WO2012160923A1

WO2012160923A1 - 反応進行装置、交換製品及び交換製品の製造方法

Info

Publication number: WO2012160923A1
Application number: PCT/JP2012/060848
Authority: WO
Inventors: 謙一宮田; 孝裕毛利
Original assignee: コニカミノルタホールディングス株式会社
Priority date: 2011-05-23
Filing date: 2012-04-23
Publication date: 2012-11-29
Also published as: JPWO2012160923A1

Abstract

　生化学反応の前に流路へ供給される液体の影響を生化学反応が受けにくい反応進行装置を提供する。検査チップは、プリズム、金膜、捕捉体、流路部材、蓋部材及びシール部材を備える。流路部材には流路が形成される。蓋部材にはノズル挿入孔が形成される。流路の端部には先端収容孔がある。流路とノズル挿入孔とは異なる方向に延在する。ノズル挿入孔は先端収容孔へ至る。ノズル挿入孔の延在方向から見た場合にノズル挿入孔が先端収容孔を内包する。ノズル挿入孔の延在方向から見た場合の先端収容孔がノズルの延在方向から見た場合の先端を内包可能である。ノズルの先端にある液体出入口を経由して流路へ液体が供給され流路から液体が回収される。捕捉体は、流路の内部に定着する。

Description

反応進行装置、交換製品及び交換製品の製造方法

　本発明は、生化学反応を進行させる反応進行装置及びこれに関連する技術に関する。

　生化学検査において抗原抗体反応等の生化学反応が利用される。例えば、流路の内部に抗体が定着させられ、抗原を含む試料液が流路へ供給され、試料液に含まれる抗原と流路の内部に定着する抗体とが結合させられる。抗体への抗原の結合の有無、抗体への抗原の結合量等は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、表面プラズモン励起蛍光分光（ＳＰＦＳ）等により計測される。試料液が流路に供給される前に、洗浄液、バッファー液等が流路へ供給される場合もある。試料液、洗浄液、バッファー液等の液体は、多くの場合において、ノズルにより流路へ供給され、ノズルにより流路から回収される。

　特許文献１の送液装置においては、リガンドが流路の内部に定着させられる（段落００２４）。アナライトを含むアナライト溶液が流路へ供給され、リガンドとアナライトとが結合させられる（段落００２６）。アナライト溶液が流路へ供給される前には、洗浄液が流路へ供給される（段落００２５）。アナライト溶液等の液体は、ピペットにより流路へ供給され、ピペットにより流路から回収される。ピペットの先端は、流路の液体出入口の近傍に配置される（図１及び図４）。

特開２００６－１０５６０７号公報

　抗原と抗体とが結合する反応は、一般的には、可逆反応である。したがって、抗体に結合する抗原の量は、試料液に含まれる抗原の濃度に依存する。このことは、試料液の前に流路へ供給された液体が試料液に混入した場合は、生化学検査の結果が不正確になる可能性があることを意味する。

　しかし、従来の技術においては、流路から液体を十分に回収することが困難であり、試料液の前に流路へ供給された液体が試料液に混入する可能性が高い。

　本発明は、この問題を解決するためになされる。本発明の目的は、生化学反応の前に流路へ供給された液体の影響を生化学反応が受けにくい反応進行装置及びこれに関連する技術を提供することを目的とする。

　（反応進行装置）
　本発明の第１から第１２までの局面は、生化学反応を進行させる反応進行装置に向けられる。

　本発明の第１の局面においては、ノズル、送液ポンプ、構造物及び反応物含有体が設けられる。

　ノズルは、第１の方向に延在する。ノズルは、先端を有する。ノズルには、液体を収容する液体収容空間が形成される。液体収容空間は、先端に液体出入口を有する。

　送液ポンプには、ノズルが取りつけられる。送液ポンプは、液体収容空間を陽圧又は陰圧にする。液体収容空間が陽圧にされた場合は、液体が液体収容空間から液体出入口を経由して吐出される。液体収容空間が陰圧にされた場合は、液体が液体出入口を経由して液体収容空間へ吸入される。

　構造物には、ノズル挿入孔及び流路が形成される。ノズル挿入孔及び流路は、それぞれ、第２の方向及び第３の方向に延在する。第２の方向及び第３の方向は、異なる。流路の端部には、先端収容孔がある。ノズル挿入孔は、先端収容孔へ至る。第２の方向から見た場合にノズル挿入孔が先端収容孔を内包する。第２の方向から見た場合の先端収容孔は第１の方向から見た場合の先端を内包可能である。

　反応物含有体は、流路の内部に定着する。反応物含有体は、生化学反応の反応物を含む。

　本発明の第２の局面は、本発明の第１の局面にさらなる事項を付加する。本発明の第２の局面においては、先端が第１の方向に平行な第１の回転対称軸についての回転対称性を持つ。ノズル挿入孔及び先端収容孔が第２の方向に平行な第２の回転対称軸についての回転対称性を持つ。

　本発明の第３の局面は、本発明の第２の局面にさらなる事項を付加する。本発明の第３の局面においては、第１の方向から見た場合に先端が円形状を持つ。第２の方向から見た場合にノズル挿入孔及び先端収容孔が円形状を持つ。

　本発明の第４の局面は、本発明の第３の局面にさらなる事項を付加する。本発明の第４の局面においては、第２の方向から見た場合のノズル挿入孔の径φｆ、第２の方向から見た場合の先端収容孔の径φｒ及び第１の方向から見た場合の先端の径φｎがφｆ＞φｒ＞φｎを満たす。

　本発明の第５の局面は、本発明の第４の局面にさらなる事項を付加する。本発明の第５の局面においては、径φｒ、径φｎ及び先端の振れ量Δｎがφｒ＞φｎ＋２Δｎを満たす。

　本発明の第６の局面は、本発明の第２の局面にさらなる事項を付加する。

　本発明の第６の局面においては、第２の方向から見た場合のノズル挿入孔の内接円径φｆｉ、第２の方向から見た場合の先端収容孔の内接円径φｒｉ及び外接円径φｒｃ並びに第１の方向から見た場合の先端の外接円径φｎｃがφｆｉ＞φｒｃ及びφｒｉ＞φｎｃを満たす。

　本発明の第７の局面は、本発明の第６の局面にさらなる事項を付加する。本発明の第７の局面においては、内接円径φｒｉ、外接円径φｎｃ及び先端の振れ量Δｎがφｒｉ＞φｎｃ＋２Δｎを満たす。

　本発明の第８の局面は、本発明の第１から第７までのいずれかの局面にさらなる事項を付加する。本発明の第８の局面においては、構造物が流路部材、蓋部材及び閉塞物を備える。

　流路部材は、第１の主面及び第２の主面を有する。流路部材には、流路が形成される。流路は、第１の主面及び第２の主面にそれぞれ第１の開口及び第２の開口を有する。

　蓋部材は、第１の主面に接合される。蓋部材には、ノズル挿入孔が形成される。

　閉塞物は、第２の主面に接合される。閉塞物は、第２の開口を閉塞する。

　本発明の第９の局面は、本発明の第８の局面にさらなる事項を付加する。

　本発明の第９の局面においては、閉塞物が誘電体媒体及び導電体膜を備える。

　誘電体媒体は、入射面、反射面及び出射面を有する。入射面から入射した光が反射面に反射され出射面から出射するように入射面、反射面及び出射面が配置される。

　導電体膜は、第３の主面及び第４の主面を有する。第３の主面は、第２の主面に接合される。第４の主面は、反射面に密着する。

　本発明の第１０の局面は、本発明の第８又は第９の局面にさらなる事項を付加する。本発明の第１０の局面においては、流路部材及び蓋部材が樹脂からなり、閉塞物の全部又は一部が樹脂からなる。

　本発明の第１１の局面は、本発明の第８から第１０までのいずれかの局面にさらなる事項を付加する。本発明の第１１の局面においては、シール部材がさらに設けられる。蓋部材は、ノズル挿入口を含むシール面を有する。ノズル挿入孔は、ノズル挿入口から先端収容孔へ至る。シール部材は、シール面に貼られる。

　本発明の第１２の局面は、本発明の第１から第１１までの局面にさらなる事項を付加する。本発明の第１２の局面においては、ノズルが樹脂からなる。

　（交換製品）
　本発明の第１３の局面は、生化学反応を進行させる反応進行装置用の交換製品に向けられる。

　本発明の第１３の局面においては、ノズル、構造物及び反応物含有体が設けられる。

　（交換製品の製造方法）
　本発明の第１４及び第１５の局面は、生化学反応を進行させる反応進行装置用の交換製品の製造方法に向けられる。

　本発明の第１４の局面においては、複数のノズルが作製される。ノズルは、第１の方向に延在する。ノズルは、先端を有する。ノズルには、液体を収容する液体収容空間が形成される。液体収容空間は、先端に液体出入口を有する。第１の方向から見た場合に先端は円形状を持つ。

