WO2013018211A1 - 質量分析データ解析方法及び装置 - Google Patents

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真一 山口
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    • G—PHYSICS
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    • H01J49/004—Combinations of spectrometers, tandem spectrometers, e.g. MS/MS, MSn
    • H01J49/0045—Combinations of spectrometers, tandem spectrometers, e.g. MS/MS, MSn characterised by the fragmentation or other specific reaction

Definitions

  • the present invention relates to a method and apparatus for analyzing the structure of a substance by analyzing data obtained by an MS n (n is an integer of 2 or more) type mass spectrometer, and more particularly, a raw material having a known structure
  • the present invention relates to a mass spectrometry data analysis method and apparatus for estimating the structure of a secondary unknown substance or the like whose structure has partially changed due to any factor.
  • mass spectrometers capable of MS n analysis have been actively used for structural analysis of various substances such as polymer compounds. That is, when ions derived from a target component contained in a sample are cleaved by collision-induced dissociation (CID), molecular bonds are broken at specific sites depending on the binding energy and various product ions and neutral losses are generated. Therefore, an ion having a specific mass-to-charge ratio m / z corresponding to the target component is selected from various ions generated from the sample, the selected ion is cleaved by CID, and various product ions generated by the cleavage are selected.
  • MS 2 spectrum is acquired by mass spectrometry. Since this MS 2 spectrum contains information on various fragments (including product ions and neutral loss) derived from the target component, the chemical structure of the target component is estimated by analyzing this MS 2 spectral data. Can do.
  • the structural formula of an unknown substance is determined using information collected from an MS 2 spectrum obtained by one dissociation operation or an MS n spectrum obtained by repeating a plurality of dissociation operations.
  • the structure estimation from the MS n spectrum is relatively easy.
  • general low molecular weight compounds having a molecular weight of about 50 to 1000 have very diverse structural formulas and complicated arrangements, and in many cases, it is difficult to estimate the structure from the MS n spectrum.
  • a structural analysis technique useful in such a case is a database search using a database in which MS n peak patterns and the like of known substances are recorded (see Patent Document 1). However, because the known substances in the database are limited, the search often does not hit.
  • the present invention has been made in order to solve the above-mentioned problems, and the object of the present invention is to analyze the structure of an unknown substance that is similar to or changes in structure from a known raw material.
  • An object of the present invention is to provide a mass spectrometry data analysis method and apparatus for efficiently and reliably estimating n spectrum data.
  • the first invention made in order to solve the above-mentioned problems includes mass spectrometry data for a structure known substance, mass spectrometry data for a fragment obtained by dissociating the structure known substance at least once, and the structure known substance Mass spectrometry data analysis method for analyzing structure of unknown substance based on mass spectrometry data for unknown substance partially different in structure and mass spectrometry data for fragment obtained by dissociating the unknown substance at least once Because Predicting the difference in structure between the known substance and the unknown substance based on the mass difference between the two substances obtained from the mass spectrometry data for the known substance and the unknown substance, The difference between the mass of each fragment obtained from the mass spectrometry data for the fragment derived from the known substance and the mass of each fragment obtained from the mass analysis data for the fragment derived from the unknown substance agrees with the mass difference due to the predicted structural difference.
  • each fragment derived from an unknown substance included in the plurality of combinations is a partial structure having a different structure, and is inferred from the mass of the fragment derived from the known substance that forms a pair with the fragment derived from the unknown substance in the combination.
  • Use the substructure information to find the smallest common substructure The structure of the unknown substance is estimated from the common partial structure found, the known structure of the structure known substance, and the predicted structural difference.
  • a second invention made to solve the above problems is an apparatus for carrying out the mass spectrometry data analysis method according to the first invention, wherein the mass analysis data for the structure known substance and the structure known substance are obtained at least once.
  • Mass spectrometric data for fragments obtained by dissociation, mass spectrometric data for unknown substances partially different in structure from the known substances, and mass spectrometric data for fragments obtained by dissociating the unknown substances one or more times A mass spectrometry data analysis device for analyzing the structure of the unknown substance based on a) partial structure information storage means in which the mass of each fragment obtained from mass spectrometry data for the fragment derived from the known structure substance and the partial structure obtained from the structure of the known structure known substance are stored in association with each other; b) Structural difference prediction information for setting information on the structural difference between the known substance and the unknown substance, which is predicted based on the mass difference between the two substances obtained from the mass spectrometry data for the known substance and the unknown substance.
  • Fragment combination extraction means for extracting a plurality of combinations of the mass of a fragment derived from a known substance and the mass of a fragment derived from an unknown substance so as to coincide with the mass difference due to a set predicted structural difference; d) Assuming that each fragment derived from an unknown substance included in the plurality of combinations is a partial structure having a different structure, it corresponds to the mass of the fragment derived from an unknown substance that forms a pair with the fragment derived from the unknown substance in the combination.
  • the minimum common partial structure is found, the found common partial structure, the known structure of the structure known substance, Structure estimation means for estimating the structure of an unknown substance from the predicted structure difference, It is characterized by having.
  • the mass spectrometry data for a substance having a known structure and the mass spectrometry data for a fragment obtained by dissociating the structure-known substance at least once are the mass analysis (MS 1 analysis) of the substance having a known structure.
  • MS n (n is an integer of 2 or more) analysis mass spectrometry data (MS 1 spectrum obtained by preliminarily estimating by calculation based on known information such as binding energy) Data, MS n spectral data).
  • MS 1 analysis mass analysis
  • MS n is an integer of 2 or more
  • the “unknown substance” that is the object of structural analysis is, for example, a substance that is generated from a raw material having a known structure by a chemical change such as metabolism. Further, it may be a by-product generated when a raw material is generated by synthesis or the like, in which a part of the structure is substituted or missing, or another component is added. Further, the “unknown substance” does not have to be a substance generated by a change from a certain substance, and may be any substance that is partially different in structure from the known structure substance and has another structure in common.
  • fragment refers to product ions generated by dissociation, or both product ions and neutral loss. Since product ions are detected by mass spectrometry, they are included in mass spectrometry data. More specifically, product ions appear as peaks on a mass spectrum (MS n spectrum) created based on mass spectrometry data. On the other hand, the neutral loss is not directly detected by mass spectrometry, but is obtained as a mass difference between a product ion peak and a precursor ion peak appearing on the mass spectrum (MS n spectrum), for example.
  • the partial structures and masses of various fragments generated when it is assumed that various binding sites have been cut in the chemical structural formula can be obtained in advance by calculation. it can. Therefore, for example, the actual mass of each fragment is obtained based on the mass spectrometry data obtained for the fragment obtained by dissociating the structure-known substance at least once and mass-analyzed, and compared with the mass obtained by the above calculation.
  • the storage information of the partial structure information storage means can be created.
  • the storage information of the partial structure information storage means may be created only from the calculation and the prediction based on the calculation without actually performing the measurement.
  • the partial structure corresponding to the mass when the mass of a certain fragment is given. May be derived from a known structure of a substance having a known structure.
  • the mass of the known substance is obtained from the mass analysis data for the known substance
  • the unknown substance is obtained from the mass analysis data for the unknown substance. Since the mass difference between the two substances is caused by the difference in structure between the known substance and the unknown substance, the difference in structure can be predicted to some extent from the difference in mass. As a matter of course, the more complicated the structural difference is, the more difficult it is to predict the structural difference. Therefore, the present invention can be applied to a relatively small-scale structure to which the structural difference can be predicted from the mass difference. This is a structural analysis of unknown substances with differences.
  • each fragment derived from an unknown substance that is one of the combinations is regarded as a partial structure having the same structural difference, and information on the partial structure inferred from the mass of the fragment derived from the known structure substance that forms a pair is used. Use this method to narrow down the common partial structures where the predicted structural differences occur. If the smallest common partial structure is found, the non-common partial structure is known from the known structure of the known substance. Based on the non-common partial structure, the common partial structure, and the predicted structural difference. The structure of the unknown substance is estimated, and for example, structural formula candidates are presented to the user by display or the like.
  • the fragment derived from the unknown substance does not necessarily include a predicted structural difference. Therefore, in the first and second inventions, preferably, it is confirmed whether or not the same mass combination as the combination exists in the mass spectrometry data for the fragment derived from the structure known substance. In estimating the structure of an unknown substance, the combination may be treated as having low reliability.
  • the simplest method of “handling as unreliable” is to exclude the combination of mass from the structure estimation of unknown substances, but other than that, for example, the handling is left to the user's judgment. It may be.
  • a fragment derived from an unknown substance included in a combination having a mass difference corresponding to a structural difference is regarded as including a structural difference, or originally included in a known structural substance, not due to a structural difference. You may make it leave to the user the choice of considering it as a thing.
