KR20220148851A - 신규한 매크로사이클릭 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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미클로스 니예르게스
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Abstract

화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염. 의약.
Figure pct00127

상기 식에서, Z, Y1, Y2, (화학식 II) R1 내지 R7은 설명에서 정의된 바와 같다.

Description

신규한 매크로사이클릭 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학적 조성물
본 발명은 신규한 매크로사이클릭 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 새롭고 매우 가치있는 약리학적 특성을 갖는다.
핵 인자 적혈구 유래 2-유사 2로도 알려진 핵 인자 적혈구 2-관련 인자 2(Nrf2)는 인간에서 NFE2L2 유전자에 의해 인코딩되는 전사 인자이다(Moi P, Chan K, Asunis I, Cao A, Kan YW 1994.. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (21): 9926-30). Nrf2는 광범위한 세포보호 유전자의 기초 및 스트레스-유도성 활성화를 조절하고 조정하는 기본 류신 지퍼(bZIP) 단백질이다. 이와 관련하여 특히 중요한 것은 글루타티온 및 티오레독신 항산화 시스템의 성분뿐만 아니라 외인성 및 내인성 생성물의 I 상 및 II 상 해독, NADPH 재생 및 헴 대사에 관여하는 효소의 전사이다. 따라서, Nrf2는 생체이물 및 산화 스트레스에 대한 세포 방어 메커니즘의 중요한 조절자를 나타낸다(Vomund S, Schafer, A, Parnham MJ, Brune B, and von Knethen A Int J Mol Sci. 2017 Dec; 18(12): 2772; Bischof LJM, Isoude A. Kuijper1 Schimming JP, Wolters L, ter Braak B, Langenberg JP, Noort D, Beltman JB and van de Water B Archives of Toxicology (2019) 93:435-451). 유사하게 중요하게도, Nrf2는 염증, 자가포식, 글루코스 및 지질 대사, 줄기 세포 정지 및 비폴딩된 단백질 반응과 같은 중요한 세포 과정에 관여하고 이를 조절한다(Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H (2018). Physiol Rev 98:1169-1203; Ahmed SMU, Luo L, Namani A, Wang XJ, Tang X Biochimica et Biophysica Acta 1863 (2017) 585-597; Hayes JD and Dinkova-Kostova AT, Trends in Biochemical Sciences, vol. 39, no. 4, pp. 199-218, 2014에서 검토됨).
이러한 근본적인 생리학적 과정의 변경은 수많은 질병과 밀접한 관련이 있기 때문에, Nrf2 활성의 조절 시스템은 대사, 심혈관, 신경퇴행성 및 자가면역 질병과 같은 다수의 중요한 의학적 징후에 대한 매력적인 약물 표적으로 밝혀졌다(Cuadrado A, Rojo AI, Wells G, Hayes JD, Cousin SP, Rumsey WL, ttucks OC, Franklin S, Levonen A-L, Kensler TW and Dinkova-Kostova AT Nature Reviews Drug Discovery 2019 volume 18, pages 295-317; Robledinos-Anton N, Fernandez-Gines R, Manda G, Cuadrado A. Oxid Med Cell Longev. 2019:9372182; Satta S, Mahmoud AM, Wilkinson FL, Alexander MY and White SJ. Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2017; Gao B., Doan A., Hybertson B.M. Clin. Pharmacol. 2014;6:19-34에서 검토됨).
Nrf2는 포유동물에서 진화적으로 보존된 방어 메커니즘의 중요한 부분이며, 제브라피쉬, 초파리 및 카에노르하브디티스 엘레간스(Caenorhabditis elegans)는 유사한 항스트레스 시스템을 갖는 것으로 나타났다(Fuse Y and Kobayashi M. Molecules. 2017 Mar; 22(3)).:436에서 검토됨). Nrf2는 세포에 편재하고 구성적으로 발현되어, 산화, 염증 및 대사 스트레스에 대한 즉각적인 보호 반응을 보장한다. Nrf2의 발현은 엄격하게 조절되며 건강한/비-스트레스 조건하에서, 낮은 Nrf2 수준은 표적 유전자의 기초 발현을 제공한다. 이러한 조건하에서 Nrf2는 유비퀴틴 프로테아좀 시스템에 의한 지속적인 분해로 인해 빠른 회전율을 갖는다(McMahon M, Thomas N, Itoh K, Yamamoto M, and Hayes JD, Journal of Biological Chemistry 2004 vol. 279, no. 30, pp. 31556-31567; Katoh Y, Iida K, Kang MI, Kobayashi A, Mizukami M, Tong KI, McMahon M, Hayes JD, Itoh K, Yamamoto M. Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 433, no. 2, pp. 342-350, 2005).
Nrf2의 분해는 E3 유비퀴틴 리가제의 어댑터 단백질인 KEAP1(Kelch-유사 ECH-관련 단백질 1)에 대한 결합을 통해 조절된다. 산화 및 생체이물 스트레스의 존재하에서, Nrf2 분해는 Keap1의 유리를 통해 차단되어, Nrf2 축적 및 핵으로의 이의 전위를 허용하고, 여기서 CNC-bZIP 도메인을 포함하는 Neh1을 통해 소근육 건막 섬유종증(MAF) K, G 및 F와 같은 bZip 단백질과 함께 이종이량체를 형성한다(Ma Q. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, vol. 53, no. 1, pp. 401-426, 2013; Hayes JD and Dinkova-Kostova AT, Trends in Biochemical Sciences, vol. 39, no. 4, pp. 199-218, 2014). 인간에서, 이러한 이종이량체는 항산화 반응 요소(ARE)라고 하는 조절 인핸서 서열을 제시하는 약 250개 유전자의 발현을 직접 조절한다. 이러한 유전자는 산화환원 항상성, 해독, 염증, 단백질 정체 및 대사를 포함하는 다중 항상성 기능에 참여하고 이를 조절한다(Pajares M, Jimenez-Moreno N, Garcia-Yague AJ et al., Autophagy 2016, vol. 12, no. 10, pp. 1902-1916; Pajares M, Cuadrado A, and Rojo AI, Redox Biology, 2017 vol. 11, pp. 543-553; Pajares M, Jimenez-Moreno N, Dias IHK et al., Redox Biology 2015, vol. 6, pp. 409-420; de la Vega MR, Dodson M, Gross C et al. Current Pharmacology Reports, vol. 2, no. 2, pp. 91-101, 2016).
KEAP1은 N-말단 영역의 BTB(broad complex, tramtrack 및 bric-a-brac) 도메인과 C-말단 영역의 이중 글리신 반복체(DGR; Kelch 도메인이라고도 함)의 2개의 개별 구조 도메인을 보유하고 있다(Itoh K, Wakabayashi N, Katoh Y, Ishii T, Igarashi K, Engel JD and Yamamoto M Genes Dev. 1999 Jan 1; 13(1): 76-86). BTB 도메인은 KEAP1의 동종이량체화 및 CUL3과의 상호작용에 기여하지만, Kelch 도메인은 Neh2 도메인과 상호작용함으로써 Nrf2에 대한 KEAP1 결합을 매개한다. 이 KEAP1-Nrf2 상호작용에서, Nrf2의 Neh2 도메인에 있는 2개의 특정 모티프, 즉, DLG 및 ETGE는 KEAP1 동종이량체의 Kelch 도메인에 개별적으로 결합한다. Nrf2에 대한 KEAP1 동종이량체의 2-부위 결합의 확인을 통해 Tong 등(Tong KI, Katoh Y, Kusunoki H, Itoh K, Tanaka T, Yamamoto M (2006) Mol Cell Biol 26:2887-2900; Tong KI, Padmanabhan B, Kobayashi A, Shang C, Hirotsu Y, Yokoyama S, Yamamoto M (2007). Mol Cell Biol 27:7511-7521. https://doi.org/10.1128/MCB.00753-072006)이 상세히 기술하고 Yamamoto 등(Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H(2018). Physiol Rev 98:1169-1203)이 검토한 친전자성 스트레스 감지의 분자 메커니즘이 제안되었다.
KEAP1의 개입 영역(IVR)은 BTB와 DGR/Kelch 도메인 사이에 존재하며 스트레스 센서로 기능하는 반응성 시스테인(Cys) 잔기가 풍부하다. 인간 및 마우스 KEAP1 단백질에서 각각 27개 및 25개의 Cys 잔기가 확인되었다. 이들 중에서, BTB 도메인의 Cys151 및 IVR의 Cys273/288이 주요 센서 시스테인 잔기이다(Dinkova-Kostova, A.T., Holtzclaw, W.D., Cole, R.N., Itoh, K., Wakabayashi, N., Katoh, Y., Yamamoto, M., and Talalay, P. (2002). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 11908-11913; Zhang, D.D. and Hannink, M. (2003) Mol. Cell. Biol. 23, 8137-8151; Saito, R., Suzuki, T., Hiramoto, K., Asami, S., Naganuma, E., Suda, H., Iso, T., Yamamoto, H., Morita, M., Baird, L., et al. (2016). Mol. Cell. Biol. 36,271-284; Suzuki T, Muramatsu A, Saito R, Iso T, Shibata T, Kuwata K, Kawaguchi SI, Iwawaki T, Adachi S, Suda H, Morita M, Uchida K, Baird L, Yamamoto M (2019) Cell Rep 28:746-758). Nrf2의 다양한 화학적 유도제에 대한 Keap1 시스테인 잔기의 특이성은 3개의 주요 시스테인 잔기, 즉, Cys 151, Cys273 및 Cys288의 돌연변이체를 사용하여 조사되었다. 이러한 실험으로부터 Nrf2 유도제는 4개의 부류, 즉, 부류 I(Cys151 선호), 부류 II(Cys288 선호), 부류 III(Cys151/Cys273/Cys288 공동 선호) 및 부류 IV(Cys151/Cys273/Cys288 독립적)로 분류되었다(Saito, R., Suzuki, T., Hiramoto, K., Asami, S., Naganuma, E., Suda, H., Iso, T., Yamamoto, H., Morita, M., Baird, L., et al. (2016). Mol. Cell. Biol. 36,271-284). 다양한 친전자체를 갖는 Keap1 변형 부위의 시스테인 코드가 최근 요약되었다(Unoki T, Akiyama M, Kumagai Y. Int J Mol Sci. 2020 Jan 15;21(2)). 그러나, 15-데옥시-프로스타글란딘 J2(15d-PGJ2) 및 프로스타글란딘A2(PGA2)에 의해 예시된 바와 같이 각 부류의 화학적 특성을 정의하는 것은 어려운 것으로 보인다. 유사한 구조적 특성을 공유함에도 불구하고, 15d-PGJ2 및 PGA2는 각각 부류 II 및 부류 IV에 속한다. 따라서, 친전자체의 구조 및 반응성과 같은 복잡한 특성은 특정 Keap1 반응성 시스테인 잔기와의 상호작용을 결정할 수 있다(Unoki T, Akiyama M, Kumagai Y. Int J Mol Sci. 2020 Jan 15;21(2)).
Nrf2 활성화제, 또는 이들의 분자 표적이 KEAP1이기 때문에(Magesh S., Chen Y. and Hu L. Medicinal Research Reviews, 2012 vol. 32, no. 4, pp. 687-726) KEAP1 억제제는 친전자체, 단백질-단백질 상호작용(PPI) 억제제 및 다중 표적 약물로 분류될 수 있다.
대부분의 약리학적 Nrf2 활성화제는 산화 또는 알킬화에 의해 티올이 풍부한 KEAP1 단백질에 존재하는 하나 이상의 시스테인 잔기를 공유적으로 변형시키는 친전자성 분자이다(Hur W., Gray N. S. Current Opinion in Chemical Biology. 2011;15(1):162-173; Satoh T., McKercher S. R., Lipton S. A. Free Radical Biology & Medicine. 2013;65:645-657; Wilson A. J., Kerns J. K., Callahan J. F., Moody C. J. Journal of Medicinal Chemistry. 2013;56(19):7463-7476). 현재까지 판매되는 유일한 Nrf2 활성화제는 Biogen의 디메틸 푸마레이트(BG-12 또는 텍피데라(Tecfidera)) 및 디록시멜 푸마레이트(DRF)이다. 디메틸 푸마레이트는 재발-완화형 다발성 경화증(MS)에 대해 2013년에 그리고 DRF는 2019년에 승인되었다(Schimrigk S., Brune N., Hellwig K., et al. European Journal of Neurology. 2006;13(6):604-610; Gold R., Kappos L., Arnold D. L., et al. The New England Journal of Medicine. 2012;367(12):1098-1107; Fox R. J., Miller D. H., Phillips J. T., et al. The New England Journal of Medicine. 2012;367(12):1087-1097; Xu Z., Zhang F., Sun F., Gu K. F., Dong S., He D. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015;4; Mills E. A., Ogrodnik M. A., Plave A., Mao-Draayer Y. Frontiers in Neurology. 2018;9(5)). 이전에, 디메틸 푸마레이트는 건선의 치료를 위해 승인되었다(Hoxtermann S., Nuchel C., Altmeyer P. Dermatology. 1998;196 (2):223-230). 중추 신경계에서 디메틸 푸마레이트-유도된 Nrf2의 활성화는 실험적 알레르기성 뇌척수염의 MS 마우스 모델에서 기술되어 있다(Linker R. A., Lee D. H., Ryan S., et al. Brain. 2011;134(3):678-692). 이 모델에서, 디메틸 푸마레이트-의존성 Nrf2 활성화는 MS의 임상 과정의 개선, 선호되는 축삭 보존, 및 증가된 별아교세포 활성화와 상관 관계가 있었다. 이러한 디메틸 푸마레이트의 유익한 효과는 Nrf2-null 마우스에서 발생하지 않았고, 따라서 디메틸 푸마레이트가 주로 Nrf2 경로를 표적화함으로써 작용하였음을 나타낸다. 디메틸 푸마레이트는 대부분 장내 에스테라제에 의해 모노메틸 푸마레이트(MMF)로 전환되고, 적은 분획의 디메틸 푸마레이트만이 글루타티온과 컨쥬게이션된 채로 혈액에서 발견된다(Dibbert S., Clement B., Skak-Nielsen T., Mrowietz U., Rostami-Yazdi M. Archives of Dermatological Research. 2013;305(5):447-451). MMF는 디메틸 푸마레이트의 활성 대사 산물로 간주되기 때문에, MMF의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 여러 임상 시험이 진행 중이다.
친전자성 특성으로 인해 Keap1의 시스테인 잔기와 상호작용하는 Nrf2 활성화제는 본질적으로 또한 단백질에서 글루타티온 또는 티올과 반응한다. 이러한 티올-반응성 화학 물질은 세포에서 친전자성 손상을 일으킬 가능성이 있기 때문에, Keap1과 Nrf2의 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 직접 억제하는 화학 물질이 매력적인 새로운 Nrf2 유도제로서 부각되고 있다(Bertrand, H. C., Schaap, M., Baird, L., Georgakopoulos, N. D., Fowkes, A., Thiollier, C., Kachi, H., Dinkova-Kostova, A. T., and Wells, G. (2015). J. Med. Chem. 58, 7186-7194; Davies, T. G., Wixted, W. E., Coyle, J. E., Griffiths-Jones, C., Hearn, K., McMenamin, R., Norton, D., Rich, S. J., Richardson, C., Saxty, G., Willems, H. M., Woolford, A. J., Cottom, J. E., Kou, J. P., Yonchuk, J. G., et al. (2016). J. Med. Chem. 59, 3991-4006; Jiang, ZY, Lu, M C., and You, Q. D. (2016). J. Med. Chem. 59, 10837-10858; Lu, M. C., Ji, J. A., Jiang, Y. L., Chen, Z. Y., Yuan, Z. W., You, Q. D., and Jiang, Z. Y. (2016). Sci. Rep. 6, 26585; Yasuda, D., Nakajima, M., Yuasa, A., Obata, R., Takahashi, K., Ohe, T., Ichimura, Y., Komatsu, M., Yamamoto, M., Imamura, R., Kojima, H., Okabe, T., Nagano, T., and Mashino, T. (2016) Bioorg. Med. Chem. Lett. 26, 5956-5959).
PPI 억제제는 KEAP1의 Kelch 프로펠러에 대한 Nrf2의 도킹을 방해하고 친전자성 화합물보다 더 많은 선택성을 제공할 가능성이 가장 높다(Richardson B. G., Jain A. D., Speltz T. E., Moore T. W. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2015;25(11):2261-2268). KEAP1의 X-선 결정 구조에 기초하여, 작은 PPI 억제제가 KEAP1에 대한 DLG 및 ETGE 모티프의 결합을 방해하도록 설계되었다. ETGE 모티프는 특정 소수성 및 정전기적 상호작용을 통해 KEAP1의 Kelch 프로펠러에 도킹하는 β-헤어핀 구조를 채택한다(Padmanabhan B., Tong K. I., Ohta T., et al. Molecular Cell. 2006;21(5):689-700; Lo S. C., Li X., Henzl M. T., Beamer L. J., Hannink M. The EMBO Journal. 2006;25(15):3605-3617). 현재까지, 임상 개발에 들어간 PPI 억제제는 없지만, KEAP1Kelch-Nrf2 상호작용의 강력하고 선택적 PPI 억제제가 기술되었고 이들의 활성은 각각 시험관 내 및 생체 내 연구에서 확인되었다(Davies, T. G., Wixted, W. E., Coyle, J. E., Griffiths-Jones, C., Hearn, K., McMenamin, R., Norton, D., Rich, S. J., Richardson, C., Saxty, G., Willems, H. M., Woolford, A. J., Cottom, J. E., Kou, J. P., Yonchuk, J. G., et al. (2016). J. Med. Chem. 59, 3991-4006; Jiang, ZY, Lu, M C., and You, Q. D. (2016). J. Med. Chem. 59, 10837-10858; Robledinos-Anton N, Fernandez-Gines R, Manda G, Cuadrado A. Oxid Med Cell Longev. 2019:9372182).
KEAP1 억제의 또 다른 메커니즘은 Nrf2 유비퀴틴화 및 분해에 필요한 CUL3/RBX1 복합체와의 상호작용과 관련이 있다. BTB 도메인에 위치한 Cys-151은 KEAP1과 CUL3의 상호작용에 영향을 미친다. 펜타사이클릭 트리테르페노이드 2-시아노-3,12-디옥소-올레아나-1,9(11)-디엔-28-오에이트(바독솔론(Bardoxolone), CDDO-Me 또는 RTA 402)에 결합된 BTB 도메인의 결정 구조는 Cys-151과의 부가물 형성이 KEAP1과 CUL3 사이의 상호작용을 방해함을 나타낸다(Cleasby A., Yon J., Day P. J., et al. Structure of the BTB domain of Keap1 and its interaction with the triterpenoid antagonist CDDO. PLoS One. 2014;9 (6, article e98896); Iso T., Suzuki T., Baird L., Yamamoto M. Molecular and Cellular Biology. 2016;36(24): 3100-3112; Dayalan Naidu S., Muramatsu A., Saito R., et al. Scientific Reports. 2018;8(1):p. 8037). 그 결과, KEAP1은 Nrf2 결합된 입체형태로 고정되고 이로써 새로 발현된 Nrf2는 KEAP1-CUL3 매개 유비퀴틴화를 탈출한다.
바독솔론은 진행성 만성 신장 질환(CKD) 및 타입 2 당뇨병의 치료를 위한 임상 시험에 들어갔다(Pergola P. E., Raskin P., Toto R. D., et al. The New England Journal of Medicine. 2011;365(4):327-336). II 상 임상 시험에서 사구체 여과의 장기적인 증가가 입증되었지만, 이 화합물은 심혈관 안전성 문제로 인해 III 상에서 중단되었다(Zhang D. D. Antioxidants & Redox Signaling. 2013;19(5):517-518. doi: 10.1089/ars.2012.5118). CDDO-Me의 안전성 및 효능 프로파일을 더 잘 정의하기 위해 최근 Kyowa Kirin이 당뇨병성 신장 질환 환자를 대상으로 한 바독솔론의 새로운 III 상 임상 시험(AYAME 연구)을 시작하였다. 현재, 바독솔론은 또한 알포트 증후군(2/3 상 CARDINAL 시험) 및 폐 고혈압(3 상 CATALYST 시험)에 대한 임상 연구 중이다. 또한, 리아타(Reata)는 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), IgA 신장병증(IgAN), 타입 1 당뇨병성 CKD(T1D CKD) 및 국소 분절성 사구체경화증(FSGS)을 포함하는 희귀한 형태의 CKD에서 바독솔론을 개발하고 있다. 오마벨록손(Omaveloxone)(RTA-408)이라고 하는 바독솔론의 2 세대 유도체는 프리드리히 운동실조증에 대한 중추적, 등록, MOXIe 시험에서 임상 조사 중이다(Lynch D. R., Farmer J., Hauser L. et al. Annals of Clinical Translational Neurology. 2019;6(1):15-26; https://www.reatapharma.com/our-science/pipeline/).
스트레스 조건하에서 Keap1로부터 Nrf2의 해리를 설명하기 위해 몇 가지 추가 메커니즘이 제안되었다. Keap1의 시스테인 잔기의 산화 및 DLG 및 ETGE 결합 부위를 표적화하는 것 외에도, p62의 Keap1에 대한 결합 및 GSK3에 의한 Nrf2의 인산화가 특히 주목을 받았다.
세케스토솜(sequestosome) 1(SQSTM1)로도 알려진 p62는 자가포식 경로를 통한 분해를 위해 단백질 응집체를 표적으로 하는 유비퀴틴-결합 단백질이다. p62는 Keap1에 대한 결합을 위해 Nrf2와 경쟁하고, Keap1에 대한 p62의 결합은 Keap1의 분해 및 그에 따른 Nrf2 안정화를 초래한다(Komatsu M, Kurokawa H, Waguri S, Taguchi K, Kobayashi A, Ichimura Y, et al. Nat Cell Biol 2010; 12(3):213-23; Lau A, Wang XJ, Zhao F, Villeneuve NF, Wu T, Jiang T, et al.. Mol Cell Biol 2010; 30(13):3275-85). P62 유전자 프로모터는 ARE를 함유하고 ARE-구동 p62 유전자 전사를 유도함으로써 Nrf2 구동된 양성 피드백 루프를 생성한다(Jain A, Lamark T, Sjottem E, Larsen KB, Awuh JA, Overvatn A, et al. J Biol Chem 2010; 285(29):22576-91). P62가 선택적 자가포식을 위한 화물 수용체이기 때문에, Keap1-Nrf2는 자가포식과 흥미로운 기능적 상호작용을 갖는다(Towers CG, Fitzwalter BE, Regan D, Goodspeed A, Morgan MJ, Liu CW, et al. Dev Cell 2019. 23;50(6):690-703. doi: 10.1016/j.devcel.2019.07.010).
Nrf2 안정성은 또한 글리코겐 신타제 키나제(GSK)-3 매개 인산화에 의해 조절된다. GSK-3은 Nrf2의 Neh6 도메인에 위치한 DSGIS 모티프를 인산화하여 E3 유비퀴틴 단백질 리가제를 함유하는 β-트랜스두신 반복체(β-TrCP)에 대한 인식 부위를 생성한다. 이러한 상호작용은 Nrf2를 유비퀴틴-의존성 프로테아좀 분해로 표적화한다(Rada P1, Rojo AI, Chowdhry S, McMahon M, Hayes JD, Cuadrado A. Mol Cell Biol. (2011) Mar;31(6):1121-33). 이러한 데이터는 GSK-3 억제제가 Nrf2 활성화제로서 유용함을 시사할 수 있다.
각각 재발-완화형 다발성 경화증 및 건선의 치료를 위한 디메틸 푸마레이트 외에, Nrf2 활성화제의 광범위한 치료 잠재력은 다수의 연구에 의해 뒷받침된다.
반응성 친전자체에 대한 보호에서 Nrf2의 중요성이 아세트아미노펜을 사용하여 처음으로 입증되었다. Nrf2 녹아웃 마우스는 WT 마우스에 비해 아세트아미노펜 노출 후, 더 큰 간독성을 보였고, 혈청 ALT 값이 증가하였으며 간 조직학이 변경되었다(Chan K, Han X, Kan Y. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:4611-4616; Enomoto A, Itoh K, Nagayoshi E, Haruta J, Kimura T, O'Connor T, Harada T, Yamamoto M.Toxicol Sci 2001;59:169-177).
아세트아미노펜은 또한 비독성 용량에서 Nrf2의 핵 전위를 활성화시키는 것으로 나타났으며, 이에 따라 약독화된 아세트아미노펜 독성을 유도하는 적응 반응을 조정하는데 있어서 Nrf2의 역할을 예시한다(Goldring C, Kitteringham N, Elsby R, Randle L, Clement Y, Williams D, McMahon M, Hayes J, Itoh K, Yamamoto M, Park B. Hepatology 2004;39:1267-1276). 이러한 적응 반응은 GSH의 신규 합성 및 반응성 아세트아미노펜 대사 산물의 컨쥬게이션 및 배설을 증가시켰다. 이러한 관찰은 Nrf2 신호전달 경로의 억제 성분이 부재하여 Nrf2의 증가되고 지속적인 핵 축적을 야기하는 모델인 간세포-특이적 조건부 Keap1 녹아웃 마우스의 사용에 의해 추가로 확인되었다. 이러한 조건부 녹아웃 마우스는 더 높은 수준의 Nrf2-조절된 세포보호 효소로 인해 WT 마우스보다 아세트아미노펜 독성에 대해 상당히 더 내성이 있었다(Okawa H, Motohashi H, Kobayashi A, Aburatani H, Kensler T, Yamamoto M. Biochem Biophys Res Commun 2006;339:79-88).
KEAP1 유전자 녹다운에 의한 Nrf2 신호전달의 활성화는 당뇨병의 발병을 억제하였고, 당뇨병성 db/db 마우스와 교배했을 때, 인슐린 분비 및 인슐린 저항성 둘 모두의 개선을 통해 혈당 수준이 낮아졌다. KEAP1 녹다운은 또한 고-칼로리-식이-유도 당뇨병을 예방하고, Nrf2 유도제 CDDO-Im의 경구 투여는 또한 db/db 마우스에서 당뇨병을 약화시켰다. 흥미롭게도, Nrf2 유도는 대사 조직에서 항산화제-, 에너지 소비- 및 글루코스신합성-관련 유전자 발현을 변경시켰다. 전반적으로, 이러한 데이터는 KEAP1-Nrf2 시스템이 당뇨병의 발병을 예방하기 위한 중요한 표적임을 시사한다(Uruno A, Furusawa Y, Yagishita Y,Toshiaki Fukutomi T, Muramatsu H, Negishi T, Sugawara A, Kensler TW, Yamamotoa M. Molecular and Cellular Biology 2013; 2996-3010). db/db 마우스에서 얻은 데이터에 따라, Xue와 동료들은 ob/ob 마우스에서 Nrf2 절제의 영향을 조사하였다. 전체적 절제는 백색 지방 조직(WAT) 질량을 감소시켰지만, 인슐린 저항성, 고혈당증 및 고중성지방혈증이 악화된 더욱 심각한 대사 증후군을 초래하였다. 야생형 마우스와 비교하여, ob/ob 마우스의 WAT는 항산화 반응, 염증, 지방형성, 지질형성, 글루코스 흡수 및 지질 수송과 관련된 많은 유전자의 실질적으로 더 높은 수준을 발현하였다. WAT에서 Nrf2의 부재는 mRNA 또는 단백질 수준에서 이들 인자의 대부분의 발현을 감소시켰다. 이러한 발견은 지방 발달 및 기능을 조절하는데 있어서 Nrf2의 역할을 뒷받침하고, 이에 의해 Nrf2는 WAT 확장 능력 및 인슐린 감수성을 제어하고 글루코스 및 지질 항상성을 유지한다(Xue P, Hou Y, Chen Y, Yang B, Fu J, Zheng H, Yarborough K, Woods CG, Liu D, Yamamoto M, Zhang Q, Andersen ME, Pi J. Diabetes. 2013 Mar;62(3):845-54).
최근 데이터는 스트레스 조건하에서 β-세포 생존 및 증식에서 Nrf2의 중요한 역할을 뒷받침한다. Nrf2의 유도는 ChREBPα-매개 미토콘드리아 생물발생 및 글루코스-자극 및 ChREBPα-증강된 β-세포 증식을 위해 필요하다. 흥미롭게도, Nrf2의 과발현은 시험관 내에서 인간 β-세포 증식을 유도하기에 충분했으며, 이로써 이 경로의 중요한 역할 및 치료 β-세포 재생 전략에 대한 이의 잠재적 유용성이 확인되었다(Kumar A, Katz LS, Schulz AM, Kim M, Honig LB, Li L, Davenport B, Homann D, Garcia-Ocana A, Herman MA, Haynes CM, Chipuk JE, Scott DK. Diabetes. 2018 Aug;67(8):1561-1575). 또한, 올티프라즈(Oltipraz) 또는 디메틸 푸마레이트와 같은 Nrf2 활성화제는 미토콘드리아 기능, 글루코스-의존성 ROS 회전율을 보존하고, 인슐린 방출 및 아폽토시스의 글루코스 지질 독성-유도 억제를 길항함으로써 글루코스 지질 독성에 대해 분리된 마우스 베타 세포를 보호한다(Schultheis J, Beckmann D, Mulac D, Muller L, Esselen M, Dufer M. Oxid Med Cell Longev. 2019 Nov 11;2019:7518510).
인간에서 타입 2 당뇨병의 발병을 예방하는데 있어서 Nrf2의 중요한 역할은 상류 프로모터 영역에서 Nrf2 유전자의 변이체인 Nrf2 rs6721961 다형성의 확인에 의해 뒷받침된다. 중국 코호트에서 이 다형성은 산화 스트레스, 항산화 상태 및 새로 진단된 T2DM의 위험과 유의하게 관련이 있다(Wang X, Chen H, Liu J, Ouyang Y, Wang D, Bao W and Liu L. Int J Mol Sci. 2015; 16(7): 16483-16496). SNP rs6721961은 초기에 산화 스트레스 매개 상태인 급성 폐 손상의 위험과 관련이 있는 것으로 확인되었다(Marzec J.M., Christie J.D., Reddy S.P., Jedlicka A.E., Vuong H., Lanken P.N., Aplenc R., Yamamoto T., Yamamoto M., Cho H.-Y. FASEB J. 2007;21:2237-2246).
타입 1 당뇨병 NOD 마우스 모델에서 Nrf2 활성화는 Keap1의 발현을 녹다운시키고, 섬 내 T-세포 침윤을 억제하고, 인슐린 분비 장애를 개선하고, 당뇨병의 발병을 예방하였다. 특히, Nrf2 활성화는 이자섬에서 혈장 인터페론-γ(IFN-γ) 수준과 IFN-γ-양성 세포 수를 모두 감소시켰으며, 이는 Nrf2 신호전달의 활성화가 NOD 마우스에서 타입 1 당뇨병의 발병을 예방하였음을 입증한다. 따라서, Nrf2는 타입 1 당뇨병의 예방 및 치료를 위한 잠재적인 표적인 것으로 보인다(Yagishita Y. et al. J Endocrinol. : JOE-18-0355.R2. Published online 2019 Jan 1. doi: 10.1530/JOE-18-0355).
산화 스트레스와 염증은 간 질환의 발병 및 진행에서 가장 중요한 병원성 사건이며, 여러 연구에서 Nrf2의 활성화 또는 억제가 간 질환의 진행에 유의하게 영향을 미친다는 것이 밝혀졌다(Xu D, Xu M, Jeong S, Qian Y, Wu H, Xia Q and Kong X. Front Pharmacol. 2018; 9: 1428). Nrf2는 NASH의 발생으로부터 보호하기 위한 주요 조절자인 것으로 밝혀졌고(Gupte A. A., Lyon C. J., Hsueh W. A. (2013).. Curr. Diabetes Rep. 13 362-371. 10.1007/s11892-013-0372-1), 반대로, Nrf2의 손실 또는 결실은 NASH로 진행되고 질병 상태의 악화에 기여하는 양성 지방증을 유발하는 것으로 밝혀졌다(Chowdhry S., Nazmy M. H., Meakin P. J., Dinkova-Kostova A. T., Walsh S. V., Tsujita T., et al. (2010). Free Radic. Biol. Med. 48 357-371; Wang C., Cui Y., Li C., Zhang Y., Xu S., Li X., et al. (2013). Lipids Health Dis. 12:165. 10.1186/1476-511X-12-165; Ramadori P., Drescher H., Erschfeld S., Fragoulis A., Kensler T. W., Wruck C. J., et al. (2017). Oxid. Med. Cell. Longev. 2017:3420286). NASH 발달은 또한 p62:Nrf2 이중 녹아웃(DKO) 마우스에서 조사되었다. DKO 마우스는 광범위 간비대 및 지방간염, 인슐린 저항성과 결합된 과식으로 인한 비만 및 아디포카인 불균형을 보였다(Akiyama K, Warabi E, Okada K, Yanagawa T, Ishii T, Kose K, Tokushige K, Ishige K, Mizokami Y, Yamagata K, Onizawa K, Ariizumi SI, Yamamoto M, Shoda J. Exp Anim. 2018 May 10;67(2):201-218).
NASH에서 Nrf2의 보호 역할은 Nrf2 활성화 소분자인 TBE-31을 사용함으로써 Sharma 및 동료들에 의해 입증되었다. TBE31을 사용한 처리는 고 지방 고 과당을 급여한 야생형 마우스에서 인슐린 저항성을 역전시켰지만, Nrf2-null 마우스에서는 그렇지 않았다. 또한, TBE-31 처리 마우스는 지방산 산화 및 지단백질 어셈블리 유전자의 간 발현을 증가시키면서 간 지방증 및 지질 합성 유전자의 발현을 실질적으로 감소시켰다. 또한, TBE-31 처리는 고 지방 고 과당을 급여한 야생형 마우스의 간에서 ER 스트레스, 염증 유전자의 발현, 및 아폽토시스, 섬유증 및 산화 스트레스의 마커를 감소시켰다. 이에 비해, TBE-31은 HFFr-급여 Nrf2-null 마우스의 간에서 지방증, ER 스트레스, 지질형성, 염증, 섬유증 또는 산화 스트레스를 감소시키지 않았다. 저자들은 이미 비만 및 인슐린 저항성이 있는 마우스에서 Nrf2의 약리학적 활성화가 인슐린 저항성을 역전시키고, 간 지방증을 억제하고, NASH 및 간 섬유증을 완화한다고 결론지었다. 이러한 효과는 주로 ER, 염증 및 산화 스트레스의 억제에 기인하였다(Sharma RS, Harrison DJ, Kisielewski D, Cassidy DM, McNeilly AD, Gallagher JR, Walsh SV, Honda T, McCrimmon RJ, Dinkova-Kostova AT, Ashford MLJ, Dillon JF, Hayes JD Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec 13;5(3):367-398).
Nrf2의 간 보호 역할은 또한 Nrf2-KO 마우스를 사용하여 급성 고용량의 알콜 노출시 입증되었다. 알콜 처리는 이들 동물에서 췌장 β-세포 손상뿐만 아니라 실질적으로 악화된 간 및 췌장 손상을 초래하였다(Sun J, Fu J, Zhong Y, Li L, Chen C, Wang X, Wang L, Hou Y, Wang H, Zhao R, Zhang X, Yamamoto M, Xu Y, Pi J. Food Chem Toxicol. 2018 Nov;121:495-503).
Nrf2 활성화제는 증가된 산화 스트레스 및 염증, 손상된 산화환원 잠재력, 손상된 해독 및 탈조절된 대사와 관련된 질병/징후에 대한 잠재적인 유용성을 갖는다.
Nrf2 녹아웃, KEAP1 녹아웃, 유전적 다형성 및 화합물 매개 Nrf2 활성화 연구에 각각 기초하여, 타입 I 당뇨병 및 타입 II 당뇨병 및 당뇨병성 심근병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증 및 당뇨병 상처 치유와 같은 관련 합병증; 산모 당뇨병; 간 질환, 예를 들어, 비알콜성 지방간염(NASH), 비알콜성 지방간 질환, 독소로 인한 간 질환(예를 들어, 아세트아미노펜 유발 간 질환), 알콜성 간 질환(ALD), 담즙정체, 원발 경화쓸개관염(PSC), 바이러스성 간염, 간경변, 원발 담즙성 간경변(PBC), 말기 간 질환, 섬유증; 신장 질환, 예를 들어, 만성 신장 질환(CKD), 급성 신장 손상, 조영제 유발 신장병증, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 알스트롬 및 알포트 증후군, 패혈증 유발 급성 신장 손상; 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능장애, 국소 분절성 사구체경화증, IgA 사구체신염/신장병증, 섬유증; 폐 질환, 예를 들어, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 낭성 섬유증, 급성 폐 손상, 폐 감염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 폐기종, 폐동맥 고혈압, 환경 노출에 이차적인 폐 질환, 만성 및 급성 천식, 급성 호흡 곤란 증후군; 심장 질환, 예를 들어, 죽상경화증, 고혈압, 심부전, 뇌졸중, 심근병증, 관상 동맥 심질환, 심근 허혈; 신경 손상, 외상성 뇌 손상, 우울증, 간질, 간성 뇌병증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 자폐증, 프리드리히 운동실조증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 뇌졸중, 뇌경색, 뇌병증, 신경 손상/부상, 척수 손상; 염증 질환, 예를 들어, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 췌장염, 관절염, 루푸스 신염; 안 질환, 예를 들어, 연령 관련 황반 변성(AMD), 안구 신경퇴행성 질환, 연령 관련 황반 변성, 백내장, 녹내장, 눈 손상, 푹스 내피 각막 이영양증(FECD), 포도막염, 시신경병증/안구 신경퇴행성 질환; 결장암; 자가면역 질환; 건선, 방사선의 피부염/국소적 영향, 방사선 노출로 인한 면역억제, 자간전증, 고산병; 상처 치유; 대사 증후군; 미토콘드리아 근병증; 말라리아; 페롭토시스(Ferroptosis)/철 과부하; 알레르기성 접촉 피부염; 알콜 의존증; 아밀로이드증; 빈혈; 불안 장애; 아스퍼거 증후군; 습진; 뇌 부종; 뇌 허혈; 뇌혈관 장애; 만성 피로 증후군; 인지 저하; 피부염/방사선 유발 피부염; 뒤쉔 근이영양증; 부종; 뇌염; 남성/여성 생식력; 골절 치유; 위식도 역류 질환; 청력 상실; 인플루엔자 감염; 장 장벽 기능장애; 골관절염; 골다공증; 방사선 유발 손상; 역류 유발 식도염; 재관류 손상(뇌, 심장, 신장, 간, 망막); 정신분열증; 발작; 쇼그렌 증후군; 낫적혈구병; 피부 궤양; 혈관 내피 기능장애; 혈액-뇌 장벽 기능장애; 다운 증후군을 포함하는 징후에 대한 증거가 제공된다.
WO 2015/092713은 Nrf2 조절제로서 비스 아릴 화합물을 개시한다.
본 발명은 보다 특히 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서
Z는 -O-(CH2)n1-, -O-(CH2)n1-O-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-S-(CH2)n2, O-(CH2)n1-S(O)-(CH2)n2, O-(CH2)n1-S(O2)-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-NR-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-CHR'-(CH2)n2, -NR-(CH2)n1-, -NR-(CO)-(CH2)n1-, -O-(CH2)n1-Ar-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-Ar-O-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-Ar-S-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-Ar-S(O)-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-Ar-S(O2)-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-Ar-CHR'-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-Ar-CH=CH-, O-Ar-NR-(CH2)n1, -(CH2)n1-NR-(CO)-(CH2)n2이거나,
Z는
Figure pct00002
이고,
Y1은 C 또는 N이고,
Y2는 O 또는 NR'이고,
Figure pct00003
Ar은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고,
R은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 선택적으로 치환된 아릴 기이고,
R'는 수소 원자 또는 하이드록실, 선택적으로 치환된 아릴, 및 알콕시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬로부터 선택된 기이고,
n1 및 n2는 각각 1 내지 6의 정수이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R1, R2, R4, R8, R9는 각각 수소 원자 또는 할로, 시아노, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C3 알콕시 또는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택된 기이고,
R3은 수소 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기이거나,
R2 및 R3은 함께 이들을 지닌 원자와 고리를 형성하고,
동일하거나 상이한 R5, R6은 각각 수소, 중수소 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기이고,
R7은 하이드록실 및 NHR'7로부터 선택된 기이고,
여기서 R'7은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
"아릴 기"는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬, 카르복시, 시아노, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알콕시, 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬 기로 선택적으로 N-치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)-아미노알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬설파닐, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬설피닐 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐 기를 의미한다.
"헤테로아릴 기"는 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 방향족 기 또는 바이사이클릭 방향족 또는 부분적 방향족 기를 의미하고, 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알콕시, 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬 기로 선택적으로 N-치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)-아미노알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬설파닐, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬설피닐 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 선택적으로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
헤테로아릴 기 중에서, 어떤 제한도 시사하지 않으며, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐(피리딜로도 알려짐), 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 디하이드로이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조투라닐, 이미다조피리디닐이 언급될 수 있다.
광학 이성질체는 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체로 이해된다.
약학적으로 허용되는 염기 중에서, 어떤 제한도 시사하지 않으며, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 아르기닌, 리신, 트리에틸아민 및 3차-부틸아민이 언급될 수 있다.
본 발명의 한 양태는 화학식 (I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (IA)의 화합물, 이들의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure pct00004
상기 식에서, Z, Y1, Y2, R1 내지 R9는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (IA1)의 화합물, 이들의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서, R1-R4, R8-R9, Y1, Y2는 이전에 정의된 바와 같고, Z1은 -(CH2)n1, -CH2)n1-O-(CH2)n2, -CH2)n1-S-(CH2)n2, -CH2)n1-NR-(CH2)n2, -CH2)n1-CHR'-(CH2)n2, -(CH2)n1-Ar1-(CH2)n2, -CH2)n1-Ar1-O-(CH2)n2, -(CH2)n1-Ar1-S-(CH2)n2, -(CH2)n1-Ar1-CHR'-(CH2)n2, -Ar1-NR-(CH2)n1으로부터 선택된 기이거나,
Z는
Figure pct00006
이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (IB)의 화합물, 이들의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure pct00007
상기 식에서, Z, Y1, Y2, R1 내지 R7은 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (IC)의 화합물, 이들의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure pct00008
상기 식에서, Z, Y1, Y2, R1 내지 R8 및 R10은 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 Z가 -O-(CH2)n1-, -O-(CH2)n1-O-(CH2)n2 또는 -O-(CH2)n1-S-(CH2)n2인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 Y1이 C인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 Y2가 O 또는 NCH3인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는
Figure pct00009
인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R7이 하이드록실인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하여, 이를 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제공하고, 이를 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공하고, 이를 탈보호시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제공하고, 이를 할로겐화하여 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하고, 이를 염기(예를 들어, Cs2CO3)와 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 화합물을 제공하고, 이를 LiOH와 같은 염기의 반응에 의해 탈보호시켜 화학식 (IA1)의 화합물을 제공하며, 이의 입체 이성질체는 원하는 경우 키랄 분리 기술을 사용하여 분리되는, 화학식 (I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(IA1)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
상기 식에서, P1은 알킬과 같은 산 작용기의 보호기이고, P2는 알콜 작용기의 보호기이고,
R1-R4, Y1 및 Y2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고,
R8-R9 및 Z1은 이전에 정의된 바와 같고,
P3은 알콜 작용기의 보호기이고,
X는 Br 또는 Cl과 같은 할로겐 원자이다.
본 발명의 화합물은 Nrf2 활성화제이다.
따라서, 이들은 타입 I 당뇨병 및 타입 II 당뇨병 및 당뇨병성 심근병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증 및 당뇨병 상처 치유와 같은 관련 합병증; 산모 당뇨병; 간 질환, 예를 들어, 비알콜성 지방간염(NASH), 비알콜성 지방간 질환, 독소로 인한 간 질환(예를 들어, 아세트아미노펜 유발 간 질환), 알콜성 간 질환(ALD), 담즙정체, 원발 경화쓸개관염(PSC), 바이러스성 간염, 간경변, 원발 담즙성 간경변(PBC), 말기 간 질환, 섬유증; 신장 질환, 예를 들어, 만성 신장 질환(CKD), 급성 신장 손상, 조영제 유발 신장병증, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 알스트롬 및 알포트 증후군, 패혈증 유발 급성 신장 손상; 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능장애, 국소 분절성 사구체경화증, IgA 사구체신염/신장병증, 섬유증; 폐 질환, 예를 들어, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 낭성 섬유증, 급성 폐 손상, 폐 감염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 폐기종, 폐동맥 고혈압, 환경 노출에 이차적인 폐 질환, 만성 및 급성 천식, 급성 호흡 곤란 증후군; 심장 질환, 예를 들어, 죽상경화증, 고혈압, 심부전, 뇌졸중, 심근병증, 관상 동맥 심질환, 심근 허혈; 신경 손상, 외상성 뇌 손상, 우울증, 간질, 간성 뇌병증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 자폐증, 프리드리히 운동실조증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 뇌졸중, 뇌경색, 뇌병증, 신경 손상/부상, 척수 손상; 염증 질환, 예를 들어, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 췌장염, 관절염, 루푸스 신염; 안 질환, 예를 들어, 연령 관련 황반 변성(AMD), 안구 신경퇴행성 질환, 연령 관련 황반 변성, 백내장, 녹내장, 눈 손상, 푹스 내피 각막 이영양증(FECD), 포도막염, 시신경병증/안구 신경퇴행성 질환; 결장암; 자가면역 질환; 건선, 방사선의 피부염/국소적 영향, 방사선 노출로 인한 면역억제, 자간전증, 고산병; 상처 치유; 대사 증후군; 미토콘드리아 근병증; 말라리아; 페롭토시스/철 과부하; 알레르기성 접촉 피부염; 알콜 의존증; 아밀로이드증; 빈혈; 불안 장애; 아스퍼거 증후군; 습진; 뇌 부종; 뇌 허혈; 뇌혈관 장애; 만성 피로 증후군; 인지 저하; 피부염/방사선 유발 피부염; 뒤쉔 근이영양증; 부종; 뇌염; 남성/여성 생식력; 골절 치유; 위식도 역류 질환; 청력 상실; 인플루엔자 감염; 장 장벽 기능장애; 골관절염; 골다공증; 방사선 유발 손상; 역류 유발 식도염; 재관류 손상(뇌, 심장, 신장, 간, 망막); 정신분열증; 발작; 쇼그렌 증후군; 낫적혈구병; 피부 궤양; 혈관 내피 기능장애; 혈액-뇌 장벽 기능장애; 다운 증후군을 포함하는 증가된 산화 스트레스 및 염증, 손상된 산화환원 잠재력, 손상된 해독 및 탈조절된 대사와 관련된 질병의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 타입 II 당뇨병 및 NASH의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 불활성, 비독성, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 조합된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
유용한 투여량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 장애의 성질 및 중증도 및 임의의 관련 치료에 따라 다양하고, 1회 이상의 투여에서 1일 0.5 mg 내지 1000 mg의 범위이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 중에서, 보다 특히 경구, 비경구(정맥 내, 근육 내 또는 피하), 경피 또는 피부통과, 비강, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것들, 및 특히 정제 또는 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 진피 젤, 주사 가능 또는 음용 가능한 제조물, 에어로졸, 및 점안 또는 점비제가 언급될 수 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 약학적 조성물은 경구 투여용 정제이다.
화학식 (I)의 화합물에 추가하여, 본 발명에 따른 정제는 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 흡수제, 착색제 및 감미제와 같은 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함한다.
부형제 또는 담체의 예로서 다음이 언급될 수 있다:
◆ 희석제에 대해: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리세롤,
◆ 윤활제에 대해: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜,
◆ 결합제에 대해: 알루미늄 및 마그네슘 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈,
◆ 붕해제에 대해: 한천, 알긴산 및 이의 소듐염, 발포성 혼합물.
정제 중 화학식 (I)의 활성 성분의 백분율은 바람직하게는 5 중량% 내지 50 중량%이다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 추가 활성 성분과 연합하여 투여된다.
연합 투여는 각각 활성 성분 중 하나를 함유하는 2개 이상의 별개의 약학적 조성물의 동시 또는 연속적인 공동-투여의 형태일 수 있거나(자유 연합), 또는 동일한 약학적 조성물에서 2개 이상의 활성 성분의 고정 연합의 투여 형태일 수 있다.
보다 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 비구아니드, 설포닐우레아, DPP 4 억제제, SGLT2 억제제, GLP1 효능제, 이중 GLP1-GCG 또는 GLP1-GIP 효능제, FXR 효능제, PPAR 조절제, 갑상선 호르몬 수용체 효능제, FGF21 효능제, FGF19 효능제, DGAT2 억제제, ACC 억제제 또는 FAS 억제제를 포함하는 당뇨병 또는 NASH의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다.
약어
abs.: 무수
AcOH: 아세트산
aq.: 수성
A ta phos.PdCl 2 : 비스(디-3차-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)
Cs 2 CO 3 : 세슘 카르보네이트
℃: 섭씨 도
DCM: 디클로로메탄
DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
dia: 부분입체 이성질체
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
디옥산: 1,4-디옥산
DIPEA: 디이소프로필에틸 아민, N-에틸-N-(프로판-2-일)프로판-2-아민
DMEM: 둘베코 변형된 이글 배지
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 설폭사이드
E1: 1차-용리된 거울상 이성질체
E2: 2차-용리된 거울상 이성질체
Et 2 O: 디에틸 에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
FBS: 우태아 혈청
g: 그램(들)
h: 시간(들)
HCl: 염산
HCOOH: 포름산
HEC: 하이드록시에틸 셀룰로스
H 2 SO 4 : 황산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HRMS: 고분해능 질량 분석기
IPA: 프로판-2-올
K 2 CO 3 : 포타슘 카르보네이트
LC: 액체 크로마토그래피
LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광법
LiOH: 리튬 하이드록사이드
M: 몰
MeOH: 메탄올
MeCN: 아세토니트릴
mg: 밀리그램(들)
MgSO 4 : 마그네슘 설페이트
MHz: 메가헤르츠
min: 분(들)
mL: 밀리리터(들)
mmol: 밀리몰(들)
MS: 질량 분광법
MTBE: 메틸-3차-부틸에테르
N 2 : 질소 가스
NaCl: 소듐 클로라이드
NaH: 소듐 하이드라이드
NaOH: 소듐 하이드록사이드
NaHCO 3 : 소듐 하이드로겐 카르보네이트
Na 2 SO 4 : 소듐 설페이트
NBS: N-브로모석신이미드
NH 4 HCO 3 : 암모늄 하이드로겐 카르보네이트
NH 4 Cl: 암모늄 클로라이드
NMR: 핵 자기 공명
NMP: N-메틸 피롤리돈
Pd/C: 활성화된 탄소상 팔라듐
Pd 2 (dba) 3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PPh 3 : 트리페닐포스핀
quant.: 정량적 수율
rac: 라세미
RT: 실온
sat.: 포화된
tBuXPhos: 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
wt%: 중량 퍼센트
일반 정보
IUPAC 화학 물질 이름은 ACD/Labs 2018 2.2(File version C60H41, Build 106041, 07 Dec 2018)를 사용하여 생성되었다.
상업적 공급처로부터 입수한 모든 시약을 추가 정제없이 사용하였다. 무수 용매를 상업적 공급처로부터 입수하고 추가 건조없이 사용하였다.
순상 실리카겔(플래쉬) 크로마토그래피는 미리 패킹된 실리카겔 카트리지(RediSep®Rf Gold High Performance)를 사용하여 ISCO CombiFlash Rf 200i에서 수행되었다.
Anton Parr MonoWave 또는 CEM Discover® 기기에서 마이크로파 가열을 수행하였다.
역상(분취용) HPLC 정제는 달리 명시되지 않는 한 용리액으로서 순수한 물, 또는 5 mM aq. NH4HCO3 용액, 또는 5 mM aq. HCOOH 용액, 또는 5 mM aq. TFA 용액 및 MeCN을 사용하여 UV 다이오드 어레이 검출(210-400 nm)로 99.9 mL min-1의 유량으로 진행되는 Gemini-NX® 5μM C18, 250 mm × 50 mm i.d. 컬럼을 사용하여 HANBON NP7000 액체 크로마토그래피 시스템에서 수행되었다.
분석용 LC-MS: 본 발명의 화합물은 양이온 또는 음이온 전기분무 이온화 모드에서 작동하는 Agilent 6140 사중극자 LC/MS를 갖는 Agilent HP1200 상에서 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광법(HPLC-MS)에 의해 특성화되었다. 분자량 스캔 범위는 100 내지 1350이다. 210 nm 및 254 nm에서 평행 UV 검출을 수행하였다. 샘플은 ACN에서 1 mM 용액으로, 또는 5 μL 루프 주입을 사용한 THF-물(1:1)로 공급되었다. LC-MS 분석은 2개의 기기에서 수행되었으며, 그 중 하나는 염기성 용리액으로 작동하고 다른 하나는 산성 용리액으로 작동하였다.
염기성 LC-MS: 다양한/특정 지속 시간 동안 5 mM NH4HCO3(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)을 100% 용매 A로부터 시작하여 100% 용매 B에서 종료되는 구배로 사용한 1 mL min-1의 유량의 23℃에서의 Gemini-NX, 3 μm, C18, 50 mm × 3.00 mm i.d. 컬럼.
산성 LCMS: 다양한/특정 지속 시간 동안 0.02% v/v aq. HCOOH(용매 A) 및 MeCN 중 0.02% v/v HCOOH(용매 B)을 100% 용매 A로부터 시작하여 100% 용매 B에서 종료되는 구배로 사용한 1 mL min-1의 유량의 40℃에서의 ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8 μm, 50 mm × 4.6 mm i.d. 컬럼.