　複数のノズルについての先端の最大振れ量Δｎ（ｍａｘ）が求められる。

　構造物が作製される。構造物には、ノズル挿入孔及び流路が形成される。ノズル挿入孔及び流路は、それぞれ、第２の方向及び第３の方向に延在する。第２の方向及び第３の方向は、異なる。流路の端部には、先端収容孔がある。ノズル挿入孔は、先端収容孔へ至る。第２の方向から見た場合にノズル挿入孔が先端収容孔を内包する。第２の方向から見た場合の先端収容孔は第１の方向から見た場合の先端を内包可能である。第２の方向から見た場合にノズル挿入孔及び先端収容孔は円形状を持つ。第２の方向から見た場合のノズル挿入孔の径φｆ、第２の方向から見た場合の先端収容孔の径φｒ、第１の方向から見た場合の先端の径φｎ及び先端の最大振れ量Δｎ（ｍａｘ）はφｆ＞φｒ＞φｎ＋２Δｎ（ｍａｘ）を満たす。

　反応物含有体が作製される。反応物含有体は、流路の内部に定着する。反応物含有体は、生化学反応の反応物を含む。

　本発明の第１５の局面においては、複数のノズルが作製される。ノズルは、第１の方向に延在する。ノズルは、先端を有する。ノズルには、液体を収容する液体収容空間が形成される。液体収容空間は、先端に液体出入口を有する。先端は、第１の方向に平行な第１の回転対称軸についての回転対称性を持つ。

　構造物が作製される。構造物には、ノズル挿入孔及び流路が形成される。ノズル挿入孔及び流路は、それぞれ、第２の方向及び第３の方向に延在する。第２の方向及び第３の方向は、異なる。流路の端部には、先端収容孔がある。ノズル挿入孔は、先端収容孔へ至る。第２の方向から見た場合にノズル挿入孔が先端収容孔を内包する。第２の方向から見た場合の先端収容孔は第１の方向から見た場合の先端を内包可能である。ノズル挿入孔及び先端収容孔が第２の方向に平行な第２の回転対称軸についての回転対称性を持つ。第２の方向から見た場合のノズル挿入孔の内接円径φｆｉ、第２の方向から見た場合の先端収容孔の内接円径φｒｉ及び外接円径φｒｃ、第１の方向から見た場合の先端の外接円径φｎｃ並びに先端の最大振れ量Δｎ（ｍａｘ）は、φｆｉ＞φｒｃ及びφｒｉ＞φｎｃ＋２Δｎ（ｍａｘ）を満たす。

　本発明の第１、第１３、第１４及び第１５の局面によれば、ノズルの先端が流路に配置され、流路から液体が容易に回収される。また、流路の端面の近傍に狭い空間が形成されず、流路の端面の近傍に液体が残留しにくくなる。これにより、生化学反応の前に液体が流路へ供給される場合に、当該液体が流路から十分に回収され、生化学反応が当該液体の影響を受けにくくなる。

　本発明の第２、第１４及び第１５の局面によれば、第２の回転対称軸の周りにノズルが回転されても先端が先端収容孔に収容され、ノズル挿入孔へノズルが容易に挿入される。

　本発明の第３及び第１４の局面によれば、第２の回転対称軸の周りに任意の角度でノズルが回転されても先端が先端収容孔に収容され、ノズル挿入孔へノズルが容易に挿入される。

　本発明の第５、第７、第１４及び第１５の局面によれば、先端が振れしても先端が先端収容孔に収容され、ノズル挿入孔へノズルが容易に挿入される。

　本発明の第８の局面によれば、構造物の製造が容易になる。

　本発明の第９の局面によれば、表面プラズモン共鳴又は表面プラズモン励起蛍光分光による計測が可能になる。

　本発明の第１０の局面によれば、構造物が安価に製造される。

　本発明の第１１の局面によれば、流路の密閉性が向上する。

　本発明の第１２の局面によれば、ノズルが安価に製造される。

　これらの及びこれら以外の本発明の目的、特徴、局面及び利点は、添付図面とともに考慮されたときに下記の本発明の詳細な説明によってより明白となる。

計測装置の望ましい実施形態を示す模式図である。検査チップの望ましい実施形態を示す断面図である。検査チップの望ましい実施形態を示す断面図である。検査チップの望ましい実施形態を示す分解斜視図である。ノズルの望ましい実施形態を示す斜視図である。ポンプの望ましい実施形態を示す断面図である。ノズル挿入孔、先端収容孔及び先端の大きさの関係を示す模式図である。検査チップの比較例を示す断面図である。先端が振れたノズルの側面図である。ノズル挿入孔、先端収容孔及び先端の大きさの関係を示す模式図である。計測の手順を示すフローチャートである。検査チップ、試薬チップ及び送液ポンプの状態を示す図である。検査チップ、試薬チップ及び送液ポンプの状態を示す図である。検査チップ、試薬チップ及び送液ポンプの状態を示す図である。検査チップ、試薬チップ及び送液ポンプの状態を示す図である。検査チップ、試薬チップ及び送液ポンプの状態を示す図である。検査チップ、試薬チップ及び送液ポンプの状態を示す図である。

　（概略）
　この望ましい実施形態は、計測装置、当該計測装置に含まれる反応進行装置、当該反応進行装置用の交換製品及び当該交換製品の製造方法に関する。

　図１の模式図は、計測装置の望ましい実施形態を示す。図２から図４までの模式図は、検査チップの望ましい実施形態を示す。図２及び図３は、ノズルが挿入された状態の断面を示す。図４は、分解斜視図である。図５の模式図は、ノズルの望ましい実施形態を示す。図５は、斜視図である。図６は、送液ポンプの望ましい実施形態を示す。図６は、ノズルが取りつけられた状態の断面を示す。

　図１に示す計測装置１０００は、表面プラズモン励起蛍光分光（ＳＰＦＳ）による計測を行う。計測装置１０００が表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）による計測を行ってもよい。計測装置１０００に含まれる反応進行装置１２１０は、ＳＰＦＳ及びＳＰＲによる計測以外にも使用される。例えば、反応進行装置１２１０は、エライザ（ＥＬＩＳＡ）、イムノクロマトグラフィー等による計測にも用いられる。

　図１に示すように、計測装置１０００は、測定機構１００２、送液機構１００４、制御部１００６、表示部１００８、検査チップ１０１０及び試薬チップ１０１２を備える。これら以外の構成物が計測装置１０００に付加されてもよい。

　測定機構１００２は、レーザーダイオード１１００、第１のバンドバスフィルター１１０２、直線偏光フィルター１１０４、減光（ＮＤ）フィルター１１０６、半波長板１１０８、半波長板駆動機構１１１０、整形光学系１１１２、ミラー１１１４、ミラー駆動機構１１１６、集光レンズ１１１８、第２のバンドパスフィルター１１２０、バンドパスフィルター駆動機構１１２２、結像レンズ１１２４、光電子増倍管１１２６、検査チップ搬送機構１１２８及び光吸収体１１３０を備える。これら以外の構成物が測定機構１００２に付加されてもよい。

　送液機構１００４は、送液ポンプ１１４０及び送液ポンプ搬送機構１１４２を備える。これらの以外の構成物が送液機構１００４に付加されてもよい。

　制御部１００６は、半波長板駆動機構１１１０、ミラー駆動機構１１１６、バンドパスフィルター駆動機構１１２２、検査チップ搬送機構１１２８、送液ポンプ１１４０及び送液ポンプ搬送機構１１４２を制御し、光電子増倍管１１２６から光量の測定結果を取得する。制御部１００６は、プログラムがインストールされたコンピューターである。制御部１００６の機能の全部又は一部がプログラムを伴わないハードウエアに担われてもよい。ハードウエアは、オペアンプ、コンパレーター等の電子回路であってもよいし、機械的機構であってもよい。

　図２から図４までに示すように、検査チップ１０１０は、プリズム１１５０、金膜１１５２、捕捉体１１５４、流路部材１１５６、蓋部材１１５８及びシール部材１１６０を備える。これら以外の構成物が検査チップ１０１０に付加されてもよい。検査チップ１０１０は、センサーチップ、分析チップ、試料セル等とも呼ばれる。流路部材１１５６には、流路１１６２が形成される。蓋部材１１５８には、ノズル挿入孔１１６４及び貫通孔１１６６が形成される。流路１１６２は、流路本体１１６８、先端収容孔１１７０及び端部孔１１７２を有する。

