JP2016130215A - 糖尿病治療用医薬組成物 - Google Patents

糖尿病治療用医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2016130215A
JP2016130215A JP2013096536A JP2013096536A JP2016130215A JP 2016130215 A JP2016130215 A JP 2016130215A JP 2013096536 A JP2013096536 A JP 2013096536A JP 2013096536 A JP2013096536 A JP 2013096536A JP 2016130215 A JP2016130215 A JP 2016130215A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
mmol
compound
added
yield
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2013096536A
Other languages
English (en)
Inventor
亘 竹下
Wataru Takeshita
亘 竹下
渉 宮永
Wataru Miyanaga
渉 宮永
瑞季 土肥
Mizuki Doi
瑞季 土肥
忠清 中川
Tadakiyo Nakagawa
忠清 中川
佳代 松本
Yoshiyo Matsumoto
佳代 松本
順子 岡松
Junko Okamatsu
順子 岡松
香織 小林
Kaori Kobayashi
香織 小林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Priority to JP2013096536A priority Critical patent/JP2016130215A/ja
Priority to PCT/JP2014/061909 priority patent/WO2014178389A1/ja
Publication of JP2016130215A publication Critical patent/JP2016130215A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

【課題】グリコーゲンシンターゼ活性化能を有し、筋肉移行性が高く、受容体PPARが活性化されることも少なくて安全性の高い化合物を提供する。
【解決手段】下記一般式で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
Figure 2016130215

（式中、Ｒは以下の式で表され、
Figure 2016130215

Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を表す。
【選択図】なし

Description

本発明は、グリコーゲンシンターゼ活性化作用を有する新規化合物及び該化合物を含有する糖尿病治療用医薬組成物に関する。
糖尿病は、現代人にとって重要な病気であり、糖尿病の発生率は近年上昇傾向にある。糖尿病の発生のメカニズムにより多くの糖尿病治療薬が開発され、実際に使用されている。例えば、インスリン感受性増強剤、α−グリコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、インスリン製剤などが１種又は２種以上組み合わせて使用されている。
このような状況下において、前記従来の糖尿病治療薬とは異なる新しいメカニズムであるグリコーゲンシンターゼを活性化させることによって、糖尿病を治療しようとする技術が開発されている。具体的には、グリコーゲンシンターゼを活性化できる化合物として、ビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸が提案されている（特許文献１〜９）。
一方、新規な医薬的活性化合物については、病気治療についての所期の効果に加えて、副作用がないことなどの安全性が求められており、薬物の安全性評価として、ペルオキシソーム増殖薬−活性化受容体PPAR（peroxisome proliferator-activated receptor)について検討することが提案されている（非特許文献１）。これは、ラットなどの動物実験において、ある種の薬物投与によって肝肥大、肝内酵素の顕著な誘導、その薬物の長期投与によって肝癌が発生し、その変化の特徴は肝細胞内小器官ペルオキシソームの顕著な増殖である。薬物−肝ペルオキシソーム増殖−発肝癌の機構には、ペルオキシソーム増殖薬（PP）により活性化される受容体PPAR、とくにそのサブファミリーであるPPARαが関与していることが明らかになっており、この現象は医薬品開発段階において、薬物の安全性評価（特に発癌性評価）において注目されているものである。
ＷＯ２００５/０００７８１ ＷＯ２００６/０５８６４８ ＷＯ２０１１/０５７９５６ ＷＯ２０１１/０５７９５９ ＷＯ２０１１/０５７９９３ ＷＯ２０１１/０５８１２２ ＷＯ２０１１/０５８１５４ ＷＯ２０１１/０６７１７４ ＷＯ２０１１/０６７２６６
医学のあゆみ Vol. 220, No.1 (2007) pp.75-80
本発明は、グリコーゲンシンターゼ活性化能を有し、筋肉移行性が高い新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記化合物を含有する糖尿病治療用医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記化合物を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤を提供することを目的とする。
本発明は、特許文献１〜９に記載のビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸化合物について鋭意検討したところ、一方の末端に位置するビアリール環の末端アリール基として特定のアリール基を有し、かつ別の末端に位置するアミノ基として特定のアミドアミノ基を有する化合物が、組織（特に筋肉）に移行しやすく、投与量の低減が期待できることを見出し、これらの化合物を用いると上記課題を効率的に解決できるとの知見に基づいてなされたものである。尚、本発明の化合物は、受容体PPARが活性化されることが少なくて安全性が高い新規化合物である。
すなわち、本発明は、下記[1]〜[7]を提供する。
[1] 下記一般式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
一般式(I):
Figure 2016130215

（式中、Ｒは以下の（II）又は（III）のいずれかの式で表され、
Figure 2016130215
(II) (III)
（式中、Ｌ1及びＬ2は、結合又はアルキレン基を表し、
Ｒa及びＲbは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲノアルキル基、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、もしくは、以下の（IV）〜（VI）のいずれかの式で表わされ、
Figure 2016130215
(IV) (V) (VI)
Ｒcは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基又はカルボキシアルキル基で表され、
Ｒdは、水素原子、アルキル基又はハロゲノアルキル基で表され、
Ａｒは、以下の（VII）〜（IX）のいずれかの環で表され、
Figure 2016130215
(VII) (VIII) (IX)
これらの環は1又は複数の置換基を有していてもよく、該置換基は、アセトアミド基、アミノカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシルアルキル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルコキシ及びハロゲノアルコキシ基よりなる群から選択され；
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基又はアルキルチオ基を表し、Ｒ2は、水素原子またはアルキル基を示す。）
[2] 一般式（I）中、Ａｒが１又は２の置換基を有し、それらがハロゲン原子である[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[3] 一般式（I）の環（VII）又は（VIII）中、Ｒ1がハロゲン原子、ヒドロキシル基、メトキシ基又はメチルチオ基であり、Ｒ2が水素原子又はメチル基である[1]又は[2]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[4] 式（II）又は式（III）中、L1が結合であり、Ｌ2が炭素数１〜３のアルキレン基である[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[5] [1]〜[4]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
[6] [1]〜[4]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病治療用医薬組成物。
[7] [1]〜[4]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤。
以下、式（Ｉ）の化合物の定義について説明する。
本明細書中、「アルキル基」とは、炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，３−ジメチルプロピル、ヘキシルなどの基が挙げられる。より好ましくはＣ1-4アルキルである。
「アルキレン基」とは、炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状及び分岐鎖状の脂肪炭化水素から任意の水素原子を2個除いて誘導される２価の基である。具体的には、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、２−メチルエチレン、ｎ−ブチレン、2−メチルプロピレン、２，２−ジメチルエチレン、ｎ−ヘキシレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ドデシレンなどの基が挙げられる、より好ましくは炭素数１〜４のアルキレンである。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などを意味する。
「アルコキシ基」とは炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、１−ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、２−メチル−１−ブチルオキシ、３−メチル−１−ブチルオキシ、２−メチル−２−ブチルオキシ、３−メチル−２−ブチルオキシ、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ、１−へキシルオキシ、２−へキシルオキシ、３−へキシルオキシなどの基があげられる。好ましくは炭素数１〜３のアルコキシである。
