WO2012133802A1 - 新規フラノン誘導体 - Google Patents

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隆行 入江
綾子 澤
匡明 澤
斉子 浅見
陽子 船越
智香 田中
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SBI Biotech Co Ltd
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Carna Biosciences Inc
SBI Biotech Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, particularly a novel furanone derivative having Cdc7 inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Cancer is a disease caused by the growth of cells in a living body without control. Since cancer cells usually grow faster than normal cells, it is considered that cancer can be treated by controlling DNA replication during cell division, particularly chromosome division. Actually, gemcitabine having a DNA replication inhibitory action is widely used for the treatment of non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, biliary tract cancer, bladder cancer, breast cancer, ovarian cancer and the like.
  • Cdc7 is a kind of serine threonine protein kinase and is an essential enzyme for initiating DNA replication in the cell cycle. Specifically, Cdc7 forms a complex with a cofactor such as Dbf4 (ASK) and phosphorylates MCM (minichromosome maintenance) protein as a substrate. It is believed that this phosphorylation causes Cdc45 and DNA polymerase to gather on DNA to form an MCM complex, and DNA replication starts (see Non-Patent Document 1). More recent studies have shown that Cdc7 plays an important role not only in DNA replication but also in the DNA damage pathway (see Non-Patent Document 2).
  • ASK Dbf4
  • MCM minichromosome maintenance
  • Cdc7 has attracted attention as a target for anticancer agents, and is actively researched.
  • CDC7 was found to be overexpressed not only in general human tumor-derived cell lines but also in cells collected from living organisms such as breast cancer, colon cancer, and lung cancer (see Non-Patent Document 3).
  • Non-Patent Document 4 it has been shown that CDC7 is overexpressed in breast cancer cells of p53 mutant triple negative (ER- / PR- / Her2-) (see Non-Patent Document 4), and triples that have been considered difficult to treat so far.
  • Cdc7 is expected to be a promising target molecule for negative breast cancer.
  • Cdc7 inhibition induces cell cycle arrest in Cdc7 expression suppression experiments using RNA interference technology. More importantly, Cdc7 inhibition by RNA interference technology inhibits the growth of human tumor cells such as HeLa and HCT116, but has only a limited effect on normal cells (normal human skin fibroblasts). There was no (refer nonpatent literature 5).
  • a Cdc7 selective inhibitor is expected to have an effective therapeutic effect on various cancers.
  • Various compounds having a Cdc7 inhibitory action have been reported so far, but it has not been reported that the novel furanone derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a Cdc7 inhibitory action.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical, particularly a novel furanone derivative having a Cdc7 inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention is achieved by the following (1) to (3).
  • A represents —COOR1 or a hydrogen atom
  • R1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic ring which may have a substituent
  • R2 and R3 are It may be the same or different and may have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, a heterocyclic ring which may have a substituent, or a substituent.
  • a heterocyclic fused ring that may be present may be formed, and R4 represents a hydrogen atom or a halogen atom, provided that when A represents —COOR1, R2 and R3 have a substituent at the same time. R3 when R is not a good amino group and A represents a hydrogen atom It represents a hydrogen atom.)
  • R4 represents a hydrogen atom or a halogen atom, provided that when A represents —COOR1, R2 and R3 have a substituent at the same time.
  • R3 when R is not a good amino group and A represents a hydrogen atom It represents a hydrogen atom.
  • the present inventors have found that the novel furanone derivative represented by the formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof have an excellent Cdc7 inhibitory action.
  • the present invention has been completed.
  • Cell proliferation can be controlled by the compounds provided by the present invention. Therefore, the compound of the present invention having a Cdc7 inhibitory action is useful as a therapeutic agent for a drug, particularly a disease derived from abnormal cell proliferation such as cancer.
  • novel furanone derivative of the present invention is a compound represented by the following formula (I).
  • A represents —COOR1 or a hydrogen atom
  • R1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic ring which may have a substituent
  • R2 and R3 are It may be the same or different and may have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, a heterocyclic ring which may have a substituent, or a substituent.
  • a heterocyclic fused ring that may be present may be formed, and R4 represents a hydrogen atom or a halogen atom, provided that when A represents —COOR1, R2 and R3 have a substituent at the same time.
  • the hydrocarbon group which may have a substituent include: a) a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, hexyl, etc.) ), b) a linear or branched alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, vinyl, allyl, isopropenyl, 2-butenyl, etc.), c) an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms (eg, ethynyl, propargyl, 2-buty
  • the aryl part of the aralkyl group and the aryl part of the aralkyl group includes aryl having 6 to 14 carbon atoms (for example, phenyl, naphthyl, indenyl, etc.).
  • the alkylene part of the aralkyl group includes 1 hydrogen atom from the alkyl group. It is synonymous with what is excluded.
  • heterocyclic portion of the heterocyclic ring which may have a substituent examples include an alicyclic heterocyclic group and an aromatic heterocyclic group.
  • the alicyclic heterocyclic group include a nitrogen atom, a sulfur atom and And a 3- to 8-membered heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from oxygen atoms.
  • Specific examples include pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and the like.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • Specific examples include imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl and the like.
  • the heterocyclic condensed ring portion of the heterocyclic condensed ring which may have a substituent is, for example, a bicyclic condensed 3- to 8-membered ring and selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom
  • a condensed heterocyclic group containing at least one hetero atom is exemplified. Specific examples include benzothiophenyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, isoquinolyl, phthalimide and the like.
  • Examples of the amino group which may have a substituent include a substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group, a heteroaryl group, and the like.
  • an alkyl group, an alkylamino group, an aryl group, a heteroaryl group, a heterocyclic group, a heterocyclic fused ring group or the like having one or more substituents or unsubstituted is bonded.
  • the “one or more substituents” of these groups bonded to the amino group are one or two or more of the same or different arbitrary substituents.
  • a halogen atom for example, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, Examples thereof include an amino group, a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkylamino group, a carbamoyl group, a carboxyl group, a formyl group, an acetyl group, and a benzoyl group.
  • substituents may be present at any chemically possible position, and when there are two or more substituents, These substituents may be the same or different, for example, halogen atoms, substituted or unsubstituted alkyl groups, substituted or unsubstituted alkoxy groups, substituted or unsubstituted amino groups, nitro groups, cyano groups, hydroxy groups, Examples thereof include a substituted or unsubstituted alkylamino group, carbamoyl group, carboxyl group, formyl group, acetyl group, and benzoyl group.
  • examples thereof include a condensed alicyclic heterocyclic group containing at least one selected hetero atom, and specifically, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepinyl, diazepinyl, dihydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl , Tetrahydroquinolyl, isoindolinyl, indolinyl, te
  • Compound (I) of the present invention may have an isomer depending on, for example, the type of substituent.
  • the chemical structure of only one form of those isomers may be described, but the present invention includes all isomers (geometric isomers, optical isomers, tautomers) that can occur structurally. Etc.) and also includes isomers alone or a mixture thereof. Further, these stereoisomers specifically represented by the formulas (IZ) and (IE), which are the compounds of the present invention, and mixtures thereof are also included in the present invention.
  • pharmaceutically acceptable salts of the compound (I) of the present invention include inorganic acid salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, carbonic acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, p Organic acid salts with toluenesulfonic acid and the like can be mentioned.
  • ammonium salts and the like are also included in the present invention.
  • Compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • a method commonly used in organic synthetic chemistry such as functional group It can be easily produced by adding means such as protection and deprotection [TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999]. Further, the order of reaction steps such as introduction of substituents can be changed as necessary.
  • Compound (Ia) in which A is —COOR1 can be produced, for example, according to Scheme 1. [Scheme 1]
  • Compound (Ia) of the present invention comprises compound (III) and compound (IV) in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents in a solvent in the conditions of Knefenergel condensation reaction, ie piperidine, etc. It can obtain by making it heat-react in presence of a catalyst base.
  • the solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • a lower alcohol preferably ethanol can be used.
  • a catalytic amount to an equivalent amount of piperidine or proline can be used with respect to compound (III).
  • the reaction can be carried out in the range of room temperature to reflux temperature for 3 hours to 2 weeks. Preferably, it can be synthesized by reacting in ethanol under reflux conditions for 1 to 3 days. This reaction can also be produced under other normal conditions used in the Knoevenager condensation reaction, for example, acidic conditions such as hydrochloric acid and acetic acid.
  • Compound (IV) used as a raw material in Scheme 1 is a commercially available product (for example, a product of SIGMA-ALDRICH), or a known method [for example, Rajesh H. Bahekar et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15 (21), 6782-6795. (2007) and Seung-Jun Oh et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12 (21), 5505-5513 (2004)]. Further, the compound (III) used as the raw material of Scheme 1 can be produced by, for example, the method shown in Scheme 2 or 3. [Scheme 2]
  • R1 ′ represents a substituted or unsubstituted lower alkyl group.
  • Compound (VII) can be obtained by converting malonic acid diester (V) to enolate with a base such as sodium hydride in a solvent such as anhydrous tetrahydrofuran and then reacting with chloroacetyl chloride (VI).
  • a base such as sodium hydride
  • a solvent such as anhydrous tetrahydrofuran
  • Compound (III) can be obtained by reacting compound (VII) obtained in the previous step with an equivalent to excess amount, preferably 1.2 to 3 molar equivalents of amine (VIII) in a solvent at room temperature or with heating. Can do.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and for example, tetrahydrofuran, dimethylformamide, ethanol and the like can be used.
  • the reaction varies depending on the reactivity of amine (VIII) used, but is generally completed in 1 hour to 1 day from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as sodium hydride, sodium hydroxide, triethylamine or the like in an equivalent amount to an excessive amount.
  • compound (III) can be prepared by a known method [for example, see Sheng-Chu Kuo et al. Chem. Pharm. Bull., 36 (11), 4403-4407 (1988)] or a method analogous thereto. ) Can be produced by continuous reaction without isolation. That is, compound (III) is obtained by adding an equivalent to an excess amount, preferably 1.2 to 3 molar equivalents of amine (VIII) to the solution after the reaction in step 2-1, and reacting at room temperature or by heating. Can do.
  • the malonic acid diester (V) and amine (VIII) used as raw materials of Scheme 2 can be obtained as a commercial product or by a known method. [Scheme 3]
  • the compound (IIIa) in which R3 is a hydrogen atom is obtained by a known method [for example, Robert A. Mack et al. J J Med Med. 31 (10), 1910-1918 (1988) Reference] or a method according to it. That is, it can be obtained by cyclocondensing compound (IX) with 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents of isocyanate (X) in a solvent in the presence of a base such as triethylamine.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • diethyl ether, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof can be used.
  • reaction can be carried out in the range of ice cooling to reflux temperature for 30 minutes to 1 day, but it can be synthesized preferably by reacting at room temperature for 1 to 3 hours.
  • Compound (IX) and isocyanate (X), which are raw materials of Scheme 3, can be obtained as commercially available products or by known methods.
  • the compound (Ia) of the present invention can also be produced by a transesterification reaction of the compound (Ia ′) which is a lower alkyl ester shown in Scheme 4. [Scheme 4]
  • R1 ′ represents a substituted or unsubstituted lower alkyl group.
  • Compound (Ia) of the present invention can be obtained by known method [for example, see Takanori Iwasaki et al. J. Org. Chem., 73 (13), 5147-5150 (2008)] or a method analogous thereto. It can be produced by transesterification of '). That is, it can be obtained by subjecting compound (Ia ') and an excess amount, preferably 10 molar equivalents or more, of alcohol (XI) to a heating reaction in a solvent in the presence of a zinc tetranuclear cluster catalyst.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • dimethylacetamide, 1,4-dioxane, diisopropyl ether, or the like can be used.
  • alcohol (XI) can be used as a solvent.
  • ZnTAC24 a commercially available product (for example, manufactured by STREM CHEMICALS, product name: ZnTAC24) or one produced by the method described in the above-mentioned literature is used, and a catalyst amount, preferably 1 to 10% molar equivalent is added, Furthermore, in order to accelerate the reaction, a tertiary amount of tertiary amine such as dimethylaminopyridine or triethylamine can be added in a catalytic amount.
  • the reaction can be carried out in the range of room temperature to reflux temperature for 1 hour to 1 week, but can be preferably synthesized by reacting for 1 to 3 days under reflux conditions. Alternatively, the synthesis can be performed by reacting for several minutes to several hours using a microwave synthesizer, for example, at a temperature of 60 to 150 ° C.
  • This reaction can also be carried out under other ordinary conditions used in the transesterification reaction shown in Scheme 5, such as acid or base conditions, conditions using a catalyst such as tetravalent titanium, and the like.
  • the compound (Ib) of the present invention is obtained by reacting a compound (Ia ′), which is a lower alkyl ester, with reaction conditions [TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. , 1999, pp. 377, etc., or a method analogous thereto]. That is, it can be obtained by reacting compound (Ia ′) with an equivalent to excess amount of base or acid in a solvent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • reaction conditions [TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. , 1999, pp. 377, etc., or a method analogous thereto]. That is, it can be obtained by reacting compound (Ia ′) with an equivalent to excess amount of base or acid in a solvent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, or various alcohols can be used.
  • the base or acid for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or hydrochloric acid can be used.
  • reaction can be carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 1 hour to 1 week, but can be preferably synthesized by reacting under reflux conditions for 1 hour to 1 day.
  • compound (Ic) in which A and R3 are hydrogen atoms among compounds (I) of the present invention can be produced, for example, according to Scheme 6. [Scheme 6]
  • R1 ′′ represents a hydrogen atom and a substituted or unsubstituted lower alkyl group.
  • Compound (Ic) of the present invention is compound (Ia), wherein R1 is a substituted or unsubstituted lower alkyl ester and R3 is hydrogen by a known method [eg, Sheng-Chu Kuo et al. Chem. Pharm Bull. 38 (2) 340 -341 (1990)] or a method analogous thereto.
  • the reaction involves heating a solution or suspension of compound (Ia ′′) in N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide at a temperature between 100 ° C. and the boiling point of the solvent used for 1 to 24 hours. However, it can be synthesized by heating under reflux conditions for 1 to 12 hours.
  • This reaction can also be carried out by heating and stirring in the presence of a base.
  • a base for example, it can be synthesized by heating to reflux with an alcohol solvent such as ethanol in the presence of a high concentration aqueous potassium hydroxide solution.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a medicine, particularly as an antitumor agent, in the form of a conventional pharmaceutical preparation for oral administration or parenteral administration such as infusion. .
  • Preparations for oral administration include solid preparations such as tablets, granules, powders and capsules, and liquid preparations such as syrups. These formulations can be prepared by conventional methods. Solid preparations can be prepared by using conventional pharmaceutical carriers such as lactose, starch such as corn starch, crystalline cellulose such as microcrystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, talc, magnesium stearate, etc. it can. Capsules can be prepared by wrapping the granules or powders thus prepared in capsules. A syrup can be prepared by dissolving or suspending the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an aqueous solution containing sucrose, carboxymethylcellulose and the like.
  • Preparations for parenteral administration include infusions such as instillation.
  • Injectable formulations can also be prepared by conventional methods, including isotonic agents (eg, mannitol, sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerol, xylitol, fructose, maltose, mannose), stabilizers (eg, sodium sulfite, Albumin) and preservatives (eg, benzyl alcohol, methyl p-oxybenzoate).
  • isotonic agents eg, mannitol, sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerol, xylitol, fructose, maltose, mannose
  • stabilizers eg, sodium sulfite, Albumin
  • preservatives eg, benzyl alcohol, methyl p-oxybenzoate
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is effective for the treatment of drugs, particularly tumors.
  • tumors include solid tumors such as breast cancer, colon cancer and lung cancer, and blood cancers such as leukemia, lymphoma and myeloma.
  • the dose of the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be varied according to the severity of the disease, the age and weight of the patient, the dosage form, etc., but is usually 1 mg per day in an adult. It is in the range of ⁇ 1,000 mg, which can be administered once or divided into two or three times by the oral or parenteral route.
  • Hexamethylenetetramine (0.69 g, 4.9 mmol) was added to an acetic acid solution (5.0 mL) of 5-chloro-7-azaindole (0.50 g, 3.3 mmol) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 8 hours.
  • the reaction solution was allowed to cool to room temperature, diluted with water, and extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed in turn with water and a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Diethyl malonate (5.0 (mL, 0.033 mol) was added dropwise to an anhydrous tetrahydrofuran solution (50 mL) of sodium hydride (60% w / w ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ in oil, 2.7 g, 0.066 mol) under ice cooling, and heated to reflux for 5 minutes. did.
  • the reaction solution was ice-cooled, chloroacetyl chloride (2.8 mL, 0.035 mol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hr and then heated and stirred at 45 ° C. for 1 hr.
  • reaction solution was ice-cooled again, piperidine (3.9 mL, 0.040 mol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate (2 times), and further extracted with chloroform (1 time).
  • the obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Methyl 4-oxo-2- (phenylamino) -4,5-dihydrofuran-3- obtained in the same manner as described in the first step of Example 2 using methyl 4-chloroacetoacetate and phenyl isocyanate.
  • Piperidine (0.022 mL, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 0.22 mmol) was added to a 2-propanol solution (1.0 mL) of carboxylate (0.047 g, 0.20 mmol) and 7-azaindole-3-carboxaldehyde (0.029 g, 0.20 mmol) at room temperature, Heated to reflux for 5 days.
  • Methyl 2-[(4-fluorophenyl) amino] -4-oxo-4 obtained in the same manner as described in the first step of Example 2 using methyl 4-chloroacetoacetate and 4-fluorophenyl isocyanate , 5-Dihydrofuran-3-carboxylate (0.25 g, 1.0 mmol) and 7-azaindole-3-carboxaldehyde (0.15 g, 1.0 mmol) in 2-propanol solution (5.0 mL) at room temperature with L-proline (0.023 g, 0.20 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 days.
  • Methyl 2-[(4-fluorophenyl) amino] -4-oxo-4 obtained in the same manner as described in the first step of Example 2 using methyl 4-chloroacetoacetate and 4-fluorophenyl isocyanate , 5-dihydrofuran-3-carboxylate (0.13 g, 0.50 mmol) and zinc cluster catalyst Zn 4 (OCOCF 3 ) 6 O (0.0062 g, 0.0065 mmol) in 1-butanol (2.0 mL) under nitrogen atmosphere The mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 3 days, and further stirred at room temperature for 3 days.
  • reaction solution was ice-cooled, neutralized by dropwise addition of 2M sodium hydroxide aqueous solution (0.13 mL, 0.26 mmol), ethanol (5.0 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 1.5 hr. The precipitate was quickly filtered and washed with heated ethanol. The obtained solid was washed with hexane and dried to give the title compound as a solid (yield 0.051 g, yield 44%).
  • Example 63 Ethyl 5-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -2-azepinyl-4-oxo-4,5-dihydrofuran-3-carboxylate In the same manner as in the method described in Example 56, the title compound (solid) was obtained.
  • Example 51 compound 0.038 g, 0.10 mmol
  • N- (2-hydroxyethyl) morpholine (0.20 mL, 1.6 mmol)
  • zinc cluster catalyst Zn 4 (OCOCF 3 ) 6 O 0.0019 g, 0.0020 mmol
  • N-dimethylacetamide solution 0.8 mL
  • the reaction solution was allowed to cool to room temperature, and the precipitated solid was removed by filtration.
  • the filtrate was purified by HPLC preparative chromatography to give the title compound as a solid (yield 0.0075 g, 15% yield).
  • Example 79 Ethyl 5-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -2-morpholino-4-oxo-4,5-dihydrofuran-3-carboxylate In the same manner as in the method described in Example 76, the title compound (solid) was obtained.
  • reaction solution was ice-cooled, neutralized by dropwise addition of 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.015 mL, ⁇ 0.029 ⁇ mmol), ethanol (1.5 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. The precipitate was quickly filtered and washed with heated ethanol. The obtained solid was washed with hexane and dried to obtain the title compound as a solid (yield 0.0051 g, yield 32%).
  • reaction solution was ice-cooled, neutralized with 2M sodium hydroxide aqueous solution (0.047 mL, 0.094 mL), ethanol (0.5 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 16 min. The precipitate was quickly filtered and washed with heated ethanol. The obtained solid was washed with hexane and dried to obtain the title compound as a solid (yield 0.014 g, yield 59%).
  • reaction solution was ice-cooled, neutralized by dropwise addition of 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.041 mL, 0.082 mL), ethanol (0.5 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 16 min. The precipitate was quickly filtered and washed with heated ethanol. The obtained solid was washed with hexane and dried to obtain the title compound as a solid (yield 0.00079 g, yield 5%).
  • Example 21 (0.039 g, 0.10 mmol), 4-dimethylaniline (0.0024 g, 0.020 mmol) and zinc cluster catalyst Zn 4 (OCOCF 3 ) 6 O (0.0012 g, 0.0013 mmol) in 2-propanol / N,
  • the N-dimethylacetamide mixed solution (1.0 mL / 1.0 mL) was heated and stirred at 150 ° C. for 1.5 hours using a microwave synthesizer (Initiator TM manufactured by Biotage).
  • the reaction solution was allowed to cool to room temperature, and the precipitated solid was removed by filtration.
  • the filtrate was purified by HPLC preparative chromatography to give the title compound as a solid (Yield 0.011 g, Yield 27%).
  • Methyl 2-[(2,4-difluorophenyl) amino] -4 obtained in the same manner as described in the first step of Example 2 using methyl 4-chloroacetoacetate and 2,4-difluorophenyl isocyanate -Oxo-4,5-dihydrofuran-3-carboxylate (0.27 g, 1.0 mmol) and 7-azaindole-3-carboxaldehyde (0.15 g, 1.0 mmol) in 2-propanol (5.0 mL) at room temperature L-proline (0.023 g, 0.20 mmol) was added and heated to reflux for 12 hours.
  • 1,3-propanediol / N, N-dimethylacetamide mixed solution (0.5 mL) of the compound of Example 51 (0.038 g, 0.10 mmol) and the zinc cluster catalyst Zn 4 (OCOCF 3 ) 6 O (0.0019 g, 0.0020 mmol) /0.5 mL) was heated and stirred at 120 ° C. for 2 hours and further at 100 ° C. for 12 hours.
  • the reaction solution was allowed to cool to room temperature, diluted with water, and the precipitated solid was collected by filtration. Further, ethyl acetate was added to the filtrate, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • These solids were combined and purified by HPLC preparative chromatography to give the title compound as a solid (yield 0.0067 g, 16% yield).
  • reaction solution was ice-cooled, neutralized by dropwise addition of 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.047 mL, 0.094 mmol), and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by HPLC preparative chromatography to obtain the title compound as a solid (yield 0.0066 g, yield 28%).
  • Methyl 2- (cyclopropylamino) -4-oxo-4,5-dihydroform obtained in the same manner as described in the first step of Example 4 using dimethyl malonate, chloroacetyl chloride and cyclopropylamine.
  • L-proline (0.029 g, 0.25 mmol) in ethanol solution (6.0 mL) of furan-3-carboxylate (0.50 g, 2.5 mmol) and 7-azaindole-3-carboxyaldehyde (0.37 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ g, 2.5 mmol) at room temperature ) And heated to reflux for 16 hours.
  • the reaction solution was allowed to cool to room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with methanol, and dried to give the title compound as a solid (yield 0.012 g, yield 30%).
  • reaction solution was ice-cooled, neutralized by dropwise addition of 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.49 mL, 0.97 mmol), ethanol (8.0 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 30 min. The precipitate was quickly collected by filtration and further washed with heated ethanol. The obtained solid was washed with hexane and dried to give the title compound as a solid (yield 0.027 g, yield 18%).
  • reaction solution was ice-cooled, neutralized by dropwise addition of 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.46 mL, 0.92 ⁇ mmol), ethanol (11 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 40 minutes. The precipitate was quickly filtered and washed with heated ethanol. The obtained solid was washed with hexane and dried to obtain the title compound as a solid (yield 0.10 g, yield 70%).
  • reaction solution was ice-cooled, neutralized by dropwise addition of 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.30 mL, 0.60 mmol), and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was suspended in chloroform, collected by filtration, washed successively with water, ethanol and hexane, and dried to give the title compound as a solid (yield 0.028 g, yield 12%).
  • reaction solution was ice-cooled, neutralized by dropwise addition of 2M sodium hydroxide aqueous solution (0.57 mL, 1.1 mmol), and heated to reflux for 10 minutes. After the solvent was concentrated under reduced pressure, the precipitated solid was collected by filtration, washed successively with water and ethyl acetate, and dried to give the title compound as a solid (yield 0.010 g, yield 5%).
  • Example 63 The compound of Example 63 (0.052 g, 0.14 mmol), 2- (dimethylamino) ethanol (0.14 mL, 1.4 mmol), zinc cluster catalyst Zn 4 (OCOCF 3 ) 6 O (0.0019 g, 0.0020 mmol) and 4-dimethyl
  • a solution of aminopyridine (0.0049 g, 0.040 mmol) in N, N-dimethylacetamide (1.0 mL) was heated and stirred at 150 ° C. for 1 hour using a microwave synthesizer (Initiator TM manufactured by Biotage).
  • the reaction solution was purified by HPLC preparative chromatography to obtain the title compound as a solid (yield 0.018 g, yield 24%).
  • 1-methyl-2-pyrrolidone solution (15 mL) of 5-fluoro-2-nitrotoluene (1.5 g, 9.6 mmol), N-methylethanolamine (0.90 mL, 0.012 mol) and triethylamine (1.6 mL, 0.012 (mol) The mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 12 hours. After allowing to cool to room temperature, the reaction solution was added to ice water and extracted with ethyl acetate.
  • reaction solution was allowed to cool to room temperature, hexamethyleneimine (0.071 mL, 0.63 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hr.
  • the reaction solution was diluted with water and extracted with chloroform.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel, chloroform / methanol) to give 2-methoxyethyl 2-azepinyl-4-oxo-4,5- Dihydrofuran-3-carboxylate was obtained as an oil (yield 0.065 g, yield 43%).
  • Example 141 The mixture obtained by the same method as in Example 141 was purified by HPLC preparative chromatography purification (aqueous ammonium acetate / acetonitrile) to obtain the title compound (solid).
  • reaction solution was allowed to cool to room temperature and then purified by HPLC preparative chromatography (aqueous ammonium acetate / acetonitrile) to obtain the title compound as a solid (yield 0.010 g, yield 3%).
  • N-butanol / N, N-dimethylacetamide mixed solution (0.5 mL / 0.5 mL) of the compound of Example 74 (0.032 g, 0.070 mmol) and the zinc cluster catalyst Zn 4 (OCOCF 3 ) 6 O (0.0033 g, 0.0035 mmol) ) was stirred with heating at 150 ° C. for 30 minutes using a microwave synthesizer (Initiator TM manufactured by Biotage). The reaction solution was allowed to cool to room temperature, and the precipitated solid was removed by filtration. The filtrate was purified by HPLC preparative chromatography to give the title compound as a solid (yield 0.015 g, yield 44%).
  • N, -N-dimethylformamide solution of 4-nitro-m-cresol (0.25 g, 1.6 mmol), 2- (chloromethyl) pyrimidine hydrochloride (0.40 g, 2.4 mmol) and potassium carbonate (0.50 g, 4.0 mmol) ( 6.0 mL) was heated and stirred at 70 ° C. for 18 hours. After allowing to cool to room temperature, the reaction solution was added to ice water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 161 The mixture obtained by the same method as in Example 161 was purified by HPLC preparative chromatography purification (aqueous ammonium acetate / acetonitrile) to obtain the title compound (solid).
  • Example 128 The compound of Example 128 (0.070 g, 0.14 mmol) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.80 mL) in a methanol / dichloromethane mixed solution (0.4 mL / 1.6 mL) were cooled to 3-chloroperbenzoic acid (0.050 g, 0.28 mmol) was added and stirred for 1 hour.
  • the reaction solution was extracted with dichloromethane, and the obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by HPLC preparative chromatography to obtain the title compound as a solid (yield 0.010 g, yield 13%).
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and then the residue was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / methanol) and concentrated under reduced pressure. Hexamethyleneimine (0.046 ⁇ mL, 0.41 mmol) was added dropwise to an ethanol solution (3.0 mL) of the obtained residue (about 0.11 g) and stirred for 30 minutes. 7-azaindole-3-carboxaldehyde (0.043 g, 0.30 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was heated to reflux for 4 days. The reaction solution was allowed to cool to room temperature and purified by HPLC preparative chromatography to obtain the title compound as a solid (yield 0.020 g, yield 3%).
  • a microwave synthesizer Initiator TM manufactured by Biotage
  • Example 108 The compound of Example 108 (0.050 g, 0.12 mmol), 1-butanol (0.50 mL, 5.5 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0.0030 g, 0.024 mmol) and zinc cluster catalyst Zn 4 (OCOCF 3 ) 6 O (0.0058 g, 0.0061 mmol) of N, N-dimethylacetamide solution (0.5 mL) was heated and stirred at 150 ° C. for 1.5 hours using a microwave synthesizer (Initiator TM manufactured by Biotage). The reaction solution was allowed to cool to room temperature and purified by HPLC preparative chromatography to obtain the title compound as a solid (yield 0.0044 g, yield 6%).
  • Example 108 compound (0.10 g, 0.25 mmol), 2- (dimethylamino) ethanol (0.40 mL, 4.0 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0.0060 g, 0.049 mmol) and zinc cluster catalyst Zn 4 (OCOCF 3 )
  • a solution of 6 O (0.012 g, 0.012 mmol) in N, N-dimethylacetamide (0.5 mL) was stirred with heating at 150 ° C. for 30 minutes using a microwave synthesizer (Initiator TM manufactured by Biotage). The reaction solution was allowed to cool to room temperature and then purified by HPLC preparative chromatography to obtain the title compound as a solid (yield 0.0023 g, yield 2%).
  • Diisopropyl azodicarboxylate (5.8 mL, 0.030 mmol) was added dropwise to a tetrahydrofuran solution (50 mL) of 4-nitro-m-cresol (3.0 g, 0.020 mmol) and triphenylphosphine (7.7 g, 0.029 mmol) with ice cooling. And stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was ice-cooled, and a solution of 2-pyridineethanol (2.6 mL, 0.024 mmol) in tetrahydrofuran (5.0 mL) was added dropwise and stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example 15 compound (0.10 g, 0.24 mmol), 2- (dimethylamino) ethanol (0.40 mL, 4.0 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0.010 g, 0.082 mmol) and zinc cluster catalyst Zn 4 (OCOCF 3 )
  • a solution of 6 O (0.018 g, 0.019 mmol) in N, N-dimethylacetamide (2.0 mL) was heated and stirred at 130 ° C. for 24 hours.
  • tert-butyl hypochlorite (4.7 mL, 0.038 mol) was added dropwise to a solution of cyclohexanone oxime (4.0 g, 0.035 mol) in dichloromethane / ethanol (40 mL / 5.0 mL) until -20 °C Cooled and stirred for 30 minutes.
  • 1,3-Cyclohexadiene (5.0 mL, 0.052 mol) was added dropwise, the temperature was raised to 0 ° C., and the mixture was stirred for 4 days.
  • Cis-4-aminocyclohexanol hydrochloride (0.051 g, 0.34 mmol) and ethyl -2-ethoxy-4-oxo-4,5-dihydrofuran-3-carboxylate (0.073) obtained in the third step of Example 74
  • ethanol solution 0. mL
  • triethylamine (0.052 mL, 0.37 mmol) was added at room temperature and stirred for 1 hour.
  • 7-azaindole-3-carboxaldehyde (0.044 g, 0.30 mmol) and piperidine (0.0067 mL, 0.067 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 4 days.
  • Example 15 A solution of the compound obtained in Example 15 (0.050 g, 0.12 mmol) in N, N-dimethylformamide (1.0 mL) was heated and stirred at 150 ° C. for 6 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature and purified by HPLC preparative chromatography to obtain the title compound as a solid (yield 0.0050 g, yield 11%).
  • Example 211 2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -5- (3-pyridinylamino) furan-3 (2H) -one Using the compound obtained in Example 27, the title compound (solid) was obtained in the same manner as described in Example 210.
  • Example 212 2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -5-[(4-carbamoylphenyl) amino] furan-3 (2H) -one Using the compound obtained in Example 25, the title compound (solid) was obtained in the same manner as in Example 210.
  • Example 213 2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -5-[(2,4-dimethylphenyl) amino] furan-3 (2H) -one Using the compound obtained in Example 26, the title compound (solid) was obtained in the same manner as in Example 210.
  • Example 214 2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -5- (p-toluylamino) furan-3 (2H) -one Using the compound obtained in Example 20, the title compound (solid) was obtained in the same manner as in the method described in Example 210.
  • Example 215 2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -5-[(4-bromophenyl) amino] furan-3 (2H) -one Using the compound obtained in Example 19, the title compound (solid) was obtained in the same manner as in Example 210.
  • Example 217 2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -5-[(4-fluorophenyl) amino] furan-3 (2H) -one Using the compound obtained in Example 21, the title compound (solid) was obtained in the same manner as described in Example 216.
  • Example 218 2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -5-[(1,1'-biphenyl) -4-ylamino] furan-3 (2H) -one
  • the title compound (solid) was obtained in the same manner as in the method described in Example 216, using the compound obtained in Example 39.
  • Example 29 A solution of the compound obtained in Example 29 (0.015 g, 0.034 mmol) in N, N-dimethylformamide (0.50 mL) was heated to reflux for 4 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature and then purified by HPLC preparative chromatography to obtain the title compound as a solid (yield 0.0013 g, yield 11%).
  • Example 42 A solution of the compound obtained in Example 42 (0.080 g, 0.17 mmol) in N, N-dimethylacetamide (3.0 mL) was heated and stirred at 160 ° C. for 4 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, diluted with water, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water, tetrahydrofuran and diethyl ether in this order and then dried to obtain the title compound as a solid (yield 0.015 g, yield 22%).
  • Example 60 A solution of the compound obtained in Example 60 (0.10 g, 0.26 mmol) in N, N-dimethylformamide (0.80 mL) was heated to reflux for 16 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, diluted with chloroform, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with chloroform / methanol (10/1) and hexane in this order and then dried to obtain the title compound as a solid (yield 0.019 g, yield 22%).
  • Example 56 A solution of the compound obtained in Example 56 (0.15 g, ⁇ 0.43 mmol) in N, N-dimethylacetamide (1.5 mL) was heated to reflux for 12 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, diluted with water, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with diethyl ether and dried to give the title compound as a solid (yield 0.015 g, yield 12%).
  • Example 228 2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -5-[(3-pyrazolyl) amino] furan-3 (2H) -one Using the compound obtained in Example 67, the title compound (solid) was obtained in the same manner as in the method described in Example 227.
  • Example 94 To an ethanol solution (7.0 mL) of the compound obtained in Example 94 (0.25 g, 0.76 mmol) was added 50% aqueous potassium hydroxide solution (4.0 mL, 0.071 mol) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was diluted with water, 1M hydrochloric acid was added to acidify the liquid, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. The residue was purified by HPLC preparative chromatography to give the title compound as a solid (yield 0.0090 g, yield 4%).
  • Example 98 To an ethanol solution (2.0 mL) of the compound obtained in Example 98 (0.070 g, 0.20 mmol) was added 50% aqueous potassium hydroxide solution (1.0 mL, 0.018 mol) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, acidified with 1M hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure. Ethanol / water mixed solution (2.0 mL / 2.0 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC preparative chromatography to give the title compound as a solid (yield 0.0060 g, yield 12%).
  • Example 232 2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -5-[(1-methyl-4-piperidinyl) amino] furan-3 (2H) -one
  • the title compound (solid) was obtained in the same manner as in the method described in Example 231 using the compound obtained in Example 65.
  • Example 97 To an ethanol solution (4.0 (mL) of the compound obtained in Example 97 (0.15 g, 0.37) mmol) was added 50% aqueous potassium hydroxide solution (2.0 mL, 0.036 mol) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Water was added to the obtained residue, washed with ethyl acetate, and 1M hydrochloric acid was added to acidify the liquid.
  • Example 107 To an ethanol solution (4.0 mL) of the compound obtained in Example 107 (0.090 g, 0.20 mmol) was added 50% aqueous potassium hydroxide solution (2.0 mL, 0.036 mol) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Water was added to the obtained residue, washed with ethyl acetate, and 1M hydrochloric acid was added to acidify the liquid. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and diethyl ether in that order, and dried to give the title compound as a solid (yield 0.037 g, yield 50%).
  • Example 112 To an ethanol solution (2.0 mL) of the compound obtained in Example 112 (0.060 g, 0.14 mmol) was added 50% aqueous potassium hydroxide solution (1.0 mL, 0.018 mol) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Water was added to the obtained residue, and the mixture was washed with ethyl acetate. The solution was acidified by adding 1M hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and diethyl ether in that order, and then dried. The title compound was obtained as a solid (yield 0.010 g, yield 20%).
  • Example 237 2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -5- (2-adamantylamino) furan-3 (2H) -one Using the compound obtained in Example 113, the title compound (solid) was obtained in the same manner as in the method described in Example 236.
  • Example 103 To an ethanol solution (4.0 mL) of the compound obtained in Example 103 (0.10 g, 0.27 mmol) was added 50% aqueous potassium hydroxide solution (2.0 mL, 0.036 mol) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Water was added to the resulting residue, and the mixture was washed with ethyl acetate. The solution was acidified with 1M hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by HPLC preparative chromatography to obtain the title compound as a solid (yield 0.0015 g, yield 5%).
  • Example 118 To an ethanol solution (4.0 mL) of the compound obtained in Example 118 (0.14 g, 0.33 mmol) was added 50% aqueous potassium hydroxide solution (2.2 mL, 0.039 mol) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, 1M hydrochloric acid was added to acidify the solution, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The precipitated residue was purified by HPLC preparative chromatography to obtain the title compound as a solid (yield 0.010 g, yield 9%).
  • Example 241 2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -5-[(1-phenylethyl) amino] furan-3 (2H) -one Using the compound obtained in Example 106, the title compound (solid) was obtained in the same manner as in the method described in Example 240.
  • Example 243 2-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -5-[(trans-4-hydroxycyclohexyl) amino] furan-3 (2H) -one Using the compound obtained in Example 116, the title compound (solid) was obtained in the same manner as in the method described in Example 240.
  • Example 244 Ethyl 5-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -2- (7-methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4-oxo- 4,5-dihydrofuran-3-carboxylate (First step) Triethylamine (3.48 mL, 25.0 mmol) was added to a tetrahydrofuran suspension of 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (2.10 g, 10.5 mmol) at room temperature and stirred for 30 minutes. did.
  • Example 245 Isopropyl 5-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -2- (morpholinoamino) -4-oxo-4,5-dihydrofuran-3-carboxylate (First step) Isopropyl 2-isopropoxy-4-oxo-4,5-dihydrofuran-3-carboxylate (12.2) obtained in the same manner as described in Step 3 of Example 74 using diisopropyl malonate and chloroacetyl chloride.
  • Example 246 Ethyl 5-[(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methylene] -4-oxo-2- ⁇ [4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazinyl] amino ⁇ - 4,5-dihydrofuran-3-carboxylate (First step) To an aqueous solution (4.9 mL) of 1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine (4.88 g, 29.0 mmol), an aqueous solution (20 mL) of sodium nitrite (4.04 g, 58.6 mmol) under ice-cooling, Then, acetic acid (5.0 mL, 87.0 mmol) was slowly added dropwise, and then stirred for 1 hour.
  • 1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine 4.88 g, 29.0 mmol
  • sodium nitrite 4.04 g, 58.6 mmol
  • Tables 1-1 to 1-10 show the above-mentioned Examples using corresponding raw materials (commercially available products, or compounds derivatized from commercially available compounds by known methods or modifications thereof). According to this method, the methods usually used in organic synthetic chemistry were appropriately combined as necessary. The physicochemical data of each compound are shown in Tables 2-1 to 2-6 below.
  • the biological activity of the compound of the present invention was measured according to the following method. [Preparation and storage of test compound solution] The test compound was dissolved or suspended in DMSO to a concentration of 10 mM or 1 mM to obtain a stock solution, and stored in a dark place at ⁇ 20 ° C. until testing.
  • Test example 1 [Cdc7 protein kinase inhibitory action]
  • the kinase activity was measured using an MSA assay kit (QuickScout Screening Assist TM Kit, manufactured by Carna Biosciences).
  • Substrate for kinase reaction (FITC-labeled MCM2 peptide) 4 ⁇ M, 40 mM MgCl 2 , 20 ⁇ M ATP using assay buffer (20 mM HEPES, 0.01% Triton X-100 TM, 2 mM dithiothreitol, pH 7.5) The mixed solution was adjusted. An enzyme solution was prepared by diluting the enzyme attached to the kit (human Cdc7 / human ASK complex protein) with an assay buffer to 7 nM.
  • kit human Cdc7 / human ASK complex protein
  • test compound was diluted with DMSO in stock solution, and diluted in 10 concentrations (0.00003 mM, 0.0001 mM, 0.0003 mM, 0.001 0.00mM, 0.003 mM, 0.01 mM, 0.03 mM, 0.1 mM, 0.3 mM, 1 mM)
  • concentrations 0.00003 mM, 0.0001 mM, 0.0003 mM, 0.001 0.00mM, 0.003 mM, 0.01 mM, 0.03 mM, 0.1 mM, 0.3 mM, 1 mM
  • the kinase reaction was performed by mixing 5 ⁇ l of drug solution or solvent (assay buffer containing 4% DMSO), 5 ⁇ l of substrate mixture, and 10 ⁇ l of enzyme solution in wells of a polypropylene 384-well plate.
  • an assay buffer was added to the blank well instead of the enzyme solution.
  • 60 ⁇ l termination buffer attached to the kit was added to stop the reaction.
  • the reaction inhibition rate was measured using a LabChip EZ Reader II system (Caliper Life Sciences) according to the assay kit protocol. At this time, the height of each peak of the separated substrate and phosphorylated substrate was defined as S and P, respectively, and the inhibition rate (%) of the test compound was calculated according to the following formula.
  • Inhibition rate (%) (1-(C-A) / (B-A)) X 100
  • IC 50 value was calculated by regression analysis of inhibition rate and test compound concentration (logarithm). As shown in Table 4 below, the IC 50 values of the compounds of the present invention for Cdc7 were all less than 1 ⁇ M.
  • Test example 2 [Inhibition of phosphorylation using cells] Cultured cells
  • COLO205 cells were seeded in a 6-well plate (FALCON, 35046) at 2.5 ⁇ 10 5 cells (1 ml) per well and cultured overnight in a 5% CO 2 incubator.
  • a drug solution prepared by adding 1.5 ⁇ l of a 0.1 mM DMSO stock solution of a test compound to 500 ⁇ l of a medium was added to each well (final drug concentration was 0.1 ⁇ M), and further cultured for 24 hours.
  • the cells were cultured for 24 hours in the presence of the test compound, and the cells were collected using the same method as described above, washed with PBS, pelleted and stored at -80 ° C. After thawing the cells, the cells were immediately suspended in 2 ⁇ SDS-PAGE running buffer (1 ⁇ 10 5 cells / 10 ⁇ l) and heated at 95 ° C. for 10 minutes to lyse and denature the protein. The obtained sample solution was subjected to SDS-PAGE using a 5-20% gradient acrylamide gel (e-PAGEL (5-20%): ATTO E-T520L).
  • the gel After completion of electrophoresis, the gel is immersed in 20% methanol-added Tris-Glycine buffer, and then placed on a PVDF membrane (MILLIPORE Immobilon-P IPVH00010) using a semi-dry transfer device (BIO RAD TRNS-BLOT SD SEMI-DRY TRANSFER CELL). The protein was transcribed.
  • Each band consists of HRP-labeled anti-goat IgG donkey antibody (Santa Cruz 2020 sc2020), anti-rabbit IgG sheep antibody (Roche, 12015218001), anti-mouse IgG donkey antibody (Jackson ImmunoResearch, 715-035-151) was detected by chemiluminescence.
  • the combinations and dilution concentrations of the primary antibody and the secondary antibody are as follows.
  • the obtained band was normalized based on the amount of endogenous ⁇ -tubulin, and the phosphorylation rate of MCM2 was calculated.
  • the MCM2 phosphorylation inhibitory activity is ** if the phosphorylation rate of the obtained MCM2 is less than 20%, ** if it is 20% or more and less than 50%, or * if it is 50% or more and less than 70%. Shown with a mark. According to this test, as shown in Table 4, the compound of the present invention inhibited phosphorylation of MCM2 at a concentration of 0.1 ⁇ M.
  • the compound provided by the present invention can control cell proliferation through Cdc7 inhibitory action. Therefore, the compound of the present invention having a Cdc7 inhibitory action is useful as a therapeutic agent for a drug, particularly a disease derived from abnormal cell proliferation such as cancer.

