WO2012140626A2 - Proceso continuo para la elaboracion de nanoparticulas y nanoparticulas obtenidas mediante dicho proceso - Google Patents

Proceso continuo para la elaboracion de nanoparticulas y nanoparticulas obtenidas mediante dicho proceso Download PDF

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WO2012140626A2
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Lina Paola HIGUITA GONZALES
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Universidad De Antioquia
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Definitions

  • the invention refers to a continuous process for the preparation of nanoparticles, by means of which it is possible to incorporate chemical or biological active ingredients inside said nanoparticles.
  • the active ingredients are encapsulated or associated with the structure of the nanoparticle to increase protection to environmental conditions, facilitate transport, or improve controlled release of the ingredients in pharmaceutical, chemical, biotechnological or food applications. .
  • inorganic or organic nanoparticles can be achieved by two types of techniques, the first is the grinding of the solid material to reduce its size to nanometric levels and the second is based on the synthesis from precursor salts. Synthesis methods are usually preferred in the preparation of nanoparticle suspensions for industrial applications that require particle sizes below 500 nm, among which are sonochemical synthesis, phase separation, precipitation in microemulsions and coprecipitation of precursor salts produced through batch processes or continuously.
  • WO2008070538 discloses a process for preparing nanoparticles with encapsulated oil that employs "amphiphilic entities", that is, chemical compounds that have a part of their hydrophilic structure and the other part of a hydrophobic nature. Normally, the amphiphilic entities used in said reference are synthetic macromolecules or natural that allow to emulsify the oil or generate phase separation to encapsulate the oil.
  • the process of this application is reacted with high shear or high pressure equipment to achieve the formation of oil nanoparticles with sizes close to 100 nm.
  • the high pressure nanoparticle manufacturing process of WO2008070538 is applicable only to insoluble liquid compounds and does not apply to the formation of solid water insoluble nanoparticles.
  • WO2007062723 and EP 1792543 disclose a process for preparing a food product fortified with calcium and magnesium nanoparticles respectively, which are stabilized by a biopolymer.
  • the nanoparticles reported in these documents are made by homogeneous or heterogeneous precipitation of batches of precursor salts and application of vigorous mixing.
  • the synthesized nanoparticles have particle sizes between 5 nm and 1000 nm and are stabilized by biopolymers that prevent interaction with other components of the food matrix.
  • US Patent 20100086601 reports the formation of calcium phosphate nanoparticles generated from the use of polycations or polyanions on the surface of the nanoparticles, using a batch mixing method.
  • Inorganic nanoparticle manufacturing processes stabilized with biopolymers, polycations, polyanions or bile acids reported in patents WO2007062723, EP 1792543, US 20100086601 and WO2005084637, are batch processes carried out at atmospheric pressure with efficiencies of production and quantities of synthesized material of the order of 0.1%, which are lower than those that can be obtained in continuous high-pressure processes whose efficiency becomes of the order of 3%.
  • WO2007000193 reports a method for the production of isoflavonoid nanoparticles by using a high pressure homogenizer working at pressures greater than 50 MPa, thus generating nanoparticles with sizes greater than 50 nm, which are stabilized with polysaccharides and proteins. .
  • the process starts from solid isoflavonoids, which are reduced in size by high pressure homogenization grinding. This process does not use organic or inorganic precursor salts for the generation of nanoparticles and is not carried out in a type T mixer that works at high pressure.
  • Patent W01998014174 reports the formation of nanoparticles of compounds with pharmaceutical activity, prepared by preparing oil-in-water emulsions of the active compounds using a high pressure homogenizer. After processing the emulsion, the nanoparticles are generated by the evaporation of the organic phase of the emulsion. This process does not use organic or inorganic precursor salts for the generation of nanoparticles in a type T mixer working at high pressure. In addition, it has the disadvantage that evaporation of the solvent for the generation of the nanoparticle can leave solvent residues unfit for applications in food or drugs.
  • WO2008062429 reports the preparation of nanoparticles for the release of active compounds preferably obtained by the solgel method, other processing alternatives include high pressure homogenization, pearl mill grinding and precipitation.
  • the manufacturing method reported in this application uses as precursors of nanoparticles, oxides or alkoxides to initially generate precursor suspensions, which are subsequently subjected to processes of polycondensation In this type of process, precursor salts of insoluble compounds are not used as starting materials for the synthesis of nanoparticles and the homogenization process is used for the initial dispersion of the materials and not for the generation of nanoparticles.
  • US Patent 20060292056 reports an equipment and method for producing inorganic nanoparticles by mixing at least two reagents, one of which is sprayed in the form of small drops by means of a high pressure injector.
  • the process that is continuous generates dust particles of more than 20 micrometers, composed of aggregate inorganic nanoparticles, which loses the special properties associated with the nanoparticles.
  • the present invention aims to develop a continuous process for the elaboration of non-aggregated inorganic or organic nanoparticles of multiple cores, embedded in a matrix of proteins with a content between 50% and 95% of solid material (organic or inorganic), stable to sedimentation, to aggregation and with particle sizes between 30 nm and 500 nm.
