WO2012121168A1 - キナーゼ阻害剤 - Google Patents

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WO2012121168A1
WO2012121168A1 PCT/JP2012/055451 JP2012055451W WO2012121168A1 WO 2012121168 A1 WO2012121168 A1 WO 2012121168A1 JP 2012055451 W JP2012055451 W JP 2012055451W WO 2012121168 A1 WO2012121168 A1 WO 2012121168A1
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mhz
ring
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辻本　豪三
明 平澤
克美 村田
藤井　信孝
浩章 大野
真也 大石
大和 鈴木
ホウ ゾンイェ
功 仲西
誉富 木下
喜信 高倉
元也 西川
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国立大学法人京都大学
学校法人近畿大学
公立大学法人大阪府立大学
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a CK2 inhibitory action and useful for the prevention and treatment of nephritis, various cancers, etc., or a salt thereof, and use thereof.
  • CK2 protein kinase
  • casein kinase II protein kinase II
  • CK2 also referred to as casein kinase II
  • emodin a natural product-derived CK2 inhibitor
  • apigenin a natural product-derived CK2 inhibitor
  • CK2 has been reported to have an increased expression level in various types of cancer, and is known to have an apoptosis inhibitory effect. From the above points, CK2 inhibitors are expected as novel therapeutic agents for these diseases.
  • Non-Patent Documents 1 to 3 Most CK2 inhibitors reported so far (Patent Documents 1 to 3, Non-Patent Documents 3 to 7) have a condensed ring structure. In the development of pharmaceuticals, low-molecular compounds containing a condensed ring structure generally have a higher risk of causing problems in terms of solubility, pharmacokinetics, and toxicity manifestation than non-condensed compounds.
  • Non-Patent Document 2 discloses a CK2 inhibitor having a non-condensed ring structure, but its activity is not sufficient. Some existing CK2 inhibitors have reported testicular toxicity as a side effect. Accordingly, development of a CK2 inhibitor having a novel skeleton that has a superior CK2 inhibitory activity and has no side effects such as toxic expression has been demanded.
  • Patent Document 4 discloses the following compound having CK2 inhibitory activity.
  • Patent Document 5 discloses the following compound having inhibitory activity against an ATP-utilizing enzyme.
  • An object of the present invention is to provide novel compounds having CK2 inhibitory activity and their uses.
  • the inventors first examined in detail the effects of existing CK2 inhibitors at the animal level. As a result, testicular toxicity was observed as a side effect. Since the existing CK2 inhibitor inhibits two active subunits (CK2 ⁇ and CK2 ⁇ ′) non-selectively, it was thought that while inhibiting nephritis by inhibiting CK2 ⁇ , it exhibited testicular toxicity by inhibiting CK2 ⁇ ′. Therefore, the present inventors tried to search for a low molecular weight compound capable of specifically inhibiting CK2 ⁇ aiming at a nephritis treatment method without side effects. First, X-ray crystal structure analysis of CK2 was performed to clarify the binding mode of CK2 inhibitor in detail [Acta Crystallogr. Sect. F 2009, 65, 75-79.]. Subsequently, based on the protein structure information obtained here, an in silico virtual screening method was established. About 3 million compounds were screened using this technique. As a result, the following formula
  • NS-461168 represented by the above formula can be a seed compound for a novel CK2 inhibitor.
  • NS-461168 is described in Heterocycles (2004) 63 (10), 2243-2267 for its synthesis method, but no relation to CK2 inhibitory activity has been reported.
  • the inventors succeeded in creating a compound having very high activity and completed the present invention.
  • the present inventors have also found that a compound having a certain kind of condensed ring structure has an excellent CK2 inhibitory activity. That is, the present invention is as follows. [1] Formula (IA)
  • R 1-a represents a hydrogen atom, an alkyl group, an amino group, or an alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an amino group substituted with an acyl group
  • R 2 represents a carboxyl group Represents a methylene carboxyl group or a nitro group
  • n represents an integer of 1 to 3), or an ester thereof, or a salt thereof, except for the following compounds.
  • ring A represents a 5-membered nitrogen-containing heterocycle
  • ring B represents a saturated / unsaturated hydrocarbon ring or a saturated / unsaturated heterocycle
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a substituted group
  • the aryl group or acyl group which may be suitable
  • R 2 represents a carboxyl group, a methylene carboxyl group or a nitro group
  • n represents an integer of 1 to 3. Or an ester thereof, or a salt thereof.
  • ring A represents a 5-membered nitrogen-containing heterocycle
  • ring B represents a saturated / unsaturated hydrocarbon ring or a saturated / unsaturated heterocycle
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a substituted group
  • R 2 represents a carboxyl group, a methylene carboxyl group or a nitro group
  • n represents an integer of 1 to 3, or a salt thereof, or a prodrug thereof
  • a CK2 inhibitor containing as an active ingredient [10] The inhibitor of the above-mentioned [9], wherein the prodrug is an ester. [11] In formula (I),
  • X represents CH or N (nitrogen atom); Y represents S (sulfur atom), O (oxygen atom), NH or CH 2 (methylene group).
  • ring B is an unsaturated hydrocarbon ring.
  • ring B is a benzene ring.
  • R 2 is a carboxyl group.
  • R a represents a carboxyl group, a methylene carboxyl group or a nitro group
  • R b represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a saturated / unsaturated hydrocarbon ring group or a saturated / unsaturated heterocyclic group
  • R c represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • CK2 inhibitor having a superior CK2 inhibitory activity and having no side effects such as toxic expression is provided.
  • a CK2 inhibitor having excellent activity is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases involving CK2 (eg, nephritis, cancer).
  • a highly active CK2 inhibitor can be a useful chemical probe in elucidating the physiological role of CK2.
  • 5-membered nitrogen-containing heterocycle includes “5-membered monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle” or “5-membered” having at least one nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • a monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring ”.
  • “5-membered monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle” includes thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, oxazole, oxadiazole (eg, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxa Diazole, 1,3,4-oxadiazole), furazane, thiadiazole (eg, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole), triazole (eg, 1 , 2,3-triazole, 1,2,4-triazole), tetrazole and the like.
  • thiazole isothiazole, imidazole, pyrazole, oxazole, oxadiazole (eg, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxa Diazole, 1,3,4-oxadiazole), furazane, thiadiazole (eg, 1,2,3-thiadiazole, 1,
  • Examples of the “5-membered monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring” include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, oxazolidine, thiazolidine and the like.
  • the “5-membered nitrogen-containing heterocycle” is preferably thiadiazole, thiazole, oxadiazole or pyrazole.
  • the “5-membered nitrogen-containing heterocycle” optionally has a substituent at a substitutable position.
  • saturated / unsaturated hydrocarbon ring or saturated / unsaturated heterocycle includes “saturated or unsaturated 5- to 7-membered hydrocarbon ring”, “saturated or unsaturated 5-membered” To 7-membered heterocycle ".
  • saturated or unsaturated 5- to 7-membered hydrocarbon ring include a 6-membered aromatic hydrocarbon ring (that is, benzene) and a 5- to 7-membered non-aromatic hydrocarbon ring.
  • Examples of the “5-membered to 7-membered non-aromatic hydrocarbon ring” include 5-membered to 7-membered cycloalkane, cycloalkene, cycloalkadiene, etc., and specifically include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene. , Cyclohexene, cyclopentadiene, and cyclohexadiene.
  • “Saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring” means a saturated 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring (eg, pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidine, triazolidine, piperidine having a nitrogen atom in the ring) , Hexahydropyridazine, hexahydropyrimidine, piperazine, homopiperidine, homopiperazine, etc. Tetrahydrofuran having an oxygen atom in the ring, tetrahydropyran, [1,4] dioxane, [1,2] dioxirane, etc.
  • Saturated 5- to 7-membered monocyclic heterocycles eg Dihydropyrrole, pyrrole, dihydropyrazole, pyrazole, dihydroimidazole, imidazole, dihydrotriazole, triazole, tetrahydropyridine, dihydropyridine, pyridine, tetrahydropyridazine, dihydropyridazine, pyridazine, tetrahydropyrimidine, dihydropyrimidine, pyrimidine having a nitrogen atom in the ring , Tetrahydropyrazine, dihydropyrazine, pyrazine, etc., dihydrofuran, furan, dihydropyran, pyran, etc.
  • Dihydrooxazole, oxazole, dihydroisoxazole, isoxazole, dihydrooxazine, oxine having an oxygen atom in the ring Jin, etc. dihydrothiazole having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring, thiazole, dihydro-isothiazole, isothiazole, dihydrothiazine, thiazine and the like).
  • the “saturated / unsaturated hydrocarbon ring or saturated / unsaturated heterocyclic ring” is preferably an unsaturated hydrocarbon ring, and particularly preferably a 6-membered aromatic hydrocarbon ring (benzene ring).
  • the “saturated / unsaturated hydrocarbon ring or saturated / unsaturated heterocycle” has a substituent other than R 2 at a substitutable position of the compound represented by the formula (IA) or the formula (I), if desired. You may have. Moreover, you may have substituents other than Ra at the substitutable position of the compound represented by Formula (II).
  • the “saturated / unsaturated hydrocarbon ring group or saturated / unsaturated heterocyclic group” is a monovalent derived from the above-mentioned “saturated / unsaturated hydrocarbon ring or saturated / unsaturated heterocyclic ring”. And may have a substituent at a substitutable position if desired.
  • the “saturated / unsaturated hydrocarbon ring group or saturated / unsaturated heterocyclic group” preferably includes an unsaturated hydrocarbon ring group (eg, phenyl group) and an unsaturated heterocyclic group (eg, thienyl group). .
  • Examples of the substituent that the “saturated / unsaturated hydrocarbon ring group or saturated / unsaturated heterocyclic group” may have include those similar to those exemplified in the substituent group (a) described later. , Preferably a lower alkoxy group.
  • alkyl group means a linear or branched alkyl group, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, Examples thereof include isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl and the like, and among these, a C 1 -C 6 alkyl group is preferable.
  • aryl group in the “optionally substituted aryl group” used in the present specification examples include phenyl, naphthyl (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl), biphenylyl, anthryl, phenanthryl and the like. Among them, a C 6 -C 14 aryl group is preferable, a C 6-10 aryl group is more preferable, and for example, a phenyl group is widely used.
  • substituent in the “optionally substituted aryl group” include those exemplified in the substituent group (a) described later. As the substituent, a hydroxy group is preferable.
  • the “aryl group” of the “optionally substituted aryl group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions. In the case of two or more, each substituent may be the same or different. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a).
  • acyl group used herein include an optionally substituted hydrocarbon group-carbonyl group, an optionally substituted heterocyclic group-carbonyl group, and an optionally substituted hydrocarbon.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group-carbonyl group” and the “optionally substituted hydrocarbon group-sulfonyl group” include an aliphatic hydrocarbon group, monocyclic saturated Examples thereof include hydrocarbon groups and aromatic hydrocarbon groups, and those having 1 to 16 carbon atoms are preferred.
  • alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl
  • alkenyl groups eg, vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl
  • Butenyl, isobutenyl alkynyl groups (eg, ethynyl, propargyl, 1-propynyl)
  • cycloalkyl groups eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy
  • alkoxycarbonyl Groups eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • aryl groups eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthy
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine; preferably fluorine
  • a lower alkyl group for example, a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • a cycloalkyl group for example, a C 3-6 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • a lower alkynyl group for example, a C 2-6 alkynyl group such as ethynyl, 1-propynyl, propargyl, etc.
  • a lower alkenyl group for example, a C 2-6 alkynyl group such as ethynyl, 1-propy
  • hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions. When the number of groups is 2 or more, each substituent may be the same or different. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a).
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group-carbonyl group” and the “optionally substituted heterocyclic group-sulfonyl group” include, for example, an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic group A heterocyclic group is mentioned.
  • aromatic heterocyclic group include 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. Examples thereof include a cyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group.
  • condensed aromatic heterocyclic group examples include these 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups, 5- to 6-membered rings containing 1 to 2 nitrogen atoms, and 1 sulfur atom. And a group in which one or two 5-membered rings or benzene rings are condensed.
  • Furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • pyrimidinyl eg, 2-pyrimidinyl
  • pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
  • pyrazinyl eg, 2-pyrazinyl
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3- Pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • non-aromatic heterocyclic group examples include a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • examples include heterocyclic groups and fused non-aromatic heterocyclic groups.
  • Examples of the fused non-aromatic heterocyclic group include these 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic groups, 5- to 6-membered rings containing 1 to 2 nitrogen atoms, and one sulfur atom. And groups having 1 to 2 condensed 5-membered rings or benzene rings.
  • a non-aromatic heterocyclic group Pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg, piperidino), morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl), hexamethyleneiminyl (eg, hexamethyleneimine) -1-yl), oxazolidinyl (eg, oxazolidin-3-yl), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-3-yl), imidazolidinyl (eg, imidazolidin-3-yl), dioxolyl (eg, 1,3-dioxole- 4-yl), dioxolanyl (eg, 1,3-dioxolan-4-yl), dihydrooxadiazolyl (eg, 4,5),
  • substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” include those exemplified in the substituent group (a).
  • the “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions. When the number of groups is 2 or more, each substituent may be the same or different. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a).
  • alkyl group “optionally substituted aryl group”, and “acyl group” in the “alkyl group, optionally substituted aryl group or acyl group substituted amino group” are the same as described above. Synonymous with things.
  • the present invention provides a CK2 inhibitor containing a compound represented by formula (IA) or an ester thereof, or a salt thereof as an active ingredient. More specifically, the present invention provides a CK2 inhibitor containing a compound represented by formula (I) or an ester thereof, or a salt thereof as an active ingredient.
  • a series of compounds excluding the following compound (NS-461168) are novel compounds.
  • the present invention also provides a CK2 inhibitor containing a compound represented by formula (II) or an ester thereof, or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention is represented by the formula (IA)
  • R 1-a represents a hydrogen atom, an alkyl group, an amino group, or an alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an amino group substituted with an acyl group
  • R 2 represents a carboxyl group Represents a methylene carboxyl group or a nitro group
  • n represents an integer of 1 to 3), or an ester thereof, or a salt thereof.
  • ring A ′ and ring B ′ do not form a condensed ring, and R 1-a is substituted with an amino group, an alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an acyl group.
  • examples of the compound represented by the formula (IA) include a compound represented by the formula (I).
  • the compound represented by formula (IA) when ring A ′ and ring B ′ form a condensed ring and R 1-a represents a hydrogen atom or an alkyl group, the compound represented by formula (IA) is: And a compound represented by the formula (II).
  • the compound represented by the formula (I) or the formula (II) will be described as an example.
  • ring A represents a 5-membered nitrogen-containing heterocyclic ring
  • ring B represents a saturated / unsaturated hydrocarbon ring or a saturated / unsaturated heterocyclic ring
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a substituted group
  • R 2 represents a carboxyl group, a methylene carboxyl group or a nitro group
  • n represents an integer of 1 to 3.
  • the compound represented by the formula (I) is preferably
  • ring B is preferably an unsaturated hydrocarbon ring, particularly preferably a benzene ring.
  • R 2 is preferably a carboxyl group.
  • R 1 is preferably an acyl group.
  • a compound represented by the general formula (I) including a novel compound and a known compound may be referred to as a compound (I).
  • R a represents a carboxyl group, a methylene carboxyl group or a nitro group
  • R b represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a saturated / unsaturated hydrocarbon ring group or a saturated / unsaturated heterocyclic group
  • Rc represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R a is preferably a carboxyl group.
  • R b is preferably an unsaturated hydrocarbon ring group (phenyl group) and an unsaturated heterocyclic group (thienyl group). The unsaturated hydrocarbon ring group and unsaturated heterocyclic group may be substituted with a lower alkoxy group (eg, methoxy group).
  • R c is preferably a hydrogen atom.
  • the compound represented by the general formula (II) may also be referred to as the compound (II).
  • the ester of the compound represented by formula (I) or formula (II) is a compound in which the carboxyl group (or hydroxyl group) of compound (I) or compound (II) is esterified, and is pharmacologically It is preferable that it is acceptable.
  • the ester moiety includes methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, s-butyl ester, t-butyl ester, pentyl ester, isopentyl ester, hexyl ester, heptyl ester, octyl ester, 2 -Esters with aliphatic hydrocarbons such as ethylhexyl ester, nonyl ester, decyl ester, isodecyl ester, undecyl ester, dodecyl ester, tridecyl ester, tetradecyl ester, hexadecyl ester, octadecyl ester (alkyl ester, etc.); cyclohexyl By alicyclic hydrocarbons such as esters, isobornyl esters, bornyl esters, di
  • Ester (cycloalkyl esters, etc.); phenyl ester, such as esters with aromatic hydrocarbons such as benzyl ester (aryl ester, etc.).
  • an ester with an aliphatic hydrocarbon having 5 to 18 carbon atoms eg, pentyl ester, hexyl ester, octyl ester, decyl ester, dodecyl ester, tetradecyl ester, hexadecyl ester, octadecyl ester
  • more octyl ester is there.
  • esters can be produced by reacting a compound represented by formula (I) or formula (II) under known esterification conditions.
  • esters can also be used as prodrugs.
  • Examples of the salt of the compound represented by formula (I) or formula (II) or an ester thereof include pharmacologically acceptable salts, such as trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid. , Tartaric acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cinnamic acid, fumaric acid, phosphonic acid, hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfamine Acid addition salts with acids such as acid and sulfuric acid; for example, metal salts such as sodium, potassium, magnesium and calcium; for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine And salts with organic bases such as
  • compound (I) or compound (II) has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., either one isomer, a mixture of isomers or a compound Included in (I) or compound (II).
  • compound (I) or compound (II) has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I) or compound (II).
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • Compound (I) or Compound (II) may be crystalline or amorphous.
  • compound (I) or compound (II) is a crystal, it is included in compound (I) or compound (II), whether the crystal form is single or a crystal form mixture. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) or Compound (II) may be a solvate (for example, hydrate etc.) or a solvate, and both are included in Compound (I) or Compound (II). Is done.
  • Compound (I) or compound (II) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.) and the like.
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.
  • Compound (I) or an ester thereof and a salt thereof, and compound (II) or an ester thereof and a salt thereof may be collectively referred to as the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention is preferably compound (I) or an ester thereof and a salt thereof.
  • a prodrug is a compound that is converted into the compound of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc., and converted into the compound of the present invention, gastric acid The compound which raise
  • the compound of the present invention has a CK2 inhibitory action. From these actions, the compound of the present invention is effective in the onset and progression of casein kinase II in mammals (eg, humans, monkeys, cats, pigs, horses, cows, mice, rats, guinea pigs, dogs, rabbits, etc.). It is useful as a preventive or therapeutic agent for a disease involved (a disease whose onset or progression is promoted).
  • mammals eg, humans, monkeys, cats, pigs, horses, cows, mice, rats, guinea pigs, dogs, rabbits, etc.
  • It is useful as a preventive or therapeutic agent for a disease involved (a disease whose onset or progression is promoted).
  • cancer eg, acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, malignant lymphoma, choriocarcinoma, multiple myeloma, soft tissue tumor, small cell lung cancer, chronic myelogenous leukemia, thyroid gland
  • Medullary cancer osteosarcoma, head and neck cancer
  • esophageal cancer non-small cell lung cancer, colon cancer, gastric cancer, biliary tract cancer, brain tumor, malignant melanoma, kidney cancer, pancreatic cancer, liver cancer
  • the content of the compound of the present invention in a medicament containing the compound of the present invention as an active ingredient is usually about 0.01 to about 99.9% by weight, preferably about 0.01 to about 10% by weight.
  • the dose of the compound of the present invention depends on age, body weight, general health condition, sex, meal, administration time, administration method, excretion rate, combination of drugs, and the degree of the medical condition being treated at that time of the patient. It is decided in consideration of these and other factors.
  • the dose varies depending on the target disease, symptom, administration subject, administration method, etc.
  • the daily dose of the compound of the present invention is about 0.1 to 100 mg / kg (body weight), preferably about 1 to 10 mg / kg (body weight). ), More preferably about 1 to 3 mg / kg (body weight) is preferably administered once or in 2 to 3 divided doses.
  • the compound of the present invention can be administered alone to obtain a desired effect, or can be used in appropriate combination with other anticancer agents, anti-inflammatory agents and the like.
  • anticancer agents include antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), platinum anticancer agents (eg, cisplatin, carboplatin, etc.), topoisomerase, etc.
  • Inhibitors eg, etoposide, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer agents eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.
  • tyrosine kinase inhibitors eg, gefitinib, imatinib, etc.
  • humanized antibodies eg, Herceptin
  • Anti-inflammatory agents include acetaminophen, phenacetin, ethenamide, sulpyrine, antipyrine, migrenin, aspirin, mefenamic acid, flufenamic acid, diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbi Profen, fenbufen, pranoprofen, fructophenine, epilysole, tiaramid hydrochloride, zaltoprofen, gabexate mesilate, camostat mesilate, urinastatin, colchicine, probenade, sulfinpyrazone, benzbromarone, allopurinol, sodium gold thiomalate, sodium hyaluronate , Sodium salicylate, morphine hydrochloride, salicylic acid, atropy ,
  • the compound of the present invention is blended with a pharmaceutically acceptable carrier, solid preparations such as tablets, capsules, granules and powders; liquid preparations such as syrups and injections; patches, ointments, plasters and the like Transdermal absorption agents; inhalants; suppositories can be appropriately formulated into pharmaceuticals.
