WO2012131142A1 - Uso de derivados de sulfamidas como neuroprotectores - Google Patents

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Fernando RODRÍGUEZ DE FONSECA
Juan SUAREZ PEREZ
Miguel Romero Cuevas
Emilio FERNÁNDEZ ESPEJO
María Pilar GOYA LAZA
Juan Antonio PÁEZ PROSPER
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Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Universidad de Sevilla
Instituto Mediterraneo para el Avance de la Biotecnologia y la Investigacion Sanitaria (Fundacion Imabis)
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Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Universidad de Sevilla
Instituto Mediterraneo para el Avance de la Biotecnologia y la Investigacion Sanitaria (Fundacion Imabis)
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to the use of a group of sulphonamide derivatives with neuroprotective capacity that are useful in the treatment and / or prevention of diseases that have associated cell death, such as neurodegenerative diseases.
  • AD Alzheimer's disease
  • the search and validation of new neuroprotective compounds that prevent neuronal damage is a necessity.
  • Parkinson's disease is the second neurodegenerative entity, after Alzheimer's disease, and affects 0.3% of the population globally. This prevalence rises with age, reaching 1% in people over 60 years. This disease also causes a deep disability and a huge social cost. Although there are symptomatic treatments for it, none of those available stops the course of the disease and, in addition, due to progressive neurodegeneration, these medications lose efficacy over time (from Lau LM, Breteler MM (2006). "Epidemiology of Parkinson's disease.” Lancet Neurol. 5 (6): 525-35).
  • Alzheimer's disease While in Alzheimer's disease, current therapeutic options are based on the inhibition of acetylcholinesterase with drugs such as donepezil, galantamine or rivastigmine, or on the ability of memantine to antagonize a glutamate receptor, NMDA (acid N-methyl-D-aspartic), in Parkinson's disease the symptomatic treatment continues to focus on L-DOPA, dopamine agonists, monoamine oxidase B inhibitors (selegiline), calcium channel blockers (isradipine) or neurotrophic factors (GDNF).
  • a first aspect of the invention relates to the use of a compound of formula (I), hereafter referred to as the compound of the invention:
  • Ri is selected from H or a C1-C5 alkyl
  • R 2 is a C 2 -C 2 alkyl- or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, solvate or stereoisomer thereof, for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of neuronal tissue damage.
  • R1 is a propyl group.
  • R 2 is a C 6 -C 2 alkyl group or -
  • R 2 is an octadecyl group.
  • the compound of formula (I) is N-octadecyl-N'-propylsulfamide.
  • neuronal tissue damage is related to a disease that is selected from Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cerebral ischemia, amyotrophic lateral sclerosis, post-encephalic parkinsonism, Huntington's disease and spinocerebellar ataxias.
  • Another aspect relates to the use of the compound of the invention in the preparation of a pharmaceutical composition, hereafter pharmaceutical composition of the invention, or a medicament for the treatment and / or prevention of damage in neuronal tissue, or of a disease that is damaged by neuronal tissue.
  • Another aspect relates to the use of the compound of the invention in the preparation of a pharmaceutical composition, hereinafter pharmaceutical composition of the invention, or a medicament for the treatment and / or prevention of damage in neuronal tissue, where damage in Neural tissue is related to a disease that is selected from Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cerebral ischemia, amyotrophic lateral sclerosis, post-encephalic parkinsonism, Huntington's disease and spinocerebellar ataxias.
  • Another aspect relates to the use of the pharmaceutical composition of the invention, in the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of Alzheimer's disease.
  • Another aspect relates to the use of the pharmaceutical composition of the invention, in the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of Parkinson's disease.
  • Another aspect relates to the use of the pharmaceutical composition of the invention, in the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of cerebral ischemia.
  • Another aspect relates to the use of the pharmaceutical composition of the invention, in the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of amyotrophic lateral sclerosis. Another aspect relates to the use of the pharmaceutical composition of the invention, in the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of post-encephalitic parkinsonism.
  • Another aspect relates to the use of the pharmaceutical composition of the invention, in the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of Huntington's disease.
  • Another aspect relates to the use of the pharmaceutical composition of the invention, in the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of spinocerebellar ataxias.
  • the present invention relates to a series of compounds of different structure to those described above modeled from bioactive lipids derived from acyletanolamides, structures capable of interacting with cannabinoid receptors and PPAR-alpha. These sulphonamide derivatives have been shown to have the ability to decrease cell death in a neuronal culture that has been exposed to damage by neurotoxins.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I):
  • Ri is selected from H or a C 1 -C 5 alkyl
  • R2 is a C2-C2o- alkyl group or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, prodrug, solvate or stereoisomer thereof, hereafter referred to as the compound of the invention, for the manufacture of a medicament for prevention and / or treatment of damage in neural tissue
  • the compound of the invention refers to the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for prevention and / or treatment of diseases that occur with neurodegeneration.