「アルキルチオ基」とは、前記アルキルにより置換されたチオ基であり、アルキル−Ｓ−を意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、Ｃ1-3アルキルチオである。
「モノアルキルアミノ基」とは、窒素原子上の１個の水素原子が、前記アルキルにより置換されたアミノ基であり、アルキル−ＮＨ−を意味する。具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ等の基があげられる。好ましくは、炭素数１〜３のモノアルキルアミノである。
「モノアルキルアミノカルボニル基」とは、窒素原子上の１個の水素原子が、前記アルキルにより置換されたアミノ基が付いたカルボニル基であり、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル等の基があげられる。好ましくは、アルキル基の炭素数が１〜３のモノアルキルアミノカルボニル基である。
「モノアルキルアミノアルキル基」とは、前記モノアルキルアミノ基により置換されたアルキル基であり、アルキル−Ｎ−アルキル−を意味する。アルキル基は、前記の通りである。好ましくは、それぞれのアルキル基の炭素数が１〜３のモノアルキルアミノアルキル基である。
「ジアルキルアミノ基」とは、窒素原子上の２個の水素原子が、前記アルキルによりそれぞれ置換されたアミノ基であり、（アルキル）2Ｎ−を意味する。アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等の基があげられる。好ましくは、それぞれのアルキル基の炭素数が１〜４のジアルキルアミノである。又、２つのアルキル基は一緒になって、ピロリジン環やピペリジン環のような環を形成してもよい。
「アルキルスルホニル基」とは、前記アルキルにより置換されたスルホニル基であり、アルキル−ＳＯ2−を意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、炭素数１〜３のアルキルスルホニルである。
「アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記アルキルにより置換されたスルホニルアミノ基であり、アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−を意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、炭素数１〜３のアルキルスルホニルアミノである。
「ジアルキルアミノカルボニル基」とは、窒素原子上の２個の水素原子が、前記アルキルによりそれぞれ置換されたアミノ基の付いたカルボニル基であり、（アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等の基が付いたカルボニル基があげられる。また、アルキル同士が環を形成してもよく、具体的には、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルなどが挙げられる。
「ジアルキルアミノアルキル基」とは、前記ジアルキルアミノ基により置換されたアルキル基であり、（アルキル）2Ｎ−アルキル−を意味する。アルキル基は、前記の通りである。好ましくは、それぞれのアルキル基の炭素数が１〜４のジアルキルアミノアルキル基である。
「アルキルカルボニルアミノ基」とは、窒素原子上の１個の水素原子が、アルキルカルボニル基で置換されたアミノ基であり、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、アルキル基の炭素数が１〜３のアルキルカルボニルアミノ基である。
「アルコキシアルキル基」とは、アルコシ基で置換されたアルキル基であり、アルキル−Ｏ−アルキル−を意味する。アルコシ基及びアルキル基は、前記の通りである。好ましくは、アルコシ基及びアルキル基のそれぞれの炭素数が１〜４のアルコシキアルキル基である。
「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基であり、ＨＯ−アルキル−を意味する。アルキル基は、前記の通りであり、好ましくは、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基である。
「カルボシキアルキル基」とは、カルボキシル基で置換されたアルキル基であり、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル−を意味する。アルキル基は、前記の通りであり、好ましくは、炭素数２〜５のヒドロキシアルキル基である。
「シアノアルキル基」とは、シアノ基ので置換されたアルキル基であり、ＮＣ−アルキル−を意味する。アルキル基は、前記の通りであり、好ましくは、炭素数２〜５のシアノアルキル基である。
Ｒaは、水素原子又はヒドロキシル基であるのが好ましく、Ｒbは、アミノカルボニル基又はジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、であるのが好ましい。
又は、以下の式で表される基であるのが好ましい。
Figure 2016130215
式中、Ｒｄは水素原子が好ましい。
ＲCは、アルキル基であるのが好ましい。
L1が結合であり、Ｌ2が炭素数１〜３のアルキレン基が好ましい。
又、Ａｒを表す一般式(VII)の基は１〜４つの、Ａｒを表す一般式(VIII)及び(IX)の基は１〜5つの同じ若しくは異なる置換基を有することができる。これらのうち、ハロゲン原子、ヒドロキシルアルキル、アルキル、シアノ基、アミノ基であるのが好ましく、これらを１〜３有するのがより好ましく、特に、フッ素又は塩素などのハロゲン原子が好ましい。Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシ基又はメチルチオ基が好ましい。Ｒ2は、水素原子または、メチル基が好ましい。
尚、式(II)で表される基において、ピロリジン環とカルボニル炭素との結合は任意の立体配置、例えば、下記の式(II-1)で表される立体配置をとることができる。
Figure 2016130215
(II-1)
一般式(I)で表される本発明の化合物及びその医薬上許容される塩は、下記の合成スキームに従って合成することができる。
Figure 2016130215
X1がボロン酸誘導体であるフェノール誘導体（１）を、例えば、ＤＭＦなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下で、Ｘ2がハロゲン原子である安息香酸エステル誘導体（２）を作用することにより、エステル誘導体を得ることができ、これに、例えば、メタノールなどの溶媒中、水酸化リチウムなどの塩基存在下、加水分解を行うことにより、カルボン酸（３）へと導いた。カルボン酸（３）を例えば、ジオキサン、水などの溶媒中、X3がハロゲン原子である種々の誘導体（４）と、触媒としてＰｄなどを用い、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、カップリング反応を行うことにより、化合物（５）を得ることができる。その後、例えばチオニルクロライドなどを用いて酸クロライドへと変換後、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、種々のアミノ酸を作用させることにより、アミド体（６）を得ることができる。アミド体（６）を、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、縮合剤存在下、アルコキシアミンを作用させることにより、アルコキシアミド体（７）を得ることができる。
本発明において、一般式(I)で表される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられるが、中でもナトリウムを用いるのが好ましい。
式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げられるが、中でも塩酸、トリフルオロ酢酸を用いるのが好ましい。
塩を形成する方法としては、一般式(I)で表される化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明の化合物には、一般式(I)で表される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基などを含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
本発明は一般式（Ｉ）で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明化合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１７Ｏ，１８Ｏ，３１Ｐ，３２Ｐ，３５Ｓ，１８Ｆ，３６Ｃｌ等が含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して中性子を放つ不安定な放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
本発明の医薬組成物は、グリコーゲン合成酵素活性の低下が介在する疾患の治療に好適に使用することができる。特に、糖尿病、中でも２型糖尿病や耐糖能異常の治療に好適に使用することができる。
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、投与ルートとしては、経口投与で用いるのが好ましく、一回の投与を、有効成分１ｍｇ〜１０００ｍｇ/人の量で行うのが好ましく、より好ましくは、有効成分１ｍｇ〜１００ｍｇ/人の量であり、この量を1日1回乃至3回投与することが望ましい。
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、有効成分として、上記一般式(I)で表される化合物及び/又はその医薬上許容される塩を含有するが、通常、経口投与薬剤に用いられている各種成分、例えば、医薬的や生理学的に許容される固体又は液体の担体、添加物等を含有させてもよい。
上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）などのアミノ酸類、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしに経口投与可能な形態で用いることができる。
このような経口投与可能な形態としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）、凍結乾燥剤等が挙げられる。
また、本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤での形態でも用いることができる。
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
