3.61 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 5.13-5.26 (m, 2H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.28-7.54 (m, 5H), 7.56-7.68 (m, 3H), 12.54 (br s, 1H).
実施例７３　１－［３－（｛４－［４，５－ジフルオロ－２－（メトキシメチル）－１－ベンゾフラン－７－イル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
工程１　７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－２－（メトキシメチル）－１－ベンゾフランの合成
　実施例５４の工程１の化合物（４８９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解し、２５％ナトリウムメトキシド　メタノール溶液（１．５ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。室温に戻し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：３３４ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ） 収率：８０％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ3.48 (s, 3H), 4.57 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 6.87-6.90 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H).
工程２　実施例７３化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（４７．１ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５６．５ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ） 収率：６４％
MS (ESI, m/z) 522 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.35 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.40-3.62 (m, 2H), 4.31-4.44 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 5.18-5.30 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.32-7.64 (m, 5H), 7.79-7.84 (m, 2H), 12.54 (br s, 1H).
実施例７４　１－［３－（｛４－［４，５－ジフルオロ－２－（メトキシメチル）－１－ベンゾチエン－７－イル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］－Ｌ－プロリン
工程１　７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－２－（メトキシメチル）－１－ベンゾチオフェンの合成
　実施例７３の工程１と同様の操作を、実施例５４の工程１の化合物の代わりに実施例６５の工程１の化合物（１２１ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を用いて行い、無精製で表題化合物を得た。
収量：１０２ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ） 収率：９８％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ3.46 (s, 3H), 4.71 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H).
工程２　実施例７４化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（４４．０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３８．５ｍｇ（０．０７１６ｍｍｏｌ） 収率：４８％
MS (ESI, m/z) 538 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.01 (m, 3H), 2.21-2.31 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.42-3.62 (m, 2H), 4.33-4.45 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 5.19-5.29 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.32-7.69 (m, 8H), 12.54 (br s, 1H).
実施例７５　１－｛３－［（４－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾチエン－７－イル｝フェノキシ）メチル］ベンゾイル｝－Ｌ－プロリン　トリフルオロ酢酸塩
工程１　［（７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾチエン－２－イル）メチル］ジメチルアミンの合成
　２．０Ｍ　ジメチルアミン　ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）にアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、氷冷下で実施例６５の工程１の化合物（１２１ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）を滴下し室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量：１０９ｍｇ（０．３５６ｍｍｏｌ） 収率：定量的
MS (ESI, m/z) 307 [M+H]+ 
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.35 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H).
工程２　実施例７５化合物の合成
　実施例１５の工程２と同様の操作を、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１－ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（４５．９ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４１．２ｍｇ（０．０６２０ｍｍｏｌ） 収率：４１％
MS (ESI, m/z) 551 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.32 (m, 4H), 2.81 (s, 6H), 3.39-3.63 (m, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 5.20-5.31 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.33-7.71 (m, 7H), 7.84 (s, 1H), 10.02 (br s, 1H), 12.53 (br s, 1H).