  • mass spectrometry data for fragments generated by dissociating a structurally known substance and an unknown substance two or more times the target fragment contains a structural difference or is originally included in a structurally known substance. You may make it estimate whether it is what is.
  • a change in structure from a known substance to an unknown substance due to metabolism or the like is not necessarily one place but may be two or more places. Even if there is a single structural difference, the structural difference that can be predicted from the difference between the mass of the known substance and the unknown substance is not necessarily one.
  • the mass of each fragment obtained from the mass spectrometry data for the fragment derived from the known substance and the mass of each fragment obtained from the mass analysis data for the fragment derived from the unknown substance When the combination of the mass of a fragment derived from a known structure substance and the mass of a fragment derived from an unknown substance, such that the difference matches the mass difference due to the predicted structural difference, cannot be extracted, the difference between the structure known substance and the unknown substance After changing the prediction of the structural difference, the structure of the unknown substance may be estimated again.
  • the part where the structure is partially different between the structure known substance and the unknown substance is not necessarily one place but may be two or more places.
  • the structure difference is based on the mass difference between the two substances determined from the mass analysis data for the structure known substance and the unknown substance.
  • the difference between the mass of each fragment obtained from the mass spectrometry data for the fragment derived from the known substance and the mass of each fragment obtained from the mass analysis data for the fragment derived from the unknown substance is due to the predicted structural difference. If the combination of the mass of a fragment derived from a known substance and the mass of a fragment derived from an unknown substance, which matches the mass difference, cannot be extracted, Differences may be estimated to be a plurality of locations.
  • first and second inventions basically, mass analysis data collected by mass analysis of fragments obtained by performing dissociation only once using a structure known substance and an unknown substance as precursor ions respectively, that is, MS 2 spectral data can be used, but if the structure of an unknown substance cannot be estimated using just MS 2 spectral data, or if it cannot be estimated with a sufficiently high degree of reliability, the structure known substance and the unknown substance should be used twice or more each time. It is preferable to use mass spectrometry data collected by mass analysis of fragments obtained by dissociation, that is, MS n spectrum data in which n is 3 or more.
  • the structure of an unknown substance in which a part of the structure of a known substance is changed due to, for example, a chemical change such as metabolism is efficiently and reliably estimated.
  • a chemical change such as metabolism
  • the structure of an unknown substance in which a part of the structure of a known substance is changed due to, for example, a chemical change such as metabolism is efficiently and reliably estimated.
  • metabolites, by-products, or similar compounds whose structural formulas are very diverse and the arrangement is complex, and whose low molecular weight is about 50-1000 and whose structure is known, for substances with partially different structures
  • FIG. 1 is a schematic configuration diagram of an embodiment of a mass spectrometry system including a mass spectrometry data analysis apparatus according to the present invention.
  • the flowchart which shows an example of the procedure of the metabolite structure estimation process in the mass spectrometry system of a present Example.
  • Diagram showing an example of assignment of the partial structure to the MS 2 spectra peak for the original material.
  • FIG. 1 is a schematic configuration diagram of the mass spectrometry system of the present embodiment.
  • a sample to be analyzed is introduced into the ion source 1, and components contained in the sample are ionized in the ion source 1.
  • the generated ions are introduced through an ion guide 2 into a three-dimensional quadrupole ion trap 3 constituted by a ring electrode and a pair of end cap electrodes, where precursor ions are selected and externally selected.
  • Cleavage of the precursor ion is promoted by CID by contact with the introduced CID gas.
  • Various product ions generated by the cleavage are given predetermined kinetic energy, and are simultaneously released from the ion trap 3 and introduced into a time-of-flight mass spectrometer (TOFMS) 4.
  • TOFMS time-of-flight mass spectrometer
  • the product ions are separated while flying in the flight space, reach the ion detector 5 with a time lag, and are detected.
  • a detection signal from the ion detector 5 is input to the data processing unit 6 where the time-of-flight to mass-to-charge ratio conversion is performed to create an MS N spectrum and various processes based on the spectrum data are performed. Executed.
  • each part such as the ion source 1, the ion trap 3 and the time-of-flight mass spectrometer 4 is controlled by the analysis control unit 8, and the analysis control unit 8 and the data processing unit 6 operate under the control of the central control unit 7.
  • an operation unit 9 including a keyboard and a display unit 10 such as a monitor are connected to the central control unit 7.
  • many of the functions of the central control unit 7, the analysis control unit 8, and the data processing unit 6 can be realized by executing a dedicated processing / control program installed in a personal computer.
  • the data processing unit 6 includes a metabolite structure estimation unit 62 and a mass-partial structure data holding unit 63 in addition to the data storage unit 61, and is characteristic for estimating the structure of an unknown metabolite, as will be described later. Perform data processing.
  • the mass spectrometry system shown in FIG. 1 has a configuration in which a three-dimensional quadrupole ion trap and a time-of-flight mass spectrometer are combined, but the configuration of the mass spectrometer is not limited to this. For example, if only MS 2 analysis is performed, a triple quadrupole mass spectrometer may be used.
  • the structure of a metabolite, by-product, decomposition product, etc. whose structure has changed due to some factor such as metabolism from a known substance (structure known substance) is unknown. It is characterized by a data analysis process for estimating the structure of a substance.
  • metabolites generated by metabolism from the original substance will be described as examples, but structural changes are not limited to metabolism, but various changes involving substitution, omission, addition (modification), etc. of some structures. Can respond to changes.
  • it is not necessarily a substance caused by a change in structure from the original material, but can be used for structure estimation of general unknown substances whose structure is partially different from a substance whose structure is already known.
  • FIG. 2 is a flowchart showing an example of a metabolite structure estimation process including measurement on a sample.
  • FIG. 3 is a conceptual diagram of metabolite structure estimation processing. First, the concept of the metabolite structure estimation process will be described with reference to FIG.
  • the metabolite A ′ Since the metabolite A ′ has most of the same structure as that of the original substance A, when the metabolite A ′ is dissociated under the same conditions as the dissociation of the original substance A, the binding is almost the same as the original substance A. Cut and various pieces are generated.
  • Various fragments derived from the original substance A and various fragments derived from the metabolite A ′ have fragments having the same mass (or mass-to-charge ratio in the case of ions), but include a structural change site P derived from the metabolite A ′. And the fragment in the state before the structural change derived from the raw material A, there should be a difference in mass by the amount accompanying the structural change.
  • each fragment derived from the raw material A can be examined by comparing the mass of the partial structure thus obtained with the mass of each fragment obtained by MS 2 analysis. Using the information examined in this way, each of the combinations of the fragment derived from the original substance A and the fragment derived from the metabolite A ′ that can be regarded as having the same partial structure other than the structural change site P corresponds to the fragment derived from the original substance A.
  • the partial structure to be obtained can be obtained. If the smallest common partial structure can be found by comparing these different partial structures, the common partial structure is considered to be a partial structure in which the structural change site P is generated.
  • portions other than the common partial structure are the same as the raw material A, and a structural change corresponding to the mass difference ⁇ M between the raw material A and the metabolite A ′ occurs in the common partial structure. Therefore, if the structure change state can be predicted from the mass difference ⁇ M, the structure of the metabolite A ′ can be estimated with high accuracy based on the information.
  • the above explanation is based on the premise that the structural change due to metabolism occurs only at one place, and the simple judgment as described above cannot be made when the structural change occurs at a plurality of different sites. In this case, for example, it is necessary to consider a combination of a plurality of structural changes.
  • fragments generated by one dissociation operation with respect to the precursor ion are considered, but fragments generated by two or more dissociation operations, that is, MS 3 spectrum data in which n is 3 or more are obtained. It may be used for structure estimation.
  • the mass difference between the fragment derived from the metabolite A ′ and the fragment derived from the original substance A matches the mass difference ⁇ M between the metabolite A ′ and the original substance A, and the fragment derived from the metabolite A ′.
  • a fragment derived from metabolite A ′ is caused by a structural change such as metabolism, Alternatively, it may be determined whether the fragment is the same as the original fragment derived from the raw material A.
  • Step S1 information necessary for estimating the structure of the metabolite is prepared based on the result obtained by mass spectrometry of the raw material. That is, when analysis is started, under the control of the analysis control unit 8, MS measurement and MS 2 measurement are performed on a raw material whose structural formula is known, and the measurement data is stored in the data storage unit 61.
  • the metabolite structure estimation unit 62 assigns the mass of each peak appearing in the MS 2 spectrum acquired in step S1 to the partial structure generated by the breakage of the bond of the known structure of the substance, A correspondence table corresponding to the partial structure is created and stored in the mass-substructure data holding unit 63 (step S2).