  • a pharmaceutically acceptable carrier solid preparations such as tablets, capsules, granules and powders
  • liquid preparations such as syrups and injections
  • Transdermal absorption agents; inhalants; suppositories can be appropriately formulated into pharmaceuticals.
  • the medicament containing the compound of the present invention is administered orally or parenterally, and the above-mentioned compounds may be used alone or in combination of two or more.
  • various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials can be used as the pharmaceutically acceptable carrier. Specifically, excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations, solvents, dissolution aids, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, soothing agents, etc. in liquid preparations can do. Moreover, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used as necessary.
  • excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • lubricants include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
  • the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agents include, for example, surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, Examples include sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose and the like.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinyl pyrrolidone
  • examples include sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose and the like.
  • the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
  • soothing agent include benzyl alcohol.
  • Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
  • Preferable examples of the colorant include tar pigment, caramel, iron sesquioxide, titanium oxide, riboflavin and the like.
  • Preferable examples of the sweetening agent include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
  • CK2 is known to be involved in various in vivo phenomena. Therefore, the compound of the present invention having a CK2 inhibitory action can be a useful tool for elucidating various in vivo phenomena involving CK2. Therefore, the compound of the present invention is also useful as a research reagent.
  • a medicament containing the compound of the present invention can be provided as a liposome preparation containing the compound of the present invention (hereinafter also referred to as the liposome preparation of the present invention).
  • the liposome preparation is a monolayer or multilayer spherical fine particle made of a liposome membrane material.
  • the liposome membrane material materials generally known as phospholipids such as natural phospholipids and synthetic phospholipids can be used.
  • the phospholipid for example, phospholipids such as phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, phosphatidylserine, phosphatidic acid, and phosphatidylinositol are preferably used.
  • phosphatidylcholine examples include natural phosphatidylcholines such as egg yolk lecithin, soybean lecithin, hydrogenated egg yolk lecithin, hydrogenated soybean lecithin, soybean-derived phosphatidylcholine, soybean-derived hydrogenated phosphatidylcholine; saturated or unsaturated carboxylic acids having 7 to 22 carbon atoms;
  • Examples include synthetic systems such as phosphatidylcholine contained as a constituent component. Specific examples include dimyristoyl phosphatidylcholine, dipalmitoyl phosphatidylcholine, dioleoylphosphatidylcholine, and the like.
  • phosphatidylethanolamine examples include natural phosphatidylethanolamines such as soybean-derived phosphatidylethanolamine and soybean-derived hydrogenated phosphatidylethanolamine; synthetic systems such as phosphatidylethanolamine containing a saturated or unsaturated carboxylic acid having 7 to 22 carbon atoms. Is mentioned. Specific examples include dimyristoyl phosphatidylethanolamine, dipalmitoyl phosphatidylethanolamine, dioleoylphosphatidylethanolamine, and the like.
  • phosphatidylglycerol examples include synthetic systems such as phosphatidylglycerol containing a saturated or unsaturated carboxylic acid having 7 to 22 carbon atoms. Specific examples include dimyristoyl phosphatidyl glycerol, dipalmitoyl phosphatidyl glycerol, dioleoyl phosphatidyl glycerol, and the like.
  • phosphatidylserine examples include natural systems such as soybean-derived phosphatidylserine and soybean-derived hydrogenated phosphatidylserine; and synthetic systems such as phosphatidylserine containing a saturated or unsaturated carboxylic acid having 7 to 22 carbon atoms. Specific examples include dimyristoyl phosphatidylserine, dipalmitoyl phosphatidylserine, dioleoylphosphatidylserine, and the like.
  • phosphatidic acid examples include synthetic systems such as phosphatidic acid containing a saturated or unsaturated carboxylic acid having 7 to 22 carbon atoms. Specific examples include dimyristoyl phosphatidic acid, dipalmitoyl phosphatidic acid, dioleoyl phosphatidic acid, and the like.
  • phosphatidylinositol examples include natural phosphatidylinositol such as soybean-derived phosphatidylinositol and soybean-derived hydrogenated phosphatidylinositol, and synthetic phosphatidylinositol can also be used.
  • a liposome preparation By using a liposome preparation, targeting of the drug to the target organ and sustained drug efficacy can be achieved.
  • An auxiliary agent other than the active ingredient such as sugar (lactose, mannitol, etc.), neutral lipid (cholesterol, triglyceride, etc.), charged lipid (phosphatidic acid, stearylamine, etc.) is added to the liposome preparation.
  • sugar lactose, mannitol, etc.
  • neutral lipid cholesterol, triglyceride, etc.
  • charged lipid phosphatidic acid, stearylamine, etc.
  • the liposome preparation can be produced by a known method, specifically by the method described in the examples.
  • the active ingredient in the liposome preparation of the present invention is, for example, about 0.1 to 50 parts by weight, preferably about 0.2 to 20 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the dry weight of the liposome preparation. Parts by weight, more preferably about 0.3 to 10 parts by weight, more preferably about 0.5 to 5 parts by weight.
  • the liposome preparation containing the compound of the present invention is administered to a living body by injection.
  • intravenous injection for the purpose of cancer prevention and / or treatment, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, or the like is appropriately selected depending on the cancer site. Preferably it is administered by intravenous injection.
  • targeting can be achieved by controlling pharmacokinetics, and side effects such as delivery to an undesired target can be avoided.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method or a method analogous thereto.
  • the raw material compound may be used as a salt.
  • a salt those exemplified as the salt of the compound represented by the aforementioned formula (I) or formula (II) are used.
  • commercially available compounds can be easily obtained, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • a protecting group may be used in each reaction, and as a method for removing the protecting group, a method known per se or a method analogous thereto is used.
  • a method of treating with acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
  • the chemical properties of protecting groups, the method of their introduction, and their removal are described in detail, for example, in P. Wuts and T. Greene “Protective Groups in Organic Synthesis” (4 th ed.), John Wiley & Sons NY (2006). ing.
  • a generally known solvent may be used during the reaction.
  • solvents include, for example, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, and aromatic carbonization such as benzene and toluene.
  • Aromatic heterocyclic compounds such as hydrogen, pyridine and lutidine, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, halides such as chloroform and methylene chloride, methanol, ethanol, 2-propanol, 2,2 -Alcohols such as dimethylethanol, hydrocarbon compounds such as hexane, heptane, petroleum ether, carboxylic acids such as formic acid and acetic acid, or water.
  • the solvent used in the reaction may be a single solvent or a mixture of two to six solvents.
  • the reaction may be carried out in the presence of an amine such as triethylamine, N, N-diisopropylamine, pyridine, N-methylmorpholine, or a base such as sodium hydride, sodium hydroxide or potassium carbonate.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or acetic acid.
  • Method 1 Synthesis of Thiadiazole Analog
  • a compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (II), wherein X is N and Y is S ((II) ′ compound).
  • Methyl 4-formylbenzoate (compound 3; commercially available) is condensed with thiocarbazide [NH 2 NHC ( ⁇ S) NH 2 ] to give the corresponding thiosemicarbazone and oxidative cyclization using iron (III) chloride Conversion to aminothiadiazole (compound 4) by reaction followed by treatment with pyridine (step a).
  • Compound 4 obtained in step a is acylated with various acid chlorides, followed by ester hydrolysis to obtain the target compound (one-pot conversion) (step b).
  • Method 2 Synthesis of Thiazole Analog
  • a compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (II), wherein X is CH and Y is S ((II) ′′ compound).
  • Methyl 4-formylbenzoate (compound 3; commercially available) is reacted with methoxymethyltriphenylphosphonium chloride (Wittig reaction) to give the corresponding enol ether and then treated with acid to give phenylacetaldehyde (compound 6) ( Steps a and b).
  • step c The compound 6 obtained in the above step is brominated (step c) and further condensed with thiourea [NH 2 C ( ⁇ S) NH 2 ] to obtain a 2-aminothiazole derivative (compound 8) (step d).
  • step e acylated with 4-methoxybenzoyl chloride (step e) and subjected to ester hydrolysis to obtain the target compound (step f).
  • step c Et 3 N is usually used as a base, but the yield of compound 13 is low under normal conditions. Accordingly, NaH is preferably used as the base in the present invention.
  • Compound 17 is cyanated with KCN to give the corresponding ⁇ -ketonitrile (compound 18) (step c), and aminopyrazole (compound 19) is obtained by condensation with hydrazine catalyzed by methanesulfonic acid (step d).
  • the target compound is then synthesized by acylating compound 19 under standard reaction conditions (step e) and further ester hydrolysis (step f).
  • Method 5 Synthesis of Thiazole Analog
  • a compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (I-II), wherein X is CH and Y is S ((I-II) ′ compound).
  • Condensation of methyl 4- (chlorocarbonyl) benzoate (compound 22; commercially available) with glycine followed by 2,4-dimethoxybenzylamine yields a DMB protected dipeptide (compound 24) (steps a, b).
  • Compound 24 is cyclized by refluxing in toluene in the presence of Lawesson's reagent (step c), and 5-aminothiazole (compound 26) is obtained by DMB deprotection (step d).
  • the target compound is then synthesized by acylating compound 26 under standard reaction conditions and further ester hydrolysis (steps e, f).
  • Method 6 Synthesis of Thiazole Analog
  • a compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (II), wherein X is CH and Y is S ((II) ′′ compound).
  • the amino group of 2-aminothiazole (compound 29; commercially available) is protected with a Boc group to obtain compound 30 (step a).
  • Is obtained step b).
  • the Boc group of compound 31 is deprotected to obtain compound 32 (step c).
  • Compound 33 is obtained by subjecting 4-methoxybenzaldehyde (commercially available) to reductive amination using compound 32 followed by hydrolysis of the ester (steps d and e).
  • Compound 34 is obtained by sulfonamidation of compound 32 with 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (commercially available), followed by hydrolysis of the ester (steps f and e).
  • Compound 35 is obtained by subjecting compound 32 to N-arylation with iodobenzene followed by hydrolysis of the ester (steps g and e).
  • Compound 36 is obtained by acylation of compound 32 with o-acetylsalicyloyl chloride (commercially available) followed by ester hydrolysis (step h, e).
  • Compound 30 is arylated using ethyl 3-iodobenzoate (commercially available) followed by deprotection of the Boc group to give compound 37 (steps i, c).
  • Compound 37 is acylated with 4-methoxybenzoyl chloride followed by ester hydrolysis to give compound 38 (step j, e).
  • the C-arylation of steps b and i is performed in J. Priego et al. Synlett 2007, 19, 2957-2960, and the N-arylation of step g is performed in J. Yin et al. Org. Lett., 2002, 20, 3481. -3484, respectively.
  • Method 7 Synthesis of Thiazole Analog
  • a compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (II), wherein X is CH and Y is S ((II) ′′ compound).
  • the compound 32 and 2,6-dihydroxybenzoic acid (commercially available) are acylated by heating and stirring under microwave irradiation, followed by ester hydrolysis to give compound 39 (steps a and b).
  • the compound 32 and 6-methoxysalicylic acid are acylated by heating and stirring under microwave irradiation, followed by ester hydrolysis to obtain the target compound (compound 40) (steps c and b).
  • Method 8 Synthesis of Thiazole Analog
  • a compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (II), wherein X is CH and Y is S ((II) ′′ compound).
  • Compound 30 is cycloalkylated using ethyl 4-cyclohexanonecarboxylate (commercially available) followed by deprotection of the Boc group to give compound 42 (steps a, b).
  • the target compound (compound 43) is obtained by acylating compound 42 with 4-methoxybenzoyl chloride followed by ester hydrolysis (steps c and d).
  • Method 9 Synthesis of Pyrazole Analog This corresponds to the case where the compound represented by the formula (I) is a compound represented by the formula (I-III) and X is N in the formula (I-III). ((I-III) ′ compound).
  • Compound 16 is ketene dithioacetalized using carbon disulfide and methyl iodide to give compound 44 (step a).
  • Compound 44 is reacted with aniline to obtain compound 45 (step b), and further subjected to ester hydrolysis to obtain the target compound (compound 46) (steps c and d).
  • Compound 47 is cyanomethylated with acetonitrile to give the corresponding ⁇ -ketonitrile (compound 48) (step e), and aminopyrazole (compound 49) is obtained by condensation with hydrazine catalyzed by methanesulfonic acid (step f).
  • the target compound (compound 50) is then synthesized (step d) by acylating compound 49 under standard reaction conditions (step g) and further ester hydrolysis.
  • Method 10 Synthesis of benzoindazole analog (compound of formula (II)) This corresponds to the case where R a is a carboxyl group and R b and R c are not H in the compound represented by formula (II).
  • 4-Amino-3-bromobenzoic acid (compound 51; commercially available) is converted to the methyl ester form (compound 52) under acidic conditions (step a).
  • Intermediate compound 54 is obtained by the Sandmeyer reaction (step b) using potassium iodide, followed by Sonogashira coupling reaction (step c) using trimethylsilylacetylene (TMS-acetylene).
  • a second Sonogashira coupling reaction was performed with various acetylenes (compounds 55a to 55d) using tri-tert-butylphosphine as a ligand for palladium (step d) to remove the TMS group (step e) 3, 4 Obtain methyl ethynylbenzoate derivatives (compounds 56a-d).
  • Compounds 56a-d are subjected to a cycloaddition reaction using hydrazine derivatives (compound 57) and aldehydes (compound 58a or 58b), and catalytic amounts of IPrAuCl and AgOTf to give compounds 59a-f.
  • step g or step h Removal of 4-methoxybenzyl (PMB) group and aromatization of dihydropyrazole ring by treatment with DDQ or TFA (step g or step h), and benzo [g] indazole derivatives (compounds 60a-f) Get. Deprotection of all methyl carbamate and ester (step i) provides the target compounds IIa-f.
  • PMB 4-methoxybenzyl
  • Method 11 Synthesis of benzoindazole analog (compound of formula (II)) This corresponds to the case where R a is a carboxyl group and R b and R c are both H in the compound represented by formula (II).
  • a 5-aryl-1-benzylpyrazole derivative (Compound 65) is synthesized according to a method commonly used in the art for producing pyrazoles from an acetophenone derivative (Compound 61) (Steps a and b).
  • the Sonogashira coupling reaction of compound 65 with TMS acetylene (step c), followed by removal of the TMS group (step d) gives the alkyne derivative (compound 66).
  • Compound 66 is heated in the presence of catalytic amounts of IPrAuCl and AgNTf 2 to give the benzo [g] indazole derivative (compound 67) by intramolecular hydroarylation of the alkyne (step e).
  • the benzyl group and methyl ester are all deprotected to obtain the target compound IIg (step f).
  • Test Example 1 Selection of seed compounds (materials and methods) 1. Expression and Purification of GST Fusion CK2 ⁇ and CK2 ⁇ ′ Purification of GST fusion CK2 ⁇ and ⁇ ′ was according to the method of Grankowski et al. And Li et al. (Grankowski, N. et al. Eur. J. Biochem, 1991. 198, 25-30). .). A plasmid vector in which CK2 ⁇ (amino acid residues 1-335) or ⁇ ′ (amino acid residues 1-334) is incorporated into a pGEX-6T-1 (GE healthcare) vector and expressed as a GST (Glutathione-S-transferase) fusion protein And E.
  • Cell pellet of 200 mL of LB medium was added to 40 mL Lysis buffer (20 mM MOPS pH7.4, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.1 (w / v)% 2-mercaptoethanol, 1% inhibitor cocktail (Sigma))
  • Lysis buffer 20 mM MOPS pH7.4, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.1 (w / v)% 2-mercaptoethanol, 1% inhibitor cocktail (Sigma)
  • the fraction suspended and ultrasonically crushed with was used as a crude fraction (Crude fraction; C).
  • the supernatant obtained after centrifuging the crude fraction at 440,000 g for 10 minutes was used as a soluble fraction (S).
  • the soluble fraction was added to a GSTrap FF 5 mL column (GE healthcare) equilibrated in advance with an equilibration buffer (20 mM MOPS pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM DTT). After column washing, the target protein was eluted with an elution buffer (20 mM MOPS pH 7.4, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 20 mM reduced glutathione).
  • CK2 subunit 90 ⁇ M ATP, 2.2 nM [ ⁇ - 32 P] ATP
  • 5 ⁇ L of the reaction solution was spotted on a 96-well P81 unifilter (Whatman) and washed 20 times with 200 ⁇ L 0.75% phosphoric acid solution.
  • 20 ⁇ L MicroScinti-0 (Packard) was added to each well, and after 30 minutes, TOP count NXT (Perkin Elmer) was used.
  • CK2 enzyme activity was defined as 1 Unit when 1 nmol phosphate group was incorporated into the substrate at 37 ° C. for 1 minute.
  • CK2 inhibitor candidate compounds were extracted by in silico screening based on the protein structure information of CK2. 174 compounds were selected from a commercial reagent database consisting of 3 million compounds.
  • Example 1 Synthesis of 4- (5-acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl) benzoic acid (Compound 5-1) (see Scheme 1) (Step a) Synthesis of methyl 4- (5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) benzoate (Compound 4) of thiosemicarbazide (10.5 g, 116 mmol) in hot water (115 mL) To a stirred solution was slowly added a mixture of methyl 4-formylbenzoate (compound 3) (19.0 g, 116 mmol) in ethanol (90 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step b Synthesis of 4- (5-acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl) benzoic acid (Compound 5-1) Compound 4 (50 mg, 0.21 mmol) and Et 3 N (0.09 mL, To a stirred mixture of 0.63 mmol) in THF (3 mL) was added acetyl chloride (33.7 mg, 0.43 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 6 hours under ultrasonic conditions. Next, lithium hydroxide monohydrate (26.4 mg, 0.63 mmol) and water (3 mL) were added to the mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 1.5 hours under ultrasonic conditions.
  • reaction mixture was acidified with hydrochloric acid (4 N) until pH ⁇ 2, then cooled to 0 ° C.
  • the white precipitate was collected by suction filtration, washed with water and THF, and dried in vacuo to give compound 5-1 (55 mg, 99% yield) as a white solid.
  • Example 2 to Example 55 In the same manner as in Example 1, compound 4 was acylated with various corresponding acid chlorides to synthesize compounds 5-2 to 5-55.
  • Example 2 (compound 5-2): yield 58 mg 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 3.89 (2H, s), 7.28-7.37 (5H, m), 8.05-8.09 (4H, m); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO- d 6 ) ⁇ : 41.6, 126.9, 127.0 (2C), 128.4 (2C), 129.3 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 133.9, 134.5, 159.0, 160.9, 166.6, 169.7.
  • Example 3 yield 56 mg 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 1.30 (9H, s), 8.09 (4H, br s); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 26.5 (3C), 39.0, 127.0 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 134.1, 159.8, 160.9, 166.7, 176.9.
  • Example 8 yield 43 mg 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 7.37-7.41 (2H, m), 8.09 (4H, br s), 8.22-8.25 (2H, m); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO -d 6 ) ⁇ : 115.3, 115.5, 126.8, 129.9, 131.1, 131.2, 132.2, 133.7, 159.9, 160.9, 163.7, 166.3.
  • Example 9 yield 33 mg 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 7.77-7.79 (2H, m), 8.07-8.09 (6H, m); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 122.9, 124.9 (2C), 129.3 (2C), 129.9, 130.1 (2C), 130.3 (2C), 133.7, 139.0, 157.3, 169.0, 169.2, 170.2 ..
  • Example 12 yield 58 mg 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 7.85 (1H, s), 8.07 (4H, br s), 8.13 (2H, s); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 126.8 (2C), 127.0 (2C), 127.5, 129.9 (2C), 131.8, 132.3, 133.5, 134.3 (2C), 148.0, 160.1, 160.9, 166.3.
  • Example 16 yield 38 mg 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 8.02-8.09 (4H, m); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 25.1, 126.9 (2C), 130.3 (2C) , 132.9, 133.1, 158.4, 166.5, 169.0, 170.1.
  • Example 17 yield 18 mg 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 3.39 (3H, s), 4.23 (2H, s), 8.05 (4H, br s); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 58.7, 70.5, 126.8 (2C), 130.0 (2C), 132.2, 133.7, 158.3, 160.9, 166.4, 168.7.
  • Example 19 yield 12 mg 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 4.24 (2H, s), 8.06-8.10 (4H, m); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 61.2, 127.0 ( 2C), 130.2 (2C), 132.2, 133.9, 158.6, 160.9, 166.6, 171.7.
  • Example 23 yield 53 mg 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 3.86 (3H, s), 8.02-8.07 (4H, m); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 52.4, 127.3 ( 2C), 130.1 (2C), 131.2, 134.0, 158.0, 158.8, 160.3, 161.8, 165.6.
  • Example 26 yield 49 mg 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 4.50 (2H, s), 8.08 (4H, br s); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 42.3, 127.1 (2C ), 130.2 (2C), 132.4, 133.7, 158.8, 161.3, 165.5, 166.6.
  • Example 28 (compound 5-28): yield 16 mg 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 6.75 (1H, s), 8.05-8.09 (4H, m); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 66.3, 127.2 ( 2C), 130.3 (2C), 132.7, 133.5, 159.8, 161.7, 163.8, 166.7.
  • Example 29 yield 39 mg 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 0.92-0.95 (4H, m), 1.97-2.02 (1H, m), 7.98-8.03 (4H, m); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 9.0 (2C), 13.8, 127.0 (2C), 130.3 (2C), 132.2, 134.0, 159.0, 160.8, 166.7, 172.4.
  • Example 35 yield 21 mg 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 2.11 (3H, s), 2.79-2.87 (4H, m), 8.07 (4H, br s); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 14.6, 28.4, 35.0, 127.0 (2C), 130.2 (2C), 132.3, 133.9, 158.9, 160.9, 166.7, 170.3.
