WO2013041206A1 - Pharmazeutisches kombinationspräparat - Google Patents

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WO2013041206A1
WO2013041206A1 PCT/EP2012/003889 EP2012003889W WO2013041206A1 WO 2013041206 A1 WO2013041206 A1 WO 2013041206A1 EP 2012003889 W EP2012003889 W EP 2012003889W WO 2013041206 A1 WO2013041206 A1 WO 2013041206A1
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dodecanol
cisplatin
imidazolyl
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platinum complex
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Torsten Diesinger
Thomas Haehner
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Universitaet Ulm
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ACROVIS BIOSTRUCTURES GmbH
Universitaet Ulm
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Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical combination preparation containing 12-imidazotyl-1-dodecanol and cisplatin or a platinum complex analogue; here and in the following with 12-imidazolyl-1-dodecanol are also its pharmaceutical
  • Cisplatin and platinum complex analogues such as carboplatin, play a key role in the treatment of cancers with cytotoxic drugs, although the active substance of cisplatin, cis-diamminedichloroplatinum, is of considerable toxicity and regularly produces toxic side effects when treated with cisplatin; the same applies to the platinum complex analogs. Particularly important are the
  • This weight ratio according to the invention is 1 part by weight of 12-imidazolyl-1-dodecanol per 5 to 400 parts by weight of cisplatin or a platinum complex analogue, preferably 1 part by weight of 12-imidazolyl-1-dodecanol per 10 to 300 parts by weight Cisplatin or a platinum complex analog.
  • Particularly preferred are combinations with cisplatin in a weight ratio of 1 part by weight of 12-imidazolyl-1-dodecanol to 5 to 80 parts by weight of cisplatin, more particularly in a weight ratio of 1 part by weight of 12-imidazolyl-1-dodecanol to 10 to 30 parts by weight of cisplatin.
  • a combination with carboplatin is suitable in a weight ratio of 1 part by weight of 12-imidazolyl-1-dodecanol to 200 to 300
  • WO 2007/124734 A2 recommends 12-imidazolyl-1-dodecanol.
  • surprisingly low doses of 12-imidazolyl-dodecanol have been found to be toxic
  • the present invention thus allows a considerable advance over the current possibilities in the use of cisplatin and platinum complex analogues, by not waiting until side effects occur and then treating them, but by prophylactically countering these side effects; and this with surprisingly low doses of the co-component 12-imidazolyl-1-dodecanol in relation to cisplatin or platinum complex analog.
  • the combination preparation according to the invention can contain further pharmaceutical auxiliaries and / or additives in a manner known per se, such as preservatives, solubilizers and common salt, in particular in the form of a physiological saline solution.
  • a concentrate according to the invention may also be present as a concentrate, which may then be diluted for use as known per se.
  • cyclodextrin As a solubilizer, cyclodextrin has proven to be extremely suitable, especially hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, preferably in a molar ratio of 1 part by weight of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin to 1.7 parts by weight of 12-imidazolyl-1-dodecanol in water ( 40 mM in sterile water with 150 mM NaCl). With this stock solution also the investigations described below were carried out.
  • the cytostatic or antiproliferative effect of cisplatin on the cell line LLC-PK1 should be investigated without and with the incubation of 12-imidazolyl-1-dodecanol (dissolved in cyclodextrin).
  • the Ceimter-Glo® Luminescent Cell ViabHity Assay (G7570) from Promega® was used for this purpose. The determination of the ATP content correlates with the number of healthy cells.
  • Cisplatin was incubated in concentrations of 0.1 mM, 0.5 mM, 1 mM and 1.5 mM, the CD control group as a 1 ⁇ M solution and the 12-imidazolyl-1-dodecanol control group as a 0.1 ⁇ M solution.
  • cisplatin 1 mM cisplatin was incubated together with 0.1 and 1 ⁇ M 12-imidazolyl-1-dodecanol.