また、本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、他の糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤（以下、併用薬剤と略気する）と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子であってもよく、また高分子のタンパク、ポリペプチド、抗体、核酸（アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡを含む）であるか、あるいはワクチン等であってもよい。これらの併用薬剤は、1種又は2種以上と組み合わせて用いることができる。
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤、または併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与しても良い。
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒ トインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、テサグリタザール （Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン (Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR- 0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミ ンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン (Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト ［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP- 1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤 （例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、 ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ＢＩ−１０７７３）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro- 28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
さらに、サプリメントなどで用いられている顆粒や錠剤、又はゼラチンカプセルなどに上記一般式(I)で表される化合物及び/又はその医薬上許容される塩を収納した形態でもちいてもよい。
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
中間体１-A 3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]安息香酸の合成
Figure 2016130215
工程１ 7-ブロモ-4,5-ジフルオロ-1-ベンゾフランの合成
２-ブロモ-４，５-ジフルオロフェノール（２．５１ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３２ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）（６０ｍＬ）に、ブロモアセトアルデヒド ジメチルアセタール（２．８２ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、８０℃で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して得られた化合物（３．００ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（４０ｍＬ）に溶解し、ポリリン酸（３．０ｇ）のクロロベンゼン懸濁液（２０ｍＬ）に１２０℃で加えた。反応液を１２０℃で一晩撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加えた。これを氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ撹拌した後、不溶物を濾別し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
収量：５７２ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ） 収率：２０％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程２ 中間体１-Ａの合成
４-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）フェノール（８．４６g，３８．４ｍｍｏｌ）、３-（ブロモメチル）安息香酸メチル（８．８０g，３８．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．６ｇ，７６．８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（１５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（４．８g，１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１N塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣のうち、３．３４g（９．４ｍｍｏｌ）に、工程１で得られた化合物（２．２ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、１，４-ジオキサン（７５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１．５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）および［１，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（以下、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））（触媒量）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１N塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリルで洗浄し、表題化合物を得た。
収量：２．９５ｇ（７．７６ｍｍｏｌ） 収率：８３％
中間体１-B 3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル クロリドの合成
Figure 2016130215
中間体１-A（２．９５ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量：２．４ｇ（６．０ｍｍｏｌ） 収率：７７％
中間体２-A 3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-スルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]安息香酸の合成
Figure 2016130215
工程１ 1-ブロモ-4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-ベンゼンの合成
2-ブロモ-４，５-ジフルオロチオフェノール（９．７８ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、炭酸カリウム（７．５ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．３９ｍＬ，５４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：１０．４ｇ（４３．５ｍｍｏｌ） 収率：１００％
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.39 (dd, J = 9.5, 7.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
工程２ 中間体２-Ａの合成
４-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）フェノール（８．４６g，３８．４ｍｍｏｌ）、３-（ブロモメチル）安息香酸メチル（８．８０g，３８．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．６ｇ，７７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（１５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（４．８g，１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣のうち３．７４g（１０．６ｍｍｏｌ）に、工程１で得られた１-ブロモ-４，５-ジフルオロ-２-（メチルチオ）ベンゼン（２．５３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、１，４-ジオキサン（７５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２．２４ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（触媒量）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリルで洗浄し、表題化合物を得た。
収量：４．０２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ） 収率：９８％
中間体２-B 3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-スルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル クロリドの合成
Figure 2016130215
中間体２-A（４．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量：３．３ｇ（８．５ｍｍｏｌ） 収率：８２％
中間体３ 3-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル クロリドの合成
Figure 2016130215
工程１ ７-ブロモ-４，５-ジフルオロ-３-メチル-１-ベンゾフランの合成
中間体１-Ａの工程１と同様の操作を、ブロモアセトアルデヒド ジメチルアセタールの代わりにブロモアセトン（０．５０４ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１５０ｍｇ（０．６０７ｍｍｏｌ） 収率：１２％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 2.35 (d, J = 0.9 Hz, 3H).