  • neuronal damage or neurodegeneration the pathological condition that causes a dysfunction in normal neuronal activity or death due to necrosis or apoptosis thereof. This condition can be caused by various factors, among others, hypoxia, oxidative stress, neurotoxins etc. which are associated with various diseases and diseases of the nervous system.
  • the damage in neuronal tissue is related to a disease that is selected from Alzheimer's disease, Parkinson's disease (sporadic and inherited forms), cerebral ischemia, amyotrophic lateral sclerosis, post-encephalic parkinsonism, as well as other rare diseases that occur with neurodegeneration such as Huntington's disease and spinocerebellar ataxias.
  • a disease that is selected from Alzheimer's disease, Parkinson's disease (sporadic and inherited forms), cerebral ischemia, amyotrophic lateral sclerosis, post-encephalic parkinsonism, as well as other rare diseases that occur with neurodegeneration such as Huntington's disease and spinocerebellar ataxias.
  • another aspect of the invention relates to the use of a compound of formula (I) as described above, for the manufacture of a medicament for prevention and / or treatment of a disease that is selected from among Alzheimer's disease, Parkinson's disease (sporadic forms and hereditary forms), cerebral ischemia, amyotrophic lateral sclerosis, post-encephalic parkinsonism, as well as other rare diseases that occur with neurodegeneration such as Huntington's disease and spinocerebellar ataxias.
  • a disease that is selected from among Alzheimer's disease, Parkinson's disease (sporadic forms and hereditary forms), cerebral ischemia, amyotrophic lateral sclerosis, post-encephalic parkinsonism, as well as other rare diseases that occur with neurodegeneration such as Huntington's disease and spinocerebellar ataxias.
  • R1 is a propyl group.
  • R2 is a C16-C20 alkyl group.
  • R 2 is octadecyl.
  • the compound of formula (I) is N-octadecyl-N'-propylsulfamide.
  • alkyl refers, in the present invention, to hydrocarbon chain radicals having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 5 or 12 to 20, and which are attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, propyl, ethyl, methyl, isopropyl, tetradecanoic, hexadecanoic, octadecanoic, etc.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) in the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of neuronal tissue damage.
  • the compounds of the present invention have been modeled based on natural receptor ligands for peroxisome proliferators such as acylethanolamides. These natural ligands have antioxidant, anti-inflammatory and analgesic capacity, inhibitor of food intake and inducer of negative caloric balance.
  • the compounds of the present invention have been identified as receptor activators for proliferators of alpha-type peroxisomes, thus capable of activating anti-inflammatory processes in body tissues, including the brain, although they may have other mechanisms of action.
  • the compounds of formula (I), their isomers, solvates, derivatives or salts will preferably be found in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including Material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I), or of its salts or isomers.
  • the compounds of formula (I) for therapeutic use are prepared in solid form or aqueous suspension, in a pharmaceutically acceptable diluent. These preparations may be administered by any appropriate route of administration, for which said preparation will be formulated in the pharmaceutical form appropriate to the route of administration chosen.
  • the administration of the compound of formula (I) provided by this invention is carried out orally, topically, rectally or parenterally (including subcutaneously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intravenously, etc.).
  • the compounds described in the present invention, their salts or isomers as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other additional drugs to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs may be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or non-simultaneous administration to the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a prodrug, solvate, derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • prodrugs of the compounds of formula (I) include any compound derived from a compound of formula (I), for example, asters, including carboxylic acid esters, amino acid esters, phosphate esters, metal salt sulphonate esters, etc., carbamates, amides, etc., that, when administered to an individual, it is capable of providing, directly or indirectly, said compound of formula (I) in said individual.
  • said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula (I) when administered to an individual or that enhances the release of the compound of formula (I) in a biological compartment.
  • the nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides the compound of formula (I) in a biological compartment of an individual.
  • the preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition provided by this invention comprises at least one compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer, in a therapeutically efficient amount.
  • therapeutically effective amount refers to the amount of compound calculated to produce the desired effect.
  • the dose of compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, solvate or stereoisomer thereof, to be administered to a subject may vary within a wide range depending on numerous factors, including the characteristics of the compound.
  • the pharmaceutical composition provided by this invention may be administered one or more times a day for preventive or therapeutic purposes or, alternatively, other administration guidelines may be followed, not necessarily daily but also on a timely, weekly basis, etc.
  • the pharmaceutical composition of the invention further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition of the invention further comprises another active ingredient.
  • Another aspect of the invention relates to a method of treatment and / or prevention of damage to neuronal tissue comprising the administration of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I):
  • Ri is selected from H or a C1-C5 alkyl
  • R2 is a C12-C20 alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, solvate or stereoisomer thereof.