  • step S1 MS spectrum data and MS 2 spectrum data are obtained by calculation based on information such as binding energy obtained from a known structure without actually performing MS measurement and MS 2 measurement on the raw material.
  • step S2 a correspondence table in which the mass and the partial structure correspond to each other may be created based on these data.
  • FIG. 4 is a diagram showing the structural formula and MS 2 spectrum of Buspirone, which is an example of the raw material.
  • Each peak can be attributed to a partial structure based on the comparison between the mass range determined based on the mass error of the apparatus and the mass calculated from the partial structure with respect to the mass of each peak appearing in the MS 2 spectrum.
  • the peak of m / z 122.0678 in the MS 2 spectrum is associated with the product ion b generated by breaking the bond at the position a in the structural formula.
  • many peaks in the MS 2 spectrum can be associated with partial structures.
  • the peaks appearing in the MS 2 spectrum are due to product ions. As described above, fragments generated by dissociation of the original material also have neutral neutral loss.
  • Neutral loss is a precursor on the MS 2 spectrum. There is a difference between the mass of the ion and the mass of the product ion peak. Therefore, a correspondence table in which the mass of the neutral loss obtained from the MS 2 spectrum and the partial structure are associated with each other is also created and stored in the mass-substructure data holding unit 63.
  • MS measurement and MS 2 measurement are performed on a metabolite sample whose structure is unknown (however, it is known that the structure has changed due to metabolism from the original substance), and the measurement data is stored as data.
  • the data is stored in the unit 61 (step S3).
  • ions are automatically selected from the results of MS measurement in descending order of signal intensity and set as precursor ions, and MS 2 measurement is performed, or
  • the mass spectrum obtained by MS measurement is displayed on the screen of the display unit 10, the user selects an ion peak to be analyzed, the selected ion is set as a precursor ion, and MS 2 measurement is executed.
  • the metabolite structure estimation unit 62 predicts the type of structural change due to metabolism based on the mass difference between the mass obtained from the MS measurement result for the original substance and the mass obtained from the MS measurement result for the metabolite (step S4).
  • the raw material is m / z 386.2547
  • the metabolite is m / z 402.2500
  • the mass difference is about +16.
  • hydroxylation H is replaced by a hydroxyl group OH
  • the greater the mass difference the more types of structural changes that are expected.
  • the types of predicted structural changes are listed as candidates, and the structure formula estimation process is executed one by one according to the procedure described below, and an appropriate solution (candidate metabolite structural formula) If it is not obtained, structural formula estimation may be executed by listing other structural change candidates in the list.
  • metabolites structure estimation unit 62 compares the MS 2 spectra of MS 2 spectra and metabolites of raw material obtained based on the measurement data stored in the data storage unit 61 (step S5). Specifically, the difference between the mass of each product ions obtained from MS 2 spectra of mass and metabolites of each product ions obtained from MS 2 spectra of the original material, and, for each neutral loss obtained from MS 2 spectra of the original substance Paying attention to the difference between the mass and the mass of the neutral loss obtained from the MS 2 spectrum of the metabolite, the mass difference between the product ions or between the neutral loss matches the mass difference between the original substance and the metabolite, the product ion or It is checked whether or not the mass difference between the neutral losses, which are fragments corresponding to the neutral loss, or between the product ions is 0 (step S6).
  • step S6 When the process of step S6 is formulated, it can be expressed as follows. Now, each symbol is defined as Pre: Precursor ion, Pi: Product ion, Nls: Neutral loss, Mass change due to metabolism: Mod, and a “′” symbol is added if it is derived from a metabolite.
  • Pre Precursor ion
  • Pi Product ion
  • Nls Neutral loss
  • a “′” symbol is added if it is derived from a metabolite.
  • subscripts are used to identify them.
  • Pre Pi n + Nls n
  • step S10 after changing the prediction of the structural change due to metabolism (step S10), the process returns to step S5 and the above process is executed again.
  • step S6 the metabolite structure estimation unit 62 finds a combination of a plurality of product ions Pi and Pi ′ from which a mass difference of the same value as Mod0 is detected as described above.
  • the minimum common partial structure is extracted with reference to the correspondence table stored in the mass-partial structure data holding unit 63 (step S7).
  • the minimum common partial structure is extracted as described above, it is compared with the structural formula of the known raw material. As a result, the structure of the part not including the structural change site P is known, and the structural formula of the metabolite is estimated based on the structural formula of the original substance, the minimum common partial structure, and the predicted structural change information (step) S8). It is found that the structural change site P exists in the minimum common partial structure. However, if there are multiple locations where the structural change site P can exist in the minimum common partial structure, the structural change site is in any location. It is not known whether site P exists. In that case, a plurality of estimated structural formula candidates may be obtained. Then, the obtained structural formula candidates are displayed on the screen of the display unit 10 and provided to the user (step S9).
  • Figure 5 is a MS 2 spectra of metabolites is MS 2 spectra and m / z402.2500 original material shown in FIG.
  • MS 2 spectra mass-to-charge ratio m / z
  • the combination of peaks whose mass is shifted by almost the same as the mass difference between the precursor ions of the original substance and the metabolite is obtained. You can see that there are several. On the other hand, it can also be seen that peaks having the same mass exist in both MS 2 spectra. This can be said to be a peak that may cause the above-described determination uncertainty.
  • FIG. 6 is a table summarizing the masses and mass differences obtained from the peaks on the MS 2 spectrum of the original substances and metabolites shown in FIG. It can be seen at a glance that the combination of several product ions in this table is +16 corresponding to the mass difference and the mass difference between the original material and the metabolite.
  • FIG. 7 shows a table in which the mass difference of the same combination of product ions as in FIG. 6 is obtained, and a table in which the mass difference of the corresponding neutral loss is obtained is shown below.
  • the cell positions in the upper and lower tables correspond to each other, and in the cells in the lower table corresponding to many of the cells having a mass difference of +16 in the upper table, the mass difference is 0. I understand.
  • the difference between the mass M1 of a certain product ion and the mass M2 of another product ion on this table is almost equal to Mod0. This is considered to be because product ions having the same mass difference as the structural change site P were accidentally formed when the structure of the original precursor ion was dissociated.
  • a peak having the same mass as M2 is a partial structure whose mass is M1 and a partial structure where the mass is M2 or a partial structure whose mass is M2 could be one of the same.
  • the metabolite structure estimation may be performed by excluding, for example, uncertain product ions (or neutral loss) from the structure estimation using the above-described prior determination result.
  • the structural change due to metabolism occurs in the partial structure corresponding to the product ion, but the same is true even if the structural change due to metabolism occurs in the partial structure corresponding to the neutral loss. It is clear that the structure of metabolites can be estimated by this method.
  • the lower table finds the mass difference between the neutral losses corresponding to the structural change due to metabolism, and the upper table sets the mass difference between the product ions to zero. Will be found. Also in this case, as described above, it is necessary to determine in advance whether or not there is an ion whose mass difference coincides by chance regardless of the structural change.