  • Example 54 yield 25 mg 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 1.04 (9H, s), 2.43 (2H, s), 8.08 (4H, br s); 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 29.4 (3C), 31.0, 47.8, 127.0 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 134.0, 158.8, 160.7, 166.6, 170.2.
  • Example 56 Synthesis of 4- [2- (4-methoxybenzamido) thiazol-5-yl] benzoic acid (Compound 10) (see Scheme 2) (Steps a and b) Synthesis of methyl 4- (2-oxoethyl) benzoate (Compound 6) In an argon atmosphere, potassium tert-butoxide (0.51 g, 4.5 mmol) was converted to (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride (13.1 g, 3.8 mmol) in THF (8 mL) was added dropwise at 0 ° C.
  • Step c Synthesis of methyl 4- (1-bromo-2-oxoethyl) benzoate (Compound 7)
  • methylene chloride (1 mL) bromine 96 mg, 0.60 mmol
  • the reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, then dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • Step d Synthesis of methyl 4- (2-aminothiazol-5-yl) benzoate (Compound 8)
  • Ethanol (2 mL) of Compound 7 (110 mg, 0.43 mmol) and thiourea (49 mg, 0.65 mmol) The mixture in) was heated under reflux for 4 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under vacuum and the residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform-methanol (9: 1) to give compound 8 (65 mg, 65% yield) as a white solid. .
  • Step e Synthesis of methyl 4- [2- (4-methoxybenzamido) thiazol-5-yl] benzoate (Compound 9)
  • Compound 8 (40 mg, 0.17 mmol) and triethylamine (0.07 mL, 0.51 mmol)
  • 4-methoxybenzoyl chloride (0.03 mL, 0.22 mmol) was added dropwise at 0 ° C., and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the solvent was then removed under vacuum and the residue was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with hydrochloric acid (1 N) and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • Step f Synthesis of 4- [2- (4-methoxybenzamido) thiazol-5-yl] benzoic acid (Compound 10) Compound 9 (45 mg, 0.13 mmol) and water (1.5 mL) in THF (1.5 mL) ) Was added lithium hydroxide monohydrate (25 mg, 0.65 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was acidified with hydrochloric acid (1 N) until pH ⁇ 2, then cooled to 0 ° C. The white precipitate was collected by suction filtration, washed with water, and vacuum dried to obtain Compound 10 (39 mg, 90% yield) as a white solid.
  • Example 57 Synthesis of 4- [5- (4-methoxybenzamido) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] benzoic acid (Compound 14) (see Scheme 3)
  • Step a Synthesis of methyl (E) -4-[(2-carbamoylhydrazono) methyl] benzoate (Compound 11)
  • Semicarbazide hydrochloride 1.1 g, 10 mmol
  • sodium acetate 1.6 g, 20 mmol
  • Step b Synthesis of methyl 4- (5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzoate (Compound 12) Compound 11 (200 mg, 0.9 mmol) and sodium acetate (148 mg, To a stirred mixture of 1.8 mmol) glacial acetic acid (3 mL) was added dropwise a solution of bromine (160 mg, 1.0 mmol) in glacial acetic acid (1 mL) at room temperature, and the resulting mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured onto crushed ice.
  • Step c Synthesis of methyl 4- [5- (4-methoxybenzamido) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] benzoate (Compound 13) THF of Compound 12 (100 mg, 0.46 mmol) To a stirred mixture in (4 mL) was added sodium hydride (33 mg, 1.4 mmol) in several portions at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, 4-methoxybenzoyl chloride (0.07 mL, 0.48 mmol) was added dropwise, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate.
  • Step d Synthesis of 4- [5- (4-methoxybenzamido) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] benzoic acid (Compound 14)
  • Step f of Example 56 Compound 13 was converted to Compound 14 (white solid, 78% yield).
  • Example 58 Synthesis of 4- [5- (4-methoxybenzamido) -1H-pyrazol-3-yl] benzoic acid (Compound 21) (see Scheme 4) (Steps a and b) Synthesis of methyl 4- (2-bromoacetyl) benzoate (Compound 17) To a stirred solution of 4-acetylbenzoic acid (Compound 15; 1.0 g, 6.1 mmol) in methanol (10 mL) was added concentrated sulfuric acid ( 0.75 mL) was added at room temperature. The resulting mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under vacuum and the residue was extracted with ethyl acetate.
  • Step c Synthesis of methyl 4- (2-cyanoacetyl) benzoate (Compound 18) To a stirred mixture of Compound 17 (191 mg, 0.74 mmol) in ethanol (3 mL) was added potassium cyanide (109 mg, 2.2 mmol). Of water (1 mL) was added at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Hydrochloric acid (1 N, 1.5 mL) was added to the reaction mixture and the resulting precipitate was collected by suction filtration, washed with water, dried in vacuo, then hexane-ethyl acetate (2: 1) was used.
  • Step d Synthesis of methyl 4- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) benzoate
  • Hydrazine 1 was added to a stirred mixture of Compound 18 (102 mg, 0.5 mmol) in ethanol (2.5 mL). Hydrate (0.03 mL, 0.6 mmol) and methanesulfonic acid (0.01 mL, 0.1 mmol) were added at room temperature. The resulting mixture was stirred at reflux for 1 hour. The precipitate was filtered off through Celite, and the filtrate was purified by silica gel column chromatography using chloroform-methanol (15: 1) to obtain Compound 19 (44 mg, 40% yield) as a yellow solid.
  • Step e Synthesis of methyl 4- [5- (4-methoxybenzamido) -1H-pyrazol-3-yl] benzoate (Compound 20)
  • Step e Synthesis of methyl 4- [5- (4-methoxybenzamido) -1H-pyrazol-3-yl] benzoate
  • Step f Synthesis of 4- [5- (4-methoxybenzamido) -1H-pyrazol-3-yl] benzoic acid (Compound 21)
  • Step f of Example 56 Compound 20 to Compound 21 ( A white solid, 99% yield) was produced.
  • Example 59 Synthesis of 4- [5- (4-methoxybenzamido) thiazol-2-yl] benzoic acid (Compound 28) (see Scheme 5)
  • Step a Synthesis of 2- [4- (methoxycarbonyl) benzamide] acetic acid (Compound 23) Glycine (0.5 g, 6.7 mmol) and sodium hydrogen carbonate (1.7 g, 20.1 mmol) in water (50 mL) Methyl 4- (chloroformyl) benzoate (Compound 22; 1.4 g, 7.0 mmol) was added dropwise, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • Step c Synthesis of methyl 4- [5- (2,4-dimethoxybenzylamino) thiazol-2-yl] benzoate (Compound 25)
  • Compound 24 9 mg, 0.25 mmol
  • Lawesson's reagent 122 mg, 0.30 mmol
  • toluene 5 mL
  • the solvent was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform-methanol (20: 1) to obtain compound 25 (38 mg, 40% yield) as a yellow oil.
  • Step d Synthesis of methyl 4- (5-aminothiazol-2-yl) benzoate (Compound 26)
  • a mixture of Compound 25 (75 mg, 0.20 mmol), TFA (0.4 mL) and methylene chloride (1.6 mL) was prepared. Stir at room temperature for 20 minutes and then concentrate the solvent. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform-methanol (15: 1) to obtain Compound 26 (22 mg, 48% yield) as a yellow solid.
  • Step e Synthesis of methyl 4- [5- (4-methoxybenzamido) thiazol-2-yl] benzoate (Compound 27)
  • Step e Synthesis of methyl 4- [5- (4-methoxybenzamido) thiazol-2-yl] benzoate
  • Step f Synthesis of 4- [5- (4-methoxybenzamido) thiazol-2-yl] benzoic acid (Compound 28)
  • Step f Synthesis of 4- [5- (4-methoxybenzamido) thiazol-2-yl] benzoic acid
  • Example 60 Synthesis of ethyl 4- (2-aminothiazol-5-yl) benzoate (Compound 32) (see Scheme 6)
  • Step a Synthesis of tert-butyl thiazol-2-ylcarbamate (compound 30) 2-aminothiazole (compound 29; 1 g, 10 mmol) and Et 3 N (1.8 mL, 12 mmol) and DMAP (2 mg )
  • THF 5 mL
  • di-tert-butyl dicarbonate 2.4 g, 11 mmol
  • Step b Synthesis of ethyl 4- [2- (tert-butoxycarbonylamino) thiazol-5-yl] benzoate (Compound 31)
  • Compound 30 50 mg, 0.25 mmol obtained in Step a under an argon atmosphere
  • ethyl acetate 4-iodobenzoate (0.06 mL) in a mixture of palladium acetate (2.8 mg, 0.013 mmol) and triphenylphosphine (6.6 mg, 0.025 mmol) and cesium carbonate (163 mg, 0.5 mmol) in DMF (1.25 mL). , 0.38 mmol) was added via syringe and the mixture was stirred at 120 ° C.
  • Step c Synthesis of ethyl 4- (2-aminothiazol-5-yl) benzoate (Compound 32)
  • Compound 31 45 mg, 0.13 mmol
  • TFA 0.4 mL
  • methylene chloride 1.6 mL
  • the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform-methanol (15: 1) to obtain compound 32 (22 mg, 48% yield) as a yellow solid.
  • Example 61 Synthesis of 4- [2- (4-methoxybenzylamino) thiazol-5-yl] benzoic acid (Compound 33) (see Scheme 6) To a mixture of compound 32 (50 mg, 0.2 mmol) obtained in Example 60 and 4-methoxybenzaldehyde (0.03 mL, 0.22 mmol) in methylene chloride (1.5 mL) under argon atmosphere was added 1M chlorotriisopropoxytitanium.
  • Example 62 Synthesis of 4- [2- (4-methoxyphenylsulfonamido] thiazol-5-yl] benzoic acid (Compound 34) (see Scheme 6) To a stirred mixture of compound 32 (50 mg, 0.2 mmol) obtained in Example 60 in pyridine (1.5 mL), 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (46 mg, 0.22 mmol) was added and the resulting mixture was allowed to cool to room temperature. For 72 hours. The solvent was then removed under vacuum and the residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with hydrochloric acid (1 N) and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • Example 63 Synthesis of 4- [2- (phenylamino) thiazol-5-yl] benzoic acid (Compound 35) (see Scheme 6) Compound 32 (100 mg, 0.4 mmol) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (11 mg, 0.024 mmol) and xantphos (21 mg, 0.036 mmol) and sodium obtained in Example 60 under an argon atmosphere To a mixture of tert-butoxide (62 mg, 0.64 mmol) in toluene (3 mL) was added iodobenzene (0.07 mL, 0.6 mmol) via syringe and the mixture was stirred at 100 ° C. for 4 h.
  • Example 64 Synthesis of 4- [2- (2-hydroxybenzamido) thiazol-5-yl] benzoic acid (Compound 36) (see Scheme 6) To a stirred mixture of Compound 32 (50 mg, 0.2 mmol) obtained in Example 60 and Et 3 N (0.08 mL, 0.6 mmol) in THF (2 mL) was added o-acetylsalicyloyl chloride (60 mg, 0.3 mmol). mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was then removed under vacuum and the residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • Example 65 Synthesis of ethyl 3- (2-aminothiazol-5-yl) benzoate (Compound 37) (see Scheme 6) Under an argon atmosphere, compound 30 (100 mg, 0.5 mmol) obtained in Example 60, palladium acetate (5.6 mg, 0.025 mmol), triphenylphosphine (13.1 mg, 0.05 mmol), and cesium carbonate (325 mg, 1.0 mmol). ) In DMF (2.5 mL) was added with ethyl 3-iodobenzoate (0.12 mL, 0.75 mmol) via syringe and the mixture was stirred at 120 ° C. for 6 h.
  • Example 66 Synthesis of 3- [2- (4-methoxybenzamido) thiazol-5-yl] benzoic acid (Compound 38) (see Scheme 6) Compound 37 was converted to compound 38 (white solid, 78% yield) in the same manner as in steps e and f of Example 56.
  • CK2 ⁇ inhibitory activity (IC 50 ) and CK2 ⁇ ′ inhibitory activity (IC 50 ) in Tables 1 to 10 are the same as “Measurement of CK2 enzyme activity” and “In vitro CK2 inhibitory activity evaluation” used in Test Example 1 described above And measured. Furthermore, the CK2 ⁇ inhibitory activity (%) and CK2 ⁇ ′ inhibitory activity (%) of each test compound (32 ⁇ M) are also shown in the table.
  • NS-461168 a seed compound, was obtained from Namiki Shoji Co., Ltd., and cc-4791, which serves as a positive control for CK2 inhibition, was obtained by chemical synthesis according to the production method described in Non-Patent Document 1.
  • Example 67 Synthesis of 4- [2- (2,6-dihydroxybenzamido) thiazol-5-yl] benzoic acid (Compound 39) (see Scheme 7)
  • Step a, b Compound 32 (100 mg, 0.4 mmol) and 2,6-dihydroxybenzoic acid (74 mg, 0.48 mmol) in chlorobenzene (1.2 mL) were mixed with phosphorus trichloride (0.04 mL, 0.4 mmol). And the resulting mixture was stirred at 135 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation.
  • Example 68 Synthesis of 4- [2- (2-hydroxy-6-methoxybenzamido) thiazol-5-yl] benzoic acid (Compound 40) (see Scheme 7) (Step c, b) Phosphorus trichloride (0.02 mL, 0.2 mmol) was added to a mixture of compound 32 (50 mg, 0.2 mmol) and 6-methoxysalicylic acid (56 mg, 0.3 mmol) in chlorobenzene (1.2 mL). The resulting mixture was stirred at 135 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation.
  • Example 70 Synthesis of 4- [3- (phenylamino) -1H-pyrazol-5-yl] benzoic acid (Compound 46) (see Scheme 9)
  • Step a Synthesis of methyl 4- [3,3-bis (methylthio) acryloyl] benzoate (Compound 44)
  • Sodium hydride (60% dispersion in mineral oil; 450 mg, 11.2 mmol) at room temperature in benzene (20 mL
  • Compound 16 1000 mg, 5.6 mmol
  • Carbon disulfide 0.5 mL, 8.4 mmol
  • Step b Synthesis of methyl 4- [3- (methylthio) -3- (phenylamino) acryloyl] benzoate (Compound 45)
  • Compound 44 (141 mg, 0.5 mmol) and aniline (0.068 mL, 0.75) under argon atmosphere mmol) in toluene (4 mL) was added boron trifluoride diethyl ether complex (5.7 mg, 0.05 mmol), and the resulting mixture was stirred with heating under reflux for 2 hours.
  • Step c, d Synthesis of 4- [3- (phenylamino) -1H-pyrazol-5-yl] benzoic acid (Compound 46)
  • Compound 45 (127 mg, 0.39 mmol) and hydrazine monohydrate (0.03 mL) , 0.58 mmol) in a mixture of tert-butyl alcohol (3 mL) was added acetic acid (0.03 mL) and the resulting mixture was stirred with heating under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the solvent was removed under vacuum and the residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform-methanol (20: 1) to give the corresponding pyrazole (90 mg, 79% yield) as a white solid. Obtained.
  • Step f Synthesis of ethyl 6- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) nicotinate (Compound 49)
  • Compound 48 (87 mg, 0.4 mmol) and hydrazine monohydrate (0.04 mL, 0.8 mmol)
  • methanesulfonic acid (0.026 mL, 0.4 mmol)
  • the resulting mixture was stirred under heating to reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under vacuum, and the residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform-methanol (10: 1) to obtain compound 49 (77 mg, 83% yield) as a yellow solid. It was.
  • Example 72 Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -1H-benzo [g] indazole-7-carboxylic acid (Compound IIb) (see Scheme 10)
  • Step a Synthesis of methyl 4-amino-3-bromobenzoate (Compound 52) Sulfuric acid was added to a mixture of 4-amino-3-bromobenzoic acid (Compound 12; 5.4 g, 25 mmol) in methanol (30 mL). (0.83 mL) was added and the resulting mixture was refluxed for 20 hours. The mixture was cooled to 0 ° C. and basified with saturated aqueous sodium bicarbonate (about 100 mL). The precipitate was collected and washed with water. Recrystallization from methanol-water gave Compound 52 (5.34 g, 93% yield) as a white solid.
  • Step b Synthesis of methyl 3-bromo-4-iodobenzoate (Compound 53)
  • Compound 52 (5.0 g, 21.7 mmol) was suspended in 6N hydrochloric acid (40 mL) with stirring.
  • a solution of potassium iodide 5.4 g, 32.6 mmol
  • the mixture was stirred vigorously in the dark at room temperature for 24 hours.
  • Step c Synthesis of methyl 3-bromo-4-[(trimethylsilyl) ethynyl] benzoate (Compound 54)
  • Compound 53 (3.60 g, 10.6 mmol)
  • PdCl 2 (PPh 3 ) 2 190 mg, under argon atmosphere
  • 0.27 mmol 0.27 mmol
  • copper iodide 50.0 mg, 0.27 mmol
  • THF 35 mL
  • triethylamine 7. mL, 53 mmol
  • trimethylsilylacetylene 1.8 mL, 12.7 mmol
  • Step d, e Synthesis of methyl 4-ethynyl-3-[(4-methoxyphenyl) ethynyl] benzoate
  • Compound 54 (636 mg, 2.00 mmol), PdCl 2 (PhCN) 2 under argon atmosphere (23.0 mg, 0.06 mmol) and copper iodide (7.6 mg, 0.04 mmol) were suspended in 1,4-dioxane (2.0 mL), and diisopropylamine (0.8 mL, 6.00 mmol), 1 -Ethynyl-4-methoxybenzene (compound 55b; 0.3 mL, 2.20 mmol) and tritertiary butylphosphine (0.03 mL, 0.12 mmol) were added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours, diluted with ethyl acetate and filtered through silica gel. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography using hexane to obtain the corresponding diyne (751 mg, about 100% yield) as a yellow oil.
  • Diyne (262 mg, 0.70 mmol) was dissolved in methanol (7.0 mL), and potassium carbonate (300 mg, 2.20 mmol) was added to this solution. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and then neutralized with a saturated aqueous citric acid solution.
  • Step f Synthesis of dimethyl 2- (4-methoxybenzyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2,3-dihydro-1H-benzo [g] indazole-1,7-dicarboxylate (Compound 59b) Argon Under atmosphere, compound 56b (20 mg, 0.069 mmol), compound 57 (5.8 mg, 0.028 mmol), paraformaldehyde (compound 58a) [1.7 mg, 0.055 mmol (as formaldehyde)], IPrAuCl (2.1 mg, 0.0035 mmol) and A mixture of silver trifluoromethanesulfonate (0.9 mg, 0.0035 mmol) was dissolved in acetic acid (0.35 mL) and stirred at 35 ° C.
  • Step g, i Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -1H-benzo [g] indazole-7-carboxylic acid
  • Compound IIb Compound 59b (15 mg, 0.029 mmol) and anisole (0.016 mL, 0.15 mmol) ) was dissolved in trifluoroacetic acid (0.4 mL), and the solution was stirred at 80 ° C. for 12 hours. The reaction solution was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
  • step g This crude product was dissolved in 1,4-dioxane (0.3 mL), and 3N aqueous sodium hydroxide solution (0.059 mL, 0.18 mmol) was added. The reaction solution was stirred at 40 ° C. for 12 hours, cooled to room temperature, added with ammonium chloride (16 mg, 0.29 mmol), and stirred for 1 hour.
  • Example 73 Synthesis of 4- (thiophen-2-yl) -1H-benzo [g] indazole-7-carboxylic acid (Compound IId) (see Scheme 10)
  • compound 54 (938 mg, 3.0 mmol) was coupled with 2-ethynylthiophene (compound 55c; 359 mg, 3.32 mmol) to give 4-ethynyl-3- (thiophenine).
  • Methyl -2-ylethynyl) benzoate Compound 56c; 259 mg, 69% yield was obtained as pale yellow crystals.
  • Example 74 Synthesis of 4-phenyl-1H-benzo [g] indazole-7-carboxylic acid (Compound IIa) (see Scheme 10) In a similar procedure to steps d and e of Example 72, compound 54 (319 mg, 1.03 mmol) was coupled with ethynylbenzene (compound 55a) to give ethynyl 4-ethynyl-3- (phenylethynyl) benzoate (compound 56a 168 mg, 63% yield) as a light brown solid.
  • Step f Synthesis of dimethyl 2- (4-methoxybenzyl) -4-phenyl-2,3-dihydro-1H-benzo [g] indazole-1,7-dicarboxylate (Compound 59a) Subsequently, Example 72 In the same manner as in Step f, Compound 56a (50 mg, 0.192 mmol) was converted to 2- (4-methoxybenzyl) -4-phenyl-2,3-dihydro-1H-benzo [g] indazole-1,7- Dimethyl dicarboxylate (Compound 59a; 20.0 mg, 22% yield (51% rsm)) was obtained as a yellow oil.
  • Example 75 Synthesis of 3-Isopropyl-4- (thiophen-2-yl) -1H-benzo [g] indazole-7-carboxylic acid (Compound IIe) (see Scheme 10) As in step f of Example 72 Compound 56c (40 mg, 0.15 mmol) to 3-isopropyl-2- (4-methoxybenzyl) -4- (thiophen-2-yl) -2,3-dihydro-1H-benzo [g] indazole-1 , 7-Dicarboxylate (Compound 59e; 67.6 mg, 85% yield) was obtained as a yellow oil. In addition, isobutyraldehyde (compound 58b) was used instead of compound 58a.
