WO2013042551A1

WO2013042551A1 - 自動分析装置

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Publication number: WO2013042551A1
Application number: PCT/JP2012/072809
Authority: WO
Inventors: 真理子宮崎; 亨稲葉; 卓坂詰; 晋弥松岡
Original assignee: 株式会社日立ハイテクノロジーズ
Priority date: 2011-09-20
Filing date: 2012-09-06
Publication date: 2013-03-28
Also published as: JP2015014457A

Abstract

　液を吸引・吐出するためのノズルの先端からシリンジポンプまでの流路途中の一部、または、複数を封止した状態で、シリンジポンプを用いて液を減圧、または加圧したときの圧力検知波形を監視し、流路内の意図しない気泡を検出する。気泡の存在が検出された場合にはアラームを付加することで、異常な分析結果の発生を自動的に抑制する。これにより、測定精度の悪化をもたらす、意図しない流路内の気泡を自動的に検知することで、高安定、高精度な気泡検出機能を備えた自動分析装置を提供することができる。

Description

自動分析装置

　本発明は、圧力伝達によりノズルから液体を吸引または吐出する機能を備えた自動分析装置に係わるものであり、特に吸引または吐出動作の正常もしくは異常を判断すべく、ノズル先端からシリンジポンプまでの流路途中の一部を塞ぐ機能と、流路中に接続された圧力センサの信号出力を監視する機能を備えた自動分析装置に関する。

　化学分析装置の例として、血液や尿などの試料に試薬を混合した反応液を分析対象とし、その吸光度を測定することで分析を行う化学分析装置が知られている。この分析装置では、反応容器に試料や試薬を分注する機構、反応容器内の反応液の吸光度を分析する機構、及び反応容器を洗浄する機構等を備えている。また、他の分析装置としては、測定対象物質を免疫学的な方法で測定する免疫分析装置がある。免疫自動分析装置も同様に、反応容器に試料や試薬を分注する分注機構を備えており、分析機構で反応液からの発光量を測定することにより、試料中に含まれる成分量を特定することができるものである。

　いずれの分析装置であっても、分注機構と分析機構には、それぞれノズルとシリンジポンプ、更に、ノズルとシリンジポンプを繋ぐためにチューブ等の配管が備えられている。分注機構、および分析機構では、シリンジポンプの駆動によって生じる圧力の変動を、配管を介してノズルに伝達し、これを吸引力・吐出力として用いてノズル先端の開口部から液体の吸引・吐出を行う。

　このような分析装置で再現性良く分析を行うためには、溶液の分注の再現性が良いこと及び、測定対象の反応液が再現性良く分析機構に輸送される必要がある。

　しかし、装置を使用し続けると、意図せずに、流路に詰まりや漏れが生じることや、気泡が溜まってしまうことがある。このように流路状態が設計時から変化すると、溶液が設計意図通りの流速で流れず、分析機構に到達する反応液量やタイミングが変化し、再現性低下など、分析性能の低下をもたらす。

　そのため、設計通りの液の吸引が行われたことを確認するために、吸引前後、あるいは吸引中の流路内圧力値を確認し、吸引異常が発生したことを検知する方法が公知である。

　特許文献１には、圧力センサの出力波形の立ち上がり時刻、変化率、ピーク値を、予め求められている正常吸引時の値と比較することで、気泡の存在を検出する方法が開示されている。

　特許文献２には、差分圧力値や単位時間平均圧力値等の波形を、予め求められている正常吸引時の波形と比較することで、気泡の存在を検出する方法が開示されている。

特開平１０－２２７７９９号公報特開２００３－２５４９８２号公報

　特許文献１、および特許文献２に開示されている方法は、吸引動作前から吸引中、吸引動作直後にかけて圧力値を監視する方法である。また、圧力値を監視している間、ノズルの先端は開放されている状態である。これらの方法では、圧力値の監視を数百ｍ秒間行い、配管流路内の気泡の有無の判定を行っている。

　近年、自動分析装置の処理速度が向上しており、分析サイクル時間の短縮が求められている。それに伴い、流路内の気泡の存在を短時間で検出することが求められている。また、従来の方法では、数μＬのオーダーの微量な気泡の存在を検出できないという課題がある。

　本発明は、上記の課題を解決するためになされたものであり、特徴は以下の通りである。すなわち、ノズルの先端からシリンジポンプまでの流路を形成する配管の一箇所を塞ぐ機構を備え、これによりノズルの先端からシリンジポンプまでの流路の一部を塞ぎ、流路が封止された状態でシリンジポンプを駆動させ、流路内の減圧、または加圧を行う。減圧、または加圧時における流路中の圧力波形を監視することにより、流路内の気泡の存在を検出する機能を備えることを特徴とする。