1H-NMR 측정은 용매로서 DMSO-d6(헥사듀테로-디메틸설폭사이드) 또는 CDCl3(듀테로클로로포름)을 사용하여, Bruker Avance III 500MHz 분광계 및 Bruker Avance III 400MHz 분광계에서 수행되었다. 1H-NMR 데이터는 내부 표준으로 용매의 잔류 피크(DMSO-d6의 경우 2.50 ppm 및 CDCl3의 경우 7.26 ppm)를 사용하여 백만분율(ppm)로 표시되는 델타 값의 형태이다. 분할 패턴은 s(싱글렛), 2s(2x싱글렛), d(더블렛), 2d(2x더블렛), t(트리플렛), 2t(2x트리플렛), q(쿼테트), 2q(2x쿼테트), quint(퀸테트), sept(셉테트), m(멀티플렛), 2m(2x멀티플렛), brs(브로드 싱글렛), brd(브로드 더블렛), brt(브로드 트리플렛), brq(브로드 쿼테트), brm(브로드 멀티플렛), vbrs(베리 브로드 싱글렛), dd(더블렛의 더블렛), td(더블렛의 트리플렛), dt(트리플렛의 더블렛), dq(쿼테트의 더블렛), ddd(더블렛의 더블렛의 더블렛), dm(멀티플렛의 더블렛), tm(멀티플렛의 트리플렛), qm(멀티플렛의 쿼테트)로 지정된다.
HRMS는 Shimadzu IT-TOF, 이온 공급원 온도 200℃, ESI +/-, 이온화 전압: (+-)4.5 kV에서 측정되었다. 질량 분해능 최소 10000.
최종 생성물 또는 최종 중간체는 SFC-PICLAB-PREP 200 장비(Pic Solution)를 사용한 밀리그램 규모의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 사용하여 다음 방법에 의해 순수한 거울상 이성질체/부분입체 이성질체로 분리되었다:
● 이동상은 초임계 유체 또는 혼합 유체로서의 이산화탄소이다(양성자성 용매, 예를 들어, 등용매 35-45% IPA 또는 EtOH/초임계 CO2를 첨가함으로써).
● 컬럼은, 예를 들어, 크로마토그래피 프로파일에 따라 선택되었다:
Whelk 01 RR 30 x 250mm x 5μm(입자 크기) 또는
LUX(Phenomenex) 30 mm x 150mm x 5μm (입자 크기) 또는
Chiralpak IG 30 x 250mm x 5μm (입자 크기)
● 온도: 40℃
● 검출: 230 nm에서
● 유량: 120-150 mL/분
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
일반 절차 1
일반 절차 1 단계 1
MeCN(2 mL/mmol, 101.3 g, 128.92 mL) 중 1-플루오로-3-메틸-2-니트로-벤젠(1 eq., 64.5 mmol)의 용액에 아미노 알콜(3 eq., 193.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 250 mL의 물 및 200 mL의 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 분리된 유기층을 추가로 150 mL의 염수로 세척하였다. 합친 수성층을 100 mL EtOAc로 세척하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 헵탄-EtOAc(예를 들어, 100:0 내지 75:25)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 1 단계 2
AcOH(1.2 mL/mmol, 42 g, 40 mL) 중 일반 절차 1 단계 1 생성물(1 eq., 834 mmol)의 용액에 NBS(1 eq., 6 g, 34 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 200 ml의 빙냉수로 켄칭시켰다. pH는 NaOH 용액에 의해 14로 설정되었다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 3x150 ml DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하거나 물-MeCN을 용리액으로서 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 절차 1 단계 3
EtOH(25 mL/mmol, 692 g, 877 mL) 및 물(3 mL/mmol, 105 g, 105 mL) 중 일반 절차 1 단계 2 생성물(1 eq., 35.1 mmol) 또는 적절한 아릴 니트로 화합물의 용액에 철 분말(15 eq., 29.4 g, 526 mmol) 및 NH4Cl(5 eq., 9.38 g, 175 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음 2x100 ml의 EtOH로 세척하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 증발 잔류물을 100ml의 DCM에 용해시켰다. 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반 절차 1 단계 4
AcOH(0.3 mL/mmol, 10 g, 9.6 mL) 및 물(3 mL/mmol, 96 g, 96 mL) 중 일반 절차 1 단계 3 생성물(1 eq., 32 mmol)의 용액에 H2SO4(0.3 mL/mmol, 18 g, 9.6 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 소듐 니트라이트(1.5 eq., 3.3 g, 48 mmol)을 부분씩 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 어두운 색 불균일 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 300 mL 물로 켄칭하고 농축된 NaOH 용액을 사용하여 pH를 약 12로 설정하였다. 혼합물을 3x70 ml DCM으로 추출하였다. 유기층을 150 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 검은색 오일을 수득하였고, 이를 DCM-EtOAc(100:0 내지 70:30) 용리액을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 1 단계 5
THF(10 mL/mmol, 200 g, 220 mL), 물(5 mL/mmol, 110 g, 110 mL) 및 MeOH(2.5 mL/mmol, 44 g, 55 mL) 중 일반 절차 1 단계 4 생성물(1 eq., 22 mmol)의 용액에 LiOH(3 eq., 1.6 g, 66 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 400 mL의 물 및 50 mL의 2 M aq. HCl 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 3x20 ml EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 오일을 수득하였고, 이를 DCM-EtOH(100:0 내지 80:20)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 1 단계 6
THF(7 mL/mmol, 63 g, 70 mL) 중 일반 절차 1 단계 5 생성물(1 eq., 10 mmol)의 용액에 NaH(1.2 eq., 480 mg, 12 mmol, 광유 중 60 wt%)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-메톡시-벤질클로라이드(1.2 eq., 1.9 g, 12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 100 mL의 물로 켄칭시키고, 3x100 ml EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 오렌지색 오일을 수득하였고, 이를 헵탄-EtOAc(100:0 내지 75:25)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 1 단계 7
DMF(7 mL/mmol, 47.4 g, 50 mL) 중 일반 절차 1 단계 6 생성물(1 eq., 7.1 mmol)의 용액에 에틸 프로프-2-에노에이트(2 eq., 1.44 g, 1.56 mL, 14.2 mmol), DIPEA(3 eq., 2.78 g, 3.75 ml, 21.5 mmol), 트리스-o-톨릴포스핀(0.2 eq., 0.44 g, 1.4 mmol) 및 팔라듐 디아세테이트(0.1 eq. 0.161 g, 0.71 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 2회 플러싱하고 폐쇄된 Schlenk 튜브에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에서 증발 건조시켜 검은색 오일을 수득하였고, 이를 헵탄-EtOAc(100:0 내지 75:25)을 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 2
일반 절차 2 단계 1
MeCN(2 mL/mmol, 101.3 g, 128.92 mL) 중 1-플루오로-3-메틸-2-니트로-벤젠(1 eq., 1.93 mmol)의 용액에 O-벤질-아미노 알콜(1.2 eq., 2.32 mmol)을 첨가한 다음 Cs2CO3(2 eq., 1.26 g, 3.87 mmol) 또는 TEA(2 eq., 3.87 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하고, 모액을 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 물-MeCN 구배 용리(95:5 내지 0:100)를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 2 단계 2
AcOH(26 mL) 중 일반 절차 2 단계 1 생성물(1 eq., 22 mmol)의 용액에 NBS(1.2 eq., 4.6 g, 26 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 200 ml의 빙냉수로 켄칭시켰다. NaOH 용액을 사용하여 pH를 14로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 3x150 ml DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 물-MeCN 구배 용리(95:5 내지 0:100)를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 2 단계 3
EtOH(430 mL)(또는 IPA) 및 물(50 mL) 중 일반 절차 2 단계 2 생성물(1 eq., 17 mmol)의 용액에 철 분말(15 eq., 14 g, 260 mmol) 및 NH4Cl(5.5 eq., 5 g, 93.5 mmol)을 실온에서 첨가 하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 2x100 ml의 EtOH로 세척하였다. 모액을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 물-MeCN 구배 용리(95:5 내지 0:100)를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 2 단계 4
AcOH(30 mL) 및 물(30 mL) 중 일반 절차 2 단계 3 생성물(1 eq., 13 mmol)의 용액에 H2SO4(8.9 g, 4.6 mL, 90 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 소듐 니트라이트(1.5 eq., 3.3 g, 48 mmol)을 소부분씩 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 어두운 색 불균일 혼합물을 실온으로 가온시키고 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 300 mL 물로 켄칭하고 2 M aq. NaOH 용액을 사용하여 pH를 약 12로 설정하였다. 혼합물을 3x70 ml DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 150 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 DCM-EtOAc(100:0 내지 95:5)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 2 단계 5
DMF(20 mL) 중 일반 절차 2 단계 4 생성물(1 eq., 2.91 mmol)의 용액에 에틸 프로프-2-에노에이트(2.2 eq., 642 g, 0.699 mL, 6.41 mmol), DIPEA(3 eq., 1.13 g, 1.52 ml, 8.74 mmol), 트리스-o-톨릴포스핀(0.2 eq., 0.177 g, 0.583 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(0.1 eq. 0.65 g, 0.291 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 2회 플러싱하고 폐쇄된 Schlenk 튜브에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에서 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM-EtOH(100:0 내지 95:5)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 3
아릴-브로마이드 유도체(1 eq., 10 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 도입하고 디옥산(5 mL/mmol, 50 mL)에 용해시켰다. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.1 eq., 2.79 g, 11 mmol) 및 건조 포타슘 아세테이트(3.5 eq., 5.6 g, 57 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 또는 질소로 플러싱하였다. 마지막으로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 촉매(0.02 eq., 146 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 또는 질소로 다시 플러싱한 후 불활성 분위기에서 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 모액을 감압하에서 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM-EtOAc(100:0 내지 90:10)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해, 또는 물-MeCN(95:5 내지 0:100)을 용리액으로서 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 4
일반 절차 4 단계 1
파라포름알데하이드(3 eq., 12.8 mmol), 마그네슘 디클로라이드(2 eq., 0.812 mg, 8.5 mmol) 및 TEA(2 eq., 1.18 mL, 8.5 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 도입하였다. 혼합물을 THF(20 mL)에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 치환된 페놀(1 eq., 4.3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 50 mL EtOAc로 희석하고, 50 mL 1 M HCl 용액에 이어 50 mL 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 헵탄-EtOAc를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 4 단계 2
클로로설포닐 이소시아네이트(4 eq., 13 g, 8.1 mL, 93 mmol)를 0℃에서 둥근 바닥 플라스크에 도입하였다. HCOOH(4 eq., 3.5 mL, 93 mmol)를 0℃에서 40분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하고 실온에서 추가로 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NMP(3.5 mL/mmol, 81 mL)에 용해된 일반 절차 4 단계 1 생성물(1 eq., 23 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 500 mL aq. sat. NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 2x200 mL EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 헵탄-EtOAc(100:0 내지 50:50)을 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 4 단계 3
-5℃에서 MeOH(8 mL/mmol, 179 mL) 중 일반 절차 4 단계 2 생성물(1 eq., 22.4 mmol)의 냉각된 용액에 소듐 보로하이드라이드(1.2 eq., 1.02 g, 26.9 mmol)를 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 DCM-EtOH(100:0 내지 99:1)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해, 또는 물-MeCN 구배 용리(95:5 내지 0:100)를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 5
일반 절차 5 단계 1
DCM(92 mL) 중 6-브로모-3,4-디하이드로-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진 2,2-디옥사이드 유도체(1 eq., 17 mmol)의 교반된 용액에 TEA(1.1 eq., 2.5 mL, 18 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.1 eq., 0.2 g, 1.7 mmol) 및 디-3차-부틸-디카르보네이트(1.1 eq., 4 g, 18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 3x50 ml 10 wt% aq. 시트르산 용액에 이어 50 ml 물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반 절차 5 단계 2
일반 절차 5 단계 1 생성물(1 eq., 16 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 도입하고 디옥산(7.5 mL/mmol, 120 mL)에 용해시켰다. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.1 eq., 4.6 g, 18 mmol) 및 건조 포타슘 아세테이트(3.5 eq., 3.43 g, 35 mmol)를 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 또는 질소로 플러싱하였다. 마지막으로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 촉매(0.02 eq., 160 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 또는 질소로 다시 플러싱하였다. 불활성 분위기에서 밤새 75℃에서 가열한 후. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 모액을 감압하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 헵탄-EtOAc(100:0 내지 80:20)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 5 단계 3
EtOH(15 mL/mmol, 73 mL) 및 물(7.5 mL/mmol, 37 mL) 중 일반 절차 5 단계 2 생성물(1 eq., 11.5 mmol)의 교반된 용액에 m-클로로-퍼벤조산(1 eq., 2.84 g, 11.5 mmol)을 실온에서 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 100 mL sat. aq. NaHCO3 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 3x50 ml의 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 50 mL sat. aq. NaHCO3 용액에 이어 50 mL 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 헵탄-EtOAc(100:0 내지 50:50)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 5 단계 4
MeCN(58 mL) 중 일반 절차 5 단계 3 생성물(1 eq., 9.2 mmol)의 용액에 Cs2CO3(2.4 eq., 7.2 g, 22 mmol) 및 벤질브로마이드(2.2 eq., 3.4 g, 2.4 mL, 20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에서 증발시킨 다음 40 ml EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 40 mL 염수에 이어 40 mL 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반 절차 5 단계 5
DCM(75 mL) 중 일반 절차 5 단계 4 생성물(1 eq., 9.2 mmol)의 용액에 TFA(8 eq., 8.4 g, 5.66 mL, 74 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물의 pH는 sat. aq. NaHCO3 용액을 사용하여 9로 설정되었다. 층을 분리하고, 유기층을 30 mL 염수에 이허 30 mL 물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 헵탄-EtOAc(100:0 내지 70:30)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 6
디옥산(5-8 mL/mmol, 23 mL) 및 물(1-2.7 mL/mmol, 4.6 mL) 중 에틸 아릴(프로프-2-에노에이트) 유도체 또는 에틸 헤테로아릴(프로프-2-에노에이트) 유도체(1 eq., 4.6 mmol)의 교반된 용액에 [3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아릴 유도체(1.5-2 eq., 6.9 mmol) 및 TEA(1.5 eq., 0.96 mL, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 플러싱하고 아르곤 또는 질소로 탈기시켰다. 마지막으로 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 촉매(0.05 eq., 56 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 불활성 분위기에서 4-16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 100 mL 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 2x50 mL EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 50 mL 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 헵탄-EtOAc(100:0 내지 50:50)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해, 또는 물-MeCN 구배 용리(95:5 내지 0:100)를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 7
THF(22 mL/mmol, 35 mL) 중 하이드록시메틸페닐 유도체(1 eq., 1.6 mmol)의 교반된 용액에 치환된 벤즈옥사티아진 2,2-디옥사이드, 또는 1,3-벤조티아디아진 2,2-디옥사이드 유도체(1-2.5 eq., 2.4 mmol) 및 PPh3(2.2 eq., 0.93 g, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, DIAD(2 eq., 0.63 mL, 3.2 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축 건조시키고 DCM-EtOAc(100:0 내지 80:20) 용리액을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해, 또는 물-MeCN 구배 용리(95:5 내지 0:100)를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 8
스테인리스 강 수소화 오토클레이브에 에틸 3-[3-[(6-벤질옥시-2,2-디옥소-4H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3-일)메틸]페닐]-3-(4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트 또는 에틸 3-[3-[(6-벤질옥시-2,2-디옥소-1,4-디하이드로-2,1,3-벤조티아디아진-3-일)메틸]페닐]-3-(4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 0.883 mmol), Pd/C 촉매(0.1 eq., 0.0883 mmol), 디옥산(3 mL), MeOH 또는 EtOH(10 mL) 및 DCM(4 mL)을 충전하고, 오토클레이브를 밀봉하고, 불활성화하고, 수소(1-8 bar)로 채웠다. 실온에서 10-40시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액의 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 미정제 생성물을 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 또는 물-MeCN 구배 용리(95:5 내지 0:100)를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 9
DCM(1 mL) 중 N-하이드록시알킬 에틸 3-[3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-4H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3-일)메틸]페닐]-3-(4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트 또는 N-하이드록시알킬 에틸 3-[3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-1,4-디하이드로-2,1,3-벤조티아디아진-3-일)메틸]페닐]-3-(4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 0.122 mmol)의 교반된 용액에 탄소-테트라브로마이드(7 eq., 69 mg, 0.2074 mmol) 및 PPh3(1.7 eq., 54.4 mg, 0.2074 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5-20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 헥산-EtOAc 구배 용리를 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 10
N-하이드록시알킬 에틸 3-[3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-4H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3-일)메틸]페닐]-3-(4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트 또는 N-하이드록시알킬 에틸 3-[3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-1,4-디하이드로-2,1,3-벤조티아디아진-3-일)메틸]페닐]-3-(4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 88.7 mmol)를 N2 대기하에서 DCM(355 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 티오닐 클로라이드(1.2-4 eq., 12.7 g, 7.77 mL, 106.5 mmol)를 N2 대기하에서 적가하였다. 40℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물(155 mL) 및 aq. sat. NaHCO3 용액(155 mL)을 천천히 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하거나, 필요하다면 DCM-MeOH 또는 헥산-EtOAc 구배 용리를 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 11
MeCN(16 mL) 중 클로로 또는 브로모알킬 에틸 3-[3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-4H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3-일)메틸]페닐]-3-(4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트 또는 클로로 또는 브로모알킬 에틸 3-[3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-1,4-디하이드로-2,1,3-벤조티아디아진-3-일)메틸]페닐]-3-(4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 0.055 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(1-3 eq., 11 mg, 0.055 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온-80℃에서 4-36시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(10 mL)을 혼합물에 첨가하고, MeCN을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM(3x10 mL)으로 추출하고 합친 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였고, 이를 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해, 또는 물-MeCN 구배 용리(95:5 내지 0:100)를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
일반 절차 12
THF(0.67 mL), MeOH 또는 EtOH(0.17 mL) 및 물(0.34 mL)의 혼합물 중 매크로사이클릭 에스테르(1 eq., 0.067 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(3 eq.-4 eq., 4.8 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온-80℃에서 2-30시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 시트르산 용액(10%) 또는 1 M aq. HCl을 반응 혼합물에 첨가하고, 중화된 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 물-MeCN 구배 용리(95:5 내지 0:100)를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 1 : [4,32-디메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00018
단계 A1 : 5-(3-메틸-2-니트로아닐리노)펜탄-1-올의 제조
반응물로서 1-플루오로-3-메틸-2-니트로-벤젠(1 eq., 10.0 g, 7.85 mL, 64.5 mmol) 및 5-아미노펜탄-1-올(3 eq., 19.950 g, 21 mL, 193.5 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(12.6 g, 82% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.26 (t, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.39 (t, 2 H), 4.34 (t, 1 H), 3.39 (q, 2 H), 3.16 (q, 2 H), 2.3 (s, 2 H), 1.55 (s, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.34 (m, 2 H)
단계 A2 : 5-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)펜틸 아세테이트의 제조
반응물로서 5-(3-메틸-2-니트로아닐리노)펜탄-1-올(8 g, 34 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(12.6 g 오렌지색 오일, quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.12 (tl, 1 H), 4 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.6-1.3 (m, 6 H)
단계 A3 : 5-(2-아미노-4-브로모-3-메틸아닐리노)펜틸 아세테이트의 제조
반응물로서 5-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)펜틸 아세테이트(12.6 g, 35.1 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(11.7 g 오렌지색 고체, 91% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.7 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.8 (m, 3 H), 4 (t, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 1.65-1.4 (m, 6 H)
단계 A4 : 5-(5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-1-일)펜틸 아세테이트의 제조
반응물로서 5-(2-아미노-4-브로모-3-메틸아닐리노)펜틸 아세테이트(12 g, 32 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 4를 사용하여, 표제 화합물(7.5 g 오렌지색 오일, 69% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (2d, 2 H), 4.7 (t, 2 H), 3.97 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.29 (m, 2 H)
단계 A5 : 5-(5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-1-일)펜탄-1-올의 제조
반응물로서 5-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)펜틸 아세테이트(7.5 g, 22 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 5를 사용하여, 표제 화합물(6.7 g 오렌지색 오일, quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (2d, 2 H), 4.7 (t, 2 H), 4.35 (m, 1 H), 3.35 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H)
단계 A6 : 5-브로모-1-{5-[(4-메톡시페닐)메톡시]펜틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸의 제조
반응물로서 5-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)펜탄-1-올(3.0 g, 10 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 6을 사용하여, 표제 화합물(3 g 황색 오일, 72% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (2d, 2 H), 7.15 (d, 2 H), 6.85 (d, 2 H), 4.7 (t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.32 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H)
단계 A7 : 에틸 (2 E )-3-(1-{5-[(4-메톡시페닐)메톡시]펜틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트의 제조
반응물로서 5-브로모-1-{5-[(4-메톡시페닐)메톡시]펜틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸(3 g, 7.1 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 7을 사용하여, 표제 화합물(3 g 황색 고체, 91% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.16 (d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.33 (t, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 1.26 (m, 2 H)
단계 C1 : 6-(벤질옥시)-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 5-(벤질옥시)-2-하이드록시벤즈알데하이드(1 eq., 5.3 g, 23 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(6.48 g 황색 고체, 96% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.6 (s, 1 H), 7.4 (m, 5 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H)
단계 C2 : 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 6-(벤질옥시)-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq., 6.48 g, 22.4 mmol)으로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(5.9 g, 황색 고체, 90% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.4 (sl, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.3 (t, 1 H), 7 (m, m H), 5.1 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H)
단계 1 : 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-3-(1-{5-[(4-메톡시페닐)메톡시]펜틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 (에틸 (2E)-3-(1-{5-[(4-메톡시페닐)메톡시]펜틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq., 4 g, 4.6 mmol) 및 [2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.5 eq., 1.7 g, 6.9 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(0.96 g, 38% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.08 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 4.98 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.3 (t, 2 H), 3.11 (2dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H), 1 (t, 3 H);
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{5-[(4-메톡시페닐)메톡시]펜틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-3-(1-{5-[(4-메톡시페닐)메톡시]펜틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 0.96 g, 1.6 mmol) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.5 eq., 0.7 g, 2.4 mmol)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(90% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.16 (m., 3 H) 1.21 - 1.29 (m, 1 H) 1.44 - 1.56 (m, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 2.21 (s, 1 H) 2.76 (s, 1 H) 3.16 (dd, J=7.95, 4.77 Hz, 1 H) 3.26 - 3.29 (m, 1 H) 3.92 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.21 (s, 2 H) 4.28 (s, 2 H) 4.42 (s, 2 H) 4.59 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 4.85 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.82 - 6.88 (m, 2 H) 6.94 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 4 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 7.45 (s, 2 H) 7.48 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(5-하이드록시펜틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{5-[(4-메톡시페닐)메톡시]펜틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 2 g, 1.4 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(830 mg 황색 오일, 90% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.38 (2m, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.31 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.25 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(5-브로모펜틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(5-하이드록시펜틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq., 0.8 g, 1.3 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(710 mg 백색 고체, 80% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [4,32-디메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(5-브로모펜틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐} 프로파노에이트(1 eq., 0.7 g, 0.99 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(620 mg 황색 오일, 93% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.2/3.9 (m, 2 H), 4.15/4 (m, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.5/1.4 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 1의 제조
반응물로서 에틸 [4,32-디메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-28λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 0.62 g, 0.92 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(291 mg 백색 고체, 55% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 1a (E1)
C30H32N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 576.2042; [M+H]+ 실측치: 577.2115 (δ=-0.1 ppm)
실시예 1b (E2)
C30H32N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 576.2042; [M+H]+ 실측치: 577.2113 (δ=-0.4 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.55 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 2 H), 7.29 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.2/3.9 (2d, 2 H), 4.11/4 (2d, 2 H), 3.9/3.8 (2m, 2 H), 2.92 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 1.48/1.38 (2m, 2 H)
실시예 2 : [4,30-디메틸-26,26-디옥소-20,25-디옥사-26λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 24,28 ]헨트리아콘타-3(31),4,6,9(30),10,12,14,21,23,28-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00019
단계 A1 : N -[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
반응물로서 1-플루오로-3-메틸-2-니트로-벤젠(1 eq., 1.93 mmol) 및 3-벤질옥시프로판-1-아민(1.2 eq., 383 mg, 2.32 mmol)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(375 mg, 64% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37-7.26 (m, 5 H), 7.26 (t, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.47 (t, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 2.29 (s, 2 H), 2.26 (q, 2 H), 1.83 (m, 2 H)
단계 A2 : N -[3-(벤질옥시)프로필]-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
반응물로서 N-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-2-니트로아닐린(6.5 g, 22 mmol)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(6.54 g, 80% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.72 (d, 1 H), 6.18 (t), 4.45 (s, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.8 (m, 2 H)
단계 A3 : N 1 -[3-(벤질옥시)프로필]-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민의 제조
반응물로서 N-[3-(벤질옥시)프로필]-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린(6.5 g, 17 mmol)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(5.4 g, 75% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39-7.24 (s, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 4.62-4.54 (m, 3 H), 4.48 (s, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.08 (q, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.86 (m, 2 H)
단계 A4 : 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸의 제조
반응물로서 N 1-[3-(벤질옥시)프로필]-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민(5.4 g, 13 mmol)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 4를 사용하여, 표제 화합물(1.09 g, 23% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68/7.65 (d, 2 H), 7.34-7.2 (m, 5 H), 4.78 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.18 (m, 2 H)
단계 A5 : 에틸 (2 E )-3-{1-[3-(벤질옥시)프로필]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트의 제조
반응물로서 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸(1.05 g, 2.91 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 5를 사용하여, 표제 화합물(1.18 g, 70% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.28 (t, J=7.09 Hz, 2 H) 2.14 - 2.23 (m, 3 H) 3.41 (td, J=5.96, 3.00 Hz, 3 H) 4.22 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 4.36 - 4.41 (m, 3 H) 4.78 (t, J=6.79 Hz, 3 H) 6.65 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 7.28 (s, 7 H) 7.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.95 - 7.97 (m, 1 H) 8.03 (d, J=15.89 Hz, 1 H)
단계 1 : 에틸 3-{1-[3-(벤질옥시)프로필]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-{1-[3-(벤질옥시)프로필]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.5 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(황색 오일, 44% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.25 (m, 6 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (d+s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.12 (2dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (m+s, 5 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-{1-[3-(벤질옥시)프로필]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[3-(벤질옥시)프로필]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.5 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(94% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.98 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.13 (quint, J=6.36 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 3.17 (dd, J=8.01, 3.36 Hz, 2 H) 3.36 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 3.92 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.21 (s, 2 H) 4.37 (s, 2 H) 4.41 (s, 2 H) 4.68 (t, J=6.79 Hz, 2 H) 4.85 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.94 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 7 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.44 - 7.47 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(3-브로모프로필)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-{1-[3-(벤질옥시)프로필]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(65% 수율)를 수득하였다. 미정제 생성물을 일반 절차 9를 사용하여 반응시켜, 표제 화합물(69% 수율)을 생성하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.42 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [4,30-디메틸-26,26-디옥소-20,25-디옥사-26λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 24,28 ]헨트리아콘타-3(31),4,6,9(30),10,12,14,21,23,28-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(3-브로모프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(96% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 5.2 (d, 1 H), 4.87 (m, 2 H), 4.76 (t, 1 H), 4.36/3.64 (d, 2 H), 4.13/3.44 (d, 2 H), 4.01/3.7 (tt, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.03 (d, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.47/2.38 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 실시예 2의 제조
반응물로서 에틸 [4,30-디메틸-26,26-디옥소-20,25-디옥사-26λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.13,7.19,13.012,16.024,28]헨트리아콘타-3(31),4,6,9(30),10,12,14,21,23,28-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 70% 수율)을 라세미 화합물로서 수득하였다.
C28H28N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 548.1730; [M+H]+ 실측치: 549.1805 (δ=0.5 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.22 (d, 1 H), 4.85 (m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.35/3.65 (m, 2 H), 4.15/3.45 (m, 2 H), 4/3.7 (m, 2 H), 2.95 (d, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.4 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H)
실시예 3 : [(2 R ,8 R )-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 S )-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00020
단계 A1 : 4-(3-메틸-2-니트로아닐리노)부탄-1-올의 제조
반응물로서 1-플루오로-3-메틸-2-니트로-벤젠(1 eq.) 및 4-아미노부탄-1-올(3 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(44% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28 (t, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.4 (t, 1 H), 4.4 (t, 1 H), 3.41 (q, 2 H), 3.2 (q, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.58 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H)
단계 A2 : 4-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)부틸 아세테이트의 제조
반응물로서 4-(3-메틸-2-니트로아닐리노)부탄-1-올(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(오렌지색 오일, 93% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.15 (t, 1 H), 4 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.55 (m, 4 H)
단계 A3 : 4-(2-아미노-4-브로모-3-메틸아닐리노)부틸 아세테이트의 제조
반응물로서 4-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)부틸 아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(72% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.7 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.2-4.5 (ml, 3 H), 4.01 (t, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.7-1.5 (m, 4 H)
단계 A4 : 4-(5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-1-일)부틸 아세테이트의 제조
반응물로서 4-(2-아미노-4-브로모-3-메틸아닐리노)부틸 아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 4를 사용하여, 표제 화합물(오렌지색 오일, 49% 수율)을 수득하였다.
C13H16BrN3O2에 대한 HRMS 계산치: 325.0426; [M+H]+ 실측치: 326.0502 (δ=1.0 ppm)
단계 A5 : 4-(5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-1-일)부탄-1-올의 제조
반응물로서 4-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)부틸 아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 5를 사용하여, 표제 화합물(오렌지색 오일, 85% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (m, 2 H), 4.75 (t, 2 H), 4.45 (t, 1 H), 3.45 (q, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H)
단계 A6 : 5-브로모-1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸의 제조
반응물로서 4-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)부탄-1-올(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 6을 사용하여, 표제 화합물(황색 오일, 74% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 2 H), 7.19 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 4.71 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 1.95 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H)
단계 A7 : 에틸 (2 E )-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트의 제조
반응물로서 5-브로모-1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 7을 사용하여, 표제 화합물(황색 고체, 74% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.19 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-{3-[(1 S )-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 (1S)-1-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-올(2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(황색 오일, 82% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.99 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.22 (dd, J=8.74, 6.42 Hz, 3 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.92 (quin, J=7.21 Hz, 2 H) 1.99 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.76 (d, J=3.79 Hz, 3 H) 3.09 - 3.16 (m, 2 H) 3.38 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.92 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 4.64 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 4.83 (dt, J=7.64, 3.88 Hz, 2 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 6.83 - 6.90 (m, 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{(1 R )-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐) 메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.5 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(69% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.93 - 1.01 (m, 3 H) 1.36 - 1.49 (m, 5 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.77 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 3.17 - 3.24 (m, 2 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 3.95 (m, 2 H) 4.29 (d, J=2.69 Hz, 2 H) 4.37 - 4.46 (m, 1 H) 4.56 - 4.65 (m, 2 H) 4.82 - 4.91 (m, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 2 H) 5.27 (q, J=6.77 Hz, 1 H) 6.80 - 6.91 (m, 3 H) 6.95 - 7.07 (m, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.18 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.30 - 7.48 (m, 6 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(79% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (q, J=7.01 Hz, 3 H) 1.29 - 1.39 (m, 2 H) 1.39 - 1.46 (m, 3 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.77 (s, 3 H) 3.22 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 3 H) 3.94 (qd, J=7.11, 2.02 Hz, 2 H) 4.23 - 4.36 (m, 1 H) 4.37 (s, 1 H) 4.41 (t, J=5.14 Hz, 1 H) 4.65 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 4.78 - 4.95 (m, 1 H) 5.26 (q, J=6.64 Hz, 1 H) 6.53 - 6.62 (m, 1 H) 6.69 - 6.76 (m, 1 H) 6.79 - 6.84 (m, 1 H) 6.88 - 6.94 (m, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 3 H) 7.47 (d, J=10.64 Hz, 1 H) 9.57 - 9.72 (m, 1 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(무색 고체, 91% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63/9.62 (2s, 1 H), 7.64/7.59 (4d, 2 H), 7.48/7.45 (2s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.6/6.56 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.37/4.31 (s+m, 2 H), 3.94 (2q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.23 (dl, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.99 (quint, 2 H), 1.77 (quint, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H)
단계 5 : 에틸 [(2 R )-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 91% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.03 (td, J=7.09, 3.30 Hz, 9 H) 1.23 - 1.30 (m, 7 H) 1.33 - 1.94 (m, 12 H) 2.25 - 2.35 (m, 11 H) 2.67 (s, 6 H) 2.96 - 3.15 (m, 5 H) 3.34 - 3.53 (m, 9 H) 3.62 - 3.75 (m, 4 H) 3.88 - 3.98 (m, 5 H) 3.99 - 4.11 (m, 4 H) 4.70 - 4.85 (m, 10 H) 4.92 (t, J=7.95 Hz, 2 H) 5.18 - 5.31 (m, 2 H) 5.72 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 6.74 - 6.78 (m, 1 H) 6.88 - 6.98 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
순수 부분입체 이성질체 최종 중간체는 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
단계 6 : 실시예 3의 제조
반응물로서 에틸 [(2R,8R)-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.) 또는 에틸 [(2R,8S)-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(각각 34% - 78% 수율)을 수득하였다.
실시예 3a (2R,8R)
C30H32N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 576.2042; [M+H]+ 실측치: 577.2119 (δ=0.6 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.21 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (m, 2 H), 5.89 (m, 1 H), 5.21 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.73 (m, 2 H), 4.05/3.48 (m, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.25/2.89 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2/2 (2m, 2 H), 1.61/1.29 (2m, 2 H), 1.1 (d, 3 H)
실시예 3b (2R,8S)
C30H32N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 576.2042; [M+H]+ 실측치: 577.2118 (δ=0.5 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.5-11.8 (m, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.82-4.67 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.01/3.4 (m, 2 H), 3.68/3.47 (m, 2 H), 3.19/2.99 (2dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.23-2 (2m, 2 H), 1.92-1.68 (2m, 2 H), 1.23 (d, 3 H)
실시예 4 : [5-플루오로-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00021
단계 1 : 에틸 3-[3-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.5 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(황색 오일, 30% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1-6.9 (m, 3 H), 6.88 (d, 2 H), 5.22 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.41 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-5-플루오로페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(64% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.4-7.3 (m, 5 H), 7.2-7 (m, 3 H), 7.18 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.85 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.62 (s+t, 4 H), 4.3 (s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-플루오로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-5-플루오로페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(96% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.4 (s+t, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-플루오로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸] 페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-플루오로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(66% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.2 (t, 1 H), 7.13/7 (2dt, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [5-플루오로-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-플루오로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]페닐} 프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 72% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.4/7.06 (2m, 2 H), 7.32 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 4.87-4.67 (m, 3 H), 4.15/4.05 (2dd, 4 H), 3.93 (m, 2 H), 3.67/3.37 (2m, 2 H), 3.27/3.11 (2m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.18/1.96 (2m, 2 H), 1.68/1.45 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 4의 제조
반응물로서 에틸 [5-플루오로-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 98% 수율)을 수득하였다.
C28H27FN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 566.1635; [M+H]+실측치: 567.1710 (δ=0.3 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.19 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.4/7.06 (2m, 2 H), 7.3 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 4.87-4.67 (m, 3 H), 4.14/4.04 (2dd, 4 H), 3.68/3.38 (2m, 2 H), 3.17/2.91 (2m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.19/1.97 (2m, 2 H), 1.69/1.46 (2m, 2 H)
실시예 5 : [5,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00022
단계 B1 : [3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올의 제조
반응물로서 (3-브로모-5-메틸페닐)메탄올(1 eq., 2.01 g, 10 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 3을 사용하여, 표제 화합물(1.13 g, 45% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.44/7.35/7.23 (3tf, 3 H), 5.12 (t, 1 H), 4.46 (d, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.28 (s, 12 H)
단계 1 : 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-5-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(68% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.04/7/6.93 (3sl, 3 H), 6.87 (d, 2 H), 5.05 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.39 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (qd, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-5-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-5-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.5 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(86% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 5 H), 7.45 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.14/7.07/6.98 (3tf, 3 H), 7.03/7/6.94 (dd+d+d, 3 H), 6.86 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.36 (t, 2 H), 3.12 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-5-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-5-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(99% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.15/7.08/6.99 (3tf, 3 H), 6.91 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5/4.22 (2s, 4 H), 3.94 (q, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-5-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-5-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(78% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.14/7.07/6.98 (3tf, 3 H), 6.9 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.49/4.2 (2s, 4 H), 3.93 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [5,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-5-메틸페닐} 프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(98% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.34/7.09/6.58 (3m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.84-4.66 (2m, 3 H), 4.03/3.98 (2s, 4 H), 3.93 (m, 2 H), 3.68/3.45 (2m, 2 H), 3.21/3.09 (2m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.19/1.99 (2m, 2 H), 1.68/1.48 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 5의 제조
반응물로서 에틸 [5,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 50% 수율)을 수득하였다.
C29H30N4O6S에 대한 HRMS 계산치 : 562.1886; [M+H]+ 실측치: 563.1963 (δ=0.7 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.34/7.09/6.57 (3sl, 3 H), 7.33 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.85-4.67 (2m, 3 H), 4.03/3.98 (2s, 4 H), 3.68/3.45 (2m, 2 H), 3.11/2.97 (2m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.19/1.99 (2m, 2 H), 1.71/1.47 (2m, 2 H)
실시예 6 : [31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00023
단계 1 : 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(75% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.26-7.1 (m, 4 H), 7.2 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 5.09 (t, 1 H), 4.86 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.42 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18/3.13 (2dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.5 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 일반 절차 8을 사용하여 이용하였다. 표제 화합물을 수득하였다(77% 수율).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.28-7.14 (m, 3 H), 6.89 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.86 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.51/4.26 (2s, 4 H), 4.41 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(99% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.25-7.14 (m, 3 H), 7.22 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.5/4.26 (2s, 4 H), 3.91 (q, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(78% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.81 (sl, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 4.8/4.71 (2m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.11/4 (2s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.4 (2m, 2 H), 3.2/3.1 (2dd, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.2/2 (2m, 2 H), 1.7/1.5 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 실시예 6의 제조
반응물로서 에틸 [31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 21% 수율)을 수득하였다.
C28H28N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 548.1730; [M+H]+ 실측치: 549.1809 (δ=1.2 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.8 (sl, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.8/4.72 (2m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.1 (s, 2 H), 4 (s, 2 H), 3.68/3.4 (2m, 2 H), 3.12/3 (2dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.2/1.98 (2m, 2 H), 1.7/1.48 (2m, 2 H)
실시예 7 : [(8 S )-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산 및
[(8 R )-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00024
단계 A1 : N -[4-(벤질옥시)부틸]-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
4-브로모-3-메틸-2-니트로-아닐린(1 eq., 10 g, 43 mmol), NaOH(1.2 eq., 2.1 g, 52 mmol) 및 아세톤(2 mL/mmol, 87 mL)의 혼합물을 65℃에서 15분 동안 가열하였다. 4-브로모부톡시메틸벤젠(1.2 eq.)을 5분에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 400 mL의 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 3x150 ml EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 헵탄-DCM(20:80)을 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(6.5 g, 오렌지색 오일, 38% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.15 (t, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.1 (q, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.6 (m, 4 H)
단계 A2 : N 1 -[4-(벤질옥시)부틸]-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민의 제조
EtOH(4 mL/mmol, 62 mL) 중 N-[4-(벤질옥시)부틸]-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린(1 eq., 6.1 g, 16 mmol)의 용액에 주석(II) 디클로라이드 디하이드레이트(4 eq., 13 g, 62 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 5N aq. NaOH 용액(40 mL)에 이어 160 ml EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 모액을 분리하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 물-MeCN을 용리액으로서 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다(4 g, 71% 수율).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35-7.25 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 4.6 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3 (q, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.65 (m, 4 H)
단계 A3 : 1-[4-(벤질옥시)부틸]-5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸의 제조
반응물로서 N 1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 4를 사용하여, 표제 화합물(오렌지색 오일, 79% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 2 H), 7.3-7.2 (m, 5 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H)
단계 A4 : 에틸 (2 E )-3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트의 제조
반응물로서 1-[4-(벤질옥시)부틸]-5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 5를 사용하여, 표제 화합물(검은색 오일, 96% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 6.65 (d, 1 H), 4.72 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.95 (quint, 2 H), 1.52 (quint, 2 H), 1.3 (t, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.5 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(49% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 6 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (d+s, 4 H), 3.91 (q, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(2.2 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(60% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.45-7.2 (m, 13 H), 7.15 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.45/4.4 (2s, 4 H), 4.22 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (m, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (tl, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(73% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (quint, 2 H), 1.77 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐} 프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 79% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.1/3.95 (m, 2 H), 4/3.8 (m, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.7/3.45 (m, 2 H), 3.15/3.08 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.2/2 (m, 2 H), 1.8/1.6 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 7의 제조
반응물로서 에틸 [4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 93% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 최종 생성물 또는 최종 중간체는 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 7a (8S)
C29H30N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 562.1886; [M+H]+ 실측치: 563.1962 (δ=0.6 ppm)
실시예 7b (8R)
C29H30N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 562.1886; [M+H]+ 실측치: 563.1962 (δ=0.6 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.12 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.11-3.92 (d, 2 H), 4-3.85 (d, 2 H), 3.62/3.4 (m, 2 H), 3.05/2.95 (dd, 2 H), 2.65/2.31 (s, 6 H), 2.2/2.08 (m, 2 H), 1.8/1.65 (m, 2 H)
실시예 8 : [5-메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00025
단계 1 : 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-5-메톡시페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(황색 오일, 30% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.3-6.15 (3sl, 3 H), 5.1 (t, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.71 (s, 6 H), 3.39 (t, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-5-메톡시페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-5-메톡시페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(88% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.72-7.3 (m, 5 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.91/6.8/6.72 (3d, 3 H), 6.87 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 4.3/4.23 (2s, 4 H), 3.91 (q, 2 H), 3.7 (2s, 6 H), 3.35 (t, 2 H), 3.12 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-5-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-5-메톡시페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 96% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.4 (s+t, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.8/6.72/6.6 (3sl, 3 H), 6.71 (dd, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.4 (q, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-5-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-5-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 82% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 6.91/6.81 (2sl, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 6.73 (sl, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.51/4.21 (2s, 4 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.54 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [5-메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-5-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(95% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.09/6.78/6.37 (3sl, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.85-4.67 (m, 3 H), 4.12-3.9 (2dd, 4 H), 3.94 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.52/3.42 (2m, 2 H), 3.2/3.08 (2dd, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.19/1.98 (2m, 2 H), 1.68/1.48 (2m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 8의 제조
반응물로서 에틸 [5-메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 28% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 8a (E1)
C29H30N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 578.1835; [M+H]+ 실측치: 579.1911 (δ=0.5 ppm)
실시예 8b (E2)
C29H30N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 578.1835; [M+H]+ 실측치: 579.1912 (δ=0.7 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.31 (2dd, 4 H), 7.1/6.8/6.38 (3sl, 3 H), 6.95 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.85-4.67 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.68/3.41 (2m, 2 H), 3.1/2.98 (2dd, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.19/1.98 (2m, 2 H), 1.68/1.48 (2m, 2 H)
실시예 9 : [4-클로로-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00026
단계 1 : 에틸 3-[4-클로로-3-(하이드록시메틸)페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(황색 오일, 83% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.19 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 5.3 (t, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.49 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-클로로페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[4-클로로-3-(하이드록시메틸)페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.5 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(92% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5-7.3 (m, 8 H), 7.49 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.09 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.86 (d, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 4.89 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.56/4.34 (2s, 4 H), 4.3 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.36 (t, 2 H), 3.2 (2ddd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{4-클로로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-클로로페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(77% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.51/4.33 (2s, 4 H), 4.41 (t, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.23/3.17 (2dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{4-클로로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{4-클로로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(79% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.67 (s), 7.66 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 3.95 (q, d H), 3.55 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [4-클로로-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{4-클로로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(97% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 4.82 (m, 2 H), 4.79 (m, 1 H), 4.24/4.05 (dd, 2 H), 4.01/3.84 (dd, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.67/3.47 (2m, 2 H), 3.21/3.08 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.2/2.05 (2m, 2 H), 1.8/1.64 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 9의 제조
반응물로서 에틸 [4-클로로-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 56% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물을 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득하였다.
실시예 9a (E1)
C28H27ClN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 582.1340; [M+H]+ 실측치: 583.1418 (δ=0.9 ppm)
실시예 9b (E2)
C28H27ClN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 582.1340; [M+H]+ 실측치: 583.1417 (δ=0.8 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.84-4.7 (m, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.23/4.05 (dd, 2 H), 4/3.83 (dd, 2 H), 3.67/3.45 (2m, 2 H), 3.09/2.96 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.2/2.08 (2m, 2 H), 1.82/1.63 (2m, 2 H)
실시예 10 : [4-메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00027
단계 1 : 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메톡시페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.4 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(황색 오일, 68% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.9 (d, 2 H), 6.82 (d, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.41 (d, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (2s, 6 H), 3.4 (t, 2 H), 3.12 (dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메톡시페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메톡시페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(79% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 5 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.85 (d, 3 H), 5.08 (s, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.72/3.65 (2s, 6 H), 3.38 (t, 2 H), 3.12 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메톡시페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 81% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.41 (s+t, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.4 (q, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 69% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.55 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [4-메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(70% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.78 (m, 3 H), 4.12/3.92 (2d, 2 H), 4.02/3.8 (2d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.61/3.4 (2m, 2 H), 3.12/3.02 (2dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.62 (2m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 10의 제조
반응물로서 에틸 [4-메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 88% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 10a (E1)
C29H30N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 578.1835; [M+H]+ 실측치: 579.1911 (δ=0.5 ppm)
실시예 10b (E2)
C29H30N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 578.1835; [M+H]+ 실측치: 579.1911 (δ=0.5 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.12/3.92 (2d, 2 H), 4.02/3.8 (2d, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.61/3.4 (2m, 2 H), 3.12/2.95 (2dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.62 (2m, 2 H)
실시예 11 : [4,33-디메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00028
단계 A1 : N -[6-(벤질옥시)헥실]-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
반응물로서 1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠(1 eq.) 및 6-벤질옥시헥산-1-아민(1.2 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(53% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35-7.2 (m, 6 H), 6.78 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.39 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.55 (m, 4 H), 1.32 (m, 4 H)
단계 A2: N -[6-(벤질옥시)헥실]-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
반응물로서 N-[6-(벤질옥시)헥실]-3-메틸-2-니트로아닐린(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(99% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.12 (t), 4.43 (s, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.1 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.53/1.34 (2m, 8 H)
단계 A3 : N 1 -[6-(벤질옥시)헥실]-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민의 제조
반응물로서 N-[6-(벤질옥시)헥실]-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린(1 eq., 25.3 mmol)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(67% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.23 (d, 1 H), 4.59 (sl, 2 H), 4.51 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.96 (q, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.56 (m, 4 H), 1.37 (m, 4 H)
단계 A4 : 1-[6-(벤질옥시)헥실]-5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸의 제조
반응물로서 N 1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 4를 사용하여, 표제 화합물(28% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (2d, 2 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 4.68 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.32 (m, 2 H), 1.22 (m, 2 H)
단계 A5 : 에틸 (2 E )-3-{1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트의 제조
반응물로서 1-[6-(벤질옥시)헥실]-5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 5를 사용하여, 표제 화합물(22% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (dJ=16Hz, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.32-7.22 (m, 5 H), 6.62 (d, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.35-1.2 (m, 4 H), 1.28 (t, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-{1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-{1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.5 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(14% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 7.1 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 5 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (2s, 4 H), 3.95 (q, 2 H), 3.35 (t, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.35-1.2 (m, 4 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-{1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.2 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(84% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61-6.93 (m, 18 H), 5.1 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.58 (t, 2 H), 4.42/4.21 (s, 2 H), 4.42/4.21 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 1.19 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(6-하이드록시헥실)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-{1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(95% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.29 (t, 1 H), 4.2 (dd, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.38-1.15 (m, 6 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(6-브로모헥실)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(6-하이드록시헥실)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(87% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.19 (dd, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.46 (t, 2 H), 3.16 (dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.24 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [4,33-디메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(6-브로모헥실)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(88% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.64 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.48 (t, 2 H), 4.4/4.11 (dd, 2 H), 4.23/4.03 (dd, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 3.07 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.32 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 11의 제조
반응물로서 에틸 [4,33-디메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.13,7.19,13.012,16.027,31]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 62% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 11a (E1)
C31H34N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 590.2199; [M+H]+ 실측치: 591.2274 (δ=0.4 ppm)
실시예 11b (E2)
C31H34N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 590.2199; [M+H]+ 실측치: 591.2274 (δ=0.4 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.13 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.39/4.11 (dd, 2 H), 4.23/4.04 (dd, 2 H), 3.91-3.76 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.32 (m, 2 H)
실시예 12 : [31-메틸-27,27-디옥소-5-(트리플루오로메틸)-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00029
단계 B1: [3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올의 제조
반응물로서 [3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올(1 eq., 2.5 g, 9.8 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 3을 사용하여, 표제 화합물(2.7 g, 91% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.9/7.87 (m, 3 H), 5.4 (t, 1 H), 4.6 (d, 2 H), 1.3 (s, 12 H)
단계 1 : 에틸 3-[3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(무색 오일, 16% 수율)을 수득하였다. 미정제 생성물을 일반 절차 7을 사용하여 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)과 반응시켜 표제 화합물(85% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.42-7.3 (m, 5 H), 7.19 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.88 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.42/4.3 (2s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 89% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.59 (s), 7.67 (sl, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.61 (sl, 1 H), 7.53 (sl, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.95 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.41 (t), 4.4 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.23 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 50% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.69/7.6/7.52 (3sl, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.98 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.6 (s, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.22 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [31-메틸-27,27-디옥소-5-(트리플루오로메틸)-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(93% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.81/7.6/7.25 (3s, 3 H), 7.71/4.81 (2m, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.88/3.68 (2m, 2 H), 3.32/3.18 (2dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.2/1.98 (2m, 2 H), 1.68/1.45 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 실시예 12의 제조
반응물로서 에틸 [31-메틸-27,27-디옥소-5-(트리플루오로메틸)-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, quant.)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 12a (E1)
C29H27F3N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 616.1603; [M+H]+ 실측치: 617.1677 (δ=0.1 ppm)
실시예 12b (E2)
C29H27F3N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 616.1603; [M+H]+ 실측치: 617.1678 (δ=0.3 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.84/7.58/7.23 (3s, 3 H), 7.6 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.81/4.72 (2m, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.06 (m, 2 H), 3.68/3.34 (2m, 2 H), 3.32/3.18 (2dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.2/1.98 (2m, 2 H), 1.69/1.45 (2m, 2 H)
실시예 13 : [(2 R ,8 R )-2,4,32-트리메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 S )-2,4,32-트리메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00030
단계 A1 : 2-[2-(3-메틸-2-니트로아닐리노)에톡시]에탄-1-올의 제조
반응물로서 1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠(1 eq.) 및 2-(2-아미노에톡시)에탄-1-올(3 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(24% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.43 (t, 1 H), 4.59 (t, 1 H), 3.6 (t, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.34 (q, 2 H), 2.31 (s, 3 H)
단계 A2 : 2-[2-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)에톡시]에탄-1-올의 제조
반응물로서 2-[2-(3-메틸-2-니트로아닐리노)에톡시]에탄-1-올(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(67% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.53 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.1 (t), 4.56 (t), 3.56 (t, 2 H), 3.5 (q, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 3.3 (q, 2 H), 2.28 (s, 3 H)
단계 A3 : 2-[2-(2-아미노-4-브로모-3-메틸아닐리노)에톡시]에탄-1-올의 제조
반응물로서 2-[2-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)에톡시]에탄-1-올(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(80% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.72 (d, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 4.64-4.52 (m, 4 H), 3.6 (t, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H)
단계 A4 : 2-[2-(5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-1-일)에톡시]에탄-1-올의 제조
반응물로서 2-[2-(2-아미노-4-브로모-3-메틸아닐리노)에톡시]에탄-1-올(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 4를 사용하여, 표제 화합물(황색 고체, 45% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 2 H), 4.87 (t, 2 H), 4.52 (m, 1 H), 3.9 (t, 2 H), 3.4-3.36 (m, 4 H), 2.72 (s, 3 H)
단계 A5 : 1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸의 제조
DMF(7 mL/mmol, 92 mL) 중 2-[2-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)에톡시]에탄-1-올(1 eq., 4.1 g, 13 mmol)의 용액에 NaH(1.2 eq., 630 mg, 16 mmol, 광유 중 60 wt%)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 벤질브로마이드(1.2 eq., 2.7 g, 1.9 mL, 16 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 500 mL 물로 켄칭시키고, 4x1000 ml EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 검은색 오일을 수득하였고, 이를 헵탄-EtOAc(20:80)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(3.65 g, 71% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69/7.6 (dd, 2 H), 7.33-7.23 (m, 3 H), 7.16 (m, 2 H), 4.88 (t, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.91 (t, 2 H), 3.53/3.43 (2m, 4 H), 2.7 (s, 3 H)
단계 A6 : 에틸 (2 E )-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트의 제조
반응물로서 1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸(1 eq., 3.65 g, 9.35 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 7을 사용하여, 표제 화합물(1.7 g, 28% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.32-7.15 (m, 5 H), 6.6 (d, 1 H), 4.88 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.23 (q, 2 H), 3.92 (t, 2 H), 3.54/3.45 (2m, 4 H), 2.79 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1 S )-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 (1S)-1-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-올(2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(44% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.4 (sl, 1 H), 7.32-7.18 (m, 5 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 4.98/4.97 (2d, 1 H), 4.85-4.78 (m, 4 H), 4.33/4.32 (2s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 3.53/3.43 (2m, 4 H), 3.16-3.01 (m, 2 H), 2.75 (2s, 3 H), 2.18 (2s, 3 H), 1.22/1.2 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{(1 R )-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.5 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(79% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.48-7 (m, 13 H), 7.1-6.96 (m, 2 H), 6.89/6.83 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 5.08 (m, 2 H), 4.86 (m, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 3.49/3.39 (2m, 4 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.4 (d, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-{1-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 94% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (m, 1 H), 7.65-7.53 (2dd, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 2 H), 6.91 (2, 1 H), 6.76-6.7 (m, 1 H), 6.6/6.56 (2d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.88 (q, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.37/4.31 (s+dd, 2 H), 3.95 (2q, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 3.48-3.27 (m, 4 H), 3.22 (2d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.02/1 (2t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-{1-[2-(2-브로모에톡시)에틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-{1-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(71% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.64 (m, 1 H), 7.67-7.55 (2dd, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 2 H), 6.91 (m, 1 H), 6.76-6.7 (m, 1 H), 6.6/6.56 (2d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.88 (q, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.36/4.31 (s+dd, 2 H), 3.95 (2q, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 3.3/3.22 (2d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.02/1 (2t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [(2 R )-2,4,32-트리메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[2-(2-브로모에톡시)에틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일) 에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(99% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.72/7.65 (2d, 1 H), 7.52/6.91 (2s, 1 H), 7.52/7.16 (2d, 1 H), 7.45/7.09 (2d, 1 H), 7.28/6.98 (2d, 1 H), 6.93/6.88 (2d, 1 H), 6.8/6.75 (2d, 1 H), 6.36/5.99 (2sl, 1 H), 5.4/5.26 (2m, 1 H), 4.93/4.85 (2m, 1 H), 4.83 (m, 2 H), 4.71/4.17/3.81 (2m, 2 H), 4.14-3.58 (m, 6 H), 4.03/3.93 (2q, 2 H), 3.23/2.96 (m+dd, 2 H), 2.81/2.8 (2s, 3 H), 2.33/2.29 (2s, 3 H), 1.53/1.42 (s+sl, 3 H), 1.17/1.02 (2m, 3 H)
단계 6 : 실시예 13의 제조
반응물로서 에틸 [(2R)-2,4,32-트리메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 59% 수율)을 수득하였다.