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Abstract

【課題】新規なフラノン誘導体およびそれからなる医薬の提供。 【解決手段】式（Ｉ） （式中、Ａは、－ＣＯＯＲ１もしくは水素原子を表わし、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、置換基を有してもよい複素環を表し、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環または置換基を有してもよいアミノ基を表す。あるいは、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と共に、置換基を有してもよい複素環あるいは置換基を有してもよい複素環式縮合環を形成してもよい。Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表す。ただし、Ａが－ＣＯＯＲ１を表す場合は、Ｒ２、Ｒ３は同時に置換基を有してもよいアミノ基にならず、Ａが水素原子を表す場合は、Ｒ３は水素原子を表す。）

Description

新規フラノン誘導体
　本発明は、医薬、特にＣｄｃ７阻害作用を有する新規なフラノン誘導体またはその薬学的に許容される塩に関する。
　癌は生体の細胞がコントロールを失って無制限に増殖することにより引き起こされる疾患である。通常、癌細胞は正常細胞よりも増殖が速いため、細胞分裂、特に染色体分裂時におけるＤＮＡ複製を制御することで、癌の治療が可能と考えられている。実際に、ＤＮＡ複製阻害作用を有するゲムシタビンは、非小細胞肺癌、膵臓癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、または卵巣癌などの治療に広く用いられている。
　Ｃｄｃ７は、セリンスレオニンプロテインキナーゼの一種で、細胞周期においてＤＮＡ複製を開始する上で必須の酵素である。具体的には、Ｃｄｃ７はＤｂｆ４（ＡＳＫ）などのコファクターと複合体を形成しており、基質であるＭＣＭ（ミニクロモソームメンテナンス）タンパク質をリン酸化する。このリン酸化によりＣｄｃ４５とＤＮＡポリメレースがＤＮＡ上に集合してＭＣＭ複合体が形成され、ＤＮＡ複製が開始すると考えられている（非特許文献１参照）。さらに最近の研究で、Ｃｄｃ７はＤＮＡ複製だけでなくＤＮＡ損傷経路においても重要な役割を担うことが示された（非特許文献２参照）。
　近年、Ｃｄｃ７は抗癌剤のターゲットとして注目され、活発に研究が行われている。例えば、ＣＤＣ７は、一般的なヒト腫瘍由来株化細胞だけでなく、乳癌、大腸癌、肺癌などの生体から採取した細胞においても過剰発現していることが明らかになった（非特許文献３参照）。特に、最近、ｐ５３変異トリプルネガティブ（ＥＲ－／ＰＲ－／Ｈer２－）の乳癌細胞でＣＤＣ７が過剰発現していることが示され（非特許文献４参照）、これまで治療困難とされてきたトリプルネガティブタイプの乳癌に対して、Ｃｄｃ７が有望な標的分子となることが期待されている。実際に、ＲＮＡ干渉技術を用いたＣｄｃ７発現抑制実験において、Ｃｄｃ７発現を阻害すると細胞周期の停止が誘発されることが確認された。さらに重要な点として、ＲＮＡ干渉技術によるＣｄｃ７阻害は、ＨｅＬａおよびＨＣＴ１１６などのヒト腫瘍細胞の増殖は抑制するが、正常細胞(正常なヒト皮膚線維芽細胞)に対しては限られた効果しか示さなかった（非特許文献５参照）。
　従って、Ｃｄｃ７選択的阻害剤は、種々の癌に対し有効な治療効果を有することが期待される。これまでにも、Ｃｄｃ７阻害作用を有する種々の化合物が報告されているが、本発明の新規フラノン誘導体またはその薬学的に許容される塩がＣｄｃ７阻害作用を有することは報告されていなかった。
H. Masaiら、Journal of Cellular Ohysiology、190、2002、287-296 JM. Kimら、Oncogene、27、2008、3475-3482 D Bonteら、Neoplasia、10、2008、920-931 S. Rodriguez-Acebesら、The American Journal of Pathology、177、2010、2034-2045 A. Montagnoliら、Cancer Research、64、2004、7110-7116
　本発明は、医薬、特にＣｄｃ７阻害作用を有する新規なフラノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することを課題とする。
本発明は以下の（１）～（３）によって達成される。
（１）下式（Ｉ）で示されるフラノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  
（式中、Ａは、－ＣＯＯＲ１もしくは水素原子を表わし、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、置換基を有してもよい複素環を表し、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環または置換基を有してもよいアミノ基を表す。あるいは、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と共に、置換基を有してもよい複素環あるいは置換基を有してもよい複素環式縮合環を形成してもよい。Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表す。ただし、Ａが－ＣＯＯＲ１を表す場合は、Ｒ２、Ｒ３は同時に置換基を有してもよいアミノ基にならず、Ａが水素原子を表す場合は、Ｒ３は水素原子を表す。）
（２）Ａが－ＣＯＯＲ１である（１）に記載のフラノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３）Ａが水素原子である（１）に記載のフラノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
　本発明者らは、上記の課題を解決するために種々検討を重ねた結果、前記式（Ｉ）で示される新規なフラノン誘導体およびその薬学的に許容される塩が優れたＣｄｃ７阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明により提供された化合物によって、細胞増殖を制御することができる。従って、Ｃｄｃ７阻害作用を有する本発明化合物は、医薬、特に癌などの細胞増殖異常に由来する疾患の治療剤として有用である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の新規なフラノン誘導体は、下式（Ｉ）で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  
（式中、Ａは、－ＣＯＯＲ１もしくは水素原子を表わし、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、置換基を有してもよい複素環を表し、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環または置換基を有してもよいアミノ基を表す。あるいは、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と共に、置換基を有してもよい複素環あるいは置換基を有してもよい複素環式縮合環を形成してもよい。Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表す。ただし、Ａが－ＣＯＯＲ１を表す場合は、Ｒ２、Ｒ３は同時に置換基を有してもよいアミノ基にならず、Ａが水素原子を表す場合は、Ｒ３は水素原子を表す。）
前記式（Ｉ）において、
置換基を有してもよい炭化水素基としては、例えば、a)炭素数１から６の直鎖状、あるいは分岐鎖状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert－ブチル、ヘキシルなど）、
b) 炭素数１から６の直鎖状、あるいは分岐鎖状のアルケニル基(例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２－ブテニルなど)、
c) 炭素数２から６のアルキニル基(例えば、エチニル、プロパルギル、２－ブチニルなど)、
d) 炭素数３から８のシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど)、
e) 炭素数３から８のシクロアルケニル基(例えば、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなど)、
f)アラルキル基、アラルキル基のアリール部分としては、炭素数６から１４のアリールが挙げられ(例えば、フェニル、ナフチル、インデニルなど)、アラルキル基のアルキレン部分としては、前記アルキル基から水素原子を１つ除いたものと同義である、などが挙げられる。
　置換基を有してもよい複素環の複素環部分としては、脂環式複素環基および芳香族複素環基が挙げられ、脂環式複素環基としては、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から８員の複素環基などが挙げられる。具体的には、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。また、芳香族複素環基としては、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員の単環性芳香族複素環基などが挙げられる。具体的には、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジルなどが挙げられる。
　置換基を有してもよい複素環式縮合環の複素環式縮合環部分としては、例えば、３から８員の環が縮合した二環性で、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合複素環基などが挙げられる。具体的には、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソキノリル、フタルイミドなどが挙げられる。
　置換基を有してもよいアミノ基としては、置換もしくは非置換の炭素数１から６の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基などを有するアミノ基などが挙げられ、例えば、1もしくは２以上の置換基を有するかまたは非置換の、アルキル基、アルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、複素環式縮合環基などが結合していてもよいアミノ基が挙げられ、アミノ基に結合するこれらの基の「１もしくは２以上の置換基」としては、特に記載のない限り、１もしくは２以上の同一もしくは異なる任意の置換基であってもよく、例えば、ハロゲン原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは非置換アルキルアミノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基などが挙げられる。
　置換基を有してもよい炭化水素基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよいフェニル基または置換基を有してもよい複素環式縮合環の「置換基」としては、特に記載のない限り、１または２個以上の任意の種類の置換基を、化学的に可能な任意の位置に有してもよく、置換基が２個以上の場合、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよく、例えば、ハロゲン原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルコキシ基、置換もしくは非置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは非置換アルキルアミノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基などが挙げられる。
　Ｒ２およびＲ３が結合している窒素原子と共に、置換基を有してもよい複素環あるいは置換基を有してもよい複素環式縮合環を形成する場合における複素環基としては、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から８員の複素環基、３から８員の環が縮合した二環性で、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮環式脂環式複素環基などが挙げられ、具体的には、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、イソインドリニル、インドリニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾキシアゼピニル、ベンゾチアゼピニルなどが挙げられる。
　ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素などが挙げられる。
　本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、置換基の種類によって、異性体が存在する場合がある。本明細書において、それらの異性体の一形態のみの化学構造で記載することがあるが、本発明には、構造上生じ得るすべての異性体（幾何異性体、光学異性体、互変異性体など）も含有し、異性体単体、またはそれらの混合物も含有する。
　また、本発明の化合物である式（Ｉ－Ｚ）および（Ｉ－Ｅ）で具体的に示されるこれら立体異性体およびこれらの混合物も本発明に包含される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  
　また、本発明の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、炭酸、リン酸などとの無機酸塩、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸などとの有機酸塩などが挙げられる。また、ナトリウム、カリウムなどとのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどとのアルカリ土類金属塩、低級アルキルアミン、低級アルコールアミンなどとの有機アミン塩、リジン、アルギニン、オルニチンなどとの塩基性アミノ酸塩の他、アンモニウム塩なども本発明に包含される。
　本発明の化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で通常用いられる方法、例えば、官能基の保護、脱保護[T.W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition， John Wiley ＆ Sons， Inc.，1999]などの手段を付すことにより容易に製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
　Ａが－ＣＯＯＲ１である化合物（Ｉa)は、例えばスキーム１によって製造することができる。

[スキーム１] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同義である。）
　本発明の化合物(Ｉa)は、化合物(ＩＩＩ)と１～５モル当量、好ましくは１～１．５モル当量の化合物(ＩＶ)を溶媒中、クネーフェナーゲル縮合反応の条件、即ちピペリジンなどの触媒塩基存在下、加熱反応させることによって得ることができる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良く、特に限定されるものではないが、例えば、低級アルコール，好ましくはエタノールを用いることができる。塩基は、例えば化合物（ＩＩＩ）に対して、触媒量から当量のピペリジン、またはプロリンを用いることができる。反応は室温から還流温度の範囲において、３時間～２週間で実施することができるが、好ましくはエタノール中還流条件下、１～３日間反応させることにより合成することができる。また本反応は、クネーフェナーゲル縮合反応で用いられる他の通常の条件、例えば塩酸や酢酸などの酸性条件下でも製造できる。
　スキーム１の原料として用いられる化合物(ＩＶ)は市販品(例えば、ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ社製品)、または公知の方法[例えばRajesh H. Bahekar et al. Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、15(21)、6782-6795(2007)やSeung-Jun Oh et al. Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、12(21）、5505-5513(2004）参照]により得ることができる。
　また、スキーム1の原料として用いられる化合物（ＩＩＩ）は、例えばスキーム２もしくは３に示す方法によって製造することができる。

[スキーム２] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。Ｒ１’は置換もしくは非置換の低級アルキル基を表す。）
　工程２－１
　マロン酸ジエステル（Ｖ）を無水テトラヒドロフランなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基によりエノレートに変換した後、クロロアセチルクロリド（ＶＩ）と反応させることによって化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
　工程２－２
　化合物（III）は、前工程で得られた化合物（ＶＩＩ）と、当量から過剰量、好ましくは１．２～３モル当量のアミン（ＶＩＩＩ）を溶媒中、室温もしくは加熱反応させることにより得ることができる。
　溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、エタノールなどを用いることができる。
　反応は、用いるアミン（ＶＩＩＩ）の反応性の違いにより異なるが、一般的には室温から溶媒の還流温度で、１時間から１日間で完了する。反応が著しく遅い場合は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンなどの塩基を当量から過剰量添加することで目的物を得ることができる。
　また化合物（ＩＩＩ）は、公知の方法[例えば、Sheng-Chu Kuo et al. Chem. Pharm. Bull.、36(11)、4403-4407(1988)参照]またはそれに準じた方法により、化合物（ＶＩＩ）を単離せず連続で反応を行なうことによって製造することもできる。すなわち、工程２－１の反応後の溶液に、当量から過剰量、好ましくは１．２～３モル当量のアミン（ＶＩＩＩ）を添加し、室温もしくは加熱反応させることによって化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
スキーム２の原料として用いられるマロン酸ジエステル（Ｖ）とアミン（ＶＩＩＩ）は、市販品として、または公知の方法により得ることができる。