　上記実施例で得られた化合物の構造式を表１－１～１－５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
試験例１　グリコーゲンシンターゼ活性測定
　ヒトＧＹＳ１発現プラスミド（ｐＣＤＮＡ３．１（＋）－ｈＧＹＳ１）は、次の方法で構築した。Ｈｕｍａｎ　ＭＴＣ　Ｐａｎｅｌ Ｉ（タカラバイオ、６３６７４２）のヒト骨格筋ｃＤＮＡをテンプレートとして用い、クローニングプライマー（Ｆｏｒｗａｒｄ　Ｐｒｉｍｅｒ：ＡＴＧＣＣＴＴＴＡＡＡＣＣＧＣＡＣ、Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｐｒｉｍｅｒ：ＴＴＡＧＴＴＡＣＧＣＴＣＣＴＣＧＣ）を用いたＰＣＲ法で、ヒトＧＹＳ１遺伝子を増幅した。増幅したヒトＧＹＳ１配列をテンプレートとして用い、サブクローニングプライマー（Ｆｏｒｗａｒｄ　Ｐｒｉｍｅｒ：ＣＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＴＧＣＣＴＴＴＡＡＡＣＣＧＣＡＣＴＴ、Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｐｒｉｍｅｒ：ＧＧＴＣＴＡＧＡＴＴＡＧＴＴＡＣＧＣＴＣＣＴＣＧＣＣＣＡＧ）を用いたＰＣＲ法により制限酵素配列を付加した後、ｐＣＤＮＡ３．１（＋）(インビトロジェン、Ｖ７９０－２０)のＸｈｏ Ｉサイト、Ｘｂａ ＩサイトにヒトＧＹＳ１遺伝子を導入した。
　グリコーゲンシンターゼの調製は、既報（ＴＨＥ　ＪＯＵＮＡＬ　ＯＦ　ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　Ｖｏｌ．２７４，Ｎｏ．５１，：３６２９３-３６２９９,１９９９）に準じ、次の方法で行った。ヒト腎臓由来のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ(ナカライテスク、０８４５８７４)培地を用い、ディッシュ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、１６８３８１）に播種し、一晩培養した後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ　ＬＴＸ(インビトロジェン、１５３３８－１００)を用い、添付のマニュアルに準じてヒトＧＹＳ１発現ベクターのトランスフェクションを行った。３７℃、５%ＣＯ2条件下で２日間培養した後、リシスバッファー（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ　ＥＤＴＡ、２ｍＭ　ＥＧＴＡ、１００ｍＭ　ＮａＦ、１ｍＭ　ＰＭＳＦ、1ｍＭ　ＤＴＴ、１ｘＣｏｍｐｌｅｔｅ(ロシュ、１８７３５８０)）に溶解し、ホモジェナイズした後、１６０００ｘｇ、４℃、１５分間の遠心分離を行い、沈殿画分にリシスバッファーを加えて再溶解したものをグリコーゲンシンターゼとして評価に用いた。
　グリコーゲンシンターゼの活性測定は次の方法で行った。ポリスチレン９６ウエルプレートに、３０ｍＭのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）、４０ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＭｇＣｌ2、各種濃度の被検化合物を含む９．２％ＤＭＳＯ、1０ｍＭのＧｌｕｃｏｓｅ－６－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（シグマアルドリッチ、Ｇ７８７９）を含む溶液を１２μＬ／ウェル加えた。
　次に、３０ｍＭのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）、４．３ｍｇ/ｍＬのグリコーゲン（シグマアルドリッチ、Ｇ８８７６）、２１．６ｍＭのＵＤＰ－グルコース（シグマアルドリッチ、Ｕ４６２５）、２１．６ｍＭのホスホエノールピルビン酸（シグマアルドリッチ、Ｐ０５６４）および４．０５ｍＭのＮＡＤＨ（シグマアルドリッチ、Ｎ８１２９）を含む基質溶液を１８μＬ／ウェル加えた。
　さらに、５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２７ｍＭのＤＴＴ（ナカライテスク、１４１２８－０４）、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、０．１７ｍｇ/ｍＬのグリコーゲンシンターゼ、１．５μＬのピルベートキナーゼ/ラクテートデヒドロゲナーゼ溶液（シグマアルドリッチ、Ｐ０２９４）を含む酵素溶液を１８μＬ／ウェル加え、反応溶液とした。反応溶液をインキュベート（実施例１～１０は３０℃２５分間、実施例１１～７５は３７℃２０分間）した後、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ　Ｐｌｕｓ（バイオラッドラボラトリーズ）を用いて３４０ｎｍの吸光度を測定した。
　被検化合物の活性の算出は次の方法で行った。化合物を含まずＤＭＳＯのみを含む反応溶液の３４０ｎｍの吸光度から、化合物およびＤＭＳＯを含む反応溶液の３４０ｎｍの吸光度を引くことによって、吸光度変化（ΔＡ３４０）を算出した。ＷＯ／２０１１／０５８１５４実施例１化合物を最終濃度で１０μＭ含む反応溶液のΔＡ３４０を１００％とし、被検化合物の各種濃度における相対活性（％）を算出した。５０％の相対活性の上昇を起こす化合物濃度をＥＣ５０とし、ＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ）により算出した。結果を表２－１および２－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
試験例２　ＰＰＡＲ－α活性測定
　ＰＰＡＲ－αの活性測定は、既報（ＴＨＥ　ＪＯＵＮＡＬ　ＯＦ　ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　Ｖｏｌ．２７０，Ｎｏ．２２，：１２９５３-１２９５６,１９９５）に準じて行った。
　ＰＰＡＲ－αの活性測定に用いたプラスミドは次のように構築した。ルシフェラーゼ発現プラスミド（ＵＡＳｘ５－ＴＫ－Ｌｕｃ）は、ｐＴＡＬ- Ｌｕｃ(タカラバイオ、６２５２－１)のチミジンキナーゼプロモーター上流に、酵母のＧＡＬ４結合配列が５個タンデムに連結した配列を導入したものを用いた。ＰＰＡＲ-α受容体発現プラスミド（ｈＧＲ－ＧＡＬ４－ｈＰＰＡＲα）は、ｐＥｘｃｈａｎｇｅ－１　Ｃｏｒｅ　Ｖｅｃｔｏｒ（インビトロジェン、２１１１７６)のＮｏｔ ＩサイトとＳａｌ ＩサイトにヒトＧＲのＮ末領域（１－７６ａａ)、酵母のＧＡＬ４ＤＮＡ結合領域（１－１４７ａａ）及びＰＰＡＲαのリガンド結合領域（１６７－ ４６８ａａ）を導入したものを用いた。
　レポーターアッセイはアフリカミドリザル腎由来のＣＶ－１細胞を用いて、次の方法で行った。ＣＶ－１細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ(ナカライテスク、０８４５８７４)培地を用い、２ｘ１０4細胞／ウェルとなるように９６ウエルプレート（サーモフィッシャーサイエンティフィック、４９３８）に播種し、３７℃、５%ＣＯ2条件下で２時間培養した後、プラスミドのトランスフェクションを行った。トランスフェクションはＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ　ＬＴＸ(インビトロジェン、１５３３８－１００)を用い、添付のマニュアルに準じて行った。プラスミド溶液は、ルシフェラーゼ発現プラスミドおよびＰＰＡＲ-α受容体発現プラスミドの混合溶液をＯＰＴＩ－ＭＥＭ Ｉ（インビトロジェン、１１０５８－０２１）に添加して調製した。トランスフェクションを行った後、被検化合物を添加し、３７℃、５%ＣＯ2存在下で１８～２０時間培養した。培養終了後に、Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ(プロメガ、Ｅ２６２０)を用い、Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｓｏｒ　ＪＮＲ（ＡＴＴＯ）によりルシフェラーゼ活性を測定した。