　本発明の自動分析装置によれば、流路内に気泡が混入したことが自動的に感知され、気泡除去やメンテナンス等の必要な処置を効率的に行うことができる。これにより、測定精度を常に良好に維持することが可能な自動分析装置が得られる。

　また、本発明の自動分析装置では、数十ｍ秒という短時間で気泡の有無を判定することが可能である。さらに、これまで困難であった、意図せず混入した数μＬの微量な気泡の感知が可能となる。

自動分析装置の全体概略図。本発明におけるディスクを示す図。本発明における分注機構を示す図。本発明における分析機構を示す図。本発明における分注機構を示す図。本発明における分析機構を示す図。減圧時における圧力変動を示す図。加圧時における圧力変動を示す図。本発明の実施例１における気泡検出の結果。

　本発明の実施例について図を用いて詳細に説明する。

　図１は、一般的な自動分析装置全体の概略を示した図である。自動分析装置は、生体試料の納められた試料容器１がセットされた試料ディスク２と、試薬の納められた試薬容器３がセットされた試薬ディスク４と、反応容器５がセットされた反応ディスク６とを備える。さらに、各ディスク間で試料および試薬を反応容器に分注するための分注アーム７が設置され、分注アーム７には分注ノズル８が備えられている。そして、反応容器中で試料と試薬を均一に攪拌するための攪拌機構９及び攪拌棒１０が設置されている。攪拌された反応液は分析機構１１によって分析される。分析機構１１には、反応液を吸引するための分注ノズル８が備えられている。また、分注や分析後に分注ノズル８を洗浄するための洗浄槽１２が設置されている。

　試料ディスク２、試薬ディスク４、反応ディスク６はそれぞれ回転駆動させるため、モータ等の駆動手段３１が設けられている。

　図２は、本発明における試料ディスク２、試薬ディスク４、反応ディスク６に共通する構成を示した図である。各ディスクには、それぞれ複数の試料容器、試薬容器、反応容器をセットするための容器保持部１３が設けられている。また、各ディスクの近傍には容器内に液体を吸引・吐出するためのノズルが備えられており、ディスクを間欠回転可能とするディスク駆動部が備わっている。ディスクを間欠回転させることによって、吸引したい溶液が入った容器、もしくはノズルから吐出した液体を収容させたい容器をノズルの真下に移動させ、希望の溶液の吸引・吐出を実現する。

　ノズル先端を塞ぐことで流路を封止することを想定した分注機構、分節機構の概略を示す。本発明における各ディスクには、容器をセットするための容器保持部１３の他に、ノズルの先端を塞ぐための固体１４がディスク上に設けられている。この固体の材質は特に限定されないが、例えば樹脂製のスポンジなど、ノズル先端をできるだけ密着して先端から空気の移動なしに塞ぐことができる部材が望ましい。

　図３は、本発明における分注機構、図４は本発明における分析機構を示した図である。一般的な分注機構、および分析機構には、溶液を送液するための配管１５と、これらの溶液を容器から吸引するためのノズル１６が備えられており、配管１５とノズル１６が接続部１７によって接続されている。また、配管１５の一方の端には、シリンジポンプ等の、圧力を伝達して流体を送液するシリンジポンプ１８が接続される。さらに、分析機構には、溶液の吸光度を測定するための測光手段１９が設置される。

　本発明における分注機構、および分析機構は、配管の途中に圧力センサ２０、圧力値を解析する解析手段２１、得られた結果を処理する演算装置２２、さらに処理結果から流路の異常の有無を表示する表示手段２３、圧力センサの出力値や演算装置で処理された結果を記憶する記憶手段３１を備える。

　ノズル１６からシリンジポンプ１８までの配管の途中を一箇所封止することを想定した分注機構、分節機構の概略を示す。本発明における分注機構、分析機構では、流路途中に流路を封止するための装置が一箇所設けられている。流路を封止する装置は、流路が塞ぐことができればどのような機構でも良いが、例えば、ピンチ弁などで良い。

　図５は、本発明における分注機構、図６は本発明における分析機構を示した図である。一般的な分注機構、および分析機構には、溶液を送液するための配管１５と、これらの溶液を容器から吸引するためのノズル１６が備えられており、配管１５とノズル１６が接続部１７によって接続されている。また、配管１５の一方の端には、シリンジポンプ等の、圧力を伝達して流体を送液するシリンジポンプ１８が接続される。さらに、分析機構には、溶液の吸光度を測定するための測光手段１９が設置される。