  • the effective amount of administration of the compounds of the present invention will depend on the relative efficacy of the compound chosen, the severity of the disease to be treated and the weight of the patient.
  • the active compounds will typically be administered one or more times a day (for example 1, 2, 3 or 4 times daily) with a daily dose in the range of 0.1 to 1000 mg / kg / day. It is important to keep in mind that it may be necessary to introduce variations in the dose, depending on the age and condition of the patient, as well as modifications in the route of administration.
  • a final aspect of the invention relates to the compound of formula (I) for use in the treatment and / or prevention of damage to neuronal tissue.
  • Figure 1 Measurement of the percentage of cell death and cell viability in cultures of black substance neurons of C57BL6 mice, which have been exposed to 6-OHDA. Obvious neuroprotective results were obtained with the drug N-octadecyl-N'-propylsulfamide or CC2-56, where as seen in the figure a reduction in cell death was detected at the dose of 1 microM of the drug (LDH test), and the cell viability values at this dose (MTT test) were high (> 50%). Mean ⁇ SEM. * p ⁇ 0.05 versus group treated with dose 0 of CC2-56 (Student test).
  • the compound CC2-56 or N-octadecyl-N'-propylsulfamide was obtained from the Institute of Chemistry of Madrid, synthesized as described in the patent Long-chain saturated and unsaturated acyclic derivatives of sulfonamides as specific activators of PPAR-alpha receptors (WO2007085469 ). It was dissolved in ethanol until it was used, and it was used in the cultures after its 10% dilution in Neurobasal, at doses of 0, 0.5, 1 and 5 ⁇ .
  • the adjacent region of the ventral tegmental area was carefully excluded.
  • the tissue was digested in a solution with papain (20 units / ml; Worthington, USA) with 0.2 mg / ml l-cysteine in modified Dulbecco medium (DMEM, Sigma-Aldrich), and 100 mM CaCI2 and 50 mM EDTA, for 40 min at 37 ° C in an incubation bath.
  • the tissue was then mechanically dissociated and centrifuged (1000 rpm) for 5 min.
  • the pellet was collected and placed on top of inactivation medium containing 10% fetal calf serum (FCS), 1% trypsin inhibitor and 1% bovine serum albumin in DMEM, and centrifuged for 5 min .
  • FCS fetal calf serum
  • FCS fetal calf serum
  • trypsin inhibitor 1% bovine serum albumin
  • the pellet was re-suspended with food medium consisting of Neurobasal-A supplemented with 2% B27 and 1% Glutamax (Invitrogen Corp.) with suitable antibiotics, and the cells were counted.
  • the cell suspension was adjusted to 30,000 cells per well in a 96-well plate. Each animal produced enough cells for 3-4 wells. The cultures were maintained at 37 ° C in an atmosphere of 5% C02. Immunocitofluorescence Protocol
  • the cultures were blocked for 45 min with 5% FBS solution and 0.1% Triton X-100 in 0.1 mM PBS (pH 7.4).
  • the neurons were incubated overnight at 4 ° C in blocking solution containing rabbit monoclonal anti-TH (1: 1000, Sigma-Aldrich, USA) and mouse monoclonal anti-V-GAT (1: 1000, Synaptic Systems, Germany) as primary antibodies.
  • the 6-OHDA treatment was started after 4 days of culture.
  • the medium was removed and changed to Neurobasal without B27 for 2 hours.
  • Compound CC2-56 (0, 0.5, 1 and 5 ⁇ in 10% ethanol in Neurobasal) was added to the neurons in culture.
  • fresh 6-OHDA (0.40 and 60 ⁇ ) was prepared in saline with 0.15% ascorbic acid, and added for 15 min to induce selective neuronal death of dopaminergic neurons.
  • the medium, and the cultures were bathed twice in Neurobasal and kept in incubation for 24 h, before the LDH and MTT assays.
  • the cytotoxicity and neuronal death was assessed with the LDH (lactate dehydrogenase enzyme) assay, which is released into the medium by dead or dying cells (Cytotoxicity detectio kit, Roche, USA).
  • LDH lactate dehydrogenase enzyme
  • the maximum amount of LDH in relation to the culture conditions carried out is calculated by incubating an untreated well with 0.5% Triton X-100 for one hour to induce maximum cell lysis.
  • the basal death of the culture is obtained from untreated wells and with medium supplemented with B27 until just before starting the test (then B27 must be removed, since it produces false results in the colorimetric test).
  • the release of background LDH that is, from the medium alone, is subtracted from the values obtained in all wells.
  • the cell death values obtained by this procedure are an indirect measure of cell death that occurs in the well, taking into account the culture conditions.