  • the incubation time of cisplatin was 1, 2,5, 6, 12 and 24 hours and that of cyclodextrin and 12-imidazolyl-1-dodecanol one hour less.
  • 12-imidazolyl-1-dodecanol in the concentration of 1 ⁇ has the same effect, taking into account the negative effect of cyclodextrin.
  • 12-.midazolyl-1-dodecanol prevents cisplatin from profoundly affecting the regeneration capacity of the epithelial cells of the proximal renal tubule.
  • the cytotoxic effect of cisplatin on the cell line LLC-PK1 should be investigated without and with the incubation of 12-imidazolyl-1-dodecanol (dissolved in cyclodextrin).
  • the CytoTox-Glo TM Cytotoxicity Assay (G9290) from Promega® was used for this purpose.
  • Cisplatin was incubated in concentrations of 0.1 mM, 0.5 mM, 1 mM and 1.5 mM, the CD control group as a 1 ⁇ solution and the 12-imidazolyl-1-dodecanol control group as a 0.1 ⁇ solution.
  • 1 mM cisplatin was incubated with 0.1 and 1 ⁇ M 12-imidazolyl-1-dodecanol for 2, 4, 12, 24, 48 and 72 hours, respectively.
  • the incubation time of cisplatin was 1, 6, 12 and 24 hours and that of cyclodextrin and 12-imidazolyl-1-dodecanol one hour less.
  • the number of cytotoxically affected cells was normalized to the total number of cells in the respective reaction mixture and reported as a percentage. Finally, the values of all incubation groups were related to the value of the control group.
  • Incubation of cispiatine in a concentration-dependent manner leads to an increase in cytotoxicity of 350% (0.1 mM), 610% (0.5 mM), 630% (1.0 mM) and 900% (1.5 ⁇ ).
  • Incubation of 1 ⁇ cyclodextrin has a strong cytotoxic effect with an increase of 630%.
  • 12-imidazolyl-1-dodecanol at a concentration of 0.1 ⁇ does not cause any cytotoxic effects despite the inverse effect of cyclodextrin. Nevertheless, the subsequent incubation of a 1 mM cisplatin solution does not lead to a significant reduction in cytotoxicity.
  • 12-imidazolyl-1-dodecanol significantly reduces the cytotoxic effect of cispiatin on the epithelial cells of the proximal renal tubule.
  • CCCP carbonyl cyanide-3-chlorophenyl hydrazones
  • Cispiatin was incubated in a concentration of 1 mM over a period of 2.5 hours without and with further experimental substances whose incubation time was 3.5 hours:
  • the hydroxyl radical scavenger mannitol (1 mM) reduces the effect of cisplatin by almost 120 percentage points, whereas the iron chelator 2,2'-bipyridine exerts no effect.
  • the pre-incubation of 12-imidazolyl-1-dodecanol reduces the effect of cisplatin by 100 percentage points at a concentration of 1 ⁇ and by 150 percentage points at a concentration of 0.1 ⁇ .
  • 12-imidazolyl-1-dodecanol completely abolishes the membrane-destabilizing effect of cisplatin in a concentration ratio of 1: 10,000.
  • a possible explanation for the low effect of 12-imidazolyl-1-dodecanol at a 10-fold higher concentration would be the reference to the strong inverse effect of cyclodextrin.
  • 12-imidazolyl-1-dodecanol can completely prevent the destructive effect of cisplatin on mitochondrial membrane potential. As a result, the following pathological processes (intrinsic pathway of apoptosis) are causally prevented.
  • 12-imidazolyl-1-dodecanol shows in all studies a pronounced nephroprotective effect compared to that caused by cisplatin Damage to the proximal tubular epithelium. In particular, the restoration of the redox milieu should be emphasized, whose imbalance determines pathophysiology as a decisive factor.
  • the solution is prepared, as is familiar to those skilled in the art, as an infusion solution and filled for use.