  • the process is based on the use of proteins with dispersing, stabilizing and functionalizing capacity, which form the matrix of the nanoparticle where the primary particles of the inorganic material are immersed or organic of sizes smaller than 10 nm, that is between 0.1 nm to 10 nm.
  • proteins with dispersing, stabilizing and functionalizing capacity which form the matrix of the nanoparticle where the primary particles of the inorganic material are immersed or organic of sizes smaller than 10 nm, that is between 0.1 nm to 10 nm.
  • precursor salts soluble in water, which react under high flow conditions within a high pressure T-type reactor.
  • Figure 1 shows an electronic microfotog raffia of transmission of calcium carbonate nanoparticles made by the process of the present invention.
  • Figure 2 shows the particle size distribution obtained by the dynamic light scattering technique for a suspension of calcium carbonate nanoparticles synthesized by the method presented in this invention.
  • Figure 3 illustrates the thermogravimetric analysis of calcium carbonate nanoparticles made in accordance with the invention.
  • the data in Figure 3 indicate a cumulative weight loss of 35% when the sample is subjected to a temperature of 475 Q C. Therefore, 65% of the nanoparticle is composed of calcium carbonate.
  • Figure 4 is a schematic representation of the continuous high pressure homogenizer, used for the elaboration of functionalized inorganic nanoparticles according to the invention.
  • the solutions of forming salts are poured into the mixing chamber (3) through the ducts (4) and (5) and dislodged there through the duct (6) to the container (7).
  • the present invention is related to the continuous process of manufacturing a high concentration of nanoparticles, where all the particles have sizes smaller than 1000 nm and are suspended non-aggregated in the aqueous phase.
  • the nanoparticles obtained with the process of the present invention can have particle sizes between 30 nm and 500 nm.
  • the nanoparticles reported in the present invention are formed by a protein matrix in which primary particles of inorganic or organic nature are embedded, forming a multicore type nanoparticle, where the protein matrix in turn acts as a functional agent for the nanoparticle.
  • the primary particles of the nanoparticle have sizes smaller than 10 nm, that is, between 0.1 nm and 10 nm and their content in the nanoparticles of the present invention is between 50% and 95%, where the remaining percentage corresponds to the matrix protein
  • the process of continuous production of nanoparticles according to the present invention comprises the following steps:
  • nanoparticles as encapsulating, transport or controlled release means of chemical or biological compounds, these compounds are added to one or both solutions of precursor salts before synthesis, adjusting among other parameters the pH, conductivity and temperature of the precursor solutions.
  • the molar ratio of salts in the precursor solutions required for the formation of nanoparticles can be in the range between 0.5 and 1.5.
  • These solutions may have one or more proteins and one or more solubilized active ingredients.
  • the protein or mixture of proteins used as dispersants and stabilizers of the nanoparticles are solubilized in one or both solutions of precursor salts before mixing.
  • the solutions are mixed in a high-pressure homogenization equipment equipped with a T-type reactor, where each solution of salt or precursor salts is arranged in separate compartments of the homogenizer, to then mix the two high-pressure inlet streams that converge in a zone of the reactor to mix instantly and flow continuously out of the reactor after generating the nanoparticles by applying high pressure to flow conditions that may be in the laminar or turbulent regime, preferably in the turbulent regime where the dimensionless number of Reynolds, defined as the relationship between shear forces and convective forces, has values between ten thousand (10,000) and ten million (10,000,000).
  • the pressures required for the elaboration of nanoparticles can be between 10 MPa and 400 MPa.
  • the flow conditions in terms of the Reynolds number must generate mixing times of the order of seconds, better still, of the order of milliseconds, where these times must be less than the reaction times of the precursor salts of nanoparticles.
  • the concentration of nanoparticles in the final suspension is between 1 and 10 g of nanoparticles per 100 g of suspension.
  • immediate dilution of the nanoparticle suspension may be required depending on the concentration of salts used for synthesis.
  • the protein material used for the preparation of the nanoparticles has dispersing and stabilizing activity, which allows the formation of the multicore type nanoparticle and confers stability over time to the nanoparticles, among the protein compounds that can be used for the preparation of
  • the nanoparticles of the present invention are, without excluding others, dairy, meat and vegetable proteins.
  • the proteins that can participate in the process according to the invention and that can act as dispersing, stabilizing and functionalizing agents of the nanoparticles are selected from the group consisting of milk proteins together with their soluble salts as whey protein, caseins, caseinate, beta lactalbumine, egg protein such as ovalvumin, sarcoplasmic and myofibrillar meat proteins and vegetable proteins such as soy protein, corn, rice, barley, cane, oats or mixtures thereof.
  • the related active ingredients in the present invention can be chemical or biological compounds that can be encapsulated or associated with the nanoparticle.