  • Ri is selected from H or a C1-C5 alkyl, and R2 is a C2-C2o- alkyl or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, solvate or stereoisomer thereof,
  • the damage in neuronal tissue is related to a disease selected from Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cerebral ischemia, amyotrophic lateral sclerosis, post-encephalic parkinsonism, Huntington's disease and spinocerebellar ataxias .
  • R2 is a Ci6-C2o-5 alkyl group.
  • R2 is an octadecyl group.
  • the compound of formula (I) is N-octadecyl-N'-propylsulfamide.
  • the damage in neuronal tissue is related to a disease selected from Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cerebral ischemia, amyotrophic lateral sclerosis, post-encephalic parkinsonism, Huntington's disease and spinocerebellar ataxias.
  • Ri is selected from H or C1-C5 alkyl
  • R2 is an alkyl C12 or C 2, or a salt, derivative, solvate or stereoisomer thereof.
  • Method according to claim 9 wherein the damage in neuronal tissue is related to a disease selected from Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cerebral ischemia, amyotrophic lateral sclerosis, post-encephalitic parkinsonism, Huntington's disease and spinocerebellar ataxias.
  • EP1745786 (A1) Weill M; Fort P; Leonetti JP Use of compounds derived from pyrimidinetrione as acetylhcholinesterase inhibitors, compositions containing said derivatives, and the uses thereof.
  • WO2006097588 (A1)

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de un grupo de derivados de sulfamidas con capacidad neuroprotectora que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que tienen asociada muerte celular, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson (formas esporádicas y formas hereditarias), isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefálítico, así como otras enfermedades raras que cursan con neurodegeneración como la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas.

Description

Uso de derivados de sulfamidas como neuroprotectores
La presente invención se refiere al uso de un grupo de derivados de sulfamidas con capacidad neuroprotectora que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que tienen asociada muerte celular, tales como enfermedades neurodegenerativas.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La gran incidencia de las enfermedades neurodegenerativas y de las enfermedades asociadas al envejecimiento es un problema de primer orden en todo el mundo. Por ello es necesaria la búsqueda de compuestos neuroprotectores que eviten o palien dichas enfermedades. De todas ellas, la enfermedad de Alzheimer (EA) es la más prevalente, estimándose que en el año 2040, 81 millones de personas sufrirán esa enfermedad (Blennow et al., Lancet 2006; 368: 387-403). Sólo en España se estima que más de medio millón de personas sufren actualmente EA. Los costes asociados a esta enfermedad son proporcionalmente altos, y se calcula que el coste total derivado del cuidado de los enfermos de Alzheimer es de 81.000 y 22.000 millones de euros en Estados Unidos y en el Reino Unido, respectivamente. Actualmente no existen fármacos eficientes que prevengan o impidan esta enfermedad, con lo que la búsqueda y validación de nuevos compuestos neuroprotectores que eviten el daño neuronal es una necesidad.
La enfermedad de Parkinson es la segunda entidad neurodegenerativa, tras la enfermedad de Alzheimer, y afecta globalmente al 0,3% de la población. Esta prevalencia sube con la edad, alcanzando el 1 % en las personas mayores de 60 años. Esta enfermedad causa también una profunda discapacidad y un enorme costo social. Aunque existen tratamientos sintomáticos para la misma, ninguno de los disponibles detiene el curso de la enfermedad y, además, debido a la neurodegeneración progresiva, estos medicamentos pierden eficacia con el paso del tiempo (de Lau LM, Breteler MM (2006). "Epidemiology of Parkinson's disease". Lancet Neurol. 5 (6): 525-35).
La búsqueda de tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas se ha de centrar, por tanto, en la identificación de productos neuroprotectores. En la actualidad, se están siguiendo diferentes estrategias para la obtención de nuevos compuestos, una vez que se ha visto que los actuales fármacos ofrecen pocos beneficios a los pacientes, retrasando temporalmente (en el mejor de los casos un año), algunos síntomas de la dolencia, pero no evitando su evolución. Mientras que en la enfermedad de Alzheimer, las opciones terapéuticas actuales se basan en la inhibición de la acetilcolinesterasa con fármacos como el donepezilo, la galantamina o la rivastigmina, o en la capacidad de la memantina en antagonizar un receptor de glutamato, el NMDA (ácido N-metil-D-aspártico), en la enfermedad de Parkinson el tratamiento sintomático sigue centrándose en la L-DOPA, agonistas dopaminergicos, inhibidores de la monoamino oxidasa B (selegilina), bloqueantes de canales de calcio (isradipina) o factores neurotróficos (GDNF).
En todas estas enfermedades se evidencia la puesta en marcha de mecanismos celulares que conducen a la neurodegeneración y que incluyen el estrés oxidativo, el depósito intra y extracelular de ciertas proteínas con capacidad neuroinflamatoria y neurotóxica, y la muerte celular programada vía apoptosis o autofagia. No existe en el mercado ninguna terapia neuroprotectora capaz de prevenir o detener la neurodegeneración.
