WO2013039094A1 - アミノ酸の製造法 - Google Patents

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弘 吉浦
宏 長野
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協和発酵バイオ株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation

Definitions

  • the present invention relates to a method for granulating L-valine.
  • the amino acid accumulated in the culture is usually recovered as a solid.
  • a crude purified solution is prepared by removing impurities by passing through a resin tower or the like, and the solution is concentrated to crystallize the amino acid. And then separating the solution and the crystal (hereinafter referred to as solid-liquid separation) to recover the amino acid as a crystal.
  • flake-like and fine powder crystals have a bad influence on the quality of the product and the production cost, such as poor solid-liquid separation performance due to their shapes, and longer crystal drying time.
  • the flake-like or fine-powder crystal as described above has a small specific gravity and a high bulk, so that the amount entering a fixed volume container is small and not only inefficient in transportation, but also the final product. There is also a possibility that the usage amount will be limited.
  • Patent Document 1 discloses that when adding a seed crystal of the target amino acid to crystallize the amino acid crystal, the size of the precipitated amino acid crystal can be controlled by adjusting the grain size and concentration of the seed crystal. Has been.
  • Non-Patent Document 1 discloses that the crystal appearance of L-isoleucine changes with the addition of L-alanine, and that L-isoleucine granules can be obtained depending on the amount of L-alanine added.
  • L-valine granules can be obtained by adding L-glutamic acid to an aqueous solution containing L-valine.
  • L-valine is purified as a granule.
  • L-valine with improved solid-liquid separation and high specific gravity can be obtained by granulation.
  • the present invention relates to the methods described in the following (1) to (4).
  • (1) After adding 0.5% by weight or more of L-glutamic acid to L-valine and dissolving it in an aqueous solution containing L-valine, the pH of the aqueous solution is adjusted to acidic, and then L-valine is crystallized.
  • a process for producing L-valine granules characterized in that (2) The process according to (1) above, wherein the acidity is pH 3.0 to 6.0. (3) The production method of (1) or (2) above, wherein the crystallization is crystallization by concentration under reduced pressure.
  • (4) The process according to any one of (1) to (3) above, wherein the concentration of L-valine in the aqueous solution containing L-valine is 20 g / L or more.
  • L-valine granules can be produced efficiently.
  • FIG. 3 is a diagram showing the shape of L-valine granules depending on the amount of L-glutamic acid added.
  • A No L-glutamic acid added,
  • B 0.5% by weight of L-glutamic acid with respect to L-valine,
  • c 2.0% by weight,
  • d 4.0% by weight, respectively.
  • the granule shape of L-valine is shown.
  • L-glutamic acid with respect to L-valine is added to and dissolved in an aqueous solution containing L-valine, and then the pH of the solution is adjusted to acidity. It is a method for producing L-valine granules characterized by crystallizing valine.
  • the L-valine granule in the present invention has an average particle size of 100 ⁇ m or more, preferably 200 ⁇ m or more, 3 mm or less, more preferably 250 ⁇ m or more, 2 mm or less, when the particle size of a plurality of granules is measured under a microscope. More preferable examples include L-valine granules of 500 ⁇ m or more and 1 mm or less.
  • An aqueous solution containing L-valine can be prepared by a fermentation method in which a microorganism having the ability to produce L-valine is cultured in a medium, and L-valine is produced and accumulated in the culture. It is not limited, For example, what was prepared by the synthesis method may be used.