순수 부분입체 이성질체 최종 생성물 또는 최종 중간체는 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 13a (2R,8R)
C30H32N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 592.1992; [M+H]+ 실측치: 593.2072 (δ=1.3 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.6-11 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.88 (sl, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.24 (q, 1 H), 4.92 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.14/3.78 (dd, 2 H), 4.1/4.04 (2m, 2 H), 3.99-3.63 (m, 4 H), 3.06/2.75 (2dd, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.15 (d, 3 H)
실시예 13b (2R,8S)
C30H32N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 592.1992; [M+H]+ 실측치: 593.2071 (δ=1.1 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.6-11 (m, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 5.37 (q, 1 H), 4.88-4.77 (m, 3 H), 4.64/4.13 (dd, 2 H), 3.96 (m, 2 H), 3.96-3.58 (m, 4 H), 3.08 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.49 (d, 3 H)
소듐 염의 제조:
실시예 13b의 화합물(2.03g) 및 소듐 하이드록사이드(0.14g)를 25℃에서 물(235mL)에 현탁시켰다. 3차-부탄올(100mL)을 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 적어도 1시간 동안(완전히 용해될 때까지) 가열하였다. 이후 용액을 동결건조 단계 전에 96시간 동안 빠른 응고를 위해 -20℃로 냉각시켰다. 동결건조 용기로부터 분리한 후, 2.10g의 [(2R,8S)-2,4,32-트리메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로 [21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산의 무정형 소듐 염(물 함량: 3.0%)을 수득하였다.
IR　: 2980 내지 2860 cm-1 (CH2, CH3), 1574 cm-1 (COO- asym), 1492 cm-1 (C=C), 1391 cm-1 (COO- sym 및 SO2 asym), 1200 to 1130 cm-1 (SO2 sym, =C-O-C asym 및 C-O-C asym).
실시예 14 : [4-플루오로-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00031
단계 1 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-플루오로페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (E)-3-[1-[4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸]-4-메틸-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 에틸 3-[4-플루오로-3-(하이드록시메틸)페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(17% 수율)을 수득하였다. 미정제 생성물을 일반 절차 7을 사용하여 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)과 반응시켜 표제 화합물(85% 수율)을 생성하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5-7.35 (m, 5 H), 7.49 (d, 1 H), 7.35/7.3 (m, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 7.08 (t, 1 H), 7-6.95 (m, 3 H), 6.88 (d, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.88 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 4.31 (2s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{4-플루오로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-플루오로페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 77% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.4/4.4 (s+t, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{4-플루오로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{4-플루오로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(31% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [4-플루오로-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{4-플루오로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 75% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.4 (d, 1 H), 4.85-4.7 (m, 3 H), 4.21/4.05 (2d, 2 H), 4.02/3.92 (2d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.68/3.42 (2m, 2 H), 3.2/3.1 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.2/2.02 (2m, 2 H), 1.8/1.65 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 5 : 실시예 14의 제조
반응물로서 에틸 [4-플루오로-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 81% 수율)을 수득하였다.
C28H27FN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 566.1635; [M+H]+ 실측치: 567.1712 (δ=0.7 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.77 (m, 1 H), 4.21/4.05 (dd, 2 H), 4.06/3.92 (dd, 2 H), 3.66/3.4 (2m, 2 H), 3.06/2.95 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.21/2.05 (2m, 2 H), 1.79/1.59 (2m, 2 H)
실시예 15 : [4,24,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00032
단계 C1 : 6-브로모-8-메틸-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 5-브로모-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드(1 eq., 3.65 g, 9.35 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(2.85 g, 30% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.14 (sl, 1 H), 8.09/8.05 (dl+dd, 2 H), 2.33 (s, 3 H)
단계 C2 : 6-브로모-8-메틸-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 6-브로모-8-메틸-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq., 4.52 g, 16.37 mmol)으로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(4.64 g, 99% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.59 (t, 1 H), 7.5/7.38 (2d, 2 H), 4.55 (sl, 2 H), 2.2 (s, 3 H)
단계 C3 : 3차- 부틸 6-브로모-8-메틸-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-카르복실레이트의 제조
반응물로서 6-브로모-8-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq., 4.6 g, 16.539 mmol)으로부터 출발하는 일반 절차 5 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(6.2 g, 99% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7/7.64 (2d, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)
단계 C4 : 3차- 부틸 8-메틸-2,2-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-카르복실레이트의 제조
반응물로서 3차-부틸 6-브로모-8-메틸-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-카르복실레이트(1 eq., 6.2 g, 16.39 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 5 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(4.9 g, 70% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69/7.65 (2sl, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 1.3 (s, 12 H)
단계 C5 : 3차- 부틸 6-하이드록시-8-메틸-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-카르복실레이트의 제조
반응물로서 3차-부틸 8-메틸-2,2-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-카르복실레이트(1 eq., 4.9 g, 11.52 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 5 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(3.9 g, 97% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.81 (m, 1 H), 6.74/6.7 (2d, 2 H), 4.9 (s, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)
단계 C6 : 3차- 부틸 6-(벤질옥시)-8-메틸-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-카르복실레이트의 제조
반응물로서 3차-부틸 6-하이드록시-8-메틸-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-카르복실레이트(1 eq., 2.9 g, 9.19 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 5 단계 4를 사용하여, 표제 화합물(5 g, quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.46-7.29 (m, 5 H), 7.12/7.03 (2d, 2 H), 5.1 (s, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)
단계 C7 : 6-(벤질옥시)-8-메틸-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 3차-부틸 6-(벤질옥시)-8-메틸-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-카르복실레이트(1 eq., 5.0 g, 12.33 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 5 단계 5를 사용하여, 표제 화합물(1.85 g, 65% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.37 (m, 1 H), 7.46-7.3 (m, 5 H), 6.92/6.79 (2d, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 2.16 (s, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (E)-3-[1-[4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸]-4-메틸-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(43% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 4.98 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.11 (dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-8-메틸-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.5 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(88% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.46-7.31 (m, 5 H), 7.46-7.12 (m, 3 H), 7.19 (d, 2 H), 7/6.75 (2d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22/2.21 (2s, 6 H), 1.89 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-8-메틸-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-8-메틸-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 97% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.22-7.11 (3m, 3 H), 6.68/6.42 (2d, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.19 (dd, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18/3.13 (2dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22/2.17 (2s, 6 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-8-메틸-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-8-메틸-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(78% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.7/6.41 (2d, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.22/2.18 (2s, 6 H), 1.98 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [4,24,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-8-메틸-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.67 (d, 1 H), 4.84-4.7 (m, 3 H), 4.13-3.79 (2dd, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.63-3.43 (2m, 2 H), 3.17/3.04 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.25-2 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.79/1.6 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 15의 제조
반응물로서 에틸 [4,24,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 66% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 15a (E1)
C30H32N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 576.2042; [M+H]+ 실측치: 577.2119 (δ=0.6 ppm)
실시예 15b (E2)
C30H32N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 576.2042; [M+H]+ 실측치: 577.2117 (δ=0.3 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.14 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.66 (d, 1 H), 4.84-4.7 (m, 3 H), 4.13-3.79 (2dd, 4 H), 3.63-3.43 (2m, 2 H), 3.07/2.94 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.19/2.08 (2m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H)
실시예 16 : [24-메톡시-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00033
단계 C1 : 6-브로모-8-메톡시-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데하이드(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(32% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.14 (s, 1 H), 7.83/7.79 (2d, 2 H), 3.98 (s, 3 H)
단계 C2 : 6-브로모-8-메톡시-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 6-브로모-8-메톡시-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(95% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.6 (sl, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H)
단계 C3 : 3차- 부틸 6-브로모-8-메톡시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-카르복실레이트의 제조
반응물로서 6-브로모-8-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 5 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(88% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.48 (s, 1 H), 7.4 (s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 1.5 (s, 9 H)
단계 C4 : 3차- 부틸 8-메톡시-2,2-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-카르복실레이트의 제조
반응물로서 3차-부틸 6-브로모-8-메톡시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-카르복실레이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 5 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(80% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.41 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 1.3 (s, 12 H)
단계 C5 : 3차- 부틸 6-하이드록시-8-메톡시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-카르복실레이트의 제조
반응물로서 3차-부틸 8-메톡시-2,2-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-카르복실레이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 5 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(81% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.92 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 4.9 (s, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)
단계 C6 : 3차- 부틸 6-(벤질옥시)-8-메톡시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-카르복실레이트의 제조
반응물로서 3차-부틸 6-하이드록시-8-메톡시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-카르복실레이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 5 단계 4를 사용하여, 표제 화합물(74% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5-7.28 (m, 5 H), 6.83 (sl, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 1.5 (s, 9 H)
단계 C7 : 6-(벤질옥시)-8-메톡시-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 3차-부틸 6-(벤질옥시)-8-메톡시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-카르복실레이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 5 단계 5를 사용하여, 표제 화합물(89% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.4 (sl, 1 H), 7.48-7.3 (m, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.8 (s, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-8-메톡시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-8-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.2 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(황색 고체, 88% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.4 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.22-7.1 (m, 5 H), 6.87 (d, 2 H), 6.8 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.7 (s, 3 H), 3.33 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-8-메톡시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-8-메톡시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 97% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.41 (s+t, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d+dd, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.15 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.4 (q, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-8-메톡시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-8-메톡시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(황색 고체, 86% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.51 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [24-메톡시-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-8-메톡시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 73% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 최종 중간체는 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.57/6.51 (2d, 2 H), 5.32 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.12/3.8 (2d, 2 H), 3.91/3.8 (2d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.6/3.39 (m, 2 H), 3.14/3.03 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2/2.05 (m, 2 H), 1.8/1.6 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 실시예 16의 제조
반응물로서 에틸 [24-메톡시-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트 E1(1 eq.) 또는 E2(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(각각 85% - 67% 수율)을 수득하였다.
실시예 16a (E1)
C30H32N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 592.1992; [M+H]+ 실측치: 593.2070 (δ=0.9 ppm)
실시예 16b (E2)
C30H32N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 592.1992; [M+H]+ 실측치: [M+H]+=593.2073 (δ=1.4 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 5.31 (d, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.11/3.92 (2d, 2 H), 3.98/3.8 (2d, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.59/3.33 (2m, 2 H), 3.52/3.51 (2d, 2 H), 3.05/2.92 (2dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.19/2.07 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H)
실시예 17 : [24-플루오로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00034
단계 C1 : 6-브로모-8-플루오로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(25% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.2 (s, 1 H), 8.3 (dd, 1 H), 8.1 (s, 1 H)
단계 C2 : 6-브로모-8-플루오로-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 6-브로모-8-플루오로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(87% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.91 (sl, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.41 (tf, 1 H), 4.68 (s, 2 H)
단계 C3 : 3차- 부틸 6-브로모-8-플루오로-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-카르복실레이트의 제조
반응물로서 6-브로모-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 5 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(85% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.88 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 1.5 (s, 9 H)
단계 C4 : 3차- 부틸 8-플루오로-2,2-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-카르복실레이트의 제조
반응물로서 3차-부틸 6-브로모-8-플루오로-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-카르복실레이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 5 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(71% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.31 (s, 12 H)
단계 C5 : 3차- 부틸 8-플루오로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-카르복실레이트의 제조
반응물로서 3차-부틸 8-플루오로-2,2-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-카르복실레이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 5 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(81% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.4 (m, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 1.49 (s, 9 H)
단계 C6 : 6-(벤질옥시)-8-플루오로-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 3차-부틸 8-플루오로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-카르복실레이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 5 단계 4를 사용하여, 3차-부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-카르복실레이트(36% 수율)을 수득하였다. 미정제 생성물을 일반 절차 5 단계 5를 사용하여 반응시켜 표제 화합물(91% 수율)을 생성하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.7 (m, 1 H), 7.48-7.3 (m, 5 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.58 (s, 2 H)
단계 1 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(85% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 2 H) 1.89 (quint, J=7.27 Hz, 2 H) 1.99 (s, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 3.16 (dd, J=8.07, 2.69 Hz, 2 H) 3.35 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.92 (q, J=7.05 Hz, 2 H) 4.24 - 4.32 (m, 4 H) 4.49 (s, 2 H) 4.60 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.84 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 5 H) 7.24 (s, 1 H) 7.32 - 7.50 (m, 6 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H)
단계 2 : 에틸 3-{3-[(8-플루오로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 97% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.1/4.4 (s+t, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.28 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(8-플루오로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(8-플루오로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(회백색 고체, 65% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.1 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [24-플루오로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(8-플루오로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(회백색 고체, 74% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 최종 중간체는 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.2/4.02 (2d, 2 H), 4.02/3.95 (2d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7/3.5 (2m, 2 H), 3.18/3.05 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.2/2.05 (2m, 2 H), 1.8/1.62 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 실시예 17의 제조
반응물로서 에틸 [24-플루오로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트 E1(1 eq.) 또는 E2(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(각각 65% - 99% 수율)을 수득하였다.
실시예 17a (E1)
C29H29FN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 580.1792; [M+H]+ 실측치: 581.1871 (δ=1.1 ppm)
실시예 17b (E2)
C29H29FN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 580.1792; [M+H]+ 실측치: 581.1867 (δ=0.4 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.7 (sl, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.15/4 (2d, 2 H), 4/3.9 (2d, 2 H), 3.7/3.5 (2m, 2 H), 3/2.9 (2m, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H)
19 F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 133
실시예 18 : [5-플루오로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00035
단계 B1 : (5-브로모-3-플루오로-2-메틸페닐)메탄올의 제조
리튬 알루미늄 하이드라이드(4 eq., 3.07 g, 80.9 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. abs. THF(5 mL/mmol, 101 ml)를 첨가한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. abs. THF(5 mL/mmol, 101 mL) 중 메틸 5-브로모-3-플루오로-2-메틸벤조에이트(5 g, 20.2 mmol)의 용액을 계속 교반하면서 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 150 mL의 물 및 100 mL 2M aq. NaOH 용액으로 조심스럽게 켄칭시켰다. 혼합물을 농축 건조시킨 다음, DCM-EtOH(90:10)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(1.8 g, 41% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.41 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 5.35 (t, 1 H), 4.5 (d, 2 H), 2.1 (s, 3 H)
단계 B2 : [3-플루오로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올의 제조
반응물로서 (5-브로모-3-플루오로-2-메틸페닐)메탄올(1 eq., 1.8 g, 8.2 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 3을 사용하여, 표제 화합물(2.5 g, 73% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 5.2 (t, 1 H), 4.52 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H)
단계 1 : 에틸 3-[3-플루오로-5-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [3-플루오로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.4 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(32% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.12 (sl, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.9 (d, 2 H), 5.1 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.45 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.15 (t, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-5-플루오로-4-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐) 메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-플루오로-5-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(91% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6/7.5 (2d, 2 H), 7.45 (dl, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.35 (tl, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (m, 3 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.85 (d, 2 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.45-4.25 (3s, 6 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.8 (sl, 3 H), 2.1 (sl, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.45 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-플루오로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-5-플루오로-4-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐) 메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (m, 3 H), 4.25 (2d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.1 (d, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.4 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-플루오로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-플루오로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 73% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.65/7.5 (2d, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (2d, 2 H), 4.25 (2d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.75 (sl, 3 H), 2.1 (d, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [5-플루오로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-플루오로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(96% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 최종 중간체는 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.17 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.58 (dt, J=13.63, 6.76 Hz, 1 H) 1.70 - 1.86 (m, 1 H) 2.20 - 2.27 (m, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 3.05 (dd, J=15.83, 8.74 Hz, 1 H) 3.16 - 3.26 (m, 1 H) 3.43 - 3.57 (m, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 1 H) 3.83 - 4.00 (m, 7 H) 4.03 - 4.17 (m, 4 H) 4.63 - 4.89 (m, 4 H) 5.89 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.79 (dd, J=9.05, 2.93 Hz, 1 H) 6.97 - 7.01 (m, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.68 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
단계 6 : 실시예 18의 제조
반응물로서 에틸 [5-플루오로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트 E1(1 eq.) 또는 E2(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(각각 80% - 72% 수율)을 수득하였다.
실시예 18a (E1)
C29H29FN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 580.1792; [M+H]+ 실측치: 581.1867 (δ=0.4 ppm)
실시예 18b (E2)
C29H29FN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 580.1792; [M+H]+ 실측치: 581.1866 (δ=0.2 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.41 (2d, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.9 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.09 (m, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 3.68/3.45 (2m, 2 H), 3.1/2.95 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.2/2.05 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H)
실시예 19 : [(2 R ,8 R )-2,4,33-트리메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 S )-2,4,33-트리메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00036
단계 1 : 에틸 3-{1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1 S )-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-{1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트(1 eq.) (1S)-1-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-올(2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(70% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.34-7.22 (br, 5 H), 6.99 (d, 1 H), 4.97 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.62 (dd, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.92 (q, 2 H), 3.36 (t, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.87 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H), 1.32 (quint, 2 H), 1.22 (m, 3 H), 1.22 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{(1 R )-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-{1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.5 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(베이지색 고체, 71% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95 - 1.00 (m, 3 H) 1.23 - 1.36 (m, 3 H) 1.37 - 1.49 (m, 5 H) 1.83 (sxt, J=6.85 Hz, 2 H) 1.99 (s, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.76 (d, J=3.67 Hz, 3 H) 3.14 - 3.26 (m, 2 H) 3.33 - 3.36 (m, 1 H) 3.86 - 3.97 (m, 2 H) 4.27 - 4.49 (m, 4 H) 4.59 (q, J=6.64 Hz, 2 H) 4.87 (td, J=7.98, 4.10 Hz, 1 H) 5.02 - 5.14 (m, 2 H) 5.27 (q, J=6.93 Hz, 1 H) 6.96 - 7.16 (m, 4 H) 7.24 - 7.48 (m, 11 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 1 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(6-하이드록시헥실)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-{1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(회색 고체, 78% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (m, 1 H), 7.63/7.56 (2dd, 2 H), 7.47/7.44 (2d, 1 H), 7.15-7.08 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.72 (2dd, 1 H), 6.58 (2dd, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.31 (m, 2 H), 3.94 (2d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.22 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.38-1.1 (m, 4 H), 1.33 (m, 2 H), 1/0.99 (2t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(6-브로모헥실)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(6-하이드록시헥실)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(84% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61/9.6 (2s, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48/7.42 (2d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.6/6.53 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.4-4.2 (m, 2 H), 3.92 (2d, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 1.4 (2d, 3 H), 1.38 (m, 2 H), 1.21 (m, 3 H), 1 (2t, 1 H)
단계 5 : 에틸 [(2 R )-2,4,33-트리메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(6-브로모헥실)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(81% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (dt, J=11.62, 7.09 Hz, 12 H) 1.20 - 1.29 (m, 9 H) 1.29 - 1.76 (m, 25 H) 1.86 - 1.98 (m, 5 H) 2.30 (d, J=9.05 Hz, 10 H) 2.63 - 2.79 (m, 1 H) 2.97 (dd, J=15.77, 7.46 Hz, 1 H) 3.09 - 3.27 (m, 2 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 3.77 - 3.99 (m, 6 H) 4.00 - 4.10 (m, 1 H) 4.18 (d, J=17.48 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 3 H) 4.86 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 4.94 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 5.24 - 5.42 (m, 3 H) 5.99 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.75 - 6.86 (m, 2 H) 6.93 - 7.04 (m, 3 H) 7.09 - 7.20 (m, 2 H) 7.29 (dd, J=12.41, 7.76 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.93 Hz, 1 H)
단계 6 : 실시예 19의 제조
반응물로서 에틸 [(2R)-2,4,33-트리메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.13,7.19,13.012,16.027,31]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 91% 수율)을 수득하였다.
순수 부분입체 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 19a (2R,8R)
C32H36N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 604.2356; [M+H]+ 실측치: 605.2430 (δ=0.3 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl), 7.6 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 4.92 (t, 1 H), 4.64 (m, 2 H), 4.04/3.83 (2d, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.11/2.85 (2dd, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.25 (m, 2 H), 1.25 (d, 3 H)
13 C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.6, 128.4, 128, 126.5, 119.5, 115.7, 111.4, 107.8, 68.4, 55.3, 47.8, 45, 41.6, 39.9, 29.5, 27.5, 25.7, 25.5, 18.7, 15.1, 13.6
실시예 19b (2R,8S)
C32H36N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 604.2356; [M+H]+ 실측치: 605.2431 (δ=0.4 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (sl), 7.75 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.4 (d, 1 H), 5.34 (q, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.67 (m, 2 H), 4.18/3.92 (2d, 2 H), 3.82 (t, 2 H), 3.15/3.05 (2dd, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.6-1.4 (m, 2 H), 1.5 (d, 3 H), 1.35 (m, 2 H)
13 C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 129.9, 126.9, 125.2, 119.5, 116.1, 111.1, 107.9, 68.4, 55.4, 47.6, 45.4, 42.1, 40.9, 30, 28.2, 25.7, 24.8, 18.7, 15.7, 13.5
실시예 20 : [(2 R ,8 S )-2,4,32-트리메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 R )-2,4,32-트리메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00037
단계 1 : 에틸 3-{3-[(1 S )-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{5-[(4-메톡시페닐)메톡시]펜틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{5-[(4-메톡시페닐)메톡시]펜틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 (1S)-1-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-올(2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(77% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.87 (d, 2 H), 4.96 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.62 (dd, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.31 (m, 2 H), 3.15-3.09 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.51 (m, 2 H), 1.27 (m, 2 H), 1.23/1.21 (d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{(1 R )-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{5-[(4-메톡시페닐)메톡시]펜틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{5-[(4-메톡시페닐)메톡시]펜틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.5 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(64% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51 (2d, 1 H), 7.5-6.8 (m, 15 H), 5.27 (q, 1 H), 5.09 (m, 2 H), 4.88 (m, 1 H), 4.59 (m, 2 H), 4.41 (m, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.29 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.76 (2s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.4 (m, 3 H), 1.22 (m, 2 H), 0.96 (m, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(5-하이드록시펜틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{5-[(4-메톡시페닐)메톡시]펜틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(회색 고체, 98% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63/9.62 (2m, 3 H), 7.62/7.56 (2dd, 2 H), 7.47/7.45 (2sl, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.58 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.46-1.37 (m+d, 5 H), 1.24 (m, 2 H), 1/0.99 (2t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(5-브로모펜틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(5-하이드록시펜틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 78% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/9.59 (2s, 1 H), 7.62 (2d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48/7.42 (2d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.59/6.55 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4-4.25 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.41 (2d, 3 H), 1.32 (m, 2 H), 1/0.99 (2t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [(2 R )-2,4,32-트리메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(5-브로모펜틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(78% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.92 - 1.07 (m, 7 H) 1.27 - 1.53 (m, 9 H) 1.55 - 1.81 (m, 5 H) 1.85 - 1.98 (m, 3 H) 1.99 - 2.09 (m, 2 H) 2.23 - 2.36 (m, 7 H) 2.75 (s, 4 H) 2.80 (s, 3 H) 2.94 (dd, J=15.71, 7.52 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=16.08, 7.03 Hz, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.57 - 3.78 (m, 3 H) 3.80 - 3.98 (m, 8 H) 4.04 - 4.21 (m, 2 H) 4.56 - 4.76 (m, 4 H) 4.81 - 4.89 (m, 1 H) 4.95 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 5.21 - 5.36 (m, 2 H) 5.99 (s, 2 H) 6.76 - 6.88 (m, 3 H) 6.91 - 6.99 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=10.51, 8.19 Hz, 2 H) 7.24 - 7.38 (m, 3 H) 7.48 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.60 - 7.71 (m, 2 H) 7.84 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
단계 6 : 실시예 20의 제조
반응물로서 에틸 [(2R)-2,4,32-트리메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-28λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 32% 수율)을 수득하였다.
순수 부분입체 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 20a (2R,8S)
C31H34N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 590.2199; [M+H]+ 실측치: 591.2273 (δ=0.2 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.4-11.9 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 5.99 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.75-4.6 (t, 2 H), 4.08/3.7 (m, 2 H), 3.89/3.7 (m, 2 H), 3.16/2.8 (2m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.1-1.85 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 1.55-1.23 (m, 2 H), 1.12 (d, 3 H)
실시예 20b (2R,8R)
C31H34N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 590.2199; [M+H]+ 실측치: 591.2274 (δ=0.4 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.4-11.9 (m, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.15/3.6 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.18/2.99 (2m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.1-1.85 (m, 2 H), 1.8-1.55 (m, 2 H), 1.5-1.2 (m, 5 H)
실시예 21 : [(2 R ,8 S )-2,4,19,33-테트라메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16,19-펜타아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 R )-2,4,19,33-테트라메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16,19-펜타아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00038
단계 A1 : 3차- 부틸 (2-{[3-(벤질옥시)프로필](메틸)아미노}에틸)카르바메이트의 제조
MeCN(3 mL/mmol, 131 mL) 중 [(3-브로모프로폭시)메틸]벤젠(10 g, 43.6 mmol, 7.7 mL)의 용액에 3차-부틸 [2-(메틸아미노)에틸]카르바메이트(1 eq., 7.61 g, 43.6 mmol) 및 K2CO3(2 eq., 8.65 g, 87.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 500 ml의 EtOAc로 희석하고, 500 ml의 물에 이어 500 ml의 염수로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(14 g, 99% 수율).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.28 (m, 5 H), 6.58 (t, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 2.99 (q, 2 H), 2.38 (t, 2 H), 2.32 (t, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.65 (quint, 2 H), 1.37 (s, 9 H)
단계 A2 : N 1 -[3-(벤질옥시)프로필]- N 1 -메틸에탄-1,2-디아민의 제조
디옥산(5 mL/mmol, 220 mL) 중 3차-부틸 (2-{[3-(벤질옥시)프로필](메틸)아미노}에틸)카르바메이트(14 g, 43 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(4 eq., 43 mL)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 감압하에서 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 200 mL DCM 및 300 mL sat. aq. NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 감압하에서 증발 건조시켰다. 50 ml의 MeCN을 첨가한 다음, 고체를 여과 제거하고, 2x20ml MeCN으로 세척하였다. 모액을 농축 건조시켜 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다(6.2 g, 62% 수율).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.23 (m, 5 H), 4.44 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 2.56 (t, 2 H), 2.36 (t, 2 H), 2.33 (t, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.67 (quint, 2 H)
단계 A3 : N 1 -[3-(벤질옥시)프로필]- N 1 -메틸- N 2 -(3-메틸-2-니트로페닐)에탄-1,2-디아민의 제조
반응물로서 1-플루오로-3-메틸-2-니트로-벤젠(1 eq.) 및 미정제 N 1-[3-(벤질옥시)프로필]-N 1-메틸에탄-1,2-디아민(1.2 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(58% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35-7.22 (m, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 6.78 (d, 1 H), 6.61 (t, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.2 (q, 2 H), 2.55 (t, 2 H), 2.41 (t, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.69 (quint, 2 H)
단계 A4 : N 1 -(2-{[3-(벤질옥시)프로필](메틸)아미노}에틸)-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민의 제조
반응물로서 N 1-[3-(벤질옥시)프로필]-N 1-메틸-N 2-(3-메틸-2-니트로페닐)에탄-1,2-디아민(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 2를 사용하여, N 1-[3-(벤질옥시)프로필]-N 2-(4-브로모-3-메틸-2-니트로페닐)-N 1-메틸에탄-1,2-디아민(71% 수율)을 수득하였다. 미정제 생성물을 일반 절차 2 단계 3을 사용하여 반응시켜 표제 화합물(76% 수율)을 생성하였다.
C20H28BrN3O에 대한 LC-MS 계산치: 405; [M+H]+ 실측치: 406/408
단계 A5 : 3-(벤질옥시)- N -[2-(5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-1-일)에틸]- N -메틸프로판-1-아민의 제조
반응물로서 N 1-(2-{[3-(벤질옥시)프로필](메틸)아미노}에틸)-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 4를 사용하여, 표제 화합물(85% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.19 (s, 1 H), 7.4 (2d, 2 H), 7.3 (t, 2 H), 7.25 (t, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 4.3 (t, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.18 (t, 2 H), 2.68 (t, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.35 (t, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.5 (m, 2 H)
단계 A6 : 에틸 (2 E )-3-[1-(2-{[3-(벤질옥시)프로필](메틸)아미노}에틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트의 제조
반응물로서 3-(벤질옥시)-N-[2-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)에틸]-N-메틸프로판-1-아민(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 5를 사용하여, 표제 화합물(93% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 7.22 (t, 1 H), 7.19 (d, 2 H), 6.61 (d, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.08 (t, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.31 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.42 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-[1-(2-{[3-(벤질옥시)프로필](메틸)아미노}에틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 S )-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-[1-(2-{[3-(벤질옥시)프로필](메틸)아미노}에틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 (1S)-1-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄올(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(33% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.02 (m, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 4.93 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.15-3.05 (m, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.35 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.47 (quint, 2 H), 1.21 (d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{(1 R )-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-[1-(2-{[3-(벤질옥시)프로필](메틸)아미노}에틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-[2-[3-벤질옥시프로필(메틸)아미노]에틸]-4-메틸-벤조트리아졸-5-일]-3-[3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-페닐]프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(58% 수율)을 수득하였다.
C48H55N5O7S에 대한 LC-MS 계산치: 845; [M+H]+ 실측치: 846
단계 3 : 에틸 3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{2-[(3-하이드록시프로필)(메틸)아미노]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-[1-(2-{[3-(벤질옥시)프로필](메틸)아미노}에틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(황색 오일, 97% 수율)을 수득하였다.
C34H43N5O7S에 대한 LC-MS 계산치: 665; [M+H]+ 실측치: 666
단계 4 : 에틸 3-(1-{2-[(3-브로모프로필)(메틸)아미노]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{2-[(3-하이드록시프로필)(메틸)아미노]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 20% 수율)을 수득하였다.
C34H42BrN5O6S에 대한 LC-MS 계산치: 727; [M+H]+ 실측치: 728/730
단계 5 : 에틸 [(2 R )-2,4,19,33-테트라메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16,19-펜타아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(1-{2-[(3-브로모프로필)(메틸)아미노]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 99% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.74/7.63 (2d, 1 H), 7.73/7.48 (2d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.27/7.04 (2d, 1 H), 7.25/7.12 (d, 1 H), 7.01/6.93 (2d, 1 H), 6.84/6.73 (2d, 1 H), 6.37/5.81 (2sl, 1 H), 5.35/5.29 (2q, 1 H), 4.93/4.87 (2t, 1 H), 4.8/4.71/4.61/4.58 (4m, 2 H), 4.24/4.02/3.98/3.87 (4d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.83 (m, 2 H), 3.34-3.13/3.02 (4dd, 2 H), 3.11/3.06/2.86/2.72 (4m, 2 H), 2.84 (2s, 3 H), 2.59-2.46/2.4 (2m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.19/2.13 (2sl, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.52/1.27 (2d, 3 H), 1.01 (2d, 3 H)
단계 6 : 실시예 21의 제조
반응물로서 에틸 [(2R)-2,4,19,33-테트라메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ6-티아-1,14,15,16,19-펜타아자헥사사이클로[22.5.3.13,7.19,13.012,16.027,31]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 83% 수율)을 수득하였다.
순수 부분입체 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 21a (2R,8S)
C32H37N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 619.2464; [M+H]+ 실측치: 620.2538 (δ=0.1 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.05 (m, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 5.35 (q, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.78/4.58 (2m, 2 H), 4.21/3.95 (2d, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 3.1/3 (2dd, 2 H), 3.05/2.7 (2m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.55 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 1.5 (d, 3 H)
실시예 21b (2R,8R)
C32H37N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 619.2464; [M+H]+ 실측치: 620.2576 (δ=6.2 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.65/7.22 (2d, 2 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 4.91 (t, 1 H), 4.7/4.6 (2m, 2 H), 4.02/3.85 (2d, 2 H), 3.48/3.32 (2m, 2 H), 3.1 (m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.4 (t, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.25 (d, 3 H)
실시예 22 : [23-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00039
단계 C1 : 5-(벤질옥시)-4-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드의 제조
반응물로서 4-(벤질옥시)-3-클로로페놀(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(45% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.66 (s, 1 H), 10.22 (s, 1 H), 7.49-7.3 (m, 5 H), 7.38 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.16 (s, 2 H)
단계 C2 : 6-(벤질옥시)-7-클로로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 5-(벤질옥시)-4-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(91% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.16 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.53-7.34 (m, 5 H), 5.28 (s, 2 H)
단계 C3 : 6-(벤질옥시)-7-클로로-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 6-(벤질옥시)-7-클로로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.5 (br., 1 H), 7.47 (dm, 2 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.35 (tm, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 4.52 (s, 2 H)
단계 1 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-7-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.4 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(황색 오일, 50% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.51-7.33 (m, 5 H), 7.48 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.18 (dm, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 6.86 (dm, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.49/4.44 (d+d, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.27/4.21 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.2/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 0.96 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{3-[(7-클로로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-[(6-벤질옥시-7-클로로-2,2-디옥소-4H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-[1-[4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸]-4-메틸-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(황색 오일, 74% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.48 (brs, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.45/4.42 (d+d, 2 H), 4.43 (brs, 1 H), 4.25/4.2 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.37 (t, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 [23-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(7-클로로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 에틸 3-[1-(4-클로로부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(7-클로로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(황색 고체 포움, quant.)를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 일반 절차 11을 사용하여 반응시켰다. 표제 화합물(백색 고체)을 수득하였다(64% 수율).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.1 (s, 1 H), 4.85/4.74 (dm+dm, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.27/3.9 (d+d, 2 H), 4/3.76 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.44 (m+m, 2 H), 3.13/3.06 (dd+dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22/1.99 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 4 : [23-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산의 제조
반응물로서 에틸 [23-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 94% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 22a (E1)
C29H29ClN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 596.1497; [M+H]+ 실측치: 597.1564 (δ = -0.9 ppm)
실시예 22b (E2)
C29H29ClN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 596.1497; [M+H]+ 실측치: 597.1549 (δ = -3.4 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.23 (brs, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 4.85/4.74 (m+m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 4.26/3.91 (d+d, 2 H), 4.01/3.77 (d+d, 2 H), 3.69/3.42 (m+m, 2 H), 3.02/2.96 (dd+dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22/2.01 (m+m, 2 H), 1.83/1.63 (m+m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.3, 131.2, 128.7, 127.2, 120.1, 111.5, 107.9, 68.7, 52.1, 48.7, 48.1, 41.8, 40.9, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4
실시예 23 : [(2 R ,8 R )-24-메톡시-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 S )-24-메톡시-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00040
단계 1 : 에틸 3-(3-{(1 R )-1-[6-(벤질옥시)-8-메톡시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-8-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.05 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(79% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.88 - 1.05 (m, 14 H) 1.13 - 1.30 (m, 10 H) 1.36 - 1.49 (m, 20 H) 1.82 - 1.94 (m, 9 H) 2.27 (s, 11 H) 2.74 - 2.81 (m, 11 H) 3.12 - 3.26 (m, 8 H) 3.34 (q, J=6.15 Hz, 8 H) 3.72 (s, 13 H) 3.81 (s, 11 H) 3.92 (q, J=7.09 Hz, 8 H) 4.23 - 4.36 (m, 11 H) 4.39 (s, 4 H) 4.55 - 4.65 (m, 8 H) 4.87 (t, J=7.76 Hz, 4 H) 5.01 - 5.14 (m, 7 H) 5.21 - 5.30 (m, 3 H) 6.35 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 6.86 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.28 - 7.38 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 3 H) 7.44 - 7.49 (m, 2 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H)
단계 2 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-8-메톡시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-8-메톡시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(황색 고체, 98% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.92 - 1.06 (m, 6 H) 1.10 - 1.48 (m, 13 H) 1.90 (quin, J=7.18 Hz, 4 H) 2.27 (s, 5 H) 2.70 - 2.79 (m, 5 H) 3.22 (d, J=7.70 Hz, 3 H) 3.34 - 3.42 (m, 4 H) 3.77 (s, 5 H) 3.88 - 3.99 (m, 3 H) 4.27 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 4.37 - 4.46 (m, 1 H) 4.65 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.80 - 4.94 (m, 1 H) 5.24 (q, J=6.77 Hz, 1 H) 6.10 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.40 - 6.49 (m, 1 H) 6.76 - 6.84 (m, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 3 H) 7.45 (d, J=10.15 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 9.60 - 9.65 (m, 1 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-8-메톡시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-8-메톡시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(65% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (q, J=6.89 Hz, 5 H) 1.35 - 1.46 (m, 3 H) 1.77 (quin, J=7.03 Hz, 3 H) 1.94 - 2.05 (m, 5 H) 2.27 (s, 4 H) 2.76 (s, 4 H) 3.22 (d, J=7.70 Hz, 3 H) 3.53 (t, J=6.66 Hz, 3 H) 3.76 (s, 4 H) 3.94 (qd, J=7.09, 2.32 Hz, 3 H) 4.23 - 4.37 (m, 2 H) 4.69 (t, J=6.79 Hz, 3 H) 4.81 - 4.94 (m, 2 H) 5.24 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 6.03 - 6.18 (m, 2 H) 6.34 - 6.51 (m, 2 H) 6.96 - 7.22 (m, 3 H) 7.44 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 7.52 - 7.68 (m, 3 H) 9.63 (d, J=5.14 Hz, 1 H)
단계 4 : 에틸 [(2 R )-24-메톡시-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-8-메톡시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 69% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.92 - 1.06 (m, 11 H) 1.11 (d, J=6.85 Hz, 4 H) 1.27 (d, J=6.85 Hz, 8 H) 1.54 - 1.92 (m, 8 H) 2.00 - 2.22 (m, 7 H) 2.23 - 2.36 (m, 13 H) 2.66 (s, 7 H) 2.81 (s, 4 H) 2.92 - 3.15 (m, 5 H) 3.33 - 3.50 (m, 7 H) 3.59 - 3.79 (m, 14 H) 3.83 - 4.00 (m, 10 H) 4.64 - 4.99 (m, 11 H) 5.15 - 5.31 (m, 5 H) 5.37 (br. s., 1 H) 6.46 (dd, J=19.93, 2.45 Hz, 3 H) 6.73 (s, 1 H) 7.08 - 7.25 (m, 4 H) 7.30 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.70 Hz, 3 H) 7.68 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.80 Hz, 1 H)
단계 5 : 실시예 23의 제조
반응물로서 에틸 [(2R)-24-메톡시-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(72% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 23a (2R,8R)
C31H34N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 606.2148; [M+H]+ 실측치: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12 (sl, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 5.38 (dl, 1 H), 5.21 (q, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 4.02/3.4 (2*d, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.28/2.87 (dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.2/2 (m, 2 H), 1.61/1.28 (m, 2 H), 1.11 (d, 3 H)
실시예 23b (2R,8S)
C31H34N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 606.2148; [M+H]+ 실측치: 607.2224 (δ=0.5 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl, 1 H), 7.88/7.74 (d, 2 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.23 (q, 1 H), 5.19 (d, 1 H), 4.8-4.67 (m, 1 H), 4.8-4.67 (m, 2 H), 3.99/3.36 (d, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.63/3.41 (m, 2 H), 3.28/2.96 (dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.18/2.09 (m, 2 H), 1.87/1.74 (m, 2 H), 1.27 (d, 3 H)
실시예 24 : [(2 R ,8 S )-18-(2-메톡시에틸)-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 R )-18-(2-메톡시에틸)-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00041
단계 A1 : 2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부탄니트릴의 제조
abs. THF(1 mL/mmol, 70 mL) 중 4-메톡시부탄니트릴(6.88 g, 69.4 mmol)의 용액에 리튬 트리메틸-N-(트리메틸실릴)실란아미니드(1.2 eq., THF 중 1M, 83.3 mL, 83.3 mmol) 연속 교반하면서 -78℃에서 적가하였다. 35mL의 THF에 용해된 [(2-요오도에톡시)메틸]벤젠(1.2 eq., 21.8 g, 83.3 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물로 켄칭하였다. 200 mL의 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 150 mL의 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 헵탄-EtOAc(100:0 내지 70:30)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(8.1 g, 50% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.4-7.25 (m, 5 H), 4.5 (s, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.95 (m, 1 H), 1.9-1.7 (m, 4 H)
단계 A2 : 2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부탄-1-아민의 제조
리튬 알루미늄 하이드라이드(1 eq., 1.3 g, 35 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. abs. THF (70 ml) 첨가 후, 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. abs. THF(70 mL) 중 2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부탄니트릴(8.1 g, 35 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 연속적으로 교반하면서 10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 10℃로 냉각시키고 aq. Na2SO4로 켄칭시켰다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 THF로 세척하였다. 모액을 농축 건조시켜 표제 화합물(8.3 g, 96%)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39-7.22 (m, 5 H), 4.44 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.32 (t, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.46 (d, 2 H), 1.68-1.37 (m, 5 H), 1.44-1.14 (m, 2 H)
단계 A3 : N -{2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부틸}-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
반응물로서 1-플루오로-3-메틸-2-니트로-벤젠(1 eq.) 및 2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부탄-1-아민(1.2 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(50% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 7.2 (t, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.5 (d+t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.15 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (sept., 1 H), 1.55 (m, 4 H)
단계 A4 : N -{2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부틸}-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
반응물로서 N-{2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부틸}-3-메틸-2-니트로아닐린(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(62% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.42 (d, 1 H), 7.31 (t, 2 H), 7.28 (d+t, 3 H), 6.7 (d, 1 H), 6.2 (t), 4.43 (s, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.1 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.88 (m, 1 H), 1.64-1.42 (m, 4 H)
단계 A5 : N 1 -{2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부틸}-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민의 제조
반응물로서 N-{2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부틸}-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 6.69 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 4.68 (m, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 2.98 (d, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.9 (m, 1 H), 1.75-1.5 (m, 4 H)
단계 A6 : 1-{2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부틸}-5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸의 제조
반응물로서 N 1-{2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부틸}-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 4를 사용하여, 표제 화합물(78% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 4.68 (d, 2 H), 4.39 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 1.6-1.4 (m, 4 H)
단계 A7 : 에틸 (2 E )-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트의 제조
반응물로서 1-{2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부틸}-5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 5를 사용하여, 표제 화합물(34% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 6.65 (d, 1 H), 4.68 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 1.6-1.4 (m, 4 H), 1.3 (t, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 (1S)-1-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-올(1.2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(83% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.32-7.2 (m, 5 H), 7.05 (2dd, 1 H), 6.98 (2d, 1 H), 4.99 (2d, 1 H), 4.81 (m, 2 H), 4.6 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.48 (2t, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.1 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.6-1.4 (m, 4 H), 1.22 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{(1 R )-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-8-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(59% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6-7.2 (m, 15 H), 7.12-6.95 (m, 2 H), 6.9/6.85 (2d, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 5.1 (2s, 2 H), 4.9 (m, 1 H), 4.6 (d, 2 H), 4.45-4.3 (m, 4 H), 3.9 (q, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.3/3.2 (2m, 5 H), 3.1 (m, 2 H), 2.8/2.3 (s, 6 H), 2.28 (m, 1 H), 1.5 (m, 4 H), 1.4 (d, 3 H), 1.22 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-4H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3-일)에틸]-4-메틸-페닐]-3-[1-[2-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-부틸]-4-메틸-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메톡시부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(81% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.35 (s+t, 2 H), 7.6 (m, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.6/6.55 (2d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.6 (d, 2 H), 4.35 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.45 (m, 4 H), 3.21 (d, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 1.5-1.3 (m, 4 H), 1.45 (d, 3 H), 1.2 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-{1-[2-(2-브로모에틸)-4-메톡시부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-4H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3-일)에틸]-4-메틸-페닐]-3-[1-[2-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-부틸]-4-메틸-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(39% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (2d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.61 (d, 2 H), 4.4-4.3 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 1.9-1.7 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.4 (d, 3 H), 1 (2t, 3 H)
단계 5 : 실시예 24의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[2-(2-브로모에틸)-4-메톡시부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 에틸 [(2R)-18-(2-메톡시에틸)-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(백색 고체, 57% 수율)를 수득하였다. 미정제 생성물을 일반 절차 12를 사용하여 반응시켜 표제 화합물(quant.)을 생성하였다.
순수 부분입체 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 24a (2R,8S dia1)
C33H38N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 634.246; [M+H]+ 실측치: 635.2534
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (ml, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 5.4 (d, 1 H), 5.22 (q, 1 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.75/4.6 (2dd, 2 H), 4.12/3.4 (2d, 2 H), 3.58 (m, 3 H), 3.3 (s, 3 H), 3.2-3 (m, 2 H), 2.9 (dd, 1 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9-1.7 (m, 5 H), 1.2 (d, 3 H)
실시예 24b (2R,8S dia2)
C33H38N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 634.246; [M+H]+ 실측치: 635.2534
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (ml, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.4 (d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.61/4.55 (2dd, 2 H), 4.05/3.35 (2d, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.3 (m, 4 H), 3.1/2.9 (2m, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9-1.7 (m, 5 H), 1.2 (d, 3 H)
실시예 24c (2R,8R dia1)
C33H38N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 634.246; [M+H]+ 실측치: 635.2536 (δ=0.3 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 5.6 (d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.9 (dd, 1 H), 4.7/4.6 (2dd, 2 H), 4.1/3.55 (2d, 2 H), 3.6-3.35 (m, 4 H), 3.3 (s, 3 H), 3.2/2.88 (2m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.8 (m, 3 H), 1.68/1.5 (2m, 2 H), 1.2 (d, 3 H)
실시예 24d (2R,8R dia2)
C33H38N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 634.246; [M+H]+ 실측치: 635.2535 (δ=0.2 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 5.65 (d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.95 (t, 1 H), 4.6 (m, 2 H), 4.05/3.6 (2d, 2 H), 3.6-3.35 (m, 4 H), 3.23 (s, 3 H), 3.15/2.82 (2m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.88/1.78 (2m, 2 H), 1.7 (m, 3 H), 1.1 (d, 3 H)
실시예 25 : [23-메톡시-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00042
단계 C1 : 5-(벤질옥시)-2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데하이드의 제조
반응물로서 4-(벤질옥시)-3-메톡시페놀(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(55% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.71 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 7.46-7.29 (m, 5 H), 7.24 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H)
단계 C2 : 6-(벤질옥시)-7-메톡시-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 5-(벤질옥시)-2-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(67% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.96 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.5-7.33 (m, 5 H), 7.26 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H)
단계 C3 : 6-(벤질옥시)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 6-(벤질옥시)-7-메톡시-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 98% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.4 (t, 1 H), 7.52-7.29 (m, 5 H), 6.98 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.42 (d, 2 H), 3.76 (s, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐) 메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.2 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 74% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.86 (m, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.38/4.34 (d+d, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.22/4.18 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.19/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-7-메톡시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.26 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.63 (t, 1 H), 4.3 (s, 2 H), 4.19/4.16 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.37 (m, 2 H), 3.18/3.14 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-클로로부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-7-메톡시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-7-메톡시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.26 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.19/4.15 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.64 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [23-메톡시-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-클로로부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-7-메톡시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 34% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 4.82/4.75 (m+m, 2 H), 4.78 (dd, 1 H), 4.18/3.87 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.93/3.69 (d+d, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.56/3.3 (m+m, 2 H), 3.14/3.06 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.2/2.02 (m+m, 2 H), 1.78/1.61 (m+m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 5 : 실시예 25의 제조
반응물로서 에틸 [23-메톡시-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 86% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 25a (E1, 광학 순도: 99.9%)
C30H32N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 592.1992; [M+H]+ 실측치: 593.2048 (δ = -2.8 ppm)
실시예 25b (E2, 광학 순도~99.4%)
C30H32N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 592.1992; [M+H]+ 실측치: 593.2047 (δ = -2.9 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.54 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 (brd., 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.53 (brs., 1 H), 5.75 (s, 1 H), 4.81/4.74 (m+m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 4.16/3.87 (d+d, 2 H), 3.93/3.69 (d+d, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.55/3.28 (m+m, 2 H), 2.99/2.92 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.2/2.03 (m+m, 2 H), 1.78/1.61 (m+m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.3, 131.3, 128.8, 127.3, 110.8, 107.9, 102.9, 68.3, 56.3, 51.9, 48.4, 48.2, 42, 41.3, 27, 25.6, 18.5, 13.4
실시예 26 : [(2 R ,8 S )-2,4,33-트리메틸-29,29-디옥소-20,23,28-트리옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 R )-2,4,33-트리메틸-29,29-디옥소-20,23,28-트리옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00043
단계 A1 : N -{3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로필}-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
반응물로서 1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠(1 eq.) 및 3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로판-1-아민 하이드로클로라이드(1.2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(85% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.27 (m, 5 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.48 (t, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.58 (m, 4 H), 3.5 (t, 2 H), 3.23 (q, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.8 (quint, 2 H)
단계 A2 : N -{3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로필}-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
반응물로서 N-{3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로필}-3-메틸-2-니트로아닐린(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(99% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, 1 H), 7.38-7.25 (m, 5 H), 6.72 (d, 1 H), 6.18 (t, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.6-3.5 (m, 4 H), 3.48 (t, 2 H), 3.2 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.77 (quint, 2 H)
단계 A3 : N 1 -{3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로필}-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민의 제조
반응물로서 N-{3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로필}-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37-7.24 (m, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.27 (d, 1 H), 4.9-4.5 (m, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 3.56 (m, 4 H), 3.52 (t, 2 H), 3.06 (t, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H)
단계 A4 : 1-{3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로필}-5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸의 제조
반응물로서 N 1-{3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로필}-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 4를 사용하여, 표제 화합물(42% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.13 (quint, J=6.39 Hz, 2 H) 2.71 (s, 3 H) 3.35 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 3.41 - 3.58 (m, 6 H) 4.43 - 4.47 (m, 3 H) 4.74 (t, J=6.72 Hz, 2 H) 7.20 - 7.37 (m, 9 H) 7.55 - 7.68 (m, 3 H)
단계 A5 : 에틸 (2 E )-3-(1-{3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로필}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트의 제조
반응물로서 1-{3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로필}-5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 5를 사용하여, 표제 화합물(98% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.38-7.25 (m+m, 5 H), 6.61 (d, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.54-3.47 (m+m, 4 H), 3.37 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.23 (quint, 2 H), 1.29 (t, 3 H)
단계 1: 에틸 3-(1-{3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로필}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1 S )-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로필}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 (1S)-1-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-올(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(59% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52/3.49 (m, 4 H), 3.35 (t, 2 H), 3.14-3.07 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.1 (quint, 2 H), 1.21 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-{1-[3-(2-하이드록시에톡시)프로필]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(1-{3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로필}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 에틸 3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로필}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(오렌지색 오일, 84% 수율)를 수득하였다. 미정제 생성물을 일반 절차 8을 사용하여 반응시켜 표제 화합물(백색 고체, 87% 수율)을 생성하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62 (m, 1 H), 7.64-7.54 (m, 2 H), 7.47/7.47 (2sl, 1 H), 7.14-7.08 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.76-6.7 (m, 1 H), 6.57 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.88 (q, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.57 (m, 1 H), 4.36/4.31 (s+dd, 2 H), 3.95 (2d, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 3.39-3.28 (m, 4 H), 3.22 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.1 (m, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.01/1 (2t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{1-[3-(2-브로모에톡시)프로필]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-{1-[3-(2-하이드록시에톡시)프로필]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 60% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (s, 1 H), 7.7-7.5 (2d, 2 H), 7.49 (2d, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (2dd, 1 H), 6.48 (2d, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4-4.3 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.68 (t, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.12 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.02 (2t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [(2 R )-2,4,33-트리메틸-29,29-디옥소-20,23,28-트리옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[3-(2-브로모에톡시)프로필]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (td, J=7.09, 4.16 Hz, 6 H) 1.18 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 1.55 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 2.18 (d, J=5.38 Hz, 3 H) 2.26 - 2.36 (m, 6 H) 2.79 (s, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.95 (dd, J=15.77, 8.31 Hz, 1 H) 3.14 - 3.26 (m, 3 H) 3.39 - 3.54 (m, 3 H) 3.55 - 3.61 (m, 1 H) 3.61 - 3.73 (m, 2 H) 3.74 - 3.85 (m, 2 H) 3.87 - 3.98 (m, 5 H) 4.01 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 4.08 (t, J=4.71 Hz, 2 H) 4.19 (d, J=17.73 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 4.53 - 4.82 (m, 4 H) 4.83 - 4.96 (m, 2 H) 5.23 - 5.31 (m, 1 H) 5.33 - 5.42 (m, 1 H) 6.25 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.78 - 6.94 (m, 2 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H) 7.10 (dd, J=19.38, 8.25 Hz, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.42 (d, J=6.48 Hz, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 4 H)
단계 5 : 실시예 26의 제조
반응물로서 에틸 [(2R)-2,4,33-트리메틸-29,29-디옥소-20,23,28-트리옥사-29λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.13,7.19,13.012,16.027,31]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 85% 수율)을 수득하였다.