　図１に示すように、試薬チップ１０１２は、ノズル１１８０、検体容器１１８２、希釈容器１１８４、希釈液容器１１８６、標識抗体液容器１１８８、洗浄液容器１１９０及びホルダ１１９２を備える。希釈液容器１１８６、標識抗体液容器１１８８及び洗浄液容器１１９０には、それぞれ、希釈液１１９４、標識抗体液１１９６及び洗浄液１１９８が予め収容される。検体容器１１８２には、試薬チップ１０１２が計測装置１０００に取りつけられる前に検体１２００が収容される。希釈容器１１８４には、試薬チップ１０１２が計測装置１０００に取りつけられた後に試料液１２０２が収容される。

　検査チップ１０１０及び試薬チップ１０１２は、検体１２００ごとに交換される交換製品１２１６である。

　送液機構１００４、検査チップ１０１０及び試薬チップ１０１２は、生化学反応を進行させる反応進行装置１２１０を構成する。

　第１のバンドバスフィルター１１０２、直線偏光フィルター１１０４、減光フィルター１１０６、半波長板１１０８、整形光学系１１１２及びミラー１１１４は、励起光学系１２１２を構成する。集光レンズ１１１８、第２のバンドパスフィルター１１２０及び結像レンズ１１２４は、検出光学系１２１４を構成する。

　（生化学反応の進行の概略）
　生化学反応が進行させられる場合は、送液機構１００４により洗浄液１１９８が流路１１６２へ供給され、流路１１６２が洗浄され、送液機構１００４により洗浄液１１９８が流路１１６２から回収される。続いて、送液機構１００４により試料液１２０２が流路１１６２へ供給され、試料液１２０２に含まれる抗原と捕捉体１１５４に含まれる抗体とが結合させられ、送液機構１００４により試料液１２０２が流路１１６２から回収される。さらに続いて、送液機構１００４により標識抗体液１１９６が流路１１６２へ供給され、捕捉体１１５４に含まれる抗体に結合した抗原と標識抗体液１１９６に含まれる標識抗体とが結合させられる。洗浄液１１９８が流路１１６２から回収されるときには、ノズル１１８０の先端１２５２が先端収容孔１１７０に達するまでノズル１１８０がノズル挿入孔１１６４に深く挿入される。

　（計測の概略）
　計測が行われる場合は、励起光１２１１がプリズム１１５０に照射される。照射された励起光１２１１は、プリズム１１５０と金膜１１５２との界面で反射される。プリズム１１５０と金膜１１５２との界面で励起光１２１１が反射される場合は、プリズム１１５０と金膜１１５２との界面から金膜１１５２の側にエバネッセント波がもれだし、金膜１１５２の表面のプラズモンとエバネッセント波とが干渉する。プラズモンとエバネッセント波とが共鳴する場合にエバネッセント波の電場は著しく増強される。増強された電場は標識抗体を励起し、標識抗体から表面プラズモン励起蛍光１２１８が放射される。表面プラズモン励起蛍光１２１８の光量は、光電子増倍管１１２６により測定される。表面プラズモン励起蛍光１２１８の光量の測定結果から抗原の有無、抗原の捕捉量等が制御部１００６により算出され、算出結果が表示部１００８に表示される。

　（検査チップ）
　図２から図４までに示すように、検査チップ１０１０においては、プリズム１１５０、金膜１１５２、捕捉体１１５４、流路部材１１５６、蓋部材１１５８及びシール部材１１６０が積層される。

　プリズム１１５０は、励起光１２１１の入射面１２２０、反射面１２２２及び出射面１２２４を有する。蓋部材１１５８は、接合面１２２６及びシール面１２２８を有する。金膜１１５２の一方の主面１２３０は、反射面１２２２に密着する。金膜１１５２の他方の主面１２３２と流路部材１１５６の一方の主面１２３４とは、接合される。流路部材１１５６の他方の主面１２３６は、蓋部材１１５８の接合面１２２６に接合される。蓋部材１１５８のシール面１２２８にはシール部材１１６０が貼られる。金膜１１５２の他方の主面１２３２には、捕捉体１１５４が固定される。捕捉体１１５４は、流路１１６２の内部に定着する。

　流路１１６２は、流路部材１１５６の主面１２３４及び１２３６に、それぞれ、開口１２３５及び１２３７を有する。一方の開口１２３５は、反射面１２２２に金膜１１５２が形成されたプリズム１１５０（以下では、「プリズム－金膜複合体１１４８」という。）により閉塞される。ＳＰＦＳ又はＳＰＲによる計測以外に反応進行装置１２１０が用いられる場合は、プリズム－金膜複合体１１４８以外の閉塞物により一方の開口１２３５が閉塞される場合もある。他方の開口１２３７は、先端挿入孔１１７０及び端部孔１１７２を除いて、蓋部材１１５８により閉塞される。

　流路１１６２は、流路部材１１５６に平行に延在する。ノズル挿入孔１１６４は、流路部材１１５６に垂直に延在する。流路１１６２とノズル挿入孔１１６４とは垂直に延在する。ただし、流路１１６２とノズル挿入孔１１６４とは、異なる方向に延在すればよく、垂直に延在しなくてもよい。

　先端収容孔１１７０は流路１１６２の一方の端部にある。端部孔１１７２は流路１１６２の他方の端部にある。流路本体１１６８は、先端収容孔１１７０から端部孔１１７２へ至る。

　ノズル挿入孔１１６４は、ノズル挿入口１２４０から先端収容孔１１７０へ至る。ノズル挿入口１２４０は、シール面１２２８にある。貫通孔１１６６は、液体出口１２４２から端部孔１１７２へ至る。液体出口１２４２は、シール面１２２８にある。

　望ましくは、流路１１６２が水平方向に延在し、ノズル挿入孔１１６４及び貫通孔１１６６が鉛直方向に延在し、シール面１２２８が鉛直方向上方を向くように、検査チップ１０１０が保持される。これにより、流路１１６２から液体がこぼれにくくなる。貫通孔１１６６及び端部孔１１７２が、それぞれ、ノズル挿入孔１１６４及び先端収容孔１１７０とは別のノズル挿入孔及び先端収容孔とされてもよい。

　（試薬チップ）
　図１に示すように、ノズル１１８０、検体容器１１８２、希釈容器１１８４、希釈液容器１１８６、標識抗体液容器１１８８及び洗浄液容器１１９０は、ホルダ１１９２により結合される。これらが分離して提供されてもよい。

　（ノズル及び送液ポンプ）
　図５及び図６に示すように、ノズル１１８０には、液体を収容する液体収容空間１２５０が形成される。液体収容空間１２５０は、先端１２５２に液体出入口１２５４を有し、根元端１２５６に開口１２５８を有する。ノズル１１８０の径は、根元端１２５６から先端１２５２へ向かって細くなる。ノズル１１８０の径が根元端１２５６から先端１２５２へ向かって太くなってもよい。ノズル１１８０の径が均一であってもよい。ノズル１１８０の径が不規則に変化してもよい。ノズル１１８０は、望ましくは、樹脂からなる。これにより、ノズル１１８０が安価に製造される。

　（送液ポンプへのノズルの取りつけ）
　図６に示すように、ノズル１１８０が送液ポンプ１１４０に取りつけられる場合は、ポンプ先端１２６０が開口１２５８に圧入される。他の方式によりノズル１１８０が送液ポンプ１１４０へ取りつけられてもよい。ノズル１１８０が樹脂からなる場合は、ノズル１１８０が弾性を持つので、ノズル１１８０とポンプ先端１２６０とが密着する。ノズル１１８０に代えて又はノズル１１８０に加えてポンプ先端１２６０が樹脂からなることも許される。ノズル１１８０及びポンプ先端１２６０の両方がガラス等の剛性を持つ材質からなる場合は、望ましくは、Ｏリング等を挟んでノズル１１８０とポンプ先端１２６０とが密着させられる。

　（液体の吐出及び吸入）
　送液ポンプ１１４０は、液体収容空間１２５０を陽圧又は陰圧にする。液体収容空間１２５０が陽圧にされた場合は、液体出入口１２５４を経由して液体が液体収容空間１２５０から吐出される。液体収容空間１２５０が陰圧にされた場合は、液体出入口１２５４を経由して液体が液体収容空間１２５０へ吸入される。