工程２ 中間体３の合成
４-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）フェノール（８．４６g，３８ｍｍｏｌ）、３-（ブロモメチル）安息香酸メチル（８．８g，３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．６ｇ，７７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（１５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（４．８g，１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣のうち、６．２５g（１７．７ｍｍｏｌ）に、７-ブロモ-４，５-ジフルオロ-３-メチルベンゾフラン（４．８ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）、１，４-ジオキサン（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）炭酸ナトリウム（３．７４ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（触媒量）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリルで洗浄した。得られた残渣に塩化チオニル（１５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量：４．０ｇ（９．７ｍｍｏｌ） 収率：５５％
中間体４ (2S,3S)-3-ヒドロキシ-N-メトキシ-1-[3-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2016130215
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール（８．４６ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）、３-（ブロモメチル）安息香酸メチル（８．８０ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．６ｇ，７７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（１５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（４．８ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１N塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣のうち、（４．５g、１２．７ｍｍｏｌ）に、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）-カルボジイミド（以下、WSC）塩酸塩（２．９３g、１５．３ｍｍｏｌ）、trans-(L)-３−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩（２．０g、１５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して得られた化合物３．８１ｇのうち、一部（２．７１g、５．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）（１０ｍＬ）１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣のうち一部（７３０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、WSC塩酸塩（３２８ｍg、１５．３ｍｍｏｌ）、メトキシアミン塩酸塩（１４４ｍg、１．７２ｍｍｏｌ）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル（以下、ＨＯＢｔ）・一水和物（２６３ｍg、１．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後得られた残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸（以下、ＴＦＡ）を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量：２３０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ） 収率：３０％
MS (ESI, m/z) 497[M+H]+
実施例１ (2S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-N-メトキシ-ピロリジン-2-カルボキサミド
工程１ １−（３−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（８．４６ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（８．８０g，３８．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．６ｇ，７７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（１５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（４．８g，１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ 塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（１５０ｍＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（７．３４ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）、(2S)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル（７．９５ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．６５ｍＬ，６９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水、１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して得られた化合物にＴＦＡ（１５０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量：１５．１ｇ（３３．５ｍｍｏｌ） 収率：８８％
MS (ESI, m/z) 452 [M+H]+
工程２ １−（３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
工程１の化合物（３６．１ｍｇ，０．０８００ｍｍｏｌ）、中間体１-Ａの工程１の化合物（２２．４ｍｇ，０．０９６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８．７ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（触媒量）に、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２１．１ｍｇ（０．０４５９ｍｍｏｌ） 収率：４６％
MS (ESI, m/z) 460 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 7.38 - 7.70 (m, 5H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 5.23 - 5.36 (m, 2H), 4.38 - 4.50 (m, 2H), 3.46 - 3.68 (m, 2H), 2.26 - 2.38 (m, 1H), 1.81 - 2.05 (m, 3H).
工程３ 実施例１化合物の合成
工程２化合物のＮａ塩（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）とメトキシアミン塩酸塩（６．５３ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ塩酸塩（１５．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６．６ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ） 収率：２２％
MS (ESI, m/z) 507 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 - 10.99 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.69 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 5.29 - 5.15 (m, 1H), 4.31 - 4.07 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 3H).
実施例２ (2S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-N-メトキシ-ピロリジン-2-カルボキサミド
中間体２‐B（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、L-プロリン（３５４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、１N水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。２N塩酸にて中和した後、減圧下溶媒を留去後得られた残渣を中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、得られた化合物のうち一部（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（６２ｍg、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（４９ｍg、０．３２ｍｍｏｌ）、メトキシアミン塩酸塩（２７ｍg、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２３０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ） 収率：３０％
MS (ESI, m/z) 513 [M+H]+
実施例３ (2S,3S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-N-メトキシ-ピロリジン-2-カルボキサミド
工程１ (2S,3S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸メチルの合成
(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（１９．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に塩化アセチル（０．１０３ｍL）とメタノール（３．０ｍＬ）から調製した塩酸／メタノール溶液を氷冷下で加えて４時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタン（１．５ｍＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（５６．４ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、中間体１−A（５７．０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（４１．１ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６２６ｍＬ，０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮して得られた残渣を中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３８．５ｍｇ（０．０７５９ｍｍｏｌ）
MS (ESI, m/z) 508 [M+H]+
工程２ (2S,3S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸の合成
工程１で得られた化合物をＴＨＦ（１．７ｍＬ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３０．０ｍｇ（０．０６０７ｍｍｏｌ）
MS (ESI, m/z) 494 [M+H]+
工程３ 実施例３化合物の合成
工程２で得られた化合物（３０．０ｍｇ，０．０６０７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（０．６ｍＬ）、ＷＳＣ塩酸塩（１４．０ｍｇ，０．０７２９ｍｍｏｌ）、メトキシアミン 塩酸塩（６．０ｍｇ，０．０７２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１０．０ｍｇ，０．０７２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ，０．１２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮して得られた残渣を中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１８．０ｍｇ（０．０３４４ｍｏｌ） 収率：５７％
MS (ESI, m/z) 523 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.43 - 11.23 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.73 - 7.41 (m, 5H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 5.29 - 5.17 (m, 2H), 4.19 - 3.89 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 2H), 2.13 - 1.71 (m, 3H).
実施例４ (2S,3S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルホニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-N-メトキシ-ピロリジン-2-カルボキシアミド
中間体４（１１０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）と1-ブロモ-4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-ベンゼン（６３．６ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解した。その溶液に、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（３２．２ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（７６．３ｍｇ，０．５５３ｍｍｏｌ）を加えて、１２５℃で３０分撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去して得られた残渣を中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７５．９ｍｇ（０．１４４ｍｍｏｌ） 収率：６５％
MS (ESI, m/z) 529 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 - 11.20 (m, 1H), 7.72 - 7.40 (m, 7H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 5.27 - 5.14 (m, 2H), 4.49 - 4.10 (m, 2H), 3.78 - 3.46 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 1H).
実施例５ (2S,3S)-1-[3-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-N-メトキシ-ピロリジン-2-カルボキサミド
実施例４と同様の操作を、1-ブロモ-4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-ベンゼンの代わりに1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：５４．０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ） 収率：４７％
MS (ESI, m/z) 483 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 - 11.19 (m, 1H), 7.79 - 7.41 (m, 4H), 7.41 - 7.20 (m, 4H), 7.20 - 6.97 (m, 2H), 5.26 - 5.12 (m, 2H), 4.26 - 4.06 (m, 2H), 4.03 - 3.44 (m, 6H), 3.44 - 3.24 (m, 1H), 2.58 - 2.28 (m, 3H), 2.13 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.65 (m, 1H).
実施例６ (2S,3S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-N-メトキシ-ピロリジン-2-カルボキサミド
実施例４と同様の操作を、1-ブロモ-4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-ベンゼンの代わりに1-ブロモ-4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-ベンゼンを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：１７．４ｍｇ（０．０３４０ｍｍｏｌ） 収率：１９％
MS (ESI, m/z) 513 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 - 11.21 (m, 1H), 7.70 - 7.19 (m, 8H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 5.46 (bs, 1H), 5.26 - 5.11 (m, 2H), 4.21 - 3.89 (m, 2H), 3.79 - 3.37 (m, 8H), 2.07 - 1.71 (m, 2H).