순수 부분입체 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 26a (2R,8S)
C31H34N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 606.2148; [M+H]+ 실측치: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (sl, 1 H), 7.62/7.59 (d, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.37 (q, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.77/4.67 (m, 2 H), 4.33/3.95 (d, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 3.79/3.66 (m, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.19 (m, 2 H), 1.54 (d, 3 H)
실시예 26b (2R,8R)
C31H34N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 606.2148; [M+H]+ 실측치: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.11 (sl, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.75/4.61 (m, 2 H), 4.16/3.96 (d, 2 H), 3.91/3.83 (m, 2 H), 3.71/3.59 (m, 2 H), 3.59/3.5 (m, 2 H), 3.11/2.84 (dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.29/2.18 (m, 2 H), 1.19 (d, 3 H)
실시예 27 : [(2 R ,8 R )-2,4,33-트리메틸-29,29-디옥소-19,23,28-트리옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 S )-2,4,33-트리메틸-29,29-디옥소-19,23,28-트리옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00044
단계 A1 : 3차- 부틸 {2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}카르바메이트의 제조
톨루엔(2 mL/mmol, 260 mL) 중 3-(벤질옥시)프로필 4-메틸벤젠-1-설포네이트(41 g, 130 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄-수소설페이트(0.1 eq., 4.3 g, 13 mmol), 3차-부틸 (2-하이드록시에틸)카르바메이트(1 eq., 21 g, 130 mmol) 및 50 wt% aq. NaOH(9 eq., 92 g, 1.2 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 1 L EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 2 L의 sat. aq. NH4Cl 용액으로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 물-MeCN 용리 시스템을 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(19.6 g, 황색 오일, 47% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.24 (m, 5 H), 6.73 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 3.33 (t, 2 H), 3.04 (q, 2 H), 1.76 (quint, 2 H), 1.38 (s, 9 H)
단계 A2 : 2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에탄-1-아민 하이드로클로라이드의 제조
디옥산(5 mL/mmol, 298 mL) 중 3차-부틸 {2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}카르바메이트(19.6 g, 59.5 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(4 eq., 59.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에서 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 HCl 염(15.6 g, quant.)으로서 사용하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.98 (s, 3 H), 7.4-7.36 (m, 5 H), 4.46 (s, 2 H), 3.56 (t, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 1.81 (quint, 2 H)
단계 A3 : N -{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
반응물로서 1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠(1 eq.) 및 2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에탄-1-아민 하이드로클로라이드(1.2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(93% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.24 (m, 5 H), 7.27 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.46 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 3.52-3.47 (m, 4 H), 3.33 (dt, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.79 (quint, 2 H)
단계 A4 : N -{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
반응물로서 N-{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-3-메틸-2-니트로아닐린(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(58% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 7.38-7.23 (m, 5 H), 6.8 (d, 1 H), 6.09 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 3.47 (m, 4 H), 3.3 (q, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.77 (quint, 2 H)
단계 A5 : N 1 -{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민의 제조
반응물로서 N-{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.23 (m, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 4.6 (sl, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 3.56/3.5 (m, 2 H), 3.56/3.5 (m, 4 H), 3.16 (t, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.79 (quint, 2 H)
단계 A6 : 에틸 (2 E )-3-(1-{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트의 제조
반응물로서 N 1-{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 4를 사용하여, 1-{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸(29% 수율)을 수득하였다. 미정제 생성물을 일반 절차 2 단계 5를 사용하여 반응시켜 표제 화합물(91% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 7.25 (t, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 6.62 (d, 1 H), 4.85 (t, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 3.82 (t, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.21 (t, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.6 (quint, 2 H), 1.28 (t, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-(1-{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1 S )-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 (1S)-1-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-올(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(48% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.31 (t, 2 H), 7.24 (t, 1 H), 7.21 (d, 2 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.8 (m, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.97 (d, 1 H), 3.92 (q, 2 H), 3.82 (t, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.15-3.05 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.61 (quint, 2 H), 1.21 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-{1-[2-(3-하이드록시프로폭시)에틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(1-{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1.1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 에틸 3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(황색 오일, 86% 수율)를 수득하였다. 미정제 생성물을 일반 절차 8을 사용하여 반응시켜 표제 화합물(황색 오일, 83% 수율)을 생성하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62 (2m, 2 H), 7.65-7.42 (m, 2 H), 7.47/7.45 (2sl, 1 H), 7.14-7.07 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.75-6.7 (m, 1 H), 6.58 (2d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.87 (q, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.36/4.32 (2s, 2 H), 4.31-4.24 (m, 1 H), 3.94 (2q, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 3.39 (2t, 2 H), 3.29 (q, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.5 (m, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.01/1 (2t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{1-[2-(3-브로모프로폭시)에틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-{1-[2-(3-하이드록시프로폭시)에틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 49% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (s, 1 H), 7.7-7.55 (2d, 2 H), 7.49 (2d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.71 (2, 1 H), 6.6 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.4-4.25 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.85 (t, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 3.3 (t, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.02 (2t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [(2 R )-2,4,33-트리메틸-29,29-디옥소-19,23,28-트리옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[2-(3-브로모프로폭시)에틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 83% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (td, J=7.09, 5.50 Hz, 5 H) 1.24 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 1.52 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.77 - 1.86 (m, 1 H) 1.92 (dt, J=12.90, 6.39 Hz, 2 H) 2.30 (d, J=1.59 Hz, 5 H) 2.79 (s, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.92 - 3.27 (m, 4 H) 3.44 - 3.66 (m, 5 H) 3.81 - 3.88 (m, 3 H) 3.92 - 4.01 (m, 3 H) 4.01 - 4.16 (m, 2 H) 4.34 (d, J=17.85 Hz, 1 H) 4.70 - 4.82 (m, 2 H) 4.82 - 4.96 (m, 3 H) 5.28 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 5.35 (q, J=6.64 Hz, 1 H) 6.00 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.71 - 6.85 (m, 2 H) 6.91 - 7.02 (m, 2 H) 7.11 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.19 - 7.31 (m, 2 H) 7.48 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 3 H)
단계 5 : 실시예 27의 제조
반응물로서 에틸 [(2R)-2,4,33-트리메틸-29,29-디옥소-19,23,28-트리옥사-29λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.13,7.19,13.012,16.027,31]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 97% 수율)을 수득하였다.
순수 부분입체 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 27a (2R,8R)
C31H34N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 606.2148; [M+H]+ 실측치: 607.2224 (δ=0.5 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 4.11/3.9 (d, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.08/2.85 (dd, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 1.23 (d, 3 H)
실시예 27b (2R,8S)
C31H34N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 606.2148; [M+H]+ 실측치: 607.2222 (δ=0.2 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (sl, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.33 (q, 1 H), 4.85/4.76 (m, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.32/4.01 (d, 2 H), 4-3.97 (m, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 3.61/3.52 (m, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.5 (d, 3 H)
실시예 28a 및 28b : [(2 R ,8 R )-4-메톡시-2,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 S )-4-메톡시-2,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00045
단계 1 : 에틸 3-{3-[(1 S )-1-하이드록시에틸]-4-메톡시페닐}-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 (1S)-1-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-올(1.5 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(65% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (2d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.13 (2dd, 1 H), 6.87 (d, 2 H), 6.82 (d, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.64 (m, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73/3.72 (2s, 6 H), 3.38 (t, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.76/2.75 (2s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.22-1.15 (2d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{(1 R )-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메톡시페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-메톡시페닐}-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(66% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (2d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 6 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.9 (m, 4 H), 6.75 (m, 2 H), 5.39 (m, 1 H), 5 (m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.6 (2t, 2 H), 4.55 (m, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71/3.65 (2s, 6 H), 3.48 (m, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메톡시페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(회백색 고체, 83% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (td, J=7.09, 3.79 Hz, 3 H) 1.21 (dd, J=13.69, 5.99 Hz, 1 H) 1.31 - 1.39 (m, 2 H) 1.42 (t, J=6.42 Hz, 3 H) 1.91 (quint, J=7.31 Hz, 2 H) 2.76 (d, J=3.67 Hz, 3 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.38 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.70 (s, 1 H) 3.94 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.34 - 4.57 (m, 3 H) 4.65 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.62 Hz, 1 H) 5.37 (quint, J=6.79 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=13.14, 2.75 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.99, 2.75 Hz, 1 H) 6.73 - 6.85 (m, 3 H) 7.08 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.56, 2.08 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=9.35, 2.02 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=9.11 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 1 H) 9.54 (br. s., 1 H)
단계 4: 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(73% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (td, J=7.09, 3.79 Hz, 3 H) 1.42 (t, J=6.66 Hz, 3 H) 1.71 - 1.83 (m, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 3 H) 3.08 - 3.25 (m, 2 H) 3.53 (t, J=6.66 Hz, 2 H) 3.62 - 3.70 (m, 3 H) 3.94 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.34 - 4.57 (m, 2 H) 4.69 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.83 Hz, 1 H) 5.31 - 5.42 (m, 1 H) 6.51 (dd, J=11.37, 2.81 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.93, 2.81 Hz, 1 H) 6.62 - 6.68 (m, 1 H) 6.74 - 6.84 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=8.50, 2.02 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=10.03, 2.08 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=8.74 Hz, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 9.52 (d, J=5.01 Hz, 1 H)
단계 5 : 에틸 [(2 R )-4-메톡시-2,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 73% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.02 (td, J=7.09, 2.81 Hz, 6 H) 1.12 - 1.22 (m, 5 H) 1.22 - 1.29 (m, 4 H) 1.31 (d, J=7.21 Hz, 3 H) 1.40 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 1.48 - 1.61 (m, 1 H) 1.62 - 1.88 (m, 2 H) 2.00 - 2.28 (m, 4 H) 2.63 - 2.90 (m, 6 H) 3.09 (td, J=15.62, 7.89 Hz, 2 H) 3.24 - 3.37 (m, 10 H) 3.46 (td, J=9.54, 6.11 Hz, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 3 H) 3.70 - 3.80 (m, 7 H) 3.88 - 3.98 (m, 5 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 4.68 - 4.97 (m, 6 H) 5.43 (dq, J=17.93, 7.19 Hz, 2 H) 5.62 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.62 - 6.72 (m, 2 H) 6.80 - 6.94 (m, 4 H) 6.99 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.42 (dd, J=8.44, 1.96 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.56, 1.83 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H)
단계 6 : 실시예 28a 및 28b의 제조
반응물로서 에틸 [(2R)-4-메톡시-2,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 77% 수율)을 수득하였다.
순수 부분입체 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 28a (2R,8R)
C30H32N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 592.1992; [M+H]+ 실측치: 593.2067 (δ=0.4 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.5-11.8 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 5.63 (d, 1 H), 5.4 (q, 1 H), 4.87 (dd, 1 H), 4.72 (m, 2 H), 4/3.71 (AM, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.6/3.32 (2m, 2 H), 3.2/2.9 (2dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.2/2.01 (2m, 2 H), 1.7/1.4 (2m, 2 H), 1.17 (d, 3 H)
실시예 28b (2R,8S)
C30H32N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 592.1992; [M+H]+ 실측치: 593.2066 (δ=0.3 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3-11.6 (m, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 5.42 (q, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.08/3.69 (AM, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.62/3.45 (2m, 2 H), 3.2/2.99 (2dd, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.59 (2m, 2 H), 1.29 (d, 3 H)
실시예 28c 및 28d : [(2 S ,8 R )-4-메톡시-2,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 S ,8 S )-4-메톡시-2,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00046
단계 1 : 에틸 3-{3-[(1 R )-1-하이드록시에틸]-4-메톡시페닐}-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 (1R)-1-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-올(1.1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(81% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (2d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 6.81 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (2s, 6 H), 3.4 (t, 2 H), 3.1 (2d, 2 H), 2.79 (2s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.2 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{(1 S )-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메톡시페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메톡시페닐}-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-벤질옥시-3,4-디하이드로-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진 2,2-디옥사이드(1.1eq.)로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(60% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (2d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 6 H), 7.2 (d, 2 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.78 (m, 2 H), 5.39 (m, 1 H), 5.05 (m, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 4.65-4.5 (m, 2 H), 4.61 (2t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71/3.65 (2s, 6 H), 3.38 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m+d, 5 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 S )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{(1S)-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메톡시페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(70% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95 - 1.03 (m, 3 H) 1.30 - 1.47 (m, 5 H) 1.85 - 1.97 (m, 2 H) 2.76 (d, J=3.55 Hz, 3 H) 3.18 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.94 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.33 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 4.37 - 4.58 (m, 3 H) 4.65 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.87 Hz, 1 H) 5.32 - 5.42 (m, 1 H) 6.51 (dd, J=13.20, 2.81 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.86, 2.75 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 6.79 - 6.84 (m, 2 H) 7.08 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.56, 2.08 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=9.05, 1.96 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 9.51 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 S )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1S)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (td, J=7.09, 3.79 Hz, 3 H) 1.42 (t, J=6.66 Hz, 3 H) 1.71 - 1.82 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 2 H) 2.76 (d, J=3.91 Hz, 3 H) 3.10 - 3.25 (m, 2 H) 3.53 (t, J=6.66 Hz, 2 H) 3.67 (d, J=1.10 Hz, 3 H) 3.94 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.35 - 4.60 (m, 2 H) 4.69 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.83 Hz, 1 H) 5.36 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=11.37, 2.81 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.93, 2.81 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.81 (dd, J=8.68, 2.93 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.50, 2.02 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=10.03, 2.08 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=8.74 Hz, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 9.52 (d, J=5.01 Hz, 1 H)
단계 5 : 에틸 [(2 S )-4-메톡시-2,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1S)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 60% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.98 - 1.07 (m, 6 H) 1.15 - 1.20 (m, 4 H) 1.31 (d, J=7.21 Hz, 3 H) 1.40 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 1.48 - 1.61 (m, 1 H) 1.62 - 1.75 (m, 1 H) 1.75 - 1.87 (m, 1 H) 2.00 - 2.14 (m, 2 H) 2.14 - 2.28 (m, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 2.84 (s, 2 H) 3.09 (td, J=15.62, 7.89 Hz, 2 H) 3.32 - 3.38 (m, 1 H) 3.46 (td, J=9.54, 6.11 Hz, 1 H) 3.54 - 3.77 (m, 9 H) 3.87 - 3.98 (m, 5 H) 3.98 - 4.02 (m, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 4.66 - 4.83 (m, 5 H) 4.89 (t, J=7.89 Hz, 1 H) 5.43 (dq, J=17.93, 7.19 Hz, 2 H) 5.62 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.62 - 6.72 (m, 2 H) 6.81 - 6.93 (m, 4 H) 6.99 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.42 (dd, J=8.44, 1.96 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.56, 1.83 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H)
단계 6 : 실시예 28c 및 28d의 제조
반응물로서 에틸 [(2S)-4-메톡시-2,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 89% 수율)을 수득하였다.
순수 부분입체 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 28c (2S,8R)
C30H32N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 592.1992; [M+H]+ 실측치: 593.2065 (δ=0.1 ppm)
실시예 28d (2S,8S)
C30H32N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 592.1992; [M+H]+ 실측치: 593.2070 (δ=0.9 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3-11.6 (m, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 5.42 (q, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.08/3.69 (AM, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.62/3.45 (m, 2 H), 3.2/2.99 (dd, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.2/2.1 (m, 2 H), 1.8/1.59 (m, 2 H), 1.29 (d, 3 H)
실시예 29 : [(2 R ,8 R )-2,4,24,31-테트라메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 S )-2,4,24,31-테트라메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00047
단계 1 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1 S )-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (E)-3-[1-(4-벤질옥시부틸)-4-메틸-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 (1S)-1-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄올(1.2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(50% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58/7.46 (2dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 4.97/4.96 (2d, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.77/2.76 (2s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.94 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.23/1.21 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{(1 R )-1-[6-(벤질옥시)-8-메틸-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(68% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.90 - 1.03 (m, 6 H) 1.41 (d, J=6.97 Hz, 5 H) 1.43 - 1.53 (m, 4 H) 1.81 - 1.98 (m, 4 H) 2.13 - 2.20 (m, 6 H) 2.28 (s, 6 H) 2.73 - 2.80 (m, 6 H) 3.11 - 3.25 (m, 4 H) 3.34 - 3.44 (m, 4 H) 3.92 (q, J=7.05 Hz, 4 H) 4.25 - 4.37 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.67 Hz, 5 H) 4.55 - 4.66 (m, 4 H) 4.81 - 4.91 (m, 2 H) 4.99 - 5.11 (m, 4 H) 5.26 (q, J=6.93 Hz, 2 H) 6.63 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 7.06 - 7.15 (m, 4 H) 7.20 - 7.37 (m, 12 H) 7.37 - 7.48 (m, 10 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-8-메틸-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-8-메틸-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(63% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.5/4.4 (s+t, 2 H), 7.61 (2d, 1 H), 7.58 (2d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.61 (2d, 1 H), 6.41/6.39 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.35/4.29 (2m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.11 (2s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.38 (m, 2 H), 1.01 (2t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-8-메틸-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-8-메틸-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 77% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.5 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.48/7.41 (d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.61 (d, 1 H), 6.4/6.39 (d, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.31/4.28 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.1 (s, 2 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (d, 3 H), 1.41 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [(2 R )-2,4,24,31-테트라메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-8-메틸-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 61% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 - 1.13 (m, 4 H) 1.21 - 1.32 (m, 2 H) 1.53 - 1.76 (m, 1 H) 1.77 - 1.89 (m, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 3 H) 2.12 - 2.25 (m, 1 H) 2.31 (d, J=11.86 Hz, 3 H) 2.66 (s, 2 H) 2.72 - 2.80 (m, 1 H) 2.81 (s, 1 H) 2.95 - 3.15 (m, 1 H) 3.34 - 3.51 (m, 2 H) 3.67 (td, J=9.75, 5.32 Hz, 1 H) 3.88 - 4.01 (m, 3 H) 4.62 - 4.85 (m, 3 H) 4.92 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 5.24 (dq, J=13.89, 6.82 Hz, 1 H) 5.53 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 5.69 (br. s., 1 H) 6.56 - 6.76 (m, 1 H) 7.08 - 7.24 (m, 2 H) 7.30 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
단계 6 : 실시예 29의 제조
반응물로서 에틸 [(2R)-2,4,24,31-테트라메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 73% 수율)을 수득하였다.
순수 부분입체 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 29a (2R,8R)
C31H34N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 590.2199; [M+H]+ 실측치: 591.2273 (δ=0.2 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.25 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.7 (sl, 1 H), 5.21 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 4.02/3.48 (2d, 2 H), 3.75/3.7 (2m, 2 H), 3.28/2.9 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.2/2.02 (2m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.61/1.28 (2m, 2 H), 1.11 (d, 3 H)
실시예 29b (2R,8S)
C31H34N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 590.2199; [M+H]+ 실측치: 591.2273 (δ=0.2 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 5.51 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.8-4.7 (2m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4/3.4 (2d, 2 H), 3.65/3.47 (2m, 2 H), 3.2/2.99 (2dd, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.18/2.1 (2m, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.82/1.71 (2m, 2 H), 1.11 (d, 3 H)
실시예 30 : [5-메톡시-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00048
단계 B1 : 메틸 5-브로모-3-메톡시-2-메틸벤조에이트의 제조
메틸 5-브로모-3-하이드록시-2-메틸벤조에이트(1.0 eq., 26.0 g, 106.1 mmol)를 DMF(300 mL)에 용해시킨 다음, 메틸 요오다이드(4 eq., 26.5 mL, 60.2 g, 424.5mmol) 및 Cs2CO3(4 eq., 137.9 g, 424.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상 분리 후 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄-EtOAc 용리액을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(연황색 고체, 19.1 g, 69% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.44 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)
단계 B2 : (5-브로모-3-메톡시-2-메틸페닐)메탄올의 제조
메틸 5-브로모-3-메톡시-2-메틸벤조에이트(1 eq., 19.0 g, 73 mmol)를 THF(200 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 리튬 테트라하이드리도 알루미네이트(1.2 eq., 44mL, THF 중 2M 용액)를 30분에 걸쳐 N2 대기하에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄-EtOAc 용리액을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(황색 고체, 14.7 g, 87% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.16 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.23 (t, 1 H), 4.46 (d, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H)
단계 B3 : [3-메톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올의 제조
반응물로서 (5-브로모-3-메톡시-2-메틸페닐)메탄올(1 eq., 14.6 g., 63 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 3을 사용하여, 표제 화합물(12.53 g, 71% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37 (sl, 1 H), 7.06 (sl, 1 H), 5.04 (t, 1 H), 4.47 (d, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H)
단계 1 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-5-메톡시-4-메틸페닐]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [3-메톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.15 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(76% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 6.89 (d, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-5-메톡시-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-5-메톡시-4-메틸페닐]프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(87% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.49-7.2 (m, 10 H), 7.11 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.39 (s, 4 H), 4.19 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-5-메톡시-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-5-메톡시-4-메틸페닐)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(95% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.85 (s+t, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.8 (m, 2 H), 6.59 (d, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 4.18 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-5-메톡시-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-5-메톡시-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 86% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.67 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.2/4.12 (2d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.53 (t, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 2 (quint, 2 H), 1.77 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [5-메톡시-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-5-메톡시-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.83-4.74 (m, 3 H), 4.16-3.78 (m, 6 H), 3.9 (s, 3 H), 3.64/3.4 (dt, 2 H), 3.21/3.07 (dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.24-2.03 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.82/1.65 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 30의 제조
반응물로서 에틸 [5-메톡시-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 66% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 30a (E1)
C30H32N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 592.1992; [M+H]+ 실측치: 593.2069 (δ=0.8 ppm)
실시예 30b (E2)
C30H32N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 592.1992; [M+H]+ 실측치: 593.2066 (δ=0.3 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.12/3.82 (d, 2 H), 4.03/3.85 (d, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.65/3.4 (m, 2 H), 3.1/2.98 (dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.21/2.1 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.88/1.68 (m, 2 H)
실시예 31 : [(2 S ,8 S )-4-메톡시-2,32-디메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산,
[(2 R ,8 S )-4-메톡시-2,32-디메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산,
[(2 S ,8 R )-4-메톡시-2,32-디메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 R )-4-메톡시-2,32-디메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00049
단계 A1 : {[(5-요오도펜틸)옥시]메틸}벤젠의 제조
DCM(8 L) 중 5-(벤질옥시)펜탄-1-올(1 eq., 1.15 kg, 5.92 mol)의 용액에 PPh3(1.3 eq., 2.02 kg, 7.70 mol) 및 이미다졸(1.3 eq., 524 g, 7.70 mol)을 15℃에서 첨가하였다. 요오드(1.3 eq., 1.95 kg, 7.70 mol)를 혼합물에 0~15℃에서 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 sat. aq. Na2SO3(5 L)로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 0℃로 천천히 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 MTBE(2x1.3 L)로 세척하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 0 내지 50:1 용리액을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(담황색 오일, 1.45 kg, 81% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.27-7.37 (m, 5H), 4.52 (m, 2H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.88 (m, 2H), 1.64- 1.67 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 2H)
단계 A2 : N -[5-(벤질옥시)펜틸]-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
DMF(250 mL) 중 4-브로모-3-메틸-2-니트로-아닐린(1 eq., 25 g, 108 mmol)　및　{[(5-요오도펜틸)옥시]메틸}벤젠(1.5 eq., 49.4 g, 162 mmol)의 용액에 포타슘 3차-부틸레이트(1.5 eq., 18.2 g, 162 mmol)를 0-5℃에서 부분씩 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(520 mL)에 붓고, MTBE(3x90 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 0 내지 7:1 용리액을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(적색 오일, 26.46 g, 65 mmol, 60% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 5H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 4H), 1.44-1.52 (m, 2H)
단계 A3 : N 1 -[5-(벤질옥시)펜틸]-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민의 제조
EtOH(1.9 L)　및 물(950 mL) 중 N-[5-(벤질옥시)펜틸]-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린(1 eq., 316 g, 776 mmol)의 용액에 NH4Cl(10 eq., 415 g, 7.76 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열시킨 다음, 철(5 eq., 217 g, 3.88 mol)을 소부분씩 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각하고, bergmehl을 첨가하고, 10분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 bergmehl을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 뜨거운 EtOAc(50℃에서 2x2.5 L)로 세척하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 수성층을 EtOAc(3x1.3 L)로 추출하고, 유기층을 염수(3x0.5 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(250 g)에 석유 에테르:EtOAc 10:1(750 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 석유 에테르:EtOAc 10:1(100 mL)로 세척한 다음, 진공에서 건조시켰다. 미정제 생성물(161 g, 427 mmol, 55% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.27-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.47-3.52 (m, 4H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.65-1.71 (m, 4H), 1.53-1.57 (m, 2H)
단계 A4 : 1-[5-(벤질옥시)펜틸]-5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸의 제조
MeCN(1.40 L) 중 N 1-[5-(벤질옥시)펜틸]-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민(1 eq., 200 g, 530 mmol)의 용액에 3-메틸부틸 니트라이트(2.5 eq., 155 g, 1.33 mol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(1 L)에 용해시키고, sat. Na2SO3 (3x340 mL)로 세척한 다음, 유기층을 염수(0.5 L)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(2x170 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르/EtOAc 0 내지 50:1을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(134 g, 346.7 mmol, 65% 수율)을 검은색 오일로서 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.33-1.37 (m, 2H)
단계 A5 : 에틸 (2 E )-3-{1-[5-(벤질옥시)펜틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트의 제조
반응물로서 1-[5-(벤질옥시)펜틸]-5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 5를 사용하여, 표제 화합물(58% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.14 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H), 6.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.40-4.53 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 1 : 에틸 3-{1-[5-(벤질옥시)펜틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(1-하이드록시에틸)-4-메톡시페닐]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-{1-[5-(벤질옥시)펜틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 1-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-올(1.1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(70% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.32-7.2 (m, 5 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.1 (d, 2 H), 2.78 (2s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메톡시페닐)-3-{1-[5-(벤질옥시)펜틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[5-(벤질옥시)펜틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(1-하이드록시에틸)-4-메톡시페닐]프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(58% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (2d, 1 H), 7.45-7.2 (m, 11 H), 7.1 (2d, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 6.75 (m, 2 H), 5.39 (m, 1 H), 5.02 (m, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 4.6-4.5 (m, 2 H), 4.6 (2t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.28 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-[1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메톡시페닐}-3-[1-(5-하이드록시펜틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메톡시페닐)-3-{1-[5-(벤질옥시)펜틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(84% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.5/4.3 (s+m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.6-4.4 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.3 (m, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (2s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.45 (m, 5 H), 1.25 (m, 2 H), 1 (2t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(5-브로모펜틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메톡시페닐}-3-[1-(5-하이드록시펜틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 66% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.42 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.6-4.4 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.49 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (2s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.45 (d, 3 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [4-메톡시-2,32-디메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(5-브로모펜틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (t, J=7.03 Hz, 7 H) 1.25 (d, J=7.34 Hz, 4 H) 1.35 (d, J=4.89 Hz, 5 H) 1.50 (d, J=7.09 Hz, 5 H) 1.55 - 1.74 (m, 5 H) 1.88 - 1.97 (m, 3 H) 2.70 - 2.78 (m, 2 H) 2.81 (s, 3 H) 2.86 (s, 3 H) 3.01 (dd, J=15.53, 7.70 Hz, 1 H) 3.17 (ddd, J=15.62, 7.61, 4.16 Hz, 4 H) 3.62 (s, 4 H) 3.65 - 3.74 (m, 6 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.92 (quin, J=7.24 Hz, 4 H) 4.01 (d, J=2.32 Hz, 2 H) 4.14 (d, J=17.97 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=6.24 Hz, 4 H) 4.83 (t, J=8.13 Hz, 1 H) 4.89 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 5.42 - 5.55 (m, 2 H) 5.69 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 6.11 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.66 - 6.77 (m, 4 H) 6.85 (dd, J=10.88, 9.05 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.26 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 7.66 - 7.73 (m, 2 H)
단계 6 : 실시예 31의 제조
반응물로서 에틸 [4-메톡시-2,32-디메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-28λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 67% 수율)을 수득하였다.
순수 부분입체 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 31a (2S,8S)
C31H34N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 606.2148; [M+H]+ 실측치: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 5.49 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.7 (m, 2 H), 4 (s, 2 H), 3.81/3.61 (2m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.09/2.88 (2dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.38/1.18 (2m, 2 H), 1.28 (d, 3 H)
실시예 31b (2R,8S)
C31H34N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 606.2148; [M+H]+ 실측치: 607.2221 (δ=0.0 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (s, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 5.5 (q, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.39/4.1 (2d, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.15/3.05 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.7/1.52 (2m, 2 H), 1.48 (d, 3 H), 1.39/1.18 (2m, 2 H)
실시예 31c (2S,8R)
C31H34N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 606.2148; [M+H]+ 실측치: 607.2232 (δ=1.8 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.07 (sl, 1 H), 7.68 (s, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.09 (d, 1 H), 5.5 (q, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.38/4.1 (2d, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.15/3.05 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.69/1.53 (2m, 2 H), 1.47 (d, 3 H), 1.38/1.18 (2m, 2 H)
실시예 31d (2R,8R)
C31H34N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 606.2148; [M+H]+ 실측치: 607.2221 (δ=0.0 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.99/6.97 (2d, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 5.46 (q, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.69 (m, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.82/3.63 (2m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.07/2.87 (dd+m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 1.37/1.18 (2m, 2 H), 1.24 (d, 3 H)
실시예 32 : [23-플루오로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00050
단계 C1 : 5-(벤질옥시)-4-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드의 제조
반응물로서 4-(벤질옥시)-3-플루오로페놀(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(95% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.78 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 7.48-7.29 (m, 5 H), 7.43 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 5.13 (s, 2 H)
단계 C2 : 6-(벤질옥시)-7-플루오로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 5-(벤질옥시)-4-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(94% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.11 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.52-7.36 (m, 5 H), 5.25 (s, 2 H)
단계 C3 : 6-(벤질옥시)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 6-(벤질옥시)-7-플루오로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(황색 고체, 86% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.56 (brs, 1 H), 7.48-7.32 (m, 5 H), 7.25 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H)
단계 1 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.2 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(66% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.47 (dm, 2 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.36 (tm, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.86 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.47/4.42 (d+d, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.26/4.21 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 3.2/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{3-[(7-플루오로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체 포움, 95% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.17 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.44 (brt., 1 H), 4.4 (s, 2 H), 4.25/4.2 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-클로로부틸)-4-메틸-벤조트리아졸-5-일]-3-[3-[(7-플루오로-6-하이드록시-2,2-디옥소-4H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3-일)메틸]-4-메틸-페닐]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(7-플루오로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(황색 오일, quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.17 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.25/4.19 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.65 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [23-플루오로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-클로로부틸)-4-메틸-벤조트리아졸-5-일]-3-[3-[(7-플루오로-6-하이드록시-2,2-디옥소-4H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3-일)메틸]-4-메틸-페닐]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체 포움, 69% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.83/4.76 (m+m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.24/3.9 (d+d, 2 H), 3.99/3.76 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.42 (m+m, 2 H), 3.14/3.06 (dd+dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.21/2.01 (m+m, 2 H), 1.8/1.62 (m+m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 5 : 실시예 32의 제조
반응물로서 에틸 [23-플루오로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 55% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 32a (E1)
C29H29FN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 580.1792; [M+H]+ 실측치: 581.1863 (δ = -0.3 ppm)
실시예 32b (E2)
C29H29FN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 580.1792; [M+H]+ 실측치: 581.1867 (δ = 0.4 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.08 (d, 1 H), 4.84/4.74 (m+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.23/3.91 (d+d, 2 H), 3.99/3.76 (d+d, 2 H), 3.69/3.4 (m+m, 2 H), 3.01/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22/2.01 (m+m, 2 H), 1.81/1.62 (m+m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.3, 131.3, 128.8, 127.2, 112.6, 107.9, 107.4, 68.7, 52, 48.5, 48.2, 41.9, 41.1, 26.8, 25.4, 16.5, 13.4
실시예 33 : [5-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00051
단계 B1 : (5-브로모-3-클로로-2-메틸페닐)메탄올의 제조
메틸 5-브로모-3-클로로-2-메틸-벤조에이트(1 eq., 20.0 g, 75.9 mmol)를 EtOH(500mL)에 용해시킨 다음, 소듐 보로하이드라이드(3 eq., 8.6 g, 227.7mmol)를 0℃에서 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하고, 칼슘 클로라이드(3 eq., 25.3 g, 227.7mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이후 이를 실온으로 가온시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 1M aq. HCl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물(17.0 g, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.42 (t, 1H), 4.52 (d, 2 H), 2.21 (s, 3 H)
단계 B2 : [3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올의 제조
반응물로서 (5-브로모-3-클로로-2-메틸페닐)메탄올(1 eq., 20.0 g., 84.9 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 3을 사용하여, 표제 화합물(11.6 g, 48% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 5.25 (t, 1 H), 4.52 (d, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.3 (s, 12 H)
단계 1 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-[3-클로로-5-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(98% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.29 (m, 7 H), 5.16 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.44 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.16 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.95 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-5-클로로-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-[3-클로로-5-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(85% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.42-7.22 (m, 10 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.44 (sl, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.29 (sl, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.92 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-클로로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-5-클로로-4-메틸페닐)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 81% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.41 (s+t, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.4/7.28 (2d, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.28 (d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-클로로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-클로로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 74% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (s, 1 H), 7.65/7.55 (2d, 2 H), 7.39/7.26 (2d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.27 (d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.2 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [5-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-클로로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 45% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68/5.88 (m+d, 2 H), 7.67/7.43 (2d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82-4.73 (m, 1 H), 4.79 (t, 2 H), 4.19/4.04 (2d, 2 H), 3.97/3.86 (2d, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.67/3.45 (m+dt, 2 H), 3.21/3.06 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.21/2.06 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 33의 제조
반응물로서 에틸 [5-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 90% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 33a (E1)
C29H29ClN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 596.1496; [M+H]+ 실측치: 597.1573 (δ=0.7 ppm)
실시예 33b (E2)
C29H29ClN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 596.1496; [M+H]+ 실측치: 597.1571 (δ=0.3 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.27 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 4.82-4.72 (m, 3 H), 4.18/4.04 (2d, 2 H), 3.98/3.85 (d, 2 H), 3.66/3.44 (m+dt, 2 H), 3.09/2.94 (2dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.21/2.06 (2m, 2 H), 1.81/1.61 (2m, 2 H);
실시예 34 : [(2 R ,8 S )-2,4,20,33-테트라메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16,20-펜타아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 R )-2,4,20,33-테트라메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16,20-펜타아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00052
단계 A1 : 3차- 부틸 (3-{[2-(벤질옥시)에틸](메틸)아미노}프로필) 카르바메이트의 제조
MeCN(3 mL/mmol, 139 mL) 중 [(2-브로모에톡시)메틸]벤젠(10 g, 46.5 mmol, 7.35 mL)의 용액에 3차-부틸 [3-(메틸아미노)프로필]카르바메이트(1 eq., 8.75 g, 46.5 mmol) 및 K2CO3(2 eq., 9.22 g, 93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 500 ml의 EtOAc로 희석하고, 500 ml의 물에 이어 500 ml의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(14.5 g, 77% 수율).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.25 (m, 5 H), 6.74 (t, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.92 (q, 2 H), 2.5 (m, 2 H), 2.31 (t, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.49 (quint, 2 H), 1.37 (s, 9 H)
단계 A2 : N 1 -[2-(벤질옥시)에틸]- N 1 -메틸- N 3 -(3-메틸-2-니트로페닐)프로판-1,3-디아민의 제조
디옥산(5 mL/mmol, 180 mL) 중 3차-부틸 (3-{[2-(벤질옥시)에틸](메틸)아미노}프로필)카르바메이트(14.5 g, 36 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N)(4 eq., 36 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에서 증발 건조시켰다. 미정제 N 1-[2-(벤질옥시)에틸]-N 1-메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(13.3 g, 68% 수율)를 추가 정제없이 1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠과 일반 절차 2 단계 1을 사용하여 반응시켜 표제 화합물(78% 수율)을 생성하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39-7.28 (m, 5 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 4.5 (s, 2 H), 3.67 (t, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.82 (quint, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.5 (-, 3 H), 2.29 (s, 3 H)
단계 A3 : N 1 -[2-(벤질옥시)에틸]- N 3 -(4-브로모-3-메틸-2-니트로페닐)- N 1 -메틸프로판-1,3-디아민의 제조
반응물로서 N 1-[2-(벤질옥시)에틸]-N 1-메틸-N 3-(3-메틸-2-니트로페닐)프로판-1,3-디아민(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(65% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.55 (t, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.55 (t, 2 H), 2.45 (t, 2 H), 2.22/2.2 (2s, 6 H), 1.69 (m, 2 H)
단계 A4 : N -[2-(벤질옥시)에틸]-3-(5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-1-일)- N -메틸프로판-1-아민의 제조
반응물로서 N 1-[2-(벤질옥시)에틸]-N 3-(4-브로모-3-메틸-2-니트로페닐)-N 1-메틸프로판-1,3-디아민(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 3을 사용하여, N 1-(3-{[2-(벤질옥시)에틸](메틸)아미노}프로필)-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민(76% 수율)을 수득하였다. 미정제 생성물을 일반 절차 2 단계 4를 사용하여 반응시켜 표제 화합물(quant.)을 생성하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (m, 2 H), 7.3 (m, 5 H), 4.7 (t, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.49 (t, 2 H), 2.3 (t, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.04 (q, 2 H)
단계 A5 : 에틸 (2 E )-3-[1-(3-{[2-(벤질옥시)에틸](메틸)아미노}프로필)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트의 제조
반응물로서 N-[2-(벤질옥시)에틸]-3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)-N-메틸프로판-1-아민(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 5를 사용하여, 표제 화합물(92% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.92/7.69 (dd, 2 H), 7.36-7.23 (m, 5 H), 6.62 (d, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.5 (m, 2 H), 2.32 (t, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.04 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-[1-(3-{[2-(벤질옥시)에틸](메틸)아미노}프로필)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 S )-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-[1-(3-{[2-(벤질옥시)에틸](메틸)아미노}프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 (1S)-1-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄올(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(30% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57/7.44 (d, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 7.35-7.22 (d, 5 H), 7.03 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 4.98 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.5 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.01 (quint, 2 H), 1.22 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{(1 R )-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-[1-(3-{[2-(벤질옥시)에틸](메틸)아미노}프로필)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(3-{[2-(벤질옥시)에틸](메틸)아미노}프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(92% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 (td, J=7.06, 4.95 Hz, 2 H) 1.41 (d, J=6.97 Hz, 2 H) 2.12 (d, J=2.93 Hz, 4 H) 2.21 - 2.32 (m, 4 H) 2.76 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.44 (d, J=4.28 Hz, 1 H) 3.92 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 4.60 (s, 1 H) 4.79 - 4.95 (m, 1 H) 4.98 - 5.17 (m, 2 H) 5.20 - 5.35 (m, 1 H) 6.77 - 7.65 (m, 14 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{3-[(2-하이드록시에틸) (메틸)아미노]프로필}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-[1-(3-{[2-(벤질옥시)에틸](메틸)아미노}프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 95% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.64 (s, 1 H), 7.62/7.56 (2d+2d, 2 H), 7.46 (2s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.91 (2d, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.57 (2d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.87 (q, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.36-4.25 (m, 3 H), 3.94 (2q, 2 H), 3.43 (t, 2 H), 3.22 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.35 (2t, 2 H), 2.31-2.27 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.12 (2s, 3 H), 2 (q, 2 H), 1.42 (2d, 3 H), 1 (2t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-(1-{3-[(2-클로로에틸)(메틸)아미노]프로필}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{3-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]프로필}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 90% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.32 (2sl, 1 H), 9.7 (sl, 1 H), 7.74-7.62 (d, 2 H), 7.5 (s, 1 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.74 (t, 1 H), 6.66/6.57 (d, 1 H), 5.26 (quint, 1 H), 4.89 (q, 1 H), 4.75 (q, 2 H), 4.35 (d, 2 H), 3.96 (q, 4 H), 3.94 (t, 2 H), 3.54-3.38 (m, 2 H), 3.3-3.11 (m, 4 H), 2.77 (m, 6 H), 2.36-2.26 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.43 (t, 3 H), 1.04 (2t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [(2 R )-2,4,20,33-테트라메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16,20-펜타아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(1-{3-[(2-클로로에틸)(메틸)아미노]프로필}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 96% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.85/7.71 (dd, 1 H), 7.63/7.06 (dd, 1 H), 7.56/6.85 (d, 1 H), 7.45/7.31 (dd, 1 H), 7.28/7.11 (d, 1 H), 7.05/6.98 (d, 1 H), 6.91/6.82 (dd, 1 H), 6.28/6.06 (d, 1 H), 5.34-5.21 (m, 1 H), 4.95/4.88 (t, 1 H), 4.83-4.53 (m, 2 H), 4.12/4.03/3.78/3.66 (2dd, 2 H), 4.03-3.73 (m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.4-2.91 (2ddd, 2 H), 2.83/2.81 (2s, 3 H), 2.72-2.38 (m, 4 H), 2.35-2.03 (m, 2 H), 2.32/2.3/2.27 (3s, 6 H), 1.5/1.15 (2d, 3 H), 1.03/1 (2t, 3 H)
단계 6 : 실시예 34의 제조
반응물로서 에틸 [(2R)-2,4,20,33-테트라메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ6-티아-1,14,15,16,20-펜타아자헥사사이클로[22.5.3.13,7.19,13.012,16.027,31] 테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 68% 수율)을 수득하였다.
순수 부분입체 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 34a (2R,8S)
C32H37N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 619.2464; [M+H]+ 실측치: 620.2536 (δ=-0.2 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (m, 1 H), 7.83/7.71 (d, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 5.31 (q, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.82-4.68 (m, 2 H), 4.11/3.65 (dd, 2 H), 3.99 (t, 2 H), 3.22/3.05 (2dd, 2 H), 2.85-2.44 (m, 4 H), 2.82 (s, 3 H), 2.3/2.28 (2s, 6 H), 2.12 (m, 2 H), 1.49 (d, 3 H)
실시예 34b (2R,8R)
C32H37N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 619.2464; [M+H]+ 실측치: 620.2536 (δ=-0.2 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.62/7.3 (dd, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.07 (d, 1 H), 5.27 (q, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 4.74/4.58 (2m, 2 H), 4.03/3.77 (dd, 2 H), 3.88-3.75 (m, 2 H), 3.15/2.83 (2dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.68 (m, 2 H), 2.54 (m, 2 H), 2.33/2.3 (2s, 3 H), 2.2 (m, 2 H), 1.15 (d, 3 H)
실시예 35 : [4,5-디메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00053
단계 B1 : [2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올의 제조
반응물로서 (5-브로모-2,3-디메톡시페닐)메탄올(1 eq., 18.0 g., 72.9 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 3을 사용하여, 표제 화합물(11.10 g, 52% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.4 (sl, 1 H), 7.13 (sl, 1 H), 5.04 (t, 1 H), 4.5 (d, 2 H), 3.81/3.73 (2s, 6 H), 1.29 (s, 12 H)
단계 1 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-4,5-디메톡시페닐]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(61% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6/7.52 (2d, 2 H), 7.33-7.23 (m, 5 H), 6.95 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.42 (d, 2 H), 4.4 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.77/3.63 (2s, 6 H), 3.42 (t, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.94 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4,5-디메톡시페닐)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-4,5-디메톡시페닐]프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(97% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.48-7.2 (m, 10 H), 7.02 (m, 3 H), 6.92 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4,5-디메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4,5-디메톡시페닐)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(87% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65/4.85 (s+t, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.8 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4,5-디메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4,5-디메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 91% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.45 (sl, 2 H), 4.2/4.15 (2d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.54 (t, 2 H), 3.19 (dd, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [4,5-디메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4,5-디메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 70% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.83-4.72 (m, 3 H), 4.09-3.63 (m, 6 H), 3.92 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.69/3.47 (2m, 2 H), 3.25/3.09 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.21/2.07 (2m, 2 H), 1.81/1.63 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 35의 제조
반응물로서 에틸 [4,5-디메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(97% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 35a (E2)
C30H32N4O8S에 대한 HRMS 계산치: 608.1941; [M+H]+ 실측치: 609.2013 (δ=-0.1 ppm)
실시예 35b (E1)
C30H32N4O8S에 대한 HRMS 계산치: 608.1941; [M+H]+ 실측치: 609.2013 (δ=-0.1 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.1 (2d, 2 H), 3.92/3.75 (2s, 6 H), 3.91/3.85 (2d, 2 H), 3.7/3.45 (2m, 2 H), 3.15/3 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.82/1.65 (2m, 2 H)
실시예 36 : [4-클로로-5,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00054
단계 B1 : (5-브로모-2-클로로-3-메틸페닐)메탄올의 제조
메틸 5-브로모-2-클로로-3-메틸벤조에이트(1 eq., 24.0 g, 91 mmol)를 EtOH(300mL)에 용해시킨 다음, 소듐 보로하이드라이드(3 eq., 10.4 g, 273 mmol)를 0℃에서 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후 30분에 걸쳐 칼슘 클로라이드(3 eq., 30.3 g, 273 mmol)를 첨가한 다음, 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 1M aq. HCl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물(19.0 g, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.51 (s, 2 H), 5.54 (t, 1 H), 4.53 (d, 2 H), 2.32 (s, 3 H)
단계 B2 : [2-클로로-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올의 제조
반응물로서 (5-브로모-2-클로로-3-메틸페닐)메탄올(1 eq., 19.0 g., 80.7 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 3을 사용하여, 표제 화합물(15.15 g, 66% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.78 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 5.4 (t, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1.3 (s, 12 H)
단계 1 : 에틸 3-[4-클로로-3-(하이드록시메틸)-5-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [2-클로로-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.5 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(황색 오일, 50% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3/7.25 (2d, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 5.3 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-클로로-5-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[4-클로로-3-(하이드록시메틸)-5-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(91% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6/7.5 (2d, 2 H), 7.45 (dl, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.35 (m, 3 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (d+dd, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.85 (d, 2 H), 5.1 (s, 2 H), 4.9 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.55 (sl, 2 H), 4.35 (sl, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.15 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[4-클로로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-4H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3-일)메틸]-5-메틸-페닐]-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-클로로-5-메틸페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(97% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.3 (2d, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.95 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (sl, 2 H), 4.4 (m, 1 H), 4.3 (sl, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.4 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{4-클로로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-5-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[4-클로로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-4H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3-일)메틸]-5-메틸-페닐]-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(70% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.33 (2d, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.19 (dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [4-클로로-5,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{4-클로로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-5-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(무색 고체, 85% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.7 (s, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.25/3.8 (d, 2 H), 4.05 (d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.45 (m, 2 H), 3.2/3.1 (dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.4 (s, 3 H), 2.2-2 (m, 2 H), 1.8/1.65 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 36의 제조
반응물로서 에틸 [4-클로로-5,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(78% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 36a (E1)
C29H29ClN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 596.1496; [M+H]+ 실측치: 597.1574 (δ=0.8 ppm)
실시예 36b (E2)
C29H29ClN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 596.1496; [M+H]+ 실측치: 597.1573 (δ=0.7 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.7 (d+d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.25/4 (d, 2 H), 4/3.8 (d, 2 H), 3.65/3.4 (m, 2 H), 3.1/2.95 (dd, 2 H), 2.65 (sl, 3 H), 2.4 (s, 3 H), 2.2/2.1 (m, 2 H), 1.8/1.65 (m, 2 H)
실시예 37 : [5-클로로-4-메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00055
단계 B1 : [3-클로로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올의 제조
반응물로서 (5-브로모-3-클로로-2-메톡시-페닐)메탄올(1 eq., 17.0 g., 67.6 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 3을 사용하여, 표제 화합물(11 g, 55% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.73 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 5.26 (t, 1 H), 4.56 (d, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H)
단계 1 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-[3-클로로-5-(하이드록시메틸)-4-메톡시페닐]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [3-클로로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.05 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(60% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38-7.2 (m, 7 H), 5.18 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.49 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.41 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-5-클로로-4-메톡시페닐)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-[3-클로로-5-(하이드록시메틸)-4-메톡시페닐]프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(97% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.45-7.25 (m, 12 H), 7.03 (m, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.41 (t, 2 H), 3.2 (dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.93 (quint, 2 H), 1.49 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-클로로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메톡시페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-5-클로로-4-메톡시페닐)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(80% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (sl, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.43/7.35 (2d, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.91 (quint, 2 H), 1.37 (quint, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-클로로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-클로로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(89% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.43/7.35 (2d, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.52/4.27 (2s, 4 H), 3.94 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.54 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [5-클로로-4-메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-클로로-5-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(61% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.93 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.14/4.03 (2d, 2 H), 4-3.9 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 3.73/3.53 (m+dt, 2 H), 3.26/3.07 (2dd, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.2/2.06 (2m, 2 H), 1.78/1.59 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 37의 제조
반응물로서 에틸 [5-클로로-4-메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, quant.)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 37a (E1)
C29H29ClN4O7S에 대한 HRMS 계산치: 612.1445; [M+H]+ 실측치: 613.1523 (δ=0.8 ppm)
실시예 37b (E2)
C29H29ClN4O7S에 대한 HRMS 계산치: 612.1445; [M+H]+ 실측치: 613.1524 (δ=0.9 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.25 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.13/4.03 (2d, 2 H), 4.02-3.92 (dd, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.72/3.52 (m+dt, 2 H), 3.12/2.98 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.21/2.08 (2m, 2 H), 1.79/1.6 (2m, 2 H)
실시예 38 : [4-클로로-5-메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00056
단계 B1 : [2-클로로-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올의 제조
반응물로서 (5-브로모-2-클로로-3-메톡시페닐)메탄올(1 eq., 20.0 g., 79.5 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 3을 사용하여, 표제 화합물(14.6 g, 62% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 5.4 (t, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.3 (s, 12 H)
단계 1 : 에틸 3-[4-클로로-3-(하이드록시메틸)-5-메톡시페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 [2-클로로-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.5 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(황색 오일, 57% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.07/7.02 (2d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 5.28 (t, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.47 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-클로로-5-메톡시페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[4-클로로-3-(하이드록시메틸)-5-메톡시페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(89% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.46-7.32 (m, 5 H), 7.18 (d, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 7.1-7.02 (m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.85 (d, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.9 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.36 (t, 2 H), 3.23 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{4-클로로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-5-메톡시페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-클로로-5-메톡시페닐)-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(97% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.67 (s, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.4 (t, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.8 (t, 2 H), 3.39 (m, 3 H), 3.21 (d, 3 H), 2.79 (s, 2 H), 1.9 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{4-클로로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-5-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{4-클로로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-5-메톡시페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(76% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.53 (t, 2 H), 3.23 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [4-클로로-5-메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{4-클로로-3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-5-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(72% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.44/6.31 (2d, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 4.23 (d, 4 H), 4.07-3.8 (m, 4 H), 3.98 (s, 3 H), 3.66/3.42 (m+dt, 2 H), 3.26/3.11 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.2/2.08 (2m, 2 H), 1.82/1.65 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 38의 제조
반응물로서 에틸 [4-클로로-5-메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 66% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 38a (E1)
C29H29ClN4O7S에 대한 HRMS 계산치: 612.1445; [M+H]+ 실측치: 613.1522 (δ=0.6 ppm)
실시예 38b (E2)
C29H29ClN4O7S에 대한 HRMS 계산치: 612.1445; [M+H]+ 실측치: 613.1522 (δ=0.6 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.25/3.95 (2d, 2 H), 4.1/3.8 (2d, 2 H), 4 (s, 3 H), 3.65/3.4 (m, 2 H), 3.15/3 (2dd, 2 H), 2.7 (sl, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.85/1.65 (m, 2 H)
실시예 39 : [4,26,31-트리메틸-27,27-디옥소-21-옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16,26-펜타아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00057
단계 C1 : [5-(벤질옥시)-2-니트로페닐]메탄올의 제조
3-(하이드록시메틸)-4-니트로페놀(1 eq., 4.15 g, 24.5 mmol)을 DMF(75 mL)에 용해시키고, NaH(1.1 eq., 1.08 g, 27.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, (브로모메틸)벤젠(1 eq., 2.92 mL, 4.20 g, 24.6 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(5.77 g, 91% 수율)을 황색을 띤 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.14 (d, 1 H), 7.52-7.31 (m, 5 H), 7.44 (d, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 5.59 (t, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 4.85 (d, 2 H)
단계 C2 : 2-{[5-(벤질옥시)-2-니트로페닐]메틸}-1 H -이소인돌-1,3(2 H )-디온의 제조
[5-(벤질옥시)-2-니트로페닐]메탄올(1 eq., 5.76g, 22.2 mmol)을 THF(250 mL)에 용해시키고, 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1 eq., 3.27g, 22.2 mmol) 및 PPh3(2 eq., 11.65g, 44.42 mmol)를 첨가하고, 용액을 5-10℃로 냉각시켰다. DIAD(2 eq., 8.75 mL, 8.99g, 44.4 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 DCM-MeOH(100:0 내지 95:5)을 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(2.89 g, 34% 수율)을 황색을 띤 백색 고체로서 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.21 (d, 1 H), 7.95-7.85 (m, 4 H), 7.37-7.25 (m, 5 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H)
단계 C3 : 1-[5-(벤질옥시)-2-니트로페닐]메탄아민의 제조
2-{[5-(벤질옥시)-2-니트로페닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1 eq., 2.89 g, 7.44 mmol)을 EtOH(6 mL)에 용해시켰다. 하이드라진 수화물(5 eq., 1.81 mL, 1.86 g, 37.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고 모액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, sat. aq. NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물(1.86 g, 97% 수율)을 황색을 띤 오일로서 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (d, 1 H), 7.5-7.32 (m, 5 H), 7.44 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 1.96 (brs, 2 H)
단계 C4 : 2-(아미노메틸)-4-(벤질옥시)아닐린의 제조
1-[5-(벤질옥시)-2-니트로페닐]메탄아민(1 eq., 1.86g, 7.20 mmol)을 EtOH(27 mL)에 이어 물(8 mL)에 용해시킨 다음, 철 분말(10 eq., 4.026 g, 72.09 mmol) 및 NH4Cl(0.5 eq., 193 mg, 3.6081 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 1M aq. NaOH 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물(1.427 g, 87% 수율)을 갈색을 띤 오일로서 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.44-7.27 (m, 5 H), 6.79 (d, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H)
단계 C5 : 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2λ 6 ,1,3-벤조티아디아진-2,2(1 H )-디온의 제조
2-(아미노메틸)-4-(벤질옥시)아닐린(1 eq., 1.42 g, 6.22 mmol)을 피리딘(45 mL)에 용해시켰다. 황산 디아미드(7 eq., 4.18 g, 43.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 60 mL 0.5 M aq. HCl 용액으로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(1.721 g, 95% 수율)을 황색을 띤 백색 고체로서 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.82 (s, 1 H), 7.45-7.28 (m, 5 H), 7.17 (t, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.36 (d, 2 H)
단계 C6 : 6-(벤질옥시)-1-메틸-3,4-디하이드로-2λ 6 ,1,3-벤조티아디아진-2,2(1 H )-디온의 제조
6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2λ6,1,3-벤조티아디아진-2,2(1H)-디온(1 eq., 1.57 g, 5.41 mmol)을 THF(50 mL)에 용해시켰다. PPh3(2 eq., 2.83 g, 10.82 mmol) 및 MeOH(1.1 eq., 0.24 mL, 190 mg, 5.925 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIAD(2 eq., 2.13 mL, 2.19 g, 10.8 mmol)를 0℃에서 교반된 반응 혼합물에 적가한 다음, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM을 용리액으로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(690 mg, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (brs, 1 H), 7.46-7.29 (m, 5 H), 6.98 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.12 (s, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-1-메틸-2,2-디옥소-1,4-디하이드로-2λ 6 ,1,3-벤조티아디아진-3(2 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-1-메틸-3,4-디하이드로-2λ6,1,3-벤조티아디아진-2,2(1H)-디온(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(57% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.39 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 7.24 (t, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.19/3.14 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (qn, 2 H), 1.46 (qn, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,4-디하이드로-2λ 6 ,1,3-벤조티아디아진-3(2 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-1-메틸-2,2-디옥소-1,4-디하이드로-2λ6,1,3-벤조티아디아진-3(2H)-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.42 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (brs., 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.43 (t, 1 H), 4.23/4.19 (d+d, 2 H), 4.04/3.99 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.16 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(4-클로로부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,4-디하이드로-2λ 6 ,1,3-벤조티아디아진-3(2 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,4-디하이드로-2λ6,1,3-벤조티아디아진-3(2H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.43 (br., 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.23/4.19 (d+d, 2 H), 4.04/3.99 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.64 (t, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.17 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [4,26,31-트리메틸-27,27-디옥소-21-옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16,26-펜타아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-클로로부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,4-디하이드로-2λ6,1,3-벤조티아디아진-3(2H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 4.78 (t, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 3.95/3.76 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.9/3.76 (d+d, 2 H), 3.62/3.42 (m+m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.16/3.05 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.19/2.09 (m+m, 2 H), 1.82/1.64 (m+m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 실시예 39의 제조
반응물로서 에틸 [4,26,31-트리메틸-27,27-디옥소-21-옥사-27λ6-티아-1,14,15,16,26-펜타아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 55% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 39a (E1, 광학 순도>99.9%)
C30H33N5O5S에 대한 HRMS 계산치: 575.2202; [M+H]+ 실측치: 576.2273 (δ = -0.4 ppm)
실시예 39b (E2, 광학 순도~99.7%)
C30H33N5O5S에 대한 HRMS 계산치: 575.2202; [M+H]+ 실측치: 576.2252 (δ = -4.0 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 4.76 (t, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 3.94/3.76 (d+d, 2 H), 3.9/3.76 (d+d, 2 H), 3.61/3.4 (m+m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.04/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.2/2.11 (m+m, 2 H), 1.82/1.64 (m+m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.2, 130.8, 128.2, 127.4, 118.2, 116.3, 111.8, 108, 67.6, 51.1, 49.6, 48.3, 41.8, 41, 33.6, 26.7, 25.6, 18.6, 13.4
실시예 40 : [(2 R ,8 S )-4-메톡시-2,33-디메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 R )-4-메톡시-2,33-디메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00058
단계 1 : 에틸 3-{1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1 S )-1-하이드록시에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (E)-3-[1-(6-벤질옥시헥실)-4-메틸-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 (1S)-1-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄올(1.1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(50% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.32-7.25 (m, 5 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.1 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1.2 (m+d, 5 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{(1 R )-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메톡시페닐)-3-{1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.5 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(베이지색 고체, 71% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 (t, J=7.09 Hz, 5 H) 1.10 - 1.26 (m, 7 H) 1.29 (br. s., 3 H) 1.37 - 1.53 (m, 7 H) 1.75 - 1.91 (m, 3 H) 2.72 - 2.79 (m, 4 H) 3.09 - 3.21 (m, 3 H) 3.33 - 3.41 (m, 3 H) 3.64 (d, J=1.71 Hz, 3 H) 3.91 (qd, J=6.95, 2.26 Hz, 2 H) 4.38 (d, J=1.47 Hz, 2 H) 4.46 - 4.65 (m, 3 H) 4.82 (q, J=8.15 Hz, 1 H) 4.86 - 5.12 (m, 2 H) 5.28 - 5.45 (m, 1 H) 6.63 - 6.82 (m, 2 H) 6.82 - 6.97 (m, 2 H) 7.08 - 7.48 (m, 12 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.57 - 7.68 (m, 1 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메톡시페닐}-3-[1-(6-하이드록시헥실)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메톡시페닐)-3-{1-[6-(벤질옥시)헥실]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(98% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.91 - 1.04 (m, 7 H) 1.11 - 1.47 (m, 23 H) 1.87 (quint, J=7.12 Hz, 4 H) 2.73 - 2.78 (m, 5 H) 3.13 - 3.22 (m, 3 H) 3.32 - 3.36 (m, 3 H) 3.57 - 3.59 (m, 3 H) 3.67 (d, J=0.98 Hz, 6 H) 3.94 (q, J=7.46 Hz, 4 H) 4.29 (t, J=5.07 Hz, 2 H) 4.37 - 4.57 (m, 3 H) 4.63 (t, J=6.91 Hz, 4 H) 4.78 - 4.87 (m, 2 H) 5.37 (quint, J=7.06 Hz, 2 H) 6.51 (dd, J=12.35, 2.81 Hz, 2 H) 6.64 (dd, J=8.80, 2.69 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 6.77 - 6.84 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=8.56, 1.96 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=11.13, 2.08 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=9.05 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 9.52 (d, J=3.55 Hz, 1 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(6-브로모헥실)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메톡시페닐}-3-[1-(6-하이드록시헥실)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(77% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.5 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 6.8 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.75 (d, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.75 (quint, 2 H), 1.4 (t, 3 H), 1.4/1.25 (2m, 4 H), 1 (m, 3 H)
단계 5 : 에틸 [(2 R )-4-메톡시-2,33-디메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(6-브로모헥실)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(65% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.93 - 1.03 (m, 8 H) 1.24 (d, J=4.65 Hz, 8 H) 1.32 - 1.67 (m, 15 H) 1.96 (d, J=6.85 Hz, 4 H) 2.85 (s, 7 H) 2.97 - 3.12 (m, 3 H) 3.15 - 3.22 (m, 3 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.62 (d, J=18.71 Hz, 8 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 3.91 (qd, J=7.05, 5.01 Hz, 5 H) 4.10 - 4.27 (m, 2 H) 4.24 - 4.38 (m, 3 H) 4.59 - 4.74 (m, 6 H) 4.79 - 4.90 (m, 3 H) 5.42 (q, J=7.17 Hz, 1 H) 5.51 (q, J=7.13 Hz, 1 H) 5.86 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.56 Hz, 4 H) 6.84 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=9.05, 4.16 Hz, 2 H) 7.12 - 7.25 (m, 2 H) 7.36 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.56, 2.08 Hz, 1 H) 7.57 - 7.73 (m, 5 H)
단계 6 : 실시예 40의 제조
반응물로서 에틸 [(2R)-4-메톡시-2,33-디메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.13,7.19,13.012,16.027,31]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 79% 수율)을 수득하였다.