　液体が流路１１６２へ供給される場合は、図２及び図３に示すように、シール部材１１６０を破ってノズル挿入孔１１６４にノズル１１８０が挿入され、液体出入口１２５４を経由して液体収容空間１２５０から液体が吐出される。流路１１６２から液体が回収される場合は、ノズル挿入孔１１６４にノズル１１８０が挿入された状態において、液体出入口１２５４を経由して液体収容空間１２５０へ液体が吸入される。

　（先端の位置）
　ノズル挿入孔１１６４にノズル１１８０が挿入される場合は、ノズル挿入孔１１６４と流路１１６２との境界を先端１２５２が越え、先端収容孔１１７０に先端１２５２が収容される。これにより、先端１２５２が流路１１６２の内部に配置され、流路１１６２から液体が容易に回収される。したがって、洗浄液１１９８の後に試料液１２０２が流路１１６２に供給される場合に、洗浄液１１９８が流路１１６２から十分に回収され、試料液１２０２が洗浄液１１９８に希釈されず、試料液１２０２に含まれる抗原と捕捉体１１５４に含まれる抗体との生化学反応（相互作用）が洗浄液１１９８の影響を受けにくくなる。２個以上のノズル挿入孔及び先端収容孔が設けられてもよく、液体が流路１１６２へ供給される場合にノズル１１８０が挿入されるノズル挿入孔及び先端収容孔が、液体が流路１１６２から回収される場合にノズル１１８０が挿入されるノズル挿入孔及び先端収容孔と異なってもよい。

　望ましくは、液体が流路１１６２へ供給される場合及び流路１１６２から回収される場合の両方において先端１２５２が先端収容孔１１７０に収容される。これにより、液体の供給及び回収が同じ位置で行われ、送液ポンプ１１４０の搬送が減少する。ただし、液体が回収される場合に先端１２５２が先端収容孔１１７０に収容されることは必要であるが、液体が供給される場合に先端１２５２が先端収容孔１１７０に収容されることは必ずしも必要ではなく先端１２５２が先端収容孔１１７０から外れて収容されてもよい。

　（ノズル挿入孔、先端収容孔及び先端の大きさの関係）
　図７の模式図は、ノズル挿入孔、先端収容孔及び先端の大きさの関係を示す。

　図７に示すように、ノズル挿入孔１１６４の延在方向から見た場合にノズル挿入孔１１６４及び先端収容孔１１７０は円形状を持つ。ノズル１１８０の延在方向から見た場合に先端１２５２は円形状を持つ。ノズル挿入孔１１６４の延在方向から見た場合のノズル挿入孔１１６４の径φｆ、ノズル挿入孔１１６４の延在方向から見た場合の先端収容孔１１７０の径φｒ及びノズル１１８０の延在方向から見た場合の先端１２５２の径φｎは、
　φｆ＞φｒ＞φｎ・・・・・（式１）
を満たす。

　ノズル挿入孔１１６４の延在方向から見た場合に、ノズル挿入孔１１６４は先端収容孔１１７０を内包する。これにより、図２に示すように、流路１１６２の端面１２７０の近傍に狭い空間が形成されず、流路１１６２の端面１２７０の近傍に液体が残留しにくくなる。これに対して、図８の模式図に示す検査チップの比較例のように、ノズル挿入孔９１６４の延在方向から見た場合に先端収容孔９１７０がノズル挿入孔９１６４に内包されないときは、端面９２７０の近傍に狭い空間９２７２が形成され、空間９２７２に液体が残留しやすくなる。

　ノズル挿入孔１１６４の延在方向から見た場合の先端収容孔１１７０は、ノズル１１８０の延在方向から見た場合の先端１２５２を内包可能である。これにより、流路１１６２の一部を占める先端収容孔１１７０へ先端１２５２を収容可能になる。

　一方が他方を「内包」するとは、他方の全体が一方の内部にあり、他方が一方の一部を占めることをいう。

　流路本体１１６８の幅は、典型的には、先端収容孔１１７０及び端部孔１１７２の径より狭いが、同程度であってもよい、先端収容孔１１７０及び端部孔１１７２の径は、同じであってもよし、異なってもよい。

　（回転対称性）
　ノズル挿入孔１１６４及び先端収容孔１１７０は、それぞれ、ノズル挿入孔１１６４の延在方向に平行な回転対称軸１２７４についての無限回の回転対称性を持つ。先端１２５２は、ノズル１１８０の延在方向に平行な回転対称軸１２７６についての無限回の回転対称性を持つ。これにより、回転対称軸１２７６の周りに任意の角度でノズル１１８０が回転されても先端１２５２を先端収容孔１１７０に収容可能であり、ノズル挿入孔１１６４へのノズル１１８０の挿入が容易になる。

　ノズル１１８０の回転に対する制約が増加するが、ノズル挿入孔１１６４、先端収容孔１１７０及び先端１２５２の回転対称性が低下してもよい。例えば、ノズル挿入孔１１６４の延在方向から見た場合に、ノズル挿入孔１１６４及び先端収容孔１１７０が正多角形形状を持ってもよい。ノズル１１８０の延在方向から見て先端１２５２が正多角形形状を持ってもよい。この場合は、ノズル挿入孔１１６４及び先端収容孔１１７０は、回転対称軸１２７４についての有限回の回転対称性を持つ。先端１２５２は、回転対称軸１２７６についての有限回の回転対称性を持つ。これにより、回転対称軸１２７６の周りに特定の角度でノズル１１８０が回転されても先端１２５２を先端収容孔１１７０に収容可能であり、ノズル挿入孔１１６４へのノズル１１８０の挿入が容易になる。

　回転対称性が低下する場合においても、ノズル挿入孔１１６４の延在方向から見た場合に、ノズル挿入孔１１６４は先端収容孔１１７０を内包する。また、ノズル挿入孔１１６４の延在方向から見た場合の先端収容孔１１７０は、ノズル１１８０の延在方向から見た場合の先端１２５２を内包可能である。

　（先端の振れの対策）
　図９は、先端が振れたノズルの側面図である。図９に示すように先端１２５２が振れても先端１２５２を先端収容孔１１７０に収容可能にするため、望ましくは、径φｒ、径φｎ及び先端１２５２の振れ量Δｎは、
　φｒ＞φｎ＋２Δｎ・・・・・（式２）
を満たす。これにより、ノズル挿入孔１１６４へのノズル１１８０の挿入が容易になる。

　先端１２５２の振れとは、先端１２５２の近傍を除く部分の回転対称軸と先端１２５２の回転対称軸とが一致しないことをいい、「偏芯」とも呼ばれる。

　径φｒと径φｎとの差φｒ－φｎの具体値は、先端１２５２の振れ量Δｎに依存するが、概ね、０．１ｍｍ以上である。

　（円形状を持たない場合への一般化）
　図１０に示すように、ノズル挿入孔１１６４及び先端収容孔１１７０が円形状を持たず、先端１２５２が円形状を持たない場合には、式１が式３及び式４へ一般化され、式２が式５へ一般化される。すなわち、ノズル挿入孔１１６４の延在方向から見た場合のノズル挿入孔１１６４の内接円径φｆｉ、ノズル挿入孔１１６４の延在方向から見た場合の先端収容孔１１７０の内接円径φｒｉ及び外接円径φｒｃ、ノズル１１８０の延在方向から見た場合の先端１２５２の外接円径φｎｃ並びに先端１２５２の振れ量Δｎは、
　φｆｉ＞φｒｃ・・・・・（式３）
　φｒｉ＞φｎｃ・・・・・（式４）
　φｒｉ＞φｎｃ＋２Δｎ・・・・・（式５）
を満たす。

　（振れ量のバラツキの考慮）
　複数のノズル１１８０が作製され、ノズル１１８０ごとに先端１２５２の振れ量Δｎが異なる場合は、望ましくは、複数のノズル１１８０についての先端１２５２の最大振れ量Δｎ（ｍａｘ）が求められる。最大振れ量Δｎ（ｍａｘ）は、良品選別の基準であってもよく、ノズル１１８０を作製する設備又は工程の実力であってもよい。また、径φｒ、径φｎ及び最大振れ量Δｎ（ｍａｘ）が、
　φｒ＞φｎ＋２Δｎ（ｍａｘ）・・・・・（式６）
を満たすように、プリズム１１５０、金膜１１５２、捕捉体１１５４、流路部材１１５６、蓋部材１１５８及びシール部材１１６０が作製され、検査チップ１０１０が作製される。これにより、先端１２５２の振れ量によらずノズル挿入孔１１６４へのノズル１１８０の挿入が容易になる。