En este sentido, se siguen desarrollando nuevas moléculas con capacidad neuroprotectora y aplicación en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson utilizando como dianas biológicas los receptores de acetilcolinesterasa (Weill M et al. WO2006097588 (A1 )), de glutamato (Verleye M et al. EP1745786 (A1 )) y de adenosina (Mayer S; Schann S. WO2010084425 (A1 )). Por otro lado, también se han descrito compuestos fenólicos agonistas del receptor para proliferador de peroxisomas PPAR-gamma (Simpkins J; Aoun P. US2004224995 (A1 )) y derivados aromáticos cannabinoides (Hampson AJ. et al. US6630507 (B1 )) como agentes antioxidantes y neuroprotectores.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Un primer aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), de ahora en adelante compuesto de la invención:
Figure imgf000005_0001
(I)
donde:
Ri se selecciona de entre H o un alquilo C1-C5, y
R2 es un alquilo Ci2-C2o- o bien una sal, derivado, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de daños en tejido neuronal.
En una realización preferida de este aspecto, R1 es un grupo propil. En otra realización preferida de este aspecto, R2 es un grupo alquilo Ci6-C2o- En otra realización preferida de este aspecto, R2 es un grupo octadecil. En otra realización preferida de este aspecto, el compuesto de fórmula (I) es N- octadecil-N'-propilsulfamida. En otra realización preferida de este aspecto, el daño en tejido neuronal está relacionado con una enfermedad que se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post- encefálítico, enfermedad de Huntington y ataxias espinocerebelosa.
Otro aspecto se relaciona con el uso del compuesto de la invención en la elaboración de una composición farmacéutica, de ahora en adelante composición farmacéutica de la invención, o un medicamento para el tratamiento y/o prevención del daño en tejido neuronal, o de una enfermedad que cursa con daño en el tejido neuronal.
Otro aspecto se relaciona con el uso del compuesto de la invención en la elaboración de una composición farmacéutica, de ahora en adelante composición farmacéutica de la invención, o un medicamento para el tratamiento y/o prevención del daño en tejido neuronal, donde el daño en tejido neuronal está relacionado con una enfermedad que se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefálítico, enfermedad de Huntington y ataxias espinocerebelosas.
Otro aspecto se relaciona con el uso de la composición farmacéutica de la invención, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Otro aspecto se relaciona con el uso de la composición farmacéutica de la invención, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson.
Otro aspecto se relaciona con el uso de la composición farmacéutica de la invención, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la isquemia cerebral.
Otro aspecto se relaciona con el uso de la composición farmacéutica de la invención, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la esclerosis lateral amiotrófica. Otro aspecto se relaciona con el uso de la composición farmacéutica de la invención, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención del parkinsonismo post-encefalítico.
Otro aspecto se relaciona con el uso de la composición farmacéutica de la invención, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Huntington.
Otro aspecto se relaciona con el uso de la composición farmacéutica de la invención, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de las ataxias espinocerebelosas.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una serie de compuestos de estructura diferente a las descritas anteriormente modelizados a partir de lípidos bioactivos derivados de las aciletanolamidas, estructuras capaces de interaccionar con los receptores para cannabinoides y los PPAR-alfa. Estos derivados de sulfamidas han demostrado poseer la capacidad de disminuir la muerte celular en un cultivo neuronal que ha sido expuesto a un daño por neurotoxinas.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
(i)
donde:
Ri se selecciona de entre H o un alquilo C1-C5, y R2 es un grupo alquilo Ci2-C2o- o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, de ahora en adelante compuesto de la invención, para la fabricación de un medicamento para prevención y/o tratamiento de daños en tejido neuronal. Alternativamente, se refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para prevención y/o tratamiento de enfermedades que cursan con neurodegeneración. En la presente invención se entiende como daño neuronal o neurodegeneración la condición patológica que causa una disfunción en la actividad neuronal normal o la muerte por necrosis o apoptosis de éstas. Esta condición puede estar causada por diversos factores, entre otros, hipoxia, estrés oxidativo, neurotoxinas etc. que van asociados a varias patologías y enfermedades del sistema nervioso.
Preferiblemente, el daño en tejido neuronal está relacionado con una enfermedad que se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson (formas esporádicas y formas hereditarias), isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefálítico, así como otras enfermedades raras que cursan con neurodegeneración como la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas. Por tanto, otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) según se ha descrito antes, para la fabricación de un medicamento para prevención y/o tratamiento de una enfermedad que se selecciona de entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson (formas esporádicas y formas hereditarias), isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefálítico, así como otras enfermedades raras que cursan con neurodegeneración como la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas.
En una realización preferida, R1 es un grupo propil. En otra realización preferida, R2 es un grupo alquilo C16-C20. En otra realización más preferida, R2 es octadecil.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I) es N-octadecil-N'- propilsulfamida.