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Abstract

　本発明は、構造式が既知である原物質の構造の一部が代謝等により変化した未知物質の構造を的確に推定することを目的とする。原物質由来のプロダクトイオン及び未知物質由来のプロダクトイオンは様々な部分構造を有するが、未知物質由来のプロダクトイオンの中で構造変化部位Ｐを含む部分構造を持つイオンと、その構造変化前の部分構造を持つ原物質由来のプロダクトイオンとの質量差は、原物質の質量と未知物質の質量との差に一致する。そこで、こうした質量差を持つプロイオンの組み合わせを抽出し、既知の原物質の構造式から求まる部分構造を比較することで、構造変化部位Ｐを生じる最小の共通部分構造を求める。未知物質の構造の中で、この最小共通部分構造以外の部分の構造は原物質と同じであるから、原物質の構造式、最強共通部分構造、及び原物質と未知物質との質量差から予測される構造変化の種類、に基づいて、未知物質の構造を推定する。

Description

質量分析データ解析方法及び装置
　本発明は、ＭＳn（ｎは２以上の整数）型の質量分析装置で得られるデータを解析処理して物質の構造を解析する方法及び装置に関し、さらに詳しくは、構造が既知である原物質から何らかの要因によって構造の一部が変化した副次的な未知物質等の構造を推定するための質量分析データ解析方法及び装置に関する。
　近年、高分子化合物等の各種物質の構造解析に、ＭＳn分析が可能な質量分析装置が盛んに利用されている。即ち、試料に含まれる目的成分由来のイオンを衝突誘起解離（ＣＩＤ）により開裂させると、結合エネルギーなどに依存する特定の部位で分子結合が切れ、様々なプロダクトイオンやニュートラルロスが発生する。そこで、試料から生成される各種イオンの中から目的成分に応じた特定の質量電荷比m/zを持つイオンを選択し、その選択したイオンをＣＩＤにより開裂させ、開裂によって発生した各種プロダクトイオンを質量分析してＭＳ2スペクトルを取得する。このＭＳ2スペクトルには目的成分由来の各種断片（プロダクトイオン、ニュートラルロスを含む）に関する情報が含まれるから、このＭＳ2スペクトルデータを解析処理することによって目的成分の化学的な構造を推定することができる。
　しかしながら、実際には、１回の解離操作により得られるＭＳ2スペクトルや複数回の解離操作を繰り返すことにより得られるＭＳnスペクトルから収集される情報を利用して未知物質の構造式を決定するのは必ずしも容易な作業ではない。例えばアミノ酸のような特定の要素から成り、配列構造も１次元的（鎖状）であるような高分子化合物の場合には、ＭＳnスペクトルからの構造推定は比較的容易である。これに対し、分子量が５０～１０００程度である一般的な低分子の化合物はその構造式が非常に多様で配列も複雑であるため、多くの場合、ＭＳnスペクトルからの構造推定は困難である。こうした場合に有用な構造解析手法は、既知物質のＭＳnピークパターン等が収録されたデータベースを利用したデータベース検索である（特許文献１など参照）。しかしながら、データベースに収録されている既知物質には限りがあるため、検索がヒットしないこともよくある。
　例えば、医薬品を合成する際には目的とする物質以外に構造が類似した多数の副産物が同時に生成されるため、試料に含まれる多種の副産物の構造の類似性や相違性などを調べたいようなことがある。また、医薬品の生体内での代謝を調べる際に、未知の物質を含め多数の代謝物の構造の類似性や相違性を知りたいようなこともある。こうした場合、構造が既知である目的物質に関する情報はデータベースに収録されていたとしても、構造が僅かに異なる副産物や代謝物全てがデータベースに収録されているということは通常あり得ない。そのため、データベース検索を行っても構造式を決定することができない未知物質が残ってしまう、ということがよくある。
米国特許出願公開第２００６／００８５１４２号公報
発明が解決すべき課題
　本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、構造が既知である原物質に類似した又は該原物質から構造が変化した未知の物質の構造を、ＭＳnスペクトルデータに基づいて効率的に且つ高い信頼性で以て推定する質量分析データ解析方法及び装置を提供することである。
　上記課題を解決するために成された第１発明は、構造既知物質に対する質量分析データ及び該構造既知物質を１回以上解離して得られる断片に対する質量分析データ、並びに、前記構造既知物質とは部分的に構造が相違する未知物質に対する質量分析データ及び前記未知物質を１回以上解離して得られる断片に対する質量分析データ、に基づいて前記未知物質の構造を解析するための質量分析データ解析方法であって、
　前記構造既知物質及び前記未知物質に対する質量分析データから求まる両物質の質量差に基づいて構造既知物質と未知物質との構造の相違を予測し、
　前記構造既知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量と、前記未知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量との差が、前記予測した構造相違による質量差と一致するような、構造既知物質由来の断片の質量と未知物質由来の断片の質量との組み合わせを複数抽出し、
　その複数の組み合わせに含まれる未知物質由来の各断片がそれぞれ構造が相違する部分構造であるとみなし、前記組み合わせにおいて未知物質由来の断片と組となる構造既知物質由来の断片の質量から推測される部分構造の情報を用いて、最小の共通部分構造を見いだし、
　その見いだされた共通部分構造と、前記構造既知物質の既知の構造と、予測される構造相違とから、未知物質の構造を推定することを特徴としている。
　上記課題を解決するために成された第２発明は、第１発明に係る質量分析データ解析方法を実施するための装置であり、構造既知物質に対する質量分析データ及び該構造既知物質を１回以上解離して得られる断片に対する質量分析データ、並びに、前記構造既知物質とは部分的に構造が相違する未知物質に対する質量分析データ及び前記未知物質を１回以上解離して得られる断片に対する質量分析データ、に基づいて前記未知物質の構造を解析するための質量分析データ解析装置であって、
　a)前記構造既知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量と、既知である構造既知物質の構造から求まる部分構造とが対応付けて記憶された部分構造情報記憶手段と、
　b)前記構造既知物質及び前記未知物質に対する質量分析データから求まる両物質の質量差に基づいて予測される、構造既知物質と未知物質との構造の相違に関する情報を設定するための構造相違予測情報設定手段と、
　c)前記構造既知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量と、前記未知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量との差が、前記構造相違予測情報設定手段により設定された予測構造相違による質量差と一致するような、構造既知物質由来の断片の質量と未知物質由来の断片の質量との組み合わせを複数抽出する断片組み合わせ抽出手段と、
　d)その複数の組み合わせに含まれる未知物質由来の各断片がそれぞれ構造が相違する部分構造であるとみなし、前記組み合わせにおいて未知物質由来の断片と組となる構造既知物質由来の断片の質量に対応付けられた部分構造の情報を前記部分構造情報記憶手段により取得して比較することにより、最小の共通部分構造を見いだし、その見いだされた共通部分構造と、前記構造既知物質の既知の構造と、予測される構造相違とから、未知物質の構造を推定する構造推定手段と、
　を備えることを特徴としている。
　第１及び第２発明において、構造既知物質に対する質量分析データ及び該構造既知物質を１回以上解離して得られる断片に対する質量分析データとは、構造既知物質を実際に質量分析（ＭＳ1分析）及びＭＳn（ｎは２以上の整数）分析することにより取得したデータであってもよいが、結合エネルギーなどの既知の情報に基づいて予め計算により推定して求めた質量分析データ（ＭＳ1スペクトルデータ、ＭＳnスペクトルデータ）であってもよい。一方、未知物質はその構造が部分的に不明であることから、未知物質に対する質量分析データ及び前記未知物質を１回以上解離して得られる断片に対する質量分析データとは、未知物質を実際に質量分析（ＭＳ1分析）及びＭＳn（ｎは２以上の整数）分析することにより取得したデータである。
　第１及び第２発明において構造解析の対象である「未知物質」とは例えば、構造が既知である原物質から代謝等の化学変化により生成される物質である。また、原物質を合成等により生成する際に、その構造の一部が置換されたり欠損したり或いは別の成分が付加されたりして生じる副産物であってもよい。また、「未知物質」は或る物質からの変化によって生じた物質でなくてもよく、構造既知物質と部分的に構造が異なり他の構造が共通している物質であればよい。