　本発明における分注機構、および分析機構は、配管の途中に圧力センサ２０、圧力値を解析する解析手段２１、得られた結果を処理する演算装置２２、さらに処理結果から流路の異常の有無を表示する表示手段２３を備える。さらに、ノズル１６と圧力センサ２０との間には、流路を封止するための装置３０を備える。図５、図６では、流路を塞ぐ装置３０と圧力センサ２０は、各１箇所としてあるが、複数台を設置することもできる。複数台設置して、封止する位置を順次変更しながらシリンジポンプによる圧力を伝達することにより、意図せず混入した気泡の場所を特定させることもできる。

　本発明において、気泡の有無を判定する方法について説明する。

　ノズル１６による液の吸引を終えた後、ディスクを回転させ、ノズルを塞ぐための固体１４をノズルの真下に移動させる。その後、ノズルを下降させ、ノズル先端を塞ぐための固体１４に押しつけることでノズル先端を塞ぎ、流路を封止する。流路を封止した状態でシリンジポンプを駆動させ、流路内を減圧または加圧させる。この、流路内の減圧または加圧時における圧力変動により、流路内の気泡の有無を判定する。

　ノズル１６による液の吸引を終えた後、ノズルとシリンジポンプ１８とをつなぐ配管を一箇所封止する装置で塞ぐことで流路を封止する。流路を封止した状態でシリンジポンプを駆動させ、流路内を減圧または加圧させる。この流路内の減圧または加圧時における圧力変動により、流路内の気泡の有無を判定する。

　圧力変動により気泡の有無を判定する方法について数式を使って説明する。

　まず、流路を封止した状態でシリンジポンプを駆動させ、液を減圧したとする。シリンジポンプを駆動させる前に流路内に体積Ｖ₀の気泡が混入していたとすると、減圧により気泡は徐々に膨張し、減圧開始時から時刻ｔ後の気泡の体積Ｖ（ｔ）は

となる。ただし、ｕはシリンジの駆動速度、ｄは管径である。また、理想気体の状態方程式は

で表される。ただし、ｐ（ｔ）は時刻ｔでの気泡の圧力、ｐ₀は減圧する前の気泡の圧力（一般に大気圧）である。式（１）、（２）より、時刻ｔにおける気泡の圧力ｐ（ｔ）は

となる。

　一方、流路中に気泡が混入していない場合は、流路を封止した状態でシリンジポンプを駆動させても、液はほとんど圧縮も膨張もしないため、シリンジポンプは移動しない。そして、液圧はシリンジポンプで与えた圧力が直ちに液に伝わる。

　シリンジポンプで減圧した時の、液圧の変動を図７に示す。気泡が混入していない正常な場合の圧力値から、測定誤差等を考慮してしきい値を設け、減圧を開始してから規定時間経過後の圧力値が、しきい値以上であった場合には気泡有と判断する。ここで、基準となるしきい値は、あらかじめ与えられたものでも良いし、測定により随時得られるものでも良い。

　気泡の有無の判定は、流路を封止した状態で流路内を加圧することによっても達成される。このとき、前記の減圧時とは反対に、気泡は徐々に収縮し、加圧開始時から時刻ｔ後の気泡の体積Ｖ（ｔ）は

となる。式（４）と気体の状態方程式（２）から、時刻ｔにおける気泡の圧力ｐ（ｔ）は

となる。

　一方、配管中に気泡が混入していない場合は、液圧はシリンジポンプで与えた圧力が直ちに液に伝わる。

　シリンジポンプで加圧した時の、液圧の変動を図８に示す。気泡が混入していない正常な場合の圧力値から測定誤差等を考慮してしきい値を設け、シリンジポンプで加圧を開始してから規定時間経過後の圧力値が、しきい値以下であった場合には気泡有と判断する。

　上記方法により、気泡が存在すると判定された場合には、表示手段２３により、その旨を表示する。また、気泡の存在が探知された場合に、これを操作者に知らせるアラーム手段を備えることも、非常に有効である。アラーム手段としては、ブザー等の警告音、合成音声など、装置の運用に応じて便利なものを採用すれば良い。

　また、本発明では、気泡の有無の判定だけでなく、気泡の量を推定することも可能である。減圧時における初期の気泡の体積は、式（１）、（２）から

で求めることができる。一方、加圧時における初期の気泡の体積は、式（２）、（４）から

で求めることができる。

　本発明の一つの実施形態として、圧力センサにより測定した、時刻ｔにおける圧力値ｐ（ｔ）から（６）、（７）の演算により気泡の体積を計算し、気泡の体積を表示手段に表示する。また、気泡の体積量に応じて、表示手段に表示する内容を変えると、より効率的に流路の洗浄や交換を行うことができる。