El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 5 o de 12 a 20, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, propilo, etilo, metilo, isopropilo, tetradecanoico, hexadecanoico, octadecanoico, etc.
En otro aspecto, la presente invención de refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de daños en tejido neuronal.
Los compuestos de la presente invención han sido modelizados en base a ligandos naturales de receptores para proliferadores de peroxisomas como las aciletanolamidas. Estos ligandos naturales tienen capacidad antioxidante, anti- inflamatoria y analgésica, inhibidora de la ingesta de alimentos e inductora de balance calórico negativo. Los compuestos de la presente invención se han identificado como activadores de receptores para proliferadores de peroxisomas tipo alfa, capaces por tanto de activar procesos anti-inflamatorios en los tejidos corporales, incluido el cerebro, aunque pudieran tener otros mecanismos de actuación.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus isómeros, solvatos, derivados o sales, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, más preferiblemente superior al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales o isómeros.
Los compuestos de fórmula (I) para uso terapéutico se preparan en forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicho preparado se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración del compuesto de fórmula (I) la proporcionado por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de la Farmacopeas Española y en Estados Unidos.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales o isómeros así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un profármaco, solvato, derivado o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El término "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I), por ejemplo, ásteres, incluyendo ásteres de ácidos carboxílicos, ásteres de aminoácidos, ásteres de fosfato, ásteres de sulfonato de sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, dicho compuesto de fórmula (I) en dicho individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. La composición farmacéutica proporcionada por esta invención comprende, al menos, un compuesto de fórmula (I), o una sal o esterereoisómero farmacéuticamente aceptables, en una cantidad terapéuticamente eficiente. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto calculada para producir el efecto deseado. La dosis de compuesto de fórmula (I), o una sal, derivado, solvato o esterereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, a administrar a un sujeto puede variar dentro de un amplio intervalo dependiendo de numerosos factores, entre los que se incluyen las características del compuesto utilizado, e.g., su actividad y vida media biológica, la concentración del compuesto en la composición farmacéutica, la situación clínica del sujeto, la severidad de la patología, la forma farmacéutica de administración elegida, etc. La composición farmacéutica proporcionada por esta invención se puede administrar una o más veces al día con fines preventivos o terapéuticos o, alternativamente, se pueden seguir otras pautas de administración, no necesariamente diaria sino también de forma puntual, semanal, etc. En una realización preferida, la composición farmacéutica de la invención además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización preferida, la composición farmacéutica de la invención además comprende otro principio activo.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de daños en tejido neuronal que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000012_0001
(I)
donde:
Ri se selecciona de entre H o un alquilo C1-C5, y
R2 es un alquilo C12-C20, o bien una sal, derivado, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.
Generalmente, la cantidad efectiva de administración de los compuestos de la presente invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto escogido, de la gravedad de la enfermedad a tratar y del peso del paciente. Sin embargo, los compuestos activos se administrarán típicamente una o más veces al día (por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4 veces diarias) con una dosis diaria en un rango de 0, 1 a 1000 mg/kg/día. Es importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, así como modificaciones en la vía de administración. Un último aspecto de la invención se refiere al compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento y/o prevención de daños en el tejido neuronal.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Medida del porcentaje de muerte celular y viabilidad celular en cultivos de neuronas de sustancia negra de ratones C57BL6, que han sido expuestas a 6-OHDA. Se obtuvieron resultados neuroprotectores evidentes con el fármaco N-octadecil-N'-propilsulfamida o CC2-56, donde como se ve en la figura se detectó una reducción de la muerte celular a la dosis de 1 microM del fármaco (test de LDH), y los valores de viabilidad celular a esta dosis (test MTT) eran altos (>50%). Media ±EEM. * p<0.05 versus grupo tratado con dosis 0 de CC2-56 (test de Student).
EJEMPLOS
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos de la invención.