  • Step h, i Synthesis of 3-isopropyl-4- (thiophen-2-yl) -1H-benzo [g] indazole-7-carboxylic acid (Compound IIe) in dichloromethane / water (5/1, 1.2 mL) A mixture of Compound 59e (65 mg, 0.12 mmol) and DDQ (83 mg, 0.37 mmol) was stirred at room temperature for 18 hours. The resulting mixture was diluted with chloroform, washed with water and dried over sodium sulfate.
  • Example 76 Synthesis of 3-isopropyl-4- (4-methoxyphenyl) -1H-benzo [g] indazole-7-carboxylic acid (Compound IIc)
  • Compound 56b 29 mg, 0.10 mmol
  • 3-isopropyl-2- (4-methoxybenzyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2,3-dihydro-1H-benzo [g] indazole-1,7-dicarboxylate Compound 59c; 40.0 mg, 72% yield
  • Example 77 Synthesis of 4-propyl-1H-benzo [g] indazole-7-carboxylic acid (Compound IIf) In a manner similar to Example 72, steps d and e, Compound 15 (358 mg, 1.15 mmol) and Using 1-pentene (Compound 16d; 0.10 mL, 1.26 mmol), methyl 4-ethynyl-3- (pent-1-ynyl) benzoate (Compound 56d; 50.5 mg, 19% yield) was obtained as a white solid.
  • Example 78 Synthesis of 1H-benzo [g] indazole-7-carboxylic acid (compound IIg) (see Scheme 11) (step a) methyl 3-bromo-4- [3- (dimethylamino) acryloyl] benzoate ( Synthesis of Compound 63) A mixture of Compound 61 (5.53 g, 21.5 mmol) in dimethylformamide dimethyl acetal (Compound 62; 17.3 mL, 129 mmol) was stirred in an open vessel at 85 ° C. for 8 hours.
  • Step b Synthesis of methyl 4- (1-benzyl-1H-pyrazol-5-yl) -3-bromobenzoate (Compound 65)
  • Compound 63 (312 mg, 1.0 mmol), BnNHNH 2 (Compound 64; 0.22 mL , 2.0 mmol) and sodium acetate (205 mg, 2.5 mmol) in acetic acid (1.0 mL) at 60 ° C. for 5 hours.
  • the mixture was diluted with water and cooled on ice. Sodium hydroxide was added to the mixture until the pH was about 12, and then the resulting mixture was extracted twice with diethyl ether.
  • Step c, d Synthesis of methyl 4- (1-benzyl-1H-pyrazol-5-yl) -3-ethynylbenzoate
  • Compound 65 (74 mg, 0.20 mmol) in toluene (0.5 mL) ), PdCl 2 (PhCN) 2 (7.7 mg, 0.020 mmol) and copper chloride (3.8 mg, 0.020 mmol), i-Pr 2 NH (84 mL, 0.60 mmol) and TMS-acetylene (55 mL, 0.40 mmol), as well as a solution of t-Bu 3 P in toluene (40 mL) was added under an argon atmosphere.
  • Step e Synthesis of methyl 1-benzyl-1H-benzo [g] indazole-7-carboxylate (Compound 67)
  • Compound 66 29 mg, 0,092 mmol
  • IPrAuCl 2.9 mg, 4.6 ⁇ mol
  • a mixture of silver trifluoromethanesulfonate 1.8 mg, 4.6 ⁇ mol
  • the residue was purified by silica gel column chromatography using hexane-ethyl acetate (4: 1) to obtain Compound 67 (11.0 mg, 38%) as a white solid.
  • Step f Synthesis of 1H-benzo [g] indazole-7-carboxylic acid (Compound IIg)
  • Compound 67 11 mg, 0.035 mmol
  • DMSO 25 mL, 0.35 mmol
  • THF 0 ° C.
  • T-BuOK 27 mg, 0.24 mmol
  • water 0.1 mL
  • the mixture was stirred at 0 ° C. for 0.5 h and at room temperature for 0.5 h.
  • the mixture was diluted with water (ca.
  • the structures of the obtained compounds IIa to IIg are shown in Table 11 together with CK2 ⁇ inhibitory activity (IC 50 ) and CK2 ⁇ ′ inhibitory activity (IC 50 ).
  • the CK2 ⁇ inhibitory activity and CK2 ⁇ ′ inhibitory activity were measured in the same manner as the “CK2 enzyme activity measurement” and “in vitro CK2 inhibitory activity evaluation” used in Test Example 1 described above.
  • Example 80 Production of Liposome Formulation (Material) 1,2-Diasteroyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC) and dimethyldioctadecyl ammonium bromide (DDAB) are purchased from Avanti Polar Lipids, Inc (Alabaster, AL, USA). Cholesterol (Chol) is purchased from Nacalai Tesque, Inc (Kyoto, Japan). 1,2-Diasteroyl-sn-glycero-3-phosphatidyl-ethanolamine-N- [methoxy (polyethylene glycol 2000)] (PEG2000-DSPE) is purchased from NOF (Tokyo, Japan).
  • Rhodamine-1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine is purchased from Invitrogen, Inc (Carlsbad, CA, USA). All other materials are of the highest purity available.
  • mice (animal) ICR mice (4 weeks old, male, 20 g) are purchased from Japan SLC, Inc (Shizuoka, Japan). All protocols for animal experiments are approved by the Animal Experimentation Committee of graduate School of Pharmaceutical Sciences of Kyoto University.
  • Liposomes are prepared based on previous reports (Teshima M. et al., J Controll Release (97), 2004. pp. 211-8.) Using DSPC, Chol, DDAB and PEG2000-DSPE.
  • the mixture is first dissolved in chloroform and then completely dried under reduced pressure. The lipid layer is then hydrated in dextrose solution (5 w / v%). The suspension is vortexed and sonicated under nitrogen gas.
  • the particle size is made uniform by passing three times.
  • the liposome particle size and zeta potential are measured with a Zetasizer Nano ZS instrument (Malvern Instruments, Inc., Southborough, Mass., USA).
  • rhodamine-DHPE is added to the lipid mixture at a rate of 0.2 mol% of total lipids.
  • Rhodamine-labeled liposomes are injected into the tail vein of mice at a dose of 25 ⁇ g lipid / g, and the mice are euthanized after a predetermined time. Liver, kidney, spleen and testis are excised, washed with PBS and weighed. At the same time, blood is collected from the vein using a heparinized syringe. Homogenize each organ with PBS. Extraction of rhodamine-DHPE from tissue homogenates is performed by a slightly modified method of Bligh and Dyer's lipid extraction method (Bligh EG, Dyer WJ Can J Biochem Physiol 37 (8), 1959. pp.
  • Rhodamine-labeled liposomes are injected into mice by the method described above. One hour after the injection, the mouse is euthanized, the kidney and testis are excised and washed with PBS. The organs are frozen in OCT compound (Sakura Finetechnical Co. Ltd, Tokyo, Japan) without immobilizing the organs, and sections are prepared using a cryostat (Leica CM 3000; Leica Microsystems, Nussloch, Germany). A section (about 10 ⁇ m thick) is mounted on a slide glass and observed with a fluorescence microscope (Biozero, Keyence, Osaka, Japan). Slides are fixed with 4% paraformaldehyde and subjected to hematoxylin and eosin staining.
  • Test Example 2 Cell growth inhibition evaluation 1 The cell growth inhibitory activity of compound 21, compound IIb and compound IId having strong CK2 inhibitory activity was examined. As test cells, cancer cells HCT-116 cells were used, and 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium was used. Evaluated by (MTS) assay. The results are shown in FIG. These data correlated with CK2 inhibitory activity.
  • Test Example 3 Cell growth inhibition evaluation 2 HCT-116 cells were cultured in McCoy's 5A medium (GIBCO) supplemented with 10% (v / v) FBS at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator. Growth inhibition activity was performed in 96-well plates (BD Falcon) using cancer cell lines A549 cells (lung cancer cells), HCT-116 cells (colon cancer cells) and MCF-7 (breast cancer cells). Each cell was seeded at a concentration of 5000 cells / well and 50 ⁇ L culture solution and left for 6 hours. Each compound was dissolved in DMSO and diluted 200 times with a culture solution in advance. After adding 40 ⁇ L of a new culture solution, 30 ⁇ L of each compound was added.
  • the final concentration of DMSO in the culture solution was adjusted to be equal to 0.125% (v / v). After treatment with compound, it was further incubated for 72 hours. Each well was washed twice with a medium containing no phenol red [McCoy's 5A medium (Thermo Scientific)]. After 1 hour incubation with 100 ⁇ L culture, 20 ⁇ L MTS reagent (Promega) was added to the cell culture in each well and incubated for an additional 40 minutes. Absorbance at 490 nm of each well was measured with a Wallac 1420 ARVO SX multilabel counter (Perkin Elmer).
  • the compound of the present invention has excellent CK2 inhibitory activity and is useful as a CK2 inhibitor having no side effects such as toxic expression.
  • a CK2 inhibitor having excellent activity is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases involving CK2 (eg, nephritis, cancer).
  • a highly active CK2 inhibitor can be a useful chemical probe in elucidating the physiological role of CK2.

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Abstract

　本発明は、優れたＣＫ２阻害活性を有し、且つ安全性の高い新規化合物及びそれらの用途を提供することを目的とし、式（Ｉ）（式中、環Ａは５員含窒素複素環を表し；環Ｂは飽和／不飽和炭化水素環若しくは飽和／不飽和複素環を表し；Ｒ１は、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、又はアシル基を表し；Ｒ２はカルボキシル基、メチレンカルボキシル基又はニトロ基を表し；ｎは１から３の整数を表す。）で表される化合物又はその塩、若しくはそのプロドラッグを有効成分として含有するＣＫ２阻害剤等を提供する。

Description

キナーゼ阻害剤
　本発明は、ＣＫ２阻害作用を有し、腎炎や各種癌などの予防・治療に有用な化合物又はその塩、並びにその用途等に関する。
　プロテインキナーゼの１種であるＣＫ２（カゼインキナーゼＩＩとも称する）は、腎炎発症時の腎臓において過剰に発現しており、天然物由来のＣＫ２阻害剤（emodin、apigenin）投与により、腎炎モデル動物の腎障害が改善されることが知られている（非特許文献１）。また、ＣＫ２は、各種の癌においてもその発現量が増大しているという報告があり、アポトーシス阻害作用を有することが知られている。
　以上の点から、ＣＫ２阻害剤はこれらの疾患の新規治療薬として期待されている。
　これまでに報告されている大半のＣＫ２阻害剤（特許文献１～３、非特許文献３～７）は縮環構造を有している。医薬品の開発において、一般に縮環構造を含む低分子化合物は非縮環性化合物に比べ、溶解性、体内動態、及び毒性発現等の点で問題を生じるリスクが高い。また、非特許文献２では非縮環構造のＣＫ２阻害剤が開示されているが、その活性は十分なものとは言えない。
　また、既存のＣＫ２阻害剤には副作用として精巣毒性が報告されているものがある。
　従って、より優れたＣＫ２阻害活性を有し、且つ毒性発現等の副作用のない、新規な骨格を有するＣＫ２阻害剤の開発が求められている。
　特許文献４には、ＣＫ２阻害活性を有する下記化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、各記号の定義は特許文献４中で定義されるとおりである）
　特許文献５には、ＡＴＰ利用性酵素に対して阻害活性を有する下記化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、各記号の定義は特許文献５中で定義されるとおりである）
特開２００７－１４５７８６号公報 ＷＯ２０１０－１２１２２５号公報 ＷＯ２００９－８６２６４号公報 ＷＯ２００５－７００４２号公報 ＷＯ２００６－２０７６７号公報
Yamada, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005, 102,7736-7741. Pagano, M. A. et al. ChemBioChem 2007, 8, 129-139. Nie, Z. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 4191-4195. Chilin, A. et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 752-759. Hung, M. -S. et al. BMC Cancer 2009, 9, 135-144. Cozza, G. et al. Biochem. J. 2009, 421, 387-395. Lopez-Ramos, M. et al. FASEB J. 2010, 24, 3171-3185.
　本発明は、ＣＫ２阻害活性を有する新規化合物及びそれらの用途を提供することを目的とする。
　本発明者らは、まず、既存のＣＫ２阻害剤の効果を動物レベルで詳細に検討した。結果、副作用として精巣毒性が観察された。既存ＣＫ２阻害剤は２種の活性サブユニット（ＣＫ２αおよびＣＫ２α’）を非選択的に阻害するため、ＣＫ２α阻害によって腎炎を抑制する一方で、ＣＫ２α’阻害による精巣毒性を示したと考えられた。そこで本発明者らは、副作用のない腎炎治療法を目指して、ＣＫ２αを特異的に阻害し得る低分子化合物の探索を試みた。
　初めに、ＣＫ２のＸ線結晶構造解析を行い、ＣＫ２阻害剤の結合様式を詳細に解明した[Acta Crystallogr. sect. F 2009, 65, 75-79.］。続いてここで得られたタンパク構造情報に基づき、ｉｎ　ｓｉｌｉｃｏバーチャルスクリーニング手法を確立した。本手法を用いて約３００万化合物のスクリーニングを行った。
　結果、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表される、チアジアゾール誘導体ＮＳ－４６１１６８が新規なＣＫ２阻害剤のシード化合物となり得ることを見出した。
　ＮＳ－４６１１６８はその合成方法がHeterocycles (2004) 63(10), 2243-2267で示されているが、ＣＫ２阻害活性との関連性については何ら報告されていない。
　ＮＳ－４６１１６８の類縁化合物を種々合成し、構造活性相関研究を行った結果、非常に高い活性を有する化合物を創出することに成功し、本発明を完成するに至った。さらに本発明者らは、ある種の縮環構造を有する化合物が優れたＣＫ２阻害活性を有することも見出した。即ち、本発明は、以下の通りである。
[１]式（Ｉ－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、環Ａ’は５員含窒素複素環を表し；環Ｂ’は飽和／不飽和炭化水素環若しくは飽和／不飽和複素環を表し；環Ａ’と環Ｂ’は縮環を形成していてもよく；Ｒ１－aは、水素原子、アルキル基、アミノ基、若しくはアルキル基、置換されていてもよいアリール基又はアシル基で置換されたアミノ基を表し；Ｒ２はカルボキシル基、メチレンカルボキシル基又はニトロ基を表し；ｎは１から３の整数を表す。）で表される化合物又はそのエステル、或いはその塩、但し下記化合物を除く。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［２］式（Ｉ－Ａ）で表される化合物が、式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、環Ａは５員含窒素複素環を表し；環Ｂは飽和／不飽和炭化水素環若しくは飽和／不飽和複素環を表し；Ｒ１は、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、又はアシル基を表し；Ｒ２はカルボキシル基、メチレンカルボキシル基又はニトロ基を表し；ｎは１から３の整数を表す。）で表される化合物である、上記［１］記載の化合物又はそのエステル、或いはその塩。
［３］式（Ｉ）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｘは、ＣＨ又はＮ（窒素原子）を表し；Ｙは、Ｓ（硫黄原子）、Ｏ（酸素原子）、ＮＨ又はＣＨ２（メチレン基）を表す。）である、上記［２］記載の化合物又はそのエステル、或いはその塩。
［４］環Ｂが不飽和炭化水素環である、上記［２］記載の化合物又はそのエステル、或いはその塩。
［５］環Ｂがベンゼン環である、上記［２］記載の化合物又はそのエステル、或いはその塩。
［６］Ｒ２がカルボキシル基である、上記［２］記載の化合物又はそのエステル、或いはその塩。
［７］上記［１］又は［２］記載の化合物又はそのエステル、或いはその塩を有効成分として含有する医薬。
［８］リポソーム製剤である、上記［７］記載の医薬。
［９］式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、環Ａは５員含窒素複素環を表し；環Ｂは飽和／不飽和炭化水素環若しくは飽和／不飽和複素環を表し；Ｒ１は、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、又はアシル基を表し；Ｒ２はカルボキシル基、メチレンカルボキシル基又はニトロ基を表し；ｎは１から３の整数を表す。）で表される化合物又はその塩、若しくはそのプロドラッグを有効成分として含有するＣＫ２阻害剤。
［１０］プロドラッグが、エステルである、上記［９］記載の阻害剤。
［１１］式（Ｉ）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｘは、ＣＨ又はＮ（窒素原子）を表し；Ｙは、Ｓ（硫黄原子）、Ｏ（酸素原子）、ＮＨ又はＣＨ２（メチレン基）を表す。）である、上記［９］記載の阻害剤。
［１２］環Ｂが不飽和炭化水素環である、上記［９］記載の阻害剤。
［１３］環Ｂがベンゼン環である、上記［９］記載の阻害剤。
［１４］Ｒ２がカルボキシル基である、上記［９］記載の阻害剤。
［１５］上記［９］に記載の阻害剤を含有する、ＣＫ２が関与する疾患の予防又は治療薬。
［１６］ＣＫ２が関与する疾患が、腎炎及び癌からなる群より選択される、上記［１５］記載の予防又は治療薬。
［１７］上記［９］記載の阻害剤を含有する、試薬。
［１８］式（Ｉ－Ａ）で表される化合物が、式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｒａはカルボキシル基、メチレンカルボキシル基又はニトロ基を表し；Ｒｂは、水素原子、アルキル基、又は飽和／不飽和炭化水素環基若しくは飽和／不飽和複素環基を表し；Ｒｃは、水素原子又はアルキル基を表す。）で表される化合物である、上記［１］記載の化合物又はエステル、或いはその塩。
［１９］Ｒａがカルボキシル基である、上記［１８］記載の化合物又はエステル、或いはその塩。
［２０］上記［１８］記載の化合物又はエステル、或いはその塩を有効成分として含有する医薬。
［２１］上記［１８］記載の化合物又はその塩、若しくはそのプロドラッグを有効成分として含有するＣＫ２阻害剤。
　本発明により、より優れたＣＫ２阻害活性を有し、且つ毒性発現等の副作用のないＣＫ２阻害剤が提供される。優れた活性を有するＣＫ２阻害剤は、ＣＫ２が関与する疾患（例、腎炎、癌）の予防・治療薬として有用である。さらに、高い活性を有するＣＫ２阻害剤はＣＫ２の生理的役割を解明する上で有用なケミカルプローブとなり得る。
本発明化合物の細胞増殖阻害活性を調べた結果を表すグラフである。
　以下、本明細書で用いられる各記号の定義について詳述する。
　本明細書中で用いられる「５員含窒素複素環」としては、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１つの窒素原子を有する「５員単環式含窒素芳香族複素環」又は「５員単環式含窒素非芳香族複素環」が挙げられる。
　「５員単環式含窒素芳香族複素環」としては、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（例、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）、フラザン、チアジアゾール（例、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール）、テトラゾール等が挙げられる。
　「５員単環式含窒素非芳香族複素環」としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン等が挙げられる。
　「５員含窒素複素環」として、好ましくは、チアジアゾール、チアゾール、オキサジアゾール及びピラゾールである。
　該「５員含窒素複素環」は、所望により置換可能な位置に置換基を有していてもよい。
　本明細書中で用いられる「飽和／不飽和炭化水素環若しくは飽和／不飽和複素環」としては、「飽和若しくは不飽和の５員ないし７員炭化水素環」、「飽和若しくは不飽和の５員ないし７員複素環」が挙げられる。
　「飽和若しくは不飽和の５員ないし７員炭化水素環」としては、６員の芳香族炭化水素環（すなわちベンゼン）、５員ないし７員の非芳香族炭化水素環が挙げられる。「５員ないし７員の非芳香族炭化水素環」としては、例えば、５員ないし７員のシクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジエン等が挙げられ、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエンが挙げられる。
　「飽和若しくは不飽和の５員ないし７員複素環」としては、飽和の５員ないし７員の単環式複素環（例；窒素原子を環内に有するピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン等、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、[１，４]ジオキサン、[１，２]ジオキシラン等、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン等、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン等、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン等）、及び不飽和の５員ないし７員の単環式複素環（例；窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン等、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン等、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン等、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン等、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン等）が挙げられる。
　「飽和／不飽和炭化水素環若しくは飽和／不飽和複素環」としては、好ましくは不飽和炭化水素環であり、特に好ましくは６員の芳香族炭化水素環（ベンゼン環）である。
　該「飽和／不飽和炭化水素環若しくは飽和／不飽和複素環」は、所望により式（Ｉ－Ａ）又は式（Ｉ）で表される化合物の置換可能な位置にＲ２以外の置換基を有していてもよい。また式（ＩＩ）で表される化合物の置換可能な位置にＲa以外の置換基を有していてもよい。
　本明細書中で用いられる「飽和／不飽和炭化水素環基若しくは飽和／不飽和複素環基」は、上記した「飽和／不飽和炭化水素環若しくは飽和／不飽和複素環」に由来する１価の基であり、所望により置換可能な位置に置換基を有していてもよい。「飽和／不飽和炭化水素環基若しくは飽和／不飽和複素環基」としては、好ましくは不飽和炭化水素環基（例、フェニル基）及び不飽和複素環基（例、チエニル基）が挙げられる。
　「飽和／不飽和炭化水素環基若しくは飽和／不飽和複素環基」が有していてもよい置換基としては、後述の置換基群（ａ）で例示したものと同様なものが挙げられるが、好ましくは低級アルコキシ基である。
　本明細書中で用いられる「アルキル基」は、直鎖状或いは分岐状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられ、なかでもＣ１－Ｃ６アルキル基が好ましい。