実施例７ (2S,3S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-N-メトキシ-ピロリジン-2-カルボキサミド
実施例４と同様の操作を、1-ブロモ-4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-ベンゼンの代わりに中間体３の工程１の化合物を用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：３８．１ｍｇ（０．０７１０ｍｍｏｌ） 収率：４１％
MS (ESI, m/z) 537 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 - 11.23 (m, 1H), 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.72 - 7.26 (m, 5H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 5.40 (bs, 1H), 5.32 - 5.14 (m, 2H), 4.23 - 3.87 (m, 2H), 3.81 - 3.49 (m, 5H), 2.39 - 2.26 (m, 3H), 2.12 - 1.68 (m, 2H).
実施例８ 3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド
工程１ 2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸エチルの合成
2-メトキシエタンアミン（０．０４３ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２-ブロモ酢酸エチル（０．０５５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し２時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡ）（０．０８７１ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）および中間体２-Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI, m/z) 530 [M+H]+
工程２ 2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を１Ｎトリフルオロ酢酸水溶液で中和後、減圧下留去し、得られた残渣を中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６３．１ｍｇ（０．０１２６ｍｍｏｌ） 収率：６３％
MS (ESI, m/z) 502 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 - 7.23 (m, 8H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.29 - 5.13 (m, 2H), 4.20 - 3.97 (m, 2H), 3.66 - 3.31 (m, 4H), 3.30 - 3.10 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
工程３ 実施例８化合物の合成
工程２で得られた化合物（３０ｍｇ，０．０５９８ｍｍｏｌ）、メトキシアミン塩酸塩（６ｍｇ，０．０７７８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（１５ｍｇ，０．０７７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（９ｍｇ，０．０５９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣を中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２０．０ｍｇ（０．０３８０ｍｍｏｌ） 収率：６３％
MS (ESI, m/z) 531 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 - 11.07 (m, 1H), 7.60 - 7.22 (m, 8H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.28 - 5.10 (m, 2H), 4.08 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.06 (m, 7H), 2.39 (s, 3H).
実施例９ N-(2-アミノ-2-オキソ-エチル)-3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]ベンズアミド
工程１ 2-[(2-アミノ-2-オキソ-エチル)-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
2-アミノアセトアミド塩酸塩（５５．３ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）にメタノール（２．５ｍＬ）および２５ｗｔ％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．１１４ｍＬ）を加えて室温で１０分撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（６９．１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を加えて-１０℃〜-１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２-ブロモ酢酸ベンジル（０．０７８４ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）を滴下して２．５時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、氷冷下ＤＩＰＥＡ（０．０８７１ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）および中間体１-Ｂ（８０．０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
収量：１７３ｍｇ
MS (ESI, m/z) 585 [M+H]+
工程２ 2-[(2-アミノ-2-オキソ-エチル)-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸の合成
工程１で得られた化合物をＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．９ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４１．２ｍｇ（０．０８３２ｍｍｏｌ） 収率：４２％
MS (ESI, m/z) 495 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 - 12.77 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 5H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.13 - 3.87 (m, 4H).
工程３ 実施例９化合物の合成
工程２で得られた化合物（５０．０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）、メトキシアミン塩酸塩（１６．９ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（３８．７ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（３０．９ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ，０．３０１ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣を中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３２．５ｍｇ（０．０６２１ｍｍｏｌ） 収率：６１％
MS (ESI, m/z) 524 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 - 11.24 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.77 - 7.44 (m, 5H), 7.42 - 7.14 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.04 - 3.84 (m, 4H), 3.67 - 3.59 (m, 3H).
実施例１０ 3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-メチルスルホニルエチル)ベンズアミド
工程１ 2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メチルスルホニルエチル)アミノ]酢酸エチルの合成
2-メチルスルホニルエタンアミン 塩酸塩（１９２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１２ｍＬ）および２５ｗｔ％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．２７４ｍＬ）を加えて室温で３０分撹拌した後、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（９．６ｍＬ）で希釈した後、炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃〜−１５℃に冷却した。アセトニトリル（２．４ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸エチル（０．１３３ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、−１０℃からゆっくりと室温へ戻しながら一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣の半分量をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）および中間体２-Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI, m/z) 578 [M+H]+
工程２ 2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メチルスルホニルエチル)アミノ]酢酸の合成
実施例８の工程２と同様の操作を、2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸の代わりに工程１で得られた化合物を方法で行うことにより、表題化合物を得た。
収量：６７．８ｍｇ（０．０１２３ｍｍｏｌ） 収率：６２％
MS (ESI, m/z) 550 [M+H]+
工程３ 実施例１０化合物の合成
実施例８の工程３と同様の操作を、2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸の代わりに工程２で得られた化合物を用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２７．２ｍｇ（０．０４７０ｍｍｏｌ） 収率：８６％
MS (ESI, m/z) 579 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 - 11.14 (m, 1H), 7.69 - 7.17 (m, 8H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 5.26 - 5.11 (m, 2H), 4.04 - 3.27 (m, 9H), 3.09 - 2.82 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
実施例１１ (2S,3S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-N-エトキシ-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボキサミド
実施例３と同様の操作を、メトキシアミン塩酸塩の代わりにエトキシアミン塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：９．０ｍｇ（０．０１７２ｍｏｌ） 収率：２９％
MS (ESI, m/z) 537 [M+H]+
実施例１２ 3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１ ２−［［３−［［４−（４，５−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］酢酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン（４４．１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その溶液に炭酸カリウム（１０４ｍｇ， ０．５５ｍｍｏｌ）を加え、その後2-ブロモ酢酸ベンジル（１２６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えて自然昇温しながら室温で１５時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ，０．３１３ｍｍｏｌ）と中間体２-Ｂ（５０．６ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて溶解した。その溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３ｍＬ）を加えて、室温で１．５時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３３．７ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ） 収率：４３％
MS (ESI, m/z) 515 [M+H]+
工程２ 実施例１２の合成
実施例９の工程３と同様の操作を、2-[(2-アミノ-2-オキソ-エチル)-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２７．３ｍｇ（０．０４１５ｍｍｏｌ） 収率：８７％
MS (ESI, m/z) 544 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.6 - 10.93 (m, 1H), 9.38 (bs, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.24 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.25 - 5.14 (m, 2H), 4.26 - 3.78 (m, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 6H), 2.93 - 2.57 (m, 6H), 2.40 (s, 3H).