  • the aqueous solution containing L-valine prepared by the fermentation method may be an aqueous solution in which insoluble matter such as cells in the culture is removed by centrifugation, membrane treatment, or the like. It may be an aqueous solution containing L-valine purified by use.
  • the concentration of L-valine in the aqueous solution containing L-valine may be any concentration as long as L-valine is granulated by adding glutamic acid and performing a crystallization operation.
  • L-glutamic acid is 0.5% by weight or more, preferably 1.0% by weight or more and 6.0% by weight or less, more preferably 1.5% by weight or more and 5.0% by weight or less, further preferably 2.0% by weight or more, 4.0% by weight or more with respect to L-valine.
  • L-valine It is added to an aqueous solution containing L-valine so as to be not more than wt%.
  • concentration of L-glutamic acid in the solution is higher, the size of L-valine granules obtained by the subsequent crystallization operation becomes larger, but at the same time, L-glutamic acid crystallized by the crystallization operation also increases.
  • the amount of L-glutamic acid added can be controlled in accordance with the allowable mixing amount of L-glutamic acid.
  • the L-glutamic acid to be added may be a solid or an L-glutamic acid aqueous solution.
  • L-glutamic acid When L-glutamic acid is added, if necessary to dissolve L-valine or L-glutamic acid in the solution, the solution may be heated.
  • L-glutamic acid When L-glutamic acid is added to an aqueous solution of L-valine, it is preferably added with stirring.
  • the pH of the aqueous solution is preferably adjusted to be acidic, specifically, 3.0 to 6.0, preferably 3.5 to 5.0, more preferably about 4.0.
  • acidic specifically, 3.0 to 6.0, preferably 3.5 to 5.0, more preferably about 4.0.
  • sulfuric acid can be used.
  • a crystallization operation is performed to form L-valine granules. Crystallization can be carried out by any known method, such as adding an organic solution such as ethanol or butanol, or cooling the aqueous solution, as long as L-valine granules can be obtained. However, crystallization by vacuum concentration is preferable.
  • the resulting concentrated solution is at a constant temperature, such as 10 to 30 ° C., preferably 15 to 25 ° C., more preferably about 25 ° C. for 30 minutes to 15 hours, preferably 1 to 10 hours, more preferably By keeping it for 2 to 8 hours, the granules can be aged.
  • L-valine granules can be obtained by solid-liquid separation of the concentrate containing the granules by an operation such as centrifugation.
  • the impurities attached to the surface may be removed by washing the granules obtained by separation with an aqueous solution or the like.
  • L-valine granules by adding L-glutamic acid
  • aqueous solution 99.0% purity L-valine manufactured by Kyowa Hakko Bio Inc. dissolved in 100 mL distilled water
  • L-glutamic acid, L-alanine, or L-arginic acid all 99.0% purity amino acid manufactured by Kyowa Hakko Bio Co., Ltd.
  • the obtained amino acid was stirred while being kept at 60 ° C. until it completely dissolved. Thereafter, the aqueous solution was gradually cooled to 30 ° C.
  • each solution was adjusted to 4.0 by adding sulfuric acid or 5 mol / L sodium hydroxide to the aqueous solution.
  • the glass container was sealed, the temperature was raised to 80 ° C., and the pressure was reduced to perform concentration under reduced pressure.
  • the aqueous solution concentrated under reduced pressure was rapidly cooled to 25 ° C. and left at that temperature for 5 hours.
  • L-glutamic acid was added, L-valine granules were formed, but in the solution to which other amino acids were added, L-valine could only be obtained as microcrystals.
  • the method of the present invention makes it possible to industrially produce easy-to-handle L-valine granules.