Compuestos y dosis
El compuesto CC2-56 o N-octadecil-N'-propilsulfamida se obtuvo del Instituto de Química de Madrid, sintetizado según se describe en la patente Derivados acíclicos saturados e insaturados de cadena larga de sulfamidas como activadores específicos de receptores PPAR-alfa (WO2007085469). Se disolvió en etanol hasta su uso, y se empleó en los cultivos tras su dilución al 10% en Neurobasal, a dosis de 0, 0,5, 1 y 5 μΜ. La toxina dopaminérgica 6- hidroxidopamina o 6-OHDA (PM=205.64) se obtuvo de Sigma-Aldrich, y se empleó a dosis de 0, 40 y 60 μΜ disuelta en salina con 0, 15% de ácido ascórbico. Las concentraciones de 6-OHDA eran por tanto 0, 8,22 y 12,34 μ9/ηιΙ (volumen por pocilio de 100 μΙ). Cultivo neuronal
Los cultivos primarios de neuronas de la sustancia negra se realizaron de acuerdo a Cardozo (Cardozo, 1993) con modificaciones sugeridas por otros (Mena MA, 1997; Burke RE, 1998; Smeyne M, 2002). Crías postnatales a día 1 (P1 ) de ratones C57BL6 se sacrificaron por medio de decapitación bajo condiciones asépticas, y los cerebros se extrajeron y se colocaron en solución HBSS fría (Hank's balanced Salt Solution, GIBCO, Invitrogen Corp., Carlsbad, USA). Bajo un microscopio de disección se obtuvieron secciones de 0,8 a 1 mm de espesor del mesencéfalo, y la región incluyendo a la sustancia negra se extrajo según las coordenadas del atlas de Paxinos y Franklin (The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates. Academic Press: San Diego, 2001 ). La región adyacente del área tegmental ventral se excluyó con cuidado. El tejido se digirió en una solución con papaína (20 unidades/ml; Worthington, USA) con 0,2 mg/ml de l-cisteína en medio Dulbecco modificado (DMEM, Sigma-Aldrich), y 100 mM de CaCI2 y 50 mM de EDTA, durante 40 min a 37 °C en un baño de incubación. Después se disoció el tejido mecánicamente y se centrifugó (1000 rpm) durante 5 min. El pellet se recogió y se colocó en la parte superior de medio de inactivación conteniendo 10% de suero fetal de ternera (FCS), 1 % de inhibidor de tripsina y 1 % de albúmina de suero bovino en DMEM, y se centrifugó durante 5 min. El pellet se re-suspendió con medio alimenticio consistente en Neurobasal-A suplementado con 2% B27 y 1 % Glutamax (Invitrogen Corp.) con antibióticos adecuados, y se contaron las células. La suspensión celular se ajustó a 30.000 células por pocilio en una placa de 96 pocilios. Cada animal produjo bastantes células para 3-4 pocilios. Los cultivos se mantuvieron a 37°C en atmósfera de 5% C02. Protocolo de Inmunocitofluorescencia
Para confirmar la presencia de neuronas de dopamina der sustancia negra en los cultivos así como su integridad celular, algunos cultivos se tiñeron contra la tirosina-hidroxilasa (TH, enzima limitante de la síntesis de dopamina) y V-GAT (transportador vesicular de GABA, localizado en la membrana de las vesículas sinápticas) para visualizar las terminales GABAérgicas. Las células se colocaron en portaobjetos limpios recubiertos de una solución conteniendo poli- d-lisina, colágeno y ácido acético a 1 :1 :3. Los cultivos se fijaron usando paraformaldehído frío al 4% en PB, a pH 7,4 durante 10 min. Tras varios lavados en PBS, los cultivos se incubaron en 0,1 % Tritón X-100 en solución PBS durante 20 min a temperatura ambiente. Los cultivos se bloquearon durante 45 min con solución 5% FBS y 0,1 % Tritón X-100 en 0.1 mM PBS (pH 7.4). Las neuronas se incubaron toda la noche a 4°C en solución de bloqueo conteniendo anti-TH monoclonal de conejo (1 :1000, Sigma-Aldrich, USA) y anti- V-GAT monoclonal de ratón (1 :1000, Synaptic Systems, Alemania) como anticuerpos primarios. Tras varios lavados en 0,1 % Tritón-X-100-PBS, los cultivos se incubaron con anticuerpos secundarios con FITC y rodamina durante 3 horas a temperatura ambiente, seguido de tinción nuclear con DPAI (1 :1000 en PBS, Molecular Probes, USA), Los portas se bañaron con solución SlowFade antifade sin DAPI (Molecular Probes) y se visualizaron con microscopio de fluorescencia. Los controles se basaron en el no empleo anticuerpos primarios. Cultivo celular y ensayos de LDH y MTT
El tratamiento con 6-OHDA se inició a los 4 días de cultivo. El medio se quitó y se cambió a Neurobasal sin B27 por 2 horas. El compuesto CC2-56 (0, 0,5, 1 y 5 μΜ en etanol al 10% en Neurobasal) se añadió a las neuronas en cultivo. Después de 2 h, se preparó 6-OHDA fresca (0, 40 y 60 μΜ) en solución salina con ácido ascórbico al 0,15%, y se añadió durante 15 min para inducir muerte neuronal selectiva de neuronas dopaminérgicas. Tras los 15 min, se quitó el medio, y los cultivos se bañaron dos veces en Neurobasal y se mantuvieron en incubación durante 24 h, antes de los ensayos de LDH y MTT. La citotoxicidad y muerte neuronal se valoró con el ensayo de LDH (enzima lactato deshidrogenasa), que se libera al medio por las células muertas o moribundas (Cytotoxicity detectio kit, Roche, USA). La cantidad máxima de LDH en relación a las condiciones de cultivo llevadas a cabo se calcula incubando un pocilio sin tratar con Tritón X-100 al 0,5% durante una hora para inducir la máxima lisis celular. Por el contrario, la muerte basal del cultivo se obtiene de pocilios sin tratar y con medio suplementado con B27 hasta justo antes de empezar el ensayo (entonces hay que quitar el B27, ya que produce falsos resultados en el ensayo colorimétrico). La liberación de LDH de fondo, es decir, del medio solo, se les resta a los valores obtenidos en todos los pocilios. Los valores de muerte se calculan como: % muerte celular = (valor LDH - BK) / (FK - BK) x 100; donde BK es la muerte basal del cultivo en un pocilio sin tratamiento y FK es la muerte total generada con Tritón X-100 durante una hora. Los valores de muerte celular obtenidos por este procedimiento son una medida indirecta de la muerte celular que ocurre en el pocilio, teniendo en cuenta las condiciones del cultivo.