実施例１３ 3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]ベンズアミド
工程１ 2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
2-アミノ-N,N-ジメチルアセトアミド（５１．１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）を加えて-１０℃〜-１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２-ブロモ酢酸ベンジル（０．０８６ｍＬ，０．５５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げて一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（２．５ｍＬ）で希釈し、氷冷下ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５０ｍｍｏｌ）および中間体１-Ｂ（１００ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に０．５Ｎ 塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
収量：２０７ｍｇ
MS (ESI, m/z) 613 [M+H]+
工程２ 2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]酢酸の合成
実施例８の工程２と同様の操作を、2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸エチルの代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：９９．５ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ） 収率：７６％
MS (ESI, m/z) 523 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 - 12.63 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 5.26 - 5.18 (m, 2H), 4.37 - 3.91 (m, 4H), 3.04 - 2.65 (m, 6H).
工程３ 実施例１３化合物の合成
実施例９の工程３と同様の操作を、2-[(2-アミノ-2-オキソ-エチル)-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸の代わりに工程２で得られた化合物（５２．３ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４８．６ｍｇ（０．０８８１ｍｍｏｌ） 収率：８８％
MS (ESI, m/z) 552 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 - 11.37 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.67 - 7.15 (m, 8H), 5.28 - 5.18 (m, 2H), 4.39 - 3.79 (m, 4H), 3.64 - 3.54 (m, 3H), 3.06 - 2.65 (m, 6H).
実施例１４ 3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]-N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]ベンズアミド
工程１ 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアセテートの合成
３-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-１-プロパノール（３．２ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ，２７．１ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（１．４３ｍＬ，２０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物を得た。
収量：４．９５ｇ（２２．８ｍｍｏｌ） 収率：定量的
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.68 (ｂｒ, 1H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.05 (ｓ, 3H), 1.82 (ｍ, 2H), 1.44 (s, 9H).
MS (ESI, m/z) 218 [M+H]+
工程２ 2-(3-アセトキシプロピルアミノ)酢酸メチル塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１８．３ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸メチルエステル（１．１４ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（６．８ｍＬ，３９．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルムで希釈して１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル（３．９ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ，２７．１ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈して１Ｎ塩酸、および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して無色の油状物質を得た。得られた油状物質に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧留去して表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 190 [M+H]+
工程３ 2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]酢酸の合成
工程２で得られた化合物（９０．３ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１３９ｍＬ，０．８００ｍｍｏｌ）を加えて氷冷しながら中間体１-Ｂ（７９．８ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を加え、１Ｎ水酸化リチウム水溶液を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下２Ｍトリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下濃縮して得られた残渣を中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７２．２ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ） 収率：７３％
MS (ESI, m/z) 496 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.42 (m, 4H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 5.30 - 5.19 (m, 2H), 4.14 - 3.93 (m, 2H), 3.51 - 3.22 (m, 4H), 1.80 - 1.60 (m, 2H).
工程４ 実施例１４化合物の合成
メトキシアミン塩酸塩（４１．８ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（２１．１ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１６．８ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８３６ｍＬ，０．６００ｍｍｏｌ）および工程３で得られた化合物（４９．５ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣を中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１７．９ｍｇ（０．０３４１ｍｍｏｌ） 収率：３４％
MS (ESI, m/z) 525 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.66 - 7.32 (m, 5H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 5.30 - 5.14 (m, 2H), 4.04 - 3.18 (m, 10H), 1.81 - 1.56 (m, 2H).
実施例１５ 3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)ベンズアミド
工程１ N-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)カルバミン酸 tert-ブチルの合成
２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１．０５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ 塩酸塩（１．１５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・一水和物（９１９ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８３６ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．４９６ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣にヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒を加えて撹拌し、析出した固体を濾取することにより、表題化合物を得た。
収量：５９８ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ） 収率：４４％
MS (ESI, m/z) 229 [M+H]+
工程２ 2アミノ-1ピロリジン-1-イル-エタノン塩酸塩の合成
工程１の化合物（５９８ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えて室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンに懸濁して減圧下濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて撹拌し、析出した固体を濾取することにより表題化合物を得た。
収量：４３７ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ） 収率：定量的
工程３ 2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)アミノ]酢酸の合成
実施例１３の工程１および２と同様の操作を、2-アミノ-N,N-ジメチルアセトアミドの代わりに工程２で得られた化合物（８２．３ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を、中間体１-Ｂの代わりに中間体２-Ｂ（１０３ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：９８．５ｍｇ（０．１７８ｍｍｏｌ） 収率：７１％
MS (ESI, m/z) 555 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 - 12.73 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 5H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 5.23 - 5.15 (m, 2H), 4.29 - 3.94 (m, 4H), 3.51 - 3.00 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.97 - 1.61 (m, 4H).
工程４ 実施例１５化合物の合成
実施例９の工程３と同様の操作を、2-[(2-アミノ-2-オキソ-エチル)-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸の代わりに工程３で得られた化合物（５２．３ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３９．２ｍｇ（０．０６７２ｍｍｏｌ） 収率：６７％
MS (ESI, m/z) 584 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 - 11.46 (m, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 5.22 - 5.14 (m, 2H), 4.27 - 3.82 (m, 4H), 3.64 - 3.57 (m, 3H), 3.50 - 3.01 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.97 - 1.60 (m, 4H).