  • active ingredients such as drugs, pesticides, dyes, aromas, flavorings, and biotechnological products, among others, can be solubilized in one or both phases of the aqueous solutions of precursor salts to be encapsulated in the protein matrix of the nanoparticle of according to the process of the invention.
  • the nanoparticles obtained through the manufacturing process encapsulate water-soluble active ingredients, incorporated into the in-situ precursor solutions during the formation of the nanoparticle, with concentrations of active ingredients in the precursor salts of at least 0.01 g to 10 g of active compound per 100 g of saline solution and the concentration of the precursor salts is in a range of 50 mM to 5M.
  • concentration of the proteins added to the solutions of precursor inorganic salts according to the process of the invention is at least 0.1 g to 10 g of proteins per 100 g of saline solution.
  • the functionalized nanoparticles obtained by the continuous process at high pressure can be used as a food supplement in the case of using precursor salts composed, for example, of calcium or iron, they can also be used as an encapsulating medium of active ingredients for pharmaceutical or veterinary purposes, the nanoparticle can also be used as a means of transport or controlled release of chemical or biological compounds physically adsorbed on the surface or bonded by chemical bonding to the surface.
  • the pH of the system during the process can be adjusted to values greater than 6. Increasing the pH to values greater than 10 can generate an increase in the size of the nanoparticles at values greater than 500 nm.
  • the temperature of the system can be adjusted to values between 2 ° C and 50 Q C, generating an increase in particle size with increasing temperature.
  • the concentration of precursor salts used in the synthesis is between 50 mM and 5 M. Additionally, the concentration of the protein material in the initial system to be reacted in the T-type reactor is between 0.1 g and 10 g of protein per 100 g of solution.
  • saline and may be composed of one or more protein materials, preferably milk proteins with dispersing, stabilizing and functionalizing capabilities.
  • the active ingredients encapsulated in the nanoparticle are at concentrations between 0.01 g and 10 g of active ingredient per 100 g of precursor saline solution for nanoparticle synthesis.
  • a solution of 0.3 M sodium carbonate and 1% sodium caseinate at a pH of 7.0 was prepared and poured into one of the high pressure homogenizer compartments, in the same way a calcium chloride solution was prepared at a concentration of 0.3 M and pH 7.0 which was poured into a second compartment of the high pressure homogenizer.
  • the homogenizer pistons were moved at high speed by means of a pneumatic mechanism at a working pressure of 30 MPa to force the rapid mixing of sodium carbonate-sodium caseinate and calcium chloride solutions to generate calcium carbonate nanoparticles functionalized with the milk protein caseinate sodium.
  • the generated nanoparticles had an average size in intensity of 170 nm, according to the dynamic light scattering technique, and did not settle for up to three months when measured in an automatic tensiometer equipped with an accessory to determine sedimentation.
  • Example 2
  • a solution of 0.2 M sodium acid phosphate and 1% sodium caseinate at a pH of 7.0 was prepared and poured into one of the high pressure homogenizer compartments, in the same way a calcium chloride solution was prepared at a concentration of 0.2 M and pH 7.0 which was poured into a second compartment of the high pressure homogenizer.
  • the homogenizer pistons were moved at high speed by means of a pneumatic mechanism at a working pressure of 30 MPa to force the rapid mixing of sodium phosphate-sodium caseinate and calcium chloride phosphate salt solutions and thus generate calcium phosphate nanoparticles functionalized with the sodium caseinate milk protein.
  • the generated nanoparticles had an average size in intensity of 150 nm, according to the dynamic light scattering technique and did not settle for up to two months when measured in an automatic tensiometer equipped with an accessory to determine sedimentation.
  • a solution of 0.1 M sodium carbonate, 1% sodium caseinate and 0.1% quercetin as an anticarcinogen at a pH of 7.0 was prepared and poured into one of the compartments of the high pressure homogenizer, in the same way a chloride solution was prepared of calcium at a concentration of 0.1 M and pH 7.0 which was poured into a second compartment of the high pressure homogenizer. Subsequently, the homogenizer pistons were moved at high speed by a pneumatic mechanism at a working pressure of 30 MPa to force the rapid mixing of calcium carbonate solutions. Sodium caseinate and calcium chloride to generate calcium carbonate nanoparticles functionalized with the milk protein caseinate sodium.
  • the generated nanoparticles had an average size in intensity of 190 nm as measured by the dynamic light scattering technique and did not settle for up to three months when measured in an automatic tensiometer equipped with an accessory to determine sedimentation.
  • the encapsulation efficiency of quercetin was 60% measured by the UV-Vis spectrophotometry technique.
  • the nanoparticles generated and functionalized with the protein material remain stable to aggregation and sedimentation for periods of up to three months, characteristics evaluated by the dynamic light scattering technique, using Doppler effect and by weight gain in a tensiometer, respectively.