　本明細書中で用いられる「置換されていてもよいアリール基」における「アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル（例、１－ナフチル、２－ナフチル）、ビフェニリル、アントリル、フェナントリル等が挙げられ、なかでもＣ６－Ｃ１４アリール基が好ましく、Ｃ６－１０アリール基がより好ましく、例えば、フェニル基等が汎用される。当該「置換されていてもよいアリール基」における「置換基」としては、後述の置換基群（ａ）に例示されるものが挙げられる。置換基として、好ましくはヒドロキシ基が挙げられる。
　当該「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１～５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。
　本明細書中で用いられる「アシル基」としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基－カルボニル基、置換されていてもよい複素環基－カルボニル基、置換されていてもよい炭化水素基－スルホニル基、置換されていてもよい複素環基－スルホニル基等が挙げられる。
　「置換されていてもよい炭化水素基－カルボニル基」及び「置換されていてもよい炭化水素基－スルホニル基」における「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１～１６個のものが好ましい。具体的には、アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル）、アルケニル基（例、ビニル、１－プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル）、アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、１－プロピニル）、シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）およびアリール基（例、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、ビフェニリル、２－アンスリル；好ましくはフェニル）等が用いられる。
　当該「置換されていてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、
（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素；好ましくはフッ素）、
（２）低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１－６アルキル基など）、
（３）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３－６シクロアルキル基など）、
（４）低級アルキニル基（例えば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギルなどのＣ２－６アルキニル基など）、
（５）低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ２－６アルケニル基など）、
（６）アラルキル基（例えば、ベンジル、α－メチルベンジル、フェネチルなどのＣ７－１２アラルキル基など）、
（７）アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６－１０アリール基など、好ましくはフェニル基）、
（８）低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどのＣ１－６アルコキシ基など）、
（９）アリールオキシ基（例えば、フェノキシなどのＣ６－１０アリールオキシ基など）、
（１０）ホルミル基または低級アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのＣ１－６アルキル－カルボニル基など）、
（１１）アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどのＣ６－１０アリール－カルボニル基など）、
（１２）ホルミルオキシ基または低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなどのＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基など）、
（１３）アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどのＣ６－１０アリール－カルボニルオキシ基など）、
（１４）カルボキシル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどのＣ１－６アルコキシ－カルボニル基など）、
（１６）アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのＣ７－１２アラルキルオキシ－カルボニル基など）、
（１７）カルバモイル基、
（１８）モノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチルなどのモノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－Ｃ１－６アルキル基など）、
（１９）オキソ基、
（２０）アミジノ基、
（２１）イミノ基、
（２２）アミノ基、
（２３）モノ－低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基など）、
（２４）ジ－低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノなどのジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基など）、
（２５）置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基（例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、Ｃ６－１０アリール－カルバモイル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、オキソ基などから選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基；例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニルなど）、
（２６）アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１－３アルキレンジオキシ基など）、
（２７）ヒドロキシ基、
（２８）ニトロ基、
（２９）シアノ基、
（３０）メルカプト基、
（３１）スルホ基、
（３２）スルフィノ基、
（３３）ホスホノ基、
（３４）スルファモイル基、
（３５）モノ－低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ－プロピルスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－ブチルスルファモイルなどのモノ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基など）、
（３６）ジ－低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジブチルスルファモイルなどのジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基など）、
（３７）低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオなどのＣ１－６アルキルチオ基など）、
（３８）アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオなどのＣ６－１０アリールチオ基など）、
（３９）低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどのＣ１－６アルキルスルフィニル基など）、
（４０）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなどのＣ６－１０アリールスルフィニル基など）、
（４１）低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどのＣ１－６アルキルスルホニル基など）、
（４２）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのＣ６－１０アリールスルホニル基など）、
（４３）低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、メチルカルボニルアミノなどのＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基など）などからなる群（本明細書中、置換基群（ａ）という）から選択される置換基が用いられる。
　当該「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１～５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。
　「置換されていてもよい複素環基－カルボニル基」及び「置換されていてもよい複素環基－スルホニル基」における、「複素環基」としては、例えば、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
　該芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する５～７員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５～７員の単環式芳香族複素環基と、１乃至２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環等が１乃至２個縮合した基等が挙げられる。
　芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、６－キノリル）、イソキノリル（例、３－イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル、６－キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２－ベンゾフリル、３－ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２－ベンゾオキサゾリル）、ベンゾイソオキサゾリル（例、７－ベンゾイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、ベンゾイミダゾール－１－イル、ベンゾイミダゾール－２－イル、ベンゾイミダゾール－５－イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－３－イル、インドール－５－イル）、インダゾリル（例、１Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル、２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン－２－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）等の縮合芳香族複素環基；等が挙げられる。
　該非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する５～７員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら５～７員の単環式非芳香族複素環基と、１乃至２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環等が１乃至２個縮合した基等が挙げられる。
　非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１－ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン－１－イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン－３－イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン－３－イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－３－イル）、ジオキソリル（例、１，３－ジオキソール－４－イル）、ジオキソラニル（例、１，３－ジオキソラン－４－イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、２－チオキソ－１，３－オキサゾリジン－５－イル、テトラヒドロピラニル（例、４－テトラヒドロピラニル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロイソインドリル（例、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル）、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－イル）、インダニル（例、インダン－５－イル）、クロメニル（例、４Ｈ－クロメン－２－イル、２Ｈ－クロメン－３－イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４－ジヒドロフタラジン－４－イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン－１－イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）等の縮合非芳香族複素環基；等が挙げられる。
　当該「置換されていてもよい複素環基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
　当該「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１～５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。
　「アルキル基、置換されていてもよいアリール基又はアシル基で置換されたアミノ基」における、「アルキル基」、「置換されていてもよいアリール基」、及び「アシル基」はそれぞれ、上述したものと同義である。
　本発明は式（Ｉ－Ａ）で表される化合物又はそのエステル、或いはその塩を有効成分として含有するＣＫ２阻害剤を提供する。
　より具体的には、本発明は式（Ｉ）で表される化合物又はそのエステル、或いはその塩を有効成分として含有するＣＫ２阻害剤を提供する。式（Ｉ）中、下記化合物（ＮＳ－４６１１６８）を除く一連の化合物は新規化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　本発明は又、式（ＩＩ）で表される化合物又はそのエステル、或いはその塩を有効成分として含有するＣＫ２阻害剤を提供する。
　本発明は、式（Ｉ－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、環Ａ’は５員含窒素複素環を表し；環Ｂ’は飽和／不飽和炭化水素環若しくは飽和／不飽和複素環を表し；環Ａ’と環Ｂ’は縮環を形成していてもよく；Ｒ１－aは、水素原子、アルキル基、アミノ基、若しくはアルキル基、置換されていてもよいアリール基又はアシル基で置換されたアミノ基を表し；Ｒ２はカルボキシル基、メチレンカルボキシル基又はニトロ基を表し；ｎは１から３の整数を表す。）で表される化合物又はそのエステル、或いはその塩を提供する。
　式（Ｉ－Ａ）中、環Ａ’と環Ｂ’が縮環を形成せず、Ｒ１－aがアミノ基、若しくはアルキル基、置換されていてもよいアリール基又はアシル基で置換されたアミノ基を表す場合、式（Ｉ－Ａ）で表される化合物としては、式（Ｉ）で表される化合物が例示される。
　式（Ｉ－Ａ）中、環Ａ’と環Ｂ’が縮環を形成して、Ｒ１－aが水素原子又はアルキル基を表す場合、式（Ｉ－Ａ）で表される化合物としては、式（ＩＩ）で表される化合物が例示される。
　式（Ｉ－Ａ）で表される化合物の具体例として式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物を例にとって、説明する。
　以下、式（Ｉ）で表される化合物について説明する。尚、特に記載のない限り、各基の定義は上述したものと同義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　式（Ｉ）中、環Ａは５員含窒素複素環を表し；環Ｂは飽和／不飽和炭化水素環若しくは飽和／不飽和複素環を表し；Ｒ１は、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、又はアシル基を表し；Ｒ２はカルボキシル基、メチレンカルボキシル基又はニトロ基を表し；ｎは１から３の整数を表す。
　式（Ｉ）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
は、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｘは、ＣＨ又はＮ（窒素原子）を表し；Ｙは、Ｓ（硫黄原子）、Ｏ（酸素原子）、ＮＨ又はＣＨ２（メチレン基）を表す。）である。
　式（Ａ－１）中、ＸがＮであり、ＹがＳである場合（即ち、環Ａがチアジアゾールである場合）、ＸがＮであり、ＹがＯである場合（即ち、環Ａがオキサジアゾールである場合）、ＸがＣＨであり、ＹがＳである場合（即ち、環Ａがチアゾールである場合）が好ましい。式（Ａ－２）中、ＸがＮである場合（即ち、環Ａがピラゾールである場合）が好ましい。
　即ち、式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、各記号の定義は上述の通りである）
で表される化合物である。
　式（Ｉ）中、環Ｂとして、好ましくは不飽和炭化水素環であり、特に好ましくはベンゼン環である。
　式（Ｉ）中、Ｒ２として、好ましくはカルボキシル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ１として、好ましくはアシル基である。
　本明細書中では、新規化合物及び公知化合物を含め、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）とも称する場合がある。
　以下、式（ＩＩ）で表される化合物について説明する。尚、特に記載のない限り、各基の定義は上述したものと同義である。
　式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　式（ＩＩ）中、Ｒａはカルボキシル基、メチレンカルボキシル基又はニトロ基を表し；Ｒｂは、水素原子、アルキル基、又は飽和／不飽和炭化水素環基若しくは飽和／不飽和複素環基を表し；Ｒｃは、水素原子又はアルキル基を表す。
　式（ＩＩ）中、Ｒａとして、好ましくはカルボキシル基である。
　式（ＩＩ）中、Ｒｂとして、好ましくは不飽和炭化水素環基（フェニル基）及び不飽和複素環基（チエニル基）である。当該不飽和炭化水素環基及び不飽和複素環基は低級アルコキシ基（例、メトキシ基）で置換されていてもよい。
　式（ＩＩ）中、Ｒｃとして、好ましくは水素原子である。
　本明細書中では、一般式（ＩＩ）で表される化合物を化合物（ＩＩ）とも称する場合がある。
　式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物のエステルとしては、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）の有するカルボキシル基（乃至はヒドロキシル基）がエステル化された化合物であって薬理学的に許容しうるものであることが好ましい。エステル部位としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓ－ブチルエステル、ｔ－ブチルエステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチルエステル、オクチルエステル、２－エチルヘキシルエステル、ノニルエステル、デシルエステル、イソデシルエステル、ウンデシルエステル、ドデシルエステル、トリデシルエステル、テトラデシルエステル、ヘキサデシルエステル、オクタデシルエステル等の脂肪族炭化水素によるエステル（アルキルエステル等）；シクロヘキシルエステル、イソボルニルエステル、ボルニルエステル、ジシクロペンタジエニルエステル、トリシクロデカニルエステル等の脂環式炭化水素によるエステル（シクロアルキルエステル等）；フェニルエステル、ベンジルエステル等の芳香族炭化水素によるエステル（アリールエステル等）等が挙げられる。好ましくは炭素数５～１８の脂肪族炭化水素によるエステル（例、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、オクチルエステル、デシルエステル、ドデシルエステル、テトラデシルエステル、ヘキサデシルエステル、オクタデシルエステル）、より好ましくはオクチルエステルである。また、カルボキシメチルエステル、ジメチルアミノメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、フタリジルエステル、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル等も例示される。なお、エステル部位を複数有する場合、それぞれのエステル部位は、同一であっても良く、異なっていても良い。
　これらのエステルは式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物を公知のエステル化の条件で反応することにより製造することができる。具体的には、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を縮合剤として使ったカルボン酸とアルコールのエステル化反応により製造することができる。
　これらのエステルはプロドラッグとして使用することもできる。
　式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物又はそのエステルの塩としては、薬理学的に許容しうる塩等が挙げられ、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩；例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩；例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。
　化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も、異性体の混合物も化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。
　化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）は、結晶であっても無晶形であってもよい。化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）が結晶である場合、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）に包含される。
　化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）は、同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
　化合物（Ｉ）又はそのエステル、及びその塩、並びに化合物（ＩＩ）又はそのエステル、及びその塩を総称して本発明化合物と称する場合もある。
　本発明化合物として、好ましくは化合物（Ｉ）又はそのエステル、及びその塩である。
　本願発明において、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）はプロドラッグとして提供され、また使用することができる。プロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして本発明化合物に変換する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）に変換する化合物をいう。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert－ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、上記した化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化された化合物または化合物（Ｉ）のカルボキシ基がメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　化合物（ＩＩ）のプロドラッグも同様である。
　本発明化合物は、ＣＫ２阻害作用を有する。これらの作用から、本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等）に対し、カゼインキナーゼＩＩがその発症や進行に関与する疾患（発症又は進行が促進される疾患）の予防又は治療薬として有用である。
　このような疾患としては、例えば、腎炎、癌（例、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、絨毛癌、多発性骨髄腫、軟部腫瘍、小細胞肺ガン、慢性骨髄性白血病、甲状腺髄様癌、骨肉腫、頭頸部癌、食道癌、非小細胞肺ガン、大腸癌、胃癌、胆道癌、脳腫瘍、悪性黒色腫、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌）等が挙げられる。
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬（例えば腎炎治療薬や抗癌剤等）中における本発明化合物の含有量は製剤全体に対して通常、約０．０１～約９９．９重量％、好ましくは約０．０１～約１０重量％である。
　本発明化合物の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
　投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によって異なるが、例えば、本発明化合物を１日量約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、好ましくは約１～１０ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、更に好ましくは約１～３ｍｇ／ｋｇ（体重）程度を１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ましい。
　本発明化合物は、所望の効果を得るために、単独で投与することもでき、又他の抗癌剤、抗炎症剤等と適宜組み合わせて用いることができる。
　他の抗癌剤としては、例えば、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５－フルオロウラシル等）、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、白金系抗癌剤（例、シスプラチン、カルボプラチン等）、トポイソメラーゼ阻害剤（例、エトポシド等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、チロシンキナーゼ阻害剤（例、ゲフィニチブ、イマニチブ等）、ヒト化抗体（例、ハーセプチン等）等が挙げられる。
　抗炎症剤としては、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォン又はその塩等の非ステロイド性抗炎症剤等が挙げられる。
　本発明化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；シロップ剤、注射剤等の液状製剤；貼付剤、軟膏剤、硬膏剤等の経皮吸収剤；吸入剤；坐剤として、適宜製剤化して医薬とすることができる。
　本発明化合物を含有する医薬は、経口又は非経口投与され、上記した化合物を１種単独で用いてもよく、又は２種以上を併用して用いてもよい。
　薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質を用いることができる。具体的には、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等を配合することができる。又、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
　滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤の例としては、結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤の例としては、でんぷん、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。
　溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられる。
　溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤の例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　等張化剤の好適な例として、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　緩衝剤の好適な例として、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩及びクエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤の好適な例として、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤の好適な例として、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤の好適な例として、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
　着色剤の好適な例として、例えばタール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等が挙げられる。
　甘味剤の好適な例として、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
　ＣＫ２は、種々の生体内現象に関与していることが知られている。従って、ＣＫ２阻害作用を有する本発明化合物は、ＣＫ２が関与する種々の生体内現象を解明するのに役立つツールとなり得る。従って本発明化合物は、研究用試薬としても有用である。
　本発明化合物を含有する医薬は本発明化合物を内包するリポソーム製剤として提供され得る（以下、本発明のリポソーム製剤とも称する）。リポソーム製剤はリポソーム膜素材からなる単層または多重層球形微細粒子である。リポソーム膜素材としては、天然リン脂質、合成リン脂質など、一般にリン脂質として知られるものが使用できる。リン脂質としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、およびホスファチジルイノシトールなどのリン脂質が好ましく用いられる。
　ホスファチジルコリンとしては、例えば、卵黄レシチン、大豆レシチン、水添卵黄レシチン、水添大豆レシチン、大豆由来ホスファチジルコリン、大豆由来水添ホスファチジルコリン等の天然系ホスファチジルコリン；炭素数７～２２の飽和あるいは不飽和カルボン酸を構成成分として含むホスファチジルコリン等の合成系が挙げられる。具体例としては、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリンなどが挙げられる。
　ホスファチジルエタノールアミンとしては、例えば、大豆由来ホスファチジルエタノールアミン、大豆由来水添ホスファチジルエタノールアミン等の天然系ホスファチジルエタノールアミン；炭素数７～２２の飽和あるいは不飽和カルボン酸を含むホスファチジルエタノールアミン等の合成系が挙げられる。具体例としては、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンなどが挙げられる。
　ホスファチジルグリセロールとしては、例えば、炭素数７～２２の飽和あるいは不飽和カルボン酸を含むホスファチジルグリセロール等の合成系が挙げられる。具体例としては、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロールなどが挙げられる。
　ホスファチジルセリンとしては、例えば、大豆由来ホスファチジルセリン、大豆由来水添ホスファチジルセリンなどの天然系；炭素数７～２２の飽和あるいは不飽和カルボン酸を含むホスファチジルセリン等の合成系が挙げられる。具体例としては、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、ジオレオイルホスファチジルセリンなどが挙げられる。
　ホスファチジン酸としては、例えば、炭素数７～２２の飽和あるいは不飽和カルボン酸を含むホスファチジン酸等の合成系が挙げられる。具体例としては、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジオレオイルホスファチジン酸などが挙げられる。