　ノズル挿入孔１１６４及び先端収容孔１１７０が円形状を持たず、先端１２５２が円形状を持たない場合には、式６が式７へ一般化される。すなわち、内接円径φｒｉ、外接円径φｎｃ及び最大振れ量Δｎ（ｍａｘ）は、
　φｒｉ＞φｎｃ＋２Δｎ（ｍａｘ）・・・・・（式７）
を満たす。

　（プリズムの形状）
　プリズム１１５０は台形柱体である。台形柱体の一方の傾斜側面が入射面１２２０にされ、台形柱体の幅広の平行側面が反射面１２２２にされ、台形柱体の他方の傾斜側面が出射面１２２４にされる。

　入射面１２２０から入射した励起光１２１１が反射面１２２２に反射され出射面１２２４から出射するように入射面１２２０、反射面１２２２及び出射面１２２４は配置される。プリズム１１５０の外形形状が台形柱体以外でもよく、プリズム１１５０が「プリズム」の範疇に含まれない形状物に置きかえられてもよい。例えば、プリズム１１５０の外形形状が円柱体であってもよく、プリズム１１５０が板へ置きかえられてもよい。

　（プリズムの材質）
　プリズム１１５０は、励起光１２１１に対して透明な材質からなる誘電体媒体である。プリズム１１５０は、ガラス、樹脂等からなる。プリズム１１５０は、望ましくは、屈折率が１．４～１．６であって複屈折が小さい樹脂からなる。これにより、プリズム１１５０が安価に製造される。プリズム１１５０が樹脂からなる場合は、望ましくは、射出成形によりプリズム１１５０が製造される。ただし、プリズム１１５０が他の方法により製造されてもよい。

　ＳＰＦＳ又はＳＰＲによる計測以外に反応進行装置１２１０が用いられ、プリズム－金膜複合体１１４８以外の閉塞物により開口１２３５が閉塞される場合は、望ましくは閉塞物の全部又は一部が樹脂からなり、さらに望ましくは閉塞物の全部が樹脂からなる。

　（金膜の膜厚及び材質）
　金膜１１５２は、薄膜である。金膜１１５２の膜厚は、望ましくは、３０～７０ｎｍである。ただし、金膜１１５２の膜厚がこの範囲外であってもよい。

　金膜１１５２が金以外の表面プラズモン共鳴を発生させる導電体からなる膜に置きかえられてもよい。例えば、金膜１１５２が銀、銅、アルミニウム等の金属又はこれらの金属を含む合金からなる膜に置きかえられてもよい。金膜１１５２は、スパッタリング、蒸着、メッキ等により反射面１２２２に形成される。ただし、金膜１１５２が他の方法により形成されてもよい。

　（捕捉体）
　捕捉体１１５４は、検出の対象の抗原と反応する抗体を含む。より一般的には、捕捉体１１５４は、生化学反応の第１の反応物と反応する第２の反応物を含む。検出の対象の抗原を含む試料液１２０２が捕捉体１１５４に接触した場合は、試料液１２０２に含まれる検出の対象の抗原が捕捉体１１５４に含まれる抗体と結合し、試料液１２０２に含まれる検出の対象の抗原が捕捉体１１５４に捕捉される。捕捉体１１５４は、生化学反応の反応場を提供する。

　捕捉体１１５４は、望ましくは、表面処理により金膜１１５２の他方の主面１２３２に固定される。

　捕捉体１１５４が抗体を含む場合は、捕捉体１１５４はタンパク質を含む。捕捉体１１５４がタンパク質を含む場合は、望ましくは、捕捉体１１５４に保存用の試薬が塗布される。これにより、捕捉体１１５４の捕捉性能が長時間にわたって維持される。保存用の試薬は、望ましくは、捕捉体１１５４の捕捉性能に影響を与えない保湿剤である。例えば、保存用の試薬は、ショ糖水溶液を主成分とする液体である。検査チップ１０１０は、保存用の試薬が捕捉体１１５４に塗布され乾燥させられた状態で保管される。このため、試料液１２０２が捕捉体１１５４に接触させられる前には、捕捉体１１５４が洗浄液１１９８で洗浄される。

　（流路部材及び蓋部材）
　流路部材１１５６は、望ましくは、粘着シートからなり、プリズム－金膜複合体１１４８と蓋部材１１５８とを接合する接合媒体を兼ねる。ただし、流路部材１１５６が粘着シート以外の弾性体からなることも許される。例えば、流路部材１１５６が弾性シート、Ｏリング等からなることも許される。流路部材１１５６が接合媒体でない場合は、プリズム－金膜複合体１１４８と蓋部材１１５８とは、接着、レーザー溶着、超音波溶着、クランプ圧着等により接合される。流路部材１１５６は、望ましくは、樹脂からなる。

　蓋部材１１５８は、直方体形状を持つ。蓋部材１１５８は、表面プラズモン励起蛍光１２１８及び散乱光に対して透明な材質からなる。蓋部材１１５８は、望ましくは、樹脂からなり、射出成形により製造される。

　別体の流路部材１１５６及び蓋部材１１５８にそれぞれ流路１１６２及びノズル挿入孔１１６４が形成され流路部材１１５６及び蓋部材１１５８が接合される場合は、流路１１６２及びノズル挿入孔１１６４が形成された構造物の製造が容易になる。ただし、流路部材１１５６及び蓋部材１１５８が流路１１６２及びノズル挿入孔１１６４が形成された一体の構造物へ置き換えられてもよい。

　（シール部材）
　シール部材１１６０は、シール面１２２８に貼られる。シール部材１１６０は、ノズル挿入口１２４０を閉塞し、流路１１６２を密閉する。

　シール部材１１６０は、望ましくは、樹脂からなる。シール部材１１６０が、樹脂からなるシートとアルミニウムからなるシートとの積層体であってもよい。

　（励起光及び反射光の光路）
　図１に示すように、励起光１２１１は、励起光学系１２１２によりレーザーダイオード１１００から入射面１２２０へ導かれる。励起光１２１１は、第１のバンドバスフィルター１１０２、直線偏光フィルター１１０４、減光フィルター１１０６、半波長板１１０８及び整形光学系１１１２を順次に通過し、ミラー１１１４に反射される。出射面１２２４から出射した反射光１２８０は、光吸収体１１３０に吸収される。

　（レーザーダイオード）
　レーザーダイオード１１００は、概ね単色光であって直線偏光の励起光１２１１のビームを放射する。レーザーダイオード１１００の光量及び波長は安定化される。

　レーザーダイオード１１００が他の形式の光源に置きかえられてもよい。例えば、レーザーダイオード１１００が発光ダイオード、水銀灯、レーザーダイオード以外のレーザー等に置きかえられてもよい。光源から放射される光がビームでない場合は、レンズ、ミラー、スリット等により光がビームに変換される。光源から放射される光が単色光でない場合は、回折格子等により光が単色光に変換される。光源から放射される光が直線偏光でない場合は、偏光子等により光が直線偏光に変換される。

　（第１のバンドパスフィルター）
　励起光１２１１が第１のバンドパスフィルター１１０２を透過するときに、励起光１２１１の波長の分布が狭められる。これにより、レーザーダイオード１１００から放射される励起光１２１１の波長の分布が広くても、波長の分布が狭い励起光１２１１が得られる。レーザーダイオード１１００から放射される励起光１２１１の波長の分布が十分に狭い場合は、第１のバンドパスフィルター１１０２が省略されてもよい。

　（直線偏光フィルター）
　励起光１２１１が直線偏光フィルター１１０４を透過するときに、励起光１２１１の偏光方向の分布が狭められる。これにより、レーザーダイオード１１００から放射される励起光１２１１の偏光方向の分布が広くても、偏光方向の分布が狭い励起光１２１１が得られる。レーザーダイオード１１００から放射される励起光１２１１の偏光方向の分布が十分に狭い場合は、直線偏光フィルター１１０４が省略されてもよい。

　（減光フィルター）
　励起光１２１１が減光フィルター１１０６を透過するときに、励起光１２１１の光量が減少させられる。レーザーダイオード１１００から放射される励起光１２１１の光量が適切である場合は、減光フィルター１１０６が省略されてもよい。

　（半波長板及び半波長板駆動機構）
　励起光１２１１が半波長板１１０８を通過するときに励起光１２１１の偏光方向が調整される。

　半波長板１１０８は、半波長板駆動機構１１１０により半波長板１１０８に垂直な回転軸の周りに回転させられる。半波長板駆動機構１１１０は、ロータリーステッピングモーター等により半波長板１１０８を自転させる。半波長板１１０８を通過する励起光１２１１の偏光方向は、半波長板１１０８の回転角により調整される。励起光１２１１の偏光方向は、反射面１２２２からのエバネッセント波のしみだしが最大になる偏光方向と反射面１２２２からのエバネッセント波のしみだしがなくなる偏光方向との間に調整されうる。初期状態においては、反射面１２２２に主にｐ偏光成分が入射すると予想される回転角に半波長板１１０８の回転角が設定される。