  • the nanometric size of the particles is corroborated by laser light scattering techniques and even better, by the transmission electron microscopy technique, where multicore nanoparticles with sizes below 500 nm are observed, the primary particles of sizes below 10 nm they are embedded in a protein matrix that represents less than 50% of the nanoparticle weight, as shown in figure 1, and according to thermogravimetric analysis whose results are illustrated in figure 3, where a percentage of protein in the nanoparticle of 35.93% and calcium carbonate the remaining value.

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Abstract

La presente invención está relacionada con un proceso continuo para la elaboración de nanopartículas inorgánicas u orgánicas de múltiples núcleos funcionalizadas con proteínas empleando un reactor tipo T que trabaja a alta presión, donde las partículas primarias que forman los núcleos de las nanopartículas son de tamaños inferiores a 10 nm y dichas partículas primarias están inmersas en una matriz proteica que forma la nanopartícula con tamaños entre 30 nm y 500 nm. Adicionalmente, la invención hace referencia a las nanopartículas obtenidas mediante dicho proceso.

Description

PROCESO CONTINUO PARA LA ELABORACIÓN DE NANOPARTÍCULAS Y
NANOPARTÍCULAS OBTENIDAS MEDIANTE DICHO PROCESO
CAMPO TECNICO
La invención hace referencia a un proceso continuo para la elaboración de nanopartículas, mediante el cual es posible incorporar principios activos químicos o biológicos en el interior de dichas nanopartículas. Durante el proceso de la invención, los ingredientes activos son encapsulados o asociados a la estructura de la nanopartícula para aumentar la protección a las condiciones ambientales, facilitar su transporte, o mejorar la liberación controlada de los ingredientes en aplicaciones farmacéuticas, químicas, biotecnológicas o alimenticias.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La generación de nanopartículas inorgánicas u orgánicas puede lograrse mediante dos tipos de técnicas, la primera es la molienda del material sólido hasta reducir su tamaño a niveles nanométricos y la segunda se basa en la síntesis partiendo de sales precursoras. Los métodos de síntesis son usualmente los preferidos en la elaboración de suspensiones de nanopartículas para aplicaciones industriales que requieren tamaños de partícula inferiores a 500 nm, entre los cuales se encuentran la síntesis sonoquímica, la separación de fases, la precipitación en microemulsiones y la coprecipitación de sales precursoras producidas a través de procesos por lotes o en forma continua.
La patente WO2008070538 revela un proceso para preparar nanopartículas con aceite encapsulado que emplea "entidades anfifílicas", es decir, compuestos químicos que poseen una parte de su estructura de naturaleza hidrofílica y la otra parte de naturaleza hidrofóbica. Normalmente, las entidades anfifílicas empleadas en dicha referencia son macromoléculas sintéticas o naturales que permiten emulsificar el aceite o generar separación de fases para encapsular el aceite. El proceso de esta solicitud se reaiza con equipos de alta cizalla o alta presión para lograr la formación de nanopartículas de aceite con tamaños cercanos a 100 nm. El proceso de elaboración de nanopartículas a alta presión de la patente WO2008070538 es aplicable solo a compuestos líquidos insolubles y no aplica para la formación de nanopartículas sólidas insolubles en agua.
Las patentes WO2007062723 y EP 1792543 revelan un proceso para preparar un producto alimenticio fortificado con nanopartículas de calcio y de magnesio respectivamente, las cuales son estabilizadas por un biopolímero. Las nanopartículas reportadas en estos documentos son elaboradas mediante la precipitación homogénea o heterogénea de lotes de sales precursoras y aplicación de mezclado vigoroso. Las nanopartículas sintetizadas presentan tamaños de partícula entre 5 nm y 1000 nm y se encuentran estabilizadas por biopolímeros que evitan la interacción con otros componentes de la matriz alimentaria.
De otra parte, la patente US 20100086601 reporta la formación de nanopartículas de fosfato de calcio generadas a partir del uso de policationes o polianiones sobre la superficie de las nanopartículas, empleando un método de mezclado por lotes.
Otro documento de este campo, es la patente WO2005084637, dirigida al método para la elaboración y uso terapéutico de nanopartículas de fosfato de calcio estabilizadas con surfactantes tipo ácido biliar, mediante un proceso por lote a través de la mezcla de sales precursoras.
Los procesos de elaboración de nanopartículas inorgánicas estabilizadas con biopolímeros, policationes, polianiones o ácidos biliares reportados en las patentes WO2007062723, EP 1792543, US 20100086601 y WO2005084637, son procesos por lotes realizados a presión atmosférica con eficiencias de producción y cantidades de material sintetizado del orden del 0.1 %, que son inferiores a las que pueden obtenerse en procesos continuos a alta presión cuya eficiencia llega a ser del orden del 3%.
La patente WO2007000193 reporta un método para la elaboración de nanopartículas de isoflavonoides mediante el uso de un homogenizador de alta presión trabajando a presiones superiores a 50 MPa, generando de esta manera nanopartículas con tamaños superiores a 50 nm, las cuales son estabilizadas con polisacáridos y proteínas. El proceso parte de isoflavonoides sólidos, que son reducidos de tamaño mediante molienda por homogenización de alta presión. Este proceso no usa sales precursoras orgánicas o inorgánicas para la generación de nanopartículas y no se efectúa en un mezclador tipo T que trabaja a alta presión.