  • the weight ratio of 12-imidazolyl-1-dodecanol to cis-diamminedichloroplatinum (cisplatin) in the infusion solution is 1 to 125th

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Abstract

Pharmazeutisches Kombinationspräparat enthaltend 12-lmidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Cisplatin oder ein Platin-Komplex- Analogon in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew. Teil 12-lmidazolyt-1-dodecanol auf 5 bis 400 Gew. Teile Cisplatin oder Platin-Komplex-Analogon.

Description

Pharmazeutisches Kombinationspräparat.
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Kombinationspräparat enthaltend 12- Imidazotyl-1-dodecanol und Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon; dabei sind hier und im folgenden mit 12-lmidazolyl-1-dodecanol auch seine pharmazeutisch
akzeptablen Salze gemeint.
Bei der Behandlung von Krebserkrankungen mit Zytostatika spielen Cisplatin und Platin-Komplex-Analoga, wie Carboplatin, eine zentrale Rolle, obwohl der Wirkstoff von Cisplatin, cis-Diammindichloroplatin, eine beträchtliche Toxizität aufweist und es bei der Behandlung mit Cisplatin regelmäßig zu toxischen Nebenwirkungen kommt; für die Platin-Komplex-Analoga gilt das Gleiche. Besonders bedeutsam sind dabei die
Nephrotoxizität, die Neurotoxizität, die Ototoxizität und die Hepatotoxizität
Die Behandlung dieser Nebenwirkungen ist ein möglicher Weg; die Vermeidung dieser Nebenwirkungen ein anderer - und hier setzt die vorliegende Erfindung an, die sich zur Aufgabe gemacht hat, diese Nebenwirkungen gar nicht erst entstehen zu lassen, sie also zu vermeiden bzw. von vorhinein signifikant zu reduzieren, ganz besonders bei der Cisplatin induzierten Nephropathie.
Gelöst wird dies erfindungsgemäß mit einem pharmazeutischen Kombinationspräparat enthaltend 12-lmidazolyl-1-dodecanol und Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon in einem bezogen auf 12-lmidazolyl-1-dodecanol erstaunlich niedrigen
Gewichtsverhältnis; es hat sich nämlich überraschend gezeigt, dass schon geringe Anteile an 12-lmidazolyl-1-dodecanol genügen, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
Dieses erfindungsgemäße Gewichtsverhättnis beträgt 1 Gew. Teil 12-lmidazolyl-1- dodecanol auf 5 bis 400 Gew.Teile Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon, bevorzugt 1 Gew.Teil 12-lmidazolyl-1-dodecanol auf 10 bis 300 Gew.Teile Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon. Besonders bevorzugt sind Kombinationen mit Cisplatin in einem Gewichtsvertiältnis von 1 Gew.Teil 12-imidazolyl-1-dodecanol auf 5 bis 80 Gew.Teile Cisplatin, ganz besonders in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-lmidazolyl-1-dodecanol auf 10 bis 30 Gew.Teile Cisplatin.
Für den Hochdosisbereich ist insb. eine Kombination mit Carboplatin geeignet in einem Gewichteverhältnis von 1 Gew.Teil 12-lmidazolyl-1-dodecanol auf 200 bis 300
Gew.Teile Carboplatin, ganz besonders in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12- lmidazolyM-dodecanol auf 250 bis 300 Gew.Teile Carboplatin. Gleiches gilt für
Cisplatin.
Für die Behandlung von toxischen Nebenwirkungen von Cisplatin u.a. empfiehlt WO 2007/124734 A2 12-lmidazolyl-1-dodecanol. Es hat sich demgegenüber aber gezeigt, dass erstaunlich niedrige Dosen an 12-lmidazolyM-dodecanol diese toxischen
Nebenwirkungen bereits in ihrer Entstehung vermeiden können, wenn sie zusammen mit dem Cisplatin oder Platin-Komplex-Analogon verabreicht werden. Besonders gilt dies bezüglich Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Ototoxizität und Hepatotoxizität, ganz besonders bei der Cisplatin induzierten Nephropathie.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht damit einen beachtlichen Fortschritt gegenüber den derzeitigen Möglichkeiten beim Einsatz von Cisplatin und Platin-Komplex-Analoga, indem nicht abgewartet wird, bis sich Nebenwirkungen einstellen und diese dann behandelt werden, sondern indem diesen Nebenwirkungen prophylaktisch entgegen getreten wird; und dies mit überraschend niedrigen Dosen an der Co-Komponente 12- Imidazolyl-1 -dodecanol im Verhältnis zu Cisplatin bzw. Platin-Komplex-Analogon.