　また第１及び第２発明において「断片」とは、解離によって生成されるプロダクトイオン、又は、プロダクトイオンとニュートラルロスの両方である。プロダクトイオンは質量分析によって検出されるから質量分析データに含まれる、より具体的には、質量分析データに基づいて作成されるマススペクトル（ＭＳnスペクトル）上にピークとして現れる。一方、ニュートラルロスは質量分析によって直接的には検出されず、例えば上記マススペクトル（ＭＳnスペクトル）上に現れるプロダクトイオンピークとプリカーサイオンピークとの質量差として求まる。
　原物質等の構造既知物質の構造は既知であるから、その化学構造式において様々な結合部位が切れたと仮定したときに生成される様々な断片の部分構造や質量は、予め計算により求めることができる。そこで、例えば構造既知物質を１回以上解離して質量分析することにより得られる断片に対する質量分析データに基づいて各断片の実測の質量を求め、上記のような計算により求めた質量と対比することで各断片の部分構造を特定することにより、部分構造情報記憶手段の記憶情報を作成することができる。もちろん、実際の測定を行わずに計算及びそれに基づく予測のみから部分構造情報記憶手段の記憶情報を作成してもよい。また、このような各断片の質量と部分構造とを対応付けた情報を予め求めておかずに、必要に応じて、つまり、或る断片の質量が与えられたときに該質量に対応する部分構造を構造既知物質の既知の構造から導出するようにしてもよい。
　構造既知物質に対する質量分析データから構造既知物質の質量が、未知物質に対する質量分析データから未知物質の質量がそれぞれ求まる。その両物質の質量差は構造既知物質と未知物質との構造の相違により生じたものであるから、その質量差から構造の相違を或る程度予測することができる。当然のことながら、構造の相違が複雑であるほど構造相違の予測は困難になるから、本発明が適用可能であるのは、質量差から構造相違が予測可能である程度の比較的小規模の構造相違がある未知物質の構造解析である。
　或る物質のイオンをプリカーサイオンとして衝突誘起解離（ＣＩＤ）などにより解離させると、同一物質の様々な箇所で結合が切れるため、構造の一部が共通であって異なる質量を持つ様々な断片が生成される。そのため、未知物質を解離して得られた各種断片のうちの何種類かは構造の一部が共通している筈である。また、その共通の部分構造に予測された構造相違が含まれる場合には、未知物質に由来するそれら断片の各質量に対し、予測した構造相違に伴う質量差の分だけ質量が相違する構造既知物質由来の断片が存在する筈である。そこで、構造既知物質由来の各断片の質量と未知物質由来の各断片の質量とを組み合わせ、その質量差を計算して質量差が予測した構造相違による質量差と一致するような組み合わせを抽出する。
　上述したように解離による結合の切断位置が多様であれば、複数の、一般的には或る程度多数の組み合わせが抽出される筈である。そこで、その組み合わせの一方である未知物質由来の各断片はそれぞれ同じ構造相違を有する部分構造であるとみなし、それぞれが組となる構造既知物質由来の断片の質量から推測される部分構造の情報を利用して、予測した構造相違が生じている共通の部分構造を絞り込む。最小の共通部分構造が見いだされたならば、構造既知物質の既知の構造から共通でない部分構造が分かるから、その非共通の部分構造、共通の部分構造、及び、予測される構造相違に基づいて、未知物質の構造を推定し、例えば構造式の候補を表示等によりユーザに提示する。
　ただし、構造既知物質由来の断片の質量と未知物質由来の断片の質量との差が予測した構造相違による質量差と一致したとしても、構造既知物質由来の断片に対する質量分析データの中に上記質量差を持つ断片がもともと存在する場合には、上記未知物質由来の断片が予測される構造相違を含んでいるとは限らない。そこで、第１及び第２発明において、好ましくは、前記組み合わせと同じ質量の組み合わせが、構造既知物質由来の断片に対する質量分析データの中に存在するか否かを確認し、存在する場合には、未知物質の構造を推定する上で該組み合わせを信頼性が低いものとして取り扱うようにするとよい。
　ここで「信頼性が低いものとして取り扱う」最も単純な方法は、その質量の組み合わせを未知物質の構造推定から除外することであるが、それ以外にも、例えばその取扱いをユーザの判断に委ねるようにしてもよい。具体的には例えば、構造相違に対応した質量差を持つ組み合わせに含まれる未知物質由来の断片が構造相違を含むものであるとみなすか、或いは構造相違によるものではなく構造既知物質にもともと含まれているものであるとみなすかの選択を、ユーザに委ねるようにしてもよい。また、構造既知物質、未知物質をそれぞれ２回以上解離させることで生じた断片に対する質量分析データを利用することで、目的の断片が構造相違を含むものか、或いは構造既知物質にもともと含まれているものであるのか、の推定を行うようにしてもよい。
　また、代謝等に伴う構造既知物質から未知物質への構造の変化（構造既知物質と未知物質との構造が相違する箇所）は必ずしも１箇所であるとは限らず２箇所以上である場合もある。また、構造相違が１箇所であったとしても、構造既知物質の質量と未知物質の質量との差から予測され得る構造相違は１つであるとは限らない。そこで、第１及び第２発明では、好ましくは、前記構造既知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量と、前記未知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量との差が、前記予測した構造相違による質量差と一致するような、構造既知物質由来の断片の質量と未知物質由来の断片の質量との組み合わせが抽出できない場合に、構造既知物質と未知物質との構造相違の予測を変更した上で、再度、未知物質の構造推定を行うようにするとよい。
　また、上述したように構造既知物質と未知物質とで部分的に構造が相違する箇所は必ずしも１箇所であるとは限らず２箇所以上である場合もあるため、第１及び第２発明では、好ましくは、構造既知物質と未知物質との構造の相違が１箇所であるとの仮定の下に、前記構造既知物質及び前記未知物質に対する質量分析データから求まる両物質の質量差に基づいて構造相違を予測し、前記構造既知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量と、前記未知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量との差が、前記予測した構造相違による質量差と一致するような、構造既知物質由来の断片の質量と未知物質由来の断片の質量との組み合わせが抽出できない場合に、構造既知物質と未知物質との構造の相違が複数箇所であると推定するようにしてもよい。
　なお、第１及び第２発明では、基本的には、構造既知物質及び未知物質をそれぞれプリカーサイオンとして１回だけ解離を行って得られた断片を質量分析することで収集した質量分析データ、つまりＭＳ2スペクトルデータを用いればよいが、ＭＳ2スペクトルデータを用いただけでは未知物質の構造が推定できない場合や十分に高い信頼度で推定できない場合には、構造既知物質、未知物質をそれぞれ２回以上解離させて得られた断片を質量分析することで収集した質量分析データ、つまりｎが３以上であるＭＳnスペクトルデータを用いるようにするとよい。
　本発明に係る質量分析データ解析方法及び装置によれば、例えば代謝といった化学変化などにより構造既知物質の構造の一部が変化した未知物質の構造を、効率的に且つ高い信頼性で以て推定することができる。特に構造式が非常に多様で配列も複雑である、分子量が５０～１０００程度の低分子化合物を構造既知物質とする代謝物や副産物、或いは類似化合物などについて、部分的に構造が相違する物質に対するデータベースが完備されていなくても、目的とする未知物質の構造を的確に推定し、ユーザが物質の構造を決定する際に有用な情報を提供することができる。
本発明に係る質量分析データ解析装置を含む質量分析システムの一実施例の概略構成図。 本実施例の質量分析システムにおける代謝物構造推定処理の手順の一例を示すフローチャート。 本実施例の質量分析システムにおける代謝物構造推定処理の概念図。 原物質に対するＭＳ2スペクトルピークへの部分構造の帰属の一例を示す図。 原物質のＭＳ2スペクトルと代謝物のＭＳ2スペクトルとの比較の一例を示す図。 原物質に対するＭＳ2分析で得られたプロダクトイオンと代謝物に対するＭＳ2分析で得られたプロダクトイオンとの質量差を示す対応表の一例を示す図。 原物質に対するＭＳ2分析で得られたプロダクトイオンと代謝物に対するＭＳ2分析で得られたプロダクトイオンとの質量差を示す対応表、及び原物質に対するＭＳ2分析で得られたニュートラルロスと代謝物に対するＭＳ2分析で得られたニュートラルロスとの質量差を示す対応表、の一例を示す図。
　以下、本発明に係る質量分析データ解析装置を含む質量分析システムの一実施例について、図面を参照しながら説明する。図１は本実施例の質量分析システムの概略構成図である。