[スキーム３]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。) 
化合物（ＩＩＩ）のうち、Ｒ３が水素原子である化合物（ＩＩＩa）は、公知の方法[例えば、Robert A. Mack et al. J. Med. Chem.、31(10)、1910-1918(1988)参照]またはそれに準じた方法により製造することができる。すなわち、化合物（ＩＸ）と１～５モル当量、好ましくは１～１．５モル当量のイソシアネート（Ｘ）を溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基存在下、環化縮合させることによって得ることができる。
　溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えば、ジエチルエーテルや酢酸エチル、あるいはその混合溶媒を用いることができる。
　反応は、氷冷から還流温度の範囲において、３０分間～１日間で実施することができるが、好ましくは室温下、１～３時間反応させることにより合成することができる。
  スキーム３の原料である化合物（ＩＸ）とイソシアネート(Ｘ）は、市販品として、または公知の方法により得ることができる。
　また、本発明の化合物（Ｉa）は、スキーム４に示される低級アルキルエステル体である化合物（Ｉａ’）のエステル交換反応によっても製造することができる。

[スキーム４] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同義である。Ｒ１’は置換もしくは非置換の低級アルキル基を表す。) 
　本発明の化合物（Ｉa）は、公知の方法[例えば、Takanori Iwasaki et al. J. Org. Chem.、73(13)、5147-5150（2008）参照]またはそれに準じた方法により、化合物（Ｉａ’）のエステル交換反応によって製造することができる。すなわち、化合物(Ｉa’)と過剰量、好ましくは１０モル当量以上のアルコール（ＸＩ）を溶媒中、亜鉛四核クラスター触媒存在下、加熱反応させることによって得ることができる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えば、ジメチルアセトアミド，１，４－ジオキサン、またはジイソプロピルエーテルなどを用いることができる。または、アルコール（ＸＩ）を溶媒として用いることもできる。亜鉛四核クラスター触媒は、市販品（例えば、STREM CHEMICALS社製、製品名：ZnTAC24）もしくは上記文献記載の方法により製造したものを用い、触媒量、好ましくは１～１０％モル当量を添加し、さらに反応を加速させるために触媒量から１モル当量のジメチルアミノピリジンもしくはトリエチルアミンなどの三級アミンを添加することもできる。
　反応は、室温から還流温度の範囲において、１時間～１週間で実施することができるが、好ましくは還流条件下、１～３日間反応させることにより合成することができる。もしくは、マイクロウェーブ合成装置を用い、例えば６０～１５０℃の温度条件で、数分から数時間反応させることによっても合成することができる。
また本反応は、スキーム５に示されるエステル交換反応で用いられる他の通常の条件、例えば酸または塩基条件や、四価チタンなどの触媒を用いた条件などでも実施することができる。

[スキーム５] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  
（式中、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同義である。）
　本発明の化合物（Iｂ）は、低級アルキルエステル体である化合物（Ｉａ’）を通常の有機合成化学で用いられる反応条件[T.W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition， John Wiley ＆ Sons， Inc.，1999, p.377などに記載の方法またはそれに準じた方法]で加水分解することにより得ることができる。すなわち、化合物（Ｉａ’）と当量から過剰量の塩基もしくは酸を溶媒中、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で反応させることによって得ることができる。
　溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでも良く、特に限定されるものではないが、例えば，１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、または各種アルコールなどを用いることができる。
　塩基もしくは酸は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、もしくは塩酸などを用いることができる。
　反応は、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、１時間～１週間実施することができるが、好ましくは還流条件下、１時間～１日反応させることにより合成することができる。

　また、本発明の化合物（Ｉ）のうち、ＡおよびＲ３が水素原子である化合物（Ｉc）は、例えばスキーム６によって製造することができる。
[スキーム６] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  
(式中、Ｒ２およびＲ４は前記と同義である。Ｒ１”は水素原子および置換もしくは非置換の低級アルキル基を表す。) 
　本発明の化合物（Ｉc）は、化合物（Ｉa）のうちＲ１が置換もしくは非置換の低級アルキルエステル体でかつＲ３が水素である化合物（Ｉa’’）を、公知の方法[例えば、Sheng-Chu Kuo et al. Chem. Pharm. Bull. 38 (２) 340 - 341 (1990)参照]またはそれに準じた方法を用いて合成することができる。
　反応は、化合物（Ｉa’’）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液もしくは懸濁液を、１００℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、１～２４時間加熱することで実施できるが、好ましくは還流条件下、１～１２時間加熱することにより合成することができる。
　また、本反応は、塩基存在下、加熱攪拌することによっても実施することができる。例えば、高濃度の水酸化カリウム水溶液存在下、エタノールなどのアルコール溶媒で加熱還流させることにより合成することができる。
　なお上記の方法を適宜組み合わせ、有機合成化学で通常用いられる方法（例えば、アミノ基のアルキル化反応、アルキルチオ基をスルホキシド基もしくはスルホン基へ酸化する反応、アルコキシ基をヒドロキシル基、もしくはその逆へ変換する反応）を実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、経口投与または点滴注入などの非経口投与のための従来の薬学製剤の形態で、医薬、特に抗腫瘍剤として用いることができる。
　経口投与のための製剤は、錠剤、顆粒、粉末、カプセルなどの固形剤、およびシロップなどの液体製剤を含む。これらの製剤は従来の方法によって調製することができる。固形剤は、ラクトース、コーンスターチなどのデンプン、微結晶性セルロースなどの結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどのような従来の薬学的担体を用いることによって調製することができる。カプセルは、このように調製した顆粒または粉末をカプセルに包むことによって調製することができる。シロップは、ショ糖、カルボキシメチルセルロースなどを含む水溶液中で、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁することによって調製することができる。
　非経口投与のための製剤は、点滴注入などの注入物を含む。注入製剤もまた従来の方法によって調製することができ、等張化剤（例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、マンノース）、安定化剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、アルブミン）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、ｐ－オキシ安息香酸メチル）中に適宜組み入れることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、医薬、特に腫瘍の治療のために効果的である。腫瘍としては、乳癌、大腸癌、肺癌などの固形腫瘍や、白血病、リンパ腫、骨髄腫などの血液癌などが挙げられる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の用量は、疾患の重症度、患者の年齢および体重、投薬形態などに従って変化させることができるが、通常は成人において１日あたり１ｍｇ～１，０００ｍｇの範囲であり、それは経口経路または非経口経路によって、１回、または２回もしくは３回に分割して投与することができる。
　以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例により本発明が限定されるものではない。
　化合物の同定は水素核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）及びマススペクトル（MS）により行った。1H-NMRは、特に指示のないかぎりは４００MHzで測定されたものであり、また化合物及び測定条件によっては交換性水素が明瞭に観測されない場合がある。なお、br.は幅広いシグナル（ブロード）を意味する。
HPLC分取クロマトグラフィーは、市販のODSカラムを用い、特に記載のない限りは水/メタノール（ギ酸を含む）を溶出液としてグラジェントモードにて分取した。

実施例１
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-(フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  
7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.10 g, 0.70 mmol）およびエチル 4-オキソ-2-(フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.18 g, 0.70 mmol）のエタノール溶液（3.0 mL）に、室温でピペリジン（0.083 mL, 0.84 mmol）を加え、１２時間熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、冷エタノール、イソプロピルエーテルで順に洗浄後、乾燥させて、表題化合物（収量０．１３g, 収率 48％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.30 (br. s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.25, 4.52 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.52 - 7.64 (m, 4H), 7.43 - 7.51 (m, 1H), 6.80 - 6.99 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 376.0 [M+H]+. 

実施例２
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  
（第１工程）
窒素雰囲気下、4-クロロアセト酢酸エチル（0.82 mL, 6.0 mmol）および4-メトキシフェニルイソシアネート（1.1 g, 7.2 mmol）のジエチルエーテル/酢酸エチル混合溶液（10 mL/1.0 mL）に、氷冷下でトリエチルアミン（0.96 mL, 6.9 mmol）を滴下した。室温で１．５時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。得られた固体をジエチルエーテル、1Ｍ塩酸、水、ジエチルエーテルで順に洗浄し、乾燥後、エチル 2-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量1.3 g, 収率 78％）。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 10.11 (br. s, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 6.90 - 6.96 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.20 Hz, 3H); LCMS (m/z): 277.9 [M+H]+. 

（第２工程）
エチル 2-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.28 g, 1.0 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.15 g, 1.0 mmol）のエタノール溶液（4.0 mL）に、室温でピペリジン（0.12 mL, 1.2 mmol）を加え、12時間熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルで順に洗浄後、乾燥させて、表題化合物（収量0.092 g, 収率22％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.31 (br. s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 1.51, 4.52 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 6.81 - 6.92 (m, 2H), 4.26 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 406.0 [M+H]+. 

実施例３
エチル 5-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-(フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  
（第１工程）
2-アミノ-5-クロロピリジン（2.6 g, 0.020 mol）の酢酸/水混合溶液（7.8 mL/1.8 mL）に、氷冷下で濃硫酸（0.26 mL, 4.9 mmol）を滴下後、過ヨウ素酸（0.95 g, 4.2 mmol）およびヨウ素（2.0 g, 8.0 mmol）を加え、80℃で６時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、氷水に加え、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した固体をろ取し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、1Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して2-アミノ-5-クロロ-3-ヨードピリジンを固体として得た（収量4.4 g, 収率 85％）。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.93 (s, 2H); LCMS (m/z) 255.2 [M+H]+. 

（第２工程）
窒素雰囲気下、2-アミノ-5-クロロ-3-ヨードピリジン（4.2 g, 0.017 mol）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.032 g, .0.17 mmol）およびトリエチルアミン（7.0 mL, 0.050 mol）の無水テトラヒドロフラン溶液（10 mL）に、室温でジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（0.12 g, 0.17 mmol）およびエチニルトリメチルシラン（3.0 mL, 0.021 mol）を加え、２時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え、析出した固体をセライトろ過で取り除いた。得られたろ液を減圧濃縮して2-アミノ-5-クロロ-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジンを固体として得た（収量 4.2 g）。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.94 (d, 1H, J = 2.28 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2.32 Hz), 5.02 (s, 2H), 0.18-0.25 (m, 9H); LCMS (m/z): 225.5 [M+H]+. 

（第３工程）
窒素雰囲気下、80℃に加熱したtert-ブトキシカリウム（4.0 g, 0.036 mol）の1-メチル-2-ピロリドン溶液（8.0 mL）に、2-アミノ-5-クロロ-3-[(トリメチル）シリルエチニル]ピリジン（4.0 g, 0.018 mol）の1-メチル-2-ピロリドン溶液（22 mL）を滴下し、1時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈して攪拌し、ジエチルエーテルで3回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して5-クロロ-7-アザインドールを固体として得た（収量 2.3 g, 収率 85％）。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 9.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 1.12 Hz), 7.35 (s, 1H), 6.46 (s, 1H); LCMS (m/z): 153.2 [M+H]+. 

（第４工程）
5-クロロ-7-アザインドール（0.50 g, 3.3 mmol）の酢酸溶液（5.0 mL）に、室温でヘキサメチレンテトラミン（0.69 g, 4.9 mmol）を加え、8時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して、5-クロロ-7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒドを固体として得た（収量 0.13 g, 収率 22％）。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 10.01 (s, 1H), 9.77 (br. s, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 2.04 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.08 Hz), 7.99(d, 1H, J = 2.64 Hz); LCMS (m/z): 181.2 [M+H]+. 

（第５工程）
5-クロロ-7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.019 g, 0.11 mmol）およびエチル 4-オキソ-2-(フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.025 g, 0.10 mmol）のエタノール溶液（1.0 mL）に、室温でピペリジン（0.012 mL, 0.12 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（収量 0.0020 g, 収率4.6％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.52 (br. s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 7.35 - 7.44 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 410.0 [M+H]+. 

実施例４
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-ピペリジノ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  
（第１工程）
水素化ナトリウム（60％ w/w in oil, 2.7 g, 0.066 mol）の無水テトラヒドロフラン溶液（50 mL）に、氷冷下でマロン酸ジエチル（5.0 mL, 0.033 mol）を滴下し、5分間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、クロロアセチルクロライド（2.8 mL, 0.035 mol）を滴下し、1時間撹拌後、45℃で1時間加熱撹拌した。反応溶液を再び氷冷後、ピペリジン（3.9 mL, 0.040 mol）を滴下し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2回）で抽出した後、さらにクロロホルム（1回）で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム/メタノール）で精製して、エチル 4-オキソ-2-ピペリジノ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量 3.5 g, 収率 45％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 4.53 (s, 2 H), 4.10 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 3.48 - 3.60 (m, 4 H), 1.56 - 1.67 (m, 6 H), 1.20 (t, J = 7.03 Hz, 16 H); LCMS (m/z): 240.0 [M+H]+. 

（第２工程）
エチル 4-オキソ-2-ピペリジノ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.42 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.061 g, 0.42 mmol）のエタノール溶液（2.0 mL）に、室温でピペリジン（0.041 ml, 0.42 mmol）を加え、24時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルで順に洗浄後、乾燥させて、表題化合物（収量 0.045 g, 収率 29％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.29 (br. s, 1H), 8.37 (dd, J = 1.25, 8.03 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.51, 4.52 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.19 Hz, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 4H), 1.65 - 1.78 (m, 6H), 1.24 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 368.0 [M+H]+.

実施例５
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  
実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.28 g, 1.0 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.15 g, 1.2 mmol）のエタノール溶液（4.0 mL）に、室温でピペリジン（0.12 ml, 1.2 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルで順に洗浄後、乾燥させて、表題化合物（収量 0.17 g, 収率 29％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.03 Hz, 1H), 7.13 - 7.26 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 2.01, 8.28 Hz, 1H), 6.86 - 6.95 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 406.0 [M+H]+. 

実施例６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-(2-ピリジニルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 4-オキソ-2-(2-ピリジニルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.080 g, 0.32 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.047 g, 0.32 mmol）のエタノール溶液（2.0 mL）に、室温でピペリジン（0.038 ml, 0.39 mmol）を加え、10時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去し、ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0030 g, 収率 2.5％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.41 (br. s, 1H), 10.74 (br. s, 1H), 8.60 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.24 (br. s, 1H), 7.97 (dt, J = 1.88, 7.84 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 1H), 7.02 - 7.14 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 377.0 [M+H]+. 

実施例７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2-メトキシフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  
実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-[(2-メトキシフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.28 g, 1.0 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.15 g, 1.2 mmol）のエタノール溶液（4.0 mL）に、室温でピペリジン（0.12 ml, 1.2 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルで順に洗浄後、乾燥させて表題化合物（収量 0.30 g, 収率 74％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.38, 7.91 Hz, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 6.88 - 6.99 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 406.0 [M+H]+. 

実施例８
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]メチレン)-2-[(4-クロロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
  
実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-[(4-クロロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.18 g, 0.61 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.088 g, 0.61 mmol）のエタノール溶液（10 mL）に、室温でピペリジン（0.0044 ml, 0.044 mmol）を加え、6日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ヘキサンで順に洗浄後乾燥させて、表題化合物（収量 0.061 g, 収率 23％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.26 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 4H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 409.9 [M+H]+. 

実施例９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(3-クロロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
  
実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-[(3-クロロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.36 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.051 g, 0.35 mmol）のエタノール溶液（3.0 mL）に、室温でピペリジン（0.0035 ml, 0.035 mmol）を加え、6日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後乾燥させて、表題化合物（収量 0.061 g, 収率 23％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 3H), 6.89 - 6.96 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 409.9 [M+H]+. 

実施例１０
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(ベンジルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
  
実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-(ベンジルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.026 g, 0.10 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.015 g, 0.10 mmol）の2M 塩酸/エタノール溶液（1.0 mL）を、４時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルで順に洗浄後乾燥させて、表題化合物（収量 0.024 g, 収率 56％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.25 - 12.56 (m, 1H), 9.54 (br. s, 1H), 8.25 - 8.42 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.35 - 7.48 (m, 4H), 7.24 - 7.33 (m, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.86 (d, J = 6.53 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.19 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 390.0 [M+H]+. 

実施例１１
5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-ピペリジノ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
  
実施例４の化合物（0.010 g, 0.027 mmol）のジオキサン溶液（0.5 mL）に、室温で2M 水酸化ナトリウム水溶液（0.50 mL, 1.0 mmol）を加え、110℃で1.5時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、2M 塩酸で中和し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（収量 0.0044 g, 収率 45％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.24 (br. s, 1H), 8.39 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 4.77, 8.03 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.35 - 3.62 (m, 4H), 1.45 - 1.69 (m, 6H); LCMS (m/z): 339.9 [M+H]+. 

実施例１２
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]メチレン)-2-(エチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
  
実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-(エチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.033 g, 0.17 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.024 g, 0.17 mmol）のエタノール溶液（1.5 mL）に、室温で2M塩酸/エタノール溶液（0.17 mL, 0.34 mmol）を加え、4時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物（収量 0.026 g, 収率 42％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.46 (br. s, 1H), 9.03 (t, J = 6.02 Hz, 1H), 8.45 - 8.54 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 1.25, 4.77 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.77, 8.03 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.25 - 4.50 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.19 Hz, 2H), 3.61 - 3.71 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 328.0 [M+H]+. 

実施例１３
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-(フェネチルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 4-オキソ-2-(フェネチルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.041 g, 0.15 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.022 g, 0.15 mmol）のエタノール溶液（1.0 mL）に、室温で2M塩酸/エタノール溶液（0.16 mL, 0.32 mmol）を加え、3時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物（収量 0.023 g, 収率 32％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.45 (br. s, 1H), 9.02 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 4H), 7.11 - 7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.19 Hz, 2H), 3.85 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 404.0 [M+H]+. 

実施例１４
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-ピロリジニル-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 4-オキソ-2-ピロリジニル-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.034 g, 0.15 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.022 g, 0.15 mmol）のエタノール溶液（1.0 mL）に、室温で2M塩酸/エタノール溶液（0.16 mL, 0.32 mmol）を加え、3時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物（収量 0.038 g, 収率 61％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.38 (br. s, 1H), 8.46 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 4.77, 7.78 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 3.79 - 3.98 (m, 3H), 3.63 - 3.73 (m, 2H), 1.92 - 2.05 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 354.0 [M+H]+. 

実施例１５
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2-クロロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
  
実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-[(2-クロロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.14 g, 0.50 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.073 g, 0.50 mmol）のエタノール溶液（2.0 mL）に、室温でピペリジン（0.054 ml, 0.55 mmol）を加え、12時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物（収量 0.099 g, 収率 48％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.31 (br. s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.70 - 7.83 (m, 4H), 7.51 - 7.64 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 409.8 [M+H]+. 

実施例１６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
  
実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.073 g, 0.20 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.029 g, 0.20 mmol）のエタノール溶液（1.5 mL）に、室温で2M塩酸/エタノール溶液（0.33 mL, 0.66 mmol）を加え、1時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物（収量 0.034 g, 収率 35％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.51 (br. s, 1H), 10.47 (br. s, 1H), 8.23 - 8.33 (m, 1H), 8.10 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.16 (br. s, 2H), 6.95 (dd, J = 4.77, 7.78 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.40 - 5.20 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 3.08 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 419.0 [M+H]+. 

実施例１７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(ジエチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-(ジエチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.034 g, 0.15 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.022 g, 0.15 mmol）のエタノール溶液（1.0 mL）に、室温で2M塩酸/エタノール溶液（0.16 mL, 0.32 mmol）を加え、3時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物（収量 0.023 g, 収率 38％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 8.41 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.25, 4.77 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.77, 7.78 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 3.50 - 3.84 (m, 5H), 1.11 - 1.38 (m, 9H); LCMS (m/z): 356.0 [M+H]+. 

実施例１８
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(シクロヘキシルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
  
実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-(シクロヘキシルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.019 g, 0.075 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.011 g, 0.075 mmol）のエタノール溶液（1.0 mL）に、室温で2M塩酸/エタノール溶液（0.079 mL, 0.16 mmol）を加え、4時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物（収量 0.0070 g, 収率 22％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.40 (br. s, 1H), 8.53 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.26, 4.52 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 3.91 - 4.09 (m, 1H), 1.98 (d, J = 9.79 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 13.05 Hz, 2H), 1.55 - 1.70 (m, 3H), 1.35 - 1.49 (m, 2H), 1.16 - 1.29 (m, 4H); LCMS (m/z): 382.4 [M+H]+. 

実施例１９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-ブロモフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-[(4-ブロモフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.15 g, 0.46 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.067 g, 0.46 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に、室温でピペリジン（0.85 ml, 0.92 mmol）を加え、24時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物（収量 0.075 g, 収率 36％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 10.61 (br. s, 1H), 8.26 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.84 (br. s, 1H), 7.72 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.77 - 7.05 (m, 2H), 4.07 - 4.42 (m, 2H), 1.29 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 382.4 [M+H]+. 

実施例２０
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-(p-トルイルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
  
実施例１９記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.30 (br. s, 1H), 10.51 (br. s, 1H), 8.24 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.80 (br. s, 1H), 7.46 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.74 - 7.02 (m, 2H), 4.14 - 4.37 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.29 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 390.6 [M+H]+. 

実施例２１
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
  
実施例１９記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.57 (br. s, 1H), 8.24 (br. s, 1H), 7.95 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.31 Hz, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 4.11 - 4.50 (m, 2H), 1.29 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 394.2 [M+H]+. 

実施例２２
5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン)-4-オキソ-2-(フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
  
実施例１の化合物（0.050 g, 0.13 mmol）のエタノール溶液（1.0 mL）に、室温で50％ 水酸化カリウム水溶液（0.5 ml, 0.13 mmol）を加え、1時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた粗結晶の水/テトラヒドロフラン混合溶液（0.5 mL / 0.5 mL）に、2M塩酸（0.023 ml, 0.046 mmol）を加え、30分間撹拌した。固体をろ取し、水、ジエチルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物（収量 0.012 g, 収率 26％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.11 (br. s, 2H), 8.21 (dd, J = 1.25, 4.52 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.38 - 7.49 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H); LCMS (m/z): 347.9 [M+H]+. 

実施例２３
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2-ヒドロキシフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
  
実施例４の記載の方法と同様にして得たエチル 2-[(2-ヒドロキシフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.050 g, 0.19 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.023 g, 0.16 mmol）のエタノール溶液（1.0 mL）に、室温でピペリジン（0.0010 ml, 0.010 mmol）を加え、2日間加熱還流した。析出した固体をすばやくろ取し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後乾燥させて、表題化合物（収量 0.008 g, 収率 11％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 1.00, 8.28 Hz, 1H), 6.90 - 7.01 (m, 3H), 4.28 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 392.0 [M+H]+. 

実施例２４
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2,4-ジメトキシフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-[(2,4-ジメトキシフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.35 g, 1.1 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.12 g, 1.1 mmol）のエタノール溶液（10 mL）に、室温でピペリジン（0.5 ml, 4.6 mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物（収量 0.13 g, 収率 26％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.31 (br. s, 1H), 10.14 (br. s, 1H), 8.24 (br. s, 1H), 7.94 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.80 (br. s, 1H), 7.51 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.78 - 6.93 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.29 (t, J = 6.60 Hz, 3H); LCMS (m/z): 436.2 [M+H]+. 

実施例２５
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-カルバモイルフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
  
実施例２４記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 10.67 (br. s, 1H), 8.24 (br. s, 1H), 7.95 - 8.13 (m, 4H), 7.84 (br. s, 1H), 7.67 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.49 (br. s, 1H), 6.75 - 7.08 (m, 2H), 4.28 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 6.36 Hz, 3H); LCMS (m/z): 419.0 [M+H]+. 

実施例２６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2,4-ジメチルフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
  
実施例２４記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.26 (br. s, 1H), 10.35 (br. s, 1H), 8.21 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.65 - 7.80 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 4.40, 7.83 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 404.0 [M+H]+. 

実施例２７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-(3-ピリジニルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
  
実施例２４記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 10.72 (br. s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.24 (br. s, 1H), 7.90 - 8.11 (m, 2H), 7.73 (br. s, 1H), 7.54 - 7.62 (m, 1H), 6.87 - 6.97 (m, 2H), 4.28 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 6.36 Hz, 3H); LCMS (m/z): 377.6 [M+H]+. 

実施例２８
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
  
実施例２４記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.24 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 - 7.14 (m, 2H), 6.78 - 6.94 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 436.5 [M+H]+. 

実施例２９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
  
（第１工程）
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-[(2-ヒドロキシフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.38 mmol）、2-クロロエタノール（0.038 mL, 0.57 mmol）および炭酸カリウム（0.11 g, 0.80 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（2.0 mL）を、90℃で2日間加熱撹拌した。室温まで放冷後、反応溶液に酢酸エチルを加え、5％ クエン酸水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にtert-ブチルメチルエーテルを加えて得られた固体をろ取し、ヘキサンで洗浄後、乾燥させてエチル 2-{[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量 0.041 g, 収率 35％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 10.40 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 2H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.14 Hz, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 308.0 [M+H]+. 

（第２工程）
エチル 2-{[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.021 g, 0.068 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.0087 g, 0.060 mmol）のエタノール溶液（0.5 mL）に、室温で2M 塩酸/エタノール溶液（0.030 mL, 0.059 mmol）を加え、4時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ヘキサンの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.021 g, 収率 72％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.24 - 8.29 (m, 1H), 8.07 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 6.92 - 6.99 (m, 2H), 4.41 (br. s, 1H), 4.28 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.14 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.02 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 436 [M+H]+. 

実施例３０
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
  
実施例２９の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-{[2-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.021 g, 0.054 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.0070 g, 0.048 mmol）のエタノール溶液（0.5 mL）に、室温で2M 塩酸/エタノール溶液（0.024 mL, 0.048 mmol）を加え、4時間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、2M 水酸化ナトリウム水溶液（0.024 mL, 0.048 mmol）を滴下して中和し、1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、さらにHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0054 g, 収率 21％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.31 (br. s, 1H), 10.35 (br. s, 1H), 8.24 (dd, J = 1.25, 4.52 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.14 Hz, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 4H), 2.59 (t, J = 5.02 Hz, 2H), 2.25 - 2.35 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 505.4 [M+H]+. 
実施例３１
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-[(2-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.38 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.050 g, 0.34 mmol）のエタノール溶液（2.0 mL）に、室温でピペリジン（0.0034 mL, 0.034 mmol）を加え、36時間加熱還流した。析出した固体をすばやくろ取し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.037 g, 収率 27％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.31 (br. s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.67 - 7.77 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 393.9 [M+H]+. 

実施例３２
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-(o-トルイルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 4-オキソ-2-(o-トルイルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.098 g, 0.38 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.050 g, 0.34 mmol）のエタノール溶液（2.0 mL）に、室温でピペリジン（0.0034 mL, 0.034 mmol）を加え、32時間加熱還流した。析出した固体をすばやくろ取し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.019 g, 収率 27％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.26 (br. s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.18 - 8.22 (m, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.45 - 7.49 (m, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.19 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 390 [M+H]+. 

実施例３３
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
  
実施例２９の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-({2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.010 g, 0.031 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.0042 g, 0.029 mmol）の2-プロパノール溶液（0.3 mL）に、室温でピペリジン（0.00028 mL, 0.0028 mmol）を加え、24時間加熱還流した。析出した固体をすばやくろ取し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.0029 g, 収率 22％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.24 (br. s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.26, 4.52 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.19 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.55 - 2.65 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 463 [M+H]+. 

実施例３４
メチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-ピペリジノ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
  
4-クロロアセト酢酸メチルおよびフェニルイソシアネートを用いて、実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得られたメチル 4-オキソ-2-(フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.047 g, 0.20 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.029 g, 0.20 mmol）のメタノール溶液（1.0 mL）に、室温でピペリジン（0.022 mL, 0.22 mmol）を加え、5日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取した。得られた固体をHPLC分取クロマトグラフィーで精製し、先に溶出した画分を分取し、表題化合物を固体として得た（収量 0.0075 g, 収率 11％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.30 (br. s, 1H), 8.35 - 8.43 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.70 - 3.82 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 1.64 - 1.80 (m, 6H); LCMS (m/z): 354.0 [M+H]+ . 

実施例３５
メチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-(フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
  
4-クロロアセト酢酸メチルおよびフェニルイソシアネートを用いて、実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得られたメチル 4-オキソ-2-(フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.047 g, 0.20 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.029 g, 0.20 mmol）の2-プロパノール溶液（1.0 mL）に、室温でピペリジン（0.022 mL, 0.22 mmol）を加え、5日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.031 g, 収率 43％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.29 (br. s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.52 - 7.64 (m, 4H), 7.44 - 7.51 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H); LCMS (m/z): 361.9 [M+H]+. 

実施例３６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(4-メチルピペラジニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-(4-メチルピペラジニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.038 g, 0.15 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.022 g, 0.15 mmol）のエタノール溶液（1.0 mL）に、室温で2M 塩酸/メタノール溶液（0.17 mL, 0.34 mmol）を加え、40分間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.0069 g, 収率 9％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.32 - 12.49 (m, 1H), 10.69 (br. s, 1H), 8.39 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 8.29 - 8.36 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.19 Hz, 2H), 3.57 - 3.75 (m, 4H), 3.33 - 3.40 (m, 4H), 2.87 (br. s., 3H), 1.16 - 1.34 (m, 3H); LCMS (m/z): 383.0 [M+H]+. 