So ist bei einer Einmaldosierung von 180 mg Cisplatin ein Zusatz von 10 mg 12- lmidazolyM-dodecanol in Form eines Kombinationspräparats geeignet die
Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Ototoxizität und Hepatotoxizität des Cisplatin signifikant zu vermindern, sodass eine solche Einmaldosierung in Abständen von 3 -4 Wochen ohne die bisherigen Komplikationen wiederholt erfolgen kann. Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat kann in an sich bekannter Weise weitere pharmazeutische Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthalten, wie Konservierungsmittel, Lösungsvermittler und Kochsalz, insb. in Form einer physiologischen Kochsalzlösung.
Auch als Konzentrat kann ein erfindungsgemäßes Präparat vorliegen, das dann zur Anwendung wie an sich bekannt verdünnt werden kann.
Als Lösungsvermittler hat sich Cyclodextrin als überaus geeignet herausgestellt, insb. Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1 Gew.Teil Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin zu 1 ,7 Gew.Teilen 12-lmidazolyl-1-dodecanol in Wasser (40mM in sterilem Wasser mit 150 mM NaCI). Mit dieser Stocklosung wurden auch die weiter unten beschriebenen Untersuchungen durchgeführt.
Die vorteilhaften Eigenschaften des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats belegen die folgenden Untersuchungen.
Die zytostatische bzw. antiproliferative Wirkung von Cisplatin auf die Zelllinie LLC-PK1 sollte ohne und mit der Inkubation von 12-lmidazolyl-1-dodecanol (gelöst in Cyclodextrin) untersucht werden. Hierfür wurde der Ceimter-Glo® Luminescent Cell ViabHity Assay (G7570) der Firma Promega® verwendet. Dabei korreliert die Bestimmung des ATP-Gehaltes mit der Anzahl an gesunden Zellen.
Cisplatin wurde in den Konzentrationen 0,1 mM, 0,5 mM, 1 mM und 1 ,5 mM, die CDKontrollgruppe als 1 μΜ Lösung und die 12-lmidazolyl-1-dodecanol-Kontrollgruppe als 0,1 uM Lösung inkubiert.
1 mM Cisplatin wurde zusammen mit 0,1 und 1 μΜ 12-lmidazolyl-1-dodecanol inkubiert Die Inkubationsdauer der von Cisplatin betrug 1, 2,5, 6, 12 und 24 Stunden und die von Cyclodextrin und 12-lmidazolyl-1 -dodecanol jeweils eine Stunde weniger.
Innerhalb der ersten sechs Stunden nach der Inkubation mit Cisplatin sind keine Effekte in den verschiedenen Versuchsgruppen erkennbar. Nach 12 Stunden Inkubationsdauer führt Cisplatin in den Konzentration 0,1 μΜ, 0,5 μΜ, 1 ,0 μΜ und 1,5 μΜ zu einer durchschnittlichen Abnahme der Viabilität von ca. 150 %, wobei keine signifikante Konzentrationsabhängigkeit feststellbar ist. Durch die Inkubation von 1 μΜ Cyclodextnn kommt es zu einer Verringerung der Viabilität um 50 %. 12-lmidazolyl-1-dodecanol verursacht in einer Konzentration von 0,1 μΜ keinerlei zytotoxischen Effekte trotz der inversen Eigenwirkung von Cyctodextrin. Bei der nachfolgenden Inkubation einer 1 mM Cisplatin-Lösung kann die Viabilität durch 12-lmidazolyl-1-dodecanol um 100 Prozentpunkte gesteigert werden.