La patente W01998014174 reporta la formación de nanopartículas de compuestos con actividad farmacéutica, preparadas mediante la elaboración de emulsiones aceite en agua de los compuestos activos empleando un homogenizador de alta presión. Posterior a la elaboración de la emulsión, las nanopartículas son generadas por la evaporación de la fase orgánica de la emulsión. Este proceso no usa sales precursoras orgánicas o inorgánicas para la generación de nanopartículas en un mezclador tipo T trabajando a alta presión. Además, presenta la desventaja que la evaporación del solvente para la generación de la nanopartícula puede dejar residuos de solvente no aptos para aplicaciones en alimentos o drogas.
La patente WO2008062429 reporta la elaboración de nanopartículas para la liberación de compuestos activos preferiblemente obtenidos por el método sol- gel, otras alternativas de elaboración incluyen la homogenización a alta presión, molienda en molino de perlas y precipitación. El método de elaboración reportado en esta solicitud usa como precursores de las nanopartículas, óxidos o alcóxidos para generar inicialmente suspensiones precursoras, que posteriormente son sometidas a procesos de policondensación. En este tipo de proceso no se emplean sales precursoras de compuestos insolubles como materiales de partida para la síntesis de nanopartículas y el proceso de homogenización es empleado para la dispersión inicial de los materiales y no para la generación de nanopartículas.
Finalmente, la patente US 20060292056 reporta un equipo y un método para producir nanopartículas inorgánicas mediante la mezcla de al menos dos reactivos, uno de los cuales se asperja en forma de pequeñas gotas mediante un inyector a alta presión. El proceso que es continuo, genera partículas en polvo de más de 20 micrómetros, compuestas por nanopartículas inorgánicas agregadas, con lo cual se pierde las propiedades especiales asociadas a las nanopartículas.
Considerando la información anterior, existía en la técnica la necesidad de contar con un proceso de producción en continuo que permita preparar, a presión elevada, una alta concentración de nanopartículas de tamaño uniforme estabilizadas con proteínas o polisacáridos en suspensión, sin que se presente el fenómeno de agregación de nanopartículas, aún después de haber transcurrido un mes a partir de su preparación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención tiene por objeto desarrollar un proceso continuo para la elaboración de nanopartículas no-agregadas inorgánicas u orgánicas de múltiples núcleos, embebidas en una matriz de proteínas con un contenido entre 50% y 95% de material sólido (orgánico o inorgánico), estables a la sedimentación, a la agregación y con tamaños de partícula entre 30 nm y 500 nm.
El proceso se basa en el empleo de proteínas con capacidad dispersante, estabilizante y funcionalizante, que forman la matriz de la nanopartícula donde se encuentran inmersas las partículas primarias del material inorgánico u orgánico de tamaños inferiores a 10 nm, es decir entre 0,1 nm a 10 nm. Para lograr la elaboración de las nanopartículas se hace uso de sales precursoras, solubles en agua, que reaccionan en condiciones de alto flujo dentro de un reactor tipo T a alta presión.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra una microfotog rafia electrónica de transmisión de nanopartículas de carbonato de calcio elaboradas mediante el procedimiento de la presente invención.
La Figura 2 presenta la distribución de tamaño de partícula obtenida mediante la técnica de dispersión de luz dinámica para una suspensión de nanopartículas de carbonato de calcio sintetizada mediante el procedimiento presentado en esta invención.
La Figura 3 ilustra el análisis termogravimétrico de nanopartículas de carbonato de calcio elaboradas de acuerdo con la invención. Los datos de la Figura 3 indican una pérdida de peso acumulada de 35% al someter la muestra a una temperatura de 475 QC. Por lo tanto, el 65% de la nanopartícula está compuesta de carbonato de calcio.
La Figura 4 es una representación esquemática del homogenizador de alta presión en continuo, empleado para la elaboración de nanopartículas inorgánicas funcionalizadas de acuerdo con la invención. En los compartimientos (1 ) y (2) se vierten las soluciones de sales formadoras que son conducidas a la cámara de mezclado (3) mediante los conductos (4) y (5) y desalojadas de allí por el conducto (6) hacia el recipiente (7). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención está relacionada con el proceso continuo de elaboración de una alta concentración de nanopartículas, donde la totalidad de las partículas tienen tamaños inferiores a 1000 nm y se encuentran suspendidas de forma no-agregada en fase acuosa . De esta forma, las nanopartículas obtenidas con el proceso de la presente invención pueden tener tamaños de partícula entre 30 nm y 500 nm.