実施例３７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-イソプロピルフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[(4-イソプロピルフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.26 g, 0.90 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.13 g, 0.90 mmol）のエタノール溶液（6.0 mL）に、室温でピペリジン（0.045 mL, 0.45 mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.13 g, 収率 35％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.35 (br. s, 1H), 10.50 (br. s, 1H), 8.24 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 7.33 - 7.58 (m, 4H), 6.82 - 6.96 (m, 2H), 4.08 - 4.44 (m, 2H), 2.86 - 3.17 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 6H); LCMS (m/z): 418.0 [M+H]+. 

実施例３８
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-(5-ピリミジニルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
  
実施例３７記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 10.80 (br. s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.02 - 9.12 (m, 2H), 8.25 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 6.86 - 7.00 (m, 2H), 4.28 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 6.00 Hz, 3H); LCMS (m/z): 378.2 [M+H]+. 

実施例３９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(1,1'-ビフェニル)-4-イルアミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
  
実施例３７記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 10.63 (br. s, 1H), 8.20 (br. s, 1H), 8.09 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 7.75 - 7.93 (m, 5H), 7.62 - 7.74 (m, 2H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 1H), 6.94 (br. s, 1H), 6.83 - 6.91 (m, 1H), 4.29 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 1.31 (br. s, 3H); LCMS (m/z): 452.6 [M+H]+. 

実施例４０
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-ニトロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
  
実施例３７記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.39 (br. s, 1H), 10.89 (br. s, 1H), 8.35 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 4.65, 8.07 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 421.4 [M+H]+. 

実施例４１
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-アミノフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
  
（第１工程）
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-（{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ）-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.32 g, 0.88 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.13 g, 0.88 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に、室温でピペリジン（0.18 mL, 1.8 mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄、乾燥させてエチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-（{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ）-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量 0.095 g, 収率 21％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.30 (br. s, 1H), 10.44 (br. s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.20 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.82 - 6.92 (m, 2H), 4.26 (q, J = 6.86 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.29 (t, J = 6.90 Hz, 3H); LCMS (m/z): 491.4 [M+H]+. 

（第２工程）
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[4-(tert-ブトキシカルボニル)アミノフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.090 g, 0.18 mmol）の4M 塩酸/ジオキサン溶液（3.0 mL）を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にジエチルエーテルを加えて析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 0.066 g, 収率 92％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.44 (br. s, 1H), 10.61 (br. s, 1H), 8.26 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 4.89, 7.83 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.68 (br. s, 3H), 4.27 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 391.2 [M+H]+. 

実施例４２
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-モルホリノフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
  
実施例４１の第１工程記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.31 (br. s, 1H), 10.39 (br. s, 1H), 8.24 (br. s, 1H), 7.99 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.79 (br. s, 1H), 7.42 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.81 - 6.96 (m, 2H), 4.26 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 3.28 - 3.40 (m, 4H), 3.15 - 3.28 (m, 4H), 1.29 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 461.4 [M+H]+. 
実施例４３
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-(4-ピリジニルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
  
実施例４１の第１工程記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.30 (br. s, 1H), 11.18 (br. s, 1H), 8.59 (d, J = 3.91 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.88 (br. s, 1H), 7.55 (br. s, 2H), 7.02 (dd, J = 4.40, 7.83 Hz, 1H), 6.93 (br. s, 1H), 4.23 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 377.6 [M+H]+. 

実施例４４
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-(6-キノリニルアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
  
実施例４１の第１工程記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.29 (br. s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.01 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 8.23 (br. s, 1H), 8.17 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.83 (br. s, 1H), 7.62 (dd, J = 4.16, 8.07 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.26 - 6.51 (m, 1H), 4.30 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 427.4 [M+H]+. 

実施例４５
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロベンジル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
  
実施例４１の第１工程記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.31 (br. s, 1H), 9.51 (br. s, 1H), 8.22 - 8.37 (m, 2H), 7.86 (br. s, 1H), 7.47 (t, J = 6.30 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.31 Hz, 2H), 7.05 - 7.15 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.84 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 6.52 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 408.2 [M+H]+. 

実施例４６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
  
実施例４１の第１工程記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.35 (br. s, 1H), 9.44 (br. s, 1H), 8.15 - 8.42 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.18 - 7.32 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 5.14, 7.58 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 408.0 [M+H]+. 

実施例４７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)-N-メチルアミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
  
（第１工程）
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.38 mmol）、炭酸カリウム（0.063 g, 0.45 mmol）およびヨウ化メチル（0.026 mL, 0.42 mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド溶液（2.0 mL）を室温で12時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮してエチル 2-[(4-フルオロフェニル)-N-メチルアミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量 0.13 g）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.21 - 7.32 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.60 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 279.9 [M+H]+. 

（第２工程）
エチル 2-[(4-フルオロフェニル)-N-メチルアミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.050 g, 0.18 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.026 g, 0.18 mmol）のエタノール溶液（1.0 mL）に、室温で2M 塩酸/エタノール溶液（0.19 mL, 0.38 mmol）を加え、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.011 g, 収率13％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.38 (br. s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.25, 4.77 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 4.77, 7.78 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.01 - 1.10 (m, 3H); LCMS (m/z): 407.9 [M+H]+. 

実施例４８
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.50 g, 2.2 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.32 g, 2.2 mmol）のエタノール溶液（3.0 mL）に、室温でピペリジン（5滴）を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄、乾燥させて表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 8.89 (br. s, 1H), 8.43 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.40, 7.83 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.14 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 358.4 [M+H]+. 

実施例４９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-[(2-ピペリジノエチル)アミノ]-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
  
実施例４８記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.35 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 8.38 - 8.47 (m, 1H), 8.31 (br. s, 1H), 8.02 (br. s, 1H), 7.20 (br. s, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 4.12 - 4.28 (m, 2H), 3.67 - 3.80 (m, 2H), 2.25 - 2.70 (m, 6H), 1.32 - 1.53 (m, 6H), 1.18 - 1.32 (m, 3H); LCMS (m/z): 411.5 [M+H]+. 

実施例５０
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(ベンジル-N-メチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
  
実施例４８記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 8.24 - 8.39 (m, 2H), 7.88 (br. s, 1H), 7.29 - 7.47 (m, 5H), 7.10 (br. s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.14 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 3.25 (br. s, 3H), 1.19 (t, J = 6.36 Hz, 3H); LCMS (m/z): 404.6 [M+H]+. 

実施例５１
メチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
  
4-クロロアセト酢酸メチルおよび４－フルオロフェニルイソシアネートを用いて、実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得られたメチル 2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.25 g, 1.0 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.15 g, 1.0 mmol）の2-プロパノール溶液（5.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.023 g, 0.20 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.26 g, 収率 68％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.59 - 7.69 (m, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 4.77, 8.03 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H); LCMS (m/z): 379.8 [M+H]+. 

実施例５２
n-ブチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
  
（第１工程）
4-クロロアセト酢酸メチルおよび４－フルオロフェニルイソシアネートを用いて、実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得られたメチル 2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.13 g, 0.50 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0062 g, 0.0065 mmol）の1-ブタノール溶液（2.0 mL）を、窒素雰囲気下、80℃で3日間加熱撹拌後、室温でさらに3日間撹拌した。析出した固体をろ取し、2-プロパノール、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄後、乾燥させてn-ブチル 2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量 0.078 g, 収率 53％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 10.25 (s, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.21 - 7.31 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.53 Hz, 2H), 1.57 - 1.67 (m, 2H), 1.33 - 1.45 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.40 Hz, 3H); LCMS (m/z): 293.8 [M+H]+. 
 

（第２工程）
n-ブチル 2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.035 g, 0.12 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.018 g, 0.12 mmol）の2-プロパノール溶液（1.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.0028 g, 0.024 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.019 g, 収率 36％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 6.85 - 6.95 (m, 2H), 4.22 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 1.60 - 1.72 (m, 2H), 1.37 - 1.49 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.40 Hz, 3H); LCMS (m/z): 421.9 [M+H]+. 

実施例５３
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
  
実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.15 g, 0.54 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.074 g, 0.50 mmol）の2-プロパノール溶液（2.5 mL）に、室温で2M 塩酸/エタノール溶液（0.25 mL, 0.50 mmol）を加え、24時間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、2M 水酸化ナトリウム水溶液（0.024 mL, 0.048 mmol）を滴下して中和し、1時間加熱還流した。析出した固体をろ取し、エタノール、ヘキサンの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.14 g, 収率69％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.27 (br. s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.66 - 7.77 (m, 2H), 7.50 - 7.59 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 6.80 - 6.89 (m, 2H), 4.26 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 411.8 [M+H]+. 

実施例５４
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(3,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[(3,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.084 g, 0.30 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.041 g, 0.28 mmol）の2-プロパノール溶液（2.0 mL）に、室温で2M 塩酸/エタノール溶液（0.14 mL, 0.28 mmol）を加え、18時間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、2M 水酸化ナトリウム水溶液（0.13 mL, 0.26 mmol）を滴下して中和し、エタノール（5.0 mL）を加え、1.5時間加熱還流した。析出物をすばやくろ取し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.051 g, 収率44％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.07 (br. s, 1H), 10.63 (br. s, 1H), 8.22 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 - 7.51 (m, 2H), 7.13 (br. s, 1H), 6.88 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.56 (br. s, 1H), 4.16 (q, J = 6.86 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 411.8 [M+H]+. 

実施例５５
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-{[4-(1-プロポキシ)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 4-オキソ-2-{[4-(1-プロポキシ)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.15 g, 0.50 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.072 g, 0.50 mmol）のエタノール溶液（6.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.0060 g, 0.05 mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.060 g, 収率28％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.30 (br. s, 1H), 10.44 (br. s, 1H), 8.22 (br. s, 1H), 7.85 - 7.99 (m, 1H), 7.79 (br. s, 1H), 7.48 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 2H), 4.18 - 4.37 (m, 2H), 3.93 - 4.11 (m, 2H), 1.70 -1.90 (m, 2H), 1.22 - 1.38 (m, 3H), 0.98 - 1.12 (m, 3H); LCMS (m/z): 433.9 [M+H]+.

実施例５６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(イソプロピルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-(イソプロピルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.50 g, 2.3 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.34 g, 2.3 mmol）のエタノール溶液（15 mL）に、室温でL－プロリン（0.027 g, 0.23 mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.45 g, 収率56％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.32 (br. s, 1H), 8.56 (br. s, 1H), 8.41 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 4.40, 7.83 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.39 (br. s, 1H), 4.21 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.36 Hz, 6H), 1.26 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 342.3 [M+H]+. 

実施例５７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
  
実施例５６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.37 (br. s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 8.42 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 4.89, 7.83 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 3.68 - 3.80 (m, 2H), 2.38 - 2.65 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 371.2 [M+H]+. 

実施例５８
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(3-フルオロベンジル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
  
実施例５６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 9.54 (br. s, 1H), 8.28 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.44 (q, J = 7.34 Hz, 1H), 7.20 - 7.33 (m, 2H), 7.03 - 7.18 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.87 (br. s, 2H), 4.23 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 408.0 [M+H]+. 

実施例５９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(シクロヘプチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
  
実施例５６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.37 (br. s, 1H), 8.56 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.21 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 3.39 - 3.50 (m, 1H), 1.94 - 2.08 (m, 2H), 1.77 - 1.91 (m, 2H), 1.48 - 1.76 (m, 8H), 1.26 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 396.0 [M+H]+. 

実施例６０
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-[(2-チエニルメチル)アミノ]-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
  
実施例５６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 9.55 (br. s, 1H), 8.37 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 7.09 - 7.22 (m, 2H), 7.00 (t, J = 3.96 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.01 (br. s, 2H), 4.22 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 395.8 [M+H]+. 

実施例６１
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
  
実施例５６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 8.57 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 3.08 - 3.20 (m, 1H), 1.24 (t, J = 6.85 Hz, 3H), 0.84 - 1.01  (m, 4H); LCMS (m/z): 340.0 [M+H]+. 

実施例６２
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(3,5-ジメチルピペリジノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
  
実施例５６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.32 (br. s, 1H), 8.38 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.00 - 4.25 (m, 4H), 2.81 (t, J = 11.98 Hz, 2H), 1.74 - 1.93 (m, 3H), 1.24 (t, J = 6.85 Hz, 3H), 0.82 - 1.02 (m, 7H); LCMS (m/z): 396.0 [M+H]+. 

実施例６３
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-アゼピニル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
  
実施例５６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.29 (br. s, 1H), 8.38 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.51, 4.77 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.19 Hz, 2H), 3.73 - 3.84 (m, 4H), 1.75 - 1.93 (m, 4H), 1.51 - 1.64 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 382.0 [M+H]+. 

実施例６４
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
  
実施例５６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 9.06 (br. s, 1H), 8.41 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.65, 7.58 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 1.15 - 1.35 (m, 4H), 0.52 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 0.36 (d, J = 4.40 Hz, 2H); LCMS (m/z): 354.2 [M+H]+. 

実施例６５
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
  
実施例５６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 8.58 (br. s, 1H), 8.42 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.65, 7.58 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.21 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 3.90 - 4.07 (m, 1H), 2.79 (d, J = 10.27 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (t, J = 10.27 Hz, 2H), 1.80 - 1.99 (m, 4H), 1.26 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 397.2 [M+H]+. 

実施例６６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(4-アセチルピペラジニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
  
実施例５６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.37 (br. s, 1H), 8.38 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 3.77 - 3.95 (m, 4H), 3.62 - 3.77 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 411.4 [M+H]+. 

実施例６７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]- 2-[(3-ピラゾリル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[(3-ピラゾリル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.30 g, 1.3 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.19 g, 1.3 mmol）のエタノール溶液（6.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.015 g, 0.13 mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.20 g, 収率35％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 13.07 (br. s, 1H), 12.34 (br. s, 1H), 10.46 (br. s, 1H), 8.27 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.91 - 8.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 4.65, 7.58 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.47 (br. s, 1H), 4.26 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 366.0 [M+H]+. 

実施例６８
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(6-インダゾリル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
  
実施例６７記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 13.22 (br. s, 1H), 12.24 (br. s, 1H), 10.66 (br. s, 1H), 8.22 (br. s, 1H), 8.12 (br. s, 1H), 7.91 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.71 - 7.86 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.33 (br. s, 1H), 4.29 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 6.60 Hz, 3H); LCMS (m/z): 416.4 [M+H]+. 

実施例６９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
  
実施例６７記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.30 (br. s, 1H), 8.37 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.40, 7.82 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.57 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 4.08 - 4.32 (m, 4H), 3.22 - 3.40 (m, 4H), 1.70 - 1.95 (m, 3H), 1.37 (q, J = 11.09 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 398.0 [M+H]+. 

実施例７０
2-メトキシエチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
  
（第１工程）
4-クロロアセト酢酸メチルおよび４－フルオロフェニルイソシアネートを用いて、実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得られたメチル 2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.063 g, 0.25 mmol）、2-メトキシエタノール（0.2 mL, 2.5 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0048 g, 0.0050 mmol）の無水1,4-ジオキサン溶液（1.0 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、120℃で1時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル）で精製して、2-メトキシエチル 2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量 0.024 g, 収率 33％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 10.22 (s, 1H), 7.43 - 7.56 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.22 - 4.37 (m, 2H), 3.52 - 3.66 (m, 2H), 3.30 (s, 3H); LCMS (m/z): 295.8 [M+H]+ 

（第２工程）
2-メトキシエチル 2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.023 g, 0.078 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.011 g, 0.078 mmol）の2-プロパノール溶液（1.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.0018 g, 0.016 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取した。得られた固体をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.046 g, 収率14％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.22 (br. s, 1H), 10.65 (br. s, 1H), 8.24 (dd, J = 1.25, 4.52 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.52 - 7.63 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 4.77, 8.03 Hz, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 4.32 (t, J = 4.77 Hz, 2H), 3.54 - 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H); LCMS (m/z): 423.8 [M+H]+. 

実施例７１
2-(ジメチルアミノ)エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
  
窒素雰囲気下、実施例５１で得られたメチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.038 g, 0.10 mmol）、2-(ジメチルアミノ)エタノール（0.10 mL, 1.0 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0019 g, 0.0020 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（0.9 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、130℃で1時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、反応溶液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製し、表題化合物を固体として得た（収量 0.016 g, 収率 36％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.15 (br. s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.14, 8.41 Hz, 2H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.77 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.77 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H); LCMS (m/z): 436.9 [M+H]+. 

実施例７２
2-ヒドロキシエチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
  
実施例５１の化合物（0.038 g, 0.10 mmol）、エチレングリコール（0.50 mL, 9.0 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0019 g, 0.0020 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（0.5 mL）を、窒素雰囲気下、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、150℃で1時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去した。ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0040 g, 収率 10％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.24 (br. s, 1H), 10.52 (br. s, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.58 (br. s, 2H), 7.36 (t, J = 8.66 Hz, 2H), 6.80 - 6.94 (m, 2H), 4.90 (br. s, 1H), 4.22 (t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.27 Hz, 2H); LCMS (m/z): 409.8 [M+H]+. 

実施例７３
2-モルホリノエチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
  
実施例５１の化合物（0.038 g, 0.10 mmol）、N-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン（0.20 mL, 1.6 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0019 g, 0.0020 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（0.8 mL）を、窒素雰囲気下、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、150℃で40分間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去した。ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0075 g, 収率 15％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.25 (br. s, 1H), 8.24 (d, J = 4.02 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.95 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (br. s, 2H), 7.33 - 7.43 (m, 2H), 6.84 - 6.93 (m, 2H), 4.31 (t, J = 5.77 Hz, 2H), 3.47 - 3.58 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.62 - 2.70 (m, 2H), 2.35 - 2.42 (m, 2H); LCMS (m/z): 478.9 [M+H]+. 

実施例７４
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
  
（第１工程）
4-ニトロ-m-クレゾール（1.4 g, 9.4 mmol）、2-ブロモエタノール（1.0 mL, 0.014 mol）および炭酸カリウム（3.3 g, 0.024 mol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（10 mL）を、70℃で12時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、反応溶液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して、2-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)エタノールを固体として得た（収量 1.3 g, 収率 70％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 8.04 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.03 (br. s, 1H), 6.98 (dd, J = 2.44, 9.04 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.42 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 4.99 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H); LCMS (m/z): 198.3 [M+H]+. 

（第２工程）
窒素雰囲気下、2-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)エタノール（1.0 g, 5.3 mmol）のメタノール/テトラヒドロフラン混合溶液（30 mL/30 mL）に、室温で10％パラジウム/炭素（0.37 g）を加え、水素置換後、4時間攪拌した。パラジウム/炭素をセライトろ過で取り除いた後、ろ液を減圧濃縮して4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-メチルアニリンを固体として得た（収量 0.80 g, 収率 90％）。
1H NMR DMSO-d6) δ (ppm) 6.57 (br. s, 1H), 6.52 (br. s, 2H), 4.74 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 4.34 (br. s, 2H), 3.82 (t, J = 5.16 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 5.30 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H); LCMS (m/z): 168.0 [M+H]+. 

（第３工程）
水素化ナトリウム（60％ w/w in oil, 4.2 g, 0.11 mol）の無水テトラヒドロフラン溶液（130 mL）に、氷冷でマロン酸ジエチル（8.0 mL, 0.052 mol）を滴下し、7分間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、クロロアセチルクロライド（4.2 mL, 0.052 mol）を滴下し、1時間撹拌後、45℃でさらに1時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水で希釈し、クロロホルムで4回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム/メタノール）で精製して、エチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量5.0 g, 収率 48％）。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 4.58 - 4.70 (m, 4H), 4.30 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.15 Hz, 3H) 

（第４工程）
4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-メチルアニリン（0.69 g, 4.1 mmol）およびエチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.83 g, 4.2 mmol）のエタノール溶液（8.3 mL）を、室温で16時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え、析出した固体をろ取し、乾燥させてエチル 2-{[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量 0.55 g, 収率 42％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 9.99 (br. s, 1H), 7.24 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 6.89 (br. s, 1H), 6.80 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.83 - 4.91 (m, 1H), 4.56 (br. s, 2H), 4.20 (q, J = 6.95 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 4.88 Hz, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.04 Hz, 3H); LCMS (m/z): 322.2 [M+H]+. 

（第５工程）
7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.16 g, 1.1 mmol）およびエチル 2-{[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.36 g, 1.1 mmol）のエタノール溶液（11 mL）に、室温でL－プロリン（0.022 g, 0.19 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.24 g, 収率 48％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.27 (br. s, 1H), 10.29 (br. s, 1H), 8.19 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.68 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.03 (br. s, 1H), 6.94 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.72 - 6.86 (m, 2H), 4.97 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 4.65 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 5.14, 9.98 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 450.2 [M+H]+. 

実施例７５
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.070 g, 0.23 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.034 g, 0.23 mmol）のエタノール溶液（6.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.0030 g, 0.023 mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.045 g, 収率45％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.25 (br. s, 1H), 10.77 (br. s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 7.69 - 7.85 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.36 (t, J = 5.94 Hz, 1H), 4.16 - 4.47 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 433.2 [M+H]+. 

実施例７６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
  
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.35 g, 1.2 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.18 g, 1.2 mmol）のエタノール溶液（6.0 mL）に、室温でピペリジン（0.12 mL, 1.4 mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.050 g, 収率10％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 8.37 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.50 (br. s, 1H), 4.16 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 3.71 - 3.88  (m, 4H), 3.55 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 2.57 - 2.72 (m, 4H), 2.40 - 2.58 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 413.2 [M+H]+. 

実施例７７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]メチレン)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
  
実施例７６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.30 (br. s, 1H), 8.37 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.40, 7.83 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.92 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 3.92 - 4.02 (m, 2H), 3.80 - 3.90 (m, 1H), 3.58 (t, J = 9.29 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 3.42 Hz, 2H), 1.52 - 1.69 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 384.2 [M+H]+. 

実施例７８
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]メチレン)-2-(4-メチルピペリジノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
  
実施例７６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.30 (br. s, 1H), 8.37 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.40, 7.82 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.08 - 4.29 (m, 4H), 3.22 - 3.40 (m, 2H), 1.68 - 1.92 (m, 3H), 1.28 - 1.42 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.85 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 5.87 Hz, 3H); LCMS (m/z): 382.2 [M+H]+. 

実施例７９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-モルホリノ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
  
実施例７６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 8.37 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 4.40, 7.82 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 3.73 - 3.89 (m, 8H), 1.24 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 370.4 [M+H]+. 

実施例８０
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
  
実施例２９の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-{[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.011 g, 0.032 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.0045 g, 0.031 mmol）のエタノール溶液（0.2 mL）に、室温で2M 塩酸/エタノール溶液（0.016 mL, 0.032 mmol）を加え、4時間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、2M 水酸化ナトリウム水溶液（0.015 mL, 0.029 mmol）を滴下して中和し、エタノール（1.5 mL）を加え、30分間加熱還流した。析出物をすばやくろ取し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.0051 g, 収率32％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.03 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.51, 12.05 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.26, 8.78 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 4.20 - 4.31 (m, 4H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 3.37 (br. s, 3H), 1.29 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 467.9 [M+H]+. 

実施例８１
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
  
実施例２９の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-{[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.017 g, 0.052 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.0075 g, 0.051 mmol）のエタノール溶液（0.2 mL）に、室温で2M 塩酸/エタノール溶液（0.052 mL, 0.10 mmol）を加え、8.5時間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、2M 水酸化ナトリウム水溶液（0.047 mL, 0.094 mmol）を滴下して中和し、エタノール（0.5 mL）を加え、16分間加熱還流した。析出物をすばやくろ取し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.014 g, 収率59％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.14 (br. s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.20, 4.80 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.38 (br. s, 1H), 6.95 - 7.07 (m, 1H), 6.85 - 6.95 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 4.80, 8.00 Hz, 1H), 6.64 (br. s, 1H), 4.96 (t, J = 5.40 Hz, 1H), 4.15 - 4.25 (m, 2H), 4.09 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 5.07 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.00 Hz, 3H); LCMS (m/z): 453.8 [M+H]+. 

実施例８２
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
  
実施例２９の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-{[2-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.015 g, 0.045 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.0067 g, 0.046 mmol）のエタノール溶液（0.2 mL）に、室温で2M 塩酸/エタノール溶液（0.023 mL, 0.045 mmol）を加え、4時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0090 g, 収率43％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.29 (br. s, 1H), 10.30 (br. s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.84 - 6.95 (m, 3H), 4.26 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.09 - 4.17 (m, 2H), 3.53 - 3.60 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 463.9 [M+H]+. 

実施例８３
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-4-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
  
実施例２９の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-({2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-4-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.011 g, 0.030 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.0044 g, 0.030 mmol）のエタノール溶液（0.2 mL）に、室温で2M 塩酸/エタノール溶液（0.045 mL, 0.091 mmol）を加え、9時間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、2M 水酸化ナトリウム水溶液（0.041 mL, 0.082 mmol）を滴下して中和し、エタノール（0.5 mL）を加え、16分間加熱還流した。析出物をすばやくろ取し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.00079 g, 収率5％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.27 (br. s, 1H), 8.24 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.79 - 7.82 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.09 - 7.12 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 6.81 - 6.89 (m, 2H), 4.25 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 4.64 Hz, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 477.0 [M+H]+. 

実施例８４
イソプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
  
実施例２１の化合物（0.039 g, 0.10 mmol）、4-ジメチルアニリン（0.0024 g, 0.020 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0012 g, 0.0013 mmol）の2-プロパノール/N,N-ジメチルアセトアミド混合溶液（1.0 mL/1.0 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、150℃で1.5時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去した。ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.011 g, 収率 27％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.29 (br. s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.51, 4.77 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.56 - 7.70 (m, 2H), 7.28 - 7.44 (m, 2H), 6.80 - 6.98 (m, 2H), 5.08 - 5.17 (m, 1H), , 1.31 (d, J = 6.27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 408.0 [M+H]+. 

実施例８５
シクロプロピルメチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
  
実施例５１の化合物（0.038 g, 0.10 mmol）、シクロプロピルカルビノール（0.10 mL, 1.3 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0019 g, 0.0020 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（0.9 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、150℃で30分間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去した。ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0080 g, 収率 19％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.29 (br. s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 2H), 7.34 - 7.43 (m, 2H), 6.85 - 6.95 (m, 2H), 4.08 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 1.16 - 1.31 (m, 1H), 0.55 (dd, J = 1.51, 8.03 Hz, 2H), 0.36 (d, J = 5.02 Hz, 2H); LCMS (m/z): 419.8 [M+H]+. 

実施例８６
メチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
  
4-クロロアセト酢酸メチルおよび２、４－ジフルオロフェニルイソシアネートを用いて、実施例２の第１工程記載の方法と同様にして得られたメチル 2-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.27 g, 1.0 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.15 g, 1.0 mmol）の2-プロパノール溶液（5.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.023 g, 0.20 mmol）を加え、12時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.30 g, 収率 75％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.32 (br. s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.74 - 7.87 (m, 2H), 7.70 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 4.77, 8.03 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H); LCMS (m/z): 397.9 [M+H]+. 

実施例８７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.30 g, 1.0 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.15 g, 1.0 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.023 g, 0.20 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.048 g, 収率 11％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 8.38 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.65, 8.07 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.16 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.14 Hz, 4H), 3.57 - 3.67 (m, 4H), 3.25 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 416.2 [M+H]+. 

実施例８８
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
  
実施例８７記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.27 (br. s, 1H), 10.66 (br. s, 1H), 8.22 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.79 (br. s, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 4H), 6.86 - 6.94 (m, 1H), 6.84 (br. s, 1H), 5.34 (br. s, 1H), 4.62 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 406.4 [M+H]+. 
実施例８９
3-ヒドロキシプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]メチレン)-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
  
実施例５１の化合物（0.038 g, 0.10 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0019 g, 0.0020 mmol）の1,3-プロパンジオール/N,N-ジメチルアセトアミド混合溶液（0.5 mL/0.5 mL）を、120℃で2時間、さらに100℃で12時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水で希釈し、析出した固体をろ取した。また、ろ液には酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取した。これらの固体を併せ、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0067 g, 収率 16％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.22 (br. s, 1H), 10.72 (br. s, 1H), 8.24 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 4.52, 8.03 Hz, 1H), 6.81 (br. s, 1H), 4.77 (br. s, 1H), 4.25 (t, J = 6.27 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.77 Hz, 2H), 1.79 - 1.87 (m, 2H); LCMS (m/z): 423.8 [M+H]+. 

実施例９０
イソプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
  
実施例８６の化合物（0.040 g, 0.10 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0012 g, 0.0013 mmol）の2-プロパノール溶液（0.5 mL）を、95℃で4日間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0061 g, 収率 13％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.32 (br. s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 1.51, 4.52 Hz, 1H), 7.67 - 7.88 (m, 3H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 5.10 - 5.18 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 426.2 [M+H]+. 