上記実施例で得られた化合物の構造式および物性値を表１−１〜表１−３に示す。
表１−１
Figure 2016130215
表１−２
Figure 2016130215
表１−３
Figure 2016130215
試験例１ グリコーゲンシンターゼ活性測定
ヒトＧＹＳ１発現プラスミド（ｐＣＤＮＡ３．１（＋）−ｈＧＹＳ１）は、次の方法で構築した。Ｈｕｍａｎ ＭＴＣ Ｐａｎｅｌ Ｉ（タカラバイオ、６３６７４２）のヒト骨格筋ｃＤＮＡをテンプレートとして用い、クローニングプライマー（Ｆｏｒｗａｒｄ Ｐｒｉｍｅｒ：ＡＴＧＣＣＴＴＴＡＡＡＣＣＧＣＡＣ、Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｐｒｉｍｅｒ：ＴＴＡＧＴＴＡＣＧＣＴＣＣＴＣＧＣ）を用いたＰＣＲ法で、ヒトＧＹＳ１遺伝子を増幅した。増幅したヒトＧＹＳ１配列をテンプレートとして用い、サブクローニングプライマー（Ｆｏｒｗａｒｄ Ｐｒｉｍｅｒ：ＣＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＴＧＣＣＴＴＴＡＡＡＣＣＧＣＡＣＴＴ、Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｐｒｉｍｅｒ：ＧＧＴＣＴＡＧＡＴＴＡＧＴＴＡＣＧＣＴＣＣＴＣＧＣＣＣＡＧ）を用いたＰＣＲ法により制限酵素配列を付加した後、ｐＣＤＮＡ３．１（＋）(インビトロジェン、Ｖ７９０−２０)のＸｈｏ Ｉサイト、Ｘｂａ ＩサイトにヒトＧＹＳ１遺伝子を導入した。
グリコーゲンシンターゼの調製は、既報（ＴＨＥ ＪＯＵＮＡＬ ＯＦ ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ Ｖｏｌ．２７４，Ｎｏ．５１，：３６２９３-３６２９９,１９９９）に準じ、次の方法で行った。ヒト腎臓由来のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ(ナカライテスク、０８４５８７４)培地を用い、ディッシュ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、１６８３８１）に播種し、一晩培養した後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ(インビトロジェン、１５３３８−１００)を用い、添付のマニュアルに準じてヒトＧＹＳ１発現ベクターのトランスフェクションを行った。３７℃、５%ＣＯ2条件下で２日間培養した後、リシスバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＥＧＴＡ、１００ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、1ｍＭ ＤＴＴ、１ｘＣｏｍｐｌｅｔｅ(ロシュ、１８７３５８０)）に溶解し、ホモジェナイズした後、１６０００ｘｇ、４℃、１５分間の遠心分離を行い、沈殿画分にリシスバッファーを加えて再溶解したものをグリコーゲンシンターゼとして評価に用いた。
グリコーゲンシンターゼの活性測定は次の方法で行った。ポリスチレン９６ウエルハーフエリアプレートに、３０ｍＭのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）、４０ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＭｇＣｌ2、各種濃度の被検化合物を含む９．２％ＤＭＳＯ、1０ｍＭのＧｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（シグマアルドリッチ、Ｇ７８７９）を含む溶液を１２μＬ／ウェル加えた。
次に、３０ｍＭのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）、４．３ｍｇ/ｍＬのグリコーゲン（シグマアルドリッチ、Ｇ８８７６）、２１．６ｍＭのＵＤＰ−グルコース（シグマアルドリッチ、Ｕ４６２５）、２１．６ｍＭのホスホエノールピルビン酸（シグマアルドリッチ、Ｐ０５６４）および４．０５ｍＭのＮＡＤＨ（シグマアルドリッチ、Ｎ８１２９）を含む基質溶液を１８μＬ／ウェル加えた。
さらに、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２７ｍＭのＤＴＴ（ナカライテスク、１４１２８−０４）、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、０．１７ｍｇ/ｍＬのグリコーゲンシンターゼ、１．５μＬのピルベートキナーゼ/ラクテートデヒドロゲナーゼ溶液（シグマアルドリッチ、Ｐ０２９４）を含む酵素溶液を１８μＬ／ウェル加え、反応溶液とした。反応溶液を３７℃で２５分間インキュベートした後、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ Ｐｌｕｓ（バイオラッドラボラトリーズ）を用いて３４０ｎｍの吸光度を測定した。
被検化合物の活性の算出は次の方法で行った。化合物を含まずＤＭＳＯのみを含む反応溶液の３４０ｎｍの吸光度から、化合物およびＤＭＳＯを含む反応溶液の３４０ｎｍの吸光度を引くことによって、吸光度変化（ΔＡ３４０）を算出した。ＷＯ／２０１１／０５８１５４実施例１化合物を最終濃度で１０μＭ含む反応溶液のΔＡ３４０を１００％とし、被検化合物の各種濃度における相対活性（％）を算出した。５０％の相対活性の上昇を起こす化合物濃度をＥＣ５０とし、ＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ）により算出した。結果を表２に示す。
表２
Figure 2016130215
試験例２ ＰＰＡＲ−α活性測定
ＰＰＡＲ−αの活性測定は、既報（ＴＨＥ ＪＯＵＮＡＬ ＯＦ ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ Ｖｏｌ．２７０，Ｎｏ．２２，：１２９５３-１２９５６,１９９５）に準じて行った。
ＰＰＡＲ−αの活性測定に用いたプラスミドは次のように構築した。ルシフェラーゼ発現プラスミド（ＵＡＳｘ５−ＴＫ−Ｌｕｃ）は、ｐＴＡＬ- Ｌｕｃ(タカラバイオ、６２５２−１)のチミジンキナーゼプロモーター上流に、酵母のＧＡＬ４結合配列が５個タンデムに連結した配列を導入したものを用いた。ＰＰＡＲ-α受容体発現プラスミド（ｈＧＲ−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα）は、ｐＥｘｃｈａｎｇｅ−１ Ｃｏｒｅ Ｖｅｃｔｏｒ（インビトロジェン、２１１１７６)のＮｏｔ ＩサイトとＳａｌ ＩサイトにヒトＧＲのＮ末領域（１−７６ａａ)、酵母のＧＡＬ４ＤＮＡ結合領域（１−１４７ａａ）及びＰＰＡＲαのリガンド結合領域（１６７− ４６８ａａ）を導入したものを用いた。
レポーターアッセイはアフリカミドリザル腎由来のＣＶ−１細胞を用いて、次の方法で行った。ＣＶ−１細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ(ナカライテスク、０８４５８７４)培地を用い、２ｘ１０4細胞／ウェルとなるように９６ウエルプレート（サーモフィッシャーサイエンティフィック、４９３８）に播種し、３７℃、５%ＣＯ2条件下で２時間培養した後、プラスミドのトランスフェクションを行った。トランスフェクションはＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ(インビトロジェン、１５３３８−１００)を用い、添付のマニュアルに準じて行った。プラスミド溶液は、ルシフェラーゼ発現プラスミドおよびＰＰＡＲ-α受容体発現プラスミドの混合溶液をＯＰＴＩ−ＭＥＭ Ｉ（インビトロジェン、１１０５８−０２１）に添加して調製した。トランスフェクションを行った後、被検化合物を添加し、３７℃、５%ＣＯ2存在下で１８〜２０時間培養した。培養終了後に、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ(プロメガ、Ｅ２６２０)を用い、Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｓｏｒ ＪＮＲ（ＡＴＴＯ）によりルシフェラーゼ活性を測定した。
被検化合物のＰＰＡＲ−α誘導倍率は次の方法で算出した。被検化合物の３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭにおけるＰＰＡＲ−α活性の中の最大値をA、WO／２０１１／０５８１５４の化合物の１００μＭにおけるＰＰＡＲ−α活性をBとしたときの、１００（A／B）をＰＰＡＲ−α相対誘導倍率（％）とした。結果を表３に示す。
表３
Figure 2016130215
試験例３ 筋移行性試験
本発明化合物の実施例４のナトリウム塩を秤量後、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース♯４００へ溶解させ、３０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇの投与液として、雄性ｏｂ／ｏｂ系マウス（９週齢, 明暗逆転照明下飼育、飽食下）に強制単回経口投与し、３０、６０、１２０、３００、４８０分後にイソフルラン麻酔下で頸静脈から経時的に採血して得た血漿を、除蛋白前処理を施しＬＣ／ＭＳ／ＭＳで血漿中薬物濃度を定量した。
また、最終時点である投与４８０分後に薬効標的組織である筋肉を採取し、ホモジナイズ後除蛋白前処理を施しＬＣ／ＭＳ／ＭＳで組織中薬物濃度を定量した。
一方、ＷＯ／２０１１／０５８１５４の実施例１化合物のナトリウム塩を０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース＃４００へ溶解させ、７５ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇの投与液として、雄性ｏｂ／ｏｂ系マウス(7週齢〜, 明暗逆転照明下飼育、飽食下)に２４日間、１日２回強制連続経口投与し、最終投与2時間後に上述と同様の方法を用いて組織中薬物濃度を定量した。
各被検化合物の筋移行性指標Kp,app値は以下の式により算出した。