Den gleichen Effekt besitzt auch 12-lmidazolyl-1-dodecanol in der Konzentration von 1 μΜ, wobei die negative Wirkung von Cyclodextrin berücksichtigt werden muss.
Ein vergleichbares Bild zeigt sich nach einer Inkubationsdauer von 24 Stunden:
Auffallend ist hier jedoch, dass 12-lmidazolyl-1-dodecanol in der niedrigeren Dosierung von 0,1 μΜ eine Steigerung der Viabililtät auf 100 % gegenüber der Kontrollgruppe bedingt. Auch führt die Inkubation von 12 Imidazolyl-1-dodecanol in der höheren Dosierung zu einer Abschwachung der anti-viablen Eigenschaften von Cisplatin um fast 200 Prozentpunkte.
Insgesamt verhindert 12-.midazolyl-1-dodecanol, dass Cisplatin die epithelialen Zellen des proximalen Nierentubulus in ihrer Regenerationsfähigkeit nachhaltig beeinflusst.
Der zytotoxische Effekt von Cisplatin auf die Zelllinie LLC-PK1 sollte ohne und mit der Inkubation von 12-lmidazolyl-1-dodecanol (gelöst in Cyclodextrin) untersucht werden. Hierfür wurde der CytoTox-Glo™ Cytotoxicity Assay (G9290) der Firma Promega® verwendet.
Cisplatin wurde in den Konzentrationen 0,1 mM, 0,5 mM, 1 mM und 1 ,5 mM, die CDKontrollgruppe als 1 μΜ Lösung und die 12-imidazolyl-1-dodecanol-Kontrollgruppe als 0,1 μΜ Lösung inkubiert. 1 mM Cisplatin wurde zusammen mit 0,1 und 1 μΜ 12-lmidazolyl-1-dodecanol inkubiert, jeweils für 2, 4, 12, 24, 48 und 72 Stunden. Die Inkubationsdauer von Cisplatin betrug 1, 6, 12 und 24 Stunden und die von Cyclodextrin und 12-lmidazolyl-1-dodecanol jeweils eine Stunde weniger.
Die Anzahl der zytotoxisch affektierten Zellen wurde auf die im jeweiligen Reaktionsansatz bezogene Gesamtzellzahl normiert und als Prozentwert angegeben. Schließlich wurden die Werte aller Inkubationsgruppen auf den Wert der Kontrollgruppe bezogen.
Es zeigt sich, dass innerhalb der ersten sechs Stunden nach der Applikation von Cisplatin keine Effekte in den verschiedenen Gruppen auftreten. Nach 12 Stunden Inkubation einer 1,5 mM Cisplatin-Lösung steigt die Zytotoxizität in der ZeJIkuttur um 400 % und nach werteren 12 Stunden auf fast 900 %. Nach 24 Stunden zeigen alle Versuchsgruppen unterschiedlich starke Effekte:
Die Inkubation von Cispiatin führt in einer konzentrationsabhängigen Weise zu einem Anstieg der Zytotoxizität um 350 % (0,1 mM), 610 % (0,5 mM), 630 % (1,0 mM) und 900 % (1,5 μΜ). Die Inkubation von 1 μΜ Cyclodextrin besitzt mit einem Anstieg von 630 % einen starken zytotoxischen Effekt. 12-lmidazolyl-1-dodecanol verursacht in einer Konzentration von 0, 1 μΜ keinerlei zytotoxische Effekte trotz der inversen Eigenwirkung von Cyclodextrin. Dennoch führt die nachfolgende Inkubation einer 1 mM Cisplatin- Lösung zu keiner signifikanten Verringerung der Zytotoxizität.