Las nanopartículas reportadas en la presente invención están formadas por una matriz proteica en la cual se encuentran embebidas partículas primarias de naturaleza inorgánica u orgánica, formando una nanopartícula tipo multinúcleo, donde la matriz proteica hace a su vez de agente funcionalizante de la nanopartícula. Las partículas primarias de la nanopartícula tienen tamaños inferiores a 10 nm, es decir, entre 0,1 nm y 10 nm y su contenido en las nanopartículas de la presente invención está entre 50% y 95%, donde el porcentaje restante corresponde a la matriz proteica.
El proceso de elaboración en continuo de nanopartículas de acuerdo con la presente invención, comprende las siguientes etapas:
a) Proporcionar dos soluciones precursoras de sales inorgánicas u orgánicas solubles en agua diferentes, preparadas a pH entre 6 y 14, y una temperatura entre 2°C y 50QC, que contienen proteínas y opcionalmente principios activos solubilizados en una o dos de las soluciones precursoras;
b) Mezclar las soluciones precursoras de forma rápida y continua mediante un homogenizador de alta presión que posee un reactor tipo T que trabaja a una presión entre 10 MPa y 400 MPa con control de temperatura entre 2°C y 95°C; y
c) Recibir las nanopartículas recién formadas en un recipiente que puede contener agua o fase acuosa diluyente, que previene la agregación de las nanopartículas. En el caso de nanopartículas como medio encapsulante, de transporte o de liberación controlada de compuestos químicos o biológicos, estos compuestos son adicionados a una o ambas soluciones de sales precursoras antes de la síntesis, ajustando entre otros parámetros el pH, la conductividad y la temperatura de las soluciones precursoras.
La relación molar de sales en las soluciones precursoras requerida para la formación de nanopartículas puede estar en el rango entre 0,5 y 1 ,5. Estas soluciones pueden tener una o más proteínas y uno o más principios activos solubilizados. La proteína o mezcla de proteínas empleadas como dispersantes y estabilizantes de las nanopartículas son solubilizadas en una o en ambas soluciones de sales precursoras antes de su mezcla.
Las soluciones son mezcladas en un equipo de homogenización de alta presión dotado de un reactor tipo T, donde cada solución de sal o sales precursoras es dispuesta en compartimientos separados del homogenizador, para luego mezclar las dos corrientes de entrada a alta presión que confluyen en una zona del reactor para mezclarse instantáneamente y fluir de forma continua fuera del reactor luego de generarse las nanopartículas mediante la aplicación de alta presión a unas condiciones de flujo que pueden estar en el régimen laminar o turbulento, preferiblemente en el régimen turbulento donde el número adimensional de Reynolds, definido como la relación entre las fuerzas de cizalla y las fuerzas convectivas, presenta valores entre diez mil (10.000) y diez millones (10.000.000). Las presiones requeridas para la elaboración de nanopartículas pueden estar entre 10 MPa y 400 MPa.
A fin de generar las nanopartículas, las condiciones de flujo en términos del número de Reynolds deben generar tiempos de mezclado del orden de los segundos, mejor aún, del orden de los milisegundos, donde estos tiempos deben ser inferiores a los tiempos de reacción de las sales precursoras de las nanopartículas. La concentración de nanopartículas en la suspensión final está entre de 1 y 10 g de nanopartículas por cada 100 g de suspensión.
A fin de evitar la agregación de nanopartículas justo luego de su formación y a la salida del homogenizador de alta presión, puede requerirse la dilución inmediata de la suspensión de nanopartículas dependiendo de la concentración de sales utilizadas para la síntesis.
En la presente invención el material proteico utilizado para la elaboración de las nanopartículas posee actividad dispersante y estabilizante, que permite la formación de la nanopartícula tipo multinúcleo y confiere estabilidad en el tiempo a las nanopartículas, Entre los compuestos proteicos que pueden emplearse para la elaboración de las nanopartículas de la presente invención se encuentran, sin excluir otros, proteínas lácteas, cárnicas y proteínas provenientes de vegetales. Principalmente, las proteínas que pueden participar en el proceso de acuerdo con la invención y que pueden actuar como agentes dispersantes, estabilizantes y funcionalizantes de las nanopartículas, se seleccionan del grupo que consistente de proteínas lácteas junto con sus sales solubles como proteína de suero lácteo, caseínas, caseinato, beta lactalbumina, proteína de huevo como la ovalvúmina, proteínas cárnicas sarcoplasmáticas y miofibrilares y proteínas vegetales como la proteína de soya, maíz, arroz, cebada, cañóla, avena o sus mezclas.
Los principios activos relacionados en la presente invención pueden ser compuestos químicos o biológicos susceptibles de ser encapsulados o asociados a la nanopartícula. En particular, principios activos como drogas, pesticidas, colorantes, aromas, saborizantes, y productos biotecnológicos, entre otros, pueden ser solubilizados en una o las dos fases de las soluciones acuosas de sales precursoras para ser encapsulados en la matriz proteica de la nanopartícula de acuerdo con el proceso de la invención. Las nanopartículas obtenidas mediante el proceso de elaboración encapsulan principios activos solubles en agua, incorporados a las soluciones precursoras in-situ durante la formación de la nanopartícula, con concentraciones de principios activos en las sales precursoras de al menos el 0.01 g a 10 g de compuesto activo por cada 100 g de solución salina y la concentración de las sales precursoras está en un intervalo de 50 mM a 5M. La concentración de las proteínas adicionadas a las soluciones de sales inorgánicas precursoras de acuerdo con el proceso de la invención es al menos 0.1 g a 10 g de proteínas por cada 100 g de solución salina.