実施例９１
2-(ジメチルアミノ)エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
  
実施例８６の化合物（0.040 g, 0.10 mmol）、2-(ジメチルアミノ)エタノール（0.10 mL, 1.0 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0019 g, 0.0020 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（0.9 mL）を、100℃で24時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去し、ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.010 g, 収率 22％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 11.97 (br. s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.51, 4.52 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.52 (br. s, 1H), 7.16 - 7.36 (m, 2H), 7.03 - 7.13 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 4.89, 7.91 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.67 - 2.87 (m, 6H); LCMS (m/z): 455.2 [M+H]+. 

実施例９２
5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
  
実施例５３の化合物（0.20 g, 0.45 mmol）のエタノール溶液（2.0 mL）に、室温で50％ w/v 水酸化カリウム水溶液（0.5 mL）を加え、95℃で3時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水で希釈し、濃塩酸を滴下して中和した。析出した固体をろ取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.19 g, 収率 98％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.51, 4.52 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.69 - 7.82 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 2.76, 8.97, 10.35 Hz, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 4.77, 8.03 Hz, 1H); LCMS (m/z): 381.9 [M-H]-

実施例９３
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
  
実施例２９の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.017 g, 0.052 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.0075 g, 0.051 mmol）のエタノール溶液（0.2 mL）に、室温で2M 塩酸/エタノール溶液（0.052 mL, 0.10 mmol）を加え、8.5時間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、2M 水酸化ナトリウム水溶液（0.047 mL, 0.094 mmol）を滴下して中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0066 g, 収率 28％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.30 (br. s, 1H), 10.22 (br. s, 1H), 8.25 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.83 (br. s, 1H), 7.43 - 7.56 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.85 - 6.95 (m, 3H), 4.79 (br. s, 1H), 4.26 (q, J = 7.19 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.14 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 449.5 [M+H]+. 

実施例９４
メチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
  
マロン酸ジメチル、クロロアセチルクロリド及びシクロプロピルアミンを用いて、実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたメチル 2-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.50 g, 2.5 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.37 g, 2.5 mmol）のエタノール溶液（6.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.029 g, 0.25 mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.012 g, 収率 30％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 8.88 (br. s, 1H), 8.57 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.08 - 3.20 (m, 1H), 0.84 - 1.00 (m, 4H); LCMS (m/z): 326.0 [M+H]+. 

実施例９５
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
  
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.36 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.061 g, 0.42 mmol）のエタノール溶液（2.5 mL）に、室温で2M 塩酸/エタノール溶液（0.56 mL, 1.1 mmol）を加え、19時間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、2M 水酸化ナトリウム水溶液（0.49 mL, 0.97 mmol）を滴下して中和し、エタノール（8.0 mL）を加え、30分間加熱還流した。析出物をすばやくろ取し、さらに加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.027 g, 収率 18％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.32 (br. s, 1H), 10.21 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.22 - 8.30 (m, 1H), 8.04 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.84 - 6.94 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 405.9 [M+H]+. 

実施例９６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
  
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.37 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.063 g, 0.43 mmol）のエタノール溶液（2.5 mL）に、室温で2M塩酸/エタノール溶液（0.46 mL, 0.92 mmol）を加え、2.5日間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、2M 水酸化ナトリウム水溶液（0.46 mL, 0.92 mmol）を滴下して中和し、エタノール（11 mL）を加え、40分間加熱還流した。析出物をすばやくろ取し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.10 g, 収率 70％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.27 (br. s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.25, 4.52 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.72 - 6.87 (m, 4H), 4.26 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 405.8 [M+H]+. 

実施例９７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得たエチル 2-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.30 g, 1.1 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.16 g, 1.1 mmol）のエタノール溶液（7.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.013 g, 0.10 mmol）を加え、3日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.25 g, 収率 58％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.22 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.66 - 7.76 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 5.62, 8.56 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.45, 9.78 Hz, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 4.89, 7.83 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 408.4 [M+H]+. 

実施例９８
メチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
  
実施例９７記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 8.94 (br. s, 1H), 8.44 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.40, 7.82 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.76 - 3.84 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.14 Hz, 2H), 3.31 (br. s, 3H); LCMS (m/z): 344.2 [M+H]+. 

実施例９９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[4-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
  
（第１工程）
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得れらたエチル 2-[(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.36 mmol）、2-メトキシエタノール（0.051 mL, 0.65 mmol）およびトリフェニルホスフィン（0.19 g, 0.72 mmol）のジクロロメタン溶液（2.0 mL）に、氷冷で2.2Mアゾジカルボン酸ジエチル（40％トルエン溶液、0.33 mL, 0.73 mmol）を滴下し、室温で24時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を1M 水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してエチル 2-{[4-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを油状物として得た（収量 0.30 g, 粗生成物）。


（第２工程）
第１工程で得られたエチル 2-{[4-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートの粗生成物（0.12 g, 0.36 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.043 g, 0.30 mmol）のエタノール溶液（4.0 mL）に、室温で2M 塩酸/エタノール溶液（0.30 mL, 0.60 mmol）を加え、24時間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、2M 水酸化ナトリウム水溶液（0.30 mL, 0.60 mmol）を滴下して中和し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに懸濁させてろ取し、水、エタノール、ヘキサンで順に洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.028 g, 収率 12％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 11.78 (br. s, 1H), 8.13 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.77 - 6.90 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.05 - 4.14 (m, 2H), 3.66 - 3.74 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.28 - 3.35 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 464.0 [M+H]+.

実施例１００
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-メチル-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
  
実施例９９の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-（{2-メチル-4-[2-(N-モルホリノ)エトキシ]フェニル}アミノ）-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.14 g, 0.36 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.038 g, 0.26 mmol）のエタノール溶液（4.0 mL）に、室温で2M 塩酸/エタノール溶液（0.60 mL, 1.2 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、2M 水酸化ナトリウム水溶液（0.57 mL, 1.1 mmol）を滴下して中和し、10分間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮した後、析出した固体をろ取し、水、酢酸エチルで順に洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.010 g, 収率 5％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.26, 4.52 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.05 (br. s, 1H), 6.95 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 4.77, 7.78 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.15 - 4.23 (m, 2H), 3.58 - 3.68 (m, 4H), 2.74 -2.82 (m, 2H), 2.50 - 2.60 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 519.0 [M+H]+.

実施例１０１
メチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
  
マロン酸ジメチル、クロロアセチルクロリド及び２－フルオロベンジルアミンを用いて、実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたメチル 2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.35 g, 1.5 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.22 g, 1.5 mmol）のエタノール溶液（10 mL）に、室温でL－プロリン（0.018 g, 0.15 mmol）を加え、3日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.13 g, 収率 24％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 9.49 (br. s, 1H), 8.28 (br. s, 2H), 7.86 (br. s, 1H), 7.16 - 7.53 (m, 4H), 7.07 (br. s, 1H), 6.90 (br. s, 1H), 4.91 (br. s, 2H), 3.73 (br. s, 3H); LCMS (m/z): 394.4 [M+H]+. 

実施例１０２
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.15 g, 0.60 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.091 g, 0.60 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.0070 g, 0.060 mmol）を加え、3日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.037 g, 収率 14％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 8.42 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.17 - 7.37 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 4.98 (br. s, 2H), 4.21 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 3.97 (br. s, 2H), 3.09 (t, J = 5.62 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 416.2 [M+H]+. 

実施例１０３
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(シクロペンチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
  
実施例１０２記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.32 (br. s, 1H), 8.53 (br. s, 1H), 8.42 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 4.40, 7.83 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.50 (br. s, 1H), 4.21 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.02 - 2.15 (m, 2H), 1.57 - 1.71 (m, 6H), 1.26 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 368.0 [M+H]+. 

実施例１０４
メチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
  
マロン酸ジメチル、クロロアセチルクロリド及びシクロプロピルメチルアミンを用いて、実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたメチル 2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.30 g, 1.4 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.21 g, 1.4 mmol）のエタノール溶液（10 mL）に、室温でL－プロリン（0.016 g, 0.14 mmol）を加え、3日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.065 g, 収率 14％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 9.08 (br. s, 1H), 8.42 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.40, 7.34 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 1.23 (br. s, 1H), 0.52 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 0.37 (d, J = 3.91 Hz, 2H); LCMS (m/z): 340.4 [M+H]+. 

実施例１０５
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-イソインドリニル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-イソインドリニル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.20 g, 0.70 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.11 g, 0.70 mmol）のエタノール溶液（10 mL）に、室温でL－プロリン（0.0080 g, 0.070 mmol）を加え、3日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.080 g, 収率 27％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.39 (br. s, 1H), 8.44 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.43 - 7.53 (m, 2H), 7.33 - 7.43 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.37 (br. s, 2H), 5.17 (br. s, 2H), 4.23 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 402.0 [M+H]+. 

実施例１０６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-[(1-フェニルエチル)アミノ]-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 4-オキソ-2-[(1-フェニルエチル)アミノ]-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.40 g, 1.5 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.21 g, 1.5 mmol）のエタノール溶液（20 mL）に、室温でL－プロリン（0.017 g, 0.15 mmol）を加え、3日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.20 g, 収率 34％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.35 (br. s, 1H), 8.97 (br. s, 1H), 8.25 - 8.34 (m, 2H), 7.82 (br. s, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.38 - 7.45 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.41 (br. s, 1H), 4.24 (q, J = 6.68 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 6.36 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 403.8 [M+H]+. 

実施例１０７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[3-(2,6-ジメチルピリジニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
  
実施例１０６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.27 (br. s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.21 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.64 - 7.76 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 4.65, 7.58 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 405.0 [M+H]+. 

実施例１０８
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[N-メチル-N-(2-チエニルメチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
  
実施例１０６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 8.37 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 3.26 (br. s, 3H), 1.23 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 409.8 [M+H]+. 

実施例１０９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-チオモルホリノ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
  
実施例１０６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 8.27 - 8.45 (m, 2H), 7.94 - 8.04 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 4.65, 7.58 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.17 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 4.02 (br. s, 4H), 2.89 (br. s, 4H), 1.25 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 386.2 [M+H]+. 

実施例１１０
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(3-ヒドロキシピペリジノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
  
実施例１０６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.32 (br. s, 1H), 8.39 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 4.40, 7.83 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.11 (br. s, 1H), 4.17 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 3.85 - 3.94 (m, 1H), 3.72 - 3.84 (m, 2H), 3.54 - 3.65 (m, 1H), 3.41 - 3.53 (m, 1H), 1.83 - 2.02 (m, 2H), 1.51 - 1.69 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 384.0 [M+H]+. 

実施例１１１
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
  
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-({4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.070 g, 0.20 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.029 g, 0.20 mmol）のエタノール溶液（2.0 mL）に、室温でピペリジン（0.020 mL, 0.20 mmol）を加え、5日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.016 g, 収率 16％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.53 (br. s, 1H), 8.18 (dd, J = 1.63, 4.64 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.01 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.89, 8.66 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 4.77, 8.03 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 5.77 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 477.1 [M+H]+. 

実施例１１２
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-[(2-フェニル-2-プロピニル)アミノ]-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
 
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 4-オキソ-2-[(2-フェニル-2-プロピニル)アミノ]-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.40 g, 1.4 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.20 g, 1.4 mmol）のエタノール溶液（10 mL）に、室温でL－プロリン（0.016 g, 0.14 mmol）を加え、3日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.15 g, 収率 26％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.22 (br. s, 1H), 8.92 (br. s, 1H), 8.25 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.23 - 7.33 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 4.65, 7.09 Hz, 1H), 6.90 (br. s, 1H), 6.78 (br. s, 1H), 4.27 (q, J = 6.52 Hz, 2H), 1.85 (br. s, 6H), 1.29 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 418.0 [M+H]+. 

実施例１１３
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(2-アダマンチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
  
実施例１１２記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.37 (br. s, 1H), 8.71 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 4.89, 7.83 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 2H), 1.81 - 1.99 (m, 8H), 1.67 - 1.80 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 433.8 [M+H]+. 

実施例１１４
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[3-(6-メチルピリジニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
  
実施例１１２記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.23 (br. s, 1H), 8.41 - 8.61 (m, 2H), 8.25 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.02 (br. s, 1H), 7.79 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.50 (br. s, 1H), 6.89 - 7.00 (m, 1H), 6.78 - 6.89 (m, 1H), 4.08 - 4.28 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.18 - 1.30 (m, 3H); LCMS (m/z): 391.4 [M+H]+.

実施例１１５
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[4-(3-メチルピリジニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
  
実施例１１２記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.23 (br. s, 1H), 8.41 - 8.61 (m, 2H), 8.25 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.02 (br. s, 1H), 7.79 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.50 (br. s, 1H), 6.89 - 7.00 (m, 1H), 6.83 (br. s, 1H), 4.19 (br. s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.24 (br. s, 3H); LCMS (m/z): 391.4 [M+H]+. 

実施例１１６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.30 g, 1.1 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.16 g, 1.1 mmol）のエタノール溶液（20 mL）に、室温でL－プロリン（0.013 g, 0.11 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.14 g, 収率 40％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 8.39 - 8.54 (m, 2H), 8.33 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 4.89, 7.83 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.69 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 3.97 (br. s, 1H), 3.41 - 3.53 (m, 1H), 1.86 - 2.03 (m, 4H), 1.61 - 1.76 (m, 2H), 1.29 - 1.42 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 398.1 [M+H]+. 

実施例１１７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[4-(2-フルオロピリジニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
  
実施例１１６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.44 (br. s, 1H), 10.86 (br. s, 1H), 8.30 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 395.0 [M+H]+. 

実施例１１８
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(5-インダゾリル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
  
実施例１１６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 13.36 (s, 1H), 12.25 (br. s, 1H), 10.62 (br. s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.12 - 6.27 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 416.2 [M+H]+. 

実施例１１９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(5-ベンゾイミダゾリル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
  
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[(5-ベンゾイミダゾリル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.30 g, 1.0 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.15 g, 1.0 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に、室温でピペリジン（0.20 mL, 3.1 mmol）を加え、24時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.015 g, 収率 4％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.16 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.59 - 7.89 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 4.89, 7.34 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 416.2 [M+H]+. 

実施例１２０
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-インドリニル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
  
（第１工程）
tert-ブトキシカリウム（0.56 g, 5.0 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（5.0 mL）に、氷冷下、インドリン（0.36 g, 3.0 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（5.0 mL）を滴下した。室温で30分間攪拌した後、反応溶液を氷冷し、実施例７４の第３工程で製造したエチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.50 g, 2.5 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（5.0 mL）を滴下し、室温でさらに16時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、2-インドリニル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量 0.095 g, 収率 8％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 7.49 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.46 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.46 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.05 - 4.20 (m, 4H), 3.20 (t, J = 8.12 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.08 Hz, 3H); LCMS (m/z): 274.0 [M+H]+.

（第２工程）
2-インドリニル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.090 g, 0.32 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.048 g, 0.32 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.0040 g, 0.030 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.076 g, 収率 58％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.40 (br. s, 1H), 8.36 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 4.89, 7.83 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.26 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 3.24 - 3.28 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 402.0 [M+H]+. 

実施例１２１
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
  
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.027 g, 0.092 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.014 g, 0.092 mmol）のエタノール溶液（0.5 mL）に、室温でピペリジン（0.00092 mL, 0.0093 mmol）を加え、2日間加熱還流した。析出物をすばやくろ取し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.037 g, 収率 47％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.40 (br. s, 1H), 8.38 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.51, 4.77 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.12 - 4.25 (m, 6H), 3.47 - 3.55 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 418.0 [M+H]+. 

実施例１２２
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
  
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.30 g, 1.0 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.16 g, 1.0 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.0040 g, 0.030 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.045 g, 収率 10％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 8.38 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.72 (br. s, 1H), 4.12 - 4.24 (m, 2H), 3.24 - 3.50 (m, 4H), 3.17 (t, J = 11.74 Hz, 2H), 1.74 - 1.91 (m, 2H), 1.60 - 1.72 (m, 2H), 1.29 - 1.41 (m, 1H), 1.24 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 398.2 [M+H]+. 

実施例１２３
2-(ジメチルアミノ)エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-アゼピニル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
  
実施例６３の化合物（0.052 g, 0.14 mmol）、2-(ジメチルアミノ)エタノール（0.14 mL, 1.4 mmol）、亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0019 g, 0.0020 mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（0.0049 g, 0.040 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（1.0 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、150℃で1時間加熱撹拌した。反応溶液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.018 g, 収率 24％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.31 (br. s, 1H), 8.39 (dd, J = 1.25, 7.78 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 4.77, 7.78 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.22 (t, J = 5.77 Hz, 2H), 3.72 - 3.92 (m, 4H), 2.54 - 2.60 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.78 - 1.90 (m, 4H), 1.52 - 1.63 (m, 4H); LCMS (m/z): 425.1 [M+H]+. 

実施例１２４
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-(3-メチルチエニル)メチル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
  
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-{[2-(3-メチルチエニル)メチル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.38 g, 1.4 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.20 g, 1.4 mmol）のエタノール溶液（4.0 mL）に、室温でピペリジン（0.014 mL, 0.14 mmol）を加え、5日間加熱還流した。析出物をすばやくろ取し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.12 g, 収率 21％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.38 (br. s, 1H), 9.47 (t, J = 6.27 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.27 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 410.0 [M+H]+. 

実施例１２５
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({4-[(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
  
（第１工程）
5-フルオロ-2-ニトロトルエン（1.5 g, 9.6 mmol）、N-メチルエタノールアミン（0.90 mL, 0.012 mol）およびトリエチルアミン（1.6 mL, 0.012 mol）の1-メチル-2-ピロリドン溶液（15 mL）を、60℃で12時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、反応溶液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、2-[(3-メチル-4-ニトロフェニル)-N-メチルアミノ]エタノールを固体として得た（収量 2.0 g, 収率 98％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 7.99 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 6.58 - 6.71 (m, 2H), 4.78 (t, J = 5.22 Hz, 1H), 3.46 - 3.63 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); LCMS (m/z): 211.2 [M+H]+. 

（第２工程）
2-[(3-メチル-4-ニトロフェニル)-N-メチルアミノ]エタノール（0.70 g, 3.3 mmol）のエタノール溶液（10 mL）に10％パラジウム/炭素（0.050 g）を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。パラジウム/炭素をセライトろ過で取り除いたのち、ろ液を減圧濃縮して、2-[(4-アミノ-3-メチルフェニル)-N-メチルアミノ]エタノールを固体として得た（収量 0.58 g, 収率 97％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 6.49 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 6.38 (q, J = 6.13 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 4.12 (br. s, 2H), 3.48 (dd, J = 6.38, 12.00 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.58 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LCMS (m/z): 181.1 [M+H]+. 

（第３工程）
実施例７４の第３工程で得られたエチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.70 g, 3.5 mmol）および2-[(4-アミノ-3-メチルフェニル)-N-メチルアミノ]エタノール（0.60 g, 3.5 mmol）のエタノール溶液（8.3 mL）を、室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をエタノールに懸濁し、ろ取した。得られた固体をエタノール洗浄、乾燥させて、2-({4-[(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量 0.60 g, 収率 60％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 9.86 (br. s, 1H), 7.12 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 2.74, 8.80 Hz, 1H), 4.65 (br. s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.22 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); LCMS (m/z): 335.0 [M+H]+. 

（第４工程）
2-({4-[(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.20 g, 0.60 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.097 g, 0.60 mmol）のエタノール溶液（11 mL）に、室温でピペリジン（0.10 mL, 1.0 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 0.055 g, 収率 19％）。
1H NMR DMSO-d6) δ (ppm) 12.22 (br. s, 1H), 10.12 (br. s, 1H), 8.15 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.68 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.67 - 6.73 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.14 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 3.55 - 3.63 (m, 2H), 3.43 - 3.50 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 463.2 [M+H]+. 

実施例１２６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
  
実施例１２５記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.25 (br. s, 1H), 10.11 (s 1H), 8.18 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.81 - 7.87 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.75 - 6.87 (m, 2H), 6.53 - 6.67 (m, 2H), 5.85 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 5.87 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 5.71 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 449.2 [M+H]+. 

実施例１２７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
  
実施例７４の第１工程から第４工程までの記載の方法と同様にして得られたエチル 2-{[4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.17 g, 0.50 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.070 g, 0.50 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に、室温でピペリジン（0.10 mL, 1.0 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.054 g, 収率 23％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.30 (br. s, 1H), 8.18 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.64 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.03 (br. s, 1H), 6.94 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.70 - 6.79 (m, 1H), 5.06 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.04 Hz, 1H), 4.20 - 4.32 (m, 2H), 4.05 - 4.15 (m, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 1H), 3.83 - 3.92 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 2H), 2.22 (br. s, 3H), 1.29 (t, J = 6.60 Hz, 3H); LCMS (m/z): 480.2 [M+H]+. 

実施例１２８
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({2-メチル-4-[2-(メチルチオ)エトキシ]フェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
  
実施例１２７記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.30 (br. s, 1H), 8.19 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.05 (br. s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.69, 8.56 Hz, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 6.76 (dd, J = 4.40, 7.83 Hz, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 4H), 2.94 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 480.2 [M+H]+. 

実施例１２９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
  
（第１工程）
3-メチル-4-ニトロベンジルブロミド（1.0 g, 4.3 mmol）、無水ジメチルアミン（0.34 mL, 5.1 mmol）および炭酸カリウム（1.5 g, 0.011 mol）のN, N-ジメチルホルムアミド溶液（4.5 mL）を、70℃で12時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、反応溶液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、N,N-ジメチル-1-(3-メチル-4-ニトロフェニル)メタンアミンを油状物として得た（収量 0.80 g, 収率 95％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 7.65 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.15 (s, 6H); LCMS (m/z): 195.4 [M+H]+. 

（第２工程）
N,N-ジメチル-1-(3-メチル-4-ニトロフェニル)メタンアミン（0.80 g, 4.1 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に10％パラジウム/炭素（0.18 g）を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。パラジウム/炭素をセライトろ過で取り除いた後、ろ液を減圧濃縮して、4-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチルアニリンを油状物として得た（収量 0.65 g, 収率 96％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 6.81 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.02 (s, 3H).

（第３工程）
実施例７４の第３工程で得られたエチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.47 g, 2.3 mmol）および4-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチルアニリン（0.35 g, 2.1 mmol）のエタノール溶液（10 mL）を16時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にエタノールを加えて得られた固体をろ取し、エチル 2-（{4-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}アミノ）-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートの粗生成物を固体として得た（0.26 g）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 10.18 (br. s, 1H), 7.48 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.40 - 2.60 (m, 9H), 1.26 (t, J = 7.04 Hz, 3H); LCMS (m/z): 319.2 [M+H]+. 

（第４工程）
エチル 2-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.26 g, 0.82 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.12 g, 0.82 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に、室温でピペリジン（0.16 mL, 1.6 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.015 g, 収率 4％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.26 (br. s, 1H), 8.20 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.22 - 2.29 (m, 9H), 1.29 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 447.4 [M+H]+ 

実施例１３０
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-{[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
  
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 4-オキソ-2-{[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.090 g, 0.31 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.045 g, 0.30 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.0035 g, 0.031 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.018 g, 収率 14％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.11 (br. s, 1H), 9.10 (br. s, 1H), 8.41 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 4.40, 7.82 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.21 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 2.88 - 3.10 (m, 1H), 1.63 - 1.72 (m, 1H), 1.35 - 1.43 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.08 Hz, 3H); LCMS (m/z): 415.8 [M+H]+.

実施例１３１
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
  
実施例７４の第１工程から第４工程に記載の方法と同様にして得られたエチル 2-({4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.15 g, 0.50 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.070 g, 0.50 mmol）のエタノール溶液（10 mL）に、室温でL－プロリン（0.010 g, 0.087 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.031 g, 収率 15％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.29 (br. s, 1H), 8.20 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.68 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.05 (br. s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.40, 8.60 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 4.40, 7.83 Hz, 1H), 4.64 - 4.70 (m, 1H), 4.26 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 4.17 - 4.23 (m, 2H), 3.79 - 3.87 (m, 2H), 3.52 - 3.62 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.29 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 494.0 [M+H]+. 

実施例１３２
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
  
実施例１３１記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.25 (br. s, 1H), 8.19 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.71 - 6.79 (m, 2H), 4.59 - 4.65 (m, 1H), 4.25 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.11 Hz, 2H), 3.60 - 3.67 (m, J = 5.38 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (t, J = 6.11 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.06 Hz, 3H); LCMS (m/z): 464.2 [M+H]+. 

実施例１３３
エチル 2-（{4-[2-(1H-ピロール-1-イル)エトキシ]-2-メチルフェニル}アミノ)-5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
  
実施例１３１記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.04 (br. s, 1H), 8.08 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.60 - 7.76 (m, 2H), 7.16 (br. s, 1H), 6.88 - 6.94 (m, 3H), 6.84 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.60 - 6.68 (m, 1H), 6.48 - 6.57 (m, 1H), 6.02 - 6.07 (m, 2H), 4.22 - 4.37 (m, 4H), 4.13 - 4.22 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 499.2 [M+H]+. 

実施例１３４
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-メチル-4-(1-ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
  
実施例１２９の第１工程から第３工程までの記載の方法と同様にして得られた2-{[2-メチル-4-(1-ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.25 g, 0.70 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.10 g, 0.70 mmol）のエタノール溶液（10 mL）に、室温でピペリジン（0.014 mL, 0.14 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.035 g, 収率 10％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.27 (br. s, 1H), 8.20 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 - 7.82 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 6.76 - 6.86 (m, 2H), 4.26 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 2.57 - 2.69 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.70 - 1.85 (m, 4H), 1.29 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 473.2 [M+H]+. 

実施例１３５
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-（{2-メチル-4-[(4-メチルピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ）-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
  
実施例１３４記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.43 (br. s, 1H), 8.18 (br. s, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 7.41 (br. s, 1H), 6.99 - 7.17 (m, 3H), 6.87 (br. s, 2H), 6.40 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 4.26 (br. s, 2H), 3.57 (br. s, 2H), 2.42 (br. s, 8H), 2.28 (br. s, 3H), 2.08 (br. s, 3H), 1.12 - 1.39 (m, 3H); LCMS (m/z): 502.4 [M+H]+. 

実施例１３６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-メチル-4-(モルホリノメチル)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
  
実施例１３４記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.29 (br. s, 1H), 10.38 (br. s, 1H), 8.21 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.72 - 7.83 (m, 2H), 7.46 - 7.54 (m, 1H), 7.28 - 7.44 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.75 - 6.81 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 3.51 - 3.74 (m, 6H), 2.35 - 2.59 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 489.2 [M+H]+. 

実施例１３７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチルフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
  
実施例１２５の第１工程から第３工程までの記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[(4-{[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチルフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.27 g, 0.70 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.11 g, 0.70 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に、室温でピペリジン（0.10 mL, 1.0 mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.015 g, 収率 8％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.29 (br. s, 1H), 10.12 (br. s, 1H), 8.11 - 8.23 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.75 - 6.83 (m, 2H), 6.51 - 6.69 (m, 2H), 5.79 (br. s, 1H), 4.25 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 2H), 2.58 (t, J = 6.11 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 476.0 [M+H]+. 

実施例１３８
2-メトキシエチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-アゼピニル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
  
（第１工程）
氷冷下、エチルマロニルクロライド（0.10 mL, 0.78 mmol）および2-メトキシエタノール（0.061 mL, 0.78 mmol）のジクロロメタン溶液（1.5 mL）に、トリエチルアミン（0.13 mL, 0.94 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して、エチル (2-メトキシエチル) マロネートを油状物として得た（収量 0.10 g, 収率 69％）。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 4.28 - 4.34 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 3.59 - 3.64 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.15 Hz, 3H) 

（第２工程）
氷冷下、水素化ナトリウム（60％ w/w in oil, 0.043 g, 1.1 mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（2.0 mL）に、エチル (2-メトキシエチル) マロネート（0.10 g, 0.53 mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（1.5 mL）を滴下し、5分間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、クロロアセチルクロライド（0.042 mL, 0.53 mmol）を滴下し、1時間撹拌後、45℃でさらに1時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、ヘキサメチレンイミン（0.071 mL, 0.63 mmol）を滴下し、1時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム/メタノール）で精製して、2-メトキシエチル 2-アゼピニル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを油状物として得た（収量 0.065 g, 収率 43％）。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 4.51 (s, 2H), 4.35 - 4.39 (m, 2H), 3.56 - 3.75 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 1.80 (br. s, 4H), 1.61 (br. s, 4H); LCMS (m/z): 284.1 [M+H]+. 