　半波長板駆動機構１１１０が光軸の周りにレーザーダイオード１１００を回転させる機構に置きかえられてもよい。偏光方向の最適化が省略される場合は、半波長板駆動機構１１１０が省略され、半波長板１１０８が固定されてもよい。偏光方向の最適化が省略されるとともに反射面１２２２に主にｐ偏光成分が入射する姿勢でレーザーダイオード１１００が保持される場合は、半波長板１１０８及び半波長板駆動機構１１１０が省略されてもよい。

　（整形光学系）
　励起光１２１１が整形光学系１１１２を通過するときに励起光１２１１のビームの大きさ、断面形状等がスリット、ズーム光学系等により整形される。

　（ミラー及びミラー駆動機構）
　励起光１２１１がミラー１１１４に反射されるときに励起光１２１１の進行方向がレーザーダイオード１１００の光軸方向から入射面１２２０へ向かう方向へ屈曲させられる。

　ミラー１１１４は、ミラー駆動機構１１１６により励起光１２１１の光路に垂直な方向に回転させられ、レーザーダイオード１１００の光軸方向に移動させられる。

　ミラー１１１４及びミラー駆動機構１１１６により反射面１２２２への励起光１２１１の入射角θが調整される場合は、ミラー駆動機構１１１６によりミラー角度が調整されながら、入射角θの変化による照射位置の移動をキャンセルするようにミラー駆動機構１１１６によりミラー位置が調整される。これにより、入射角θのみが調整され、反射面１２２２における励起光１２１１の照射位置が維持される。

　ミラー駆動機構１１１６は、ロータリーステッピングモーター等によりミラー面に平行な回転軸の周りにミラー１１１４を自転させ、ミラー角度を調整する。

　ミラー駆動機構１１１６は、リニアステージ等の上においてリニアステッピングモーター等によりレーザーダイオード１１００の光軸方向に沿ってミラー１１１４を移動させ、ミラー位置を調整する。

　ミラー１１１４及びミラー駆動機構１１１６には、簡単な機構により入射角θを調整できるという利点がある。ただし、レーザーダイオード１１００及び励起光学系１２１２の位置及び姿勢を調整する機構により入射角θが調整されてもよい。又は、検査チップ１０１０の姿勢を調整する機構により入射角θが調整されてもよい。

　（表面プラズモン励起蛍光の光路）
　表面プラズモン励起蛍光１２１８は、検出光学系１２１４により捕捉体１１５４から光電子増倍管１１２６へ導かれる。表面プラズモン励起蛍光１２１８は、集光レンズ１１１８、第２のバンドパスフィルター１１２０及び結像レンズ１１２４を順次に通過する。

　（集光レンズ及び結像レンズ）
　集光レンズ１１１８は、表面プラズモン励起蛍光１２１８を集光し平行光へ変換する。結像レンズ１１２４は、表面プラズモン励起蛍光１２１８を光電子増倍管１１２６へ結像する。集光レンズ１１１８及び結像レンズ１１２４は、共役光学系を構成する。これにより、迷光の影響が抑制される。

　（第２のバンドパスフィルター及びバンドパスフィルター駆動機構）
　第２のバンドパスフィルター１１２０は、バンドパスフィルター駆動機構１１２２により集光レンズ１１１８と結像レンズ１１２４との間の測定光の光路に挿抜される。「測定光」は、散乱光及び表面プラズモン励起蛍光１２１８である。

　表面プラズモン励起蛍光１２１８の光量が測定される場合は、測定光の光路へ第２のバンドパスフィルター１１２０が挿入され、第２のバンドパスフィルター１１２０により励起光１２１１と同じ波長の光が選択的に減衰させられる。これにより、散乱光が減衰させられ、主に表面プラズモン励起蛍光１２１８が光電子増倍管１１２６へ導かれ、計測の感度及び精度が向上する。散乱光の光量が測定される場合は、測定光の光路から第２のバンドパスフィルター１１２０が抜去される。

　測定光の光路に減光フィルターが挿抜されてもよい。表面プラズモン励起蛍光１２１８の光量が測定される場合は、測定光の光路から減光フィルターが抜去される。散乱光の光量が測定される場合は、測定光の光路へ減光フィルターが挿入される。これにより、光電子増倍管１１２６へ導かれる表面プラズモン励起蛍光１２１８及び散乱光の光量の差が小さくなり、光量の測定が容易になる。表面プラズモン励起蛍光１２１８の光量が相対的に高感度の光電子増倍管１１２６により測定され、散乱光の光量が相対的に低感度のフォトダイオード、フォトトランジスタ、フォトレジスタ等により測定されてもよい。

　（光電子増倍管）
　測定光の光量は光電子増倍管１１２６により測定される。光電子増倍管１１２６には感度及び信号対雑音（Ｓ／Ｎ）比が良好であるという利点がある。ただし、光電子増倍管１１２６が他の形式の光量センサに置きかえられてもよい。例えば、光電子増倍管１１２６が冷却電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラ等に置きかえられてもよい。

　（検査チップ及び試薬チップの準備及び取りつけ）
　図１１のフローチャートは、計測の手順を示す。図１２から図１７までの模式図は、検査チップ、試薬チップ及び送液ポンプの状態を示す。

　計測においては、検査チップ１０１０及び試薬チップ１０１２が準備され計測装置１０００に取りつけられる（ステップＳ１０１）。計測装置１０００に取りつけられた検査チップ１０１０及び試薬チップ１０１２は、前処理室１８００に配置される。試薬チップ１０１２が準備されるときには、検体容器１１８２に検体１２００が収容される。検体１２００は、典型的には、血液等の人間からの採取物であるが、人間以外の生物からの採取物であってもよく、非生物からの採取物であってもよい。

　（送液ポンプへのノズルの取りつけ）
　検査チップ１０１０及び試薬チップ１０１２が前処理室１８００に配置された後に、送液ポンプ１１４０にノズル１１８０が取りつけられる（ステップＳ１０２）。このとき、送液ポンプ搬送機構１１４２が制御部１００６に制御され、図１２に示すように、送液ポンプ１１４０がノズル１１８０へ向かって搬送され、ポンプ先端１２６０が開口１２５８に圧入される。圧入量は、圧入トルク又は送液ポンプ１１４０の搬送距離により調整される。

　（先端の検出）
　ノズル１１８０が取りつけられた後に、先端１２５２が検出される（ステップＳ１０３）。このとき、送液ポンプ搬送機構１１４２が制御部１００６に制御され、図１３に示すように、先端１２５２が検査チップ１０１０の上面に押し当てられ、トルクの変化等により先端１２５２が検査チップ１０１０の上面に当たっていることが検出される。これにより、検査チップ１０１０と先端１２５２との相対的な位置関係が特定され、先端収容孔１１７０に先端１２５２を収容することが可能になる。ノズル１１８０の投影画像から先端１２５２が検出されてもよい。

　（検査チップの洗浄）
　先端１２５２が検出された後に、検査チップ１０１０が洗浄される（ステップＳ１０４）。

　このとき、送液ポンプ搬送機構１１４２が制御部１００６に制御され、図１４に示すように、ノズル１１８０が洗浄液溶液１１９０に挿入され、先端１２５２が洗浄液１１９８に浸漬される。先端１２５２が洗浄液１１９８に浸漬された状態において、送液ポンプ１１４０が制御部１００６に制御され、液体収容空間１２５０に洗浄液１１９８が吸入される。

　液体収容空間１２５０に洗浄液１１９８が吸入された後に、送液ポンプ搬送機構１１４２が制御部１００６に制御され、図１５に示すように、ノズル１１８０がノズル挿入孔１１６４に挿入され、先端１２５２が先端収容孔１１７０に収容され、洗浄液１１９８が検査チップ１０１０へ送液される。先端１２５２が先端収容孔１１７０に収容された状態において、送液ポンプ１１４０が制御部１００６に制御され、液体収容空間１２５０から液体出入口１２５４を経由して流路１１６２へ洗浄液１１９８が供給され、洗浄に必要な時間が経過した後に流路１１６２から液体出入口１２５４を経由して液体収容空間１２５０へ洗浄液１１９８が回収される。このとき、ノズル挿入孔１１６４と流路１１６２との境界を超えて先端１２５２が深く挿入されるので、洗浄液１１９８は流路１１６２から略完全に回収される。回収された洗浄液１１９８は、洗浄液容器１１９０又は別途設けられた廃液容器へ廃棄される。液体の供給及び回収が２回以上繰り返されてもよい。