De acuerdo al contenido de esta invención, las nanopartículas funcionalizadas obtenidas mediante el proceso en continuo a alta presión pueden emplearse como suplemento alimentario en el caso de emplear sales precursoras compuestas, por ejemplo, de calcio o hierro, igualmente pueden ser usadas como medio encapsulante de principios activos con fines farmacéuticos o veterinarios, también la nanopartícula puede ser empleada como medio de transporte o liberación controlada de compuestos químicos o biológicos adsorbidos físicamente sobre la superficie o unidos mediante enlace químico a la superficie.
El pH del sistema durante el proceso puede ser ajustado a valores superiores a 6. El aumento del pH a valores superiores a 10 puede generar aumento en el tamaño de las nanopartículas a valores superiores a 500 nm.
La temperatura del sistema puede ser ajustado a valores entre 2°C y 50 QC, generándose un aumento del tamaño de la partícula con el incremento de la temperatura.
La concentración de sales precursoras empleadas en la síntesis está entre 50 mM y 5 M. Adicionalmente, la concentración del material proteico en el sistema inicial a reaccionar en el reactor tipo T, está entre 0.1 g y 10 g de proteína por cada 100 g de solución salina y puede estar compuesto por uno o más materiales proteicos, preferencialmente proteínas lácteas con capacidades dispersantes, estabilizantes y funcionalizantes. Los principios activos encapsulados en la nanopartícula están a concentraciones entre 0.01 g y 10 g de principio activo por cada 100 g de solución salina precursora de la síntesis de nanopartículas.
EJEMPLOS
La invención se ilustrará a continuación mediante los siguientes ejemplos no limitantes del alcance de la invención.
Ejemplo 1.
Elaboración de nanopartículas de carbonato de calcio estabilizadas con caseinato de sodio de acuerdo con la presente invención.
Una solución de carbonato de sodio 0.3 M y 1 % caseinato de sodio a un pH de 7.0 fue preparada y vertida en uno de los compartimientos del homogenizador de alta presión, de igual forma se preparó una solución de cloruro de calcio a una concentración de 0.3 M y pH 7,0 la cual fue vertida en un segundo compartimiento del homogenizador de alta presión. Posteriormente, los pistones del homogenizador se desplazaron a alta velocidad mediante un mecanismo neumático a una presión de trabajo de 30 MPa para forzar la rápida mezcla de las soluciones de carbonato de sodio-caseinato de sodio y cloruro de calcio para generar nanopartículas de carbonato de calcio funcionalizadas con la proteína láctea caseinato de sodio. Las nanopartículas generadas presentaron un tamaño promedio en intensidad de 170 nm, según la técnica de dispersión de luz dinámica, y no sedimentaron hasta por tres meses al ser medidas en un tensiómetro automático dotado con accesorio para determinar sedimentación. Ejemplo 2.
Elaboración de nanopartículas de fosfato de calcio estabilizadas con caseinato de sodio de acuerdo con la presente invención.
Una solución de fosfato ácido de sodio 0.2 M y 1 % caseinato de sodio a un pH de 7.0 fue preparada y vertida en uno de los compartimientos del homogenizador de alta presión, de igual forma se preparó una solución de cloruro de calcio a una concentración de 0.2 M y pH 7,0 la cual fue vertida en un segundo compartimiento del homogenizador de alta presión. Posteriormente, los pistones del homogenizador se desplazaron a alta velocidad mediante un mecanismo neumático a una presión de trabajo de 30 MPa para forzar la rápida mezcla de las soluciones de sales de fosfato ácido de sodio-caseinato de sodio y cloruro de calcio y de esta manera generar nanopartículas de fosfato de calcio funcionalizadas con la proteína láctea caseinato de sodio. Las nanopartículas generadas presentaron un tamaño promedio en intensidad de 150 nm, según la técnica de dispersión de luz dinámica y no sedimentaron hasta por dos meses al ser medidas en un tensiómetro automático dotado con accesorio para determinar sedimentación.