　分析対象である試料はイオン源１に導入され、イオン源１では試料に含まれる成分がイオン化される。生成されたイオンは、イオンガイド２を経て、リング電極と一対のエンドキャップ電極により構成される３次元四重極型のイオントラップ３に導入され、ここでプリカーサイオンの選別が行われるとともに外部から導入されるＣＩＤガスとの接触によるＣＩＤによってプリカーサイオンの開裂が促進される。開裂によって生成された各種のプロダクトイオンは所定の運動エネルギーを付与されて一斉にイオントラップ３から放出され、飛行時間型質量分析計（ＴＯＦＭＳ）４に導入される。その飛行空間を飛行する間にプロダクトイオンは分離されて時間的にずれてイオン検出器５に到達し検出される。イオン検出器５による検出信号はデータ処理部６に入力され、ここで、飛行時間から質量電荷比への換算が行われ、ＭＳNスペクトルが作成されるとともに該スペクトルデータに基づいた各種の処理が実行される。
　イオン源１、イオントラップ３、飛行時間型質量分析計４などの各部の動作は分析制御部８により制御され、この分析制御部８やデータ処理部６は中央制御部７の制御の下に動作する。中央制御部７には例えばキーボードなどを含む操作部９とモニタ等の表示部１０とが接続されている。一般的に、中央制御部７、分析制御部８、データ処理部６の機能の多くは、パーソナルコンピュータにインストールされた専用の処理／制御プログラムを実行することにより実現することができる。データ処理部６は、データ格納部６１のほか、代謝物構造推定部６２、質量－部分構造データ保持部６３を含み、後述するように、未知の代謝物の構造を推定するために特徴的なデータ処理を実行する。
　なお、図１に示した質量分析システムでは、三次元四重極型イオントラップと飛行時間型質量分析計とを組み合わせた構成であるが、質量分析計の構成はこれに限らない。例えばＭＳ2分析のみを実行するのであれば、三連四重極型質量分析計を用いても構わない。
　本実施例の質量分析システムは、構造式が既知である原物質（構造既知物質）から代謝等、何らかの要因で構造の一部が変化した代謝物、副生成物、分解物などの構造が未知である物質の構造を推定するデータ解析処理に特徴を有する。ここでは、原物質から代謝により生成された代謝物を例に挙げて説明するが、構造の変化は代謝に限るものではなく、一部構造の置換、脱落、付加（修飾）などを伴う様々な変化に対応可能である。また、必ずしも原物質からの構造の変化によって生じた物質ではなく、構造が既知である物質と部分的に構造が相違する未知物質一般の構造推定に利用可能である。
　図２は試料に対する測定を含めた代謝物構造推定処理の手順の一例を示すフローチャートである。また、図３は代謝物構造推定処理の概念図である。まず、図３を用いて、この代謝物構造推定処理の概念を説明する。
　いま、図３中に示すような簡略化した構造式を持つ原物質Ａと、この原物質Ａの構造の一部が変化した代謝物Ａ’とを考える。Ｐで示す部位が構造変化部位である。原物質Ａの構造式は既知であり、代謝物Ａ’の構造式は未知である。原物質ＡをＣＩＤ等により開裂させると、その構造中の様々な部位で結合が切れて各種の断片が生成される。この断片には電荷を持つ（つまり質量分析により検出され得る）プロダクトイオンと中性である（つまり質量分析により直接的には検出されない）ニュートラルとが含まれるが、ここでは説明を簡単にするために区別しない（或いは全てプロダクトイオンであると考える）。
　代謝物Ａ’はその構造の殆どが原物質Ａと共通であるため、代謝物Ａ’を原物質Ａの解離と同条件の下で解離させると、原物質Ａとほぼ同様の部位で結合が切れて各種の断片が生成される。原物質Ａ由来の各種断片と代謝物Ａ’由来の各種断片とでは同一の質量（イオンであれば質量電荷比）を持つ断片もあるが、代謝物Ａ’由来の構造変化部位Ｐを含む断片と原物質Ａ由来である構造変化前の状態の断片とを比べると、その構造変化に伴う分だけ質量に差がある筈である。換言すれば、原物質Ａ由来の或る断片と代謝物Ａ’由来の或る断片との質量差を調べたときに、構造変化に対応した質量差、つまりは原物質Ａと代謝物Ａ’との質量差ΔＭに一致すれば、構造変化部位Ｐのみが相違する同じ部分構造である可能性が高いといえる。上述したように分子結合は様々な部位で切れるため、上記のように構造変化部位Ｐのみが相違する同じ部分構造であるとみなせる原物質Ａ由来の断片と代謝物Ａ’由来の断片との組み合わせは数多く存在する筈である。
　原物質Ａの構造式は既知であるから、様々な部位で結合が切れた状態の部分構造を容易に求めることができる。そうして求めた部分構造の質量とＭＳ2分析により求めた各断片の質量とを対比することにより、原物質Ａ由来の各断片の部分構造を調べることができる。こうして調べた情報を用いれば、構造変化部位Ｐ以外は同じ部分構造であるとみなせる原物質Ａ由来の断片と代謝物Ａ’由来の断片との組み合わせのそれぞれについて、原物質Ａ由来の断片に対応する部分構造を求めることができる。そして、それら異なる部分構造を比較することで、最も小さな共通部分構造を見つけることが可能であれば、その共通部分構造は構造変化部位Ｐが生じる部分構造であると考えられる。代謝物Ａ’において上記共通部分構造以外の部分は原物質Ａと同じ筈であって、共通部分構造には、原物質Ａと代謝物Ａ’の質量差ΔＭに対応する構造変化が生じているから、その質量差ΔＭから構造変化の状態が予測できれば、それら情報に基づいて代謝物Ａ’の構造を高い確度で推定することができる。
　ただし、上記のような構造推定が可能であるためには幾つか前提がある。例えば、原物質Ａ由来の各種断片の中で、原物質Ａと代謝物Ａ’との質量差ΔＭと同じ質量差を持つ２つの断片が存在する場合、代謝物Ａ’由来の断片と原物質Ａ由来の断片との質量差が質量差ΔＭに一致したとしても、その代謝物Ａ’由来の断片は代謝等の構造変化により生じたものか、或いは、構造変化とは関係なくもともとの原物質Ａ由来の断片と同じものか、の判別ができない。即ち、この場合には、判別の不確定性がある。そこで、原物質Ａ由来の各種断片の中に、原物質Ａと代謝物Ａ’との質量差ΔＭと同じ質量差を持つ２つの断片が存在するか否かを予め調べておき、少なくとも上記のような不確定性がある断片であることを認識して、それに応じた処理を実行するとよい。具体的には例えば、上記のような不確定性が見込まれる断片の情報は代謝物の構造推定から除外する、構造推定に利用するか否かをユーザに問い合わせ、その指示に応じた処理を行う、といった対応が考えられる。
　また、上記説明は代謝による構造変化が１箇所でのみ生じることを前提としており、複数の異なる部位で構造変化が起こった場合には上述したような単純な判断は行えない。この場合には、例えば複数の構造変化の組み合わせを考える必要がある。
　また、上記説明では考慮しなかったが、断片にはプロダクトイオンとニュートラルロスとがあり、プロダクトイオンに構造変化部位Ｐが存在する場合とニュートラルロスに構造変化部位Ｐが存在する場合とがある。或るプリカーサイオンからプロダクトイオンが生成される場合、そのプロダクトイオンと対となるニュートラルロスが必ず存在する。したがって、或るプロダクトイオンに構造変化部位Ｐが存在する場合には、それに対応するニュートラルロスには構造変化部位Ｐは存在せず、それ故に、原物質Ａ由来のニュートラルロスと代謝物Ａ’由来のニュートラルロスとの質量差が０になるようなニュートラルロス同士の組み合わせが数多く現れる。逆に、或るニュートラルロスに構造変化部位Ｐが存在する場合には、それに対応するプロダクトイオンには構造変化部位Ｐは存在せず、それ故に、原物質Ａ由来のプロダクトイオンと代謝物Ａ’由来のプロダクトイオンとの質量差が０になるようなプロダクトイオン同士の組み合わせが数多く現れる。このことから、原物質Ａ由来のプロダクトイオンと代謝物Ａ’由来のプロダクトイオンとの質量差、及び、原物質Ａ由来のニュートラルロスと代謝物Ａ’由来のニュートラルロスとの質量差、の両方を調べ、その両方の整合性を確認すれば代謝物Ａ’の構造推定の確実性は向上する。後述する処理手順ではこうした手法を用いている。
　また、上記説明では、プリカーサイオンに対して１回の解離操作によって生成される断片のみを考えたが、２回以上の解離操作によって生成される断片、つまりｎが３以上のＭＳ3スペクトルデータを構造推定に利用してもよい。例えば、前述のように代謝物Ａ’由来の断片と原物質Ａ由来の断片との質量差が代謝物Ａ’と原物質Ａとの質量差ΔＭに一致し、その代謝物Ａ’由来の断片が代謝等の構造変化により生じたものかどうか判断できない不確定性がある場合に、ＭＳ3スペクトルに基づく情報を用いて、代謝物Ａ’由来の断片が代謝等の構造変化により生じたもの、或いはもともとの原物質Ａ由来の断片と同じもの、のいずれであるかを判定するとよい。
　なお、或る部分構造に構造変化部位Ｐが存在する可能性があって、それを確認するためにｎが３以上のＭＳn分析を行う場合には、構造変化部位Ｐが存在する可能性があって且つ質量ができるだけ小さなイオンをプリカーサイオンに設定するとよい。これにより、不要なプロダクトイオンが少なくて済むので、構造変化部位Ｐに関連した情報を得やすくなる。
　次に、図２に示したフローチャート及び実際の処理の一例である図４～図７を参照して、本実施例の質量分析システムにおける代謝物構造推定処理の詳細について説明する。