　ホスファチジルイノシトールとしては、例えば、大豆由来ホスファチジルイノシトール、大豆由来水添ホスファチジルイノシトール等の天然系ホスファチジルイノシトールが挙げられ、合成系のホスファチジルイノシトールも使用することができる。
　リポソーム製剤とすることにより、薬物の目的臓器へのターゲティング、薬効の持続化が図られる。リポソーム製剤には、活性成分（すなわち本発明化合物）以外の助剤、例えば糖類（ラクトース、マンニトール等）、中性脂質（コレステロール、トリグリセライド等）、荷電脂質（ホスファチジン酸、ステアリルアミン等）を加えることができる。リポソーム製剤は公知の方法により製造することができ、具体的には実施例にて記載する方法により製造することができる。
　本発明のリポソーム製剤中における有効成分、即ち、本発明化合物の含有量は、リポソーム製剤の乾燥重量１００重量部に対して、例えば約０．１～５０重量部、好ましくは約０．２～２０重量部、さらに好ましくは約０．３～１０重量部、より好ましくは約０．５～５重量部である。
　本発明化合物を内包したリポソーム製剤は、注射により生体に投与する。例えば癌の予防及び／又は治療を目的とする場合には、癌の存在部位により静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等、適宜選択する。好ましくは静脈内注射により投与される。
　リポソーム製剤として投与することにより、体内動態を制御することで標的指向化が可能となり、所望しない標的への送達等の副作用を回避することができる。
製造法
　本発明化合物は以下に示す方法又はこれに準ずる方法等によって製造することができる。なお、以下の製造法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前述の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物の塩として例示したものが用いられる。
　原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
　各反応において保護基を用いる場合があるが、保護基の除去方法としては、それ自体公知又はそれに準じた方法が用いられる。具体的には酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。保護基の化学的特性、その導入の手法、及びその除去は例えばP. Wuts and T. Greene“Protective Groups in Organic Synthesis” (4thed.), John Wiley & Sons NY (2006)に詳述されている。
　又、各反応および原料化合物合成の各反応において、反応中に一般的に知られる溶媒を用いる場合がある。
　一般的に知られる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ピリジン、ルチジン等の芳香族へテロ環化合物、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化物、メタノール、エタノール、２－プロパノール、２，２－ジメチルエタノール等のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の炭化水素化合物、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類、あるいは、水等が挙げられる。
　又、反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、２種類から６種類の溶媒を混合して用いる場合もある。
　又、反応において、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等のアミン類、水素化ナトリウムや水酸化ナトリウムや炭酸カリウム等の塩基を共存させて行なう場合がある。
　又、反応において、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を共存させて行なう場合がある。
　下記製造方法では、反応試薬及び反応条件の一例を示したが、いずれも、利用する化学反応に応じて当業者が適宜選択／変更することができる。
　なお、製造スキーム中の各記号は次の意味を表す。
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡｇＮＴｆ２：ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド銀
ＡｇＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸銀
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
ＤＤＱ：２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＢＴＵ：Ｏ-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＩＰｒＡｕＣｌ：１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン塩化金（Ｉ）
ｉＰｒ２ＮＨ：ジイソプロピルアミン
ＫＯｔ－Ｂｕ（ｔ－ＢｕＯＫ）：カリウムt-ブトキシド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ：メチル基
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｓＯＨ：メタンスルホン酸
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム
ＮａＯｔ－Ｂｕ：ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＰＣｌ３：三塩化リン
Ｐｄ/Ｃ：パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２：ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｈＣｌ：クロロベンゼン
ＰｈＩ：ヨードベンゼン
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ｔ－ＢｕＯＨ：ｔ－ブタノール
ｔ－Ｂｕ３Ｐ：トリ－ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴｉＣｌ（Ｏｉ－Ｐｒ）３：クロロトリイソプロポキシチタン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴｓＯＨ：ｐ－トルエンスルホン酸
ＲＣＯ：アシル基
ｒｔ：室温
方法１：チアジアゾールアナログの合成
　式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ－Ｉ）で表される化合物であって、式（Ｉ－Ｉ）中、ＸがＮであり、ＹがＳである場合に該当する（（Ｉ－Ｉ）’化合物）。
　４－ホルミル安息香酸メチル（化合物３；市販）をチオカルバジド［ＮＨ２ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２］と縮合させて対応するチオセミカルバゾンを得、塩化鉄（ＩＩＩ）を用いた酸化的環化反応によってアミノチアジアゾール（化合物４）に変換し、次いでピリジンで処理する（工程ａ）。
　工程ａで得られた化合物４を、種々の酸クロリドを用いてアシル化し、続いてエステル加水分解することによって目的化合物を得る（ｏｎｅ－ｐｏｔ変換）（工程ｂ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
方法２：チアゾールアナログの合成
　式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ－Ｉ）で表される化合物であって、式（Ｉ－Ｉ）中、ＸがＣＨであり、ＹがＳである場合に該当する（（Ｉ－Ｉ）’’化合物）。
　４－ホルミル安息香酸メチル（化合物３；市販）をメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドと反応させ（Ｗｉｔｔｉｇ反応）、対応するエノールエーテルを得、次いで、酸で処理してフェニルアセトアルデヒド（化合物６）を得る（工程ａ，ｂ）。
　上記工程で得られた化合物６を臭素化し（工程ｃ）、さらにチオ尿素［ＮＨ２Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２］と縮合することによって２－アミノチアゾール誘導体（化合物８）を得る（工程ｄ）。次いで、化合物８を４－メトキシベンゾイルクロリドでアシル化し（工程ｅ）、エステル加水分解を行って目的化合物を得る（工程ｆ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
方法３：オキサジアゾールアナログの合成
　式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ－Ｉ）で表される化合物であって、式（Ｉ－Ｉ）中、ＸがＮであり、ＹがＯである場合に該当する（（Ｉ－Ｉ）’’’化合物）。
　４－ホルミル安息香酸メチル（化合物３；市販）をセミカルバジド［ＮＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２］塩酸塩と反応させてセミカルバゾン（化合物１１）を得（工程ａ）、臭素を用いた酸化的環化反応によって環化してオキサジアゾール体（化合物１２）を得る（工程ｂ）。化合物１２を４－メトキシベンゾイルクロリドでアシル化し化合物１３を得る（工程ｃ）。次いで化合物１３のエステル加水分解を行って目的化合物を得る（工程ｄ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　工程ｃにおいて、塩基としては通常Ｅｔ３Ｎが使用されるが、通常の条件では化合物１３の収率が低い。従って本発明においては塩基としてＮａＨを用いることが好ましい。
方法４：ピラゾールアナログの合成
　式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ－ＩＩＩ）で表される化合物であって、式（Ｉ－ＩＩＩ）中、ＸがＮである場合に該当する（（Ｉ－ＩＩＩ）’化合物）。
　４－アセチル安息香酸（化合物１５；市販）をメチルエステル体に変換し（工程ａ）、次いでｐ－トルエンスルホン酸の存在下、ＮＢＳでα－臭素化することにより、α－ブロモケトン（化合物１７）を得る（工程ｂ）。
　化合物１７をＫＣＮでシアノ化し対応するβ－ケトニトリル（化合物１８）を得（工程ｃ）、メタンスルホン酸で触媒されるヒドラジンとの縮合によりアミノピラゾール（化合物１９）を得る（工程ｄ）。次いで、標準的な反応条件下で化合物１９をアシル化し（工程ｅ）さらにエステル加水分解することによって、目的化合物を合成する（工程ｆ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
方法５：チアゾールアナログの合成
　式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ－ＩＩ）で表される化合物であって、式（Ｉ－ＩＩ）中、ＸがＣＨであり、ＹがＳである場合に該当する（（Ｉ－ＩＩ）’化合物）。
　４－（クロロカルボニル）安息香酸メチル（化合物２２；市販）の、グリシン、次いで２，４－ジメトキシベンジルアミンとの縮合によってＤＭＢで保護されたジペプチド（化合物２４）を得る（工程ａ，ｂ）。Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬の存在下、トルエン中で還流することによって化合物２４を環化し（工程ｃ）、ＤＭＢ脱保護によって５－アミノチアゾール体（化合物２６）を得る（工程ｄ）。次いで、標準的な反応条件下で化合物２６をアシル化し、さらにエステル加水分解することによって、目的化合物を合成する（工程ｅ，ｆ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
方法６：チアゾールアナログの合成
　式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ－Ｉ）で表される化合物であって、式（Ｉ－Ｉ）中、ＸがＣＨであり、ＹがＳである場合に該当する（（Ｉ－Ｉ）’’化合物）。
　２－アミノチアゾール（化合物２９；市販）のアミノ基をＢｏｃ基で保護し化合物３０を得（工程ａ）、４－ヨード安息香酸エチル（市販）を用いたアリール化反応によってカップリング体（化合物３１）を得る（工程ｂ）。化合物３１のＢｏｃ基を脱保護し化合物３２を得る（工程ｃ）。
　４－メトキシベンズアルデヒド（市販）に対して、化合物３２を用いた還元的アミノ化に続くエステルの加水分解を行うことによって、化合物３３を得る（工程ｄ，ｅ）。
　化合物３２を４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（市販）でスルホンアミド化し、続いてエステルの加水分解を行うことによって、化合物３４を得る（工程ｆ，ｅ）。
　化合物３２に対して、ヨードベンゼンを用いたＮ－アリール化に続くエステルの加水分解を行うことによって、化合物３５を得る（工程ｇ，e）。
　化合物３２をｏ－アセチルサリチロイルクロリド（市販）によりアシル化し、続いてエステル加水分解することによって、化合物３６を得る（工程ｈ，ｅ）。
　化合物３０を、３－ヨード安息香酸エチル（市販）を用いてアリール化し、続いてＢｏｃ基の脱保護を行って、化合物３７を得る（工程ｉ，ｃ）。化合物３７を４－メトキシベンゾイルクロリドでアシル化し、続いてエステル加水分解することによって、化合物３８を得る（工程ｊ，ｅ）。
　工程ｂ及びｉのＣ－アリール化はJ. Priego et al. Synlett 2007, 19, 2957-2960に、工程ｇのＮ－アリール化はJ. Yin et al. Org. Lett., 2002, 20, 3481-3484に記載の方法にそれぞれ準じて行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
方法７：チアゾールアナログの合成
　式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ－Ｉ）で表される化合物であって、式（Ｉ－Ｉ）中、ＸがＣＨであり、ＹがＳである場合に該当する（（Ｉ－Ｉ）’’化合物）。
　化合物３２及び２，６－ジヒドロキシ安息香酸（市販）を用いてマイクロ波照射下加熱撹拌することによってアシル化し、続いてエステル加水分解を行って、化合物３９を得る（工程ａ，ｂ）。
　化合物３２及び６－メトキシサリチル酸（市販）を用いてマイクロ波照射下加熱撹拌することによってアシル化し、続いてエステル加水分解を行って、目的化合物（化合物４０）を得る（工程ｃ，ｂ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
方法８：チアゾールアナログの合成
　式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ－Ｉ）で表される化合物であって、式（Ｉ－Ｉ）中、ＸがＣＨであり、ＹがＳである場合に該当する（（Ｉ－Ｉ）’’化合物）。
　化合物３０を、４－シクロヘキサノンカルボン酸エチル（市販）を用いてシクロアルキル化し、続いてＢｏｃ基の脱保護を行って、化合物４２を得る（工程ａ，ｂ）。化合物４２を４－メトキシベンゾイルクロリドでアシル化し、続いてエステル加水分解することによって、目的化合物（化合物４３）を得る（工程ｃ，ｄ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
方法９：ピラゾールアナログの合成
　式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ－ＩＩＩ）で表される化合物であって、式（Ｉ－ＩＩＩ）中、ＸがＮである場合に該当する（（Ｉ－ＩＩＩ）’化合物）。
　化合物１６を二硫化炭素及びヨウ化メチルを用いてケテンジチオアセタール化し化合物４４を得る（工程ａ）。
　化合物４４をアニリンと反応させ化合物４５を得（工程ｂ）、さらにエステル加水分解することによって、目的化合物（化合物４６）を得る（工程ｃ，ｄ）。
　化合物４７をアセトニトリルでシアノメチル化し対応するβ－ケトニトリル（化合物４８）を得（工程ｅ）、メタンスルホン酸で触媒されるヒドラジンとの縮合によりアミノピラゾール（化合物４９）を得る（工程ｆ）。次いで、標準的な反応条件下で化合物４９をアシル化し（工程ｇ）さらにエステル加水分解することによって、目的化合物（化合物５０）を合成する（工程ｄ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
方法１０：ベンゾインダゾールアナログ（式（ＩＩ）化合物）の合成
　式（ＩＩ）で表される化合物中、Ｒａがカルボキシル基で、Ｒｂ及びＲｃがともにＨでない場合に該当する。
　４－アミノ－３－ブロモ安息香酸（化合物５１;市販）を酸性条件下でメチルエステル体（化合物５２）に変換する（工程ａ）。ヨウ化カリウムを用いたザンドマイヤー反応（工程ｂ）、それに続くトリメチルシリルアセチレン（ＴＭＳ－アセチレン）を用いた薗頭カップリング反応（工程ｃ）によって中間体化合物５４を得る。トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンをパラジウムのリガンドとして用い種々のアセチレン（化合物５５ａ～ｄ）で２回目の薗頭カップリング反応を行い（工程ｄ）、ＴＭＳ基を除去して（工程ｅ）３，４－ジエチニル安息香酸メチル誘導体（化合物５６ａ～ｄ）を得る。化合物５６ａ～ｄを、ヒドラジン誘導体（化合物５７）及びアルデヒド類（化合物５８ａ又は５８ｂ）、並びに触媒量のＩＰｒＡｕＣｌ及びＡｇＯＴｆを用いた環付加反応に付し、化合物５９ａ～ｆを得る。ＤＤＱ又はＴＦＡで処理することによって、４－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基の脱離とジヒドロピラゾール環の芳香族化を行い（工程ｇ又は工程ｈ）、ベンゾ［ｇ］インダゾール誘導体（化合物６０ａ～ｆ）を得る。メチルカルバメート及びエステルを全て脱保護すること（工程ｉ）により目的化合物ＩＩａ～ｆを得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
方法１１：ベンゾインダゾールアナログ（式（ＩＩ）化合物）の合成
　式（ＩＩ）で表される化合物中、Ｒａがカルボキシル基で、Ｒｂ及びＲｃがともにＨである場合に該当する。
　アセトフェノン誘導体（化合物６１）からピラゾール類を製造する当分野で通常実施されている方法（工程ａ，ｂ）に従って、５－アリール－１－ベンジルピラゾール誘導体（化合物６５）を合成する。化合物６５のＴＭＳアセチレンとの薗頭カップリング反応（工程ｃ）、続くＴＭＳ基の除去（工程ｄ）によってアルキン誘導体（化合物６６）を得る。化合物６６を触媒量のＩＰｒＡｕＣｌ及びＡｇＮＴｆ２存在下で加熱して、アルキンの分子内ヒドロアリール化によってベンゾ［ｇ］インダゾール誘導体（化合物６７）を得る（工程ｅ）。ベンジル基及びメチルエステルを全て脱保護して目的化合物ＩＩｇを得る（工程ｆ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
試験例１：シード化合物の選出
（材料と方法）
１．ＧＳＴ融合ＣＫ２α及びＣＫ２α’の発現と精製
　ＧＳＴ融合ＣＫ２α及びα’の精製はGrankowskiら及びLiらの方法に従った（Grankowski, N. et al. Eur. J. Biochem, 1991. 198, 25-30.）。ｐＧＥＸ－６Ｔ－１(GE healthcare)ベクターにＣＫ２α（アミノ酸残基１－３３５）またはα’（アミノ酸残基１－３３４）を組み込み、ＧＳＴ(Glutathione-S-transferase)融合タンパク質として発現するプラスミドベクターを作製し、タンパク発現用大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）を形質転換した。８００ｍＬのＬＢ培地を用いて３７℃で培養し、ＯＤ６００＝０．６に達したところで0.1 mM Isopropyl-1-thio-b-D-galactopyranoside、２５℃で誘導し４時間後に回収した。ＬＢ培地２００ｍＬ分の菌体ペレットを４０ｍＬ　Ｌｙｓｉｓバッファー(20mM MOPS pH7.4, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1mM DTT, 0.1 (w/v) % 2-mercaptoethanol, 1% inhibitor cocktail (Sigma))で懸濁、超音波破砕した画分を粗画分(Crude fraction; C)とした。粗画分を４４０，０００ｇ、１０分間遠心後得られた上清を可溶性画分(Soluble fraction; S)とした。続いて、あらかじめ平衡バッファー(20mM MOPS pH7.4, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1mM DTT)で平衡化されたGSTrap FF 5mL column (GE healthcare)に可溶性画分を添加し、５０ｍＬ平衡バッファーでカラム洗浄の後、溶出バッファー(20mM MOPS pH7.4, 1mM EGTA, 1mM DTT, 20mM reduced glutathione)によって目的タンパク質を溶出させた。溶出は１ｍＬ分画で行い、得られたピーク画分をHiTrap Desalting column (GE healthcare)によって保存バッファー(20mM MOPS pH7.4, 100mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM benzamidine, 0.3 (w/v) % 2-mercaptoethanol, 1mM DTT)に溶液置換した。最後に50% glycerol、0.1% triton、1% inhibitor cocktail（いずれも終濃度）を加え、５０ｍＬずつ分注し－８０℃で保存し、後の実験に用いた。
２．ＣＫ２酵素活性測定
　ＣＫ２α及び２α’の酵素活性はＣＫ２基質ペプチド（ＲＲＲＤＤＤＳＤＤＤ；配列番号１）へのリン酸化反応を定量することにより行った。リン酸化反応は、１５μＬ反応混合液(20mM MOPS pH7.2, 25mM β-glycerol phosphate, 5mM EGTA, 1mM sodium orthovanadate, 13.5mM MgCl2, 0.4μM PKA inhibitor cocktail, 0.2mM ＣＫ２基質ペプチド(ＲＲＲＤＤＤＳＤＤＤ), 8.5 mUnits ＣＫ２サブユニット, 90μM ATP, 2.2nM [γ-32P] ATP)を３７℃、１０分間インキュベートし、１０μＬ　４０％ＴＣＡによって反応を停止した。反応液５μＬを９６ウェルＰ８１ユニフィルター(Whatman)にスポットし、200μL 0.75%リン酸液で２０回洗浄した。各ウェルに20μL MicroScinti-0 (Packard)を入れ３０分後にTOP count NXT (Perkin Elmer)で計測した。ＣＫ２酵素活性は、３７℃、１分間で1nmolリン酸基が基質に取り込まれる時１Ｕｎｉｔと定義した。
３．スクリーニング候補化合物の選出
　ＣＫ２のタンパク構造情報に基づいたｉｎ　ｓｉｌｉｃｏスクリーニングにより、ＣＫ２阻害剤候補化合物を抽出した。３００万化合物からなる市販試薬データベースから１７４の化合物が選出された。
４．ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＣＫ２阻害活性評価
　候補化合物のＣＫ２阻害活性（％）は、（１－［化合物存在下のＣＫ２酵素活性／ｖｅｈｉｃｌｅ存在下のＣＫ２の酵素活性］）×１００として算出した。ｉｎ　ｓｉｌｉｃｏスクリーニングにより抽出された化合物群に対し、一次スクリーニングとして３０μＭで５０％以上の阻害活性を示した化合物、並びにＣＫ２α／α’の阻害活性に差が認められた化合物について更に用量依存関係を検討した。
５．酵素反応速度論的パラメーターの算出
　酵素反応と阻害剤濃度の用量依存関係を確認するため、阻害剤非存在下における活性を１００％としたときの異なる阻害剤濃度における活性の相対値を算出し、シグモイド型曲線に回帰させＩＣ５０値を算出した。また、阻害剤非存在下および異なる阻害剤濃度下におけるＫｍ値をＬｉｎｅｗｅａｖｅｒ－Ｂｕｒｋ両逆数プロットにより算出した。Ｋｉは阻害剤濃度に対してＫｍ／Ｖｍａｘをプロット（Ｄｉｘｏｎ　ｐｌｏｔ）し直線回帰分析により算出した。また、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆの等式からもＫｉを導いた。回帰分析にはいずれもＩｇｏｒ　Ｐｒｏ（ＷａｖｅＭｅｔｒｉｃｓ）を用いた。
（結果）
　スクリーニング候補化合物の選出及びｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＣＫ２阻害活性評価を実施した結果、３０μＭで５０％以上の阻害活性を示したものは４５化合物であった。活性を示した４５化合物の中にチアジアゾール誘導体が４種類含まれていた。従って、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
で表される、チアジアゾール誘導体ＮＳ－４６１１６８をシード化合物として構造展開をすすめた。
実施例
　本実施例中の各化合物番号は、上記Scheme 1～Scheme 11中の化合物番号に対応している。また、各化合物の構造式をその活性とともに表１～表１０、及び表１１に記載する。
　本実施例において、物性値の測定は以下の装置を用いて行なった。
ＮＭＲ分析：ＪＥＯＬ社製ＡＬ－４００またはＥＣＡ－５００
質量分析：ＪＥＯＬ社製ＪＭＸ－ＨＸ／ＨＸ
実施例１：４－（５－アセトアミド－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）安息香酸（化合物５－１）の合成（Scheme 1参照）
(工程ａ)４－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）安息香酸メチル（化合物４）の合成
　チオセミカルバジド(10.5 g, 116 mmol)の熱水(115 mL)中の撹拌溶液に４－ホルミル安息香酸メチル（化合物３）(19.0 g, 116 mmol)のエタノール(90 mL)混合液をゆっくりと添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、該混合物に塩化鉄（ＩＩＩ）６水和物(62.5 g, 231 mmol)の水(115 mL)溶液を添加し、該混合物を７５℃で３０分間撹拌した。２０℃まで冷却した後、沈殿物を吸引ろ過により回収した。沈殿物にピリジン(180 mL)を添加し、室温で３０分間撹拌した。氷水を混合物に添加し、吸引ろ過により沈殿を回収し、熱エタノール、メタノール、及び酢酸エチルで洗浄し、次いで真空乾燥して化合物４(7.1 g, 26% yield)を黄色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 7.64 (2H, s), 7.91 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.6 Hz); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 52.2, 126.3, 129.88,129.92, 135.1, 155.2, 165.6, 169.4; HRMS (FAB) calcd for C10H10N3O2S [M+H]+: 236.0494, found: 236.0491.
(工程ｂ)４－（５－アセトアミド－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）安息香酸（化合物５－１）の合成
　化合物４(50 mg, 0.21 mmol)及びＥｔ３Ｎ(0.09 mL, 0.63 mmol)のＴＨＦ(3 mL)中の撹拌混合物に塩化アセチル(33.7 mg, 0.43 mmol)を添加し、得られた混合物を室温で６時間超音波条件下で撹拌した。次いで、該混合物に水酸化リチウム１水和物(26.4 mg, 0.63 mmol)及び水(3 mL）を添加し、さらに室温で１．５時間超音波条件下で撹拌した。反応混合物を塩酸(4 N)でｐＨ＜２となるまで酸性化し、次いで０℃まで冷却した。白色沈殿を吸引ろ過により回収し、水及びＴＨＦで洗浄、真空乾燥して化合物５－１(55 mg, 99% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.25 (3H, s), 8.07 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 22.4, 127.0, 130.2, 132.2, 134.0, 159.0, 160.7, 166.7, 168.8; HRMS (FAB) calcd for C11H10N3O3S [M+H]+: 264.0443, found: 264.0438. 
実施例２～実施例５５
　実施例１と同様の方法により、対応する種々の酸クロリドを用いて化合物４をアシル化し、化合物５－２～化合物５－５５を合成した。
実施例２（化合物５－２）：収量58 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.89 (2H, s), 7.28-7.37 (5H, m), 8.05-8.09 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 41.6, 126.9, 127.0 (2C), 128.4 (2C), 129.3 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 133.9, 134.5, 159.0, 160.9, 166.6, 169.7.
実施例３（化合物５－３）：収量56 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (9H, s), 8.09 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 26.5 (3C), 39.0, 127.0 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 134.1, 159.8, 160.9, 166.7, 176.9.
実施例４（化合物５－４）: 収量71 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.82 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.22-1.25 (14H, m), 1.60(2H, t, J = 6.9 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.0 Hz); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 13.9, 22.1, 24.6, 28.5, 28.65, 28.67, 28.8, 31.3, 34.9,126.4 (2C), 130.0 (2C), 132.2, 137.3, 158.7, 161.2, 167.7, 171.7.
実施例５（化合物５－５）: 収量96 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.84 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.22-1.27 (26H, m), 1.62(2H, t, J = 6.9 Hz), 8.07 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 13.6, 21.9, 24.5, 28.4-28.9 (10C, m), 31.1, 35.0, 126.9 (2C), 130.1 (2C), 132.4, 134.1, 159.0, 160.8, 166.5, 171.6.
実施例６（化合物５－６）: 収量13 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.97 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.40-7.48 (3H, m), 7.66(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.08 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 118.9, 126.8 (2C), 127.9 (2C), 128.6, 128.8 (2C), 129.9 (2C), 130.3, 133.8, 133.9, 143.3, 159.0, 160.9, 163.3, 166.3.
実施例７（化合物５－７）：収量56 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.59 (2H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.09-8.17 (6H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 127.0 (2C), 128. 5 (2C), 128.7 (2C), 130.2 (2C), 131.4, 132.3, 133.1, 133.9, 160.0, 161.1, 165.3, 166.7.