（第３工程）
2-メトキシエチル 2-アゼピニル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.065 g, 0.23 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.033 g, 0.23 mmol）のエタノール溶液（0.5 mL）に、室温でヘキサメチレンイミン（0.026 mL, 0.023 mmol）を加え、3日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ヘキサンで順に洗浄後、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 0.019 g, 収率 20％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.31 (br. s, 1H), 8.39 (dd, J = 1.38, 7.91 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.21 - 4.28 (m, 2H), 3.70 - 3.90 (m, 4H), 3.54 - 3.62 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.78 - 1.91 (m, 4H), 1.51 - 1.63 (m, 4H); LCMS (m/z): 412.1 [M+H]+.

実施例１３９
イソプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-アゼピニル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
  
実施例４の第１工程記載の方法と同様にして得られたイソプロピル 2-アゼピニル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.033 g, 0.12 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.019 g, 0.13 mmol）の2-プロパノール溶液（1.0 mL）に、室温でヘキサメチレンイミン（0.0014 mL, 0.012 mmol）を加え、12日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.024 g, 収率 49％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.30 (br. s, 1H), 8.37 (dd, J = 1.38, 7.91 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 4.77, 7.78 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.94 - 5.05 (m, 1H), 3.70 - 3.90 (m, 4H), 1.75 - 1.91 (m, 4H), 1.52 - 1.62 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 396.1 [M+H]+.

実施例１４０
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-メチル-4-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
  
実施例７４の第１工程から第４工程までの記載の方法と同様にして得られたエチル 2-{[2-メチル-4-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートおよび7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒドを原料に用い、実施例１と同様の方法により、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.29 (br. s, 1H), 10.30 (br. s, 1H), 8.63 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.09 Hz, 1H), 7.67 - 7.79 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.34 - 7.49 (m, 2H), 7.16 (br. s, 1H), 7.04 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.70 - 6.77 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.26 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 497.0 [M+H]+. 

実施例１４１
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-メチル-4-(3-ピリジニルメトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
  
実施例７４の第１工程から第４工程までの記載の方法と同様にして得られたエチル 2-{[2-メチル-4-(3-ピリジニルメトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.080 g, 0.20 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.032 g, 0.20 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.0050 g, 0.043 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.010 g, 収率 9％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.25 (br. s, 1H), 10.25 (br. s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.69 - 7.79 (m, 2H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.14 (br. s, 1H), 7.04 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 6.68 - 6.76 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20 - 4.30 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 497.4 [M+H]+. 

実施例１４２
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(モルホリノアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
  
実施例７４の第３工程で得られたエチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.50 mmol）および4-アミノモルホリン（0.046 mL, 0.48 mmol）のエタノール溶液（2.0 mL）を、室温で15時間攪拌した。反応溶液に7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.061 g, 0.42 mmol）およびピペリジン（0.0048 mL, 0.048 mmol）を加え、3日間加熱還流した。析出物をすばやくろ取し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.045 g, 収率 24％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 8.12 (br. s, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.21 (q, J = 6.78 Hz, 2H), 3.74 - 3.88 (m, 4H), 3.02 - 3.14 (br. s, 4H), 1.26 (t, J = 6.90 Hz, 3H); LCMS (m/z): 385.1 [M+H]+.

実施例１４３
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-メチル-4-(4-ピリジニルメトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
  
実施例１４１記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.30 (br. s, 1H), 8.62 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.67 - 7.79 (m, 2H), 7.52 (d, J = 4.89 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 7.03 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.68 - 6.75 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.29 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 496.8 [M+H]+. 

実施例１４４
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({4-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
  
実施例１４１と同様の方法により得られた混合物をHPLC分取クロマトグラフィー精製（酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル）で精製し、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.17 (br. s, 1H), 8.16 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.00 (br. s, 1H), 6.91 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.70 - 6.79 (m, 2H), 4.19 - 4.30 (m, 2H), 4.10 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 6.85 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.28 (t, J = 6.85 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.09 Hz, 6H); LCMS (m/z): 505.6 [M+H]+. 

実施例１４５
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジニル)エトキシ]フェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート酢酸塩 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
  
（第１工程）
4-ニトロ-m-クレゾール（2.0 g, 0.013 mol）、1-ブロモ-2-クロロエタン（1.7 mL, 0.020 mol）および炭酸カリウム（4.7 g, 0.034 mol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（21 mL）を、70℃で18時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、反応溶液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、4-(2-クロロエトキシ)-2-メチル-1-ニトロベンゼンを固体として得た（収量 2.1 g, 収率 73％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 8.05 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.72, 9.08 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.04 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.08 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H); LCMS (m/z): 216.2[M+H]+. 

（第２工程）
4-(2-クロロエトキシ)-2-メチル-1-ニトロベンゼン（2.1 g, 9.7 mmol）、N-メチルピペラジン（1.5 g, 15 mmol）および炭酸カリウム（3.4 g, 0.025 mol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（15 mL）を、70℃で18時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、反応溶液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール）で精製し、1-メチル-4-[2-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン（収量 1.8 g, 収率 64％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 8.03 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.76, 9.08 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.78 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.74 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.39 - 2.52 (m, 4H), 2.22 - 2.37 (m, 4H), 2.14 (s, 3H); LCMS (m/z): 280.2[M+H]+.

（第３工程）
1-メチル-4-[2-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン（0.69 g, 2.5 mmol）のエタノール溶液（10 mL）に10％パラジウム/炭素（0.055 g）を加え、水素雰囲気化、室温で4時間攪拌した。パラジウム/炭素をセライトろ過で取り除いた後、ろ液を減圧濃縮して、2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジニル)エトキシ]アニリンを油状物として得た（収量 0.60 g, 収率 97％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 6.57 (br. s, 1H), 6.51 (br. s, 2H), 4.35 (br. s, 2H), 3.90 (t, J = 5.90 Hz, 2H), 3.17 (br. s, 3H), 2.60 (t, J = 5.88 Hz, 2H), 2.38 - 2.54 (m, 4H), 2.30 (br. s, 4H), 2.14 (s, 3H); LCMS (m/z): 250.4 [M+H]+. 

（第４工程）
実施例７４の第３工程で得られたエチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.32 g, 1.6 mmol）および2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジニル)エトキシ]アニリン（0.40 g, 1.6 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）を、60℃で30分間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール）で精製して、2-({2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジニル)エトキシ]フェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量 0.30 g, 収率 46％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 9.99 (br. s, 1H), 7.26 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 6.78 - 6.86 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 4.03 - 4.12 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.27 - 2.80 (m, 10H), 2.20 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.04 Hz, 3H); LCMS (m/z): 404.2 [M+H]+.

（第５工程）
2-({2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジニル)エトキシ]フェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.22 g, 0.55 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.080 g, 0.55 mmol）のエタノール溶液（14 mL）に、室温でL－プロリン（0.014 g, 0.12 mmol）を加え、2日間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をHPLC分取クロマトグラフィー（酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル）で精製し、表題化合物を固体として得た（収量 0.032 g, 収率 11％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.16 (br. s, 1H), 8.17 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.64 - 7.79 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.00 (br. s, 1H), 6.90 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.65 - 6.80 (m, 2H), 4.10 - 4.30 (m, 4H), 2.76 (t, J = 5.62 Hz, 2H), 2.25 - 2.65 (m, 9H), 2.19 - 2.21 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.28 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 532.3 [M+H]+. 

実施例１４６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
  
実施例１４１記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.30 (br. s, 1H), 8.16 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.03 (br. s, 1H), 6.94 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 4.40, 7.82 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.25 - 1.33 (m, 9H); LCMS (m/z): 478.2 [M+H]+. 

実施例１４７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2-メチル-4-{[2-(ピロリジノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
  
実施例１２５の第１工程から第３工程までの記載の方法と同様にして得られた2-[(2-メチル-4-{[2-(ピロリジノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.32 g, 0.85 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.13 g, 0.85 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に、室温でピペリジン（0.10 mL, 1.0 mmol）を加え、24時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィー（酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル）で精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.010 g, 収率 3％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.05 (br. s, 1H), 8.11 - 8.20 (m, 1H), 7.71 - 7.84 (m, 2H), 7.01 - 7.10 (m, 1H), 6.77 - 6.85 (m, 1H), 6.49 - 6.68 (m, 3H), 5.57 (br. s, 1H), 4.15 - 4.25 (m, 2H), 3.21 (br. s, 2H), 2.63 - 2.73 (m, 2H), 2.52 - 2.61 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.65 - 1.78 (m, 4H), 1.27 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 502.4 [M+H]+. 

実施例１４８
イソプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[N-メチル-N-(2-チエニルメチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
  
マロン酸ジイソプロピル及びクロロアセチルクロリドを用いて、実施例７４の第３工程記載の方法と同様にして得られたイソプロピル 2-イソプロポキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.44 mmol）、N-メチル-N-(2-チエニルメチル)アミン（0.061 mg, 0.48 mmol）およびトリエチルアミン（0.18 mL, 1.3 mmol）の2-プロパノール溶液（2.0 mL）を、7日間攪拌後、さらに24時間加熱還流した。反応溶液に7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.065 g, 0.44 mmol）を加え、24時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0038 g, 収率 2％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 8.35 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 8.28 - 8.32 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.13, 5.14 Hz, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 3.51, 5.02 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.97 - 5.05 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 424.1 [M+H]+. 

実施例１４９
イソプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(シクロヘキシルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
  
マロン酸ジイソプロピル及びクロロアセチルクロリドを用いて、実施例７４の第３工程記載の方法と同様にして得られたイソプロピル 2-イソプロポキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.44 mmol）およびシクロヘキシルアミン（0.055 mL, 0.48 mmol）の2-プロパノール溶液（2.0 mL）を、室温で14時間攪拌した。反応溶液に7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.065 g, 0.44 mmol）およびピペリジン（0.0044 mL, 0.044 mmol）を加え、8日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0079 g, 収率 4％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.35 (br. s, 1H), 8.51 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.00 - 5.12 (m, 1H), 3.96 - 4.05 (m, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 2H), 1.72 - 1.84 (m, 2H), 1.54 - 1.69 (m, 3H), 1.35 - 1.49 (m, 2H), 1.18 - 1.31 (m, 7H); LCMS (m/z): 396.2 [M+H]+. 

実施例１５０
イソプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
  
マロン酸ジイソプロピル及びクロロアセチルクロリドを用いて、実施例７４の第３工程記載の方法と同様にして得たイソプロピル 2-イソプロポキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.44 mmol）およびアミノメチルシクロヘキサン（0.063 mL, 0.48 mmol）の2-プロパノール溶液（2.0 mL）を、室温で14時間攪拌した。反応溶液に7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.065 g, 0.44 mmol）およびピペリジン（0.0044 mL, 0.044 mmol）を加え、8日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.036 g, 収率 19％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.35 (br. s, 1H), 8.90 - 8.98 (m, 1H), 8.41 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.77, 8.03 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.00 - 5.13 (m, 1H), 3.45 - 3.53 (m, 2H), 1.56 - 1.81 (m, 5H), 1.27 (d, J = 6.27 Hz, 6H), 1.08 - 1.24 (m, 4H), 0.94 - 1.07 (m, 2H); LCMS (m/z): 410.2 [M+H]+. 

実施例１５１
イソプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
  
マロン酸ジイソプロピル及びクロロアセチルクロリドを用いて、実施例７４の第３工程記載の方法と同様にして得られたイソプロピル 2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.44 mmol）およびトランス-4-アミノメチルシクロヘキサノール（0.056 mg, 0.49 mmol）の2-プロパノール溶液（1.0 mL）を、室温で20時間攪拌した。反応溶液に7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.065 g, 0.44 mmol）およびL－プロリン（0.0050 g, 0.044 mmol）を加え、1.5日間加熱還流した。反応溶液をすばやくろ過し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させてイソプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得られた（収量 0.0076 g, 収率 4％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 8.46 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.01 - 5.09 (m, 1H), 4.69 (d, J = 4.27 Hz, 1H), 3.93 - 3.99 (m, 1H), 3.43 - 3.51 (m, 1H), 1.86 - 2.03 (m, 4H), 1.60 - 1.73 (m, 2H), 1.29 - 1.42 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 412.1 [M+H]+. 

実施例１５２
シクロプロピルメチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
  
実施例１１１記載の方法と同様にして得られたエチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.033 g, 0.070 mmol）、シクロプロピルカルビノール（0.10 mL, 1.3 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0033 g, 0.0035 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（0.9 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、150℃で30分間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去した。ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0029 g, 収率 8％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.25 (br. s, 1H), 8.04 - 8.29 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 6.70 - 6.83 (m, 2H), 6.55 (br. s, 1H), 4.15 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 6.78 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.80 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.15 - 1.32 (m, 1H), 0.49 - 0.62 (m, 2H), 0.32 - 0.39 (m, 2H); LCMS (m/z): 503.2 [M+H]+. 

実施例１５３
シクロプロピルメチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
  
実施例７４の化合物（0.032 g, 0.070 mmol）、シクロプロピルカルビノール（0.10 mL, 1.3 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0033 g, 0.0035 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（0.9 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、150℃で30分間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去した。ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0040 g, 収率 11％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.23 (br. s, 1H), 10.36 (br. s, 1H), 8.19 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.65 - 7.80 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.51, 8.53 Hz, 1H), 6.72 - 6.84 (m, 2H), 4.95 (t, J = 5.40 Hz, 1H), 4.01 - 4.12 (m, 4H), 3.79 (q, J = 5.02 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.14 - 1.26 (m, 1H), 0.51 - 0.58 (m, 2H), 0.31 - 0.39 (m, 2H); LCMS (m/z): 476.1 [M+H]+. 

実施例１５４
イソプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
  
実施例１１１と同様の方法により得られたエチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.033 g, 0.070 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0033 g, 0.0035 mmol）の2-プロパノール/N,N-ジメチルアセトアミド混合溶液（0.5 mL/0.5 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、150℃で30分間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去した。ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0046 g, 収率 11％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.20 (br. s, 1H), 8.18 (dd, J = 1.60, 4.40 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.76, 8.78 Hz, 1H), 6.72 - 6.81 (m, 2H), 5.10 - 5.17  (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 491.2 [M+H]+. 

実施例１５５
n-ブチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
  
実施例１１１と同様の方法により得られたエチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-メチルフェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.033 g, 0.070 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0033 g, 0.0035 mmol）のn-ブタノール/N,N-ジメチルアセトアミド混合溶液（0.5 mL/0.5 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、150℃で30分間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去した。ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.011 g, 収率 31％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.32 (br. s, 1H), 8.18 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.76, 8.78 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 4.77, 8.03 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.60 - 1.72 (m, 2H), 1.34 - 1.51 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.40 Hz, 3H); LCMS (m/z): 505.2 [M+H]+. 

実施例１５６
n-ブチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
  
実施例７４の化合物（0.032 g, 0.070 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0033 g, 0.0035 mmol）のn-ブタノール/N,N-ジメチルアセトアミド混合溶液（0.5 mL/0.5 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、150℃で30分間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去した。ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.015 g, 収率 44％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.27 (br. s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.13, 4.64 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.64, 8.66 Hz, 1H), 6.74 - 6.85 (m, 2H), 4.88 - 5.05 (m, 1H), 4.22 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 4.89 Hz, 2H), 3.75 - 3.85 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.59 - 1.73 (m, 2H), 1.36 - 1.49 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.40 Hz, 3H); LCMS (m/z): 478.2 [M+H]+. 

実施例１５７
イソプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
  
実施例７４の化合物（0.032 g, 0.070 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0033 g, 0.0035 mmol）の2-プロパノール/N,N-ジメチルアセトアミド混合溶液（0.5 mL/0.5 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、150℃で30分間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去した。ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.010 g, 収率 28％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.27 (br. s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.26, 4.77 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.76, 8.78 Hz, 1H), 6.73 - 6.84 (m, 2H), 5.08 - 5.18 (m, 1H), 4.95 (t, J = 5.40 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 4.89 Hz, 2H), 3.80 (q, J = 5.27 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 464.1 [M+H]+. 

実施例１５８
イソプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
  
マロン酸ジイソプロピル及びクロロアセチルクロリドを用いて実施例７４の第３工程記載の方法と同様にして得られたイソプロピル 2-イソプロポキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.44 mmol）およびシクロプロピルアミン（0.034 mL, 0.48 mmol）の2-プロパノール溶液（2.0 mL）を、室温で14時間攪拌した。反応溶液に7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.065 g, 0.44 mmol）およびピペリジン（0.0044 mL, 0.044 mmol）を加え、１２日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0020 g, 収率 1％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 8.56 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.99 - 5.10 (m, 1H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.27 Hz, 6H), 0.89 - 0.97 (m, 4H); LCMS (m/z): 354.1 [M+H]+. 

実施例１５９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
  
実施例７４の第３工程で得られたエチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.51 mmol）およびアミノメチルシクロヘキサン（0.072 mL, 0.55 mmol）のエタノール溶液（2.0 mL）を、室温で1.5時間攪拌した。反応溶液に7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.073 g, 0.50 mmol）およびL－プロリン（0.012 mg, 0.10 mmol）を加え、５日間加熱還流した。反応溶液をすばやくろ過し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.024 g, 収率 12％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.35 (br. s, 1H), 8.98 (t, J = 6.27 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 1.65 - 1.81 (m, 5H), 1.62 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 1.09 - 1.30 (m, 6H), 0.95 - 1.06 (m, 2H); LCMS (m/z): 396.2 [M+H]+. 

実施例１６０
2-ヒドロキシエチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[N-メチル-N-(2-チエニルメチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
  
実施例１０８の化合物（0.050 g, 0.12 mmol）、エチレングリコール（0.20 mL, 3.6 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.0030 g, 0.024 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0058 g, 0.0061 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（0.5 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、150℃で30分間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去した。ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0061 g, 収率 10％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 11.7 (br. s, 1H), 8.35 - 8.44 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.13, 5.14 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 3.51, 5.02 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.14 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 5.52 Hz, 2H), 3.23 - 3.37 (m, 3H); LCMS (m/z): 426.1 [M+H]+. 

実施例１６１
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-メチル-4-(2-ピリミジニルメトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
  
（第１工程）
4-ニトロ-m-クレゾール（0.25 g, 1.6 mmol）、2-（クロロメチル）ピリミジン塩酸塩（0.40 g, 2.4 mmol）および炭酸カリウム（0.50 g, 4.0 mmol）のN, N-ジメチルホルムアミド溶液（6.0 mL）を、70℃で18時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、反応溶液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、2-[(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)メチル]ピリミジンの粗生成物を固体として得た（収量 0.32 g, 収率 81％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 8.84 (d, J = 4.92 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 4.90 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.80, 9.12 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.53 (s, 3H); LCMS (m/z): 246.4 [M+H]+. 

（第２工程）
2-[(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)メチル]ピリミジン（0.18 g, 0.7 mmol）のエタノール/水（4mL/1mL）溶液に、鉄（0.40 g, 7.2 mmol）および塩化アンモニウム（0.020 g, 0.37 mmol）を加え、1.5時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、不要物をセライトろ過して取り除き、ろ液を減圧濃縮して、2-メチル-4-(2-ピリミジニルメトキシ)アニリンを固体として得た（収量 0.15 g、粗生成物）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 8.82 (d, J = 4.88 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 4.90 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.74, 8.60 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.40 (br. s, 2H), 2.01 (s, 3H); LCMS (m/z): 216.0 [M+H]+. 
（第３工程）
実施例７４の第３工程で得られたエチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.14 g, 0.60 mmol）および2-メチル-4-(2-ピリミジニルメトキシ)アニリン（0.13 g, 0.6 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）を、60℃で30時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、エチル 2-{[2-メチル-4-(2-ピリミジニルメトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量 0.035 g, 収率 15％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 9.98 (br. s, 1H), 8.84 (d, J = 4.88 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 4.90 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.72 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.82, 8.70 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.04 Hz, 3H); LCMS (m/z): 370.0 [M+H]+. 

（第４工程）
エチル 2-{[2-メチル-4-(2-ピリミジニルメトキシ)フェニル]アミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.035 g, 0.10 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.014 g, 0.10 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）にピペリジン（0.050 mL, 0.50 mmol）を加え、3日間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をエタノールに懸濁させて得られた固体をろ取し、エタノールで洗浄、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 9.0 mg, 収率 19％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.27 (br. s, 1H), 8.88 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.68 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 4.60 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.10 (br. s, 1H), 6.98 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.74 - 6.86 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.19 - 4.32 (m, J = 6.80 Hz, 2H), 2.22 (br. s, 3H), 1.18 - 1.47 (m, 3H); LCMS (m/z): 498.4 [M+H]+. 

実施例１６２
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({2-メチル-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
  
実施例１６１の同様な方法により得られた混合物をHPLC分取クロマトグラフィー精製（酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル）で精製し、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.25 (br. s, 1H), 8.16 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.02 (br. s, 1H), 6.86 - 6.96 (m, 2H), 6.70 - 6.80 (m, 1H), 4.20 - 4.35 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.62 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.62 Hz, 2H), 2.50 - 2.72 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.68 - 1.78 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 503.2 [M+H]+. 

実施例１６３
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({2-メチル-4-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]フェニル}アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
  
実施例１２８の化合物（0.070 g, 0.14 mmol）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（0.80 mL）のメタノール/ジクロロメタン混合溶液（0.4 mL/1.6 mL）に、氷冷で3-クロロ過安息香酸（0.050 g, 0.28 mmol）を加え、1時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.010 g, 収率 13％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.18 (br. s, 1H), 10.4 (br. s, 1H), 8.19 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.64 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.06 (br. s, 1H), 6.97 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.66 - 6.80 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.38 Hz, 2H), 4.18 - 4.30 (m, J = 6.80 Hz, 2H), 3.66 - 3.76 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 512.2 [M+H]+. 

実施例１６４
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
  
5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン2塩酸塩（0.049 g, 0.24 mmol）のエタノール溶液（1.0 mL）に、室温で4M 水酸化ナトリウム水溶液（0.13 mL, 0.52 mmol）を加え、5分間攪拌した。反応溶液に、実施例７４の第３工程で得られたエチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.049 g, 0.24 mmol）を加え、1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にクロロホルムおよび水を加えて分層した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.027 g, 0.18 mmol）、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン（0.0063 g, 0.047 mmol）およびエタノール（1.0 mL）を加え、14日間加熱還流した。反応溶液をすばやくろ過し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をHPLC分取クロマトグラフィーで精製し、表題化合物を固体として得た（収量 0.0058 g, 収率 5％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.38 (br. s, 1H), 8.46 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.13, 4.64 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.77, 7.78 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.01 - 5.07 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.07 - 4.13 (m, 2H), 3.19 (t, J = 5.90 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 417.1 [M+H]+.

実施例１６５
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(8H)-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
  
5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン2塩酸塩（0.050 g, 0.24 mmol）のエタノール溶液（1.3 mL）に、4M 水酸化ナトリウム水溶液（0.13 mL, 0.52 mmol）を加え、室温で5分間攪拌した。反応溶液に、実施例７４の第３工程で得られたエチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.049 g, 0.24 mmol）を加え、1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にクロロホルムおよび水を加えて分層した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.023 g, 0.15 mmol）、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン2塩酸塩（0.0056 g, 0.042 mmol）およびエタノール（1.0 mL）を加え、14日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0033 g, 収率 3％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.39 (br. s, 1H), 8.39 - 8.49 (m, 2H), 8.33 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.77, 7.78 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.77, 7.78 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.00 (br. s, 2H), 4.22 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.02 - 4.10 (m, 2H), 3.12 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 417.1 [M+H]+. 

実施例１６６
2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-アゼピニル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
  
（第１工程）
氷冷下、トリエチルアミン（0.65 mL, 4.7 mmol）のエチレングリコール溶液（1.8 mL, 0.031 mol）に、エチルマロニルクロライド（0.40 mL, 3.1 mmol）を滴下し、2.5時間攪拌した。10％クエン酸水溶液を加えて反応を停止した後、反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム/メタノール）で精製して、エチル (2-ヒドロキシエチル) マロネートを油状物として得た（収量 0.37 g, 収率 66％）。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 4.28 - 4.35 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.19 Hz, 2H), 3.80 - 3.88 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.18 (br. s, 1H), 1.29 (t, J = 7.15 Hz, 3H) 

（第２工程）
エチル (2-ヒドロキシエチル) マロネート（0.36 mg, 2.1 mmol）および二炭酸ジ-t-ブチル（0.57 mL, 2.5 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（2.0 mL）に、氷冷下、トリエチルアミン（0.43 mL, 3.1 mmol）を滴下後、4-ジメチルアミノピリジン（0.019 mg, 0.16 mmol）を添加して、室温で2週間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して、2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]エチル エチル マロネートを油状物として得た（収量 0.37 g, 収率 43％）。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 4.33 - 4.39 (m, 2H), 4.26 - 4.31 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.15 Hz, 3H) 

（第３工程）
水素化ナトリウム（60％ w/w in oil, 0.10 g, 2.6 mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（4.0 mL）に、氷冷下、2-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]エチル エチル マロネート（0.36 g, 1.3 mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（1.0 mL）を滴下した。14分間加熱還流したのち、反応溶液を再び氷冷し、クロロアセチルクロライド（0.11 mL, 1.3 mmol）を滴下し、1時間撹拌後、45℃に加熱し、さらに1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/メタノール）で精製し、減圧濃縮した。得られた残渣（約0.11 g）のエタノール溶液（3.0 mL）に、ヘキサメチレンイミン（0.046 mL, 0.41 mmol）を滴下し、30分間攪拌した。反応溶液に7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.043 g, 0.30 mmol）を加えし、4日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製し、表題化合物を固体として得た（収量 0.020 g, 収率 3％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.31 (br. s, 1H), 8.39 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.30 - 4.36 (m, 2H), 4.21 - 4.27 (m, 2H), 3.70 - 3.90 (m, 4H), 1.80 - 1.90 (m, 4H), 1.53 - 1.62 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); LCMS (m/z): 498.2 [M+H]+.

実施例１６７
2-メトキシエチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[N-メチル-N-(2-チエニルメチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
  
実施例１０８の化合物（0.050 g, 0.12 mmol）、2-メトキシエタノール（0.20 mL, 2.6 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.0030 g, 0.024 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0058 g, 0.0061 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（0.5 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、150℃で3.5時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0029 g, 収率 5％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 8.38 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.00, 5.02 Hz, 1H), 7.13 - 7.22 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 3.51, 5.02 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.23 - 4.28 (m, 2H), 3.55 - 3.60 (m, 2H), 3.22 - 3.32 (m, 6H); LCMS (m/z): 440.1 [M+H]+.

実施例１６８
n-ブチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[N-メチル-N-(2-チエニルメチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
  
実施例１０８の化合物（0.050 g, 0.12 mmol）、1-ブタノール（0.50 mL, 5.5 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.0030 g, 0.024 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.0058 g, 0.0061 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（0.5 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、150℃で1.5時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0044 g, 収率 6％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 8.37 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 1.25, 4.52 Hz, 1H), 8.01 - 8.04 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 1.25, 5.02 Hz, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 3.51, 5.02 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.53 Hz, 2H), 3.24- - 3.31 (m, 3H), 1.55 - 1.65 (m, 2H), 1.36 - 1.47 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.40 Hz, 3H); LCMS (m/z): 438.1 [M+H]+. 

実施例１６９
2-ヒドロキシエチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-アゼピニル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
  
実施例１６６の化合物（0.018 g, 0.037 mmol）のジオキサン/クロロホルム混合溶液（0.2mL/1.0mL）に、氷冷で4M 塩酸/ジオキサン溶液（0.25 mL, 1.0 mmol）を滴下し、室温で24時間攪拌した。析出した固体をろ取し、クロロホルム、ヘキサンで順に洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 6.3 mg, 収率 37％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.39 (br. s, 1H), 8.44 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 4.77, 8.03 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.16 (t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.67 - 3.95 (m, 6H), 3.62 (t, J = 5.14 Hz, 2H), 1.75 - 1.93 (m, 4H), 1.50 - 1.65 (m, 4H); LCMS (m/z): 398.1 [M+H]+. 

実施例１７０
2-(ジメチルアミノ)エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[N-メチル-N-(2-チエニルメチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
  
実施例１０８の化合物（0.10 g, 0.25 mmol）、2-(ジメチルアミノ)エタノール（0.40 mL, 4.0 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.0060 g, 0.049 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.012 g, 0.012 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（0.5 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、150℃で30分間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0023 g, 収率 2％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 8.38 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 8.28 - 8.32 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.00, 5.02 Hz, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 3.51, 5.02 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.90 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.25 - 3.29 (m, 2H), 2.18 (s, 6H); LCMS (m/z): 453.1 [M+H]+.

実施例１７１
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-（{2-メチル-4-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]フェニル}アミノ）-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
  
（第１工程）
4-ニトロ-m-クレゾール（3.0 g, 0.020 mmol）およびトリフェニルホスフィン（7.7 g, 0.029 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（50 mL）に、氷冷でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（5.8 mL, 0.030 mmol）を滴下し、室温で30分間攪拌した。反応溶液を氷冷後、2-ピリジンエタノール（2.6 mL, 0.024 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（5.0 mL）を滴下し、室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して、2-メチル-4-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]-1-ニトロベンゼンを固体として得た（収量 2.0 g, 収率 40％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 8.43 - 8.59 (m, 1H), 8.03 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 6.12 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.54 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); LCMS (m/z): 259.0 [M+H]+.