순수 부분입체 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 40a (2R,8S)
C32H36N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 620.2305; [M+H]+ 실측치: 621.2378 (δ=0.1 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5.42 (q, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.67 (m, 2 H), 4.16 (dd, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.61/3.46 (2m, 2 H), 3.01/2.91 (2dd, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 1.68-1.16 (m, 6 H), 1.35 (d, 3 H)
실시예 40b (2R,8R)
C32H36N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 620.2305; [M+H]+ 실측치: 621.2377 (δ=-0.1 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.08 (m, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 5.51 (q, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.67 (m, 2 H), 4.29 (dd, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.6/3.5 (2m, 2 H), 3.07 (d, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 1.96 (m, 2 H), 1.7-1.2 (m, 6 H), 1.54 (d, 3 H)
실시예 41 : [(2 R ,8 S )-4-메톡시-2,32-디메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 R )-4-메톡시-2,32-디메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00059
단계 1 : 에틸 3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1 S )-1-하이드록시에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 (1S)-1-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-올(2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(무색 오일, 52% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.3-7.2 (t+d, 5 H), 7.1 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.3 (s, 2 H), 3.9 (t, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.55/3.45 (t, 4 H), 3.1 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.2 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{(1 R )-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메톡시페닐)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시] 에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(67% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63-7.45 (dd, 2 H), 7.45-7.05 (m, 12 H), 6.94-6.71 (m, 4 H), 5.36 (m, 1 H), 5.08-4.97 (dd, 2 H), 4.86-4.75 (m, 3 H), 4.54/4.51 (dd, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.95-3.84 (m, 4 H), 3.63/3.62 (s, 3 H), 3.5/3.4 (m, 4 H), 3.17-3.1 (m, 2 H), 2.75/2.74 (s, 3 H), 1.42/1.4 (d, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메톡시페닐}-3-{1-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메톡시페닐)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 69% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.96 - 1.05 (m, 3 H) 1.42 (t, J=6.64 Hz, 3 H) 2.76 (d, J=5.65 Hz, 3 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.38 (d, J=2.29 Hz, 4 H) 3.67 (s, 3 H) 3.85 - 3.91 (m, 2 H) 3.94 (qd, J=7.12, 1.22 Hz, 2 H) 4.38 - 4.57 (m, 3 H) 4.76 - 4.88 (m, 3 H) 5.37 (quin, J=7.02 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=16.02, 2.90 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=8.85, 2.90 Hz, 1 H) 6.75 - 6.84 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=8.54, 1.83 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.54, 1.98 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 9.53 (br. s., 1 H)
단계 4 : 에틸 3-{1-[2-(2-브로모에톡시)에틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메톡시페닐}-3-{1-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 94% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (td, J=7.09, 3.91 Hz, 3 H) 1.41 (t, J=6.54 Hz, 3 H) 2.75 (d, J=4.77 Hz, 3 H) 3.08 - 3.26 (m, 2 H) 3.45 (t, J=5.99 Hz, 2 H) 3.64 - 3.69 (m, 4 H) 3.88 - 3.98 (m, 6 H) 4.36 - 4.59 (m, 2 H) 4.76 - 4.87 (m, 3 H) 5.31 - 5.42 (m, 1 H) 6.51 (dd, J=11.13, 2.81 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=8.86, 2.87 Hz, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=8.50, 1.90 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=7.03, 2.02 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H)
단계 5 : 에틸 [(2 R )-4-메톡시-2,32-디메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ] 트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[2-(2-브로모에톡시)에틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 96% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (dt, J=17.58, 7.11 Hz, 7 H) 1.36 (d, J=7.09 Hz, 3 H) 1.61 (d, J=7.09 Hz, 4 H) 2.86 (d, J=4.89 Hz, 7 H) 2.93 - 3.12 (m, 3 H) 3.12 - 3.27 (m, 3 H) 3.45 - 3.64 (m, 8 H) 3.68 - 3.85 (m, 8 H) 3.86 - 3.98 (m, 10 H) 4.04 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 4.08 - 4.26 (m, 3 H) 4.53 (d, J=17.85 Hz, 1 H) 4.74 - 4.97 (m, 9 H) 5.43 (q, J=6.77 Hz, 1 H) 5.56 (q, J=7.21 Hz, 1 H) 5.68 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=8.93, 2.93 Hz, 1 H) 6.68 - 6.78 (m, 2 H) 6.85 (dd, J=11.19, 8.99 Hz, 3 H) 7.10 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
단계 6 : 실시예 41의 제조
반응물로서 에틸 [(2R)-4-메톡시-2,32-디메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 72% 수율)을 수득하였다.
순수 부분입체 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 41a (2R,8S)
C30H32N4O8S에 대한 HRMS 계산치: 608.1941; [M+H]+ 실측치: 609.2014 (δ=0.1 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (br), 7.7 (d, 1 H), 7.6 (sl, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.56 (q, 1 H), 4.85/4.52 (2d, 2 H), 4.85 (m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.9/3.52 (2m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.18/3.05 (2dd, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.6 (d, 3 H)
13 C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1561, 173.7, 154.8, 146.2, 145.4, 138.3, 135.4, 132.6, 131.5, 127.8, 125.2, 125.2, 124.6, 119.6, 118.1, 114.4, 113, 111, 109.7, 70.4, 68.8, 68.1, 55.6, 51.3, 48.5, 46, 40.6, 39.5, 19.6, 13.5
15 N-NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -152.9, -290.5
실시예 41b (2R,8R)
C30H32N4O8S에 대한 HRMS 계산치: 608.1941; [M+H]+ 실측치: 609.2014 (δ=0.1 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (br), 7.59 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.08 (sl, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 5.43 (q, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.82 (m, 2 H), 4.17/4.12 (m, 2 H), 4.06/3.91 (dt+td, 2 H), 3.84/3.71 (2m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.62/3.52 (2m, 2 H), 2.97/2.84 (2dd, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 1.35 (d, 3 H)
13 C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173, 155.8, 155.4, 146.7, 145.2, 137.6, 136.1, 132.4, 128.7, 128.3, 127, 126.1, 125.5, 119.4, 118.5, 115, 113.3, 111.3, 108.9, 69.7, 68.7, 68.7, 55.9, 52.4, 48.6, 46.1, 41.3, 40.8, 17.7, 13.3
15 N-NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -3.1, -152.9, -290.5
실시예 42 : [4,21,31-트리메틸-27,27-디옥소-26-옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16,21-펜타아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00060
단계 C1 : 6-브로모-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 38% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.25 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.1 (dd, 1 H), 7.52 (d, 1 H)
단계 C2 : 6-브로모-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 6-브로모-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 4 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 57% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.6 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 4.58 (s, 2 H)
단계 1: 에틸 3-{3-[(6-브로모-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸-페닐]-3-[1-[4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸]-4-메틸-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.) 및 6-브로모-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.2 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(91% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (dd, 1 H), 7.59/7.48 (2d, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.22-7.11 (m, 5 H), 6.86 (d, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.24 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.37 (t, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.92 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-[3-({6-[( 3차- 부톡시카르보닐)아미노]-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일}메틸)-4-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
건조 튜브가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 3-{3-[(6-브로모-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 100 mg, 0.126 mmol), 3차-부틸 카르바메이트(1.2 eq., 17.8 mg, 0.152 mmol), 소듐-3차-부톡사이드(1.5 eq., 18.2 mg, 0.189 mmol), tBuXPhos(0.2 eq., 10.7 mg, 0.0253 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.1 eq., 11.6 mg, 0.0126 mmol)을 아르곤 흐름하에서 채웠다. 혼합물을 톨루엔(1 mL)에 현탁시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산-EtOAc 용리액을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(27 mg, 20% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.98 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.15 - 1.28 (m, 13 H) 1.92 (quint, J=7.24 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.75 (s, 3 H) 3.16 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 3.36 (t, J=6.30 Hz, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.86 - 3.97 (m, 2 H) 4.22 (s, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 4.64 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 4.84 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 6.12 (br. s., 2 H) 6.86 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.18 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.36 (dd, J=9.05, 2.45 Hz, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H)
단계 3 : 에틸 3-[3-({6-[( 3차- 부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일}메틸)-4-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
건조 튜브가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 에틸 3-[3-({6-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일}메틸)-4-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 260 mg, 0.289 mmol)를 DMF(2.4 mL)에 용해시켰다. 소듐-하이드라이드(광유 중 60%)(1.5 eq., 17.3 mg, 0.433 mmol)를 교반된 혼합물에 부분씩 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 요오도메탄(1.5 eq., 61.5 mg, 0.027 mL)을 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 생성된 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 헵탄-EtOAc를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(212 mg, 87% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38-7.1 (m, 6 H), 7.19 (d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.49 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.15 (m, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[3-({6-[( 3차- 부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일}메틸)-4-메틸페닐]-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
건조 튜브가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 3-[3-({6-[(3차-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일}메틸)-4-메틸페닐]-3-(1-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 0.262 g, 0.311 mmol), DCM(1.6 mL) 및 물(0.078 mL)을 첨가하였다. DDQ(1.5 eq., 106 mg, 0.467 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물은 검은색으로 변했지만, 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하면 색이 적색으로 변하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, sat. aq. NaHCO3 용액(20 mL)으로 세척하고, 수성층을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 헵탄-EtOAc를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(202 mg, 90% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 4.4 (t), 4.25 (s, 2 H), 4.23 (d, 1 H), 3.92 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-[3-({6-[( 3차- 부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일}메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[3-({6-[(3차-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일}메틸)-4-메틸페닐]-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(188 mg, 83% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.3-7.1 (m, 5 H), 4.82 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1 (t, 3 H)
단계 6 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-(4-메틸-3-{[6-(메틸아미노)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}페닐)프로파노에이트의 제조
건조 튜브가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-[3-({6-[(3차-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일}메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(1 eq., 0.181 g, 0.231 mmol)를 DCM(3.6 mL)에 용해시켰다. TFA(16 eq., 0.282 mL, 0.420 g, 3.7 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, pH는 sat. aq. Na2CO3 용액을 사용하여 8-9로 설정되었다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 수성층을 DCM(10 mL)으로 세척하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 헵탄-EtOAc-EtOH(100:0:0 내지 100/75/25)을 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.117 g, 70% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.21 (sl, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 5.79 (q), 4.85 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.38/4.32 (m, 2 H), 4.22/4.15 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.66 (d, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 7 : 에틸 [4,21,31-트리메틸-27,27-디옥소-26-옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16,21-펜타아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트 및
에틸 [4,21,31-트리메틸-20,27,27-트리옥소-26-옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16,21-펜타아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
환류 응축기 및 건조 튜브가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-(4-메틸-3-{[6-(메틸아미노)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}페닐)프로파노에이트(1 eq., 0.11 g, 0.161 mmol) 및 MeCN(48 mL)을 첨가하였다. 포타슘 요오다이드(0.1 eq., 2.667 mg, 0.0161 mmol) 및 Cs2CO3(2 eq., 6.2 g, 0.322 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, 물(40 mL)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 합친 수성층을 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 물-MeCN-HCOOH(1000:25:1 내지 25:1000:1)를 용리액으로서 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2개의 주요 생성물을 함유하는 분획을 개별적으로 합치고 물까지 농축하였다. 생성된 수성 혼합물을 동결 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다:
에틸 [4,21,31-트리메틸-27,27-디옥소-26-옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16,21-펜타아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트 (28% 수율)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.66 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.5 (dd, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 4.82/4.72 (m, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 4.24/3.94 (d, 2 H), 3.99/3.73 (d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.26/3.02 (dd, 2 H), 3.13/2.97 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12/1.81 (m, 2 H), 1.47/1.04 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
에틸 [4,21,31-트리메틸-20,27,27-트리옥소-26-옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16,21-펜타아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트 (42% 수율)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.97 (sl, 1 H), 6.2 (sl, 1 H), 4.87/4.58 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 4.3/3.69 (m, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.22/3.1 (2dd, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 2.4/2.03 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 2.02/1.75 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 8 : 실시예 42의 제조
반응물로서 에틸 [4,21,31-트리메틸-27,27-디옥소-26-옥사-27λ6-티아-1,14,15,16,21-펜타아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 47 mg, 0.0779 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(25 mg, 54% 수율)을 수득하였다.
C30H33N5O5S에 대한 HRMS 계산치: 575.2202; [M+H]+ 실측치: 576.2277 (δ=0.3 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.49 (dd, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 4.82/4.72 (2m, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.25/3.91 (2d, 2 H), 3.99/3.73 (2d, 2 H), 3.14/2.99 (2dd, 2 H), 3.1/2.97 (2m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12/1.81 (2m, 2 H), 1.47/1.04 (2m, 2 H).
실시예 43 : [4,21,31-트리메틸-20,27,27-트리옥소-26-옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16,21-펜타아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00061
반응물로서 에틸 [4,21,31-트리메틸-20,27,27-트리옥소-26-옥사-27λ6-티아-1,14,15,16,21-펜타아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 71 mg, 0.1149 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(35 mg, 50% 수율)을 수득하였다.
C30H31N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 589.1995; [M+H]+ 실측치: 590.2074 (δ=1.0 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.8 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.94 (sl, 1 H), 6.2 (sl, 1 H), 4.87/4.58 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 4.27/3.69 (m, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.13/3 (2dd, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.4/2.03 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.02/1.75 (m, 2 H)
실시예 44 : [(19 R )-19-하이드록시-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00062
단계 A1 : 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤젠의 제조
온도조절기가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에서 1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠(1 eq., 50 g, 322.31 mmol)을 TFA(200 mL, 2.611 mol)에 용해시키고, 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 황산(100 mL)을 적가한 후, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(1 eq., 57.33 g, 322.1 mmol)을 소부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 밤새 교반한 다음, 0℃에서 72시간 동안, 그리고 5℃에서 또 다른 밤 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물의 1:1 혼합물에 붓고, 침전된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 수득된 고체를 DCM에 용해시키고 sat. aq. NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고 공기 중에서 실온에서 밤새 건조시켜 47.38 g(63% 수율)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.98 (dd, 1 H), 7.49 (td, 1 H), 2.37 (s, 3 H)
단계 A2 : (2 R )-4-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)부탄-1,2-디올의 제조
N,N-디메틸아세트아미드(38 eq., 60 mL, 56.2 g, 645.3 mmol) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤젠(1 eq., 4 g, 17 mmol), (2R)-4-아미노부탄-1,2-디올 하이드로클로라이드(1.5 eq., 4.6 mL, 3.6 g, 25 mmol) 및 DIPEA(2 eq., 6 mL, 4.452 g, 34.45 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 또 다른 0.74g(5.22mmol)의 (2R)-4-아미노부탄-1,2-디올 하이드로클로라이드 및 1 ml의 DIPEA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하고, 수성층을 EtOAc로 역추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄-EtOAc(100:0 내지 60:40)를 용리액으로 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발시켜 표제 화합물(4.13 g, 76% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.29 (t, 1 H), 4.72 (d, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.23/3.131 (dd+m, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.75/1.45 (m+m, 2 H)
단계 A3 : (2R)-4-(4-브로모-3-메틸-2-니트로-아닐리노)-1-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시-부탄-2-올의 제조
(2R)-4-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)부탄-1,2-디올(1 eq., 3 g, 9.40 mmol)을 건조 DMF(18 mL)에 용해시키고, DIPEA(4.2 mL, 24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 DMF(5.5 mL) 중 3차-부틸(클로로)디메틸실란(1.5 g, 10 mmol)의 용액을 적가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. NH4Cl 용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류 DMF를 고진공에서 증발에 의해 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄-EtOAc(100:0 내지 75:25)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(3.898 g, 96% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.53 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.27 (t, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.51/3.36 (m+m, 2 H), 3.23 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.78/1.44 (m+m, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H)
단계 A4 : 4-브로모- N -[(3 R )-4-{[ 3차- 부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
(2R)-4-(4-브로모-3-메틸-2-니트로-아닐리노)-1-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시-부탄-2-올(1 eq., 3.898 g, 8.994 mmol)을 건조 DMF(45 mL)에 용해시키고, 이미다졸(3 eq., 1.83 g, 26.9 mmol)을 첨가한 다음 N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.113 g, 0.925 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3차-부틸(클로로)디페닐실란(2 eq., 4.96 g, 18.0 mmol)을 적가하였다. 온도를 50℃로 올리고 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. NH4Cl 용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 sat. NaHCO3 용액에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류 DMF를 고진공에서 증발에 의해 제거하였다. 미정제 생성물을 DCM 용리액을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(5.92 g, 98% 수율)을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65-7.35 (m, 10 H), 7.44 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.06 (t, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.46/3.44 (dd+dd, 2 H), 3.17/3.13 (m+m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.8/1.7 (m+m, 2 H), 0.99 (s, 3 H), 0.76 (s, 3 H), -0.12/-0.16 (s, 6 H)
단계 A5 : 4-브로모- N 1 -[(3 R )-4-{[ 3차- 부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-3-메틸벤젠-1,2-디아민의 제조
4-브로모-N-[(3R)-4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-3-메틸-2-니트로아닐린(1 eq., 6.0 g, 8.9 mmol)을 디옥산(30 mL)과 MeOH(5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 디옥산으로 세척된 레이니 니켈 촉매(0.38 g, 4.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 bar 압력하에 스테인리스 강 오토클레이브에서 실온에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 모액을 증발 건조시켜 표제 화합물(5.63 g, 98% 수율)을 갈색을 띠는 진한 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69-7.37 (m, 10 H), 6.65 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.48/3.46 (dd+dd, 2 H), 3.04/2.97 (m+m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.87/1.79 (m+m, 2 H), 1 (s, 9 H), 0.77 (s, 3 H), -0.11 (s, 3 H), -0.14 (s, 3 H)
단계 A6 : 5-브로모-1-[(3 R )-4-{[ 3차- 부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸의 제조
4-브로모-N 1-[(3R)-4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-3-메틸벤젠-1,2-디아민(1 eq., 5.0 g, 7.8 mmol)을 abs. THF(40 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. TFA(10 mg, 0.0612 mmol)를 혼합물에 첨가한 다음, 3-메틸부틸 니트라이트(1.66 eq., 1.8 mL, 13 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 온도를 실온으로 상승시키면서, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 THF로 희석하고 셀라이트로 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄-EtOAc(100:0 내지 98:2)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(2.46 g, 48% 수율)을 진한 오렌지색의 진한 오일로서 생성하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.64 (d, 1 H), 7.6-7.31 (m, 10 H), 7.43 (d, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.74 (t, 2 H), 3.47/3.43 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.19/2.04 (m+m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 0.7 (s, 9 H), -0.17/-0.23 (s+s, 6 H)
단계 A7 : 에틸 (2 E )-3-{1-[(3 R )-4-{[ 3차- 부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트의 제조
5-브로모-1-[(3R)-4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸(1 eq., 2.455 g, 3.76 mmol)을 마이크로파 튜브에서 abs. DMF(10 mL)에 용해시켰다. 에틸 프로프-2-에노에이트(2 eq., 0.805 mL, 7.40 mmol)를 첨가한 다음 DIPEA(1.95 mL, 11.375 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 플러싱한 후 (아세타토-κO)({2-[비스(2-메틸페닐)포스파닐]페닐}메틸)팔라듐(0.1 eq., 0.359 g, 0.382 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 N2로 플러싱하고, 튜브를 밀봉하고 150℃에서 2시간 동안 마이크로파 반응기에 두었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하고 모액을 셀라이트로 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄-EtOAc(100:0 내지 80:20)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(2.19 g, 88% 수율)을 황색의 진한 오일로서 생성하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.62-7.31 (m, 10 H), 7.46 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.49/3.45 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.19/2.05 (m+m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 0.99 (s, 9 H), 0.71 (s, 9 H), -0.16/-0.21 (s+s, 6 H)
단계 1: 에틸 3-{1-[(3 R )-4-{[ 3차- 부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트의 제조
에틸 (2E)-3-{1-[(3R)-4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트(1 eq., 1.43 g, 2.13 mmol)를 디옥산(10 mL)에 용해시키고, [2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.55 eq., 0.81 g, 3.3 mmol)을 첨가한 다음 TEA(1.4 eq., 0.42 mL, 3.0 mmol) 및 물(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 플러싱한 후 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 촉매(0.051 g, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하고, 모액을 증발시키고, 잔류물을 헵탄에 취하였다. 혼합물을 헵탄-EtOAc(100:0 내지 60:40)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(0.99 g, 59% 수율)을 무색의 진한 오일로서 생성하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62-7.28 (m, 10 H), 7.43 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.29/7.27 (d/d, 1 H), 7.1/7.08 (dd/dd, 1 H), 7.03/7.01 (d/d, 1 H), 5/4.99 (t/t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.41/4.4 (d/d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.15/2.02 (m+m, 2 H), 1.01/1 (t/t, 3 H), 0.97 (s, 9 H), 0.7/0.68 (s/s, 9 H), -0.18/-0.19/-0.23/-0.26 (s/s/s/s, 6 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-{1-[(3 R )-4-{[ 3차- 부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
에틸 3-{1-[(3R)-4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(1 eq., 0.882 g, 1.11 mmol), 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(0.696 g, 2.39 mmol) 및 PPh3(0.57 g, 2.2 mmol)를 건조 THF(20 mL)에 현탁시키고, DIAD(0.27 g, 1.3 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트로 증발시키고, 헵탄-EtOAc(100:0 내지 80:20)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(0.707 g, 60% 수율)을 백색 고체로서 생성하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62-7.28 (m, 18 H), 7.45 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.96/6.94 (d/d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.86 (t, 1 H), 4.66 (m, 2 H), 4.43 (m, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.15/2 (m+m, 2 H), 0.99/0.98 (t/t, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.69/0.66 (s/s, 9 H), -0.2/-0.22/-0.25/-0.3 (s/s/s/s, 6 H)
단계 3 : 에틸 3-{1-[(3 R )-4-{[ 3차- 부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-{1-[(3R)-4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq., 0.577 g, 0.541 mmol)를 디옥산(2 mL)과 MeOH(6 mL)의 혼합물에 용해시키고, Pd/C(0.05 g, 0.05 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이를 2 bar하에 스테인레스 강 오토클레이브에서 실온에서 밤새 수소화시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하고, 모액을 농축시키고, 잔류물을 실온에서 고진공으로 건조시켜 표제 화합물(0.485 g, 92% 수율)을 백색 거품 물질로서 수득하였다. 생성물을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.61-7.08 (m, 13 H), 7.47 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.68 (m, 2 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.16 (d+d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.16/2.02 (m+m, 2 H), 1.01/1 (t/t, 3 H), 0.96 (s, 9 H), 0.69/0.66 (s/s, 9 H), -0.2/-0.21/-0.25/-0.29 (s/s/s/s, 6 H)
단계 4 : 에틸 3-{1-[(3 R )-3-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}-4-하이드록시부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
에틸 3-{1-[(3R)-4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq., 0.47 g, 0.48 mmol)를 EtOH(30 mL)에 용해시켰다. 2M aq. 염산(0.5 mL, 1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 0.15 ml의 TEA로 중화시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트로 증발시키고, DCM-MeOH(100:0 내지 80:20)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(0.335 g, 81% 수율)을 백색 고체로서 생성하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.61-7.09 (m, 13 H), 7.47 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.62/6.61 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.74 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.76/2.75 (s/s, 3 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.15/2.02 (m+m, 2 H), 1.01/1 (t/t, 3 H), 0.96 (s, 9 H)
단계 5 : 에틸 3-{1-[(3 R )-3-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}-4-클로로부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[(3R)-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}-4-하이드록시부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(무색 오일, 33% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (brs, 1 H), 7.54-7.11 (m, 15 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.93 (dd, 1 H), 3.67 (d, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76/2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.2/2.11 (m+m, 2 H), 1.01/0.99 (t/t, 3 H), 0.96/0.95 (s/s, 9 H)
단계 6 : 에틸 [(19 R )-19-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로 [20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[(3R)-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}-4-클로로부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(39% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75-7.25 (m, 12 H), 7.51/7.48 (d/d, 1 H), 7.31/7.29 (d/d, 1 H), 6.92/6.85 (d/d, 1 H), 6.55/6.52 (d/d, 1 H), 6.43/6.3 (dd/dd, 1 H), 5.36/5.28 (d/d, 1 H), 4.92/4.64 (m+m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.32/4.16 (m/m, 1 H), 4.29/3.72 (d+d, 2 H), 4.01/3.61 (d+d, 2 H), 3.94/3.92 (q/q, 2 H), 3.41/3.14 (dd+m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.59/2.52 (s/s, 3 H), 2.5/2.36 (m+m, 2 H), 2.33/2.32 (s/s, 3 H), 1.07 (s, 9 H), 1.03 (t, 3 H)
단계 7 : 에틸 [(19 R )-19-하이드록시-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
에틸 [(19R)-19-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 30 mg, 0.03550 mmol)를 THF(2 mL)에 용해시키고, THF 중 1 M 테트라부틸암모늄-플루오라이드(1.5 eq., 0.053 mL, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF로 희석하고, 직접 주입에 의해 분취용 역상 C18 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 15 mg(70% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체 포움으로서 생성하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.66/7.65 (d, 1 H), 7.49/7.4 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3/7.27 (d, 1 H), 7.02/7 (d, 1 H), 6.84/6.83 (dd, 1 H), 6.57/6.46 (d, 1 H), 6.03/5.74 (d, 1 H), 5.33/5.28 (brs, 1 H), 4.94-4.7 (m, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.24-3.75 (d+d, 4 H), 3.93 (q, 2 H), 3.85/3.69 (m, 1 H), 3.57/3.34 (m, 2 H), 3.24-2.99 (dd+dd, 2 H), 2.61/2.6 (s, 3 H), 2.41/2.26 (m+m, 2 H), 2.33/2.32 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 8 : 실시예 44의 제조
반응물로서 에틸 [(19R)-19-하이드록시-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29] 도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 92% 수율)을 수득하였다.
C29H30N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 578.1835; [M+H]+ 실측치: 579.1906 (δ = -0.3 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6/7.58 (d/d, 1 H), 7.54/7.51 (brd/brd., 1 H), 7.41/7.35 (d/d, 1 H), 7.24/7.21 (d/d, 1 H), 7/6.99 (d/d, 1 H), 6.83/6.82 (dd/dd, 1 H), 6.37/6.31 (d/d, 1 H), 5.94/5.7 (brd/d, 1 H), 5.46/5.29 (brd/d, 1 H), 4.9-4.68 (m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.07-3.87 (m, 2 H), 3.99/3.87 (d+d, 2 H), 3.86/3.72 (br/br., 1 H), 3.55-3.24 (m, 2 H), 2.59-2.34 (m, 2 H), 2.56/2.55 (s/s, 3 H), 2.4/2.3 (m+m, 2 H), 2.31/2.3 (s/s, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.4, 155.9, 144.5, 131.3, 131.1/131, 129.1, 128.2, 119.7/119.5, 117.6/117.3, 116.9, 111.3/11.1, 107.4/107.3, 73/72.4, 65.9/65.8, 52.2/51.8, 48.8/48.6, 46.9, 43.9/43.6, 43.5/43, 32.9, 18.5/18.4, 13.5
실시예 45 : [(19 R )-4,19,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00063
단계 A1 : 에틸 (2 E )-3-(4-플루오로-2-메틸-3-니트로페닐)프로프-2-에노에이트의 제조
THF(250 mL) 및 물(250 mL)에 용해된 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤젠(1 eq., 50 g, 213.66 mmol), 에틸 (2E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-2-에노에이트(1.15 eq., 55.55 g, 245.71 mmol), 소듐 카르보네이트(2.5 eq., 56.61 g, 534.14 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지한 후 Ataphos.PdCl2(0.02 eq., 1.9 g, 4.2731 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기하에서 2시간 동안 환류 가열하였다. 500 ml의 EtOAc 및 250 ml의 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 2x20 ml EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 4 L 헵탄-EtOAc(90:10)을 이용하여 유리 필터에서 250 g 실리카겔을 통한 여과에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 30 ml 헵탄에 취하고 초음파 처리에 의해 결정화시켰다. 침전된 고체를 여과하고 40℃에서 밤새 진공 건조시켜 48.48 g(89.6% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.06 (dd, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.21 (q, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.27 (t, 3 H)
단계 1 : 6-(벤질옥시)-3-[(5-브로모-2-메틸페닐)메틸]-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 (5-브로모-2-메틸페닐)메탄올(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(0.83 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.47 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.34 (t, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 2.24 (s, 3 H)
단계 2 : 6-(벤질옥시)-3-{[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 6-(벤질옥시)-3-[(5-브로모-2-메틸페닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 3을 사용하여, 표제 화합물(56% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 7.27 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H)
단계 3 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸-3-니트로페닐)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(4-플루오로-2-메틸-3-니트로페닐)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3-{[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.15 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 51% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (dd, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 7.42 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.67 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.97 (q, 2 H), 3.2/3.1 (dd+dd, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.04 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(4-{[(3 R )-4-하이드록시-3-메틸부틸]아미노}-2-메틸-3-니트로페닐)프로파노에이트의 제조
DMSO(13 mL) 중 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸-3-니트로페닐)프로파노에이트(1 eq., 2.57 g, 3.96 mmol) 및 DIPEA(3 eq., 1.54 g, 11.9 mmol, 2.07 mL)의 용액에 (2R)-4-아미노-2-메틸부탄-1-올(1.3 eq., 0.531 g, 5.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(150 ml)에 붓고, 수성층을 EtOAc(150 ml)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 헵탄-EtOAc 용리액을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(1.90 g, 62% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5-7.3 (m, 5 H), 7.33 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 5.68 (t, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.53 (t, 1 H), 4.46 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.23/4.2 (d+d, 2 H), 3.96 (q, 2 H), 3.22/3.19 (m+m, 2 H), 3.11/3.07 (m+m, 2 H), 3.05/3.002 (dd+dd, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.58/1.24 (m+m, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.04 (t, 3 H), 0.83 (d, 3 H)
단계 5 : 에틸 3-(3-아미노-4-{[(3 R )-4-하이드록시-3-메틸부틸]아미노}-2-메틸페닐)-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
1,2-디클로로에탄(15 mL) 및 IPA(15 mL) 중 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(4-{[(3R)-4-하이드록시-3-메틸부틸]아미노}-2-메틸-3-니트로페닐)프로파노에이트(1 eq., 1.58 g, 2.16 mmol)의 용액에 레이니 니켈 촉매(1.5 g)를 첨가하였다. 현탁액에 하이드라진 수화물(5 eq., 5.40 g, 10.8 mmol, 5.24 mL)을 3분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 DCM(3x20 ml)으로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 표제 화합물(1.4 g, 92% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 4.44 (t, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 4.21/4.14 (d+d, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.27/3.22 (m+m, 2 H), 3/2.94 (m+m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 1.66/1.32 (m+m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.05 (t, 3 H), 0.86 (d, 3 H)
단계 6 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-{1-[(3 R )-4-하이드록시-3-메틸부틸]-4-메틸-3a,7a-디하이드로-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
DCM(25 mL) 중 에틸 3-(3-아미노-4-{[(3R)-4-하이드록시-3-메틸부틸]아미노}-2-메틸페닐)-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(1 eq., 1.10 g, 1.6 mmol)의 용액에 3-메틸부틸 니트라이트(3 eq., 550 mg, 4.7 mmol, 0.63 mL)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 ml)으로 희석하고 염수(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 헵탄-EtOAc 용리액을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(560 mg, 50% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.51 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.48-7.32 (m, 5 H), 7.24 (m, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 4.48 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.98/1.59 (m+m, 2 H), 1.39 (m, 1 H), 0.98 (t, 3 H), 0.86 (d, 3 H)
단계 7 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-{1-[(3 R )-4-하이드록시-3-메틸부틸]-4-메틸-3a,7a-디하이드로-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-{1-[(3R)-4-하이드록시-3-메틸부틸]-4-메틸-3a,7a-디하이드로-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq., 560 mg, 0.7856 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(460 mg, 94% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.5 (brs, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.24 (m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2/1.61 (m+m, 2 H), 1.42 (m, 1 H), 1 (t, 3 H), 0.88 (d, 3 H)
단계 8 : 에틸 3-{1-[(3 R )-4-클로로-3-메틸부틸]-4-메틸-3a,7a-디하이드로-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-{1-[(3R)-4-하이드록시-3-메틸부틸]-4-메틸-3a,7a-디하이드로-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq., 460 mg, 0.7387 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(470 mg, 99% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.63/3.6 (dd+dd, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.04/1.77 (m+m, 2 H), 1.74 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 9 : 에틸 [(19 R )-4,19,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[(3R)-4-클로로-3-메틸부틸]-4-메틸-3a,7a-디하이드로-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq., 470 mg, 0.7330 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(110 mg, 25% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 부분입체 이성질체의 혼합물) δ ppm: 7.68/7.65 (d/d, 1 H), 7.5/7.35 (d/d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3/7.28 (d/d, 1 H), 7/6.98 (d/d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.56/6.53 (d/d, 1 H), 5.83/5.77 (d/d, 1 H), 4.83/4.79/4.75 (m+m/m, 2 H), 4.8/4.79 (t/t, 1 H), 4.18/4.09/4/3.87 (d/d+d/d, 2 H), 4.03/3.94/3.89/3.75 (d/d+d/d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.67/3.42/3.36 (m/dd+dd, 2 H), 3.22/3.14/3.06/3.02 (dd+dd/dd+dd, 2 H), 2.64/2.59 (s/s, 3 H), 2.33/2.11/2.02/1.95 (m+m/m+m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.11/1.6 (m/m, 1 H), 1.1/1.04 (d/d, 3 H), 1.01/1 (t/t, 3 H)
단계 10 : 실시예 45의 제조
반응물로서 에틸 [(19R)-4,19,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 110 mg, 0.1819 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(90 mg, 86% 수율)을 수득하였다.
부분입체 이성질체는 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 45a (19R, dia1)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.22 (br., 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 4.82/4.74 (dm+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.17/3.87 (d+d, 2 H), 4.04/3.75 (d+d, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.03/2.95 (dd+dd, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12/2.03 (m+m, 2 H), 2.12 (m, 1 H), 1.1 (d, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 131.2, 131.2, 128.8, 127.4, 119.5, 117.4, 111.1, 107.7, 72.4, 51.8, 48.7, 46.2, 42, 41, 33.8, 32.3, 18.4, 17.1, 13.4
실시예 45b (19R, dia2)
C30H32N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 576.2042; [M+H]+ 실측치: 577.212 (δ = 0.8 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 4.79 (m, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.1/4 (d+d, 2 H), 3.95/3.89 (d+d, 2 H), 3.67/3.41 (dd+dd, 2 H), 3.11/2.91 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.34/1.96 (m+m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1.61 (m, 1 H), 1.04 (d, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.6, 131.3, 128.1, 127.4, 119.5, 116.8, 112, 108.2, 72.8, 51.8, 48.6, 45.9, 41.3, 40.7, 31.5, 29.9, 18.4, 16.6, 13.4
실시예 46 : [(2 R ,8 RS ,19 S )-19-하이드록시-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 RS ,19 S )-19-하이드록시-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00064
단계 A1 : (2 S )-4-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)부탄-1,2-디올의 제조
1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤젠(1 eq., 6 g, 26 mmol), (2S)-4-아미노부탄-1,2-디올 하이드로클로라이드(1.5 eq., 6.9 mL, 5.40 g, 38 mmol) 및 DIPEA(2 eq., 9 mL, 6.68 g, 51.67 mmol)의 혼합물을 100℃에서 주말 동안 N,N-디메틸아세트아미드(120 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 으깬 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하고, 수성층을 EtOAc로 세척하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM-MeOH 용리액을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(7.47 g, 91% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.29 (t, 1 H), 4.72 (d, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.23/3.131 (dd+m, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.75/1.45 (m+m, 2 H)
단계 A2 : (2 S )-4-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)-1-{[ 3차- 부틸(디메틸)실릴]옥시}부탄-2-올의 제조
(2S)-4-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)부탄-1,2-디올(1 eq., 7.29 g, 22.8 mmol)을 건조 DMF(44 mL)에 용해시키고, DIPEA(2.51 eq., 10 mL, 7.42 g, 57.41 mmol, 2.51 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 건조 DMF(13 mL)에 용해된 3차-부틸(클로로)디메틸실란(1.06 eq., 4.2 mL, 3.65 g, 24.2 mmol)을 적가하였다. 온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 수성층을 EtOAc로 세척하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄-EtOAc 용리액을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(8.30 g, 84% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.53 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.27 (t, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.51/3.36 (m+m, 2 H), 3.23 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.78/1.44 (m+m, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H)
단계 A3 : 4-브로모- N -[(3 S )-4-{[ 3차- 부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
(2S)-4-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)-1-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}부탄-2-올(1 eq., 8.24 g, 19.0 mmol)을 건조 DMF(95 mL)에 용해시키고 이미다졸(3 eq., 3.87 g, 56.8 mmol)을 첨가한 다음 N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.1 eq., 0.238 g, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 3차-부틸-클로로-디페닐-실란(2 eq., 10.5 g, 38.2 mmol)을 적가하였다. 온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각된 sat. NH4Cl 용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄-EtOAc을 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(13.37 g, quant.)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65-7.35 (m, 10 H), 7.44 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.06 (t, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.46/3.44 (dd+dd, 2 H), 3.17/3.13 (m+m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.8/1.7 (m+m, 2 H), 0.99 (s, 3 H), 0.76 (s, 3 H), -0.12/-0.16 (s, 6 H)
단계 A4 : 4-브로모- N 1 -[(3 S )-4-{[ 3차- 부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-3-메틸벤젠-1,2-디아민의 제조
4-브로모-N-[(3S)-4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-3-메틸-2-니트로아닐린(1 eq., 13.0 g, 19.35mmol)을 디옥산(10 mL) 및 MeOH(50 mL)에 용해시켰다. 디옥산으로 세척된 레이니 니켈 촉매(0.5 eq., 0.8 g, 9.00 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이를 10 bar 압력하에 스테인리스 강 오토클레이브에서 실온에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 DCM으로 세척하고, 모액을 농축시켰다. 잔류물을 헵탄-EtOAc 용리액을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(10.90 g, 88% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69-7.37 (m, 10 H), 6.65 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.48/3.46 (dd+dd, 2 H), 3.04/2.97 (m+m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.87/1.79 (m+m, 2 H), 1 (s, 9 H), 0.77 (s, 3 H), -0.11 (s, 3 H), -0.14 (s, 3 H)
단계 A5 : 5-브로모-1-[(3 S )-4-{[ 3차- 부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸의 제조
4-브로모-N 1-[(3S)-4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-3-메틸벤젠-1,2-디아민(1 eq., 8.50 g, 13 mmol)을 abs. THF(40 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 2,2,2-트리클로로아세트산(0.01 eq., 17.4 mg, 0.106 mmol)을 혼합물에 첨가한 다음 3-메틸부틸 니트라이트(1.8 eq., 3.13 mL, 2.73 g, 13 mmol)를 적가하였다. 온도를 실온으로 가온시키면서, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 THF로 희석하고 셀라이트로 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄-EtOAc 용리액을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(4.67 g, 54% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.64 (d, 1 H), 7.6-7.31 (m, 10 H), 7.43 (d, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.74 (t, 2 H), 3.47/3.43 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.19/2.04 (m+m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 0.7 (s, 9 H), -0.17/-0.23 (s+s, 6 H)
단계 A6 : 에틸 (2 E )-3-{1-[(3 S )-4-{[ 3차- 부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트의 제조
5-브로모-1-[(3S)-4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸(1 eq., 5.09 g, 7.80 mmol)을 abs. DMF(10 mL)에 용해시켰다. 에틸 프로프-2-에노에이트(2 eq., 1.70 mL 1.56 g, 15.6 mmol) 및 DIPEA(3 eq., 4.07 mL, 3.02 g, 23.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 플러싱하였다. 아세톡시-[[2-(비스-o-톨릴포스파닐)페닐]메틸]팔라듐(0.1 eq., 731 mg, 0.780 mmol) 촉매를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 7시간 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(2.58 g, 49% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.62-7.31 (m, 10 H), 7.46 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.49/3.45 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.19/2.05 (m+m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 0.99 (s, 9 H), 0.71 (s, 9 H), -0.16/-0.21 (s+s, 6 H)
단계 1 : 6-(벤질옥시)-3-[(1 R )-1-(5-브로모-2-메틸페닐)에틸]-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 (1R)-1-(5-브로모-2-메틸페닐)에탄-1-올(1.4 eq., 30.08 g, 139.8 mmol) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq., 29.10 g, 99.9 mmol)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(41.6 g, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 5.27 (q, 1 H), 5.09/5.06 (d+d, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.42 (d, 3 H)
단계 2 : 6-(벤질옥시)-3-{(1 R )-1-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸}-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 6-(벤질옥시)-3-[(1R)-1-(5-브로모-2-메틸페닐)에틸]-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq., 60 g, 122.9 mmol)으로부터 출발하는 일반 절차 3을 사용하여, 표제 화합물(60.7 g, 92% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.39 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 5.07/5.03 (d+d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 1.44 (d, 3 H), 1.3 (s, 6 H), 1.29 (s, 6 H)
단계 3 : 에틸 3-(3-{(1 R )-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-{1-[(3 S )-4-{[ 3차- 부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-{1-[(3S)-4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트(1 eq., 2.87 g, 4.28 mmol) 및 6-(벤질옥시)-3-{(1R)-1-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸}-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.2 eq., 2.75 g, 5.13 mmol)으로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(3.34 g, 72% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 부분입체 이성질체의 혼합물) δ ppm: 7.61-7.06 (m, 20 H), 7.06/7.05 (d/d, 1 H), 7.01/6.99 (dd/dd, 1 H), 6.9/6.85 (d/d, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 5.09/5.06 (d+d, 2 H), 4.88/4.87 (t/t, 1 H), 4.66 (m, 2 H), 4.53-4.31 (m, 2 H), 3.92/3.91 (q/q, 2 H), 3.73 (m, 1 H), 3.46-3.36 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28/2.27 (s/s, 3 H), 2.15/2 (m+m, 2 H), 1.42 (d, 3 H), 0.99/0.98 (t/t, 3 H), 0.96/0.94 (s/s, 9 H), 0.68/0.66 (s/s, 9 H), -0.2/-0.21/-0.25/-0.29 (s/s/s/s, 6 H)
단계 4 : 에틸 3-{1-[(3 S )-3-{[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}-4-하이드록시부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-{1-[(3S)-4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq., 3.56 g, 3.29 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 미정제 에틸 3-{1-[(3S)-4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(3.23 g)을 수득하였다. 미정제 생성물(1 eq.)을 EtOH(200 mL)에 용해시키고 염화수소(1M, aq.)(2 eq., 7.18 mL, 7.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 TEA(20 mmol, 2.8 mL)로 중화시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 aq. 5 mM NH4HCO3 용액-MeCN을 용리액으로서 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(1.97 g, 62% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 부분입체 이성질체의 혼합물) δ ppm: 9.66/9.64 (s/s, 1 H), 7.61-7.02 (m, 15 H), 6.92 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.61/6.57 (d/d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.89/4.87 (t/t, 1 H), 4.75/4.66 (t/t, 2 H), 4.44-4.25 (m, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.73 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.8/2.77 (s/s, 3 H), 2.28/2.27 (s/s, 3 H), 2.26/2.15/2.02/1.84 (m/m+m/m, 2 H), 1.43/1.41 (d/d, 3 H), 1.01 (t, 3 H), 0.96/0.95/0.87/0.82 (s/s+s/s, 9 H)
단계 5 : 에틸 [(2 R ,19 S )-19-하이드록시-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ] 도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[(3S)-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}-4-하이드록시부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq., 1.97 g , 2.24 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 미정제 에틸 3-{1-[(3S)-3-{[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}-4-클로로부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(2.01 g)를 수득하였다. 이를 추가 정제없이 일반 절차 11을 사용하여 반응시켜 표제 화합물(77 mg, 4% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 부분입체 이성질체의 혼합물) δ ppm: 7.89/7.44 (d/d, 1 H), 7.7/7.69 (d/d, 1 H), 7.44-6.68 (m, 3 H), 7/6.94 (d/d, 1 H), 6.84/6.76 (dd/dd, 1 H), 5.97/5.93 (d/brd, 1 H), 5.39/5.14 (d/d, 1 H), 5.25/5.23 (q/q, 1 H), 4.94/4.74 (t/t, 2 H), 4.92/4.81 (t/t, 1 H), 4.04/4.02/3.41/3.31 (d+d/d+d, 2 H), 3.98/3.25 (m/m, 1 H), 3.95/3.94 (q/q, 2 H), 3.81/3.6/3.57/3.53 (d+d/d+d, 2 H), 3.41/3.33/3.12/3.01 (dd+dd/dd+dd, 2 H), 2.81/2.69 (s/s, 3 H), 2.43/1.99/1.98 (m+m/m, 2 H), 2.32/2.29 (s/s, 3 H), 1.28/1.08 (d/d, 3 H), 1.03/1.02 (t/t, 3 H)
단계 6 : 실시예 46의 제조
반응물로서 에틸 [(2R,19S)-19-하이드록시-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 69 mg, 0.1112 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(38 mg, 58% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 46a (2R,8S,19S)
C30H32N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 592.1992; [M+H]+ 실측치: 593.2056 (δ = -1.4 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.86 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.13 (brs., 1 H), 7 (d, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 5.91 (d, 1 H), 5.4 (br., 1 H), 5.23 (q, 1 H), 4.8 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.03/3.3 (d+d, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.6/3.52 (dd+dd, 2 H), 3.15/2.93 (dd+dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.25 (d, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.2, 129.5, 126.2, 125.7, 119.7, 118.5, 109.2, 107.6, 72.8, 66, 55.5, 45, 44, 42.7, 42.2, 35.3, 18.5, 14.4, 13.4
실시예 46b (2R,8R,19S)
C30H32N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 592.1992; [M+H]+ 실측치: 593.2051 (δ = -2.3 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.68 (brs., 1 H), 5.95 (brs., 1 H), 5.22 (q, 1 H), 5.15 (br., 1 H), 4.94/4.72 (dd+dd, 2 H), 4.91 (br., 1 H), 4.05/3.42 (d+d, 2 H), 3.82/3.6 (d+d, 2 H), 3.26 (br., 1 H), 3.26/2.81 (br+br., 2 H), 2.8 (brs., 3 H), 2.43/2 (br+br., 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.07 (d, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 128.4, 128.1, 125.8, 119.9, 118, 109.2, 108.7, 73.1, 64.2, 55.3, 44.9, 44.4, 40.6, 39.7, 31.1, 18.5, 14.2, 13.3
실시예 47 : [4-메톡시-21,34-디메틸-30,30-디옥소-24,29-디옥사-30λ 6 -티아-1,14,15,16,21-펜타아자헥사사이클로[23.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 28,32 ]펜타트리아콘타-3(35),4,6,9(34),10,12,14,25,27,32-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00065
단계 1 : 에틸 3-[1-(4-클로로부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(황색 고체 포움, quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.64 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(1-{4-[벤질(메틸)아미노]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
MeCN(10 mL) 중 에틸 3-[1-(4-클로로부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드(1 eq., 1.2 g, 1.9 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸-1-페닐메탄아민(3 eq., 0.68 g, 5.6 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 미정제 생성물을 aq. 5 mM NH4HCO3 용액-MeCN을 용리액으로서 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 베이지색 고체 포움으로서 제공하였다(0.82 g, 61% 수율).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.29-7.18 (m, 5 H), 7.26 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.37 (s, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.3 (t, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.9 (qn, 2 H), 1.41 (qn, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메톡시페닐}-3-{4-메틸-1-[4-(메틸아미노)부틸]-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(1-{4-[벤질(메틸)아미노]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq., 0.83 g, 1.13 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체 포움, 0.4 g, 56% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.2/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.42 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.89 (qn, 2 H), 1.33 (qn, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [4-메톡시-21,34-디메틸-30,30-디옥소-24,29-디옥사-30λ 6 -티아-1,14,15,16,21-펜타아자헥사사이클로[23.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 28,32 ]펜타트리아콘타-3(35),4,6,9(34),10,12,14,25,27,32-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
MeCN(6 mL) 중 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}-3-{4-메틸-1-[4-(메틸아미노)부틸]-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq., 0.286 g, 0.448 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(5 eq., 0.73 g, 2.24 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(5 eq., 0.193 mL, 2.24 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 aq. 5 mM NH4HCO3 용액-MeCN 용리액을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(0.045 g, 15% 수율).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 4.76/4.69 (m+m, 2 H), 4.37/3.96 (d+d, 2 H), 4.27/3.92 (d+d, 2 H), 4.12/4.05 (m+m, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.14/3.07 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.73/2.7 (m+m, 2 H), 2.59/2.42 (m+m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.96 (qn, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)
단계 5 : 실시예 47의 제조
반응물로서 에틸 [4-메톡시-21,34-디메틸-30,30-디옥소-24,29-디옥사-30λ6-티아-1,14,15,16,21-펜타아자헥사사이클로[23.5.3.13,7.19,13.012,16.028,32]펜타트리아콘타-3(35),4,6,9(34),10,12,14,25,27,32-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 41 mg, 0.0617 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 35 mg, 89% 수율)을 수득하였다.