Ejemplo 3
Elaboración de nanopartículas de carbonato de calcio estabilizadas con caseinato de sodio como medio encapsulante de principios activos con actividad terapéutica
Una solución de carbonato de sodio 0.1 M, 1 % caseinato de sodio y 0.1 % de quercetina como anticarcinogénico a un pH de 7.0 fue preparada y vertida en uno de los compartimientos del homogenizador de alta presión, de igual forma se preparó una solución de cloruro de calcio a una concentración de 0.1 M y pH 7,0 la cual fue vertida en un segundo compartimiento del homogenizador de alta presión. Posteriormente, los pistones del homogenizador se desplazaron a alta velocidad mediante un mecanismo neumático a una presión de trabajo de 30 MPa para forzar la rápida mezcla de las soluciones de carbonato de calcio- caseinato de sodio y cloruro de calcio para generar nanopartículas de carbonato de calcio funcionalizadas con la proteína láctea caseinato de sodio. Las nanopartículas generadas presentaron un tamaño promedio en intensidad de 190 nm según medición efecetuada por la técnica de dispersión de luz dinámica y no sedimentaron hasta por tres meses al ser medidas en un tensiómetro automático dotado con accesorio para determinar sedimentación. La eficiencia de encapsulación de la quercetina fue del 60% medida mediante la técnica de espectrofotometría UV-Vis.
Las nanopartículas generadas y funcionalizadas con el material proteico permanecen estables a la agregación y sedimentación por periodos de hasta tres meses, características evaluadas mediante la técnica de dispersión de luz dinámica, empleando efecto Doppler y mediante la ganancia de peso en un tensiómetro, respectivamente. El tamaño nanométrico de las partículas es corroborado mediante técnicas de dispersión de luz láser y mejor aun, por la técnica de microscopía electrónica de transmisión, donde se observan nanopartículas tipo multinúcleo con tamaños inferiores a 500 nm, las partículas primarias de tamaños inferiores a 10 nm están embebidas en una matriz proteica que representa menos del 50% del peso de la nanopartícula, como se muestra en la figura 1 , y según análisis termogravimétrico cuyos resultados se ilustran en la figura 3, donde se muestra un porcentaje de proteína en la nanopartícula de 35.93% y de carbonato de calcio el valor restante.

Claims

Reivindicaciones
1 . Un proceso de elaboración de nanopartículas caracterizado porque es un proceso continuo y porque comprende las siguientes etapas:
a) Proporcionar dos soluciones precursoras de sales inorgánicas u orgánicas solubles en agua diferentes, preparadas a pH superior a 6 y una temperatura entre 2°C y 50QC, que contienen proteínas y opcionalmente principios activos solubilizados en una o más de las soluciones precursoras;
b) Mezclar las soluciones precursoras de forma rápida y continua mediante un homogenizador de alta presión que posee un reactor tipo T que trabaja a una presión entre 10 MPa y 400 MPa con control de temperatura entre 2°C y 95°C; y
c) Recibir las nanopartículas recién formadas en un recipiente que puede contener agua o fase acuosa diluyente, que previene la agregación de las nanopartículas.
2. El proceso de elaboración de nanopartículas según la reivindicación 1 caracterizado porque las sales inorgánicas u orgánicas precursoras solubles en agua son seleccionadas del grupo que consiste de sales solubles de magnesio, sales solubles de calcio, sales solubles de bario, sales solubles de estroncio, sales solubles de carbonatos, sales solubles de fosfatos, sales solubles de silicatos, sales solubles de sulfatos, sales solubles de oxalatos, sales solubles de citratos, y sus mezclas.
3. El proceso de elaboración de nanopartículas según la reivindicación 1 caracterizado porque las proteínas como agentes dispersantes, estabilizantes y funcionalizantes de las nanopartículas se seleccionan del grupos que consistente de proteínas lácteas junto con sus sales solubles como la proteína de suero lácteo, las caseínas, el caseinato, la beta lactalbumina, proteína de huevo como la ovalvúmina, proteínas cárnicas sarcoplasmáticas y miofibrilares y proteínas vegetales como la proteína de soya, maíz, arroz, cebada, cañóla, avena o sus mezclas.
4. El proceso de elaboración de nanopartículas según la reivindicación 1 caracterizado porque la concentración de las sales precursoras está en un intervalo de 50 mM a 5M.
5. El proceso de elaboración de nanopartículas según la reivindicación número 1 caracterizado porque la concentración de proteínas adicionadas a las soluciones de sales inorgánicas precursoras es al menos 0.1 % a 10 g de proteínas por cada 100 gramos de solución salina.
6. Las nanopartículas obtenidas mediante el proceso de elaboración de nanopartículas según la reivindicación 1 caracterizadas porque tienen tamaños entre 30 y 500 nm, compuestas por partículas primarias con tamaños menores a 10 nm, inmersas en una matriz proteica, donde las partículas primarias representan del 50% al 95% en peso de la nanopartícula y el porcentaje restante corresponde a la matriz proteica.
7. Las nanopartículas obtenidas mediante el proceso de elaboración de nanopartículas según la reivindicación 1 , caracterizadas porque encapsulan o asocian principios activos solubles en agua incorporados a las soluciones precursoras in-situ durante la formación de la nanopartícula, con concentraciones de principios activos en las sales precursoras de al menos el 0.01 g a 10 g de compuesto activo por cada 100 gramos de solución salina.
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