　被検化合物のＰＰＡＲ－α誘導倍率は次の方法で算出した。実施例１、４、５、７および９の化合物の場合は、被検化合物の０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭにおけるＰＰＡＲ－α活性の中の最大値をA、WO／２０１１／０５８１５４の化合物の１００μＭにおけるＰＰＡＲ－α活性をBとしたときの、１００（A／B）をＰＰＡＲ－α相対誘導倍率（％）とした。実施例１１、１５、１９、２２、２６および３２の化合物の場合は、被検化合物の３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭにおけるＰＰＡＲ－α活性の中の最大値をA、WO／２０１１／０５８１５４の化合物の１００μＭにおけるＰＰＡＲ－α活性をBとしたときの、１００（A／B）をＰＰＡＲ－α相対誘導倍率（％）とした。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033

Claims (14)

  1. 　下記一般式(I)で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
    　一般式(I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　（式中、Ａｒは、芳香族炭素環又は複素環であり；
    　Ａｒ2は、以下の環で表され、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    これらの環は置換基を有していてもよく、該置換基は、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、フェノキシ、フェニル、ホルミル基、シアノ基、シアノアルキル基、ヒドロキシイミノメチル基、ヒドロキシアミジノ基、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、低級アルコキシ及びトリフルオロ－メトキシよりなる群から選択され；
    　Ｒ2及びＲ3は、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシル低級アルキル基、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ及びニトロよりなる群から独立に選択され；
    　Ｒ4はアミノ酸の窒素原子によりＣ（Ｏ）に結合しているアミノ酸残基であり；
    　Ｒ5は、シアノアルキル基、－CD3又は、以下の置換基で表され、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　Ｒ6は、水素又は低級アルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、又は、以下の置換基で表され、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     　Ｒ7及びＲ8は、シアノアルキル基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシイミノメチル基、Ｒ9は水素又は低級アルキル基、
    　ｍは、０、１、２、３又は４であり；
    　ｐは、０、１又は２であり、そして
    　ｓは、０、１又は２である。］
  2. 　下記一般式(I)で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
    　一般式(I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     　（式中、Ａｒは、芳香族炭素環又は複素環であり；
    　Ａｒ2は、以下の環で表され、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    これらの環は置換基を有していてもよく、該置換基は、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、フェノキシ、フェニル、低級アルコキシ及びトリフルオロ－メトキシよりなる群から選択され；
    　Ｒ2及びＲ3は、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ及びニトロよりなる群から独立に選択され；
    　Ｒ4はアミノ酸の窒素原子によりＣ（Ｏ）に結合しているアミノ酸残基であり；
    　Ｒ5は、－CH2CN、－CD3又は、以下の置換基で表され、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     　Ｒ6は、水素又は低級アルキル基であり；
    　ｍは、０、１、２、３又は４であり；
    　ｐは、０、１又は２であり、そして
    　ｓは、０、１又は２である。］
  3. 　一般式(I)中、Ａｒ2が、以下の環で表される請求項２記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  4. 　一般式（I）中、Aｒはフェニル基であり、Ｒ4は、プロリンの窒素原子によりＣ（Ｏ）に結合しているプロリン残基を示す、請求項２又は３記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  5. 　一般式（I）中、Aｒはフェニル基であり、Ｒ4は、プロリンの窒素原子によりＣ（Ｏ）に結合しているプロリン残基を示し、Ａｒ2は、置換基を有しても良い以下の環で表される請求項２記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  6. 　一般式（I）中、Aｒはフェニル基であり、Ｒ4は、プロリンの窒素原子によりＣ（Ｏ）に結合しているプロリン残基を示し、Ａｒ2は、以下の環で表される請求項２記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  7. 　一般式（I）中、Ａｒ2の置換基がハロゲンである請求項５記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  8. 　一般式（I）中、ｍ＝０、ｐ＝０、ｓ＝０である請求項７記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  9. 　請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  10. 　請求項２乃至８のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  11. 　請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病治療用医薬組成物。
  12. 　請求項２乃至９のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病治療用医薬組成物。
  13. 　請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤。
  14. 　請求項２乃至１０のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤。
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