　洗浄液容器１１９０から検査チップ１０１０への洗浄液１１９８の送液が２回以上繰り返されてもよい。検査チップ１０１０の洗浄により、保存用の試薬等の生化学反応の阻害物が除去され、生化学反応を適切に進行可能な状態になる。洗浄液１１９８に代えて又は洗浄液１１９８に加えてバッファー液、処理液等の液体が流路１１６２へ供給され流路１１６２から回収されてもよい。

　（抗原と抗体との免疫反応）
　検査チップ１０１０が洗浄された後に、抗体と抗原との免疫反応が進行させられる（ステップＳ１０５）。

　このとき、送液ポンプ搬送機構１１４２及び送液ポンプ１１４０が制御部１００６により制御され、検体容器１１８２から希釈容器１１８４へ検体１２００が送液され、希釈液容器１１８６から希釈容器１１８４へ希釈液１１９４が送液され、検体１２００が希釈される。希釈容器１１８４には、調製された試料液１２０２が収容される。試薬チップ１０１２が計測装置１０００に取りつけられる前に計測装置１０００の外部で試料液１２０２が調製されてもよい。検体１２００がそのまま試料液１２０２として使用されてもよい。検体１２００の希釈に代えて、又は、検体１２００の希釈に加えて、血球分離、試薬の混合等の前処理が行われてもよい。

　試料液１２０２が調製された後に、送液ポンプ搬送機構１１４２が制御部１００６に制御され、図１６に示すように、ノズル１１８０が希釈容器１１８４に挿入され、先端１２５２が試料液１２０２に浸漬される。先端１２５２が試料液１２０２に浸漬された状態において、送液ポンプ１１４０が制御部１００６に制御され、液体収容空間１２５０に試料液１２０２が吸入される。

　液体収容空間１２５０に試料液１２０２が吸入された後に、送液ポンプ搬送機構１１４２が制御部１００６に制御され、再び図１５に示すように、ノズル１１８０がノズル挿入孔１１６４に挿入され、先端１２５２が先端収容孔１１７０に収容され、試料液１２０２が検査チップ１０１０へ送液される。先端１２５２が先端収容孔１１７０に収容された状態において、送液ポンプ１１４０が制御部１００６に制御され、液体収容空間１２５０から液体出入口１２５４を経由して流路１１６２へ試料液１２０２が供給され、免疫反応に必要な時間が経過した後に流路１１６２から液体出入口１２５４を経由して液体収容空間１２５０へ試料液１２０２が回収される。これにより、試料液１２０２が捕捉体１１５４に接触し、捕捉体１１５４に含まれる抗体と試料液１２０２に含まれる抗原とが結合する。洗浄液１１９８は略完全に回収されているので、試料液１２０２は洗浄液１１９８に希釈されず、抗体と抗原との免疫反応は洗浄液１１９８の影響を受けない。ノズル挿入孔１１６４と流路１１６２との境界を越えて先端１２５２が深く挿入されるので、試料液１２０２は流路１１６２から略完全に回収される。回収された試料液１２０２は、希釈容器１１８４又は別途設けられた廃液容器へ廃棄される。

　（入射角の測定角への設定）
　抗体と抗原との免疫反応の後に、入射角が測定角に設定される（ステップＳ１０６）。

　このとき、検査チップ搬送機構１１２８が制御部１００６により制御され、検査チップ１０１０が前処理室１８００から測定位置１８０２へロードされる。また、バンドパスフィルター駆動機構１１２２が制御部１００６に制御され、第２のバンドパスフィルター１１２０が測定光の光路から抜去される。これにより、散乱光が遮蔽されなくなり、散乱光の光量が光電子増倍管１１２６により測定可能になる。

　検査チップ１０１０が測定位置１８０２へロードされ第２のバンドパスフィルター１１２０が抜去された状態において、ミラー駆動機構１１１６が制御部１００６に制御され、入射角θが予想される共鳴角の近傍で走査される。入射角θは、全反射条件を満たす。入射角θが走査されている間に、制御部１００６が光電子増倍管１１２６から散乱光の光量の測定結果を取得する。これにより、入射角θと散乱光の光量との関係が得られる。制御部１００６は、入射角θと散乱光の光量との関係から散乱光の光量が極大になる入射角θである共鳴角θｒを特定し、共鳴角θｒから測定が行われる入射角θである測定角θｍを決定する。概ね、測定角θｍは共鳴角θｒに一致するが、何らかの補正が行われてもよい。散乱光の光量が極大になる入射角θに代えて反射光１２８０の光量が極小になる入射角θが共鳴角θｒとされてもよい。ただし、反射光１２８０の光量が極小になる入射角θと電場の増強度が極大になる入射角θとは若干ずれるので、反射光の光量が極小になる入射角θが共鳴角θｒとされる場合は、反射光の光量が極小になる入射角θに微小角が加減されて測定角θｍが決定される。測定角θｍが決定された後に、ミラー駆動機構１１１６が制御部１００６に制御され、入射角θが測定角θｍに設定される。望ましくは、半波長板駆動機構１１１０が制御部１００６に制御され、励起光１２１１の偏光方向が最適化される。

　（抗原と標識抗体との免疫反応）
　入射角θが測定角θｍに設定された後に、抗原と標識抗体との免疫反応が進行させられる（ステップＳ１０７）。

　このとき、送液ポンプ搬送機構１１４２が制御部１００６に制御され、図１７に示すように、ノズル１１８０が標識抗体液容器１１８８に挿入され、先端１２５２が標識抗体液１１９６に浸漬される。先端１２５２が標識抗体液１１９６に浸漬された状態において、送液ポンプ１１４０が制御部１００６に制御され、液体収容空間１２５０に標識抗体液１１９６が吸入される。

　液体収容空間１２５０に標識抗体液１１９６が吸入された後に、送液ポンプ搬送機構１１４２が制御部１００６に制御され、再び図１５に示すように、ノズル１１８０がノズル挿入孔１１６４に挿入され、先端１２５２が先端収容孔１１７０に収容され、標識抗体液１１９６が検査チップ１０１０へ送液される。先端１２５２が先端収容孔１１７０に収容された状態において、送液ポンプ１１４２が制御部１００６に制御され、液体収容空間１２５０から液体出入口１２５４を経由して流路１１６２へ標識抗体液１１９６が供給される。これにより、標識抗体液１１９６が捕捉体１１５４に接触し、標識抗体液１１９６に含まれる標識抗体と捕捉体１１５４に含まれる抗体とが結合する。洗浄液１１９８及び試料液１２０２は略完全に回収されているので、標識抗体液１１９６は洗浄液１１９８及び試料液１２０２に希釈されず、抗原と標識抗体との免疫反応は洗浄液１１９８及び試料液１２０２の影響を受けない。入射角θが測定角θｍに設定される前に抗原と標識抗体との免疫反応が進行させられてもよい。

　（表面プラズモン励起蛍光の光量の測定）
　抗原と標識抗体との免疫反応の後に、表面プラズモン励起蛍光１２１８の光量が測定される（ステップＳ１０８）。このとき、バンドパスフィルター駆動機構１１２２が制御部１００６に制御され、第２のバンドパスフィルター１１２０が測定光の光路へ挿入される。また、制御部１００６は、光電子増倍管１１２６から表面プラズモン励起蛍光１２１８の光量の測定結果を取得する。表面プラズモン励起蛍光１２１８の光量の測定結果は、抗原の有無、抗原の捕捉量等に換算され、表示部１００８に表示される。

　（送液ポンプの手動搬送等）
　送液ポンプ１１４０は、望ましくは、制御部１００６に制御される送液ポンプ搬送機構１１４２により自動搬送されるが、送液ポンプ１１４０の搬送の全部又は一部が手動で行われてもよい。送液ポンプ１１４０が手動搬送される場合も、上記の検査チップ１０１０の構造は、洗浄液１１９８の略完全な回収に有用である。

　送液ポンプ１１４０が送液元と送液先とを往復搬送されることも必須ではない。すなわち、送液元から送液ポンプ１１４０へ液体がチューブ等により送液され、送液ポンプ１１４０が専ら上下に昇降されてもよい。

　本発明は詳細に示され記述されたが、上記の記述は全ての局面において例示であって限定的ではない。したがって、本発明の範囲からはずれることなく無数の修正及び変形が案出されうると解される。