　図９は、本発明における気泡有無の検出の例である。図９の２４は、気泡が存在しない正常な状態での結果である。図９の２５は、管径０.８mmの配管中に２μＬの気泡を混入させ、流路を封止した状態でシリンジを速度０.０５ｍ／ｓで駆動させて配管内を減圧したときの圧力変動を示した図である。

　気泡が存在しない正常な状態での圧力変動は、シリンジポンプの性能や使用条件等によって決まる。

　この場合、減圧開始から０.０２秒後の圧力値を感知することによって、気泡の存在を検出できる。この結果から、従来は圧力値の監視が数百ｍ秒必要であったのと比較して大幅に時間を短縮できることが分かる。また、従来検出が困難であった数μＬの気泡の検出が可能となる。

　気泡の存在が検出された場合には、表示手段に表示し、アラームで警告を発する。さらに、式（６）、式（７）の演算により気泡の体積を計算し、表示手段に表示する。このとき、気泡体積に応じて表示内容を変えると良い。例えば、気泡体積が５μＬ以下のときは「レベル１」、５μＬ～１０μＬのときは「レベル２」、１０μＬ以上のときは「レベル３」と表示する。これにより、流路の洗浄や交換を効率的に行うことができる。

　なお、上記の実施例では気泡の有無チェックをノズルによる液体の吸引後に行う場合を述べたが、本発明はこれに限定されるものではない。例えば、装置の電源を入れた時に行うようにしたり、毎回の測定後に行うようにしたり、部品の交換時の確認として行うようにしたり、使用者の用途によって設定できる手段を備えても良い。

１　試料容器
２　試料ディスク
３　試薬容器
４　試薬ディスク
５　反応容器
６　反応ディスク
７　分注アーム
８　分注ノズル
９　攪拌機構
１０　攪拌棒
１１　分析機構
１２　洗浄槽
１３　容器保持部
１４　ノズル先端を塞ぐための固体
１５　配管
１６　ノズル
１７　接続部
１８　シリンジポンプ
１９　測光手段
２０　圧力センサ
２１　圧力解析手段
２２　演算装置
２３　表示手段
３０　流路を塞ぐ装置
３１　記憶手段

Claims

　容器内に収容された液体を吸引または吐出するためのノズル（１６）と、
　該ノズルから液体を吸引するための圧力を発生するポンプ（１８）と、
　該ノズルと該ポンプを接続する配管（１５）と、
　該配管内の圧力を測定する圧力測定手段（２０）と、を備えた分注装置において、
　所定のタイミングで該配管の一箇所を塞ぐ部材（３０）を備えた分析装置。
　請求項１記載の分析装置において、
　前記圧力測定手段（２０）による圧力測定値を経時的に記憶する記憶手段（００）と、
　前記記憶手段に記憶された圧力測定値から得られる圧力波形の形状が正常にない場合にはその旨を通知する通知手段（２３）を備えた分析装置。
　請求項２記載の分析装置において、
　前記圧力測定手段（２０）は、該配管（１５）の一箇所を塞いだ状態で、ポンプ（１８）により減圧した配管内圧を計測する分析装置。
　請求項２記載の分析装置において、
　前記圧力測定手段（２０）は、該配管（１５）の一箇所を塞いだ状態で、ポンプ（１８）により加圧した配管内圧を計測する分析装置。
　請求項３または４記載の自動分析装置において、
　前記圧力測定手段（２０）の出力から前記配管内の気泡の体積を計算する演算手段（２２）を備えたことを特徴とする自動分析装置。
　請求項５記載の自動分析装置において、
　前記通知手段（２３）は、前記演算手段（２２）により得られた気泡の体積に基づいて流路の異常に関する情報を通知することを特徴とする自動分析装置。
　請求項１～６のいずれか記載の分析装置において、
　前記容器を保持する容器保持手段（１３）を円周上に複数配置したディスク（２；４；６）と、
　前記ディスクを駆動させるディスク駆動手段（００）と、を備え、
　ノズル先端を塞ぐ部材（１４）を前記ディスク上の容器保持手段に備えた分析装置。
　請求項７記載の分析装置において、
　前記ディスク駆動手段（００）は、前記所定のタイミングで前記部材（１４）を前記ノズル（１６）のアクセス可能な位置に位置するよう、前記ディスク（２；４；６）を駆動させる分析装置。
　請求項１～６のいずれか記載の分析装置において、
　前記所定のタイミングは、前記ノズル（１６）が液体を吸引した後である分析装置。
　請求項１～６のいずれか記載の分析装置において、
　前記所定のタイミングは、装置立ち上げ時である分析装置。
　請求項１～６のいずれか記載の分析装置において、
　前記所定のタイミングは、部品交換時である分析装置。