　実際の解析処理に先立って、まず、原物質に対する質量分析で得られる結果に基づいて、代謝物の構造推定に必要な情報を用意する。即ち、解析が開始されると、分析制御部８の制御の下に、構造式が既知である原物質に対するＭＳ測定及びＭＳ2測定が実行され、それら測定データがデータ格納部６１に保存される（ステップＳ１）。次に、代謝物構造推定部６２は、ステップＳ１で取得されたＭＳ2スペクトルに現れている各ピークの質量を、該物質の既知の構造の結合の切断によって生じる部分構造に帰属させ、質量と部分構造とが対応した対応表を作成して質量－部分構造データ保持部６３に格納する（ステップＳ２）。なお、ステップＳ１では、原物質に対してＭＳ測定及びＭＳ2測定を実際に行わずに、既知の構造から得られる結合エネルギー等の情報に基づいた計算により、ＭＳスペクトルデータ、ＭＳ2スペクトルデータを取得し、ステップＳ２ではこれらデータに基づいて質量と部分構造とが対応した対応表を作成してもよい。
　図４は原物質の一例であるブスピロン（Buspirone）の構造式とＭＳ2スペクトルとを示す図である。ＭＳ2スペクトルに現れる各ピークの質量に対し装置の質量誤差等に基づいて決まる質量範囲と上記部分構造から計算される質量との対比から、各ピークを部分構造に帰属させることができる。例えば、ＭＳ2スペクトルにおいてm/z122.0678のピークは構造式上のａの位置で結合が切断されて生じるプロダクトイオンｂに対応付けられる。このように、ＭＳ2スペクトルにおける多くのピークは部分構造と対応付けることが可能である。また、ＭＳ2スペクトルに現れているピークはプロダクトイオンによるものであるが、上述したように原物質が解離して生じる断片には中性のニュートラルロスもあり、ニュートラルロスはＭＳ2スペクトル上ではプリカーサイオンの質量とプロダクトイオンピークの質量との差を持つ。そこで、こうしてＭＳ2スペクトルから求めたニュートラルロスの質量と部分構造とを対応付けた対応表も作成し、質量－部分構造データ保持部６３に格納する。
　次いで、構造が未知である（ただし、原物質からの代謝によって構造変化が生じた物質であることは既知である）代謝物試料に対するＭＳ測定及びＭＳ2測定を実行し、それら測定データをデータ格納部６１に保存する（ステップＳ３）。なお、試料中に複数の代謝物が混じっている場合には、ＭＳ測定の結果から信号強度が高い順に自動的にイオンを選択してプリカーサイオンに設定してＭＳ2測定を実行するか、或いは、ＭＳ測定によるマススペクトルを表示部１０の画面上に表示し、解析対象のイオンピークをユーザに選択させてその選択されたイオンをプリカーサイオンに設定してＭＳ2測定を実行するとよい。
　代謝物構造推定部６２は、原物質に対するＭＳ測定結果から求めた質量と代謝物に対するＭＳ測定結果から求めた質量との質量差に基づいて、代謝による構造変化の種類を予測する（ステップＳ４）。例えば後述の例では、原物質がm/z386.2547、代謝物がm/z402.2500であり、質量差は約＋16である。この場合、構造変化が１箇所の修飾であると仮定すると、水酸化（Ｈが水酸基ＯＨに置換）が構造変化の候補の１つとして挙げられる。一般的に質量差が大きくなるほど予測される構造変化の種類は増える。そこで、例えば、予測される構造変化の種類を候補としてリスト化し、その中で１つずつ以下に述べるような手順で構造式推定処理を実行し、適切な解（代謝物の構造式の候補）が得られない場合には上記リスト中で別の構造変化の候補を挙げて構造式推定を実行すればよい。
　続いて、代謝物構造推定部６２は、データ格納部６１に格納されている測定データに基づいて得られる原物質のＭＳ2スペクトルと代謝物のＭＳ2スペクトルとを比較する（ステップＳ５）。具体的には、原物質のＭＳ2スペクトルから求まる各プロダクトイオンの質量と代謝物のＭＳ2スペクトルから求まる各プロダクトイオンの質量との差、及び、原物質のＭＳ2スペクトルから求まる各ニュートラルロスの質量と代謝物のＭＳ2スペクトルから求まるニュートラルロスの質量との差、に着目し、プロダクトイオン同士又はニュートラルロス同士の質量差が原物質と代謝物との質量差と一致し、そのプロダクトイオン又はニュートラルロスに対応する断片であるニュートラルロス同士又はプロダクトイオン同士の質量差が０であるか否かを調べる（ステップＳ６）。
　ステップＳ６の処理を定式化すると以下のように表すことができる。いま、各記号について、Ｐre：プリカーサイオン、Ｐi：プロダクトイオン、Ｎls：ニュートラルロス、代謝による質量変化：Ｍod、と定義し、代謝物由来であれば「’」記号を付加する。また、原物質、代謝物から生成されるプロダクトイオンやニュートラルロスは多数存在するから、それを識別するために下付き文字を用いる。例えば、原物質については、Ｐre＝Ｐin＋Ｎlsn、代謝物については、Ｐre’＝Ｐre＋Ｍod0＝Ｐin’＋Ｎlsn’と記すことができる。ただし、Ｍod0＝Σ(n=1～m）Ｍodnとする。
　原物質由来のプロダクトイオンと代謝物由来のプロダクトイオンの質量差を求めるが、どのプロダクトイオン同士が対応するのかは不明であるため、そこで基本的には、原物質由来の全てのプロダクトイオンと代謝物由来の全てのプロダクトイオンとの組み合わせを総当たり的に調べることとする。ニュートラルロスについても同様である。
　即ち、全てのプロダクトイオン同士の組み合わせについてＰi－Ｐi’＝αを計算し、全てのニュートラルロス同士の組み合わせについてＮls－Ｎls’＝βを計算する。いま、図３で説明したように、代謝物由来のプロダクトイオンＰin’に対応する部分構造が代謝による構造変化部位Ｐを含んでいれば、Ｐin’－Ｐin＝Ｍod0である筈である。また、１箇所のみの構造変化を想定した場合、代謝物由来のプロダクトイオンＰin’の部分構造が代謝による構造変化部位Ｐを含んでいれば、そのプロダクトイオンＰin’と対になるニュートラルロスＮlsn’には代謝による構造変化部位Ｐは含まれない。つまり、Ｎlsn－Ｎlsn’＝０である。このことから、プロダクトイオンの質量差α＝Ｍod0で、それに対応するニュートラルロスの質量差β＝０であれば、プロダクトイオンＰin’の部分構造が代謝による構造変化部位Ｐを含んでいると判断することができる。同様に、代謝物由来のニュートラルロスＮlsn’の部分構造が代謝による構造変化部位Ｐを含んでいれば、そのニュートラルロスＮlsn’と対になるプロダクトイオンＰin’には代謝による構造変化部位Ｐが含まれない。つまり、Ｐin－Ｐin’＝０である。このことから、ニュートラルロスの質量差β＝Ｍod0で、それに対応するプロダクトイオンの質量差α＝０であれば、ニュートラルロスＮlsn’の部分構造が代謝による構造変化部位Ｐを含んでいると判断することができる。
　一方、α＝０又はβ＝０になるプロダクトイオン同士又はニュートラルロス同士の組み合わせが存在しない場合には、代謝による構造変化の予測が妥当でないか又は１箇所の構造変化という仮定自体が妥当でないと判断できる。これは、ステップＳ６でＮｏと判定された場合であり、その場合には、代謝による構造変化の予測を変更した上で（ステップＳ１０）、ステップＳ５に戻って上記処理を再び実行する。
　１箇所の構造変化という仮定と代謝による構造変化の予測が妥当であれば、複数のプロダクトイオンＰi、Ｐi’の組み合わせでＭod0と同じ値の質量差が検出される。これは、既述のように、構造変化部位Ｐを含む部分構造が複数種存在するからである。そこで、ステップＳ６でＹｅｓと判定された場合には、代謝物構造推定部６２は、上記のようにしてＭod0と同じ値の質量差が検出される複数のプロダクトイオンＰi、Ｐi’の組み合わせを見つけ、質量－部分構造データ保持部６３に格納されている対応表を参照して最小共通部分構造を抽出する（ステップＳ７）。
　上述したように最小共通部分構造が抽出されたならば、それを既知である原物質の構造式と比較する。これにより、構造変化部位Ｐを含まない部分の構造が分かるから、原物質の構造式、最小共通部分構造、及び予測された構造変化の情報に基づいて、代謝物の構造式を推定する（ステップＳ８）。なお、構造変化部位Ｐが存在するのは最小共通部分構造であることは判明するが、最小共通部分構造の中で構造変化部位Ｐが存在し得る箇所が複数ある場合、いずれの箇所に構造変化部位Ｐが存在するのかは分からない。その場合には、推定される構造式の候補を複数求めればよい。そして、得られた構造式の候補を表示部１０の画面上に表示してユーザに提供する（ステップＳ９）。
　図５は図４に示した原物質のＭＳ2スペクトルとm/z402.2500である代謝物のＭＳ2スペクトルである。両ＭＳ2スペクトルに現れているピークの質量（質量電荷比m/z）を対比させると、原物質と代謝物のプリカーサイオン同士の質量差とほぼ同じだけ質量がシフトしているピークの組み合わせが複数存在することが分かる。一方、両ＭＳ2スペクトルにおいて同一の質量を持つピークが存在していることも分かる。これは上述した判別の不確定性をもたらす可能性のあるピークであると言える。
　上述したような原物質由来のプロダクトイオンと代謝物由来のプロダクトイオンの質量差を総当たり的に求める際には、図６に示すように、両プロダクトイオンの質量をそれぞれ行方向、列方向に並べ、両者の交差する位置のセル内に、計算される質量差を記述したテーブルを作成すると分かり易い。図６は図５に示した原物質及び代謝物のＭＳ2スペクトル上のピークから求まる質量及び質量差をテーブルにまとめたものである。このテーブル中の幾つかのプロダクトイオンの組み合わせにおいて質量差、原物資と代謝物の質量差に相当する＋16になっていることが一目で分かる。