Debido a que valores de LDH de 10-15% pueden indicar daño reversible o irreversible de células "moribundas" según diversos autores, la viabilidad celular se midió con el ensayo de MTT, para confirmar si el daño era reversible (viabilidad > 50%) o irreversible (viabilidad < 50%). Este ensayo se basa en una sal de tetrazolio soluble, 3-4[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio bromuro (MTT, Sigma-Aldrich), que da lugar a formazanos. El ensayo depende de la reducción intracelular de MTT por la enzima mitocondrial deshidrogenasa, a un producto azul, que se puede medir con espectrofotometría. Diez μΙ de MTT en PBS (2 mg/ml, Sigma) se añaden a cada pocilio, y se incuban a 37°C durante 4 horas en un incubador humidificado de CO2. Luego el medio se aspira, y se añaden 200 μΙ de DMSO para disolver los cristales de formazano, pipeteando varias veces arriba y abajo. Los valores de absorbancia se miden a 570 nm en un lector de placas, y los valores son la media de 6 mediciones independientes.
Cláusulas
1 . Uso de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000017_0001
(I)
donde:
Ri se selecciona de entre H o un alquilo C1-C5, y R2 es un alquilo Ci2-C2o- o bien una sal, derivado, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo,
para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de daños en tejido neuronal.
2. Uso según la reivindicación 1 , caracterizado porque el daño en tejido neuronal está relacionado con una enfermedad que se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefálítico, enfermedad de Huntington y ataxias espinocerebelosas.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde R1 es un grupo propil.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es un grupo alquilo Ci6-C2o- 5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es un grupo octadecil. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el compuesto de fórmula (I) es N-octadecil-N'-propilsulfamida.
Uso de un compuesto de fórmula (I) para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención del daño en tejido neuronal.
Uso según la reivindicación 7 donde el daño en tejido neuronal está relacionado con una enfermedad que se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefálítico, enfermedad de Huntington y ataxias espinocerebelosas.
Método de tratamiento y/o prevención de daños en tejido neuronal que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000018_0001
(I) donde:
Ri se selecciona de entre H o un alquilo C1-C5, y R2 es un alquilo C12- C2o, o bien una sal, derivado, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo. 10. Método según la reivindicación 9 donde el daño en tejido neuronal está relacionado con una enfermedad que se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefalítico, enfermedad de Huntington y ataxias espinocerebelosas. Referencias
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Claims

REIVINDICACIONES
Uso de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000021_0001
donde:
se selecciona de entre H o un alquilo CrC5, y
R2 es un alquilo Ci2-C20.
o bien una sal, derivado, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo,
para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de daños en tejido neuronal.
2. Uso de un compuesto según la reivindicación anterior, donde Ri es un grupo propil.
3. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde R2 es un grupo alquilo Ci6-C20.
4. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es un grupo octadecil.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el compuesto de fórmula (I) es N-octadecil-N'-propilsulfamida.
Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el daño en tejido neuronal está relacionado con una enfermedad que se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefalítico, enfermedad de Huntington y ataxias espinocerebelosas.
Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la elaboración de una composición farmacéutica o un medicamento para el tratamiento y/o prevención del daño en tejido neuronal.
Uso de una composición farmacéutica o un medicamento según la reivindicación 7, donde el daño en tejido neuronal está relacionado con una enfermedad que se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefálítico, enfermedad de Huntington y ataxias espinocerebelosas.
Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.
10. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 7 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson.
1 1 . Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 7 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la isquemia cerebral.
12. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 7 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la esclerosis lateral amiotrófica.
13. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 7 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención del parkinsonismo post-encefalítico.
14. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 7 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Huntington.
15. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 7 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención las ataxias espinocerebelosas.
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