実施例８（化合物５－８）：収量43 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.37-7.41 (2H, m), 8.09 (4H, br s), 8.22-8.25 (2H,m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 115.3, 115.5, 126.8, 129.9, 131.1, 131.2, 132.2, 133.7, 159.9, 160.9, 163.7, 166.3.
実施例９（化合物５－９）：収量33 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.77-7.79 (2H, m), 8.07-8.09 (6H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 122.9, 124.9 (2C), 129.3 (2C), 129.9, 130.1 (2C), 130.3 (2C), 133.7, 139.0, 157.3, 169.0, 169.2, 170.2..
実施例１０（化合物５－１０）：収量19 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.08-8.12 (4H, m), 8.17 (2H, d, J= 8.6 Hz); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 55.6, 114.0 (2C), 123.3, 127.0 (2C), 130.2 (2C), 130.6 (2C), 131.3, 132.2, 134.0, 161.0, 163.1, 164.5, 166.7.
実施例１１（化合物５－１１）：収量22 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.08-8.14 (6H, m), 8.24 (2H, d, J = 8.6 Hz); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 126.6 (2C), 128.2 (2C), 128.8 (2C), 129.7 (2C), 132.2,133.5, 134.3, 135.0, 159.7, 160.8, 164.8, 165.9, 166.0.
実施例１２（化合物５－１２）：収量58 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.85 (1H, s), 8.07 (4H, br s), 8.13 (2H, s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 126.8 (2C), 127.0 (2C), 127.5, 129.9 (2C), 131.8, 132.3, 133.5, 134.3 (2C), 148.0, 160.1, 160.9, 166.3.
実施例１３（化合物５－１３）：収量66 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.61-7.62 (1H, m), 8.06 (4H, br s), 8.49 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.26 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 123.6, 126.8 (2C), 127.8, 130.0 (2C), 132.3, 133.6, 136.4, 148.7, 152.4, 159.9, 161.0, 164.2, 166.3.
実施例１４（化合物５－１４）：収量49 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.15 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J = 13.7, 9.7 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 13.7, 9.7 Hz), 4.33-4.38 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.23 (5H, m), 7.45 (2H, d, J= 8.0 Hz), 8.06-8.10 (4H, m), 8.45 (1H, d, J = 9.2 Hz); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 20.7, 37.8, 57.4, 126.4 (2C), 126.6, 127.0 (2C), 128.1 (2C), 129.1 (2C), 129.2 (2C), 130.3 (2C), 132.3, 133.8, 136.2, 137.4, 142.4, 158.4, 161.1, 166.6, 169.8.
実施例１５（化合物５－１５）：収量44 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.58 (2H, s), 6.86-6.91 (3H, m), 7.23-7.26 (2H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.0 Hz); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6)δ: 69.4, 114.5 (2C), 120.2, 125.2 (2C), 129.3 (2C), 129.6 (2C), 133.4, 139.5, 157.6, 158.8, 168.5, 169.4, 172.4.
実施例１６（化合物５－１６）：収量38 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.02-8.09 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 25.1, 126.9 (2C), 130.3 (2C), 132.9, 133.1, 158.4, 166.5, 169.0, 170.1.
実施例１７（化合物５－１７）：収量18 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.39 (3H, s), 4.23 (2H, s), 8.05 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 58.7, 70.5, 126.8 (2C), 130.0 (2C), 132.2, 133.7, 158.3, 160.9, 166.4, 168.7.
実施例１８（化合物５－１８）：収量22 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.28 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.33 (2H, t, J = 4.6 Hz), 8.01-8.06 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 58.0, 65.3, 69.7, 126.9 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 133.8, 153.9, 160.9, 161.4, 166.6.
実施例１９（化合物５－１９）：収量12 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.24 (2H, s), 8.06-8.10 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz,DMSO-d6) δ: 61.2, 127.0 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 133.9, 158.6, 160.9, 166.6, 171.7.
実施例２０（化合物５－２０）：収量37 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.49-2.50 (2H, m), 8.00-8.04 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 9.0, 28.3, 127.0 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 134.0, 159.0, 160.7, 166.7, 172.4.
実施例２１（化合物５－２１）：収量15 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.72 (2H, d, J = 4.0 Hz), 5.26-5.41 (2H, m), 5.95-6.00 (1H, m), 8.01-8.05 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 66.6, 118.5, 126.4, 126.9 (2C), 130.2 (2C), 132.3, 133.8, 153.7, 161.0, 161.4, 166.6.
実施例２２（化合物５－２２）：収量17 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.64 (2H, td, J = 14.9, 7.4 Hz), 2.49-2.50 (2H, m), 8.06 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 13.5, 18.1, 36.8, 127.0 (2C), 130.3 (2C), 132.2, 134.0, 159.0, 160.7, 166.7, 171.6.
実施例２３（化合物５－２３）：収量53 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.86 (3H, s), 8.02-8.07 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz,DMSO-d6) δ: 52.4, 127.3 (2C), 130.1 (2C), 131.2, 134.0, 158.0, 158.8, 160.3, 161.8, 165.6.
実施例２４（化合物５－２４）：収量11 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.64-1.72 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 6.9 Hz), 8.03-8.08 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 10.1, 21.7, 67.8, 126.9 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 133.9, 154.0, 160.9, 161.5, 166.7.
実施例２５（化合物５－２５）：収量60 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.25-1.31 (2H, m), 1.46-1.52 (2H, m), 1.57-1.63 (2H, m), 2.18 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.48-2.50 (2H, m), 8.03 (4H, s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 24.2, 24.3, 28.0, 33.5, 34.8, 127.0 (2C), 130.2 (2C), 132.3, 134.0, 159.0, 160.8, 166.7, 171.7, 174.4.
実施例２６（化合物５－２６）：収量49 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.50 (2H, s), 8.08 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 42.3, 127.1 (2C), 130.2 (2C), 132.4, 133.7, 158.8, 161.3, 165.5, 166.6.
実施例２７（化合物５－２７）：収量14 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.81 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 6.80 (1H, q, J = 6.9 Hz), 8.05 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 12.2, 14.3, 127.0 (2C), 129.7, 130.3 (2C), 132.2, 134.1, 135.8, 160.0, 160.8, 166.7, 167.1.
実施例２８（化合物５－２８）：収量16 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.75 (1H, s), 8.05-8.09 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 66.3, 127.2 (2C), 130.3 (2C), 132.7, 133.5, 159.8, 161.7, 163.8, 166.7.
実施例２９（化合物５－２９）：収量39 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.92-0.95 (4H, m), 1.97-2.02 (1H, m), 7.98-8.03 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 9.0 (2C), 13.8, 127.0 (2C), 130.3 (2C), 132.2, 134.0, 159.0, 160.8, 166.7, 172.4.
実施例３０（化合物５－３０）：収量25 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.72 (2H, t, J= 6.6 Hz),7.99-8.03 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 28.4, 30.0, 127.0 (2C), 130.3(2C), 132.2, 134.0, 159.0, 160.8, 166.7, 170.9, 173.5.
実施例３１（化合物５－３１）：収量29 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.89-1.94 (1H, m), 3.96 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.98-8.03 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 18.7 (2C), 27.4, 72.0, 126.9 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 133.9, 154.0, 160.9, 161.5, 166.7.
実施例３２（化合物５－３２）：収量49 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.94 (2H, s), 7.03 (2H, d, J = 10.9 Hz), 7.33 (2H,d, J = 10.9 Hz), 8.04-8.07 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 66.6, 116.4 (2C), 125.1, 126.7 (2C), 128.9 (2C), 129.8 (2C), 132.3, 133.6, 156.4, 158.3, 161.1, 166.2, 166.9.
実施例３３（化合物５－３３）：収量54 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.22-7.24 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.03 (4H, br s), 8.27 (1H, d, J = 3.4 Hz); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 127.1 (2C),128.8, 130.3 (2C), 131.9, 132.4, 133.9, 134.5, 136.5, 160.0, 161.2, 162.5, 166.8.
実施例３４（化合物５－３４）：収量44 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32-1.40 (2H, m), 1.59-1.64 (2H, m), 4.19 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.98-8.05 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 13.4, 18.4, 30.2, 66.0, 126.8 (2C), 130.1 (2C), 132.2, 133.8, 153.9, 160.9, 161.4, 166.6.
実施例３５（化合物５－３５）：収量21 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.11 (3H, s), 2.79-2.87 (4H, m), 8.07 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 14.6, 28.4, 35.0, 127.0 (2C), 130.2 (2C), 132.3, 133.9, 158.9, 160.9, 166.7, 170.3.
実施例３６（化合物５－３６）：収量23 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.57 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.07-8.11 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 15.6, 126.7 (2C), 129.7, 130.0 (2C), 131.8, 132.4, 133.7, 144.3, 159.1, 160.8, 161.7, 163.7, 166.5.
実施例３７（化合物５－３７）：収量13 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 4.87 (1H, q, J= 6.7 Hz),8.07-8.11 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 20.5, 53.0, 127.0 (2C), 130.2(2C), 132.3, 133.6, 158.8, 161.5, 166.5, 168.0.
実施例３８（化合物５－３８）：収量13 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.33-1.36 (4H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 4.21 (2H, t, J = 6.9 Hz), 8.03-8.08 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 13.8, 21.7, 27.3, 27.9, 66.3, 126.9 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 133.9, 154.0, 160.9, 161.5, 166.7.
実施例３９（化合物５－３９）：収量23 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.79-6.80 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.09-8.11 (5H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 112.6, 117.7, 127.1, 130.3, 132.3, 133.9, 145.2, 147.9, 155.8, 159.4, 161.2, 166.7.
実施例４０（化合物５－４０）：収量29 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.85 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.97 (2H, t, J= 7.4 Hz),7.20-7.21 (1H, m), 7.27-7.30 (4H, m), 8.07 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 30.3, 36.6, 126.1, 127.0 (2C), 128.3 (2C), 128.4 (2C), 130.2 (2C), 132.2,134.0, 140.5, 158.9, 160.8, 166.7, 170.9.
実施例４１（化合物５－４１）：収量29 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.74 (3H, s), 3.81 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 8.4, 55.0, 113.6, 113.9 (2C), 126.3, 127.0 (2C), 130.2 (2C), 130.3 (2C), 132.2, 133.9, 158.3, 159.0, 166.6, 170.0.
実施例４２（化合物５－４２）：収量21 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.83-1.89 (2H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 8.07 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 8.4, 19.9, 32.8, 127.0 (2C), 130.3 (2C), 132.2, 134.0, 159.0, 160.8, 166.7, 171.4, 174.0.
実施例４３（化合物５－４３）：収量22 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.10-2.16 (1H, m), 2.42 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.08 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 22.1 (2C), 25.5, 43.8, 127.0 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 134.0, 158.9, 160.7, 166.6, 171.0.
実施例４４（化合物５－４４）：収量18 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30-1.37 (2H, m), 1.59-1.65 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 8.07 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 13.6, 21.6, 26.6, 34.6, 126.9 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 134.0, 158.9, 160.7, 166.6, 171.7.
実施例４５（化合物５－４５）：収量15 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (6H, d, J = 6.3 Hz), 4.97-5.04 (1H, m), 8.03-8.08 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 21.7 (2C), 70.4, 126.9 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 133.9, 153.4, 160.8, 161.4, 166.6.
実施例４６（化合物５－４６）：収量33 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.47-7.59 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.96-8.02 (2H, m), 8.08-8.12 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 115.3 (d, J= 24.0 Hz), 119.9, 124.7 (d, J= 2.4 Hz), 125.4 (d, J = 2.4 Hz), 127.0 (2C), 130.2 (2C), 130.9 (d, J= 8.4 Hz), 132.3, 133.8, 160.0, 161.2, 161.9 (d, J = 244.7 Hz), 164.2, 166.6.
実施例４７（化合物５－４７）：収量10 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 5.43 (2H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02-8.07 (4H, m), 8.28 (2H, d, J = 8.6 Hz); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 66.1, 123.6 (2C), 126.8 (2C), 128.5 (2C), 130.2 (2C), 132.3, 134.0, 143.7, 147.2, 154.4, 160.6, 162.3, 166.7.
実施例４８（化合物５－４８）：収量4 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.99 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.14-2.19 (1H, m), 2.32-2.60 (4H, m), 8.02-8.06 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 19.6, 27.3, 40.8, 41.6, 126.7 (2C), 128.4 (2C), 132.7, 135.7, 159.0, 160.8, 167.1, 170.9, 173.6.
実施例４９（化合物５－４９）：収量38 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.37-7.46 (2H, m), 7.68-7.70 (1H, m), 8.07 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 116.9 (dd, J = 25.8, 3.0 Hz), 118.1 (dd, J = 25.2, 8.4 Hz), 119.4 (dd, J = 25.2, 8.4 Hz), 125.3-125.5, 126.7 (2C), 130.2 (2C), 132.1, 134.7, 156.0 (d, J = 249.5 Hz), 157.5 (d, J= 239.9 Hz), 159.8, 162.8, 163.9, 166.8.
実施例５０（化合物５－５０）：収量22 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.28-1.31 (6H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz), 8.04-8.08 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 13.8, 22.0, 24.8, 28.2, 30.8, 66.3, 126.9 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 133.9, 154.0, 160.8, 161.4, 166.6.
実施例５１（化合物５－５１）：収量22 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.37-7.44 (2H, m), 7.66-7.71 (1H, m), 7.81-7.84 (1H, m), 8.09-8.14 (4H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 116.4 (d, J = 21.6 Hz), 121.6 (d, J = 14.4 Hz), 124.6 (d, J = 3.6 Hz), 127.1 (2C), 130.2 (2C), 130.5 (d, J = 2.4 Hz), 132.4, 133.8, 134.1 (d, J = 8.4 Hz), 159.1, 159.5 (d, J = 251.9 Hz), 161.3, 163.0, 166.6.
実施例５２（化合物５－５２）：収量25 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.21-7.24 (1H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.06 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 104.9 (dd, J = 26.4, 13.2 Hz), 111.8 (dd, J = 21.6, 3.6 Hz), 119.7 (dd, J = 12.6, 3.0 Hz), 126.9 (2C), 130.2 (2C), 132.3, 132.5 (dd, J= 10.2, 3.0 Hz), 134.3, 160.4, 160.5 (dd, J = 254.9, 12.6 Hz), 161.3, 163.3, 164.0 (dd, J = 251.9, 13.2 Hz), 166.8.
実施例５３（化合物５－５３）：収量10 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.16 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.79-2.87 (1H, m), 8.07 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 19.0 (2C), 33.9, 127.0 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 134.0, 159.1, 160.8, 166.6, 175.5.
実施例５４（化合物５－５４）：収量25 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (9H, s), 2.43 (2H, s), 8.08 (4H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 29.4 (3C), 31.0, 47.8, 127.0 (2C), 130.2 (2C), 132.2, 134.0, 158.8, 160.7, 166.6, 170.2.
実施例５５（化合物５－５５）：収量59 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.75-7.78 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.05 (4H, br s), 8.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 124.0 (q, J= 272.7 Hz), 125.0 (q, J = 4.0 Hz), 126.8 (2C), 128.5-128.6, 129.2 (q, J = 32.0 Hz), 129.7, 130.2 (2C), 132.0, 132.4, 134.6, 134.9, 160.0, 163.2, 165.6, 166.8.
実施例５６：４－［２－（４－メトキシベンズアミド）チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物１０）の合成（Scheme 2参照）
（工程ａ，ｂ）４－（２－オキソエチル）安息香酸メチル（化合物６）の合成
　アルゴン雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(0.51 g, 4.5 mmol)を（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド(13.1 g, 3.8 mmol)のＴＨＦ(8 mL)懸濁液に０℃で滴下した。１５分後、ホルミル安息香酸メチル(化合物３；0.50 g, 3.0 mmol)のＴＨＦ(2 mL)溶液を滴下し、得られた混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、該抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン－酢酸エチル（３：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して対応するエノールエーテル(0.42 g, 71% yield)を白色ガムとして得た（Ｅ／Ｚ異性体の１：１混合物）。このエノールエーテル(0.42 g, 2.2 mmol)のＴＨＦ(9 mL)中の撹拌溶液にＴＨＦ(3 mL)中の塩酸(12 N, 1.2 mL)を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチル（３：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物６(0.21 g, 55% yield)を黄色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.75 (2H, d, J = 2.0 Hz), 3.90 (3H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.75 (1H, t, J = 2.0 Hz); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 50.0, 51.8, 129.0, 129.4, 129.8, 137.0, 166.4, 198.1; HRMS (FAB) calcd for C10H11O3 [M+H]+: 179.0708, found: 179.0707.
（工程ｃ）４－（１－ブロモ－２－オキソエチル）安息香酸メチル（化合物７）の合成
　化合物６(100 mg, 0.56 mmol)の塩化メチレン(1 mL)撹拌溶液に臭素(96 mg, 0.60 mmol)を０℃で滴下し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチル（４：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物７を黄色油状物として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 5.31 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.57 (1H, d, J = 2.9 Hz); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 52.3, 54.0, 129.1, 130.2, 131.1, 137.6, 166.1, 189.2; HRMS (FAB) calcd for C10H10BrO3 [M+H]+: 256.9813, found: 256.9812.
（工程ｄ）４－（２－アミノチアゾール－５－イル）安息香酸メチル（化合物８）の合成
　化合物７(110 mg, 0.43 mmol)とチオ尿素(49 mg, 0.65 mmol)とのエタノール(2 mL)中の混合物を還流下で４時間加熱した。室温まで冷却した後、真空下で溶媒を除去し残渣をクロロホルム－メタノール（９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物８(65 mg, 65% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.84 (3H, s), 7.38 (2H, br s), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 52.0, 123.6, 124.3, 126.4, 129.9, 137.3, 138.0, 165.8, 169.3; HRMS (FAB) calcd forC11H11N2O2S [M+H]+: 235.0541, found: 235.0537.
（工程ｅ）４－［２－（４－メトキシベンズアミド）チアゾール－５－イル］安息香酸メチル（化合物９）の合成
　化合物８(40 mg, 0.17 mmol)とトリエチルアミン(0.07 mL, 0.51 mmol)とのＴＨＦ(2 mL)撹拌溶液に４－メトキシベンゾイルクロリド(0.03 mL, 0.22 mmol)を０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩酸(1 N)及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をクロロホルム－メタノール（１５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物９(47 mg, 75% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.86-3.87 (6H, m), 7.08 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 8.6Hz), 12.48 (1H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 52.1, 55.5, 79.1, 113.9, 123.8, 125.5, 127.9, 130. 0, 130.3, 136.0, 136.3, 159.0, 162.8, 164.4, 165.7; HRMS (FAB) calcd for C19H17N2O4S [M+H]+: 369.0909, found: 369.0911.
（工程ｆ）４－［２－（４－メトキシベンズアミド）チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物１０）の合成
　ＴＨＦ(1.5 mL)中の化合物９(45 mg, 0.13 mmol)と水(1.5 mL)との混合物に、水酸化リチウム１水和物(25 mg, 0.65 mmol)を添加し、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を塩酸(1 N)でｐＨ＜２となるまで酸性化し、次いで０℃まで冷却した。白色沈殿を吸引ろ過により回収し、水で洗浄、真空乾燥して化合物１０(39 mg, 90% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.12-8.14 (3H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 55.5, 113.9, 123.9, 125.4, 129.2, 130.0, 130.2, 130.3, 135.7, 136.0,159.0, 162.8, 164.5, 166.9; HRMS (FAB) calcd for C18H15N2O4S [M+H]+: 355.0752, found: 355.0747.
実施例５７：４－［５－（４－メトキシベンゾアミド）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］安息香酸（化合物１４）の合成（Scheme 3参照）
（工程ａ）（Ｅ）－４－［（２－カルバモイルヒドラゾノ）メチル］安息香酸メチル（化合物１１）の合成
　セミカルバジド塩酸塩(1.1 g, 10 mmol)と酢酸ナトリウム(1.6 g, 20 mmol)との水(20 mL)溶液に４－ホルミル安息香酸メチル(化合物３;1.6 g, 10 mmol)のメタノール(10 mL)溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。分離した沈殿を吸引ろ過によって回収し、水で洗浄、真空乾燥し、次いで熱エタノールから再結晶して化合物１１(2.0 g, 90% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.86 (3H, s), 6.59 (2H, br s), 7.85-7.96 (5H, m), 10.48 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 52.1, 126.6, 129.3, 129.4, 137.8, 139.4, 156.5, 165.9; HRMS (FAB) calcd for C10H12N3O3[M+H]+: 222.0878, found: 222.0885.
（工程ｂ）４－（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）安息香酸メチル（化合物１２）の合成
　化合物１１(200 mg, 0.9 mmol)及び酢酸ナトリウム(148 mg, 1.8 mmol)の氷酢酸(3 mL)中の撹拌混合物に臭素(160 mg, 1.0 mmol)の氷酢酸(1 mL)溶液を室温で滴下し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ込んだ。得られた固体を吸引ろ過により回収し、水及び冷酢酸エチルで洗浄し、次いで真空乾燥して化合物１２(134 mg, 67% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.89 (3H, s), 7.41 (2H, s), 7.93 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.6 Hz); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 52.3, 125.1, 128.3, 130.1, 130.7, 156.6, 164.3, 165.5; HRMS (FAB) calcd for C10H10N3O3[M+H]+: 220.0722, found: 220.0723.