Inkubiert man hingegen 12-lmidazolyl-1-dodecanol in einer Konzentration von 1 μΜ, wird der zytotxische Effekt um fast 200 Prozentpunkte auf 440 % gesenkt. Diese .Beobachtung ist unter Verweis auf die negative Wirkung von Cyclodextrin umso bemerkenswerter.
Man kann festhalten, dass 12-lmidazolyl-1-dodecanol den zytotoxischen Effekt von Cispiatin auf die epithelialen Zellen des proximalen Nierentubulus signifikant reduziert.
Um die Wirkung von Cispiatin auf die mitochondriale Integrität der LLC-PK1 -Zelllinie ohne und mit der Inkubation von 12-lmidazolyl-1-dodecanol (gelöst in Cyclodextrin) untersuchen zu können, wurde der MitoProbe™ JC-1 Assay Kit for Flow Cytometry (M34152) der Firma Invitrogen® verwendet. Der Fluoreszenzfarbstoff JC-1 lagert sich in Abhängigkeit des mitochondrialen Potenzials in die Membranen der Mitochondrien ein. Mithilfe der Durchflusszytometrie kann der Anteil an Zellen bestimmt werden, dessen Mitochondrien im Zuge eines apoptotischen Ereignisses depolarisieren.
Als Positivkontrolle wurde CCCP (Carbonylcyanide-3-Chlorophenylhydrazone) entsprechend den Herstellerartgaben verwendet. Cispiatin wurde in einer Konzentration von 1 mM über einen Zeitraum von 2,5 Stunden ohne und mit weiteren Experimentalsubstanzen inkubiert, deren Inkubationszeit 3,5 Stunden betrug:
Figure imgf000007_0001
Als Positivkontrolle wurde CCCP verwendet, welches in 98 % der Zellen zu einer Depolarisation des Potenzials führt (Daten nicht gezeigt). Dies entspricht einer Steigerung von über 500 % im Vergleich zu der Kontrollgruppe. AFS (1 mM) erhöht den Anteil um über 250 %, was die Bedeutung von freiem Eisen bei der Destabilisierung des mitochondrialen Membranpotenzials unterstreicht. Eine 1 mM Cisplatin-Lösung verursacht eine Steigerung um ca. 150 %. Cyclodextrin führt in einer konzentrationsabhängigen Weise ebenfalls zu einem Anstieg von 100 % bei einer Endkonzentration von 1 μΜ. Dieser Effekt wird durch die „reine" Wirkung von 12- lmidazolyt-1-dodecanol nicht beeinflusst.
Der Hydroxylradikal-Scavenger Mannit (1 mM) senkt die Wirkung von Cisplatin um fast 120 Prozentpunkte, wohingegen der Eisenchelator 2,2'-Bipyridine keinen Effekt ausübt. Die Vorinkubation von 12-lmidazolyl-1-dodecanol senkt den Effekt von Cisplatin um 100 Prozentpunkte bei einer Konzentration von 1 μΜ und um 150 Prozentpunkte bei einer Konzentration von 0,1 μΜ. Dadurch hebt 12-lmidazolyl-1 -dodecanol die membran destabilisiernde Wirkung von Cisplatin in einem Konzentrationsverhältnis von 1 :10.000 komplett auf. Eine mögliche Erklärung für den geringen Effekt von 12-lmidazolyl-1 - dodecanol bei einer 10-fach höheren Konzentration wäre der Verweis auf die starke inverse Wirkung von Cyclodextrin.
Es ist evident, dass 12-lmidazolyl-1 -dodecanol die zerstörerische Wirkung von Cisplatin auf das mitochondriale Membranpotenzial komplett verhindern kann. Dadurch werden mit hoher Wahrscheinlichkeit die nachfolgenden pathologischen Prozesse (intrinsischer Weg der Apoptose) ursächlich verhindert.