　１０００　計測装置
　１０１０　検査チップ
　１１４０　送液ポンプ
　１１５０　プリズム
　１１５２　金膜
　１１５４　捕捉体
　１１５６　流路部材
　１１５８　蓋部材
　１１６０　シール部材
　１１６２　流路
　１１６４　ノズル挿入孔
　１１７０　先端収容孔
　１１８０　ノズル
　１２１０　反応進行装置
　１２５２　先端

Claims

　生化学反応を進行させる反応進行装置であって、
　第１の方向に延在し、先端を有し、液体を収容する液体収容空間が形成され、前記液体収容空間が前記先端に液体出入口を有するノズルと、
　前記ノズルが取りつけられ、前記液体収容空間を陽圧にすることによって前記液体出入口を経由して前記液体を前記液体収容空間から吐出させ、前記液体収容空間を陰圧にすることによって前記液体出入口を経由して前記液体を前記液体収容空間へ吸入させる送液ポンプと、
　第２の方向に延在するノズル挿入孔及び前記第２の方向とは異なる第３の方向に延在する流路が形成され、前記流路が先端収容孔を端部に有し、前記ノズル挿入孔が前記先端収容孔へ至り、前記第２の方向から見た場合に前記ノズル挿入孔が前記先端収容孔を内包し、前記第２の方向から見た場合の前記先端収容孔が前記第１の方向から見た場合の前記先端を内包可能である構造物と、
　前記流路の内部に定着し、前記生化学反応の反応物を含む反応物含有体と、
を備える反応進行装置。
　請求項１の反応進行装置において、
　前記先端が前記第１の方向に平行な第１の回転対称軸についての回転対称性を持ち、
　前記ノズル挿入孔及び前記先端収容孔が前記第２の方向に平行な第２の回転対称軸についての回転対称性を持つ、
反応進行装置。
　請求項２の反応進行装置において、
　前記第１の方向から見た場合に前記先端が円形状を持ち、
　前記第２の方向から見た場合に前記ノズル挿入孔及び前記先端収容孔が円形状を持つ
反応進行装置。
　請求項３の反応進行装置において、
　前記第２の方向から見た場合の前記ノズル挿入孔の径φｆ、前記第２の方向から見た場合の前記先端収容孔の径φｒ及び前記第１の方向から見た場合の前記先端の径φｎがφｆ＞φｒ＞φｎを満たす
反応進行装置。
　請求項４の反応進行装置において、
　前記径φｒ、前記径φｎ及び前記先端の振れ量Δｎがφｒ＞φｎ＋２Δｎを満たす
反応進行装置。
　請求項２の反応進行装置において、
　前記第２の方向から見た場合の前記ノズル挿入孔の内接円径φｆｉ、前記第２の方向から見た場合の前記先端収容孔の内接円径φｒｉ及び外接円径φｒｃ並びに前記第１の方向から見た場合の前記先端の外接円径φｎｃがφｆｉ＞φｒｃ及びφｒｉ＞φｎｃを満たす
反応進行装置。
　請求項６の反応進行装置において、
　前記内接円径φｒｉ、前記外接円径φｎｃ及び前記先端の振れ量Δｎがφｒｉ＞φｎｃ＋２Δｎを満たす
反応進行装置。
　請求項１から請求項７までのいずれかの反応進行装置において、
　前記構造物は、
　第１の主面及び第２の主面を有し、前記流路が形成され、前記流路が前記第１の主面及び前記第２の主面にそれぞれ第１の開口及び第２の開口を有する流路部材と、
　前記第１の主面に接合され、前記ノズル挿入孔が形成される蓋部材と、
　前記第２の主面に接合され、前記第２の開口を閉塞する閉塞物と、
を備える反応進行装置。
　請求項８の反応進行装置において、
　前記閉塞物は、
　入射面、反射面及び出射面を有し、前記入射面から入射した光が前記反射面に反射され前記出射面から出射するように前記入射面、前記反射面及び前記出射面が配置された誘電体媒体と、
　第３の主面及び第４の主面を有し、前記第３の主面が前記第２の主面に接合され、前記第４の主面が前記反射面に密着する導電体膜と、
を備える反応進行装置。
　請求項８又は請求項９の反応進行装置において、
　前記流路部材及び前記蓋部材が樹脂からなり、
　前記閉塞物の全部又は一部が樹脂からなる
反応進行装置。
　請求項８から請求項１０までのいずれかの反応進行装置において、
　前記蓋部材がノズル挿入口を含むシール面を有し、
　前記ノズル挿入孔が前記ノズル挿入口から前記先端収容孔へ至り、
　前記反応進行装置は、
　前記シール面に貼られるシール部材
をさらに備える反応進行装置。
　請求項１から請求項１１までのいずれかの反応進行装置において、
　前記ノズルが樹脂からなる
反応進行装置。
　生化学反応を進行させる反応進行装置用の交換製品であって、
　第１の方向に延在し、先端を有し、液体を収容する液体収容空間が形成され、前記液体収容空間が前記先端に液体出入口を有するノズルと、
　第２の方向に延在するノズル挿入孔及び前記第２の方向とは異なる第３の方向に延在する流路が形成され、前記流路が先端収容孔を端部に有し、前記ノズル挿入孔が前記先端収容孔へ至り、前記第２の方向から見た場合に前記ノズル挿入孔が前記先端収容孔を内包し、前記第２の方向から見た場合の前記先端収容孔が前記第１の方向から見た場合の前記先端を内包可能である構造物と、
　前記流路の内部に定着し、前記生化学反応の反応物を含む反応物含有体と、
を備える交換製品。
　生化学反応を進行させる反応進行装置用の交換製品の製造方法であって、
　(a) 第１の方向に延在し、先端を有し、液体を収容する液体収容空間が形成され、前記液体収容空間が前記先端に液体出入口を有し、前記第１の方向から見た場合に前記先端が円形状を持つ複数のノズルを作製する工程と、
　(b) 前記複数のノズルについての前記先端の最大振れ量Δｎ（ｍａｘ）を求める工程と、
　(c) 第２の方向に延在するノズル挿入孔及び前記第２の方向とは異なる第３の方向に延在する流路が形成され、前記流路が先端収容孔を端部に有し、前記ノズル挿入孔が前記先端収容孔へ至り、前記第２の方向から見た場合に前記ノズル挿入孔が前記先端収容孔を内包し、前記第２の方向から見た場合の前記先端収容孔が前記第１の方向から見た場合の前記先端を内包可能であり、前記第２の方向から見た場合に前記ノズル挿入孔及び前記先端収容孔が円形状を持ち、前記第２の方向から見た場合の前記ノズル挿入孔の径φｆ、前記第２の方向から見た場合の前記先端収容孔の径φｒ、前記第１の方向から見た場合の前記先端の径φｎ及び前記最大振れ量Δｎ（ｍａｘ）がφｆ＞φｒ＞φｎ＋２Δｎ（ｍａｘ）を満たす構造物を作製する工程と、
　(d) 前記流路の内部に定着し、前記生化学反応の反応物を含む反応物含有体を作製する工程と、
を備える交換製品の製造方法。
　生化学反応を進行させる反応進行装置用の交換製品の製造方法であって、
　(a) 第１の方向に延在し、先端を有し、液体を収容する液体収容空間が形成され、前記液体収容空間が前記先端に液体出入口を有し、前記先端が前記第１の方向に平行な第１の回転対称軸についての回転対称性を持つ複数のノズルを作製する工程と、
　(b) 前記複数のノズルについての前記先端の最大振れ量Δｎ（ｍａｘ）を求める工程と、
　(c) 第２の方向に延在するノズル挿入孔及び前記第２の方向とは異なる第３の方向に延在する流路が形成され、前記流路が先端収容孔を端部に有し、前記ノズル挿入孔が前記先端収容孔へ至り、前記第２の方向から見た場合に前記ノズル挿入孔が前記先端収容孔を内包し、前記第２の方向から見た場合の前記先端収容孔が前記第１の方向から見た場合の前記先端を内包可能であり、前記ノズル挿入孔及び前記先端収容孔が前記第２の方向に平行な第２の回転対称軸についての回転対称性を持ち、前記第２の方向から見た場合の前記ノズル挿入孔の内接円径φｆｉ、前記第２の方向から見た場合の前記先端収容孔の内接円径φｒｉ及び外接円径φｒｃ、前記第１の方向から見た場合の前記先端の外接円径φｎｃ並びに前記最大振れ量Δｎ（ｍａｘ）がφｆｉ＞φｒｃ及びφｒｉ＞φｎｃ＋２Δｎ（ｍａｘ）を満たす構造物を作製する工程と、
　(d) 前記流路の内部に定着し、前記生化学反応の反応物を含む反応物含有体を作製する工程と、
を備える交換製品の製造方法。