C32H37N5O7S에 대한 HRMS 계산치: 635.2414; [M+H]+ 실측치 = 636.2479 (δ = -1.2 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (brs, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.78 (t, 1 H), 4.76/4.7 (m+m, 2 H), 4.36/3.97 (d+d, 2 H), 4.27/3.91 (d+d, 2 H), 4.13/4.05 (m+m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.03/2.98 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.74/2.69 (m+m, 2 H), 2.6/2.43 (m+m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.96 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.2, 130.9, 126.8, 119.1, 114.5, 114.4, 111.7, 108, 66.7, 56.6, 56.2, 56.2, 48.6, 48.6, 47.5, 42.6, 41, 41, 27.3, 23.4, 13.3
실시예 48 : [(8 R )-11-브로모-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00066
단계 1 : 에틸 [(8 R )-11-브로모-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
니트로메탄(15 mL) 중 에틸 [(8R)-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 1.47 g, 2.49 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 퍼옥시모노설페이트(3 eq., 3.595 g, 7.466 mmol) 및 포타슘 브로마이드(0.77 eq., 0.23 g, 1.93 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 ml)에 용해시키고 유기층을 10% aq. Na2S2O3 용액(150 ml)으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄-EtOAc 구배 용리를 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(0.63 g, 38% 수율).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 5.18/4.82 (dm+m, 2 H), 4.74 (m, 1 H), 4.27/3.83 (d+d, 2 H), 4.04/3.76 (d+d, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.58/3.12 (dt+m, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.27/2.17 (m+m, 2 H), 1.91/1.68 (m+m, 2 H), 1.03 (t, 3 H)
단계 2 : 실시예 48의 제조
반응물로서 에틸 [(8R)-11-브로모-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 308 mg, 0.46 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 144 mg, 49% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (brs, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 5.19/4.82 (m+m, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.26/3.84 (d+d, 2 H), 4.03/3.77 (d+d, 2 H), 3.58/3.13 (m+m, 2 H), 3 (d, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.27/2.18 (m+m, 2 H), 1.91/1.69 (qn+qn, 2 H)
실시예 49 : [(8 R )-4,31-디메틸-27,27-디옥소-11-페닐-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00067
단계 1 : 에틸 [(8 R )-4,31-디메틸-27,27-디옥소-11-페닐-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
에틸 [(8R)-11-브로모-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 300 g, 0.448 mmol), 페닐보론산(3 eq., 164 mg, 1.344 mmol), Cs2CO3(3 eq., 438 mg, 1.344 mmol), Ataphos.PdCl2 촉매(0.1 eq., 20 mg, 0.0448 mmol), THF(4 mL) 및 물(4 mL)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 질소 대기하에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 층을 분리하고, 수성층을 추가로 2x5 ml의 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물은 2개의 회전장애 이성질체의 혼합물을 포함한다(비: 94:6). 잔류물을 aq. 5 mM NH4HCO3 용액-MeCN 용리액을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(부분입체 이성질체 1, 232 mg, 78% 수율).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (dd, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (br., 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.77/4.32 (dd+dt, 2 H), 4.39/3.95 (d+d, 2 H), 4.13/3.83 (d+d, 2 H), 3.86 (q, 2 H), 3.35/2.95 (m+m, 2 H), 3.06 (d, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.43/1.1 (m+m, 2 H), 1.35/1.1 (m+m, 2 H), 0.9 (t, 3 H)
단계 2 : 실시예 49의 제조
반응물로서 에틸 [(8R)-4,31-디메틸-27,27-디옥소-11-페닐-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 228 mg, 0.342 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 193 mg, 88% 수율)을 수득하였다.
C35H34N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 638.2199; [M+H]+ 실측치: 639.2263 (δ = -1.4 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.11 (brs, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.22 (br, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 4.77/4.33 (m+m, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.38/3.97 (d+d, 2 H), 4.12/3.85 (d+d, 2 H), 3.34/2.97 (m+m, 2 H), 2.96 (d, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.43/1.08 (m+m, 2 H), 1.34/1.08 (m+m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.1, 155.9, 147.3, 144.4, 141.7, 137.8, 136.8, 136.4, 132, 131.3, 131.3, 129.3, 129, 128.8, 128.6, 127.9, 127, 123.8, 119.6, 117.8, 117.1, 110.2, 67.4, 52.4, 50.5, 48.8, 41.6, 41.2, 25.6, 24.1, 18.6, 13.3
실시예 50 : [(8 R )-11-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00068
단계 1: 에틸 [(8 R )-11-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트 및
에틸 [(8 R )-11,30-디클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트 및
에틸 [(8 R )-11,23-디클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
니트로메탄(10 mL) 중 에틸 [(8R)-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 0.5 g, 0.846 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 퍼옥시모노설페이트(3 eq., 1.223 g, 2.54 mmol) 및 포타슘 클로라이드(1.5 eq., 95 mg, 1.269 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ml)으로 희석하고 유기층을 물(20 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 aq. 5 mM HCOOH 용액-MeCN 용리액을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3개의 표제 화합물을 제공하였다:
에틸 [(8 R )-11-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트 (61 mg, 12% 수율),
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 5.1/4.89 (m+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.3/3.83 (d+d, 2 H), 4.05/3.76 (d+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.61/3.17 (t+t, 2 H), 3.12 (dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22/2.14 (m, 2 H), 1.9/1.67 (m, 2 H), 1.03 (t, 3 H)
에틸 [(8 R )-11,30-디클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트 (74 mg),
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.48 (dd, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.07/4.85 (dm+m, 2 H), 4.74 (dd, 1 H), 4.27/4 (d+d, 2 H), 4.09/3.87 (d+d, 2 H), 4.04/3.78 (m+m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.27/3.09 (dd+dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.43/2.12 (m+m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.74/1.43 (m+m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)
에틸 [(8 R )-11,23-디클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트 (42 mg).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (s, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.09/4.93 (m+m, 2 H), 4.73 (t, 1 H), 4.44/3.78 (d+d, 2 H), 4.09/3.65 (d+d, 2 H), 3.97/3.93 (m+m, 2 H), 3.6/3.04 (m+m, 2 H), 3.15/3.04 (dd+dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.28/2.08 (m+m, 2 H), 1.9/1.67 (m+m, 2 H), 1.03 (t, 3 H)
단계 2 : 실시예 50의 제조
반응물로서 에틸 [(8R)-11-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 54 mg, 0.086 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 26 mg, 50% 수율)을 수득하였다.
C29H29ClN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 596.1496; [M+H]+ 실측치: 597.156 (δ = -1.5 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (dd, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 5.09/4.87 (m+m, 2 H), 4.72 (t, 1 H), 4.28/3.83 (d+d, 2 H), 4.04/3.76 (d+d, 2 H), 3.6/3.17 (dm+dm, 2 H), 3.02/2.98 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22/2.15 (m+m, 2 H), 1.9/1.68 (m+m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 131.1, 129, 127.6, 119.5, 117.1, 111.3, 67.9, 51.9, 50, 48.7, 41.6, 40.8, 26.5, 26.3, 18.5, 13.3
실시예 51 : [(8 R )-11,30-디클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00069
반응물로서 에틸 [(8R)-11,30-디클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29] 도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 69 mg, 0.1046 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 57 mg, 86% 수율)을 수득하였다.
C29H28Cl2N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 630.1107; [M+H]+ 실측치: 631.1179 (δ = -0.1 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (dd, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.07/4.85 (dm+m, 2 H), 4.72 (t, 1 H), 4.27/4 (d+d, 2 H), 4.09/3.87 (d+d, 2 H), 4.03/3.76 (m+m, 2 H), 3.17/2.96 (dd+dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.44/2.13 (m+m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.74/1.45 (m+m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.5, 131.5, 127.7, 127.6, 117.6, 117.6, 70.3, 52.6, 49.9, 47.4, 40.3, 39.8, 27.2, 26.7, 18.5, 13.2
실시예 52 : [(8 R )-11,23-디클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00070
반응물로서 에틸 [(8R)-11,23-디클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29] 도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 38 mg, 0.0576 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 23 mg, 63% 수율)을 수득하였다.
C29H28Cl2N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 630.1107; [M+H]+ 실측치: 631.1173 (δ = -1.0 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.09/4.93 (m+m, 2 H), 4.71 (t, 1 H), 4.43/3.78 (d+d, 2 H), 4.09/3.66 (d+d, 2 H), 3.6/3.04 (m+m, 2 H), 3.04/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.28/2.08 (m+m, 2 H), 1.9/1.66 (m+m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 151.4, 131.3, 131.1, 129.3, 127.5, 120, 111.4, 68.5, 52, 49.8, 48.7, 41.9, 40.8, 26.2, 26, 18.5, 13.4
실시예 53 : [4-메톡시-39-메틸-35,35-디옥소-21,29,34-트리옥사-35λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[28.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 22,27 .0 33,37 ]테트라콘타-3(40),4,6,9(39),10,12,14,22,24,26,30,32,37-트리데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00071
단계 1 : 에틸 3-{1-[4-(2-포르밀페녹시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
에틸 3-[1-(4-클로로부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드(1 eq., 0.5 g, 0.78 mmol)를 건조 DMF(8 mL)에 용해시키고, 2-하이드록시벤즈알데하이드(24 eq., 2 mL, 19 mmol)를 첨가한 다음 Cs2CO3(0.50 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기하에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1 시간 후, 추가 0.5 g(1.5 mmol)의 Cs2CO3를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고 DCM으로 추출하였다. 수집된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM-MeOH(100:0 내지 97.5:2.5)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.426g(75% 수율)의 표제 화합물을 연갈색 거품 물질로서 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.32 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.6 (ddd, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.1 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메톡시페닐}-3-(1-{4-[2-(하이드록시메틸)페녹시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
에틸 3-{1-[4-(2-포르밀페녹시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq., 0.350 g, 0.480 mmol)를 EtOH(2 mL)에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드(2.75 eq., 50 mg, 1.322 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 으깬 얼음에 붓고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분배시키고, 상을 분리하고, 수성상을 추가 부분의 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 셀라이트로 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM-MeOH(100:0 내지 95.2:4.8)을 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 0.33 g(94% 수율)의 표제 화합물을 회백색 거품 물질로서 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.9 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.73 (t, 2 H), 4.6 (d, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.96 (t, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.06 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-(1-{4-[2-(클로로메틸)페녹시]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}-3-(1-{4-[2-(하이드록시메틸)페녹시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 0.330 g, 0.452 mmol)를 건조 DCM(2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(70 μL, 0.95965 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 증발 건조시키고, 잔류물로부터 DCM을 증발시켜 과량의 시약을 제거하였다. 미정제 생성물을 실온에서 고진공으로 건조시켜 0.441 g(quant.)의 표제 화합물을 회백색 거품 물질로서 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (brs, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.35 (dm, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.97 (dm, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 4.04 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.1 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [4-메톡시-39-메틸-35,35-디옥소-21,29,34-트리옥사-35λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[28.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 22,27 .0 33,37 ]테트라콘타-3(40),4,6,9(39),10,12,14,22,24,26,30,32,37-트리데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(1-{4-[2-(클로로메틸)페녹시]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 48% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.41/4.34 (d+d, 2 H), 4.3/4.2 (d+d, 2 H), 4.13/4.06 (m+m, 2 H), 3.91 (qd, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.2/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.21/2.02 (m+m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 실시예 53의 제조
반응물로서 에틸 [4-메톡시-39-메틸-35,35-디옥소-21,29,34-트리옥사-35λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[28.5.3.13,7.19,13.012,16.022,27.033,37]테트라콘타-3(40),4,6,9(39),10,12,14,22,24,26,30,32,37-트리데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(80% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 53a (E1)
C36H36N4O8S에 대한 HRMS 계산치: 684.2254; [M+H]+ 실측치: 685.2315 (δ = -1.7 ppm)
실시예 53b (E2)
C36H36N4O8S에 대한 HRMS 계산치: 684.2254; [M+H]+ 실측치: 685.2317 (δ = -1.4 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.4/4.33 (d+d, 2 H), 4.3/4.2 (d+d, 2 H), 4.14/4.06 (m+m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.09/3.05 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.21/2.03 (m+m, 2 H), 1.84 (qn, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 156.4, 156.3, 155.6, 146.4, 144.6, 137.7, 136.1, 131.5, 130.1, 129.7, 129.3, 129.1, 127, 126.6, 124.8, 121.9, 120.7, 119, 118.2, 116.3, 112.9, 111.9, 111.5, 108.2, 67.5, 65.1, 56.1, 49.8, 48.5, 48.1, 40.8, 40.4, 27.1, 26.4, 13.3
실시예 54 : [4-메톡시-39-메틸-35,35-디옥소-29,34-디옥사-21,35λ 6 -디티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[28.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 22,27 .0 33,37 ]테트라콘타-3(40),4,6,9(39),10,12,14,22,24,26,30,32,37-트리데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00072
단계 1 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메톡시페닐}-3-[1-(4-{[2-(하이드록시메틸)페닐]설파닐}부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
에틸 3-[1-(4-클로로부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq., 1 g, 1.55 mmol) 및 (2-설파닐페닐)메탄올(1.2 eq., 262 mg, 1.87 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고 K2CO3(2 eq., 430 mg, 3.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 10 ml의 물에 붓고 2x30 ml의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 모액을 증발 건조시켜 황색 결정질 생성물(1.15 g, 99% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.41 (dm, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.15 (td, 1 H), 7.12 (td, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 2.94 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.01/1.51 (m+m, 4 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-[1-(4-{[2-(클로로메틸)페닐]설파닐}부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}-3-[1-(4-{[2-(하이드록시메틸)페닐]설파닐}부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(98% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (td, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.16 (td, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.74/4.7 (d+d, 2 H), 4.67 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.01/1.51 (m+m, 4 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 [4-메톡시-39-메틸-35,35-디옥소-29,34-디옥사-21,35λ 6 -디티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[28.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 22,27 .0 33,37 ]테트라콘타-3(40),4,6,9(39),10,12,14,22,24,26,30,32,37-트리데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-{[2-(클로로메틸)페닐]설파닐}부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(황색 결정, 21% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 최종 중간체는 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 수득되었다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 4.99/4.92 (d+d, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.47/4.4 (d+d, 2 H), 4.34/4.26 (d+d, 2 H), 3.9 (qd, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.16/3.07 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.04/1.9 (m+m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 4 : 실시예 54의 제조
반응물로서 에틸 [4-메톡시-39-메틸-35,35-디옥소-29,34-디옥사-21,35λ6-디티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[28.5.3.13,7.19,13.012,16.022,27.033,37]테트라콘타-3(40),4,6,9(39),10,12,14,22,24,26,30,32,37-트리데카엔-8-일]아세테이트 E1(1 eq.) 또는 E2(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(각각 18% - 73% 수율)을 수득하였다.
실시예 54a (E1)
C36H36N4O7S2에 대한 HRMS 계산치: 700.2025; [M+H]+ 실측치: 701.2100 (δ = 0.3 ppm)
실시예 54b (E2)
C36H36N4O7S2에 대한 HRMS 계산치: 700.2025; [M+H]+ 실측치: 701.2101 (δ = 0.4 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.53-7.21 (m, 4 H), 7.49 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.98/4.91 (d+d, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.46/4.39 (d+d, 2 H), 4.33/4.26 (d+d, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.16/3.06 (m+m, 2 H), 2.97 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.04/1.9 (m+m, 2 H), 1.61 (m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 130.3, 129.5, 127.2, 119, 116.4, 112.7, 111.4, 107.9, 68.4, 56, 49.9, 48.6, 47.4, 41.4, 41.1, 32.4, 28.5, 25.1, 13.4
실시예 55a : [(8 R )-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]( 2 H 2 )아세트산
Figure pct00073
메탄올-d4(테트라듀테로-메탄올,(2H3)메탄(2H)올)(2 mL) 중 에틸 [(8R)-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 100 mg, 0.1693 mmol)의 교반된 용액에 NaH(광유 중 60%, 10 eq., 68 mg, 1.6936 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 반응 용기를 닫고 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 ml 1M aq. HCl 용액으로 중화시키고, 백색 침전물을 여과 제거하고, 2x 5 ml의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 aq. 5 mM HCOOH 용액-MeCN을 용리액으로서 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(베이지색 고체, 82 mg, 86% 수율)을 제공하였다.
C29D2H28N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 564.2012; [M+H]+ 실측치: 565.2086 (δ = 0.3 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.19 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 4.13/3.94 (d+d, 2 H), 3.99/3.84 (d+d, 2 H), 3.64/3.42 (m+m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.21/2.06 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.3, 131.3, 128.6, 127.3, 119.5, 117.5, 111.2, 108, 67.8, 51.9, 48.8, 48.2, 41.6, 40.1, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4
실시예 55b : [(8 S )-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]( 2 H 2 )아세트산
Figure pct00074
메탄올-d4(테트라듀테로-메탄올, (2H3)메탄(2H)올)(4 mL) 중 에틸 [(8R)-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1eq., 200 mg, 0.338 mmol)의 교반된 용액에 NaH(광유 중 60%, 10 eq., 135 mg, 3.38 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 반응 용기를 닫고 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2 ml 1M aq. HCl 용액으로 중화시키고, 백색 침전물을 여과 제거하고, 2x 5 ml의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 aq. 5 mM HCOOH 용액-MeCN을 용리액으로서 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(백색 고체, 82 mg, 43% 수율)을 제공하였다.
C29D2H28N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 564.2012; [M+H]+ 실측치: 565.2081 (δ = -0.6 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.19 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 4.13/3.94 (d+d, 2 H), 3.99/3.84 (d+d, 2 H), 3.64/3.42 (m+m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.21/2.06 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.3, 131.3, 128.6, 127.3, 119.5, 117.5, 111.2, 108, 67.8, 51.9, 48.8, 48.2, 41.6, 40.1, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4
실시예 56 : [(2 R ,8 R )-2,4,32-트리메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]( 2 H 2 )아세트산
Figure pct00075
메탄올-d4(테트라듀테로-메탄올, (2H3)메탄(2H)올)(3 mL) 중 에틸 [(2R,8R)-2,4,32-트리메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 150 mg, 0.2417 mmol)의 교반된 용액에 NaH(광유 중 60%, 10 eq., 97 mg, 2.417 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 반응 용기를 닫고 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2.5 ml 1M aq. HCl 용액으로 중화시키고, 백색 침전물을 여과 제거하고, 2x5 ml의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 aq. 5 mM HCOOH 용액-MeCN을 용리액으로서 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(베이지색 고체, 82 mg, 86%)을 제공하였다.
C30D2H30N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 594.2117; [M+H]+ 실측치: 595.2192 (δ = 0.3 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.23 (brs, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.9 (s, 1 H), 4.82 (t, 2 H), 4.15/3.79 (d+d, 2 H), 4.11/4.03 (dt+dt, 2 H), 3.95/3.8 (m+m, 2 H), 3.7/3.68 (m+m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.16 (d, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.4, 155.5, 146.5, 145, 141.5, 137.7, 135.9, 135.5, 132.3, 131.6, 128.3, 127.9, 127, 126.6, 120, 119, 115.4, 114.1, 108.6, 69.3, 69.1, 68.5, 55.4, 48.8, 45.1, 41.1, 39.4, 18.6, 15.6, 13.4
실시예 57 : [4,38-디메틸-34,34-디옥소-20,28,33-트리옥사-34λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[27.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 21,26 .0 32,36 ]노나트리아콘타-3(39),4,6,9(38),10,12,14,21,23,25,29,31,36-트리데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00076
단계 A1 : 3-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)프로판-1-올의 제조
1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤젠(1 eq., 90 g, 385 mmol)을 실온에서 N2하에서 3-아미노프로판-1-올(2.2 eq, 64 g, 847 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM으로 희석하였다. 이 용액을 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 석유 에테르로 분쇄함으로써 정제하였다(104 g, 94% 수율).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.24 (t, 1 H), 4.61 (t, 1 H), 3.47 (q, 2 H), 3.19 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1. 67 (m, 2 H)
단계 A2 : 3-(2-아미노-4-브로모-3-메틸아닐리노)프로판-1-올의 제조
EtOH(1000 mL) 및 물(200 mL) 중 3-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)프로판-1-올(1 eq., 104 g, 360 mmol)의 교반된 용액에 NH4Cl(5 eq., 97.2 g, 1800 mmol) 및 철 분말(5 eq., 100.8 g, 1800 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 물까지 증발시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 모액을 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 EtOAc-석유 에테르(0:100 내지 50:50%)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(80 g, 86% 수율).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.71 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 4.58 (br, 3 H), 4.48 (br, 1 H), 3.52 (q, 2 H), 3.04 (q, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.73 (m, 2 H)
단계 A3 : 3-(5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-1-일)프로판-1-올의 제조
THF(150 mL) 및 AcOH(15 mL) 중 3-(2-아미노-4-브로모-3-메틸아닐리노)프로판-1-올(1 eq., 10 g, 0.038 mol)의 교반된 용액에 3-메틸부틸 니트라이트(3 eq., 13.6 g, 0.115 mol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 얼음물에 부었다. EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc-석유 에테르(0:100 내지 40:60%)를 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(4g, 38% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.70 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 4.74 (t, 2 H), 4.67 (t, 1 H), 3.40 (q, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.05 (m, 2 H)
단계 A4 : 에틸 (2 E )-3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트의 제조
THF(120 mL) 및 물(20 mL)의 혼합물 중 3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)프로판-1-올(1 eq., 8 g, 0.029 mol)의 교반된 용액에 Na2CO3(2.5 eq., 7.85 g, 0.079 mol) 및 에틸 (2E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-2-에노에이트(1.2 eq., 8.04 g, 0.035 mol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 N2로 탈기시켰다. 마지막으로 Ataphos.PdCl2 촉매(0.02 eq., 0.52 g, 0.0007 mol)를 첨가하고 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 얻은 미정제 생성물을 Et2O로 분쇄함으로써 정제하여 표제 화합물(12.6 g, 47% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.68 (t, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.39 (q, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.04 (m, 2 H), 1.28 (t, 3H)
단계 1 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3-{[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(황색 고체 포움, 77% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.49 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.65 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체 포움, 93% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs., 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.67 (br., 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.01 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(3-클로로프로필)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(황색 고체 포움, 97% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (brs., 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.39/4.35 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.34 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-{1-[3-(2-포르밀페녹시)프로필]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
에틸 3-[1-(3-클로로프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq., 0.65 g, 1.1 mmol)를 건조 N,N-디메틸아세트아미드(5 mL)에 용해시키고, 2-하이드록시벤즈알데하이드(34 eq., 4 mL, 37.536 mmol)를 첨가한 다음 Cs2CO3(5.55 eq., 2.0 g, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 DCM-MeOH(100:0 내지 95:5)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.49 g(66% 수율)의 표제 화합물을 연오렌지색 고체로서 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.12 (d, 1 H), 9.7 (brs, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.89 (t, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.39/4.35 (d+d, 2 H), 4.21/4.16 (d+d, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.17/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.41 (qn, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{3-[2-(하이드록시메틸)페녹시]프로필}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
에틸 3-{1-[3-(2-포르밀페녹시)프로필]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq., 0.48 g, 0.69 mmol)를 건조 EtOH(5 mL)에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드(3.77 eq., 0.10 g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 으깬 얼음에 붓고 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분배시키고, 상을 분리하고, 수성상을 추가 부분의 EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실온에서 고진공으로 잔류물을 건조시켜 0.466 g(97% 수율)의 표제 화합물을 회백색 거품 물질로서 생성하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.56 (brs, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.2/4.16 (d+d, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.17/3.13 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.33 (qn, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 6 : 에틸 [4,38-디메틸-34,34-디옥소-20,28,33-트리옥사-34λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[27.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 21,26 .0 32,36 ]노나트리아콘타-3(39),4,6,9(38),10,12,14,21,23,25,29,31,36-트리데카엔-8-일]아세테이트의 제조
에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{3-[2-(하이드록시메틸)페녹시]프로필}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 0.66 mmol, 0.46 g)를 건조 THF(40 mL)에 용해시키고, 냉각하면서 PPh3(3 eq., 0.52 g, 2 mmol)을 첨가한 다음 DIAD(3 eq., 0.40 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 헵탄-EtOAc(100:0 내지 30:70)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.187 g(42% 수율)의 표제 화합물을 백색 거품 물질로서 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 최종 중간체는 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다. (ee~99.9%)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.58 (dm, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.06 (dm, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.9/4.82 (m+m, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.43/4.09 (d+d, 2 H), 4.29/4.02 (d+d, 2 H), 4.18/4.02 (m+m, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 3.19/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.37/2.27 (m+m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 0.96 (t, 3 H)
단계 7 : 실시예 57의 제조
반응물로서 에틸 [4,38-디메틸-34,34-디옥소-20,28,33-트리옥사-34λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[27.5.3.13,7.19,13.012,16.021,26.032,36]노나트리아콘타-3(39),4,6,9(38),10,12,14,21,23,25,29,31,36-트리데카엔-8-일]아세테이트 E1(1 eq.) 또는 E2(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(각각 75% - 83% 수율)을 수득하였다.
실시예 57a (E1)
C35H34N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 654.2148; [M+H]+ 실측치: 655.2224 (δ = 0.5 ppm)
실시예 57b (E2)
C35H34N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 654.2148; [M+H]+ 실측치: 655.2231 (δ = 1.5 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.07 (brs, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.9/4.82 (m+m, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.43/4.1 (d+d, 2 H), 4.28/4.03 (d+d, 2 H), 4.17/4.05 (m+m, 2 H), 3.07/3.03 (dd+dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.37/2.28 (m+m, 2 H), 2.28 (s, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 156.1, 156.1, 146.2, 144.8, 142.2, 137.4, 136.2, 132.4, 131.8, 131.2, 130.1, 129.9, 129.4, 129.3, 127.3, 126.8, 125, 120.9, 119.6, 118.3, 117, 112.4, 111.8, 107.7, 65.4, 64, 51.9, 49.1, 44.3, 41.1, 40.8, 30.1, 18.3, 13.3
실시예 58 : [4,32-디메틸-28,28-디옥소-19-페닐-22,27-디옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16,19-펜타아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00077
단계 A1 : 2-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)에탄-1-올의 제조
1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤젠(1 eq., 600 g, 2.56 mol)을 실온에서 N2하에 에탄올아민(2.5 eq, 332 g, 5.45 mol)에 용해시켰다. 95℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM으로 희석하였다. 용액을 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 석유 에테르로 분쇄함으로써 정제하여 표제 화합물(630g, 89% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1H), 6.79 (d, 1 H), 6.09 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 3.54 (q, 2 H), 3.19 (q, 2 H), 2.27 (s, 3 H)
단계 A2 : 2-(2-아미노-4-브로모-3-메틸아닐리노)에탄-1-올의 제조
EtOH(500 mL) 및 물(100 mL) 중 2-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)에탄-1-올(1 eq., 630 g, 2.29 mol)의 교반된 용액에 NH4Cl(5 eq., 611 g, 11.45 mol) 및 아연 분말(5 eq., 744 g, 11.45 mol)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시키고 잔류물을 2 L 물에서 3시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 건조시키고 펜탄으로 분쇄함으로써 정제하였다. (430 g, 77% 수율)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.72 (d, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 4.67 (t, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.51 (t, 1 H), 3.59 (q, 2 H), 3.06 (q, 2 H), 2.17 (s, 3 H)
단계 A3 : 2-(5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-1-일)에탄-1-올의 제조
MeCN(1500 mL) 중 2-(2-아미노-4-브로모-3-메틸아닐리노)에탄-1-올(1 eq., 160 g, 0.652 mol) 및 테트라플루오로붕산(2 eq., 160 mL, 1.3 mol)의 교반된 용액에 MeCN 중 3-메틸부틸 니트라이트(1.5 eq., 114.7 g, 0.979 mol) 및 테트라플루오로붕산(2 eq., 160 mL, 1.3 mol)을 2.5시간 내에 첨가하였다. 이 과정에서 내부 온도는 5℃ 미만으로 유지되어야 한다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 10% NaOH 용액으로 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(90 g, 48% 수율).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (s, 2 H), 4.98 (t, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 3.86 (q, 2 H), 2.72 (s, 3 H)
단계 A4 : 에틸 (2 E )-3-[1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트의 제조
THF(450 mL) 및 물(50 mL) 중 2-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)에탄-1-올(1 eq., 50 g, 0.19 mol)의 교반된 용액에 Na2CO3(2.5 eq., 51.2 g, 0.48 mol) 및 에틸 (2E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-2-에노에이트(1.2 eq., 53 g, 0.23 mol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 N2로 탈기시켰다. Ataphos.PdCl2 촉매(0.02 eq., 2.76 g, 0.04 mol)를 첨가하고 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 얻은 미정제 생성물을 Et2O로 분쇄함으로써 정제하였다(46g, 86% 수율).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 4,98 (t, 1 H), 4,74 (t, 2 H), 4,22 (q, 2 H), 3.87 (q, 2 H), 2, 82 (s, 3 H), 1.28 (t, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-[1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3-{[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.3 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(황색 고체 포움, 82% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.35 (tm, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.24/4.2 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.81 (q, 2 H), 3.2/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[1-(2-클로로에틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(베이지색 고체 포움, 88% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.44 (t, 2 H), 7.35 (t, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.99 (t, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.23/4.2 (d+d, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.2/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{2-[(2-하이드록시에틸)(페닐)아미노]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[1-(2-클로로에틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq., 1 g, 1.378 mmol)를 2-아닐리노에탄올(20 eq., 3.78 g, 27.56 mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 130℃에서 13시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 헵탄-AcOEt(0 내지 50:50)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(643 mg, 백색 고체, 59% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.48 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5 H), 7.22 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.15-6.55 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.78 (t, 2 H), 4.65 (t, 1 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.23/4.2 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 3.09 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{2-[(2-하이드록시에틸)(페닐)아미노]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{2-[(2-하이드록시에틸)(페닐)아미노]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 637 mg, 0.806 mmol) 및 Pd/C 촉매(230 mg)를 EtOH(25 mL) 및 디옥산(5 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 스테인리스 강 반응 용기에서 실온에서 18시간 동안 2 bar 압력하에 수소화시켰다. 셀라이트 패드를 통한 여과 및 증발 건조로부터 미정제 생성물이 생성되었고, 이를 Et2O로 분쇄한 다음 EtOH에 용해시키고 증발시켜 표제 화합물(530 mg, 백색 고체, 94% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.13-6.59 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.66 (t, 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 3.11 (t, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [4,32-디메틸-28,28-디옥소-19-페닐-22,27-디옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16,19-펜타아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{2-[(2-하이드록시에틸)(페닐)아미노]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 248 mg, 0.3540 mmol)를 THF(50 mL)에 용해시키고, PPh3(4 eq., 371 mg, 1.416 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고 DIAD(4 eq., 286 mg, 1.416 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 헵탄-AcOEt(60:40)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(157 mg, 백색 고체, 65% 수율)을 제공하였다.
순수 거울상 이성질체 최종 중간체는 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.25-6.67 (m, 5 H), 7.07 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.89/4.85 (m+m, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 4.13/3.94 (m+m, 2 H), 4.01/3.93 (d+d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.8/3.58 (m+m, 2 H), 3.67/3.42 (m+m, 2 H), 3.1/3.03 (dd+dd, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 58의 제조
반응물로서 에틸 [4,32-디메틸-28,28-디옥소-19-페닐-22,27-디옥사-28λ6-티아-1,14,15,16,19-펜타아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트 E1(1 eq.) 또는 E2(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(각각 68% - 82% 수율)을 수득하였다.
실시예 58a (E1)
C35H35N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 653.2308; [M+H]+ 실측치: 654.236 (δ = -3.2 ppm)
실시예 58b (E2)
C35H35N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 653.2308; [M+H]+ 실측치: 654.2359 (δ = -3.3 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.13 (brs, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.06 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.86 (d, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (t, 1 H), 6.07 (d, 1 H), 4.88/4.86 (m+m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.17/4.09 (d+d, 2 H), 4.15/3.95 (m+m, 2 H), 3.99/3.96 (d+d, 2 H), 3.77/3.55 (m+m, 2 H), 3.65/3.4 (m+m, 2 H), 3.02/2.91 (dd+dd, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 155.6, 147.9, 146.4, 144.9, 141.8, 137.3, 136.3, 132, 132, 131.6, 131.3, 129.8, 128.5, 127.5, 127.3, 119.5, 117.5, 117.4, 116.4, 113.2, 112.5, 108.1, 66.6, 51.9, 50.6, 49.8, 48.5, 46.2, 41.3, 41, 18.4, 13.4
실시예 59 : [4-메톡시-32-메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00078
단계 1 : 6-(벤질옥시)-3-[(5-브로모-2-메톡시페닐)메틸]-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 (5-브로모-2-메톡시페닐)메탄올(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(0.77 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (dd, 1 H), 7.48-7.29 (m, 5 H), 7.45 (d, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H)
단계 2 : 6-(벤질옥시)-3-{[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 6-(벤질옥시)-3-[(5-브로모-2-메톡시페닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 3을 사용하여, 표제 화합물(87% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.66 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.34 (t, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 1.28 (s, 12 H)
단계 3 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메톡시페닐)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3-{[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.3 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(52% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.47-7.14 (m, 12 H), 7.42 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.81 (m, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.51 (m, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 3.13/3.09 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메톡시페닐}-3-{1-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메톡시페닐)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.55 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.89 (t, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.38 (m, 4 H), 3.14 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 3-{1-[2-(2-클로로에톡시)에틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}-3-{1-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(고체 포움, 96% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.64 (brs, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.2/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.93 (t, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.6 (t, 2 H), 3.59 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)
단계 6 : 에틸 [4-메톡시-32-메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[2-(2-클로로에톡시)에틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메톡시페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(59% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 최종 중간체는 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 수득되었다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.71 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.86/4.83 (m+m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.4/4.23 (d+d, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.99/3.94 (m+m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 3.81/3.68 (m+m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.09/3.04 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
단계 7 : 실시예 59의 제조
반응물로서 에틸 [4-메톡시-32-메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트 E1(1 eq.) 또는 E2(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(각각 91% - 93% 수율)을 수득하였다.
실시예 59a (E1)
C29H30N4O8S에 대한 HRMS 계산치: 594.1784; [M+H]+ 실측치: 595.1843 (δ = -2.4 ppm)
실시예 59b (E2)
C29H30N4O8S에 대한 HRMS 계산치: 594.1784; [M+H]+ 실측치: 595.1849 (δ = -1.4 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.05 (brs, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.84 (m, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.39/4.22 (d+d, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 4/3.95 (m+m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.81/3.68 (m+m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.96 (d, 2 H), 2.7 (s, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 157, 155.6, 146.5, 145.2, 136.7, 135.7, 132.5, 131, 131, 127.1, 126.6, 121.3, 118.7, 118.2, 115, 114.4, 111.8, 109.2, 69.9, 68.6, 68.3, 56.1, 48.9, 48.8, 48.5, 41.3, 41.1, 13.3
실시예 60 : [4,36-디메틸-30,30-디옥소-24,29-디옥사-30λ 6 -티아-1,14,15,16,19-펜타아자헵타사이클로[23.5.3.2 19,22 .1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 28,32 ]헵타트리아콘타-3(37),4,6,9(36),10,12,14,25,27,32-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00079
단계 1 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 94% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.96 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.84 (q, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.03 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-[1-(2-클로로에틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(회백색 고체 포움, 96% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (br., 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.02 (t, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 4.15 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{2-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
DMF(8 mL) 중 에틸 3-[1-(2-클로로에틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드(1 eq., 0.8 g, 1.335 mmol)의 교반된 혼합물에 (피페리딘-4-일)메탄올(10 eq., 1.538 g, 13.35 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 이 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이를 C18 컬럼에 직접 주입하고 aq. 5 mM NH4HCO3 용액-MeCN 구배 용리를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(393 mg, 백색 고체, 43% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.73 (brs, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.56/0.96 (m+m, 4 H), 4.4/4.35 (d+d, 2 H), 4.37 (brs, 1 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.9/2.85/1.92 (d/d+t, 4 H), 2.77 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.27 (m, 1 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [4,36-디메틸-30,30-디옥소-24,29-디옥사-30λ 6 -티아-1,14,15,16,19-펜타아자헵타사이클로[23.5.3.2 19,22 .1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 28,32 ]헵타트리아콘타-3(37),4,6,9(36),10,12,14,25,27,32-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{2-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 287 mg, 0.4237 mmol)를 THF(60 mL)에 용해시키고, PPh3(4 eq., 444 mg, 1.694 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고 DIAD(4 eq., 343 mg, 1.694 mmol)를 적가하였다. 1.5시간 동안 환류 온도에서 가열한 후, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 DMF에 용해시키고 혼합물을 C18 컬럼에 직접 주입하고 aq. 5 mM NH4HCO3 용액-MeCN 구배 용리를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(100 mg, 36% 수율)을 제공하였다.
순수 거울상 이성질체 최종 중간체는 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 수득되었다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 4.84/4.61 (td+dd, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.35/4.24 (d+d, 2 H), 4.24/4.12 (d+d, 2 H), 4.07/3.93 (dd+dd, 2 H), 3.88 (q, 2 H), 3.14/2.99 (dd+dd, 2 H), 3.02/2.76 (t+dd, 2 H), 3.01/2.64/2.06/1.72 (dd+t+dd+t, 4 H), 2.67 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.57 (m, 1 H), 1.47/1.42/1.28/1.12 (d+dd+d+dd, 4 H), 0.97 (t, 3 H)
단계 5 : 실시예 60의 제조
반응물로서 에틸 [4,36-디메틸-30,30-디옥소-24,29-디옥사-30λ6-티아-1,14,15,16,19-펜타아자헵타사이클로[23.5.3.219,22.13,7.19,13.012,16.028,32]헵타트리아콘타-3(37),4,6,9(36),10,12,14,25,27,32-데카엔-8-일]아세테이트 E1(1 eq.) 또는 E2(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(각각 48% - 44% 수율)을 수득하였다.
실시예 60a (E1)
C33H37N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 631.2464; [M+H]+ 실측치: 632.2538 (δ = 0.1 ppm)
실시예 60b (E2)
C33H37N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 631.2464; [M+H]+ 실측치: 632.2542 (δ = 0.7 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.29 (brs, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 4.84/4.6 (dd+d, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.34/4.24 (d+d, 2 H), 4.25/4.11 (d+d, 2 H), 4.06/3.93 (dd+dd, 2 H), 3.04/2.77 (t+dd, 2 H), 3.03/2.9 (dd+dd, 2 H), 3.01/2.64/2.07/1.72 (dd+t+dd+t, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.57 (m, 1 H), 1.47/1.43/1.28/1.12 (d+dd+d+dd, 4 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173, 157.1, 146.4, 144.4, 141.9, 136.6, 136.2, 132.7, 132.5, 131.6, 129.9, 129.8, 126.9, 126.6, 119.2, 118.1, 116.1, 113.7, 109.2, 71.5, 57.9, 53.4/51.9, 52.3, 49.2, 46, 42.2, 41.7, 36.5, 28.9/28.2, 18.9, 13.3
실시예 61 : [(17 E )-4,36-디메틸-32,32-디옥소-26,31-디옥사-32λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[25.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 19,24 .0 30,34 ]헵타트리아콘타-3(37),4,6,9(36),10,12,14,17,19,21,23,27,29,34-테트라데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00080
단계 1 : 에틸 3-(1-에테닐-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
MeCN (25 mL) 중 에틸 3-[1-(2-클로로에틸)-4-메틸-벤조트리아졸-5-일]-3-[3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-4H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3-일)메틸]-4-메틸-페닐]프로파노에이트 하이드로클로라이드(1 eq., 1.5 g, 2.36 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(3 eq., 2.31 g, 7.08 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 50 mL DCM/50 mL 물 사이에서 분배시키고, 층을 분리하고, 수성층을 추가로 2x30 mL DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 aq. 5 mM NH4HCO3 용액-MeCN 구배 용리를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(848 mg, 64% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.97/5.29 (dd+dd, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{( E )-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]에테닐}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
MeCN(8 mL) 중 에틸 3-(1-에테닐-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq., 0.844 g, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 TEA(38 eq., 8 mL, 57.4 mmol), (2-요오도페닐)메탄올(2 eq., 702 mg, 3 mmol), PPh3(0.2 eq., 79 mg, 0.3 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 촉매(0.1 eq., 34 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 플러싱하고 마이크로파 반응기에서 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 50 mL DCM/50 mL 물 사이에서 분배시키고, 층을 분리한 다음, 수성층을 50 mL DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM-MeOH(100:0 내지 99:1)을 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(808 mg, 81% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.36 (td, 1 H), 7.33 (td, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.3 (t, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.66 (d, 2 H), 4.42/4.38 (d+d, 2 H), 4.23/4.19 (d+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-(1-{( E )-2-[2-(클로로메틸)페닐]에테닐}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{(E)-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]에테닐}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(황색 고체 포움, quant.)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.96 (dm, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.51 (dm, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5 (s, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.41/4.38 (d+d, 2 H), 4.23/4.18 (d+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [(17 E )-4,36-디메틸-32,32-디옥소-26,31-디옥사-32λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[25.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 19,24 .0 30,34 ]헵타트리아콘타-3(37),4,6,9(36),10,12,14,17,19,21,23,27,29,34-테트라데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(1-{(E)-2-[2-(클로로메틸)페닐]에테닐}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(13% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 최종 중간체는 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 수득되었다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42 (d, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 5.26/5.16 (d+d, 2 H), 4.89 (dd, 1 H), 4.32/4.11 (d+d, 2 H), 4.28/4.08 (d+d, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.23/3.08 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 0.96 (t, 3 H)
단계 5 : 실시예 61의 제조
반응물로서 에틸 [(17E)-4,36-디메틸-32,32-디옥소-26,31-디옥사-32λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[25.5.3.13,7.19,13.012,16.019,24.030,34]헵타트리아콘타-3(37),4,6,9(36),10,12,14,17,19,21,23,27,29,34-테트라데카엔-8-일]아세테이트 E1(1 eq.) 또는 E2(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물 (각각 89% - 73% 수율)을 수득하였다.
실시예 61a (E1)
C34H30N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 622.1886; [M+H]+ 실측치: 623.1956 (δ = -0.5 ppm)
실시예 61b (E2)
C34H30N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 622.1886; [M+H]+ 실측치: 623.1955 (δ = -0.6 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42 (d, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 5.26/5.15 (d+d, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.34/4.11 (d+d, 2 H), 4.28/4.09 (d+d, 2 H), 3.09/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.4, 156, 146.9, 145.5, 141.7, 138.3, 136.2, 135, 134.4, 132.1, 131.3, 131.3, 130.5, 129.9, 129.6, 129.2, 128.9, 128.8, 128.2, 126.3, 125.6, 119.9, 119.5, 118.6, 116.1, 115.4, 109.4, 70.8, 52, 48.7, 41.9, 40.9, 18.5, 13.3
실시예 62 : [4,36-디메틸-32,32-디옥소-26,31-디옥사-32λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[25.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 19,24 .0 30,34 ]헵타트리아콘타-3(37),4,6,9(36),10,12,14,19,21,23,27,29,34-트리데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00081
에틸 [(17E)-4,36-디메틸-32,32-디옥소-26,31-디옥사-32λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[25.5.3.13,7.19,13.012,16.019,24.030,34]헵타트리아콘타-3(37),4,6,9(36),10,12,14,17,19,21,23,27,29,34-테트라데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 49 mg, 0.075 mmol) 및 Pd/C 촉매(0.1 eq., 4 mg)를 디옥산(5 mL)에 현탁시키고 스테인레스 강 반응 용기에서 대기압하에 실온에서 3.5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 일반 절차 12를 사용하여 반응시켜 표제 화합물(백색 고체, 61% 수율)을 제공하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 62a (E1)
C34H32N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 624.2042; [M+H]+ 실측치: 625.2141 (δ = 4.1 ppm)
실시예 62b (E2)
C34H32N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 624.2042; [M+H]+ 실측치: 625.2128 (δ = 2.0 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.71 (brs., 1 H), 6.53 (d, 1 H), 4.92 (m, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.74/4.69 (d+d, 2 H), 4.3/3.96 (d+d, 2 H), 4.18/4.02 (d+d, 2 H), 3.43/3.16 (m+m, 2 H), 3.11/2.85 (dd+dd, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.5, 131.3, 130.5, 130.2, 129.5, 128.4, 127.8, 127.3, 119.6, 116, 112.8, 108, 69.2, 52, 48.8, 48.8, 41.4, 40.9, 32.2, 18.4, 13.3
실시예 63 : [4,32-디메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-19,28λ 6 -디티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00082
단계 1 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
에틸 3-[1-(2-클로로에틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드(1 eq., 0.836 g, 1.395 mmol) 및 K2CO3(2.2 eq., 424 mg, 3.070 mmol)를 EtOH(50 mL)에 현탁시켰다. 포타슘 요오다이드(0.1 eq., 23 mg, 0.1395 mmol) 및 2-설파닐에탄-1-올(15 eq., 1.64 g, 20.93 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 6일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 DCM-eOH(100:0 내지 95:5)을 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다(황색 오일, 400 mg, 45% 수율).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.86 (t, 1 H), 4.84 (dd, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.52 (q, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 3.09 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.58 (t, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 [4,32-디메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-19,28λ 6 -디티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 400 mg, 0.624 mmol)를 THF(20 mL)에 용해시켰다. PPh3(4 eq., 655 mg, 2.497 mmol)을 첨가하고 혼합물을 약 5℃로 냉각시켰다. DIAD(4 eq., 504.9 mg, 2.497 mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 5 mM aq. NH4HCO3 용액-MeCN을 용리액으로서 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(215 mg, 백색 고체, 55% 수율)을 제공하였다.
순수 거울상 이성질체 최종 중간체는 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 수득되었다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.72 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.04/4.84 (m+m, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.36/3.99 (m+m, 2 H), 4.35/3.94 (d+d, 2 H), 4.14/3.68 (d+d, 2 H), 3.88 (q, 2 H), 3.41/3.14 (m+m, 2 H), 3.36/2.85 (m+m, 2 H), 3.12/3.08 (dd+dd, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
단계 3 : [4,32-디메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-19,28λ 6 -디티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산의 제조
반응물로서 에틸 [4,32-디메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-19,28λ6-디티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트 E1(1 eq.) 또는 E2(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(각각 77% - 74% 수율)을 수득하였다.
실시예 63a (E1)
C29H30N4O6S2에 대한 HRMS 계산치: 594.1607; [M+H]+ 실측치: 595.1686 (δ = 1.1 ppm)
실시예 63b (E2)
C29H30N4O6S2에 대한 HRMS 계산치: 594.1607; [M+H]+ 실측치: 595.1681 (δ = 0.2 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.08 (br., 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.03/4.84 (m+m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.33/3.96 (d+d, 2 H), 4.33/3.97 (m+m, 2 H), 4.13/3.71 (d+d, 2 H), 3.4/3.16 (m+m, 2 H), 3.33/2.85 (m+m, 2 H), 3 (d, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 131.2, 129.3, 127, 119.2, 114.9, 114.3, 108.2, 71.5, 51.8, 48.4, 47.2, 41.6, 41.2, 31.3, 28.8, 18.3, 13.3
실시예 64 : [(2 R ,8 S )-4-클로로-2,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산 및
[(2 R ,8 R )-4-클로로-2,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00083
단계 B1 : (1 S )-1-[2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-올의 제조
반응물로서 (1S)-1-(5-브로모-2-클로로페닐)에탄-1-올(1 eq., 7.8 g., 33.1 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 3을 사용하여, 표제 화합물(7.1 g, 76% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.98 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 5.4 (d, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 1.3 (d+s, 15 H)
단계 1 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{4-클로로-3-[(1 S )-1-하이드록시에틸]페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 (1S)-1-[2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-올(2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(87% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61/7.47 (2dd, 2 H), 7.56/7.33-7.19 (s+m, 8 H), 5.32/5.3 (2d, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.66 (2t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.77/2.76 (2s, 3 H), 1.94 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 1.27/1.24 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{(1 R )-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-클로로페닐)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{4-클로로-3-[(1S)-1-하이드록시에틸]페닐}프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(82% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.93 - 1.01 (m, 3 H) 1.40 - 1.54 (m, 5 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.77 (s, 3 H) 3.19 - 3.26 (m, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.85 - 3.98 (m, 2 H) 4.36 - 4.41 (m, 2 H) 4.43 - 4.60 (m, 2 H) 4.60 - 4.70 (m, 2 H) 4.84 - 4.95 (m, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 2 H) 5.35 - 5.43 (m, 1 H) 6.81 - 6.94 (m, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 1 H) 7.17 - 7.31 (m, 5 H) 7.36 (s, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 5 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8.56 Hz, 1 H)
단계 3 : 에틸 3-{4-클로로-3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-클로로페닐)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(48% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.45 (m, 3 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.25 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 3 H), 1.4 (m, 2 H), 1 (2t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{4-클로로-3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{4-클로로-3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 9를 사용하여, 표제 화합물(황색 오일, 70% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63/9.62 (2m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.66/7.58 (dd, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.62/6.59 (d, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 4.94-4.87 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.51-4.39 (m, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.54 (q, 2 H), 3.25 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [(2 R )-4-클로로-2,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-브로모부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{4-클로로-3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸] 페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 98% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.96 - 1.08 (m, 5 H) 1.14 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 1.29 (d, J=6.97 Hz, 4 H) 1.55 - 1.77 (m, 2 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 1.92 - 2.27 (m, 3 H) 2.61 - 2.86 (m, 5 H) 2.98 - 3.20 (m, 2 H) 3.34 - 3.53 (m, 4 H) 3.59 - 3.80 (m, 2 H) 3.86 - 4.03 (m, 3 H) 4.03 - 4.17 (m, 2 H) 4.66 - 4.80 (m, 3 H) 4.86 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 4.95 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 5.28 - 5.47 (m, 2 H) 5.72 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 6.66 - 6.80 (m, 2 H) 6.87 - 6.98 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.80 Hz, 1 H)
단계 6 : 실시예 64의 제조
반응물로서 에틸 [(2R)-4-클로로-2,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, quant.)을 수득하였다.