12-lmidazolyl-1 -dodecanol zeigt in allen durchgeführten Untersuchungen eine ausgeprägte nephroprotektive Wirkung gegenüber der durch Cisplatin verursachten Schädigung des proximalen Tubulusepithels. Hierbei ist insbesondere die Wiederherstellung des Redoxmilieus hervorzuheben, dessen Ungleichgewicht als entscheidender Faktor die Pathophysiologie bestimmt.
Im Folgenden soll die Erfindung beispielhaft erläutert werden, ohne sie damit unnötig einschränken zu wollen.
Beispiel 1: Infusionslösung
Einer im Handel als„Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac" erhältlichen Lösung von
Natriumchlorid, Salzsäure und Wasser, enthaltend pro 50 ml Lösung 25 mg cis- Diammindichloroplatin werden pro 50 ml Lösung 1,25 mg 12-lmidazolyl-1-dodecanol (mittels der oben beschriebenen Stocklosung) zugesetzt. Die Lösung wird, wie dem Fachmann geläufig, als Infusionslösung aufbereitet und zur Verwendung abgefüllt. Das Gewichtsverhättnis von 12-lmidazolyl-1-dodecanol zu cis-Diammindichloroplatin
(Cisplatin) in der Infusionslösung beträgt 1 zu 20.
[Beispiel 2: Infusionslösung
Einer im Handel als„Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac" erhältlichen Lösung von Natriumchlorid, Salzsäure und Wasser, enthaltend pro 100 ml Lösung 50 mg cis- Diammindichloroplatin, werden pro 100 ml Lösung 0,4 mg 12-lmidazolyl-1 -dodecanol (mittels der oben beschriebenen Stocklösung) zugesetzt. Die Lösung wird, wie dem Fachmann geläufig, als Infusionslösung aufbereitet und zur Verwendung abgefüllt. Das Gewichtsverhältnis von 12-lmidazolyl-1-dodecanol zu cis-Diammindichloroplatin (Cisplatin) in der Infusionslösung beträgt 1 zu 125.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat enthaltend 12-lmidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Cisplatin oder ein Platin- Komplex-Analogon in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-lmidazolyl-1- dodecanol auf 5 bis 400 Gew. Teile Cisplatin oder Platin-Komplex-Analogon.
2. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1, enthaltend 12- lmidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-lmidazolyM-dodecanol auf 10 bis 300 Gew.Teile Cisplatin oder Platin-Komplex-Analogon .
3. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1, enthaltend 12- lmidazolyM-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Cisplatin in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-lmidazolyl-1-dodecanol auf 5 bis 80 Gew.Teile Cisplatin.
4. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1, enthaltend 12- lmidazolyM-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Cisplatin in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-lmidazolyl-1-dodecanol auf 10 bis 30 Gew.Teile Cisplatin.
5. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1 , enthaltend 12- lmidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Carboplatin in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-lmidazolyl-1 - dodecanol auf 200 bis 300 Gew.Teile Carboplatin.
6. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1 , enthaltend 12- lmidazolyl-1 -dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Carboplatin in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-lmidazolyl-1 - dodecanol auf 250 bis 300 Gew.Teile Carboplatin.
7. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 - 6, zur Behandlung von Krebserkrankungen, insb. zur Verminderung der
Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Ototoxizität und Hepatotoxizität von Cisplatin oder des Platin-Komplex-Analogons.
8. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 - 6, zur Behandlung von Cisplatin induzierter Nephropathie.
9. Verwendung eines pharmazeutischen Kombinationspräparats nach einem der Ansprüche 1 - 6 zur Behandlung von Krebserkrankungen, insb. zur
Verminderung der Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Ototoxizität und
Hepatotoxizität von Cisplatin oder des Platin-Komplex-Analogons.
10. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats nach einem der Ansprüche 1 - 8 durch Mischen der Komponenten.
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WO2007124734A2 (de) 2006-04-28 2007-11-08 Dieter Mueller-Enoch Verbindungen a-r-x zur herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
DE102010012234A1 (de) * 2010-03-19 2011-09-22 Acrovis Biostructures Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat

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