（第２工程）
窒素雰囲気下、2-メチル-4-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]-1-ニトロベンゼン（2.0 g, 7.7 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（40 mL）に、室温で10％パラジウム/炭素（0.20 g）を加え、水素置換後、4時間攪拌した。パラジウム/炭素をセライトろ過で除去した後、ろ液を減圧濃縮して、2-メチル-4-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]アニリンを固体として得た（収量 1.4 g, 収率 80％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 8.49 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.10 Hz, 1H), 6.45 - 6.58 (m, 3H), 4.35 (br. s, 2H), 4.18 (t, J = 6.66 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.62 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H); LCMS (m/z): 229.4 [M+H]+. 

（第３工程）
実施例７４の第３工程で得られたエチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.35 g, 1.8 mmol）および2-メチル-4-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]アニリン（0.40 g, 1.8 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）を、室温で1.5日間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、エチル 2-（{2-メチル-4-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]フェニル}アミノ）-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量 0.15 g, 収率 22％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 9.98 (br. s, 1H), 8.51 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 7.70 - 7.78 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 6.87 - 6.92 (m, 1H), 6.77 - 6.84 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.36 (t, J = 6.62 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 3.13 - 3.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); LCMS (m/z): 383.2 [M+H]+.

（第４工程）
エチル 2-（{2-メチル-4-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]フェニル}アミノ）-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.15 g, 0.39 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.057 g, 0.39 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に、室温でL－プロリン（5.0 mg, 0.043 mmol）を加え、3日間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.015 g, 収率 8％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 8.57 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 6.97 (br. s, 1H), 6.88 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.63 - 6.72 (m, 2H), 4.45 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 3.23 - 3.27 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.27 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 511.2 [M+H]+. 

実施例１７２
2-ヒドロキシエチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2-クロロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
  
実施例１５の化合物（0.10 g, 0.24 mmol）、エチレングリコール（0.14 mL, 2.5 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.012 g, 0.012 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（2.0 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、130℃で1時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.030 g, 収率 29％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.11 (br. s, 1H), 8.18 (d, J = 4.24 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.29 - 7.55 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 4.65, 7.58 Hz, 1H), 6.62 (br. s, 1H), 4.12 - 4.22 (m, 2H), 3.65 (t, J = 4.89 Hz, 2H); LCMS (m/z): 426 [M+H]+. 

実施例１７３
2-メトキシエチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2-クロロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
  
実施例１７２と同様な方法により、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.12 (br. s, 1H),  8.18 (d, J = 4.04 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 2H), 7.32 - 7.54 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 4.65, 7.58 Hz, 1H), 6.63 (br. s, 1H), 4.22 - 4.32 (m, 2H), 3.56 - 3.66 (m, 2H), 3.30 (s, 3H); LCMS (m/z): 440.2 [M+H]+. 

実施例１７４
3-ヒドロキシプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2-クロロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
  
実施例１７２と同様な方法により、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.23 (br. s, 1H), 10.70 (br. s, 1H), 8.20 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 7.62 - 7.85 (m, 4H), 7.43 - 7.58 (m, 2H), 6.73 - 6.83 (m, 2H), 4.72 (br. s, 1H), 4.20 - 4.30 (m, 2H), 3.58 (t, J = 5.38 Hz, 2H), 1.75 - 1.89 (m, 2H); LCMS (m/z): 440.2 [M+H]+. 

実施例１７５
(1R, 2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
  
実施例２１の化合物（0.10 g, 0.25 mmol）、(1R, 2S)-1,2-シクロペンタンジオール（0.26 g, 2.5 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.012 g, 0.012 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（1.5 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、130℃で2時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去し、ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.025 g, 収率 20％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.26 (br. s, 1H), 10.60 (br. s, 1H), 8.26 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.31 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 4.65, 7.58 Hz, 1H), 6.87 (br. s, 1H), 5.37 (br. s, 1H), 4.88 - 4.98 (m, 1H), 4.09 - 4.18 (m, 1H), 1.94 - 2.06 (m, 1H), 1.70 - 1.90 (m, 3H), 1.43 - 1.69 (m, 2H); LCMS (m/z): 450.2 [M+H]+. 

実施例１７６
4-ヒドロキシシクロヘキシル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
  
実施例１７５と同様な方法により、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.26 (br. s, 1H), 10.65 (br. s, 1H), 8.25 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.55 - 7.65 (br. s, 2H), 7.36 (t, J = 8.07 Hz, 2H), 6.87 - 6.94 (m, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 4.53 (br. s, 1H), 3.56 - 3.68 (m, 1H), 1.79 - 1.95 (m, 2H), 1.46 - 1.77 (m, 6H); LCMS (m/z): 463.8 [M+H]+. 

実施例１７７
3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
  
実施例２１の化合物（0.10 g, 0.25 mmol）、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール（0.40 g, 3.8 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.018 g, 0.019 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（1.5 mL）を、マイクロ波合成装置（Biotage社製 InitiatorTM）を用いて、130℃で24時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去し、ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.020 g, 収率 17％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.27 (br. s, 1H), 10.68 (br. s, 1H), 8.25 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.57 - 7.65 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.31 Hz, 2H), 6.83 - 6.97 (m, 2H), 4.88 (br. s, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 2H), 3.26 - 3.36 (m, 2H), 0.93 (s, 6H); LCMS (m/z): 452.4 [M+H]+.

実施例１７８
2-(1-ピロリジニル)エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
  
実施例１７７と同様な方法により、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.11 (br. s, 1H), 8.21 (d, J = 4.12 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 4.89, 7.34 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.25 - 4.38 (m, 2H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.87 - 3.00 (m, 4H), 1.65 - 1.80 (m, 4H); LCMS (m/z): 463.2 [M+H]+. 

実施例１７９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-メチル-1-ピペラジニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
  
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[(4-メチル-1-ピペラジニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.080 g, 0.30 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.040 g, 0.30 mmol）のエタノール溶液（2.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.020 g, 0.17 mmol）を加え、1.5日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ヘキサンの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.017 g, 収率 14％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 9.95 (br. s, 1H), 8.96 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 8.11 (br. s, 1H), 7.23 (dd, J = 4.65, 7.58 Hz, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 4.21 (q, J = 7.30 Hz, 2H), 3.06 (br. s, 3H), 2.43 - 2.70 (m, 6H), 2.24 - 2.35 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 398.2 [M+H]+. 

実施例１８０
1-メチル-4-ピペリジニル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
  
実施例２１の化合物（0.10 g, 0.25 mmol）、4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン（0.44 g, 3.8 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.018 g, 0.019 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（1.0 mL）を、180℃で16時間、さらに130℃で16時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去し、ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.016 g, 収率 13％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.15 (br. s, 1H), 8.23 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.25 - 7.36 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 4.89, 7.83 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.83 - 4.93 (m, 1H), 2.77 - 2.87 (m, 2H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.80 (m, 2H); LCMS (m/z): 463.2 [M+H]+. 

実施例１８１
イソブチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
  
実施例１８０記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.17 (br. s, 1H), 8.23 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43 - 7.54 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.07 Hz, 2H), 6.84 - 6.96 (m, 1H), 6.72 (br. s, 1H), 3.96 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 1.90 - 2.05 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.36 Hz, 6H); LCMS (m/z): 422.2 [M+H]+. 

実施例１８２
2-(ジメチルアミノ)エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2-クロロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
  
実施例１５の化合物（0.10 g, 0.24 mmol）、2-(ジメチルアミノ)エタノール（0.40 mL, 4.0 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.010 g, 0.082 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.018 g, 0.019 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（2.0 mL）を、130℃で24時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去し、ろ液をHPLC分取クロマトグラフィー（酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル）で精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.012 g, 収率 11％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 11.92 (br. s, 1H), 8.15 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 6.73 - 6.79 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 2H), 3.12 - 3.22 (m, 2H), 2.73 (br. s, 6H), 1.91 (s, 3H); LCMS (m/z): 453.0 [M+H]+. 

実施例１８３
3-ヒドロキシシクロヘキシル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
  
 
実施例２１の化合物（0.10 g, 0.25 mmol）、1,3-シクロヘキサンジオール（0.44 g, 3.8 mmol）および亜鉛クラスター触媒Zn4(OCOCF3)6O（0.018 g, 0.019 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（1.0 mL）を、130℃で1.5日間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去し、ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.010 g, 収率 13％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.25 (br. s, 1H), 8.24 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.92 - 8.00 (m, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 2H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 6.78 - 6.86 (m, 1H), 5.19 - 5.28 (m, 1H), 4.92 - 5.02 (m, 1H), 4.55 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 1.15 - 2.08 (m, 8H); LCMS (m/z): 463.8 [M+H]+. 

実施例１８４
(1-メチル-2-ピペリジニル)メチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
  
実施例１８３記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.11 (br. s, 1H), 8.22 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 4.65, 7.58 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.23 - 4.35 (m, 2H), 2.90 - 3.00 (m, 1H), 2.62 - 2.72 (m, 1H), 2.46 - 2.56 (m, 4H), 1.18 - 1.83 (m, 6H); LCMS (m/z): 477.4 [M+H]+. 

実施例１８５
2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
  
実施例１８３記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.14 (br. s, 1H), 8.16 - 8.25 (m, 2H), 7.95 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.25 - 7.36 (m, 2H), 6.84 - 6.91 (m, 1H), 6.68 (br. s, 1H), 4.20 - 4.34 (m, 2H), 2.22 - 2.71 (m, 10H), 2.13 (br. s, 3H); LCMS (m/z): 492.4 [M+H]+. 

実施例１８６
2-(N,N-ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
  
実施例１８３記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.01 (br. s, 1H), 8.15 - 8.29 (m, 2H), 7.98 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.60 (br. s, 1H), 7.05 - 7.33 (m, 4H), 6.83 - 6.93 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.20 (br. s, 2H), 2.55 (br. s, 6H), 1.22 (br. s, 6H); LCMS (m/z): 465.0 [M+H]+. 

実施例１８７
(1-メチル-4-ピペリジニル)メチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
  
実施例１８３記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.09 (br. s, 1H), 8.18 - 8.24 (m, 2H), 7.96 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.33 - 7.43 (m, 2H), 7.22 - 7.32 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 4.89, 7.83 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.01 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 2.88 - 2.96 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 1.62 - 1.82 (m, 3H), 1.26 - 1.41 (m, 2H); LCMS (m/z): 477.3 [M+H]+. 

実施例１８８
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
  
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.31 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.045 g, 0.31 mmol）のエタノール溶液（10 mL）に、室温でピペリジン（0.020 mL, 0.20 mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ヘキサンの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.018 g, 収率 13％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.31 (br. s, 1H), 8.37 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.11 - 4.30 (m, 4H), 3.52 - 3.64 (m, 4H), 3.23 - 3.43 (m, 7H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 1.54 - 1.76 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.60 Hz, 3H); LCMS (m/z): 453.2 [M+H]+. 

実施例１８９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(3-カルバモイルピペリジノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
  
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-(3-カルバモイルピペリジノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.15 g, 0.53 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.078 g, 0.53 mmol）のエタノール溶液（10 mL）に、室温でピペリジン（0.020 mL, 0.20 mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ヘキサンの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.018 g, 収率 9％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 8.38 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.72 Hz, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.44 (br. s, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 6.99 (br. s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 4H), 3.25 - 3.46 (m, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 1H), 1.96 - 2.06 (m, 1H), 1.82 - 1.92 (m, 1H), 1.60 - 1.74 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 411.4 [M+H]+. 

実施例１９０
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-(3-オキソピペラジノ)- 4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
  
実施例１８９記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.38 (br. s, 1H), 8.29 - 8.44 (m, 2H), 8.01 (br. s, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 1H), 6.92 (br. s, 1H), 4.30 - 4.40 (m, 2H), 4.11 - 4.23 (m, 2H), 3.92 - 4.04 (m, 2H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 1.18 - 1.31 (m, 3H); LCMS (m/z): 383.0 [M+H]+.

実施例１９１
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(4-アセチル-1,4-ジアゼパニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
  
実施例１８９記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 8.41 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 7.99 (br. s, 1H), 7.17 - 7.29 (m, 1H), 6.89 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 4.15 - 4.27 (m, 2H), 3.92 - 4.10 (m, 3H), 3.73 - 3.90 (m, 3H), 3.51 - 3.64 (m, 2H), 1.83 - 2.08 (m, 5H), 1.28 (t, J = 6.60 Hz, 3H); LCMS (m/z): 425.3 [M+H]+. 

実施例１９２
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
  
実施例１８９記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。ただし、精製にはHPLC分取クロマトグラフィー（酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル）を用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.48 (br. s, 1H), 8.36 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 3.70 - 3.92 (m, 4H), 2.72 - 2.82 (m, 2H), 2.53 - 2.63 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92 -2.02 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 397.2 [M+H]+.

実施例１９３
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(2-メチル-2-フェニルヒドラジニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
  
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-(2-メチル-2-フェニルヒドラジニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.36 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.053 g, 0.36 mmol）のエタノール溶液（10 mL）に、室温でL－プロリン（0.020 g, 0.17 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ヘキサンの順で洗浄後、乾燥させて表題化合物を固体として得た（収量 0.015 g, 収率 10％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.90 (br. s, 1H), 7.32 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 6.83 - 7.05 (m, 5H), 4.25 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.29 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 405.2 [M+H]+. 

実施例１９４
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[4-(ジエチルアミノ)ピペリジノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
  
（第１工程）
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（5.0 g, 0.025 mol）およびジエチルアミン（9.1 mL, 0.090 mol）のメタノール溶液（40 mL）に、室温で10％パラジウム/炭素（0.50 g）を加え、水素置換後、16時間攪拌した。パラジウム/炭素をセライトろ過で取り除いた後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール）で精製して、tert-ブチル 4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを固体として得た（収量 6.1 g, 収率 95％）。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 4.12 (br. s, 2H), 3.76 - 3.89 (m, 1H), 2.45 - 2.72 (m, 6H), 1.30 - 1.53 (m, 13H), 0.90 - 1.10 (m, 6H) 

（第２工程）
氷冷下、tert-ブチル 4-(N,N-ジエチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート（6.1 g, 0.024 mol）に4M 塩酸/ジオキサン（25 mL）を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルに懸濁させて得られた固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥させて、4-(ジエチルアミノ)ピペリジン二塩酸塩を固体として得た（収量 3.9 g, 収率 99％）。

（第３工程）
4-(ジエチルアミノ)ピペリジン二塩酸塩（3.0 g, 0.019 mmol）の水溶液（20 mL）に、室温で2M 水酸化ナトリウム水溶液（5.0 mL）を加え、30分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、メタノール（10 mL）を加えて、残渣をろ去した。得られたろ液を減圧濃縮後、乾燥させて、4-(ジエチルアミノ)ピペリジンを固体として得た（収量 1.7 g, 収率 77％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 3.20 - 3.29 (m, 2H), 3.09 - 3.14 (m, 1H), 2.77 - 2.93 (m, 3H), 2.52 - 2.62 (m, 4H), 1.64 - 1.90 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.04 Hz, 6H) 
（第4工程）
4-(ジエチルアミノ)ピペリジン（0.50 g, 3.2 mmol）、実施例７４の第３工程で得られたエチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.76 g, 3.8 mmol）およびトリエチルアミン（0.60 mL, 4.3 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）を、室温で24時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール）で精製して、エチル 2-[4-(ジエチルアミノ)ピペリジノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを油状物として得た（収量 0.29 g, 収率 30％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 4.53 (s, 2H), 4.03 - 4.15 (m, 4H), 3.05 - 3.19 (m, 2H), 2.82 (br. s, 1H), 2.42 - 2.58 (m, 4H), 1.73 - 1.86 (m, 2H), 1.40 - 1.59 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 0.91 - 1.02 (m, 6H); LCMS (m/z): 311.0 [M+H]+ 

（第５工程）
エチル 2-[4-(ジエチルアミノ)ピペリジノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.10 g, 0.30 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.047 g, 0.30 mmol）のエタノール溶液（5.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.0040 mg, 0.035 mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ヘキサンの順で洗浄後、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 0.035 g, 収率 25％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.30 (br. s, 1H), 8.37 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.11 - 4.33 (m, 4H), 3.27 - 3.37 (m, 2H), 2.82 - 2.92 (m, 1H), 2.41 - 2.60 (m, 4H), 1.82 - 1.92 (m, 2H), 1.56 - 1.71 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.85 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.09 Hz, 6H); LCMS (m/z): 439.4 [M+H]+. 

実施例１９５
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-(N-ピペリジノアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
  
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 4-オキソ-2-(N-ピペリジノアミノ)-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.25 g, 0.98 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.14 g, 0.98 mmol）のエタノール溶液（10 mL）に、室温でL－プロリン（0.011 mg, 0.096 mmol）を加え、2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノール、ジエチルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 0.015 g, 収率 4％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 9.86 (br. s, 1H), 9.00 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 4.65, 8.07 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.20 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.95 - 3.05 (m, 4H), 1.69 - 1.79 (m, 4H), 1.42 - 1.53 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 383.2 [M+H]+.

実施例１９６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(2,2-ジメチルヒドラジニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
  
実施例１９５記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 11.85 (br. s, 1H), 8.52 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.02 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 342.8 [M+H]+. 

実施例１９７
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルアミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
  
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルアミノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.20 g, 0.78 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.11 g, 0.78 mmol）のエタノール溶液（6.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.0093 mg, 0.078 mmol）を加え、20時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.035 g, 収率 12％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.35 (br. s, 1H), 8.38 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.27 - 8.34 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.17 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 3.29 (br. s, 3H), 2.54 - 2.61 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.21 - 1.28 (m, 3H); LCMS (m/z): 385.0 [M+H]+. 

実施例１９８
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(1,4-オキソアゼパン-4-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
  
実施例１９７記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。ただし、精製にはHPLC分取クロマトグラフィー（酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル）を用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 8.35 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 3.80 - 4.01 (m, 6H), 3.74 (t, J = 5.14 Hz, 2H), 1.95 - 2.07 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 383.8 [M+H]+. 

実施例１９９
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
  
（第１工程）
氷冷下、シクロヘキサノンオキシム（4.0 g, 0.035 mol）のジクロロメタン/エタノール混合溶液（40 mL/5.0 mL）に、次亜塩素酸tert-ブチル（4.7 mL, 0.038 mol）を滴下し、-20℃まで冷却し、30分間攪拌した。1,3-シクロヘキサジエン（5.0 mL, 0.052 mol）を滴下し、0℃に昇温して4日間攪拌した。反応溶液が半分量になるまで減圧濃縮し、室温でジエチルエーテル（80 mL）を加え、1日間攪拌した。エタノール（10 mL）を加え、4時間攪拌後、析出した固体をろ取した。得られた固体をジエチルエーテル/エタノール混合溶液（10/1）、ジエチルエーテルおよびヘキサンの順で洗浄後、乾燥させて、2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.2]-5-オクテン塩酸塩を固体として得た（収量 4.2 g, 収率 82％）。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 12.43 (br. s, 1H), 11.29 (br. s, 1H), 6.81 - 6.88 (m, 1H), 6.64 - 6.71 (m, 1H), 4.87 - 4.93 (m, 1H), 4.58 - 4.65 (m, 1H), 2.54 - 2.66 (m, 1H), 2.31 - 2.47 (m, 1H), 1.45 - 1.59 (m, 2H) 

（第２工程）
窒素雰囲気下、2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.2]-5-オクテン塩酸塩（0.20 g, 1.4 mol）のエタノール/メタノール混合溶液（2.0mL/1.0 mL）に、室温で酸化白金(ＩＶ）（0.12 g, 0.53 mmol）を加え、水素置換後、6.5時間攪拌した。酸化白金をセライトろ過で除去した後、ろ液に氷冷下、2M 塩酸/エタノール（1.6 mL, 3.2 mmol）を加え、10分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に2-プロピルアルコール（2.0 mL）およびエタノール（0.20 mL）を加え、40分間加熱還流後、熱時ろ過をした。ろ液を再び10分間加熱還流後、室温で14時間攪拌し、さらに氷冷下で30分間攪拌した。析出した固体をろ取し、氷冷した2-プロピルアルコール、ヘキサンで洗浄後、乾燥させて、シス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩を固体として得た（収量 0.056 g, 収率 27％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 7.92 (br. s, 3H), 4.47 (br. s, 1H), 3.70 - 3.82 (m, 1H), 2.89 - 3.04 (m, 1H), 1.57 - 1.76 (m, 6H), 1.37 - 1.51 (m, 2H)  

（第３工程）
シス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩（0.051 g, 0.34 mmol）および実施例７4の第３工程で得られたエチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.073 g, 0.37 mmol）のエタノール溶液（0.8 mL）に、室温でトリエチルアミン（0.052 mL, 0.37 mmol）を加え、1時間攪拌した。7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.044 g, 0.30 mmol）およびピペリジン（0.0067 mL, 0.067 mmol）を加え、4日間加熱還流した。エタノール（2.0 mL）を追加し、1時間加熱還流後、反応溶液をすばやくろ過し、加熱したエタノールで洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 0.013 g, 収率 11％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 8.50 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.55 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.03 - 4.14 (m, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 1H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 1.72 - 1.81 (m, 2H), 1.61 - 1.69 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 396.1 [M+H]+. 

実施例２００
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
  
実施例１９４記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.37 (br. s, 1H), 8.39 (d, J = 7.00 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 5.12, 7.72 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.35 - 4.45 (m, 2H), 4.13 - 4.23 (m, 2H), 3.88 - 3.98 (m, 1H), 3.61 - 3.71 (m, 1H), 3.51 - 3.61 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.18 - 2.28 (m, 1H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 1.80 - 1.95 (m, 1H), 1.25 (t, J = 6.96 Hz, 3H); LCMS (m/z): 411.2 [M+H]+. 

実施例２０１
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({2-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]エチル}-N-メチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
  
（第１工程）
実施例７４の第４工程記載の方法と同様にして得られたエチル 2-[(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.5 g, 2.18 mmol） のジクロロメタン溶液（6.0 mL）に、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（0.75 ｍＬ, 4.36 mmol）、次いで2-メトキシエトキシメチルクロリド（0.5 ｍＬ, 4.36 mmol）を加えた。反応溶液を室温に戻し、そのまま16時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回に分けて抽出した。抽出液を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を溜去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン）で精製して、エチル 2-({2-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]エチル}-N-メチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを油状物として得た（収量 0.31 g, 収率 46％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.63 - 3.80 (m, 4H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 3.38 - 3.48 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.04 Hz, 3H); LCMS (m/z): 230.0 [M+H]+ 

（第２工程）
エチル 2-({2-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]エチル}-N-メチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.146 g, 0.46 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（0.067 g, 0.46 mmol）のエタノール溶液（6.0 mL）に、室温でL－プロリン（0.005 g, 0.046 mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.035 g, 収率 17％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.33 (br. s, 1H), 8.39 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 4.65, 7.58 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 3.93 - 4.00 (m, 2H), 3.75 - 3.83 (m, 2H), 3.51 - 3.59 (m, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), 3.25 - 3.37 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 446.2 [M+H]+

実施例２０２
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-[(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
  
実施例２０１で得られたエチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-({2-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]エチル}-N-メチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（0.020 mg, 0.046 mmol）に氷冷した4M 塩酸/ジオキサン溶液（4.0 mL）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、析出した固体をジエチルエーテルに懸濁し、ろ取した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 0.012 g, 収率 75％）
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.35 (br. s, 1H), 8.42 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.16 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 3.80 - 3.86 (m, 2H), 3.65 - 3.78 (m, 2H), 3.31 (br. s., 3H), 1.24 (t, J = 7.09 Hz, 4H); LCMS (m/z): 358.2 [M+H]+

実施例２０３
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-{4-[(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ]ピペリジノ}-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
  
実施例１９４記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.30 (br. s, 1H), 8.37 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 4.65, 7.58 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.22 - 4.38 (m, 4H), 4.17 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 5.87 Hz, 2H), 3.25 - 3.40 (m, 2H), 2.69 - 2.81 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 1.58 - 1.72 (m, 2H), 1.25 (t, J = 6.85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 441.2 [M+H]+.

実施例２０４
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-(フェニルアミノ)フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
  
実施例１で得られた化合物（0.050 g, 0.13 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（1.0 mL）を6時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.010 g, 収率 25％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.25, 4.52 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 7.13 - 7.25 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.25 (s, 1H); LCMS (m/z): 304.0 [M+H]+. 

実施例２０５
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(4-メトキシフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
  
実施例２で得られた化合物（0.31 g, 0.76 mmol）のエタノール溶液（6.0 mL）に、室温で18M 水酸化カリウム水溶液（0.41 mL, 7.4 mmol）を加え、24時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、析出した固体をろ去した。ろ液をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.031 g, 収率 12％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.31 (br. s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 1.51, 4.52 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.99 - 7.04 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.79 (s, 3H); LCMS (m/z): 334.0 [M+H]+. 

実施例２０６
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(4-クロロフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
  
実施例８で得られた化合物（0.050g, 0.12 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（1.0 mL）を6時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0072 g, 収率 17％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.36 (br. s, 1H), 10.87 (br. s, 1H), 8.41 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.27 (s, 1H); LCMS (m/z): 337.9 [M+H]+. 

実施例２０７
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(3-クロロフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
  
実施例９で得られた化合物（0.040 g, 0.098 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（1.0 mL）を6時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0075 g, 収率 23％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.40 (br. s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.00, 8.03 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.31 (s, 1H); LCMS (m/z): 337.9 [M+H]+. 

実施例２０８
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(2-クロロフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
  
実施例１５で得られた化合物（0.050 g, 0.12 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（1.0 mL）を、150℃で6時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0050 g, 収率 11％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.29 (br. s, 1H), 10.63 (br. s, 1H), 8.21 - 8.32 (m, 2H), 8.01 (br. s, 1H), 7.63 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 4.77, 7.53 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (br. s, 1H); LCMS (m/z): 337.9 [M+H]+. 

実施例２０９
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(2,4-ジメトキシフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
  
実施例２４で得られた化合物（0.10 g, 0.23 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（3.0 mL）を7時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.015 g, 収率 18％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.27 (br. s, 1H), 10.11 (br. s, 1H), 8.25 - 8.36 (br. s, 2H), 8.03 (br. s, 1H), 7.30 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.08 (br. s, 1H), 6.72 (d, J = 17.12 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 4.74 (br. s, 1H), 3.75 - 3.92 (m, 6H); LCMS (m/z): 364.2 [M+H]+. 

実施例２１０
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(4-イソプロピルフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
  
実施例３７で得られた化合物（0.12 g, 0.29 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（3.0 mL）を6時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(4-イソプロピルフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オンを固体として得た（収量 0.0050 g, 収率 5％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 10.68 (br. s, 1H), 8.41 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.21 - 7.37 (m, 4H), 7.15 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.18 (br. s, 1H), 2.84 - 3.00 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.85 Hz, 6H); LCMS (m/z): 346.2 [M+H]+. 

実施例２１１
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-(3-ピリジニルアミノ)フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
  
実施例２７で得られた化合物を用い、実施例２１０記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.35 (br. s, 1H), 10.95 (br. s, 1H), 8.58 (br. s, 1H), 8.35 - 8.43 (m, 2H), 8.27 - 8.33 (m, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.76 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 7.38 - 7.53 (m, 1H), 7.09 - 7.24 (m, 1H), 6.81 (br. s, 1H), 5.27 (br. s, 1H); LCMS (m/z): 305.2 [M+H]+. 

実施例２１２
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(4-カルバモイルフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
  
実施例２５で得られた化合物を用い、実施例２１０記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.37 (br. s, 1H), 8.42 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 8.32 (br. s, 1H), 8.12 (br. s, 1H), 7.85 - 8.04 (m, 4H), 7.28 - 7.44 (m, 3H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 6.83 (br. s, 1H), 5.38 (br. s, 1H); LCMS (m/z): 347.2 [M+H]+. 
実施例２１３
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(2,4-ジメチルフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
  
実施例２６で得られた化合物を用い、実施例２１０記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.22 (br. s, 1H), 10.21 (br. s, 1H), 8.11 - 8.34 (m, 2H), 7.94 (br. s, 1H), 7.25 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.17 (br. s, 1H), 6.99 - 7.14 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.78 (br. s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LCMS (m/z): 332.2 [M+H]+. 

実施例２１４
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-(p-トルイルアミノ)フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
  
実施例２０で得られた化合物を用い、実施例２１０記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.32 (br. s, 1H), 8.40 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 8.30 (br. s, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.10 - 7.36 (m, 5H), 6.74 (br. s, 1H), 5.12 (br. s, 1H), 2.32 (s, 3H); LCMS (m/z): 318.4 [M+H]+. 