Kp,app＝筋肉中薬物濃度／血漿中薬物濃度
結果を表４に示す。
表４
Figure 2016130215
従って、投与量及び投与回数、採取時間を考えると、本発明化合物の筋移行性がＷＯ／２０１１／０５８１５４の実施例１化合物より極めて良好と推定された。特に、本発明の化合物は、少なくとも10倍以上（0.74(本発明の実施例４化合物)/0.7(ＷＯ／２０１１／０５８１５４の実施例１化合物)）筋移行性が優れていると考えられる。

Claims (7)

  1. 下記一般式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
    一般式(I):
    Figure 2016130215
     （式中、Ｒは以下の（II）又は（III）のいずれかの式で表され、
    Figure 2016130215
     (II) (III)
    （式中、Ｌ1及びＬ2は、結合又はアルキレン基を表し、
    Ｒa及びＲbは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲノアルキル基、アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、もしくは、以下の（IV）〜（VI）のいずれかの式で表わされ、
    Figure 2016130215
     (IV) (V) (VI)
    Ｒcは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基又はカルボキシアルキル基を表され、
    Ｒdは、水素原子、アルキル基又はハロゲノアルキル基で表され、
    Ａｒは、以下の（VII）〜（IX）のいずれかの環で表され、
    Figure 2016130215
     (VII) (VIII) (IX)
    これらの環は1又は複数の置換基を有していてもよく、該置換基は、アセトアミド基、アミノカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシルアルキル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルコキシ基及びハロゲノアルコキシ基よりなる群から選択され；
    Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基又はアルキルチオ基を表し、Ｒ2は、水素原子またはアルキル基を示す。）
  2. 一般式（I）中、Ａｒが１又は２の置換基を有し、それらがハロゲン原子である請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. 一般式（I）の環（VII）又は（VIII）中、Ｒ1がハロゲン原子、ヒドロキシル基、メトキシ基又はメチルチオ基であり、Ｒ2が水素原子又はメチル基である請求項１又は２記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. 式（II）又は式（III）中、L1が結合であり、Ｌ2が炭素数１〜３のアルキレン基である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  6. 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病治療用医薬組成物。
  7. 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤。
JP2013096536A 2013-05-01 2013-05-01 糖尿病治療用医薬組成物 Pending JP2016130215A (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013096536A JP2016130215A (ja) 2013-05-01 2013-05-01 糖尿病治療用医薬組成物
PCT/JP2014/061909 WO2014178389A1 (ja) 2013-05-01 2014-04-28 糖尿病治療用医薬組成物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013096536A JP2016130215A (ja) 2013-05-01 2013-05-01 糖尿病治療用医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2016130215A true JP2016130215A (ja) 2016-07-21

Family

ID=51843514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013096536A Pending JP2016130215A (ja) 2013-05-01 2013-05-01 糖尿病治療用医薬組成物

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2016130215A (ja)
WO (1) WO2014178389A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107573948B (zh) * 2017-09-11 2020-08-04 陕西莱特光电材料股份有限公司 一种环己烷噁烷类液晶单体化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8039495B2 (en) * 2009-11-16 2011-10-18 Hoffman-La Roche Inc. Biphenyl carboxylic acids and bioisosteres as glycogen synthase activators
EP2774917A4 (en) * 2011-11-04 2015-05-06 Ajinomoto Kk PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF DIABETES

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014178389A1 (ja) 2014-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2397664T3 (es) Derivados de glucopiranósilo que contienen tienilo como antidiabéticos
CN101679244B (zh) 5元杂环衍生物及其医药用途
KR101939710B1 (ko) B형 간염의 항바이러스성 제제
BR112020024956A2 (pt) Agonistas de receptor de glp-1 e usos dos mesmos
US9290487B2 (en) Pharmaceutical composition for treating diabetes
EP3983384B1 (en) N-(phenyl)-indole-3-sulfonamide derivatives and related compounds as gpr17 modulators for treating cns disorders such as multiple sclerosis
JP5968455B2 (ja) チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン系化合物、その製造方法、医薬品組成物および用途
WO2004067008A1 (ja) 受容体作動薬
KR102281550B1 (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도
WO2020169784A1 (en) Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
ES2878585T3 (es) Compuestos de indazol para su uso en lesiones tendinosas y/o ligamentosas
JP2016130215A (ja) 糖尿病治療用医薬組成物
WO2020187292A1 (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
JPWO2010044411A1 (ja) フェニルイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
JP2016130214A (ja) 糖尿病治療用医薬組成物
US11066372B2 (en) Deuterated benzimidazole compound and medical use thereof
TW202132301A (zh) 作為5-羥基色胺受體7 之調節劑之新穎官能化內醯胺及其使用方法
JP2016013983A (ja) 糖尿病治療用医薬組成物
ES2965684T3 (es) Derivados de 6-hidroxi-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida para inducir condrogénesis para el tratamiento del daño articular
EP3966205A1 (en) Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
WO2024026262A1 (en) Substituted pyrazolyl-pyridinyl compounds as ligand directed degraders of irak3
JP2023535224A (ja) 新規使用
WO2016002853A1 (ja) 糖尿病治療用医薬組成物
BR112019019724A2 (pt) composto contendo silício para resistência à infecção pelo vírus da hepatite c
JP2017149647A (ja) 糖尿病治療用医薬組成物