순수 부분입체 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 64a (2R,8S)
C29H29ClN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 596.1496; [M+H]+ 실측치: 597.1572 (δ=0.5 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.16 (m, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.82-4.68 (m, 2 H), 4.1/3.38 (dd, 2 H), 3.67/3.47 (2m, 2 H), 3.24/3.05 (2dd, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.18/2.1 (2m, 2 H), 1.86/1.74 (2m, 2 H), 1.28 (d, 3 H)
실시예 64b (2R,8R)
C29H29ClN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 596.1496; [M+H]+ 실측치: 597.1573 (δ=0.7 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.33 (m, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.6/6.9 (2s, 3 H), 7.11 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.36 (q, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 4.1/3.49 (dd, 2 H), 3.76/3.65 (2m, 2 H), 3.28/2.91 (2dd, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.21/2.04 (2m, 2 H), 1.66/1.32 (2m, 2 H), 1.14 (d, 3 H)
실시예 65 : {4,31-디메틸-27,27-디옥소-18-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ] 도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일}아세트산
Figure pct00084
단계 1 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[4-({4-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}아미노)-2-메틸-3-니트로페닐]프로파노에이트의 제조
에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸-3-니트로페닐)프로파노에이트(1 eq., 2 g, 3.1 mmol) 및 4-아미노-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1-올(1.5 eq., 1.078 g, 4.622 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(5 mL)에 용해시켰다. DIPEA(1.85 eq., 1 mL, 5.741 mmol)를 첨가하고 혼합물을 N2 대기하에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 과량의 4-아미노-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1-올(0.25 g, 1.072 mmol)을 첨가한 다음 DIPEA(0.3mL, 1.72mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 냉각 후, 냉각된 염수에 붓고 DCM으로 추출한 후, 수집된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 셀라이트로 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM-MeOH(100:0 내지 95.2:4.8) 용리액을 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 실온에서 고진공으로 건조시킨 후 2.334 g(88% 수율)의 표제 화합물을 생성하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63/7.62 (d/d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.41 (d/d, 2 H), 7.39 (t, 2 H), 7.34 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.16 (db, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.99/6.98 (d/d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 5.62 (t, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.53 (t, 1 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.45 (t, 1 H), 4.24/4.23/4.19/4.19 (d+d/d+d, 2 H), 3.97/3.95 (q/q, 2 H), 3.39/3.27 (m+m, 2 H), 3.28/3.27/3.18/3.16 (m+m/m+m, 2 H), 3.13 (m, 1 H), 3.05/3.04/3.01/3 (dd+dd/dd+dd, 2 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.88/1.7 (m+m, 2 H), 1.04/1.03 (t/t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-[3-아미노-4-({4-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
1,2-디클로로에탄(7 mL) 및 IPA(7 mL) 중 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[4-({4-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}아미노)-2-메틸-3-니트로페닐]프로파노에이트(1 eq., 2.327 g, 2.7P mmol)의 용액에 레이니-니켈 촉매(0.65 g, 7.6 mmol)를 첨가하였다. 하이드라진 수화물(0.8109 g, 0.7858 mL, 8.100 mmol)을 60분에 걸쳐 적가하고(발열 반응!) 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 DCM(3x15 mL) 및 THF(2x15 mL)로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 2.267 g(quant.)의 표제 화합물을 연황색 거품 물질로서 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (m, 2 H), 7.48-7.3 (m, 5 H), 7.46 (m, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.02/7.01 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.51 (t, 1 H), 4.43 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.32 (t, 1 H), 4.21/4.14 (d+d, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 3.96/3.93 (m+m, 2 H), 3.48 (d, 1 H), 3.29/3.19 (m+m, 2 H), 3.23/3.16 (m+m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.9 (d, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.98-1.72 (m+m, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.05 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{4-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
에틸 3-[3-아미노-4-({4-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(1 eq., 2.24 g, 2.69 mmol)를 THF(15 mL) 및 AcOH(1.5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이 투명한 용액에 3-메틸부틸 니트라이트(3 eq., 0.946 g, 1.09 mL, 8.08 mmol)를 0℃에서 적가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. NaHCO3 용액에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 수성층을 추가의 EtOAc 부분으로 세척하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 aq. NH4HCO3-MeCN(100:0 내지 30:70)을 용리액으로서 사용하는 역상 C18 컬럼 상에서 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 0.80 g(40% 수율)의 표제 화합물을 연황색 거품 물질로서 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.53 (d, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.44/7.43 (d/d, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H), 7.34 (tm, 1 H), 7.22 (brs., 1 H), 7.17/7.11 (dd/m, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96/6.95 (d/d, 1 H), 5.11/5.08 (d+d, 2 H), 4.89 (m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.48/4.47 (t/t, 1 H), 4.44 (m, 2 H), 4.21 (m, 2 H), 3.92/3.89 (q/q, 2 H), 3.58 (m, 1 H), 3.27/3.14 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 0.96/0.92 (t/t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{4-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{4-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 거품 물질, 96% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.5/7.48 (d/d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.21 (brs., 1 H), 7.17/7.11 (d/d, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61/6.6 (d/d, 1 H), 4.92 (m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 3.6 (m, 1 H), 3.28/3.15 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.7/2.69 (s/s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 0.97/0.94 (t/t, 3 H)
단계 5 : 에틸 3-(1-{4-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{4-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(황색 고체 포움, quant.)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (br., 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.5/7.49 (d/d, 1 H), 7.47/7.45 (d/d, 1 H), 7.4 (d, 2 H), 7.21 (brs., 1 H), 7.17/7.11 (d/d, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (brs., 1 H), 4.97 (m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 3.66 (m, 1 H), 3.53/3.31 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.69 (s/s, 3 H), 2.24/2.12 (m+m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 0.97/0.93 (t/t, 3 H)
단계 6 : 에틸 {4,31-디메틸-27,27-디옥소-18-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일}아세테이트의 제조
에틸 3-(1-{4-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq., 0.55 g, 0.71 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(5 mL)에 용해시켰다. Cs2CO3(1.7 eq., 0.50 g, 1.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 이를 DCM으로 세척하였다. 모액을 증발시키고 미정제 생성물을 aq. NH4HCO3-MeCN(100:0 내지 0:100)을 사용하는 역상 C18 컬럼 크로마토그래피로에 의해 정제시켜 0.23 g(44% 수율)의 원하는 화합물을 황색을 띤 거품 물질로서 생성하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 부분입체 이성질체의 혼합물) δ ppm: 7.87/7.84 (d/d, 1 H), 7.8/7.78 (s/d, 2 H), 7.8/7.67 (s/d, 2 H), 7.58/7.5 (d/d, 1 H), 7.51/7.49 (dd/dd, 1 H), 7.31/7.29 (d/d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.79/6.77 (dd/dd, 1 H), 6.61/6.55 (d/d, 1 H), 6.02/5.82 (d/d, 1 H), 5.16/5.04/4.86/4.77 (dd/dd+dd/dd, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.22/4.15/3.97/3.87 (d/d+d/d, 2 H), 4.08/4.04/3.85/3.82 (d/d+d/d, 2 H), 3.93/3.92 (q/q, 2 H), 3.78/3.6 (m/m, 1 H), 3.61/3.53/3.53/3.06 (m/m+m/m, 2 H), 3.22-3.03 (m, 2 H), 2.64/2.62 (s/s, 3 H), 2.35-2 (m, 2 H), 2.34/2.33 (s/s, 3 H), 1.02/1.01 (t/t, 3 H)
단계 7 : 실시예 65의 제조
반응물로서 에틸 {4,31-디메틸-27,27-디옥소-18-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일}아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 29% 수율)을 수득하였다.
C36H33F3N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 706.2073; [M+H]+ 실측치: 707.2142 (δ = -0.5 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 부분입체 이성질체의 혼합물) δ ppm: 12.13 (br., 1 H), 7.86/7.84 (d/d, 1 H), 7.8/7.68 (s/d, 2 H), 7.8/7.78 (s/d, 2 H), 7.56/7.5 (d/d, 1 H), 7.52/7.5 (dd/dd, 1 H), 7.31/7.3 (d/d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79/6.77 (dd/dd, 1 H), 6.59/6.53 (d/d, 1 H), 6/5.81 (d/d, 1 H), 5.15/5.04/4.85/4.77 (dd/dd+dd/dd, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.22/4.14/3.98/3.87 (d/d+d/d, 2 H), 4.07/4.04/3.86/3.82 (d/d+d/d, 2 H), 3.78/3.63 (m/m, 1 H), 3.67-3.02 (m, 2 H), 3.06/2.99 (m+m, 2 H), 2.63/2.62 (s/s, 3 H), 2.38-2.02 (m, 2 H), 2.34/2.33 (s/s, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 131.4/131.3, 131.1, 129.5/129.2, 128.8, 127.6/127.4, 126.1, 119.6/119.4, 117.7/117.3, 111.7/111.3, 108.3/108, 66.5/66.3, 54/52.5, 51.9, 48.8/48.7, 43.7/41.2, 41.9/41.8, 40.9, 34.2/32.7, 18.5/18.4, 13.5/13.4
실시예 66 : [30-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00085
단계 1 : 6-(벤질옥시)-3-[(5-브로모-2-메틸페닐)메틸]-5-클로로-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
6-(벤질옥시)-3-[(5-브로모-2-메틸페닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq., 2 g, 4.2 mmol)을 니트로메탄(40 mL)에 용해시킨 다음, Oxone®(3 eq., 7.78 g, 12.7 mmol) 및 포타슘 클로라이드(1.8 eq., 5.66 g, 7.5921 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 DCM에 용해시키고 용액을 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 2.078 g의 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 헵탄-EtOAc를 용리액으로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(1.404 g, 2.759 mmol, 65% 수율)을 황색을 띤 오일로서 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.51-7.32 (m, 5 H), 7.5 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H)
단계 2 : 6-(벤질옥시)-5-클로로-3-{[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
반응물로서 6-(벤질옥시)-3-[(5-브로모-2-메틸페닐)메틸]-5-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq., 1.40 g, 2.75 mmol)으로부터 출발하는 일반 절차 3을 사용하여, 표제 화합물(1.33 g, 87% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.49-7.33 (m, 5 H), 7.35 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.28 (s, 12 H)
단계 3 : 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-5-클로로-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트(1 eq., 0.92 g, 2.34 mmol) 및 6-(벤질옥시)-5-클로로-3-{[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq., 1.30 g, 2.34 mmol)으로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(638 mg, 33% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.51-7.21 (m, 10 H), 7.46 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-{3-[(5-클로로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-5-클로로-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(1 eq., 755 mg, 0.9169 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(423 mg, 72% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.5 (br., 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.43 (br., 1 H), 4.36 (s, 2 H), 4.26/4.22 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 3-[1-(4-클로로부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(5-클로로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(5-클로로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq., 420 mg, 0.6530 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(444 mg, 99% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.52 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.25/4.22 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.64 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.99/1.68 (m+m, 4 H), 0.98 (t, 3 H)
단계 6 : 에틸 [30-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(4-클로로부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(5-클로로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq., 432 mg, 0.6530 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(372 mg, 91% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 4.78/4.73 (dm+dm, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.12/4.01 (d+d, 2 H), 4.1/4.01 (m+m, 2 H), 4.05/3.98 (d+d, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.23/3.01 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.23/2.06 (m+m, 2 H), 1.67/1.53 (m+m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
단계 7 : 실시예 66의 제조
반응물로서 에틸 [30-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 370 mg, 0.5919 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(221 mg, 63% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 66a (E1)
C29H29ClN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 596.1496; [M+H]+ 실측치: 597.1565 (δ = -0.7 ppm)
실시예 66b (E2)
C29H29ClN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 596.1496; [M+H]+ 실측치: 597.1567 (δ = -0.4 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.79/4.71 (m+m, 2 H), 4.79/4.71 (d+d, 2 H), 4.76 (t, 1 H), 4.12/4.01 (d+d, 2 H), 4.09/4.01 (m+m, 2 H), 3.1/2.88 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.24/2.07 (m+m, 2 H), 1.67/1.52 (m+m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 131.3, 128.4, 127, 118, 117.7, 108.5, 71.4, 52.7, 48, 48, 41.1, 41.1, 27.2, 26.5, 18.5, 13.3
실시예 67 : [4,38-디메틸-34,34-디옥소-28,33-디옥사-20,34λ 6 -디티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[27.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 21,26 .0 32,36 ]노나트리아콘타-3(39),4,6,9(38),10,12,14,21,23,25,29,31,36-트리데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00086
단계 A1 : 에틸 (2 E )-3-(4-메틸-1-{3-[(옥산-2-일)옥시]프로필}-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트의 제조
DCM(50 mL) 중 에틸 (2E)-3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트(1 eq., 4.34 g, 15 mmol)의 용액에 0℃에서 4-메틸벤젠-1-설폰산 일수화물(0.01 eq., 38 mg, 0.15 mmol)을 첨가한 다음 3,4-디하이드로-2H-피란(1.1 equiv., 1.39 g, 16.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 켄칭시킨 후 포화 NaHCO3(30 mL)로 켄칭시켰다. 상이 분리되었다. 수성상을 DCM(30 mL)으로 추출하고, 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켜 표제 화합물(5.5 g, 98% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.47 (dd, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.65/3.36 (m+m, 2 H), 3.62/3.29 (m+m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.16 (m, 2 H), 1.71-1.32 (m, 6 H), 1.28 (t, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-3-(4-메틸-1-{3-[(옥산-2-일)옥시]프로필}-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
에틸 (2E)-3-(4-메틸-1-{3-[(옥산-2-일)옥시]프로필}-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq., 5.5 g, 0.015 mol)를 디옥산(90 mL) 및 물(45 mL)에 첨가하고 현탁액으로 질소로 탈기시켰다. [2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.5 equiv., 5.5 g, 0.022 mol) 및 TEA(1.6 eq., 2.4 g, 0.024 mol)를 첨가한 후 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 촉매(0.05 equiv., 0.36 g, 0.00074 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 용액을 EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 어두운 색 오일을 수득하였고, 이를 헵탄/EtOAc(50:50)를 용리액으로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(7.3 g, quant.)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.45 (dd, 1 H), 4.4 (d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.62/3.33 (m+m, 2 H), 3.59/3.26 (m+m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.13 (m, 2 H), 1.7-1.3 (m, 6 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1-{3-[(옥산-2-일)옥시]프로필}-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-3-(4-메틸-1-{3-[(옥산-2-일)옥시]프로필}-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 3.0 g, 6.1 mmol)를 THF(20 mL)에 용해시킨 다음, 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq., 1.80 g, 6.18 mmol) 및 PPh3 (2 eq., 3.20 g, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, DIAD(2 eq., 2.40 g, 11.9 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 헵탄-EtOAc(100:0 내지 50:50)을 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(2.8 g, 60% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.49 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 4.42 (dd, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.6/3.31 (m+m, 2 H), 3.57/3.24 (m+m, 2 H), 3.2/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.11 (m, 2 H), 1.69-1.26 (m, 6 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(4-메틸-1-{3-[(옥산-2-일)옥시]프로필}-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1-{3-[(옥산-2-일)옥시]프로필}-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 2.80 g, 3.6 mmol)를 PTFE 코팅된 자기 교반 막대가 장착된 오븐 건조 용기에서 THF(45 mL)에 용해시켰다. Pd/C를 첨가하고 혼합물을 4 bar 압력하에 실온에서 12시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완료된 후, 촉매를 여과 제거하였다. 모액을 증발 건조시켜 표제 화합물(2.45 g, 99% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.61/3.33 (m+m, 2 H), 3.59/3.27 (m+m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.14 (qn, 2 H), 1.66-1.31 (m, 6 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-(4-메틸-1-{3-[(옥산-2-일)옥시]프로필}-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 2.40 g, 3.60 mmol)를 EtOH(25.0 mL)에 용해시키고 4-메틸벤젠-1-설폰산 피리딘 복합체(0.05 eq., 45.3 mg, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 2x20 ml의 NaHCO3에 이어 20 ml의 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물(1.90 g, 88% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs., 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.67 (br., 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.01 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 3-[1-(3-클로로프로필)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(97% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.76 (brs, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.61 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.33 (qn, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 6 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(3-{[2-(하이드록시메틸)페닐]설파닐}프로필)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
에틸 3-[1-(3-클로로프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq., 1.61 g, 2.63 mmol) 및 (2-설파닐페닐)메탄올(1.2 eq., 442 mg, 3.15 mmol)을 DMF(9 mL)에 용해시키고 K2CO3(2 eq., 726 mg, 5.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10 ml의 물에 부은 후, 혼합물을 2x30ml의 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 황색 결정질 생성물(1.5 g, 79% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.22 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.76 (t, 2 H), 4.52 (d, 2 H), 4.4/4.35 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.19/3.13 (dd+dd, 2 H), 2.9 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.13 (qn, 2 H), 1 (t, 3 H)
단계 7 : 에틸 3-[1-(3-{[2-(클로로메틸)페닐]설파닐}프로필)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(3-{[2-(하이드록시메틸)페닐]설파닐}프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(98% 수율)을 수득하였다.
C37H39ClN4O6S2에 대한 HRMS 계산치: 734.2000; [M+H]+ 실측치: 735.2057 (δ = -2.1 ppm)
단계 8 : 에틸 [4,38-디메틸-34,34-디옥소-28,33-디옥사-20,34λ 6 -디티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[27.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 21,26 .0 32,36 ]노나트리아콘타-3(39),4,6,9(38),10,12,14,21,23,25,29,31,36-트리데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(3-{[2-(클로로메틸)페닐]설파닐}프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq., 1.56 g, 2.12 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(1.375 g, 황색 결정, 93% 수율)을 수득하였다.
C37H38N4O6S2에 대한 HRMS 계산치: 698.2233; [M+H]+ 실측치: 699.229 (δ = -2.2 ppm)
단계 9 : 실시예 67의 제조
반응물로서 에틸 [4,38-디메틸-34,34-디옥소-28,33-디옥사-20,34λ6-디티아-1,14,15,16-테트라아자헵타사이클로[27.5.3.13,7.19,13.012,16.021,26.032,36]노나트리아콘타-3(39),4,6,9(38),10,12,14,21,23,25,29,31,36-트리데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 22% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 67a (E1)
C35H34N4O6S2에 대한 HRMS 계산치: 670.1920; [M+H]+ 실측치: 671.1992 (δ = -0.1 ppm)
실시예 67b (E2)
C35H34N4O6S2에 대한 HRMS 계산치: 670.1920; [M+H]+ 실측치: 671.1992 (δ = -0.1 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.12 (br., 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.41 (td, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.33 (td, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.77 (brs., 1 H), 5.26/5.14 (d+d, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.64 (m, 2 H), 4.34/4.17 (d+d, 2 H), 4.25/4.11 (d+d, 2 H), 3.04 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.24/2.14 (m+m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 131.3, 131.2, 130.2, 130, 129.7, 129.2, 127.3, 127.1, 119.6, 116.4, 113.4, 107.8, 68.9, 51.8, 49.2, 45.8, 41.3, 40.8, 30.6, 28.6, 18.4, 13.3
실시예 68 : [(2 R )-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-27λ 6 -스피로[21,26-디옥사-27-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-18,4'-옥산]-8-일]아세트산
Figure pct00087
단계 A1 : 4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-카르보니트릴의 제조
abs. THF(20 mL/g, 200 mL) 중 옥산-4-카르보니트릴(1 eq., 10 g, 90 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.2 eq., THF 중 1 M, 108 mL, 108 mmol)를 계속 교반하면서 -78℃에서 적가하고 혼합물을 이 온도에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 100 mL의 THF에 용해된 [(2-요오도에톡시)메틸]벤젠(1 eq., 23.58 g, 90 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 교반을 주말 동안 계속하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 100 mL 물로 켄칭시켰다. 500 mL의 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 추가로 300 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 헵탄-EtOAc(0 내지 60:40)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(12.3 g, 56% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 4.49 (s, 2 H), 3.84/3.49 (m, 4 H), 3.62 (t, 2 H), 1.9 (t, 2 H), 1.83/1.6 (2m, 4 H)
단계 A2 : 1-{4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메탄아민의 제조
리튬 알루미늄 하이드라이드(1.5 eq., 2.85 g, 75 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. abs. THF(10 mL/g, 123 ml) 첨가 후, 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. abs. THF(10 mL/g, 123 mL) 중 4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-카르보니트릴(1 eq., 12.3 g, 50 mmol)의 용액을 계속 교반하면서 10℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가로 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 aq. NaOH에 이어 aq. Na2SO4 용액으로 켄칭시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 모액을 농축 건조시켜 표제 화합물(12.1 g, 90% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37-7.23 (m, 4 H), 4.44 (s, 2 H), 3.57-3.49 (m, 4 H), 3.48 (t, 2 H), 2.48 (s, 2 H), 1.66 (t, 2 H), 1.41-1.26 (m, 4 H)
단계 A3 : N -({4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메틸)-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
반응물로서 1-{4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메탄아민(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 1을 사용하여, 표제 화합물(오렌지색 오일, 52% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.24 (m, 5 H), 7.27 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.46 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 3.52-3.47 (m, 4 H), 3.33 (dt, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.79 (quint, 2 H)
단계 A4 : N -({4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메틸)-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린의 제조
반응물로서 N-({4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메틸)-3-메틸-2-니트로아닐린(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 2를 사용하여, 표제 화합물(78% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 6.91 (d, 1 H), 5.99 (t, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.62-3.5 (m, 4 H), 3.51 (t, 2 H), 3.19 (g, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.28 (t, 2 H), 1.45/1.33 (m, 4 H)
단계 A5 : N 1 -({4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메틸)-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민의 제조
반응물로서 N-({4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메틸)-4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(97% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.29 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 4.7 (m, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.1 (m, 1 H), 3.6 (m, 4 H), 3.5 (t, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.87 (t, 2 H), 1.6-1.4 (m, 4 H)
단계 A6 : 1-({4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메틸)-5-브로모-4-메틸-1 H -벤조트리아졸의 제조
반응물로서 N 1-({4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메틸)-4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 2 단계 4를 사용하여, 표제 화합물(갈색 고체, 80% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (m, 2 H), 7.4-7.3 (m, 5 H), 4.7 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.68/3.52 (m, 4 H), 3.61 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.71 (t, 2 H), 1.45 (m, 4 H)
단계 A7 : 에틸 (2 E )-3-[1-({4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트의 제조
1-({4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메틸)-5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸(1 eq., 3 g, 6.75 mmol), 에틸 (2E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-2-에노에이트(1.1 eq., 1.68 g, 7.43 mmol), 소듐 카르보네이트(2.5 eq., 1.79 g, 16.9 mmol), Ataphos.PdCl2 촉매(0.05 eq., 149 mg, 0.3375 mmol), THF(5 mL/mmol, 34 mL) 및 물(5 mL/mmol, 34 mL)의 혼합물을 질소 대기하에서 2시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 헵탄-EtOAc(0 내지 50:50)을 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(2.61 g, 79% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.64 (d, 1 H), 4.7 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 3.65/3.53 (m, 4 H), 3.63 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.72 (t, 2 H), 1.45 (m, 4 H), 1.29 (t, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-[1-({4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1 S )-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-[1-({4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 (1S)-1-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-올(2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(30% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 7.05 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 5 (d, 1 H), 4.8 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.65/3.5 (m, 4 H), 3.1 (m, 2 H), 2.8 (d, 3 H), 2.65 (m, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.7 (t, 2 H), 1.4 (m, 4 H), 1.25 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{(1 R )-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-[1-({4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-({4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(48% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.46/7.24 (m, 11 H), 7.13 (m, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 7 (m, 1 H), 6.89/6.82 (d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 5.07 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 4.6 (sl, 2 H), 4.44 (sl, 2 H), 4.41/4.32 (d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.64/3.52 (m, 4 H), 3.61 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.44-1.37 (m, 3 H), 1.4 (d, 4 H), 0.96 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{[4-(2-하이드록시에틸)옥산-4-일]메틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{(1R)-1-[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]에틸}-4-메틸페닐)-3-[1-({4-[2-(벤질옥시)에틸]옥산-4-일}메틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(96% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.6 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (m, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.6 (s, 2 H), 4.5 (t, 1 H), 4.4/4.3 (s+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.65/3.5 (m, 6 H), 3.2 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.6 (t, 2 H), 1.4 (m, 7 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-(1-{[4-(2-클로로에틸)옥산-4-일]메틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1 R )-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}-3-(1-{[4-(2-하이드록시에틸)옥산-4-일]메틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(17% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 4.4/4.3 (s+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.81 (t, 2 H), 3.69/3.55 (m, 4 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.85 (t, 2 H), 1.5-1.3 (m+d, 7 H), 1 (2t, 3 H)
단계 5 : 에틸 [(2 R )-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-27λ 6 -스피로[21,26-디옥사-27-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-18,4'-옥산]-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(1-{[4-(2-클로로에틸)옥산-4-일]메틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-{3-[(1R)-1-(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)에틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(91% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.91 - 1.12 (m, 23 H) 1.15 - 1.33 (m, 11 H) 1.37 - 1.51 (m, 13 H) 1.58 - 1.74 (m, 25 H) 1.73 - 2.08 (m, 8 H) 2.19 - 2.39 (m, 22 H) 2.63 - 2.85 (m, 24 H) 2.92 - 3.24 (m, 11 H) 3.36 - 3.49 (m, 15 H) 3.57 - 3.81 (m, 22 H) 3.83 - 4.02 (m, 19 H) 4.26 - 4.40 (m, 8 H) 4.55 - 4.66 (m, 11 H) 4.70 - 4.92 (m, 13 H) 5.06 (dd, J=10.76, 5.99 Hz, 4 H) 5.26 (t, J=6.66 Hz, 7 H) 5.57 (br. s., 1 H) 5.68 (s, 1 H) 5.72 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 6.49 - 6.79 (m, 8 H) 6.84 - 6.99 (m, 7 H) 7.05 - 7.23 (m, 12 H) 7.26 - 7.50 (m, 7 H) 7.52 - 7.66 (m, 8 H) 7.73 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
단계 6 : 실시예 68의 제조
반응물로서 에틸 [(2R)-2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-27λ6-스피로[21,26-디옥사-27-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-18,4'-옥산]-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(59% 수율)을 수득하였다.
C34H38N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 646.2461; [M+H]+ 실측치: 647.2535 (δ=0.2 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.16 (d, J=6.36 Hz, 2 H) 1.24 (d, J=6.72 Hz, 4 H) 1.52 - 1.77 (m, 7 H) 1.78 - 1.96 (m, 5 H) 1.98 - 2.11 (m, 2 H) 2.29 (s, 4 H) 2.31 - 2.36 (m, 3 H) 2.62 - 2.69 (m, 5 H) 2.81 (d, J=15.53 Hz, 4 H) 2.95 (dd, J=16.20, 6.66 Hz, 2 H) 3.14 - 3.23 (m, 3 H) 3.43 (d, J=17.85 Hz, 3 H) 3.59 - 3.82 (m, 8 H) 3.83 - 3.93 (m, 2 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 4.52 - 4.72 (m, 3 H) 4.73 - 4.82 (m, 3 H) 4.93 (br. s., 1 H) 5.26 (q, J=6.44 Hz, 3 H) 5.53 (d, J=2.69 Hz, 2 H) 6.60 - 6.76 (m, 3 H) 6.85 - 6.96 (m, 4 H) 7.14 (s, 2 H) 7.19 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 2 H) 7.73 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 12.28 (br. s., 1 H)
실시예 69 : [4,31-디메틸-19,27,27-트리옥소-26-옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16,20-펜타아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00088
단계 A1 : 3-{5-[(1 E )-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-1-일}프로판산의 제조
에틸 (2E)-3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트(1 eq., 2 g, 6.91 mmol)를 MeCN(10 mL) 및 물(10 mL)에 용해시킨 다음, 3-요오도-1,2-페닐렌 디아세테이트(2.2 eq., 4.90 g, 15.2 mmol) 및 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시다닐(0.2 eq., 0.216 g, 1.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 aq. Na2S2O3 용액 및 aq. Na2CO3 용액(25-25mL)으로 켄칭시킨 다음, EtOAc로 세척하였다. 층을 분리하고 수성상의 pH를 시트르산으로 3-4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 물로 처리하고, 침전물을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(1.731 g, 83% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.6 (m, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.9 (t, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.8 (sl, 3 H), 1.3 (t, 3 H)
단계 A2 : 에틸 (2 E )-3-{1-[3-(벤질옥시)-3-옥소프로필]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트의 제조
3-{5-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일}프로판산(1 eq., 1.724 g, 5.684 mmol)을 아르곤 대기하에서 DCM(70 mL)에 용해시킨 다음, DMF(0.2 eq., 0.09 mL, 1.1 mmol)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 옥살릴 클로라이드(9 eq., 6.49 g, 4.33 mL, 51.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM(15 mL)에 현탁시켰다. 페닐메탄올(1.2 eq., 0.74 g, 0.71 mL, 6.82 mmol)을 아르곤 대기하에서 DCM(20 mL)에 용해시켰다. DCM 중 아실 클로라이드의 현탁액을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기상을 분리하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄-EtOAc을 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(1.607 g, 72% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.25 (2m, 5 H), 6.65 (d, 1 H), 5 (s, 2 H), 4.9 (t, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3.2 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.3 (t, 3 H)
단계 1 : 에틸 3-{1-[3-(벤질옥시)-3-옥소프로필]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-{1-[3-(벤질옥시)-3-옥소프로필]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로프-2-에노에이트(1 eq., 0.859 g, 2.18 mmol) 및 [2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.1 eq., 0.596 g, 2.40 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(0.729 g, 62% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.3/7.2 (m, 5 H), 7.3 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 5 (t, 1 H), 4.85 (t, 3 H), 4.4 (d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.1 (m, 4 H), 2.8 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 C1 : 3차- 부틸 6-시아노-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-카르복실레이트의 제조
6-브로모-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq., 5.95 g, 22.5 mmol)을 DCM(225 mL)에 용해시킨 다음, TEA(1.1 eq., 2.51 g, 3.45 mL, 24.8 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.1 eq., 275 mg, 2.25 mmol) 및 디-3차-부틸 디카르보네이트(1.1 eq., 5.41 g, 24.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 500 mL 0.1 M HCl 용액에 부었다. 유기상을 분리하고, 500 mL 0.1 M HCl 용액(2x)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 3차-부틸 6-브로모-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-카르복실레이트(quant.)를 제공하였다. 미정제 생성물(1 eq., 5 g, 13.73 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(80 mL)에 용해시킨 다음, 아연(0.5 eq., 449 mg, 6.86 mmol) 및 아연 시아나이드(1 eq., 1.612 g, 13.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 다음, 비스(트리-3차-부틸포스핀)팔라듐(0) 촉매(0.1 eq., 424 mg, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과된 고체를 EtOAc로 세척하고, 여과액을 고진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시킨 다음 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 헵탄-EtOAc를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(2.704 g, 63% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.15 (d, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 5.2 (s, 2 H), 1.5 (s, 9 H)
단계 C2 : 벤질 [(2,2-디옥소-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-6-일)메틸]카르바메이트의 제조
3차-부틸 6-시아노-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-카르복실레이트(1 eq., 1 g, 3.22 mmol)를 MeOH(10 mL) 중 7M NH3 용액에 용해시키고, 레이니 니켈 촉매(5 eq., 945 mg, 16.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기압에서 4시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 미정제 6-(아미노메틸)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(66% 수율)을 수득하였고, 이를 THF(2.5 mL)에 용해시켰다. NaHCO3(1.1 eq.)를 첨가한 후 벤질 클로로포르메이트(1.1 eq.)를 적가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 분리된 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 헵탄-EtOAc를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(46% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.5 (m, 1 H), 7.8 (t, 1 H), 7.35 (m, 5 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.2 (d, 2 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-{1-[3-(벤질옥시)-3-옥소프로필]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 벤질 [(2,2-디옥소-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-6-일)메틸]카르바메이트(1 eq., 571 mg, 1.64 mmol) 및 에틸 3-{1-[3-(벤질옥시)-3-옥소프로필]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(1.1 eq., 930 mg, 1.80 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(1.017 g, 73% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.85 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4-7.1 (m, 16 H), 5.05/5 (2s, 4 H), 4.9 (t, 2 H), 4.85 (m, 1 H), 4.5 (2d, 2 H), 4.2 (m, 4 H), 3.9 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 3.1 (t, 1 H), 2.8 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 3-{5-[1-(3-{[6-(아미노메틸)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-에톡시-3-옥소프로필]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-1-일}프로판산의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-{1-[3-(벤질옥시)-3-옥소프로필]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq., 1.01 g, 1.19 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(844 mg, 97% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.8 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.2 (m, 4 H), 4.8 (m, 3 H), 4.3/4.15 (2d, 2 H), 4.25 (m, 2 H), 4/3.8 (2d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.8/2.65 (s+2m, 5 H), 2.2 (sl, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 실시예 69의 제조
3-{5-[1-(3-{[6-(아미노메틸)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-에톡시-3-옥소프로필]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일}프로판산(1 eq., 830 mg, 1.13 mmol)을 DCM(340 mL)에 용해시킨 다음, TEA(5 eq., 574 mg, 0.791 mL, 5.67 mmol), 1H-벤조트리아졸-1-올(1.5 eq., 256 mg, 1.7 mmol) 및 3-{[(에틸이미노)메틸리덴]아미노}-N,N-디메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드(1.5 eq., 326 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 50 mL로 농축하고 aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 10% aq. 시트르산 용액, 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 에틸 [4,31-디메틸-19,27,27-트리옥소-26-옥사-27λ6-티아-1,14,15,16,20-펜타아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세테이트(53% 수율)를 수득하였고, 이를 일반 절차 12를 사용하여 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 제공하였다(45 mg, 13%).
C29H29N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 575.1838; [M+H]+ 실측치: 576.1913 (δ = 0.3 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (m, 1 H), 8.35 (m, 1 H), 7.65/7.6 (d, 2 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.25 (d+dd, 2 H), 7.1 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 5.05/4.95 (m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.7/4 dd, 2 H), 4.3/3.9 (2d, 2 H), 4.1/3.7 (d, 2 H), 3/2.8 (m, 2 H), 3 (m, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (sl, 3 H)
실시예 70 : [4,36-디메틸-32,32-디옥소-26,31-디옥사-32λ 6 -티아-1,14,15,16,19-펜타아자헵타사이클로[25.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 20,25 .0 30,34 ]헵타트리아콘타-3(37),4,6,9(36),10,12,14,20,22,24,27,29,34-트리데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00089
단계 C1 : 1-(4-메톡시페녹시)-2-니트로벤젠의 제조
4-메톡시페놀(1 eq., 6.207 g, 50 mmol) 및 1-플루오로-2-니트로벤젠(1 eq., 7.055 g, 0.05 mol)을 디옥산(50 mL)에 용해시키고 K2CO3(2 eq., 13.821 g, 0.1 mol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 유기 염을 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 헵탄으로 분쇄함으로써 정제하여 표제 화합물(황색 결정, 11.96 g, 98% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.00 (m, 3H), 3.76 (s, 3H)
단계 C2 : 4-(2-니트로페녹시)페놀의 제조
1-(4-메톡시페녹시)-2-니트로벤젠(1 eq., 11.96 g, 0.04878 mol)을 0℃에서 DCM(300 mL, 4.680 mol)에 용해시켰다. 20 mL DCM 중 트리브로모보란(1.2 eq., 14.66 g, 0.05853 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고 헵탄-EtOAc(100:0 내지 66:33)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(11.11 g, 황색 결정, 98% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.52 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.82 (m, 2H)
단계 C3 : 2-하이드록시-5-(2-니트로페녹시)벤즈알데하이드의 제조
4-(2-니트로페녹시)페놀(1 eq., 11.11 g, 0.04805 mol)을 1,2-디클로로에탄(150 mL)에 용해시킨 다음, 마그네슘 디클로라이드(5 eq., 22.88g, 0.2403 mol) 및 TEA(6 eq., 29.18 g, 0.2883 mol, 40.19mL)를 첨가하였다. 파라포름알데하이드(10 eq., 14.42 g, 0.4805 mol)를 첨가하고 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 DCM(300 mL)으로 희석하고 3x50 mL 1M aq. HCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 갈색을 띤 결정으로서 제공하였다(11.89 g, 95% 수율).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.8 (br., 1 H), 10.24 (s, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.66 (ddd, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.33 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H)
단계 C4 : 6-(2-니트로페녹시)-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
클로로설포닐 이소시아네이트(4 eq., 25.20 g, 15.50 mL, 0.1781 mol)를 0℃로 냉각시키고 HCOOH(4 eq., 8.196 g, 6.72 mL, 0.1781 mol)를 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 30분 내에 실온으로 가온시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고 NMP(75 mL) 중 2-하이드록시-5-(2-니트로페녹시)벤즈알데하이드(1 eq., 11.54 g, 0.04452 mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 100 mL cc. NH4Cl 용액에 조심스럽게 부으면, 오렌지색 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고 진공에서 건조시킨 후 표제 화합물이 오렌지색 결정으로서 제공되었다(6.71 g, 47% 수율).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.15 (s, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.78 (td, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.48 (td, 1 H), 7.36 (dd, 1 H)
단계 C5 : 6-(2-니트로페녹시)-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온의 제조
6-(2-니트로페녹시)-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq., 7.65 g, 23.9 mmol)을 EtOH(250 mL)에 용해시키고 소듐 시아노보로하이드라이드(1.2 eq., 1.8 g, 28.7 mmol)를 0℃에서 용액에 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 황색을 띤 오일을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수성상을 EtOAc(2x30 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헵탄-EtOAc(100:0 내지 50:50)를 용리액으로서 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 순상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 황색을 띤 오일로서 제공하였다(1.25 g, 16% 수율).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.54 (t, 1 H), 8.08 (dm, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.18 (dm, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 4.55 (d, 2 H)
단계 A1 : 에틸 (2 E )-3-(4-메틸-1-{2-[(옥산-2-일)옥시]에틸}-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트의 제조
DCM(25 mL) 중 6-(2-니트로페녹시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq., 1.38 g, 5 mmol)의 용액에 0℃에서 4-메틸벤젠-1-설폰산 일수화물(0.01 eq., 9.5 mg, 0.05 mmol)을 첨가한 다음 3,4-디하이드로-2H-피란(1.1 equiv., 0.463 g, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(30 mL)로 켄칭시키고 상을 분리하였다. 수성상을 DCM(30 mL)으로 추출하고, 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물(1.7 g, 95% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.93/4.88 (m+m, 2 H), 4.53 (dd, 1 H), 4.21 (q, 2 H), 4.05/3.84 (m+m, 2 H), 3.36/3.29 (m+m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.58-1.19 (m, 6 H), 1.27 (t, 3 H)
단계 1 : 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-3-(4-메틸-1-{2-[(옥산-2-일)옥시]에틸}-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로판산의 제조
디옥산(80 mL) 및 물(40 mL) 중 에틸 (2E)-3-(4-메틸-1-{2-[(옥산-2-일)옥시]에틸}-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq., 4.85 g, 13.5 mmol)의 현탁액을 N2로 탈기시킨 다음, [2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.4 eq., 4.69 g, 18.9 mmol) 및 TEA(1.6 eq., 2.18 g, 21.6 mmol)를 첨가하였다. 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 촉매(0.05 eq., 0.333 g, 0.675 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였, 이를 헵탄-EtOAc(50:50)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(어두운 색 오일, 5.11 g, 79% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.25 (brs., 1 H), 7.09/7.07 (dd/dd, 1 H), 7.02/7.01 (d/d, 1 H), 4.99/4.98 (t/t, 1 H), 4.9-4.78 (m, 2 H), 4.83 (m, 1 H), 4.51 (dm, 1 H), 4.4 (d, 2 H), 4.01/3.82 (m+m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.33-3.2 (m, 2 H), 3.13 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.54-1.18 (m, 6 H), 1 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(4-메틸-3-{[6-(2-니트로페녹시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}페닐)-3-(4-메틸-1-{2-[(옥산-2-일)옥시]에틸}-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-3-(4-메틸-1-{2-[(옥산-2-일)옥시]에틸}-1H-벤조트리아졸-5-일)프로판산(1 eq., 3.277 g, 6.804 mmol)을 THF(30 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 THF(10 mL)에 용해된 6-(2-니트로페녹시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.39 eq., 3.04 g, 9.43 mmol) 및 PPh3(2 eq., 3.570 g, 13.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, DIAD(2 eq., 2.897 g, 2.821 mL, 13.61 mmol)를 적가하고 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 DCM-MeOH(99:1)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(오렌지색 고체, 5.3 g, 99% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.72 (td, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.24 (dm, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 2 H), 4.48 (m, 2 H), 4.48 (m, 1 H), 4.26/4.23 (d+d, 2 H), 3.99/3.8 (m+m, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.73/2.72 (s/s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.5-1.13 (m, 6 H), 0.97 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-(4-메틸-3-{[6-(2-니트로페녹시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}페닐)프로파노에이트의 제조
에틸 3-(4-메틸-3-{[6-(2-니트로페녹시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}페닐)-3-(4-메틸-1-{2-[(옥산-2-일)옥시]에틸}-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 3.091 g, 3.933 mmol)를 THF(16 mL) 및 EtOH(2 mL)에 용해시켰다. 포스포텅스텐산 수화물(0.1 eq., 0.1368 g, 0.3933 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 고체 생성물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 분리된 유기층을 소듐 바이카르보네이트 용액으로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 표제 화합물(갈색 고체, 2.8 g, quant.)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.81 (q, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-[1-(2-클로로에틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-(4-메틸-3-{[6-(2-니트로페녹시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}페닐)프로파노에이트의 제조
에틸 3-[1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-(4-메틸-3-{[6-(2-니트로페녹시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}페닐)프로파노에이트(1 eq., 2.8 g, 4.0 mmol)를 DCM(30 mL)에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드(3 eq., 1.4 g, 12 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시키고, 유기상을 sat. aq. 소듐 바이카르보네이트 용액으로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 표제 화합물(2.9 g, 갈색 고체, 97% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dm, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (dm, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 4.99 (t, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 0.97 (t, 3 H)
단계 5 : 에틸 3-(3-{[6-(2-아미노페녹시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[1-(2-클로로에틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
EtOH(10 mL) 및 물(3 mL)에 용해된 에틸 3-[1-(2-클로로에틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-(4-메틸-3-{[6-(2-니트로페녹시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}페닐)프로파노에이트(1 eq., 2.78 g, 3.86 mmol), 철 분말(10 eq., 2160 mg, 38.6 mmol) 및 NH4Cl(0.5 eq., 103 mg, 1.93 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, sat. aq. Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시키고, 진공에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(2.314 g, 갈색 고체, 87% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.84 (dm, 1 H), 6.81 (dm, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 5 (t, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 6 : 에틸 [4,36-디메틸-32,32-디옥소-26,31-디옥사-32λ 6 -티아-1,14,15,16,19-펜타아자헵타사이클로[25.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 20,25 .0 30,34 ]헵타트리아콘타-3(37),4,6,9(36),10,12,14,20,22,24,27,29,34-트리데카엔-8-일]아세테이트의 제조
에틸 3-(3-{[6-(2-아미노페녹시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[1-(2-클로로에틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq., 1.12 g, 1.62 mmol)를 프로판니트릴(50 mL)에 용해시키고, 소듐 요오다이드(5 eq., 1.22 g, 8.11 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 35시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시킨 다음 물과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 aq. TFA 용액-MeCN을 용리액으로서 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(360 mg, 황색 분말, 34% 수율)을 제공하였다.
순수 거울상 이성질체 최종 중간체는 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7 (t, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.56 (t, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.47 (dd, 1 H), 4.95/4.83 (dt+dt, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.27/4.1 (d+d, 2 H), 4.21/4.15 (d+d, 2 H), 3.87 (q, 2 H), 3.79/3.68 (m+m, 2 H), 3.08/2.99 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 0.95 (t, 3 H)
단계 7 : 실시예 70의 제조
반응물로서 에틸 [4,36-디메틸-32,32-디옥소-26,31-디옥사-32λ6-티아-1,14,15,16,19-펜타아자헵타사이클로[25.5.3.13,7.19,13.012,16.020,25.030,34]헵타트리아콘타-3(37),4,6,9(36),10,12,14,20,22,24,27,29,34-트리데카엔-8-일]아세테이트 E1(1 eq.) 또는 E2(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(각각 58% - 92% 수율)을 수득하였다.
실시예 70a (E1)
C33H31N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 625.1995; [M+H]+ 실측치: 626.2062 (δ = -0.9 ppm)
실시예 70b (E2)
C33H31N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 625.1995; [M+H]+ 실측치: 626.2062 (δ = -0.9 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.07 (brs, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7 (t, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.56 (t, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.47 (brs, 1 H), 4.95/4.82 (t+d, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.27/4.09 (d+d, 2 H), 4.2/4.14 (d+d, 2 H), 3.79/3.68 (t+d, 2 H), 2.99/2.87 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.1, 155, 146.3, 146.2, 143.8, 141.6, 140.2, 136.4, 136.1, 133.1, 132.1, 131.4, 130.2, 129, 127.2, 127.1, 125.4, 120.1, 119.7, 119.3, 118.6, 117, 116.1, 111.8, 108.1, 51.9, 48.8, 47.6, 44.3, 41.2, 41.2, 18.6, 13.3
실시예 71 : [4,37-디메틸-33,33-디옥소-27,32-디옥사-33λ 6 -티아-1,14,15,16,20-펜타아자헵타사이클로[26.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 21,26 .0 31,35 ]옥타트리아콘타-3(38),4,6,9(37),10,12,14,21,23,25,28,30,35-트리데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00090
단계 1 : 에틸 3-[4-메틸-3-[[6-(2-니트로페녹시)-2,2-디옥소-4H-1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3-일]메틸]페닐]-3-[4-메틸-1-(3-테트라하이드록시피란-2-일옥시프로필)벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-3-(4-메틸-1-{3-[(옥산-2-일)옥시]프로필}-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 1890 mg, 3.81 mmol)를 THF(25 mL)에 용해시킨 다음, 6-(2-니트로페녹시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.5 eq., 1.8 g, 5.58 mmol) 및 PPh3(3.2 eq., 3.2 g, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 불활성 분위기(N2)에서 5℃로 냉각시키고 DIAD(3.11 eq., 2.4 g, 11.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 미정제 생성물을 헵탄-EtOAc(50:50)를 용리액으로서 사용하는 실리카겔 상에서 순상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수득하였다(2.04 g, 67%).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.6/3.31 (m+m, 2 H), 3.57/3.24 (m+m, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.11 (m, 2 H), 1.67-1.29 (m, 6 H), 0.98 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-(4-메틸-3-{[6-(2-니트로페녹시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}페닐)프로파노에이트의 제조
에틸 3-[4-메틸-3-[[6-(2-니트로페녹시)-2,2-디옥소-4H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3-일]메틸]페닐]-3-[4-메틸-1-(3-테트라하이드록시피란-2-일옥시프로필)벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq., 2.03 g, 2.54 mmol)를 EtOH(40 mL) 및 THF(25 mL)에 용해시킨 다음, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.1 eq., 64 mg, 0.127 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시키고, 혼합물을 DCM으로 희석하고 sat. aq. NaHCO3으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.8 g, quant.).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.35 (q, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-[1-(3-클로로프로필)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-(4-메틸-3-{[6-(2-니트로페녹시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}페닐)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-(4-메틸-3-{[6-(2-니트로페녹시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}페닐)프로파노에이트(1 eq., 1.8 g, 2.5 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(1.8 g, quant., 갈색 오일)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.58 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.31 (quint., 2 H), 2.23 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 3-(3-{[6-(2-아미노페녹시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[1-(3-클로로프로필)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-[1-(3-클로로프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-(4-메틸-3-{[6-(2-니트로페녹시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}페닐)프로파노에이트(1 eq., 1.8 g, 2.5 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 1 단계 3을 사용하여, 표제 화합물(1.41 g, 82% 수율, 갈색 고체)을 수득하였다.
C36H38ClN5O6S에 대한 HRMS 계산치: 703.2231; [M+H]+ 실측치: 704.2301 (δ = -0.4 ppm)
단계 5 : 에틸 [4,37-디메틸-33,33-디옥소-27,32-디옥사-33λ 6 -티아-1,14,15,16,20-펜타아자헵타사이클로[26.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 21,26 .0 31,35 ]옥타트리아콘타-3(38),4,6,9(37),10,12,14,21,23,25,28,30,35-트리데카엔-8-일]아세테이트의 제조
에틸 3-(3-{[6-(2-아미노페녹시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[1-(3-클로로프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq., 500 mg, 0.7100 mmol)를 프로판니트릴(25 mL)에 용해시키고 소듐 요오다이드(2 eq., 213 mg, 1.420 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 5시간 동안 환류시켰다. K2CO3(2 eq., 196 mg, 1.420 mmol)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고 1M aq. HCl 용액에 이어 sat. aq. NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 물-MeCN을 용리액으로서 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(125 mg, 0.187 mmol, 26% 수율).