　図７は、図６と同じプロダクトイオンの組み合わせの質量差を求めたテーブルを上に、これに対応するニュートラルロスの組み合わせの質量差を求めたテーブルを下に示したものである。上下のテーブル中のセルの位置は対応しており、上のテーブルにおいて質量差が＋16となっているセルの多くに対応した下のテーブル中のセルで、質量差が０となっていることが分かる。これらセルに対応したプロダクトイオンの組み合わせ及びニュートラルロスの組み合わせは、上述の、プロダクトイオンの質量差α＝Ｍod0で、それに対応するニュートラルロスの質量差β＝０という条件を満たしており、プロダクトイオンＰin’に対応する部分構造が代謝による構造変化部位Ｐを含んでいると判断できる。図７の上のテーブルの上には、質量－部分構造データ保持部６３に格納されている対応表に基づく部分構造（一点鎖線で囲んだ部分）を一部例示している。このように、原物質由来のプロダクトイオンの各質量それぞれに部分構造が対応しているから、プロダクトイオンＰin’の部分構造が代謝による構造変化部位Ｐを含んでいると判断できる部分構造の中から、最小の共通部分構造を容易に見つけ出すことができる。
　ただし、原物質のＭＳ2スペクトルの中でＭod0と同じ質量差を持つピークがもともと存在する場合、これが代謝物のＭＳ2スペクトルにも現れ、実際には構造変化部位Ｐを有していないにも拘わらず構造変化部位Ｐを有する、つまり代謝を受けた部分構造であると誤って判定されてしまうおそれがある。そこで、ステップＳ５での比較を行う前に、原物質のＭＳ2スペクトルの中でＭod0と同じ質量差を持つピークがもともと存在するか否かを判定する。これは、例えば原物質由来のプロダクトイオンの質量を行方向、列方向の両方に並べ、これから計算した質量差を各セル内に記述したテーブルを作成すると分かり易い。このテーブル上で或るプロダクトイオンの質量Ｍ1と別のプロダクトイオンの質量Ｍ2との差がＭod0とほぼ一致していたとする。これは、元のプリカーサイオンの構造を解離させたときに偶然、構造変化部位Ｐと同じ質量差を持つプロダクトイオンができてしまったためであると考えられる。この場合、代謝物のＭＳ2スペクトルにおいてＭ2と同じ質量を持つピークは、質量がＭ1である部分構造の一部が代謝によって構造変化部位Ｐになったもの、或いは、質量がＭ2である部分構造と同じもの、のいずれかの可能性がある。これが上述した判別の不確定性である。したがって、上記の事前判定結果を用いて、例えば不確定性のあるプロダクトイオン（又はニュートラルロス）は構造推定から除くことによって代謝物の構造推定を行えばよい。
　上記実施例で挙げた具体例では、代謝による構造変化がプロダクトイオンに対応する部分構造に生じていたが、代謝による構造変化がニュートラルロスに対応する部分構造に生じていた場合であっても同じ手法で代謝物の構造推定が可能であることは明らかである。もちろん、その場合には、図７に示した上下のテーブルにおいて、下のテーブルでは代謝による構造変化に対応したニュートラルロス同士の質量差を見いだし、上のテーブルではプロダクトイオン同士の質量差が０になるものを見いだすことになる。また、この場合にも、上述したように構造変化とは関連なく偶然に質量差が一致するイオンがないかどうかの事前の判定処理は必要である。
　なお、上記実施例は本発明の一例であって、本発明の趣旨の範囲で適宜に修正、変更、追加などを行っても本願請求の範囲に包含されることは明らかである。
１…イオン源
２…イオンガイド
３…イオントラップ
４…飛行時間型質量分析計
５…イオン検出器
６…データ処理部
６１…データ格納部
６２…代謝物構造推定部
６３…部分構造データ保持部
７…中央制御部
８…分析制御部
９…操作部
１０…表示部

Claims (6)

  1. 　構造既知物質に対する質量分析データ及び該構造既知物質を１回以上解離して得られる断片に対する質量分析データ、並びに、前記構造既知物質とは部分的に構造が相違する未知物質に対する質量分析データ及び前記未知物質を１回以上解離して得られる断片に対する質量分析データ、に基づいて前記未知物質の構造を解析するための質量分析データ解析方法であって、
    　前記構造既知物質及び前記未知物質に対する質量分析データから求まる両物質の質量差に基づいて構造既知物質と未知物質との構造の相違を予測し、
    　前記構造既知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量と、前記未知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量との差が、前記予測した構造相違による質量差と一致するような、構造既知物質由来の断片の質量と未知物質由来の断片の質量との組み合わせを複数抽出し、
    　その複数の組み合わせに含まれる未知物質由来の各断片がそれぞれ構造が相違する部分構造であるとみなし、前記組み合わせにおいて未知物質由来の断片と組となる構造既知物質由来の断片の質量から推測される部分構造の情報を用いて、最小の共通部分構造を見いだし、
    　その見いだされた共通部分構造と、前記構造既知物質の既知の構造と、予測される構造相違とから、未知物質の構造を推定することを特徴とする質量分析データ解析方法。
  2. 　請求項１に記載の質量分析データ解析方法であって、前記断片は、プロダクトイオン、又は、プロダクトイオンとニュートラルロスの両方であることを特徴とする質量分析データ解析方法。
  3. 　請求項２に記載の質量分析データ解析方法であって、
    　前記組み合わせと同じ質量の組み合わせが、構造既知物質由来の断片に対する質量分析データの中に存在するか否かを確認し、存在する場合には、未知物質の構造を推定する上で該組み合わせを信頼性が低いものとして取り扱うことを特徴とする質量分析データ解析方法。
  4. 　請求項２に記載の質量分析データ解析方法であって、
    　前記構造既知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量と、前記未知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量との差が、前記予測した構造相違による質量差と一致するような、構造既知物質由来の断片の質量と未知物質由来の断片の質量との組み合わせが抽出できない場合に、構造既知物質と未知物質との構造相違の予測を変更した上で、再度、未知物質の構造推定を行うことを特徴とする質量分析データ解析方法。
  5. 　請求項２に記載の質量分析データ解析方法であって、
    　構造既知物質と未知物質との構造の相違が１箇所であるとの仮定の下に、前記構造既知物質及び前記未知物質に対する質量分析データから求まる両物質の質量差に基づいて構造相違を予測し、
    　前記構造既知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量と、前記未知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量との差が、前記予測した構造相違による質量差と一致するような、構造既知物質由来の断片の質量と未知物質由来の断片の質量との組み合わせが抽出できない場合に、構造既知物質と未知物質との構造の相違が複数箇所であると推定することを特徴とする質量分析データ解析方法。
  6. 　構造既知物質に対する質量分析データ及び該構造既知物質を１回以上解離して得られる断片に対する質量分析データ、並びに、前記構造既知物質とは部分的に構造が相違する未知物質に対する質量分析データ及び前記未知物質を１回以上解離して得られる断片に対する質量分析データ、に基づいて前記未知物質の構造を解析するための質量分析データ解析装置であって、
    　a)前記構造既知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量と、既知である構造既知物質の構造から求まる部分構造とが対応付けて記憶された部分構造情報記憶手段と、
    　b)前記構造既知物質及び前記未知物質に対する質量分析データから求まる両物質の質量差に基づいて予測される、構造既知物質と未知物質との構造の相違に関する情報を設定するための構造相違予測情報設定手段と、
    　c)前記構造既知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量と、前記未知物質由来の断片に対する質量分析データから求まる各断片の質量との差が、前記構造相違予測情報設定手段により設定された予測構造相違による質量差と一致するような、構造既知物質由来の断片の質量と未知物質由来の断片の質量との組み合わせを複数抽出する断片組み合わせ抽出手段と、
    　d)その複数の組み合わせに含まれる未知物質由来の各断片がそれぞれ構造が相違する部分構造であるとみなし、前記組み合わせにおいて未知物質由来の断片と組となる構造既知物質由来の断片の質量に対応付けられた部分構造の情報を前記部分構造情報記憶手段により取得して比較することにより、最小の共通部分構造を見いだし、その見いだされた共通部分構造と、前記構造既知物質の既知の構造と、予測される構造相違とから、未知物質の構造を推定する構造推定手段と、
    　を備えることを特徴とする質量分析データ解析装置。
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