実施例２１５
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(4-ブロモフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
  
実施例１９で得られた化合物を用い、実施例２１０記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.31 (br. s, 1H), 8.39 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.23 - 8.35 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 4.65, 7.58 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.20 (br. s, 1H); LCMS (m/z): 382.5 [M+H]+. 

実施例２１６
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(3,4-ジメトキシフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
  
実施例２８で得られた化合物（0.043 g, 0.099 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（1.2 mL）を、6時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（収量 0.0050 g, 収率 12％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.35 (br. s, 1H), 10.56 (br. s, 1H), 8.40 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.08 - 7.22 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.92 (br. s, 1H), 6.87 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.78 (s, 6H); LCMS (m/z): 364.0 [M+H]+. 
実施例２１７
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
  
実施例２１で得られた化合物を用い、実施例２１６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 10.72 (br. s, 1H), 8.40 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.33 - 7.46 (m, 2H), 7.22 - 7.33 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 4.65, 7.58 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.18 (s, 1H); LCMS (m/z): 322.0 [M+H]+. 

実施例２１８
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(1,1'-ビフェニル)-4-イルアミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
  
実施例３９で得られた化合物を用い、実施例２１６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.29 (br. s, 1H), 8.24 - 8.49 (m, 3H), 8.07 (br. s, 1H), 7.70 (br. s, 3H), 7.48 (br. s, 2H), 7.38 (br. s, 3H), 7.15 (br. s, 1H), 6.72 (br. s, 1H), 5.19 (br. s, 1H); LCMS (m/z): 380.2 [M+H]+. 

実施例２１９
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-{[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
  
実施例２９で得られた化合物（0.015 g, 0.034 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（0.50 mL）を4時加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0013 g, 収率 11％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.24 (br. s, 1H), 8.44 (br. s, 1H), 8.24 - 8.35 (m, 2H), 8.03 (br. s, 1H), 7.32 - 7.41 (m, 1H), 6.96 - 7.25 (m, 4H), 6.67 (br. s, 1H), 4.90 (br. s, 1H), 4.01 - 4.12 (m, 2H), 3.67 - 3.80 (m, 2H); LCMS (m/z): 363.9 [M+H]+.

実施例２２０
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-(6-キノリニルアミノ)フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
  
実施例４４で得られた化合物（0.075 g, 0.18 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（4.0 mL）を6時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0080 g, 収率 13％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.41 (br. s, 1H), 11.07 (br. s, 1H), 8.81 - 8.87 (m, 1H), 8.42 (t, J = 8.56 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.15 (br. s, 1H), 8.07 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.88 (br. s, 1H), 7.73 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 3.91, 7.82 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 5.56 (br. s, 1H); LCMS (m/z): 355.2 [M+H]+. 

実施例２２１
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(2-メトキシフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
  
実施例７で得られた化合物（0.099 g, 0.24 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（2.0 mL）を9時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、2-ブタノールで希釈し、4M 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム/メタノール）で精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0097 g, 収率 12％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.31 (br. s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.27 - 8.30 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 4.77, 8.03 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.90 - 4.94 (m, 1H), 3.88 (s, 3H); LCMS (m/z): 333.9 [M+H]+. 

実施例２２２
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
  
実施例５３で得られた化合物（0.099 g, 0.24 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（1.0 mL）を4時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0030 g, 収率 4％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.31 (br. s, 1H), 10.60 (br. s, 1H), 8.26 - 8.36 (m, 2H), 8.01 (br. s, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 7.06 - 7.14 (m, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 4.95 (br. s, 1H); LCMS (m/z): 339.8 [M+H]+. 

実施例２２３
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(4-モルホリノフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
  
実施例４２で得られた化合物（0.080 g, 0.17 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（3.0 mL）を160℃で4時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水で希釈し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 0.015 g, 収率 22％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.32 (br. s, 1H), 10.53 (br. s, 1H), 8.41 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 7.23 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.70 - 3.83 (m, 4H), 3.05 - 3.18 (m, 4H); LCMS (m/z): 389.4 [M+H]+.

実施例２２４
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(4-フルオロベンジル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
  
実施例４５で得られた化合物（0.10 g, 0.31 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（3.0 mL）を7時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、水で希釈し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水およびジエチルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 0.0070 g, 収率 9％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.23 (br. s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.40 (br. s, 1H), 8.21 - 8.32 (m, 2H), 7.96 (br. s, 1H), 7.34 - 7.50 (m, 1H), 7.05 - 7.32 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.35 - 4.60 (m, 2H); LCMS (m/z): 336.0 [M+H]+. 

実施例２２５
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(2-チエニルメチル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
  
実施例６０で得られた化合物（0.10 g, 0.26 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（0.80 mL）を16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、クロロホルムで希釈し、析出した固体をろ取した。得られた個体をクロロホルム/メタノール（10/1）およびヘキサンの順で洗浄後、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 0.019 g, 収率 22％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.25 (br. s, 1H), 9.20 (t, J = 6.02 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.26, 4.52 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.00, 5.02 Hz, 1H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 3.51, 5.02 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.96 (br. s, 1H), 4.69 (br. s, 2H); LCMS (m/z): 324.0 [M+H]+. 
実施例２２６
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-(シクロヘプチルアミノ)フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
  
実施例５９で得られた化合物（0.040 g, 0.10 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（2.0 mL）を8時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0040 g, 収率 12％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.26 (br. s, 1H), 8.64 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.17 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.78 (br. s, 1H), 2.83 - 3.11 (m, 1H), 1.85 - 2.02 (m, 2H), 1.40 - 1.78 (m, 10H); LCMS (m/z): 324.2 [M+H]+.

実施例２２７
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-(イソプロピルアミノ)フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
  
実施例５６で得られた化合物（0.15 g, 0.43 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（1.5 mL）を12時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、水で希釈し、析出した固体をろ取した。得られた個体をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 0.015 g, 収率 12％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.24 (br. s, 1H), 8.58 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.15 (dd, J = 4.89, 7.82 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.79 (br. s, 1H), 3.53 - 3.69 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.36 Hz, 6H); LCMS (m/z): 270.2 [M+H]+. 

実施例２２８
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(3-ピラゾリル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
  
実施例６７で得られた化合物を用い、実施例２２７記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.52 (br. s, 2H), 11.67 (br. s, 1H), 8.45 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 7.72 (br. s, 2H), 7.56 (br. s, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 1H), 6.98 - 7.09 (m, 1H), 4.69 (s, 1H); LCMS (m/z): 294.2 [M+H]+. 

実施例２２９
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(3-フルオロベンジル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
  
実施例５８で得られた化合物（0.050 g, 0.12 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（1.5 mL）を12時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、水で希釈し、析出した固体をろ取した。得られた個体をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.012 g, 収率 30％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.26 (br. s, 1H), 9.13 - 9.23 (m, 1H), 8.41 (br. s, 1H), 8.29 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 7.38 - 7.53 (m, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.91 (br. s, 1H), 4.41 - 4.60 (m, 2H); LCMS (m/z): 336.0 [M+H]+. 

実施例２３０
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-(シクロプロピルアミノ)フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
  
実施例９４で得られた化合物（0.25 g, 0.76 mmol）のエタノール溶液（7.0 mL）に、室温で50％ 水酸化カリウム水溶液（4.0 mL, 0.071 mol）を加え、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を水で希釈し、１Ｍ塩酸を加えて液性を酸性にした後、再度減圧濃縮した。残渣をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0090 g, 収率 4％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.26 (br. s, 1H), 8.88 (br. s, 1H), 8.44 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 8.22 - 8.34 (m, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.12 - 7.20 (m, 1H), 6.66 (br. s, 1H), 4.87 (br. s, 1H), 2.62 - 2.80 (m, 1H), 0.72 - 0.88 (m, 2H), 0.55 - 0.72 (m, 2H); LCMS (m/z): 268.0 [M+H]+.

実施例２３１
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(2-メトキシエチル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
  
実施例９８で得られた化合物（0.070 g, 0.20 mmol）のエタノール溶液（2.0 mL）に、室温で50％ 水酸化カリウム水溶液（1.0 mL, 0.018 mol）を加え、1時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、1M 塩酸を加えて液性を酸性にし、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール/水混合溶液（2.0 mL/2.0 mL）を加え、1時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0060 g, 収率 12％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.24 (br. s, 1H), 8.65 - 8.90 (m, 1H), 8.41 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 8.29 (br. s, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 7.08 - 7.32 (m, 1H), 6.53 - 6.70 (m, 1H), 4.72 - 4.97 (m, 1H), 3.30 - 3.55 (m, 4H), 3.26 (br. s, 3H); LCMS (m/z): 286.2 [M+H]+.

実施例２３２
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
  
実施例６５で得られた化合物を用い、実施例２３１記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.25 (br. s, 1H), 8.61 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.23 - 8.34 (m, 1H), 8.17 (br. s, 1H), 7.99 (br. s, 1H), 7.06 - 7.24 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.77 - 4.99 (m, 1H), 2.73 - 2.85 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.00 - 2.14 (m, 2H), 1.82 - 1.97 (m, 2H), 1.49 - 1.67 (m, 2H); LCMS (m/z): 325.4 [M+H]+.

実施例２３３
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
  
実施例９７で得られた化合物（0.15 g, 0.37 mmol）のエタノール溶液（4.0 mL）に、室温で50％ 水酸化カリウム水溶液（2.0 mL, 0.036 mol）を加え、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、1M 塩酸を加えて液性を酸性にした。析出した固体をろ取し、水、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびヘキサンの順で洗浄後、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 0.12 g, 収率 93％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.19 - 8.32 (m, 2H), 7.97 (br. s, 1H), 7.43 (dd, J = 5.62, 8.56 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.31 (s, 3H); LCMS (m/z): 335.8 [M+H]+. 

実施例２３４
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(2,6-ジメチル3-ピリジニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
  
実施例１０７で得られた化合物（0.090 g, 0.20 mmol）のエタノール溶液（4.0 mL）に、室温で50％ 水酸化カリウム水溶液（2.0 mL, 0.036 mol）を加え、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、1M 塩酸を加えて液性を酸性にした。析出した固体をろ取し、水およびジエチルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 0.037 g, 収率 50％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.26 (br. s, 1H), 10.33 (br. s, 1H), 8.28 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 7.96 (br. s, 1H), 7.64 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.02 - 7.12 (m, 1H), 6.70 (br. s, 1H), 4.73 (br. s, 1H), 2.48 (br. s, 3H), 2.44 (br. s, 3H); LCMS (m/z): 333.3 [M+H]+. 

実施例２３５
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(2-フルオロベンジル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
  
実施例１０１で得られた化合物（0.10 g, 0.25 mmol）のエタノール溶液（4.0 mL）に、室温で50％ 水酸化カリウム水溶液（2.0 mL, 0.036 mol）を加え、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄し、1M 塩酸を加えて液性を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール）で精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.012 g, 収率 14％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.24 (br. s, 1H), 9.08 - 9.17 (m, 1H), 8.34 - 8.46 (m, 1H), 8.22 - 8.33 (m, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 1H), 7.20 - 7.31 (m, 2H), 7.10 - 7.19 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.83 - 4.97 (m, 1H), 4.40-4.64 (m, 2H); LCMS (m/z): 335.8 [M+H]+.

実施例２３６
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(2-フェニル-2-プロパニル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
  
実施例１１２で得られた化合物（0.060 g, 0.14 mmol）のエタノール溶液（2.0 mL）に、室温で50％ 水酸化カリウム水溶液（1.0 mL, 0.018 mol）を加え、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄し、1M 塩酸を加えて液性を酸性にした後、析出した固体をろ取し、水およびジエチルエーテルの順で洗浄後、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 0.010 g, 収率 20％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.26 (br. s, 1H), 9.05 (br. s, 1H), 8.24 - 8.38 (m, 2H), 8.0 (br, 1H), 7.36 - 7.50 (m, 4H), 7.25 - 7.32 (m, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.06 (br. s, 1H), 1.70 (s, 6H); LCMS (m/z): 346.2 [M+H]+. 

実施例２３７
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-(2-アダマンチルアミノ)フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
  
実施例１１３で得られた化合物を用い、実施例２３６記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.29 (br. s, 1H), 8.55 (br. s, 1H), 8.37 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 7.17 (dd, J = 4.89, 7.83 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.25 - 3.40 (m, 1H), 1.96 - 2.11 (m, 4H), 1.80 - 1.92 (m, 4H), 1.69 - 1.77 (m, 2H), 1.55 - 1.63 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.00 Hz, 2H); LCMS (m/z): 362.4 [M+H]+.

実施例２３８
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-(シクロペンチルアミノ)フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
  
実施例１０３で得られた化合物（0.10 g, 0.27 mmol）のエタノール溶液（4.0 mL）に、室温で50％ 水酸化カリウム水溶液（2.0 mL, 0.036 mol）を加え、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄し、1M 塩酸を加えて液性を酸性にした後、減圧濃縮した。得られた残渣をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0015 g, 収率 5％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.25 (br. s, 1H), 8.58 - 8.70 (m, 1H), 8.39 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.22 - 8.32 (m, 1H), 7.99 (br. s, 1H), 7.17 (dd, J = 4.65, 7.58 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.75 - 4.96 (m, 1H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 1.65 - 1.77 (m, 2H), 1.50 - 1.65 (m, 4H); LCMS (m/z): 296.2 [M+H]+. 

実施例２３９
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]- 5-[(5-インダゾリル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
  
実施例１１８で得られた化合物（0.14 g, 0.33 mmol）のエタノール溶液（4.0 mL）に、室温で50％ 水酸化カリウム水溶液（2.2 mL, 0.039 mol）を加え、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、1M 塩酸を加えて液性を酸性にし、溶媒を減圧留去した。析出した残渣をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.010 g, 収率 9％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 13.16 (br. s, 1H), 12.30 (br. s, 1H), 8.42 (br. s, 1H), 8.37 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.04 - 7.11 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.10 (s, 1H); LCMS (m/z): 344.2 [M+H]+. 

実施例２４０
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]- 5-[(5-ベンゾイミダゾリル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
  
実施例１１９で得られた化合物（0.055 g, 0.13 mmol）のエタノール溶液（6.0 mL）に、室温で50％ 水酸化カリウム水溶液（3.0 mL, 0.053 mol）を加え、1.5時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、1M 塩酸を加えて液性を酸性にし、溶媒を減圧留去した。析出した残渣をHPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.0090 g, 収率 20％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.28 (br. s, 1H), 12.10 (br. s, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 8.22 - 8.29 (m, 1H), 8.10 - 8.20 (m, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 1H), 6.98 - 7.15 (m, 2H), 6.34 - 6.67 (m, 2H), 4.84 (s, 1H); LCMS (m/z): 344.0 [M+H]+. 

実施例２４１
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(1-フェニルエチル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
  
実施例１０６で得られた化合物を用い、実施例２４０記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.29 (br. s, 1H), 9.15 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.23 - 8.43 (m, 2H), 7.80 (br. s, 1H), 7.11 - 7.49 (m, 6H), 6.62 (s, 1H), 5.00 - 5.10 (m, 1H), 4.60 - 4.80 (m, 1H), 1.36 - 1.60 (m, 3H); LCMS (m/z): 332.2 [M+H]+. 

実施例２４２
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-{[(3-メチル-2-チエニル)メチル]アミノ}フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
  
実施例１２４で得られた化合物（0.050 g, 0.12 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（1.0 mL）を16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、HPLC分取クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（収量 0.012 g, 収率 28％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.25 (br. s, 1H), 9.09 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.77, 8.03 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.92 (br. s, 1H), 4.59 (br. s, 2H), 2.25 (s, 3H); LCMS (m/z): 338.1 [M+H]+. 

実施例２４３
2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]フラン-3(2H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
 実施例１１６で得られた化合物を用い、実施例２４０記載の方法と同様にして、表題化合物（固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.23 (br. s, 1H), 8.51 - 8.60 (m, 1H), 8.34 - 8.43 (m, 1H), 8.24 - 8.32 (m, 1H), 7.92 - 8.10 (m., 1H), 7.16 (dd, J = 4.64, 7.91 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.85 (br. s, 1H), 4.40 - 4.72 (m, 2H), 1.69 - 2.07 (m, 4H), 1.02 - 1.54 (m, 4H); LCMS (m/z): 326.1 [M+H]+.

実施例２４４
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
（第１工程）

7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（2.10 g、10.5 mmol）のテトラヒドロフラン懸濁液に、室温にてトリエチルアミン（3. 48 mL, 25.0 mmol）を添加し、30分間攪拌した。次いで、実施例７４の第３工程記載の方法と同様にして得られるエチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（2.00 g、10.0 mmol）を添加し、室温のまま５日間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られる有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム/メタノール）で精製し、エチル 2-[7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを油状物として得た（収量 2.85 g、収率 89%）。

1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.86 - 3.04 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (m/z): 318.2 [M+H] +. 

（第２工程）

エチル 2-[7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（2.58 g, 8.98 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（1.31 g, 8.98 mmol）のエタノール溶液（12 mL）に、室温でL-プロリンを加え、24時間加熱還流した。析出した固体をろ取し、エタノールついでジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 1.20 g、収率 30%）。

1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.37 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.95 (br. s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 - 4.05 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (m/z): 446.2 [M+H] +. 
実施例２４５
イソプロピル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-2-(モルホリノアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
 （第１工程）

マロン酸ジイソプロピル及びクロロアセチルクロリドを用いて実施例７４の第３工程記載の方法と同様にして得られたイソプロピル2-イソプロポキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（12.2 g, 53.6 mmo1）のエタノール溶液（45 mL）に、4-アミノモルホリン（5.7 ml, 59.2 mmol）を室温で滴下し，その後18時間攬件した。反応溶液を減圧濃縮し、得られる固体をメチルtert－ブチルエーテルで懸濁してろ取し、メチルtert－ブチルエーテルついでヘキサンで洗浄、乾燥させ、イソプロピル 2-(モルホリノアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量11.2 g, 収率75%）。

1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 9.60 (s, 1H), 4.95 - 5.05 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.60 - 3.68 (m, 4H), 2.87 - 2.95 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.40 Hz, 6H); LCMS (m/z): 271.0 [M+H] + 

（第２工程）

イソプロピル 2-(モルホリノアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（5.00 g, 18.5 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（2.49 g, 17.1 mmol）のエタノール溶液（25 mL）に、室温でL-プロリン（0.24 g, 2.04 mmol）を加え、３日間加熱還流した。析出した固体をすばやくろ取し、加熱したエタノール、ついでヘキサンで洗浄、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 4.22 g、収率 62%）。

1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.34 (br. s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.94 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.38, 4.64 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.52, 8.03 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.99 - 5.12 (m, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 4H), 3.03 - 3.13 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 399.1 [M+H] +. 
実施例２４６
エチル 5-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチレン]-4-オキソ-2-{[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジニル]アミノ}-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
 （第１工程）

1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン（4.88 g, 29.0 mmol）の水溶液（4.9 mL）に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（4.04 g, 58.6 mmol）の水溶液（20 mL）、ついで酢酸（5.0 mL, 87.0 mmol）をゆっくり滴下し、その後１時間攪拌した。室温に戻し、さらに２時間攪拌した。反応溶液に炭酸ナトリウムを加え、液性をpH 9に調整した後、酢酸エチルで希釈し、水、ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、1-ニトロソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジンを油状物として得た（収量 5.57 g、収率 97%）。

1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 4.18 - 4.22 (m, 2H), 3.72 - 3.76 (m, 2H), 3.32 (q, J = 10.13 Hz, 2H), 2.84 - 2.89 (m, 2H), 2.59 - 2.64 (m, 2H). 

（第２工程）

水素化アルミニウムリチウム（2.22 g, 58.5 mmol）のテトラヒドロフラン懸濁液（100 mL）に、氷冷下、1-ニトロソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン（5.43 g, 27.5 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）を滴下し、室温に戻して５日間攪拌した。反応溶液を再び氷冷し、発泡がおさまるまで酢酸エチルを加え、次いで、水（2.1 mL）を加え、20分間攪拌した。15% w/v 水酸化ナトリウム水溶液（2.1 mL）、水（6.3 mL）を順次加え、得られる懸濁液を室温に戻して１時間激しく攪拌した。さらに、無水硫酸マグネシウムを加え、しばらく攪拌した後、懸濁液をろ過した。ろ液を減圧濃縮させ、4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-アミンを油状物として得た（収量 4.72 g、収率 94%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 3.12 (br. s, 1H), 2.98 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.80 (m, 8H). 

（第３工程）

4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-アミン（4.72 g、25.8 mmol）のエタノール溶液（43 mL）に、実施例７４の第３工程記載の方法と同様にして得られるエチル 2-エトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（4.70 g、23.5 mmol）を室温で添加し、２時間攪拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルついでヘキサンで洗浄、乾燥させ、エチル4-オキソ-2-{[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジニル]アミノ}-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレートを固体として得た（収量 5.64 g、収率 71%）。

1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 8.94 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 9.47 Hz, 2H), 2.95 - 2.99 (m, 4H), 2.85 - 2.90 (m, 4H), 1.37 (t, J = 7.20 Hz, 3H); LCMS (m/z): 338.1 [M+H] +. 

（第４工程）

エチル4-オキソ-2-{[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジニル]アミノ}-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート（3.01 g, 8.93 mmol）および7-アザインドール-3-カルボキシアルデヒド（1.25 g, 8.55 mmol）のエタノール溶液（25 mL）に、室温でL-プロリン（99 mg, 0.86 mmol）を加え、２日間加熱還流した。析出した固体をすばやくろ取し、加熱したエタノール、ついでヘキサンで洗浄、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（収量 2.64 g、収率 66%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.32 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31 - 3.41 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.88 (s, 4H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (m/z): 466.0 [M+H] +. 
以下実施例の化合物表１－１から表１－１０は、それぞれ対応する原料（市販品、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により誘導体化した化合物）を用い、上述の実施例記載の方法に従い、必要に応じて、有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて製造した。また、各々の化合物の物理化学データを以下の表２－１から表２－６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000257
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000258
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000259
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000260
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000261
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000262
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000263
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000264
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000265
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000266
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000267
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000268
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000271
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000272
本発明化合物の生物学的活性は、以下の方法に従って測定した。

[被験化合物溶液の調整および保存] 
被験化合物は10 mMもしくは1 mMになるようにDMSOに溶解あるいは懸濁してストック溶液とし、試験するまで-20℃の暗所に保存した。
試験例１
[Ｃｄｃ７プロテインキナーゼ阻害作用] 
キナーゼ活性の測定は、ＭＳＡアッセイキット（QuickScout Screening AssistTM Kit、カルナバイオサイエンス社製）を用いて行った。
アッセイバッファー（20 mM HEPES、0.01％ Triton X-100（商標）、2 mM dithiothreitol、 pH 7.5）を用い、キナーゼ反応の基質（ＦＩＴＣ標識ＭＣＭ２ペプチド）4 μM、40 mM MgCl2、20 μM ATPの基質混合液を調整した。
キット付属の酵素(human Cdc7/human ASK複合体タンパク質)は7 nMとなるようアッセイバッファーで希釈して酵素溶液を調製した。
被験化合物は、ストック溶液をDMSOで希釈して、10濃度（0.00003 mM、0.0001 mM、0.0003 mM、0.001 mM、0.003 mM、0.01 mM、0.03 mM、0.1 mM、0.3 mM、1 mM）の希釈DMSO溶液を調製し、各DMSO溶液をアッセイバッファーでさらに25倍希釈して、薬物溶液とした(4％ DMSO溶液)。
キナーゼ反応は、薬物溶液もしくは溶媒（4％ DMSOを含むアッセイバッファー）5 μl 、基質混合液 5 μl、および酵素溶液 10 μlをポリプロピレン製384穴プレートのウェル中で混合して行った。また、ブランクウェルには酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加した。５時間室温で反応させた後、キット付属の60 μlターミネーションバッファーを添加して反応を停止させた。反応阻害率は、LabChip EZ ReaderＩＩシステム（Caliper Life Sciences社製）を用い、アッセイキットのプロトコールに従って測定した。このとき、分離された基質およびリン酸化された基質の各ピークの高さをそれぞれSおよびPとし、被験化合物の阻害率（％）を次の式に従って算出した。
阻害率（％）＝（１-（C - A）/（B - A））X 100
ただし、Ａ：ブランクウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、Ｂ：溶媒ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、Ｃ：化合物添加ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）を示す。
また、ＩＣ50値は、阻害率と被験化合物濃度（対数）の回帰分析により算出した。
　本発明化合物のＣｄｃ７に対するＩＣ50値は、以下の表４に示すとおり、すべて1 μM未満であった。
試験例２
[細胞を用いたリン酸化阻害作用] 
培養細胞
ヒト結腸腺癌由来のCOLO205細胞（RCB2127, RIKEN BRC）を、10cmディッシュにて、10％FCS（Equitech-bio）5％ペニシリンストレプトマイシン（GIBCO 15140）添加RPMI-1640培地（SIGMA R8758）を用いて培養した。70-90％コンフルエントになるまで細胞を培養した後、培地を除き、トリプシン（2mL、TrypLE Express, GIBCO,12604-021）処理後、培地を用いて回収した。
培養細胞への薬剤添加
COLO205細胞を6ウェルプレート（FALCON,35046）に1 ウェルあたり2.5x105cells （1 ml）となるように藩種し、5％ CO2インキュベーター内で一晩培養した。被験化合物の0.1mM DMSOストック溶液1.5 μlを培地500 μｌに添加して調整した薬物溶液を各ウェルに加え（最終薬剤濃度が0.1μM）、更に24時間培養を行った。

ＭＣＭ２リン酸化阻害作用の測定
被験化合物存在下、24時間、細胞を培養し、上記と同様な方法を用いて細胞を回収し、PBSで細胞を洗浄後、ペレット状にして-80℃で保存した。細胞を解凍後、ただちに2xSDS－PAGE泳動緩衝液に（1x105 cells / 10μl）懸濁し、95℃で10分間加熱して、タンパク質を溶解、変性させた。得られたサンプル溶液は5－20％のグラジエントアクリルアミドゲル（e－PAGEL (5－20％) ：ATTO E-T520L)を用いて、SDS-PAGEを行った。泳動終了後、ゲルを20％メタノール添加トリス－グリシン緩衝液に浸し、セミドライ転写装置（BIO RAD TRNS-BLOT SD SEMI-DRY TRANSFER CELL）を用いてPVDF膜（MILLIPORE Immobilon-P IPVH00010）にゲル中のタンパク質を転写した。
転写したPVDF 膜を5％スキムミルク（Difco Skim Milk BD 232100）でブロッキング処理した後、一次抗体として、抗ＭＣＭ２ヤギ抗体（N-19；Santa Cruz sc-9839）もしくは抗リン酸化ＭＣＭ２ウサギ抗体(S53)（Bethyl A300-756A）、さらに内在コントロールとして抗α－チューブリンマウス抗体（Clone DM 1A； SIGMA,9026）と反応させた。各バンドは、二次抗体として、HRPラベルした抗ヤギ IgG ロバ抗体 (Santa Cruz , sc2020)、抗ウサギ IgG ヒツジ抗体 (Roche, 12015218001)、抗マウス IgG ロバ抗体 (Jackson ImmunoResearch, 715-035-151)を用いて、化学発光で検出した。一次抗体と二次抗体の組み合わせ及び希釈濃度は以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000273
得られたバンドは、内在α－チューブリンの量を基準として標準化し、ＭＣＭ２のリン酸化率を算出した。ＭＣＭ２リン酸化阻害作用は、得られたＭＣＭ２のリン酸化率が20％未満のものは＊＊＊印、20％以上50％未満のものは＊＊印、50％以上70％未満のものは＊印で示した。
　本試験により、表４のとおり本発明化合物は、0.1 μMの濃度でＭＣＭ２のリン酸化を阻害していた。

 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000274
　本発明により提供された化合物によって、Ｃｄｃ７阻害作用を介して、細胞増殖を制御することができる。従って、Ｃｄｃ７阻害作用を有する本発明化合物は、医薬、特に癌などの細胞増殖異常に由来する疾患の治療剤として有用である。

Claims (3)

  1. 下式（Ｉ）で示されるフラノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      
    （式中、Ａは、－ＣＯＯＲ１もしくは水素原子を表わし、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、置換基を有してもよい複素環を表し、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環または置換基を有してもよいアミノ基を表す。あるいは、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と共に、置換基を有してもよい複素環あるいは置換基を有してもよい複素環式縮合環を形成してもよい。Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表す。ただし、Ａが－ＣＯＯＲ１を表す場合は、Ｒ２、Ｒ３は同時に置換基を有してもよいアミノ基にならず、Ａが水素原子を表す場合は、Ｒ３は水素原子を表す。）
  2. Ａが－ＣＯＯＲ１である請求項１に記載のフラノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ａが水素原子である請求項１に記載のフラノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
     
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