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.64 (t, 1 H), 5.05 (brt, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.74/4.56 (dt+dt, 2 H), 4.29/4.11 (d+d, 2 H), 4.21/4.09 (d+d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.29/3.01 (m+m, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.19 (qn, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 6 : 실시예 71의 제조
반응물로서 에틸 [4,37-디메틸-33,33-디옥소-27,32-디옥사-33λ6-티아-1,14,15,16,20-펜타아자헵타사이클로[26.5.3.13,7.19,13.012,16.021,26.031,35]옥타트리아콘타-3(38),4,6,9(37),10,12,14,21,23,25,28,30,35-트리데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 170 mg, 0.25 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(135 mg, 83% 수율, 백색 고체)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 71a (E1, 광학 순도: 97.9%)
C34H33N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 639.2151; [M+H]+ 실측치: 640.2231 (δ = 1.0 ppm)
실시예 71b (E2, 광학 순도>99.9%)
C34H33N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 639.2151; [M+H]+ 실측치: 640.2226 (δ = 0.3 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.32 (brs, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.63 (t, 1 H), 5.04 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.73/4.55 (dt+dt, 2 H), 4.28/4.14 (d+d, 2 H), 4.2/4.09 (d+d, 2 H), 3.28/3.02 (m+m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.19 (qn, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 154.7, 146.5, 146.1, 143.1, 142.4, 140.4, 137, 135.7, 132, 131.7, 131.3, 129.8, 129.3, 127.7, 127.3, 126, 120.1, 119.5, 118.9, 118.1, 117.2, 116.7, 113, 107.3, 51.5, 49.1, 45, 42.5, 41.6, 39.6, 28.3, 18.4, 13.3
실시예 72 : [4-메틸-10,25,25-트리옥소-19,24-디옥사-25λ 6 -티아-1,9,12,13,14-펜타아자펜타사이클로[18.5.3.1 3,7 .1 11,14 .0 23,27 ]트리아콘타-3(30),4,6,11(29),12,20,22,27-옥타엔-8-일]아세트산
Figure pct00091
단계 1 : [(5-브로모-2-메틸페닐)메톡시]( 3차- 부틸)디페닐실란의 제조
(5-브로모-2-메틸페닐)메탄올(1 eq., 20 g, 99 mmol), 이미다졸(3 eq., 20 g, 297 mmol) 및 DCM(250 mL) 의 혼합물을 10℃에서 교반하였다. 3차-부틸(클로로)디페닐실란을 첨가하고 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물(300 mL)로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 층을 분리하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄-DCM(100:0 내지 50:50)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 무색 고체(44 g, quant.)로서 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (m, 4 H), 7.55 (d, 1 H), 7.44 (m, 6 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.04 (s, 9 H)
단계 2 : 1-[3-({[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸페닐]에탄-1-온의 제조
THF(364 mL, 8 mL/ mmol) 중 [(5-브로모-2-메틸페닐)메톡시](3차-부틸)디페닐실란(1 eq., 20 g, 45.5 mmol)의 교반된 용액에 부틸 리튬(2.6 M, 2 eq., 35 mL, 91 mmol)을 불활성 분위기에서 -78℃에서 적가하고 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. N,N-디메틸아세트아미드(3 eq., 14.1 g, 137 mmol)를 -78℃에서 적가하고 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄-EtOAc-EtOH(100:0:0 내지 70:22.5:7.5)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 무색 고체(9.5 g, 47% 수율)로서 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.1 (d, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.7 (dd, 4 H), 7.4 (td+d, 6 H), 7.2 (d, 1 H), 4.8 (s, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.1 (q, 9 H)
단계 3 : 메틸 3-[3-({[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸페닐]-3-옥소프로파노에이트의 제조
디메틸 카르보네이트(11 eq., 23.4 g, 259.6 mmol) 중 1-[3-({[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸페닐]에탄-1-온(1 eq., 9.5 g, 23.6 mmol)의 교반된 용액에 NaH(2 eq., 1.88 g, 12 mmol, 47.2 mmol, 광유 중 60 wt%)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄-DCM(100:0 내지 0:100)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 무색 오일(7.9 g, 73% 수율)로서 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (d, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.65 (m, 4 H), 7.51-7.4 (m, 6 H), 7.33 (d, 1 H), 4.8 (s, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.05 (s, 9 H)
단계 4 : 메틸 3-아미노-3-[3-({[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트의 제조
메틸 3-[3-({[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸페닐]-3-옥소프로파노에이트(1 eq., 7.9 g, 17 mmol), 암모늄 아세테이트(5 eq., 6.6 g, 86 mmol) 및 MeOH(86 mL, 5 mL/mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 메틸 3-[3-({[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸페닐]-3-이미노프로파노에이트를 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 AcOH(43 mL, 2.5 mL/mmol)에 용해시키고 소듐 보로하이드라이드를 10℃에서 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. K2CO3 용액으로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(7.4 g 오일, 75% 수율).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (dd, 4 H), 7.4 (m, 7 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.7 (s, 2 H), 4.25 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 2.65 (2dd, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1 (s, 9 H)
단계 5 : 메틸 3-[( 3차- 부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-({[ 3차- 부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트의 제조
DCM(56 mL, 8 mL/mmol) 중 메틸 3-아미노-3-[3-({[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(1 eq., 4 g, 7.02 mmol)의 교반된 용액에 TEA(1.2 eq., 2.5 mL, 18 mmol) 및 디-3차-부틸-디카르보네이트(1.2 eq., 1.84 g, 8.42 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물로 희석한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 헵탄-EtOAc-EtOH(100:0:0 내지 70:22.5:7.5)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 무색 오일(3.7 g, 92% 수율)로서 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (m, 4 H), 7.4 (m, 9 H), 7.1 (dd+d, 2 H), 4.9 (m, 1 H), 4.7 (s, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.7 (2dd, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.3 (m, 9 H), 1 (s, 9 H)
단계 6 : 메틸 3-[( 3차- 부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트의 제조
메틸 3-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-({[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(1 eq., 16.4 g, 29.3 mmol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 eq., 26.4 g, 29.3 mmol) 및 THF(234 mL, 8 mL/mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄-EtOAc(80:20 내지 30:70)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 무색 오일(8.55 g, 90% 수율)로서 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.42 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.08-7.02 (m, 2 H), 5.05 (t, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45 (d, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.73/2.62 (2dd, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H)
단계 7 : 메틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[( 3차- 부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트의 제조
반응물로서 메틸 3-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(9 g, 81% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.45 (d, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.42 (t, 2 H), 7.38 (t, 1 H), 7.2 (m, 3 H), 7.18 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.9 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.76/2.7 (2dd, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H)
단계 8 : 메틸 3-(3-{[6-(4-브로모부톡시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[( 3차- 부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트의 제조
반응물로서 메틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 메틸 3-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트(4.3 g, 62% 수율)를 수득하였다. MeCN(10 mL/mmol, 10 mL) 중 미정제 생성물(0.5 g, 1 mmol, 7.35 mL)의 용액에 1,4-디브로모부탄(1.5 eq., 0.2 mL, 46.5 mmol) 및 Cs2CO3(3 eq., 0.6 g, 3 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 물-MeCN 구배 용리(59:41 내지 5:95)를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(345 mg 백색 고체, 50% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.45 (d, 1 H), 7.25-7.15 (m, 3 H), 7.11 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45/4.2 (s+m, 4 H), 4 (t, 2 H), 3.6 (t, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.77/2.68 (2dd, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H)
단계 9 : 메틸 3-(3-{[6-(4-아지도부톡시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[( 3차- 부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트의 제조
메틸 3-(3-{[6-(4-브로모부톡시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트(1 eq., 345 mg, 0.538 mmol), 소듐 아지드(2.3 eq., 80 mg, 1.23 mmol) 및 DMF(10 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 물-MeCN 구배 용리(100:0 내지 0:100)를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(290 mg 백색 고체, 50% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.42 (d, 1 H), 7.25-7.15 (m, 3 H), 7.12 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.2 (2d, 2 H), 4 (t, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 2.77/2.68 (2dd, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.8-1.65 (m, 4 H), 1.35 (s, 9 H)
단계 10 : 3차- 부틸 1-[4-({3-[(5-{1-[( 3차- 부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시-3-옥소프로필}-2-메틸페닐)메틸]-2,2-디옥소-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-6-일}옥시)부틸]-1 H -1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 제조
3차-부탄올(1.86 mL, 5 mL/mmol) 및 물(0.75 mL, 2 mL/mmol) 중 메틸 3-(3-{[6-(4-아지도부톡시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트(1 eq., 225 mg, 0.372 mmol)의 교반된 용액에 3차-부틸 프로프-2-피노에이트(1 eq., 47 mg, 0.372 mmol), 구리 설페이트(0.06 eq., 3.6 mg, 0.022 mmol) 및 소듐 아스코르베이트(0.2 eq., 15 mg, 0.075 mmol)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응을 0.1 M aq. HCl로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM-EtOAc(100:0 내지 80:20)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 무색 검(263 mg, 96% 수율)으로서 수득하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.68 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.2 (m, 3 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.5 (t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.98 (t, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.7 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.5 (s, 9 H), 1.3 (s, 9 H)
단계 11 : 1-{4-[(3-{[5-(1-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필)-2-메틸페닐]메틸}-2,2-디옥소-3,4-디하이드로-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-6-일)옥시]부틸}-1 H -1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 하이드로클로라이드의 제조
디옥산(10 mL/mmol, 2.74 mL) 중 3차-부틸 1-[4-({3-[(5-{1-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시-3-옥소프로필}-2-메틸페닐)메틸]-2,2-디옥소-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-6-일}옥시)부틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(1 eq., 200 mg, 0.274 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M)(5.5 eq., 0.377 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 감압하에서 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다(174 mg, quant.).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.8-8.4 (m, 3 H), 8.71 (s, 1 H), 7.4 (dd+d, 2 H), 7.3 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (dd+d, 2 H), 4.62 (t, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.5 (t, 2 H), 4.25 (m, 2 H), 4 (t, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.12/2.98 (2dd, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.02 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H)
단계 12 : 메틸 [4-메틸-10,25,25-트리옥소-19,24-디옥사-25λ 6 -티아-1,9,12,13,14-펜타아자펜타사이클로[18.5.3.1 3,7 .1 11,14 .0 23,27 ]트리아콘타-3(30),4,6,11(29),12,20,22,27-옥타엔-8-일]아세테이트의 제조
1-{4-[(3-{[5-(1-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필)-2-메틸페닐]메틸}-2,2-디옥소-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-6-일)옥시]부틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 하이드로클로라이드(1 eq., 154 mg, 0.252 mmol)를 DCM(126 mL, 500 mL/mmol)에 용해시킨 다음, TEA(5 eq., 0.176 mL, 1.262 mmol), 벤조트리아졸-1-올(1.2 eq., 41 mg, 0.303 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(1.2 eq., 58 mg, 0.303 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 30 mL 물로 켄칭시키고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 물-MeCN 구배 용리(64:36 내지 28:72)를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(43 mg 백색 고체, 31% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.2 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 5.61 (m, 1 H), 4.7/4.38 (2m, 2 H), 4.3 (2d, 2 H), 4.18/4.05 (2d, 2 H), 4/3.61 (2m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.2/3.1 (2m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.4-1.9 (m, 4 H)
단계 13 : 실시예 72의 제조
반응물로서 메틸 [4-메틸-10,25,25-트리옥소-19,24-디옥사-25λ6-티아-1,9,12,13,14-펜타아자펜타사이클로[18.5.3.13,7.111,14.023,27]트리아콘타-3(30),4,6,11(29),12,20,22,27-옥타엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, quant.)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 72a (E1)
C25H27N5O7S에 대한 HRMS 계산치: 541.1631; [M+H]+ 실측치: 542.1709 (δ = 0.9 ppm)
실시예 72b (E2)
C25H27N5O7S에 대한 HRMS 계산치: 541.1631; [M+H]+ 실측치: 542. 1708 (δ = 0.7 ppm)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 9.15 (d, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.2 (d, 1 H), 5.41 (m, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 4.53/3.99 (dd, 2 H), 4.39/3.77 (dd, 2 H), 3.39/2.81 (2m, 2 H), 2.84/2.72 (2dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.16-1.7 (m, 4 H)
실시예 73 : [4,10,14-트리메틸-29,29-디옥소-17,23,28-트리옥사-29λ 6 -티아-1,12,13,14-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,16 .0 11,15 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,15,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00092
단계 A1 : 메틸 3-(1,4-디메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트의 제조
반응물로서 메틸 (2E)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.3 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(오렌지색 오일, 88% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.4 (d, 2 H), 4.23 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.18/3.13 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H)
단계 1 : 메틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 메틸 메틸 3-(1,4-디메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2 H -1,2 6 ,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.2 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(베이지색 고체 포움, 84% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.48-7.32 (m, 5 H), 7.21 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.22/4.19 (d+d, 2 H), 4.2 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.22/3.17 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H)
단계 2 : 메틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(7-브로모-1,4-디메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
메틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 1 g, 1.59 mmol)를 니트로메탄(20 mL)에 용해시킨 다음, Oxone®(3 eq., 2.31 g, 4.79 mmol) 및 포타슘 브로마이드(1.2 eq., 0.23 g, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, DCM(30 mL)으로 희석하고 물(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 5 mM aq. NH4HCO3-MeCN 구배 용리(95:5 내지 0:100)를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(35% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 1 H), 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.25 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.47/4.42 (d+d, 2 H), 4.41 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.24 (d, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H)
단계 3 : 메틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(7-{[5-(벤질옥시)펜틸]옥시}-1,4-디메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
메틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(7-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 391 mg, 0.554 mmol)를 톨루엔(20 mL)에 용해시킨 다음, 5-벤질옥시펜탄-1-올(10 eq., 1.07 g, 5.54 mmol), Cs2CO3(10 eq., 1.81 g, 5.54 mmol), 2-(디-3차-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.1 eq., 22 mg, 0.055 mmol) 및 팔라듐 디아세테이트 촉매(0.08 eq., 10 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기에서 70℃에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음, 혼합물을 EtOAc(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 추가로 3x20 mL EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 5 mM aq. NH4HCO3-MeCN 구배 용리(95:5 내지 0:100)를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(무색 오일, 11% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.47-7.19 (m, 12 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.47/4.42 (d+d, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.29 (s, 3 H), 4.24/4.19 (d+d, 2 H), 4.15/4.06 (m+m, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.43 (t, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.84-1.03 (m, 6 H)
단계 4 : 메틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-{7-[(5-하이드록시펜틸)옥시]-1,4-디메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 메틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(7-{[5-(벤질옥시)펜틸]옥시}-1,4-디메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체 포움, 82% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.42/4.36 (d+d, 2 H), 4.39 (brs, 1 H), 4.35 (s, 3 H), 4.23/4.16 (d+d, 2 H), 4.16/4.07 (m+m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.42 (m, 2 H), 3.23/3.19 (m+m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.85-1.43 (m, 6 H)
단계 5 : 메틸 3-{7-[(5-클로로펜틸)옥시]-1,4-디메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드의 제조
반응물로서 메틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-{7-[(5-하이드록시펜틸)옥시]-1,4-디메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(회백색 고체 포움, quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.42/4.37 (d+d, 2 H), 4.35 (s, 3 H), 4.23/4.17 (d+d, 2 H), 4.17/4.07 (m+m, 2 H), 3.66 (t, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.24/3.19 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.81 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H)
단계 6 : 메틸 [4,10,14-트리메틸-29,29-디옥소-17,23,28-트리옥사-29λ 6 -티아-1,12,13,14-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.1 3,7 .1 9,16 .0 11,15 .0 27,31 ]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,15,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 메틸 3-{7-[(5-클로로펜틸)옥시]-1,4-디메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(베이지색 고체, 19%)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.4 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 4.77 (t, 1 H), 4.42/4.26 (d+d, 2 H), 4.35 (s, 3 H), 4.29/4.07 (m+m, 2 H), 4.18 (t, 2 H), 4.11/4.05 (d+d, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.32/3.18 (dd+dd, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.1-1.58 (m, 6 H)
단계 7 : 실시예 73의 제조
반응물로서 메틸 [4,10,14-트리메틸-29,29-디옥소-17,23,28-트리옥사-29λ6-티아-1,12,13,14-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.13,7.19,16.011,15.027,31]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,15,24,26,31-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 72% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 73a (E1)
C31H34N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 606.2148; [M+H]+ 실측치: 607.2223 (δ = 0.3 ppm)
실시예 73b (E2)
C31H34N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 606.2148; [M+H]+ 실측치: 607.2223 (δ = 0.3 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.4 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 4.73 (t, 1 H), 4.41/4.29 (d+d, 2 H), 4.35 (s, 3 H), 4.28/4.08 (m+m, 2 H), 4.17 (t, 2 H), 4.14/3.99 (d+d, 2 H), 3.16/3.02 (dd+dd, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2/1.92 (m+m, 2 H), 1.9/1.74 (m+m, 2 H), 1.73/1.63 (m+m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.5, 155.7, 148.3, 144.8, 143.6, 142.3, 137.6, 136.4, 132.8, 131.2, 129.9, 129.8, 123.9, 119.4, 118.1, 117.9, 117.6, 113.8, 107, 68.3, 68.1, 51.9, 49.8, 42.2, 41.7, 36.9, 27.4, 26.7, 21.1, 18.7, 12.8
실시예 74 : 2-[4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]-2-메틸프로판산
Figure pct00093
단계 1 : 2-[(5-브로모-2-메틸페닐)메톡시]옥산의 제조
DCM(50 mL) 중 (5-브로모-2-메틸페닐)메탄올(1 eq., 7.05 g, 35.1 mmol)의 용액에 0℃에서 4-메틸벤젠-1-설폰산 일수화물(0.01 equiv. , 0.07 g, 0.351 mmol)을 첨가한 다음 3,4-디하이드로-2H-피란(1.1 equiv., 3.52 mL, 38.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반시킨 후 포화 NaHCO3(30 mL)로 켄칭시켰다. 상이 분리되었다. 수성상을 DCM(30 mL)으로 추출하고, 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거시켜 표제 화합물(10 g, quant.)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.7 (t, 1 H), 4.66/4.42 (d+d, 2 H), 3.77/3.49 (m+m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.82-1.41 (m, 6 H)
단계 2 : 4-메틸-3-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}벤즈알데하이드의 제조
THF(40 mL) 중 2-[(5-브로모-2-메틸페닐)메톡시]옥산(1 eq., 5 g, 18 mmol)의 교반된 용액에 N 1,N 1,N 2,N 2-테트라메틸에탄-1,2-디아민(1.5 eq., 3.1 g, 26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -75℃로 냉각시키고, 부틸리튬(1.5 eq., 26 mmol)을 적가하고 혼합물을 추가로 30분 동안 -75℃에서 교반하였다. DMF(2 eq., 2.6 g, 35 mmol)를 적가하고, 온도를 실온으로 가온시키고, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 80 ml의 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 미정제 오일을 헵탄-EtOAc(100:0 내지 0:100)을 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(4 g, 97% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.97 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 4.76/4.51 (d+d, 2 H), 4.73 (dd, 1 H), 3.79/3.5 (m+m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.83-1.41 (m, 6 H)
단계 3 : {1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}(4-메틸-3-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}페닐)메탄올의 제조
1-[4-(벤질옥시)부틸]-5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸(1 eq., 1.04 g, 2.78 mmol)을 THF(40 mL)에 용해시키고 N 1,N 1,N 2,N 2-테트라메틸에탄-1,2-디아민(1.5 eq., 484 mg, 4.17 mmol)을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 -75℃로 냉각시키고, 부틸리튬(3 eq., 8.34 mmol)을 적가하고 혼합물을 30분 동안 -75℃에서 교반하였다. THF(10 mL)에 용해된 4-메틸-3-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}벤즈알데하이드(2 eq., 1.3 g, 5.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 100 ml의 물에 붓고, 2x50 ml의 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발 건조시켰다. 미정제 오일을 헵탄-EtOAc(100:0 내지 0:100)을 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(0.4 g, 27% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.35-7.23 (m, 5 H), 7.25 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.05 (d, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.61/4.37 (d+d, 2 H), 4.59 (dd, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 3.67/3.37 (m+m, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.67/2.66 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.94 (m, 2 H), 1.7-1.3 (m, 6 H), 1.49 (m, 2 H)
단계 4 : 메틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}페닐)프로파노에이트의 제조
{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}(4-메틸-3-{[(옥산-2-일)옥시]메틸} 페닐)메탄올(1 eq., 4.04 g, 7.62 mmol)을 MeCN(50 mL)에 용해시키고 2,2,2-트리클로로아세토니트릴(2 eq., 2.2 g, 15.25 mmol) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(0.05 eq., 58.06 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 45분 동안 교반한 다음, [(1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시](트리메틸)실란(2.5 eq., 3.32 g, 19.07 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-(트리플루오로메탄설포닐)-메탄설폰아미드(0.1 eq., 0.21 g, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 40 ml의 sat. aq. NaHCO3를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 2x50 mL의 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물(4.6 g, 98% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61-7.54 (d, 1 H), 7.61-7.54 (d, 1 H), 7.35-7.23 (m, 5 H), 7.22 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.58/4.38 (d+d, 2 H), 4.57 (m, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 3.67/3.35 (m+m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.42 (t, 2 H), 2.7/2.69 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.94 (m, 2 H), 1.75-1.31 (m, 6 H), 1.52 (m, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H)
단계 5 : 메틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
메틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-{[(옥산-2-일)옥시]메틸}페닐)프로파노에이트(1 eq., 4.6 g, 7.49 mmol)를 MeOH(80 mL)에 용해시키고 4-메틸벤젠설폰산 피리딘 복합체(0.05 eq., 94.2 mg, 0.375 mmol)를 첨가하였다. 55℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 증발 건조시키고, DCM에 용해시키고, 2x50 mL의 sat. aq. NaHCO3에 이어 50 ml의 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물(3.93 g, 99% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.36-7.23 (m, 5 H), 7.28 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 5.01 (t, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.41 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.43 (t, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 2.7 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H)
단계 6: 메틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
반응물로서 메틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(62% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.46 (dm, 2 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.34 (tm, 1 H), 7.3 (tm, 2 H), 7.25 (tm, 1 H), 7.25 (dm, 2 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.77 (s, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.28/4.17 (d+d, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.93 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.29/1.25 (s+s, 6 H)
단계 7 : 메틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
반응물로서 메틸 3-{1-[4-(벤질옥시)부틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}-3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(99% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.44 (brs, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 4.26/4.15 (d+d, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.91 (qn, 2 H), 1.38 (qn, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H)
단계 8 : 메틸 3-[1-(4-클로로부틸)-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
반응물로서 메틸 3-[1-(4-하이드록시부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-2,2-디메틸프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 10을 사용하여, 표제 화합물(98% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (brs, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.27/4.15 (d+d, 2 H), 3.65 (t, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.01 (qn, 2 H), 1.71 (qn, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H)
단계 9 : 메틸 2-[4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]-2-메틸프로파노에이트의 제조
반응물로서 메틸 3-[1-(4-클로로부틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-2,2-디메틸프로파노에이트(1 eq., 3.2 g, 4.99 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 11을 사용하여, 표제 화합물(2.95 g, 97% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.85 (br., 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.8/4.73 (m+m, 2 H), 4.35/3.84 (brd+brd, 2 H), 4.08/3.65 (d+d, 2 H), 3.7/3.43 (br+m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.21/2.06 (m+m, 2 H), 1.84/1.64 (m+m, 2 H), 1.27/1.13 (s+s, 6 H)
단계 10 : 실시예 74의 제조
반응물로서 메틸 2-[4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]-2-메틸프로파노에이트로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 74a (E1)
C31H34N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 590.2199; [M+H]+ 실측치: 591.2272 (δ = 0.0 ppm)
실시예 74b (E2)
C31H34N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 590.2199; [M+H]+ 실측치: 591.2277 (δ = 0.9 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.34 (brs, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.61 (brs, 1 H), 5.85 (brs, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.79/4.73 (m+m, 2 H), 4.27/3.87 (brd+brd, 2 H), 4.06/3.71 (brd+brd, 2 H), 3.71/3.43 (m+m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22/2.08 (m+m, 2 H), 1.83/1.64 (m+m, 2 H), 1.25 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 133.3, 130.9, 130.6, 128.3, 119.6, 117.6, 111.1, 107.2, 67.9, 52, 51.6, 48.7, 48.2, 26.6, 25.6, 25.3, 24.7, 18.5, 14.2
실시예 75 : [24-클로로-4,32-디메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00094
단계 1 : 에틸 3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (2E)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 [2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(1.3 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(황색 오일, 71% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.33-7.17 (m, 5 H), 7.26 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.39 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.89 (t, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.12/3.07 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(1 eq.) 및 6-(벤질옥시)-7-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(0.83 eq.)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(회백색 고체, 95% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51-7.13 (m, 10 H), 7.46 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.48/4.44 (d+d, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.24/4.19 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.87 (t, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.18/3.12 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 0.97 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 3-{3-[(7-클로로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-{1-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체 포움, quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.48 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.46/4.41 (d+d, 2 H), 4.25/4.2 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 4 : 에틸 [24-클로로-4,32-디메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
에틸 3-{3-[(7-클로로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-{1-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq., 855 mg, 1.3 mmol)를 THF(80 mL)에 용해시키고 PPh3(3 eq., 1020 mg, 3.89 mmol)을 첨가하였다. DIAD(3 eq., 787 mg, 3.89 mmol)를 실온에서 적가하고 혼합물을 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 헵탄-AcOEt(100:0 내지 35:65)를 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(백색 고체, quant.)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.86 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.36/4.08 (d+d, 2 H), 4.21/3.9 (d+d, 2 H), 4.01/3.94 (m+m, 2 H), 3.97/3.86 (m+m, 2 H), 3.86 (q, 2 H), 3.85/3.62 (m+m, 2 H), 3.09/3.02 (dd+dd, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 0.96 (t, 3 H)
단계 5 : 실시예 75의 제조
반응물로서 에틸 [24-클로로-4,32-디메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 93% 수율)을 수득하였다.
C29H29ClN4O7S에 대한 HRMS 계산치: 612.1445; [M+H]+ 실측치: 613.1505 (δ = -2.2 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: (m, 6 H), 12.08 (brs., 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 4.86 (m, 2 H), 4.76 (t, 1 H), 4.35/4.1 (d+d, 2 H), 4.2/3.9 (d+d, 2 H), 2.95 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.1, 131.2, 130.8, 129.4, 126.8, 119.8, 116, 108.9, 71.3/69.9/68.3, 52, 48.6, 48.4, 41.7, 41.1, 18.6, 13.4
실시예 76 : [31-클로로-4,32-디메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00095
단계 1 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-5-클로로-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 (E)-3-[1-[2-(2-벤질옥시에톡시)에틸]-4-메틸-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트(1 eq.) 및 6-벤질옥시-5-클로로-3-[[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-4H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진 2,2-디옥사이드(1.2 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 6을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체 포움, 27% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.51-7.12 (m, 10 H), 7.42 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.78 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.87 (t, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{3-[(5-클로로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-{1-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-5-클로로-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(백색 고체 포움, quant.)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.51 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 [31-클로로-4,32-디메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
에틸 3-{3-[(5-클로로-6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-{1-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq., 385 mg, 0.584 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시키고 PPh3(3 eq., 460 mg, 1.75 mmol)을 첨가하였다. DIAD(3 eq., 354 mg, 1.75 mmol)를 실온에서 적가하고 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 헵탄-AcOEt(100:0 내지 35:65)을 용리액으로서 사용하는 순상 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(백색 고체 포움, 64% 수율)을 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.83 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.28/3.9 (d+d, 2 H), 4.21/4.03 (d+d, 2 H), 4.17-3.98 (m, 4 H), 3.9 (m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.04/2.99 (dd+dd, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 4 : 실시예 76의 제조
반응물로서 에틸 [31-클로로-4,32-디메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq.)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(백색 고체, 86% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 76a (E1)
C29H29ClN4O7S에 대한 HRMS 계산치: 612.1445; [M+H]+ 실측치: 613.1499 (δ = -3.1 ppm)
실시예 76b (E2)
C29H29ClN4O7S에 대한 HRMS 계산치: 612.1445; [M+H]+ 실측치: 613. 1515 (δ = -0.5 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.83 (brs, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.85/4.8 (m+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.26/3.89 (d+d, 2 H), 4.2/4.03 (d+d, 2 H), 4.14/4.09 (m+m, 2 H), 4.09/4.01 (m+m, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 2.88/2.82 (dd+dd, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.6, 130.7, 129.5, 126.8, 117.1, 114.4, 108.5, 69.5, 68.9, 68.3, 52.2, 48.8, 47.4, 42.1, 41.9, 18.5, 13.3
실시예 77 : [4,29-디메틸-25,25-디옥소-19,24-디옥사-25λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[18.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 23,27 ]트리아콘타-3(30),4,6,9(29),10,12,14,20,22,27-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00096
단계 1 : 에틸 [4,29-디메틸-25,25-디옥소-19,24-디옥사-25λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[18.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 23,27 ]트리아콘타-3(30),4,6,9(29),10,12,14,20,22,27-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-[1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로파노에이트(1 eq., 320 mg, 0.5512 mmol)를 THF(60 mL)에 용해시키고 PPh3(2 eq., 289 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. DIAD(2 eq., 0.217 mL, 222.86 mg, 1.1 mmol)를 교반된 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 5 mM aq. NH4HCO3-MeCN 구배 용리를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(230 mg, 74% 수율)을 백색 고체 포움으로서 제공하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.79 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.15/5.04 (m+m, 2 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.68/4.33 (m+m, 2 H), 4.15/3.54 (d+d, 2 H), 3.98/3.69 (d+d, 2 H), 3.94/3.91 (m+m, 2 H), 3.43/3.04 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
단계 2 : 실시예 77의 제조
반응물로서 에틸 [4,29-디메틸-25,25-디옥소-19,24-디옥사-25λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[18.5.3.13,7.19,13.012,16.023,27]트리아콘타-3(30),4,6,9(29),10,12,14,20,22,27-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 265 mg, 0.4710 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(175 mg, 69% 수율)을 제공하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 77a (E1)
C27H26N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 534.1573; [M+H]+ 실측치: 535.1646 (δ = 0.0 ppm)
실시예 77b (E2)
C27H26N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 534.1573; [M+H]+ 실측치: 535.1646 (δ = 0.0 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.21 (brs, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.15/5.03 (m+m, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.67/4.34 (m+m, 2 H), 4.14/3.55 (d+d, 2 H), 3.97/3.7 (d+d, 2 H), 3.31/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 132.2, 131.2, 127.8, 127.1, 118.9, 116.4, 115.7, 109.8, 69.8, 51.6, 49.2, 48, 40.1, 40, 18.1, 13.1
실시예 78 : [4,32-디메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산
Figure pct00097
단계 1 : 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(1 eq., 2.19 g, 4.12 mmol) 및 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-2,2-디온(1.2 eq., 1.44 g, 4.94 mmol)으로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(2.604 g, 79% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: (m, 5 H), (m, 5 H), 7.6 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.78 (t, 2 H), 4.43/4.39 (d+d, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.21/4.18 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.86 (t, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.17/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
단계 2 : 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2 H -1,2λ 6 ,3-벤즈옥사티아진-3(4 H )-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-{1-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-4-메틸-1 H -벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트의 제조
반응물로서 에틸 3-(3-{[6-(벤질옥시)-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)프로파노에이트(1 eq., 2.60 mg, 3.23 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 8을 사용하여, 표제 화합물(2.604 g, 79% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
단계 3 : 에틸 [4,32-디메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 26,30 ]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트의 제조
반응물로서 120 mL/mmol THF 중 에틸 3-{3-[(6-하이드록시-2,2-디옥소-2H-1,2λ6,3-벤즈옥사티아진-3(4H)-일)메틸]-4-메틸페닐}-3-{1-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트(1 eq., 2.10 mg, 3.36 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 7을 사용하여, 표제 화합물(1.65 g, 81% 수율)을 수득하였다.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: (m, 6 H), 7.73 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.84 (m, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.27/4.06 (d+d, 2 H), 4.15/4.07 (d+d, 2 H), 3.88 (q, 2 H), 3.08/3.03 (dd+dd, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 0.97 (t, 3 H)
단계 4 : 실시예 78의 제조
반응물로서 에틸 [4,32-디메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세테이트(1 eq., 1.645 g, 2.72 mmol)로부터 출발하는 일반 절차 12를 사용하여, 표제 화합물(83% 수율)을 수득하였다.
순수 거울상 이성질체 생성물은 키랄 컬럼상에서 크로마토그래피 분리에 의해 수득되었다.
실시예 78a (E1)
C29H30N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 578.1835; [M+H]+ 실측치: 579.1915 (δ = 1.2 ppm)
실시예 78b (E2)
C29H30N4O7S에 대한 HRMS 계산치: 578.1835; [M+H]+ 실측치: 579.1917 (δ = 1.6 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (brs, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.85/4.82 (m+m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.25/4.05 (d+d, 2 H), 4.15/4.06 (d+d, 2 H), 4.03/3.98 (m+m, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.8/3.74 (m+m, 2 H), 2.93 (d, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 130.7, 129.4, 127.2, 118.9, 115.3, 114.7, 109, 69.8, 68.5, 68.4, 51.8, 49, 48.4, 41.8, 41.7, 18.5, 13.3
실시예 79 : 2-[(8 R )-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]- N -(피리미딘-5-일)아세트아미드 및
2-[(8 S )-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]- N -(피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00098
건조 DMF(3 mL) 중 [(8R)-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산 또는 [(8S)-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산(1 eq., 250 mg, 0.444 mmol)의 교반된 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(1.48 eq., 250 mg, 0.657 mmol) 및 DIPEA(3.2 eq., 0.25 mL, 1.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3분 동안 교반한 다음, 피리미딘-5-아민(2.37 eq., 100 mg, 1.05 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 DMF로 희석하고 aq. 25 mM NH4HCO3 용액-MeCN을 용리액으로서 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(백색 고체, 48% 수율)을 제공하였다.
실시예 79a (8R)
C33H33N7O5S에 대한 HRMS 계산치: 639.2264; [M+H]+ 실측치: 640.2335 (δ = -0.3 ppm)
실시예 79b (8S)
C33H33N7O5S에 대한 HRMS 계산치: 639.2264; [M+H]+ 실측치: 640.2332 (δ = -0.7 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.45 (s, 1 H), 8.88 (s, 2 H), 8.83 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.78/4.73 (m+m, 2 H), 4.11/3.98 (d+d, 2 H), 3.99/3.87 (d+d, 2 H), 3.61/3.4 (m+m, 2 H), 3.24/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.2/2.08 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 153.5, 147.4, 131.5, 131.3, 128.4, 127.4, 119.6, 117.5, 111.2, 108.1, 67.9, 51.9, 48.8, 48.3, 42.7, 41.7, 26.7, 25.5, 18.5, 13.5
실시예 80 : 2-[(8 S )-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]- N -(피리딘-3-일)아세트아미드 및
2-[(8 R )-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]- N -(피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00099
건조 DMF(3 mL) 중 [(8S)-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산 또는 [(8R)-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산(1 eq., 250 mg, 0.444 mmol)의 교반된 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2λ6,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(1.48 eq., 250 mg, 0.657 mmol) 및 DIPEA(3.2 eq., 0.25 mL, 1.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3분 동안 교반한 다음, 피리딘-3-아민(2.39 eq., 100 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 DMF로 희석하고 aq. 25 mM NH4HCO3 용액-MeCN을 용리액으로서 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(백색 고체, 44% 수율)을 제공하였다.
실시예 80a (8S)
C34H34N6O5S에 대한 HRMS 계산치: 638.2311; [M+H]+ 실측치: 639.2382 (δ = -0.3 ppm)
실시예 80b (8R)
C34H34N6O5S에 대한 HRMS 계산치: 638.2311; [M+H]+ 실측치: 639.2381 (δ = -0.5 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.22 (s, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 8.2 (dd, 1 H), 7.91 (dm, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.77/4.74 (m+m, 2 H), 4.1/3.98 (d+d, 2 H), 3.99/3.88 (d+d, 2 H), 3.62/3.41 (m+m, 2 H), 3.21/3.08 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.2/2.07 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm144.6, 141, 131.4, 131.3, 128.4, 127.4, 126.4, 124.1, 119.5, 117.5, 111.2, 108, 67.8, 51.9, 48.8, 48.3, 42.8, 41.7, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4
실시예 81 : 2-[4,31-디메틸-27,27-디옥시도-21,26-디옥사-27-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]-2-메틸-N-(피리미딘-5-일)프로판아미드
Figure pct00100
티오닐 클로라이드(310 eq., 16.3 g, 10 mL, 0.137 mol) 중 2-[4,31-디메틸-27,27-디옥시도-21,26-디옥사-27-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]-2-메틸프로판산 E1(1 eq., 261 mg, 0.442 mmol) 또는 E2(1 eq.)의 교반된 용액을 N2 대기하에서 80℃에서 1일 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 증발 건조시키고 추가 정제없이 사용하였다. 미정제 아실 클로라이드를 THF(5 mL)에 용해시킨 다음, DIPEA(44 mg, 0.442 mmol) 및 피리미딘-5-아민(42 mg, 0.442 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 aq. 5 mM NH4HCO3 용액-MeCN을 용리액으로서 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켜 표제 화합물(백색 고체, 각각 14% - 15% 수율)을 제공하였다.
실시예 81a (E1)
C35H37N7O5S에 대한 HRMS 계산치: 667.2577; [M+H]+ 실측치: 668.2657 (δ = 1.1 ppm)
실시예 81b (E2)
C35H37N7O5S에 대한 HRMS 계산치: 667.2577; [M+H]+ 실측치: 668.2654 (δ = 0.7 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs., 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.76 (s, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.46 (brd., 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.67 (brs., 1 H), 5.75 (brs., 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.76/4.7 (dm+dm, 2 H), 4.43/3.75 (brd+brd, 2 H), 4.13/3.57 (brd+brd, 2 H), 3.66/3.35 (br+m, 2 H), 2.65 (brs., 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.18/2.06 (m+m, 2 H), 1.83/1.67 (m+m, 2 H), 1.38/1.23 (s+s, 6 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 176.9, 153.8, 149, 133.2, 131.2, 130.8, 128, 119.6, 117.7, 110.8, 107, 67.9, 52, 52, 48.8, 48.2, 47, 26.8, 26.2/24.1, 25.6, 18.5, 14.2
실시예 82 : 2-[4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ 6 -티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.1 3,7 .1 9,13 .0 12,16 .0 25,29 ]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]-2-메틸- N -(피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00101
티오닐 클로라이드(310 eq., 16.3 g, 10 mL, 0.137 mol) 중 2-[4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]-2-메틸프로판산 E1(1 eq., 261 mg, 0.442 mmol) 또는 E2(1 eq.)의 교반된 용액을 N2 대기하에서 80℃에서 1일 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 증발 건조시키고 추가 정제없이 사용하였다. 미정제 아실 클로라이드를 THF(5 mL)에 용해시킨 다음, DIPEA(44 mg, 0.442 mmol) 및 피리딘-3-아민(42 mg, 0.443 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 aq. 5 mM NH4HCO3 용액-MeCN을 용리액으로서 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켜 표제 화합물(백색 고체, 각각 41%- 46% 수율)을 제공하였다.
실시예 82a (E1)
C36H38N6O5S에 대한 HRMS 계산치: 666.2625; [M+H]+ 실측치: 667.2697 (δ = 0.0 ppm)
실시예 82b (E2)
C36H38N6O5S에 대한 HRMS 계산치: 666.2625; [M+H]+ 실측치: 667.2700 (δ = 0.4 ppm)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.48 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.65 (br, 1 H), 5.74 (br, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.75/4.71 (m+m, 2 H), 4.43/3.74 (d+d, 2 H), 4.13/3.57 (d+d, 2 H), 3.66/3.34 (m+m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.18/2.07 (m+m, 2 H), 1.83/1.67 (m+m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H)
13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 176.4, 156, 146.6, 144.9, 144.6, 142.8, 139.4, 136.4, 135.9, 135.6, 133.3, 131.8, 131.8, 131.2, 130.7, 128.7, 128.3, 128.1, 123.8, 119.6, 117.7, 117.1, 110.8, 107, 67.9, 52.1, 51.8, 48.8, 48.2, 46.9, 26.8, 26.3, 25.6, 24, 18.6, 14.2
실시예 83 : HepG2 - 유전자 리포터 검정
Nrf2 전사 인자는 항산화 반응 요소(ARE)에 대한 결합을 통해 산화 손상으로부터 보호 유전자를 활성화할 것이다. 본 발명자들은 ARE 및 Nrf2 활성화의 제어하에서 베타락타마제 리포터 유전자의 활성화를 기반으로 하는 유전자 리포터 검정을 개발하기 위해 Nrf2의 형질감염 인자 특성을 사용하였다.
항산화 반응 요소(ARE)의 제어하에서 베타-락타마제 리포터 유전자를 함유하는 CellSensor® ARE-bla HepG2 세포주(Ref.K1208, Invitrogen)를 HepG2 세포에 안정적으로 통합시켰다.
CellSensor® ARE-bla HepG2 세포를 콜라겐 I(50μg/mL, Ref.A10483-1, Life Technologies) 코팅된 플라스크, 37℃, 5% CO2에서 DMEM GlutaMAX™(Ref.61965-026, Thermo Fisher), 10% 투석된 FBS(Ref.P30-193306, PanBiotech), 12mM Hepes(Ref.15630-056, Gibco), 0.1mM 비필수 아미노산(NEAA) 세포 배양 보충제(Ref.11140-35, Gibco), 1% Na-피루베이트(Ref.S8636, Sigma), 2.5μg/ml 블라스티시딘(Ref.210-01, Invitrogen), 1% 페니실린/스트렙토마이신(15070-063, Gibco)에서 컨플루언스로 성장시켰다.
실험 18시간 전에, 세포를 37℃에서 10분 동안 Tryple Xpress(Ref.126905, Bibco)를 사용하여 수확하고, DMEM GlutaMAX™(Ref.61965-026, Thermo Fisher), 1% 투석된 FBS(Ref.P30-193306, PanBiotech), 25mM Hepes(Ref.15630-056, Gibco), 0.1mM NEAA(Ref.11140-35, Gibco), 1% Na-피루베이트(Ref.S8636, Sigma), 2.5μg/ml 블라스티시딘(Ref.210-01, Invitrogen), 1% 페니실린/스트렙토마이신(15070-063, Gibco)에 재현탁시킨 다음 384 웰의 세포 배양 미세투명 플레이트(Ref.781091, Greiner)에 32μl에서 30,000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 세포는 사용될 때까지 37℃, 5% CO2에서 저장된다.
100% DMSO(0.315μl/웰)의 화합물을 20μl DMEM GlutaMAX™, 1% 투석된 FBS, 25mM Hepes, 0.1mM NEAA, 1% Na-피루베이트(Ref.S8636, Sigma), 2.5μg/ml 블라스티시딘, 3.4% DMSO, 1% 페니실린/스트렙토마이신(15070-063, Gibco)에 재현탁시켰다. 화합물 및 양성 대조군으로서 안드로그라폴리드(andrographolide)(10μM 최종 농도; Ref.365645-500MG, Aldrich)를 세포에 8μl/웰로 분배한 다음, 37℃ 및 5% CO2에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 다음 날 Live Blazer 시약(Live Blazer FRET B/G (CCF4-AM), Ref.K1089, Invitrogen)을 세포(8 μl/웰)에 분배하고 2시간 동안 암실에서 실온에서 인큐베이션하였다.
그 다음, 형광 공명 에너지 전달(FRET) 신호를 다중모드 판독기(Ex 409nM/Em 460nM 및 530 nM; Envision, Perkin Elmer)를 사용하여 측정하였다. 데이터는 1% DMSO(기초 신호)와 10μM 안드로그라폴리드(양성 신호) 사이에서 표준화되었고 Activity Base 소프트웨어를 사용하여 분석되었다.
실시예 84 : U2OS - 전위 검정
U2OS 세포는 MMLV-유래 레트로바이러스 벡터를 사용하여 안정적으로 형질도입되어 Nrf2-효소 공여자 융합 단백질 및 핵에서 수용체 효소를 과발현하였다(PathHunter® U2OS Keap1-NRF2 Nuclear Translocation Cell Line, Ref.93-0821C3, DiscoverX).
PathHunter U2OS 세포는 최소 필수 배지(MEM)(Ref.30-2003, ATCC), 10% FBS(Ref.P30-193306, PanBiotech), 500μg/ml 제네티신, 250μg/ml 하이그로마이신, 0.25μg/ml 퓨로마이신(각각 10131-027, 10687-010 및 Ref.A1113802, Life Technologies)에서 성장하였다.
실험 전날 밤, 세포를 Tryple Xpress(Ref.126905, Bibco)를 사용하여 37℃에서 5분 동안 수확하고, Opti-MEM™(Ref.31985-047, Gibco), 1% FBS(Ref.P30-193306, PanBiotech)에 재현탁시킨 다음 384 웰 플레이트(Ref.6007680, Perkin Elmer)에 20μl에서 7500개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 세포는 사용될 때까지 37℃, 5% CO2에서 밤새 저장된다.
100% DMSO의 화합물(0.315μl/웰)을 20μl MEM, 1% FBS, 3.4% DMSO에 재현탁시켰다. 화합물 및 양성 대조군으로서 안드로그라폴리드(10μM 최종 농도; Ref.365645-500MG, Aldrich)를 세포에 5μl/웰로 분배한 다음, 37℃ 및 5% CO2에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, Path hunter 시약을 세포(12μl/웰, Ref.93-0001, DiscoverX)에 분배하고 암실에서 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다.
그 다음, 다중모드 판독기(Pherastar, BMG Labtech)를 사용하여 발광 신호를 측정하였다. 데이터는 1% DMSO(기초 신호)와 10μM 안드로그라폴리드(양성 신호) 사이에서 표준화되었고 Activity Base 소프트웨어를 사용하여 분석되었다.
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
실시예 85 : 표면 플라스몬 공명
KEAP1의 Kelch 도메인에 대한 결합 검정은 CM5 칩을 사용하여 25℃에서 Biacore T200(GE Healthcare)상의 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 수행되었다. Novalix(배치 PU-P01)로부터 획득한 His-Thromb-KEAP1(A321-C624)은 소듐 아세테이트 pH 5.5에서 20 μg/mL의 농도로 표준 마법사 프로토콜을 사용하여 아민 커플링에 의해 공유적으로 고정되었다. 리간드는 1250 RU에 도달할 때까지 포획되었다. 아민 블랭크는 참조 플로우 셀로 사용된다. 리간드에 대한 분석물의 결합은 180초의 결합 및 720초의 해리로 실시간으로 모니터링되었다. 결합(ka) 및 해리(kd) 속도는 Biacore T200 평가 소프트웨어(GE Healthcare)를 사용하여 간단한 1:1 역학적 상호작용 모델에 핏팅되었다. 평형 상수(KD=kd/ka)는 이러한 핏팅된 파라미터로부터 계산되었다. 실험에서, 화합물의 반-로그 희석액을 사이클당 0.316, 1, 3.16, 10 및 31.6 nM의 5개 증가 농도로 단일 사이클 역학(SCK)에서 KEAP1 위에 주입하였다. Biacore 결합 검정은 10 mM HEPES(pH 7.4), 150 mM NaCl, 3mM EDTA, 1 mM TCEP, 0.05% P20, 5% DMSO의 진행 완충액을 사용하여 50μL/분의 유량으로 수행되었다. 참조 플로우 셀과 이전 블랭크 사이클(진행 완충액 포함)을 모두 빼서 이중 빼기를 사용하였다. DMSO 벌크 효과를 보정하기 위해 용매 보정이 적용되었다.
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
실시예 86 : 표적 진입 연구
표적 진입은 급여된 db/db 마우스(8주령, Janvier Labs)에서 평가되었다. 화합물은 30 및/또는 100 mg/kg(HEC 1% 중 10 mL/kg)의 용량 또는 비히클로 경구 투여되었다. 마우스 마취 후, 투여 4, 6 및 24시간 후에 혈액 및 간 샘플을 채취하였다. 화합물 농도는 각 시점에 혈장 및 간 둘 모두에서 결정되었다. 화합물에 의한 NRF2의 활성화는 처리된 마우스 대 대조군 마우스의 간에서 Nqo1 유전자 발현의 증가에 의해 측정되었다.
실시예 87 : 경구 글루코스 내성 시험 연구(OGTT)
글루코스 내성에 대한 화합물의 효능은 ob/ob 마우스(10-wk, Janvier Labs)에서 평가되었다. 화합물은 10일 동안 30 및/또는 100 mg/kg(HEC 1% 중 10 mL/kg)으로 투여되었다. 마지막 투여 직후, 마우스를 4시간 동안 금식시켰다. 그 다음, 글루코스 투여 전 및 투여 후 상이한 시점에 혈당 및 혈장 인슐린 수준을 측정하여 경구 내당능 시험을 수행하였다(1.5 g/kg, 물 중 10 mL/kg). 이후 마우스에게 사료를 임의로 제공하였다. OGTT 다음날, 마우스를 희생시키고 간을 채취하였다. 이후 화합물-처리된 마우스 대 대조군 마우스의 간에서 Nqo1 유전자 발현의 증가를 측정함으로써 표적 진입을 확인하였다.
실시예 88 : MCD 모델을 사용한 NASH에서의 효능 연구
NASH에서 화합물의 효능은 메티오닌 및 콜린 결핍(MCD) 식이에 의해 유도된 NASH의 뮤린 모델을 사용하여 다루어졌다. 화합물로의 처리 및 식이에 의한 NASH 유도는 동시에 시작되었다. 마우스를 MCD 식이하에 두고 화합물로 14일 동안 즉시 처리를 시작하였다. 마우스의 무게를 재고 화합물(HEC 1% 중 10 mL/kg)을 경구 투여하였다. 처리 및 식이 14일 후, 4시간 금식한 마우스를 안락사시켰다. 간 효소 측정을 위해 혈액 샘플을 얻었다(알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)). NASH 분석 및 표적 진입 측정을 위해 간을 채취하였다. 간 트리글리세리드 함량을 정량화하였다. NASH는 지방증, 염증의 측정 및 NAFLD 활성 점수(NAS)의 정량화에 의해 결정되었다. 이후 화합물-처리된 마우스 대 대조군 마우스의 간에서 Nqo1 유전자 발현의 증가를 측정함으로써 표적 진입을 확인하였다.
실시예 89 : ADPKD에서의 효능 연구
Nrf2 활성화제의 효능을 평가하기 위해, 본 발명자들은 초기에 기술된 바와 같이 조건부 및 유도성 Pkd1 유전자 결핍 마우스를 사용한다(Lantinga-van Leeuwen et al, Hum Mol Genet. 2007, 16(24), 3188-96). 10d-령 마우스(p10)에 타목시펜 주사시, Pkd1 유전자는 특히 신장 상피에서 결실된다. 이는 네프론의 원위 세그먼트에서 낭종 형성의 빠른 진행을 유도한다. 이후 마우스는 위관 영양법에 의해 2 내지 3주 동안 시험되는 분자(3 내지 30 mg/kg/d) 또는 비히클(하이드록시에틸셀룰로스 1%)을 투여 받는다. 처리가 끝나면, 모든 마우스를 희생시키고 혈장과 신장을 모두 수집한다. 혈장 샘플은 연구가 끝날 때 약물 노출을 모니터링하는데 사용된다. 효능은 이전에 기재된 바와 같이 신장 크기, 신장 중량, 신장 중량 대 체중 비, 낭성 지수(조직학적 분석에 의해 결정됨) 및 신장 기능의 프록시로서 요소 부피에 대한 처리의 영향을 정량화함으로써 결정된다(Lu et al., Sci. Transl. Med. 12, eaba3613 (2020) 29 July 2020 "Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease"). Nrf2 표적 진입은 Nqo1과 같은 Nrf2 표적 유전자 활성화를 측정하거나 표준 검정 키트를 사용하여 신장에서 반응성 산소 종(ROS)을 직접 정량화함으로써 모니터링될 수 있다.
실시예 90 : 약학적 조성물
각각 10 mg을 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 제형:
실시예 1 내지 82 중 하나의 화합물 ............................10 g
하이드록시프로필셀룰로스 ...................................2 g
밀 전분 ....................................................10 g
락토스 ...................................................100 g
마그네슘 스테아레이트 .........................................3 g
탈크 ...........................................................3 g

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염:
    Figure pct00111

    상기 식에서
    Z는 -O-(CH2)n1-, -O-(CH2)n1-O-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-S-(CH2)n2, O-(CH2)n1-S(O)-(CH2)n2, O-(CH2)n1-S(O2)-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-NR-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-CHR'-(CH2)n2, -NR-(CH2)n1-, -NR-(CO)-(CH2)n1-, -O-(CH2)n1-Ar-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-Ar-O-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-Ar-S-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-Ar-S(O)-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-Ar-S(O2)-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-Ar-CHR'-(CH2)n2, -O-(CH2)n1-Ar-CH=CH-, O-Ar-NR-(CH2)n1, -(CH2)n1-NR-(CO)-(CH2)n2이거나,
    Z는
    Figure pct00112
    이고,
    Y1은 C 또는 N이고,
    Y2는 O 또는 NR'이고,
    Figure pct00113

    Ar은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고,
    R은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 선택적으로 치환된 아릴 기이고,
    R'는 수소 원자 또는 하이드록실, 선택적으로 치환된 아릴, 및 알콕시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬로부터 선택된 기이고,
    n1, n2는 1 내지 6의 정수이고,
    동일하거나 상이한 R1, R2, R4, R8, R9, R10은 각각 수소 원자 또는 할로, 시아노, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C3 알콕시 또는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택된 기이고,
    R3은 수소 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기이거나,
    R2 및 R3은 함께 이들을 지닌 원자와 고리를 형성하고,
    동일하거나 상이한 R5, R6은 각각 수소, 중수소 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기이고,
    R7은 하이드록실 및 NHR'7로부터 선택된 기이고,
    여기서 R'7은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IA)의 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염:
    Figure pct00114

    상기 식에서, Z, Y1, Y2, R1 내지 R9는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IA1)의 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염:
    Figure pct00115

    상기 식에서, R1-R4, R8-R9, Y1, Y2는 제1항에서 정의된 바와 같고, Z1은 -(CH2)n1, -CH2)n1-O-(CH2)n2, -CH2)n1-S-(CH2)n2, -CH2)n1-NR-(CH2)n2, -CH2)n1-CHR'-(CH2)n2, -(CH2)n1-Ar1-(CH2)n2, -CH2)n1-Ar1-O-(CH2)n2, -(CH2)n1-Ar1-S-(CH2)n2, -(CH2)n1-Ar1-CHR'-(CH2)n2, -Ar1-NR-(CH2)n1으로부터 선택된 기이거나,
    Z1은
    Figure pct00116
    이다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IB)의 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염:
    Figure pct00117

    상기 식에서, Z, Y1, Y2, R1 내지 R7은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IC)의 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염:
    Figure pct00118

    상기 식에서, Z, Y1, Y2, R1 내지 R8 및 R10은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제1항, 제2항, 제4항 또는 제5항에 있어서, Z가 -O-(CH2)n1-, -O-(CH2)n1-O-(CH2)n2 또는 -O-(CH2)n1-S-(CH2)n2인 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 C인 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 O 또는 NCH3인 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    [4,32-디메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-28λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염,
    [2,4,31-트리메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염,
    [4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염,
    [4-클로로-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염,
    [4-메톡시-31-메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염,
    [4,33-디메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.13,7.19,13.012,16.027,31]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염,
    [2,4,32-트리메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염,
    [2,4,33-트리메틸-29,29-디옥소-23,28-디옥사-29λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[22.5.3.13,7.19,13.012,16.027,31]테트라트리아콘타-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-데카엔-8-일]아세트산, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염,
    [23-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염,
    [23-메톡시-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염,
    [23-플루오로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염,
    [4,26,31-트리메틸-27,27-디옥소-21-옥사-27λ6-티아-1,14,15,16,26-펜타아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염,
    [4,32-디메틸-28,28-디옥소-22,27-디옥사-19,28λ6-디티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염,
    [30-클로로-4,31-디메틸-27,27-디옥소-21,26-디옥사-27λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.13,7.19,13.012,16.025,29]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-데카엔-8-일]아세트산, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염,
    [4,32-디메틸-28,28-디옥소-19,22,27-트리옥사-28λ6-티아-1,14,15,16-테트라아자헥사사이클로[21.5.3.13,7.19,13.012,16.026,30]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-데카엔-8-일]아세트산, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물.
  10. 하기 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하여, 이를 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제공하고, 이를 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공하고, 이를 탈보호시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제공하고, 이를 할로겐화하여 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하고, 이를 염기와 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 화합물을 제공하고, 이를 염기의 반응에 의해 탈보호시켜 화학식 (IA1)의 화합물을 제공하며, 이의 입체 이성질체는 원하는 경우 키랄 분리 기술을 사용하여 분리되는, 제3항에 따른 화학식(IA1)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126

    상기 식에서, P1은 산 작용기의 보호기이고, P2는 알콜 작용기의 보호기이고,
    R1-R4, Y1 및 Y2는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R8-R9 및 Z1은 이전에 정의된 바와 같고,
    P3은 알콜 작용기의 보호기이고,
    X는 할로겐 원자이다.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 하나 이상의 불활성, 비독성, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 하나 이상의 추가 활성 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Nrf2 활성화제로서 사용하기 위한 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 증가된 산화 스트레스 및 염증, 손상된 산화환원 잠재력, 손상된 해독 또는 탈조절된 대사와 관련된 질병의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 타입 2 당뇨병, 비알콜성 지방간염, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환, 급성 신장 손상, 알포트 증후군 또는 알스트롬 증후군의 치료에 사용하기 위한 화합물.
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