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Abstract

Ｌ－バリンを含有する水溶液に、Ｌ－バリンに対して0.5重量％以上のＬ－グルタミン酸を添加して溶解させた後、溶液のｐHを酸性に調整し、その後Ｌ－バリンを晶析させることにより、Ｌ－バリン顆粒を製造する。

Description

アミノ酸の製造法
　本発明は、Ｌ－バリンを顆粒化する方法に関する。
　アミノ酸を発酵法で製造する場合、通常は培養物中に蓄積したアミノ酸を固体として回収する。固体で回収する方法としては、培養物から菌体を除去した後、レジン塔等に通塔することにより不純物を取り除くことで粗精製溶液を調製し、該溶液を濃縮等することによりアミノ酸を結晶として析出させ、その後溶液と結晶を分離（以下、固液分離という）してアミノ酸を結晶として回収する方法をあげることができる。
　しかしながら例えば麟片状、微粉末状の結晶は、その形状に起因して固液分離能が悪く、また結晶の乾燥時間が長くなるなど、製品の質、製造コストに大きく影響する場合がある。また、前述のような麟片状、または微粉末状の結晶は、比重が小さく嵩が高いため、一定容の容器に入る量が少なく、輸送上、非効率的であるだけでなく、最終製品への使用量に制限がでてしまう可能性もある。
　上記のようなデメリットを回避する方法として、アミノ酸を含有する溶液から対象とするアミノ酸を大きな結晶として回収する方法をあげることができる。特許文献１には目的とするアミノ酸の種晶を添加して該アミノ酸の結晶を晶析させる際、種晶の粒径と濃度を調整することにより析出するアミノ酸結晶の大きさを制御できることが開示されている。また非特許文献１にはＬ－イソロイシンの結晶外観は、Ｌ－アラニンの添加により変化すること、及びＬ－アラニンの添加量によってはL-イソロイシンの顆粒が得られることが開示されている。
　しかしながら、両文献にはＬ－バリンを含有する水溶液にＬ－グルタミン酸を添加することにより、Ｌ－バリン顆粒を取得できることに関する開示も示唆もない。
国際公開第２００６／１０９８３０号パンフレット
J. Chem. Eng.. Data, 53, 2801-2806, 2008
　Ｌ－バリンを含有する培養物から、Ｌ－バリンを顆粒として精製する。顆粒化により固液分離性がよくなり、かつ比重の大きいＬ－バリンを取得することができる。
　本発明は、以下の（１）～（４）に記載の方法に関する。
（１）Ｌ－バリンを含有する水溶液に、Ｌ－バリンに対して0.5重量％以上のＬ－グルタミン酸を添加して溶解させた後、水溶液のｐHを酸性に調整し、その後Ｌ－バリンを晶析させることを特徴とするＬ－バリン顆粒の製造法。
（２）酸性が、ｐＨが3.0～6.0であることを特徴とする上記（１）の製造法。
（３）晶析が、減圧濃縮による晶析である上記（１）または（２）の製造法。
（４）Ｌ－バリンを含有する水溶液のＬ－バリン濃度が、20ｇ/Ｌ以上である上記（１）～（３）のいずれか１つの製造法。
　本発明によれば、Ｌ－バリン顆粒を効率よく製造することができる。
Ｌ－グルタミン酸の添加量によるＬ－バリン顆粒の形状を示す図である。（a）はL-グルタミン酸無添加、（ｂ）はL-グルタミン酸をＬ－バリンに対して0.5重量％、（ｃ）は2.0重量％、（ｄ）は4.0重量％、になるようにそれぞれ添加した場合のＬ－バリンの顆粒形状を示す。
　本発明の方法は、Ｌ－バリンを含有する水溶液に、Ｌ－バリンに対して0.5重量％以上のＬ－グルタミン酸を添加して溶解させた後、溶液のｐＨを酸性に調整し、その後Ｌ－バリンを晶析させることを特徴とするＬ-バリン顆粒の製造法である。
　本発明におけるＬ－バリン顆粒とは、顕微鏡下で複数個の顆粒の粒径を測定したとき、その平均粒径が100μm以上、好ましくは200μm以上、3mm以下、より好ましくは250μm以上、2mm以下、さらに好ましくは500μm以上、1mm以下のＬ－バリン顆粒をあげることができる。
　Ｌ－バリンを含有する水溶液は、Ｌ－バリンを生産する能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中にＬ－バリンを生成、蓄積させる発酵法によって調製することができるが、発酵法に限定されず、例えば合成法によって調製されたものであってもよい。発酵法で調製されたＬ－バリンを含有する水溶液は、培養物中の菌体等の不溶物を遠心分離や膜処理等によって除去された水溶液であってもよいし、さらにイオン交換樹脂等を用いて精製されたＬ－バリンを含有する水溶液であってもよい。
　Ｌ－バリンを含有する水溶液中のＬ－バリン濃度は、グルタミン酸を添加して晶析操作を行うことで、Ｌ－バリンが顆粒化する濃度であれば、いずれの濃度であってもよく、好ましくは20g/L以上、より好ましくは30g/L以上、さらに好ましくは40g/L以上、特に好ましくは50g/L以上の溶液をあげることができる。
　Ｌ－グルタミン酸は、Ｌ－バリンに対して0.5重量％以上、好ましくは1.0重量％以上、6.0重量％以下、より好ましくは1.5重量％以上、5.0重量％以下、さらに好ましくは2.0重量％以上、4.0重量％以下になるようにＬ－バリンを含有する水溶液に添加する。溶液中のＬ－グルタミン酸の濃度が高い方が、その後の晶析操作で得られるＬ－バリン顆粒の大きさはより大きくなるが、同時に晶析操作で晶析するＬ－グルタミン酸も増加するので、Ｌ－バリン顆粒に混入するＬ－グルタミン酸を少なくしたい場合は、Ｌ－グルタミン酸の混入許容量に合わせて添加するＬ－グルタミン酸量をコントロールすることができる。
　添加するＬ－グルタミン酸は、固体であってもよいし、Ｌ－グルタミン酸水溶液であってもよい。Ｌ－グルタミン酸を添加した際、溶液中のＬ－バリンまたはＬ－グルタミン酸を溶解するために必要があれば、当該溶液を加熱してもよい。
　Ｌ－バリンの水溶液にL-グルタミン酸を添加する際は、攪拌しながら添加するのが好ましい。
　Ｌ－グルタミン酸を添加した後、水溶液のｐＨは酸性に調整するのが好ましく、具体的には3.0～6.0、好ましくは3.5～5.0、より好ましくは約4.0に調整する。ｐＨの調整には、例えば硫酸を用いることができる。
　ｐＨを調整した後、晶析操作を行うことによりＬ－バリンの顆粒を形成させる。晶析は、一般に知られている晶析方法、例えばエタノール、ブタノール等の有機溶液を添加する方法、水溶液を冷却する方法など、Ｌ－バリン顆粒が得られる方法であれば、いずれの方法であってもよいが、減圧濃縮による晶析が好ましい。
　減圧濃縮した場合、得られた濃縮溶液は一定温度、例えば10～30℃、好ましくは15～25℃、より好ましくは約25℃で30分～15時間、好ましくは1～10時間、より好ましくは2～8時間に保つことにより、顆粒を熟成することができる。
　顆粒を含む濃縮液を遠心分離等の操作により固液分離することにより、Ｌ－バリンの顆粒を得ることができる。
　分離して得た顆粒を水溶液等で洗浄することにより表面に付着している不純物を除去してもよい。
Ｌ－グルタミン酸添加によるＬ－バリン顆粒の取得
　50g/LのＬ－バリン水溶液100mL（協和発酵バイオ社製の純度99.0％のＬ－バリンを100mLの蒸留水に溶解）が入った1000mLのガラス容器に、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アラニン、またはＬ－アルギニン酸（いずれも協和発酵バイオ社製の純度99.0％のアミノ酸）をＬ－バリンに対して2.0重量％の濃度で添加し、Ｌ－バリンおよび添加したアミノ酸が完全に溶解するまで60℃に保ちながら攪拌した。その後、30℃になるまで徐々に水溶液を冷却した。
　硫酸または5mol/Lの水酸化ナトリウムを当該水溶液に加えることにより、各溶液のｐＨを4.0に調整した。
　次に、ガラス容器を密閉し、温度を80℃に上げ、かつ減圧することにより減圧濃縮を行った。減圧濃縮した水溶液は25℃に急速冷却し、その温度で5時間放置した。
　その結果、Ｌ－グルタミン酸を添加した溶液では、Ｌ－バリンの顆粒が形成されたが、他のアミノ酸を添加した溶液ではＬ－バリンは微小結晶としてしか得ることはできなかった。
Ｌ－グルタミン酸の濃度とＬ－バリン顆粒の形成
　Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アラニン、またはＬ－アルギニン酸を加える代わりに、アミノ酸無添加、およびＬ－グルタミン酸を0.5、2.0または4.0重量％になるようにＬ－バリン水溶液に加えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。
　その結果、図１に示すように、顕微鏡（キーエンス　Digital microscope VHX-900）で顆粒形成の有無を確認したところ、Ｌ－グルタミン酸を0.5重量％以上の濃度になるように添加した場合、Ｌ－バリンが顆粒化することが確認された。
溶液のｐＨとＬ－バリン顆粒の形成
　Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アラニン、またはＬ－アルギニン酸を加える代わりに、アミノ酸としてはＬ－グルタミン酸のみを添加し、その後水溶液のｐＨを4.0、7.0、または10.0に調整した以外は、実施例１と同様に操作を行った。
　その結果、ｐＨ4.0では顆粒が形成されたが、ｐＨ7.0及び10.0では顆粒が形成されず、Ｌ－バリンの微結晶が生成しただけであった。
　本発明の方法により、取扱いやすいＬ－バリンの顆粒を工業的に製造することが可能となった。

Claims (4)

  1. Ｌ－バリンを含有する水溶液に、Ｌ－バリンに対して0.5重量％以上のＬ－グルタミン酸を添加して溶解させた後、水溶液のｐＨを酸性に調整し、その後Ｌ－バリンを晶析させることを特徴とするＬ－バリン顆粒の製造法。
  2. 酸性が、ｐＨが3.0～6.0であることを特徴とする請求項１の製造法。
  3. Ｌ－バリンの晶析が、減圧濃縮による晶析である請求項１または２の製造法。
  4. Ｌ－バリンを含有する水溶液のＬ－バリン濃度が、20ｇ/Ｌ以上である請求項１～３のいずれか一項に記載の製造法。
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