（工程ｃ）４－［５－（４－メトキシベンズアミド）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］安息香酸メチル（化合物１３）の合成
　化合物１２(100 mg, 0.46 mmol)のＴＨＦ(4 mL)中の撹拌混合物に水素化ナトリウム(33mg, 1.4 mmol)を数度に分けて０℃で添加した。０℃で１時間の撹拌の後、４－メトキシベンゾイルクロリド(0.07 mL, 0.48 mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をクロロホルム－メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３(76 mg, 47% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.11 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.6 Hz),12.08 (1H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 52.4, 55.5, 113.9, 124.1, 126.3, 127.3, 130.2, 130.5, 131.9, 158.6, 160.3, 163.0, 164.1, 165.4; HRMS (FAB) calcd for C18H16O5N3 [M+H]+: 354.1090, found: 354.1090.
（工程ｄ）４－［５－（４－メトキシベンゾアミド）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］安息香酸（化合物１４）の合成
　実施例５６の工程ｆと同様の手順で、化合物１３を化合物１４（白色固体，78%  yield）へと変換した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.09 (1H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 55.5, 113.9, 124.1, 126.2, 127.0, 130.3, 130.5, 133.2, 158.5, 160.4, 163.0, 164.1, 166.5; HRMS (FAB) calcd for C17H14N3O5[M+H]+: 340.0933, found: 340.0939.
実施例５８：４－［５－（４－メトキシベンズアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］安息香酸（化合物２１）の合成（Scheme 4参照）
（工程ａ，ｂ）４－（２－ブロモアセチル）安息香酸メチル（化合物１７）の合成
　４－アセチル安息香酸(化合物１５;1.0 g, 6.1 mmol)のメタノール(10 mL)撹拌溶液に濃硫酸(0.75 mL)を室温で添加した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、真空下で溶媒を除去し残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮して対応するエステル（白色固体，95% yield）を得た。かかるエステルはさらなる精製をすることなく次の工程に用いた。このエステル(178 mg, 1.0 mmol)のアセトニトリル(30 mL)撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物(285 mg, 1.5 mmol)及びＮＢＳ(187 mg, 1.0 mmol)を添加し、得られた混合物を８５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩化メチレン－ペンタン（９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１７(193 mg, 75% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.96 (3H, s), 4.47 (2H, s), 8.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.15 (2H, d, J= 8.6 Hz); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 30.6, 52.5, 128.8, 130.0, 134.6, 137.1, 165.9, 190.8; HRMS (FAB) calcd for C10H10BrO3[M+H]+: 256.9813, found: 256.9811.
（工程ｃ）４－（２－シアノアセチル）安息香酸メチル（化合物１８）の合成
　化合物１７(191 mg, 0.74 mmol)のエタノール(3 mL)中の撹拌混合物に、シアン化カリウム(109 mg, 2.2 mmol)の水(1 mL)溶液を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。塩酸(1 N, 1.5 mL)を該反応混合物に添加し、得られた沈殿を吸引ろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥し、次いで、ヘキサン－酢酸エチル（２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１８(109 mg, 72% yield)を黄色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.91 (3H, s), 4.82 (2H, s), 8.06 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.6 Hz); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 30.4, 52.6, 115.6, 128.7, 129.5, 134.0, 138.0, 165.4, 189.5; HRMS (FAB) calcd for C11H10NO3[M+H]+: 204.0661, found: 204.0664.
（工程ｄ）４－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）安息香酸メチル（化合物１９）の合成
　化合物１８(102 mg, 0.5 mmol）のエタノール(2.5 mL)中の撹拌混合物にヒドラジン１水和物(0.03 mL, 0.6 mmol)及びメタンスルホン酸(0.01 mL, 0.1 mmol)を室温で添加した。得られた混合物を還流下で１時間撹拌した。沈殿をセライトろ去し、ろ液をクロロホルム－メタノール（１５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１９(44 mg, 40% yield)を黄色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.86 (3H, s), 4.97 (2H, br s), 5.85 (1H, br s), 7.81 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.0 Hz), 11.81 (1H, br s); HRMS (FAB) calcd for C11H12N3O2[M+H]+: 218.0929, found: 218.0932.
（工程ｅ）４－［５－（４－メトキシベンズアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］安息香酸メチル（化合物２０）の合成
　実施例５６の工程ｅと同様の方法で、化合物１９を化合物２０（白色固体，65% yield）に変換した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.03-7.04 (3H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.01-8.03 (4H, m), 10.78 (1H, br s); HRMS (FAB) calcd forC19H18N3O4[M+H]+: 352.1298, found: 352.1293.
（工程ｆ）４－［５－（４－メトキシベンズアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］安息香酸（化合物２１）の合成
　実施例５６の工程ｆと同様の方法で、化合物２０から化合物２１（白色固体，99% yield）を製造した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.85 (3H, s), 7.05-7.06 (3H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02-8.05 (4H, m), 10.82 (1H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 55.4, 94.8, 113.6, 124.9, 125.9, 129.7, 129.8, 130.0, 134.4, 142.7, 146.5, 162.0, 164.0, 166.9; HRMS (FAB) calcd for C18H16N3O4 [M+H]+: 338.1141, found: 338.1139.
実施例５９：４－［５－（４－メトキシベンズアミド）チアゾール－２－イル］安息香酸（化合物２８）の合成（Scheme 5参照）
（工程ａ）２－［４－（メトキシカルボニル）ベンズアミド］酢酸（化合物２３）の合成
　グリシン(0.5 g, 6.7 mmol)及び炭酸水素ナトリウム(1.7 g, 20.1 mmol)の水(50 mL)撹拌溶液に４－（クロロホルミル）安息香酸メチル(化合物２２;1.4 g, 7.0 mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を塩酸(2 N)でｐＨ＜２となるまで酸性化し、次いで０℃まで冷却した。得られた白色沈殿を吸引ろ過により回収し、次いでヘキサン－酢酸エチル（１：１）で再結晶して化合物２３(1.4 g, 84% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.89 (3H, s), 3.97 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.04 (1H, t, J = 5.6 Hz), 12.65 (1H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 41.3, 52.4, 127.6, 129.2, 132.0, 137.9, 165.7, 171.1; HRMS (FAB) calcd for C11H12NO5 [M+H]+: 238.0715, found: 238.0711.
（工程ｂ）４－［２－（２，４－ジメトキシベンジルアミノ）－２－オキソエチルカルバモイル］安息香酸メチル（化合物２４）の合成
　化合物２３(475 mg, 2.0 mmol)及びＤＩＰＥＡ(0.38 mL, 2.2 mmol)の塩化メチレン(12mL)中の撹拌混合物にＨＢＴＵ(910 mg, 2.4 mmol)のＤＭＦ(8 mL)溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、２，４－ジメトキシベンジルアミン(0.30 mL, 2.0 mmol)を添加し、得られた混合物をさらに１２時間室温で撹拌した。次いで溶媒を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して化合物２４(550 mg, 71% yield)を黄色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.74 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.18 (2H, d, J= 5.9 Hz), 6.46-6.48 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.10 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.00-8.07 (4H, m), 8.16 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.94 (1H, t, J= 5.9 Hz); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 36.9, 42.7, 52.3, 55.2, 55.3, 98.1, 104.3, 118.8, 127.8, 128.6, 129.1, 131.8, 138.2, 157.6, 159.6, 165.68, 165.71, 168.6; HRMS (FAB) calcd for C20H23N2O6 [M+H]+: 387.1556, found: 387.1561.
（工程ｃ）４－［５－（２，４－ジメトキシベンジルアミノ）チアゾール－２－イル］安息香酸メチル（化合物２５）の合成
　アルゴン雰囲気下、化合物２４(97 mg, 0.25 mmol)とLawesson’s 試薬(122 mg, 0.30 mmol)とのトルエン(5 mL)中の混合物を１１℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を濃縮し残渣をクロロホルム－メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２５(38 mg, 40% yield)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.79 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.42-6.45 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.01 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.6 Hz); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 48.0, 52.1, 55.35, 55.37, 98.7, 103.9, 118.2, 122.7, 124.8, 129.3, 130.1, 130.3, 138.4, 151.4, 152.5, 158.5, 160.7, 166.7; HRMS (FAB) calcd for C20H21N2O4S [M+H]+: 385.1222, found: 385.1219.
（工程ｄ）４－（５－アミノチアゾール－２－イル）安息香酸メチル（化合物２６）の合成
　化合物２５(75 mg, 0.20 mmol)、ＴＦＡ(0.4 mL)及び塩化メチレン(1.6 mL)の混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで溶媒を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をクロロホルム－メタノール（１５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２６(22 mg, 48% yield)を黄色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 7.13 (1H, s), 7.83 (2H, d, J= 8.6 Hz),8.04 (2H, d, J = 8.6 Hz); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 52.1, 125.2, 126.9, 129.9, 130.2, 138.1, 148.1, 154.2, 166.7; HRMS (FAB) calcd for C11H11N2O2S [M+H]+: 235.0541, found: 235.0538. 
（工程ｅ）４－［５－（４－メトキシベンズアミド）チアゾール－２－イル］安息香酸メチル（化合物２７）の合成
　実施例５６の工程ｅと同様の手順で、化合物２６を化合物２７（黄色固体，87% yield）へと変換した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.87-3.88 (6H, m), 7.12 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.87 (1H, s), 8.03-8.04 (6H, m), 11.80 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 52.2, 55.5, 114.0, 124.3, 125.3, 129.5, 129.7, 129.8, 130.0, 137.5, 137.8, 156.2, 162.5, 163.0, 165.7; HRMS (FAB) calcd for C19H17N2O4S [M+H]+: 369.0909, found: 369.0912. 
（工程ｆ）４－［５－（４－メトキシベンズアミド）チアゾール－２－イル］安息香酸（化合物２８）の合成
　実施例５６の工程ｆと同様の手順で、化合物２７を化合物２８（黄色固体，85% yield）へと変換した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, s), 8.04-8.06 (6H, m), 11.80 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 55.5, 114.0, 124.3, 125.2, 129.6, 129.8, 130.2, 130.8, 137.3, 137.5, 156.5, 162.6, 163.0, 166.9; HRMS (FAB) calcd for C18H15O4N2S [M+H]+: 355.0753, found: 355.0752.
実施例６０：４－（２－アミノチアゾール－５－イル）安息香酸エチル（化合物３２）の合成（Scheme 6参照）
（工程ａ）チアゾール－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物３０）の合成
　２－アミノチアゾール(化合物２９；1 g, 10 mmol)及びＥｔ３Ｎ(1.8 mL, 12 mmol)及びＤＭＡＰ(2 mg)のＴＨＦ(5 mL)中の撹拌混合物に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(2.4 g, 11 mmol)を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチル（２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３０(1.1 g, 55% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.49 (9H, s), 7.14 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 4.0 Hz), 11.40 (1H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 27.9, 80.9, 112.8, 137.8, 152.8, 159.7.
（工程ｂ）４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール－５－イル］安息香酸エチル（化合物３１）の合成
　アルゴン雰囲気下、工程ａで得られた化合物３０(50 mg, 0.25 mmol)及び酢酸パラジウム(2.8 mg, 0.013 mmol)及びトリフェニルホスフィン(6.6 mg, 0.025 mmol)及び炭酸セシウム(163 mg, 0.5 mmol)のＤＭＦ(1.25 mL)中の混合物に４－ヨード安息香酸エチル(0.06mL, 0.38 mmol)をシリンジで添加し、該混合物を１２０℃で７時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をクロロホルム－メタノール（９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３１(65 mg, 75% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.51 (9H, s), 4.32 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.71 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.90 (1H, s), 7.95 (2H, d, J= 8.0 Hz), 11.47 (1H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 13.9, 27.7, 60.4, 81.3, 125.1, 128.1, 129.3, 129.7, 135.8, 136.1, 152.5, 159.8, 165.0.
（工程ｃ）４－（２－アミノチアゾール－５－イル）安息香酸エチル（化合物３２）の合成
　化合物３１(45 mg, 0.13 mmol)、ＴＦＡ(0.4 mL)及び塩化メチレン(1.6 mL)の混合物を室温で３時間撹拌し、次いで溶媒を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をクロロホルム－メタノール（１５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３２(22 mg, 48% yield)を黄色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.31 (2H, q, J= 7.2 Hz),7.36 (2H, br s), 7.54 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7.89 (2H, d, J= 8.0 Hz); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 14.1, 60.5, 123.7, 124.2, 126.7, 129.8, 137.2, 137.9, 165.3, 169.2.
実施例６１：４－［２－（４－メトキシベンジルアミノ）チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物３３）の合成（Scheme 6参照）
　アルゴン雰囲気下、実施例６０で得られた化合物３２(50 mg, 0.2 mmol)及び４－メトキシベンズアルデヒド(0.03 mL, 0.22 mmol)の塩化メチレン(1.5 mL)中の混合物に１Ｍのクロロトリイソプロポキシチタン（ＩＶ）のヘキサン溶液(0.4 mL, 0.4 mmol)をシリンジで添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(212 mg, 1.0 mmol)及び酢酸一滴を得られた混合物に添加し、さらに室温で３時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、該抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロロホルム－メタノール（１５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して対応するアミン(55 mg, 75% yield)を白色固体として得た。次いで、実施例５６の工程ｆと同様の手順で、得られたアミンのエステル加水分解を行って、化合物３３（白色固体，91% yield）へと変換した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.74 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.42 (1H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 47.0, 55.0, 113.8, 123.6, 124.2, 127.8, 128.8, 130.1, 130.7, 136.7, 137.6, 158.4, 167.0, 168.9; HRMS (FAB) calcd for C18H17N2O3S [M+H]+: 341.0960, found: 341.0962.
実施例６２：４－［２－（４－メトキシフェニルスルホンアミド］チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物３４）の合成（Scheme 6参照）
　実施例６０で得られた化合物３２(50 mg, 0.2 mmol)のピリジン(1.5 mL)中の撹拌混合物に４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド(46 mg, 0.22 mmol)を添加し、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩酸(1 N)及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をクロロホルム－メタノール（１５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して対応するスルホンアミド(25 mg, 30% yield)を白色固体として得た。次いで、実施例５６の工程ｆと同様の手順で、得られたスルホンアミドのエステル加水分解を行って、化合物３４（白色固体，86％ yield）へと変換した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.82 (3H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95-7.97 (3H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 55.6, 114.2, 122.4, 124.9, 125.4, 127.9, 129.4, 129.70, 130.1, 133.9, 134.5, 162.1, 166.7; HRMS (FAB) calcd for C17H15N2O5S2[M+H]+: 391.0422, found: 391.0420.
実施例６３：４－［２－（フェニルアミノ）チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物３５）の合成（Scheme 6参照）
　アルゴン雰囲気下、実施例６０で得られた化合物３２(100 mg, 0.4 mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(11 mg, 0.024 mmol)及びキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）(21 mg, 0.036 mmol)及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(62 mg, 0.64 mmol)のトルエン(3 mL)中の混合物にヨードベンゼン(0.07 mL, 0.6 mmol)をシリンジで添加し、該混合物を１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、水でクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、該抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロロホルム－メタノール（１５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して対応するジアリールアミン(26 mg, 20% yield)を黄色固体として得た。次いで、実施例５６の工程ｆと同様の手順で、得られたジアリールアミンのエステル加水分解を行って、化合物３５（黄色固体，88% yield）へと変換した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.99-7.00 (1H, m), 7.33-7.36 (2H, m), 7.65-7.68 (4H, m), 7.88 (1H, s), 7.95 (2H, d, J= 8.0 Hz), 10.47 (1H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 117.3, 121.7, 124.9, 125.4, 128.5, 129.0, 130.1, 136.0, 137.3, 140.7, 163.7, 166.9; HRMS (FAB) calcd for C16H13N2O2S [M+H]+: 297.0697, found: 297.0692.
実施例６４：４－［２－（２－ヒドロキシベンズアミド）チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物３６）の合成（Scheme 6参照）
　実施例６０で得られた化合物３２(50 mg, 0.2 mmol)及びＥｔ３Ｎ(0.08 mL, 0.6 mmol)のＴＨＦ(2 mL)中の撹拌混合物にｏ－アセチルサリチロイルクロリド(60 mg, 0.3 mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をクロロホルム－メタノール（１５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して対応するアミド(64 mg, 78% yield)を白色固体として得た。次いで、実施例５６の工程ｆと同様の手順で、得られたアミドのエステル加水分解及びアセチル基の脱保護を一挙に行って、化合物３６（白色固体，94% yield）へと変換した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.98-7.05 (2H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98-8.08 (4H, m), 12.34 (1H, br s); HRMS (FAB) calcd for C17H13N2O4S [M+H]+: 341.0596, found: 341.0589.
実施例６５：３－（２－アミノチアゾール－５－イル）安息香酸エチル（化合物３７）の合成（Scheme 6参照）
　アルゴン雰囲気下、実施例６０で得られた化合物３０(100 mg, 0.5 mmol)及び酢酸パラジウム(5.6 mg, 0.025 mmol)及びトリフェニルホスフィン(13.1 mg, 0.05 mmol) 及び炭酸セシウム(325 mg, 1.0 mmol)のＤＭＦ(2.5 mL)中の混合物に３－ヨード安息香酸エチル(0.12 mL, 0.75 mmol)をシリンジで添加し、該混合物を１２０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をクロロホルム－メタノール（９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して対応する５－アリールチアゾール誘導体(60 mg, 35% yield)を白色固体として得た。次いで、工程ｃと同様の手順で、Ｂｏｃ基の脱保護を行って、化合物３７（白色固体，90% yield）へと変換した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J= 7.2 Hz), 5.05 (2H, br s), 7.36-7.41 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.07 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 14.3, 61.1, 126.6, 127.9, 128.2, 128.9, 129.6, 131.4, 132.6, 135.1, 166.2, 167.4; HRMS (FAB) calcd for C12H13N2O2S [M+H]+: 249.0697, found: 249.0700.
実施例６６：３－［２－（４－メトキシベンズアミド）チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物３８）の合成（Scheme 6参照）
　実施例５６の工程ｅ，ｆと同様の手順で、化合物３７を化合物３８（白色固体，78% yield）へと変換した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.82 (3H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.83 (1H, s), 8.06-8.11 (3H, m); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 55.5, 113.7, 126.0, 126.3, 127.8, 128.2, 130.2, 130.5, 131.3, 133.4, 140.6, 160.46, 160.49, 162.3, 165.6, 169.3.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
　表１～表１０中のＣＫ２α阻害活性（ＩＣ５０）及びＣＫ２α’阻害活性（ＩＣ５０）は、前述の試験例１で用いた「ＣＫ２酵素活性測定」及び「ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＣＫ２阻害活性評価」と同様にして測定した。さらに、各試験化合物（３２μＭ）のＣＫ２α阻害活性（％）及びＣＫ２α’阻害活性（％）も併せて表中に示す。
　シード化合物であるＮＳ－４６１１６８はナミキ商事株式会社より、ＣＫ２阻害の陽性対照となるｃｃ-４７９１は非特許文献１に記載された製造法による化学合成により、それぞれ入手した。
実施例６７：４－［２－（２，６－ジヒドロキシベンズアミド）チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物３９）の合成（Scheme 7参照）
（工程ａ，ｂ）化合物３２(100 mg, 0.4 mmol)及び２，６－ジヒドロキシ安息香酸(74 mg, 0.48 mmol)のクロロベンゼン(1.2 mL)中の混合物に三塩化リン(0.04 mL, 0.4 mmol)を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射下１３５℃で２０分間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をクロロホルム－メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して対応するアミド(30 mg, 20% yield)を黄色固体として得た。次いで、実施例５６の工程ｆと同様の手順で、得られたアミドのエステル加水分解を行って、化合物３９(白色固体；21 mg, 75% yield)へと変換した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (4H, d, J = 7.6 Hz), 8.00 (4H, d, J = 7.6 Hz), 8.26 (1H, s), 12.61-13.02 (3H, m); HRMS (FAB) calcd for C17H13N2O5S [M+H]+: 357.0545, found: 357.0542.
実施例６８：４－［２－（２－ヒドロキシ－６－メトキシベンズアミド）チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物４０）の合成（Scheme 7参照）
（工程ｃ，ｂ）化合物３２(50 mg, 0.2 mmol)及び６－メトキシサリチル酸（56 mg, 0.3 mmol)のクロロベンゼン(1.2 mL)中の混合物に三塩化リン(0.02 mL, 0.2 mmol)を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射下１３５℃で３０分時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をクロロホルム－メタノール（２５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して対応するアミド(25 mg, 29% yield)を黄色固体として得た。次いで、実施例５６の工程ｆと同様の手順で、得られたアミドのエステル加水分解を行って、化合物４０(黄色固体；20 mg, 86% yield)へと変換した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.77 (3H, s), 6.55-6.58 (2H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.78 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.05 (3H, s), 10.17 (1H, s), 12.34 (1H, s), 12.97 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 55.9, 102.1, 109.0, 110.5, 125.3, 129.3, 129.9, 130.1, 131.8, 135.4, 135.7, 157.1, 157.5, 157.6, 164.5, 166.6; HRMS (FAB) calcd for C18H15N2O5S [M+H]+: 371.0702, found: 371.0706.
実施例６９：４－［２－（４－メトキシベンズアミド）チアゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エンカルボン酸（化合物４３)の合成（Scheme 8参照）
（工程ａ，ｂ）４－（２－アミノチアゾール－５－イル）シクロヘキサ－３－エンカルボン酸エチル（化合物４２）の合成
　アルゴン雰囲気下、０℃においてジイソプロピルアミン(0.31 mL, 2.2 mmol)のＴＨＦ(20 mL)溶液に1.63 mol/Lのｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.35 mL, 2.2 mmol)を加え、０℃下で３０分間攪拌した。該混合物を－７８℃に冷却した後、化合物３０(200 mg, 1.0 mmol)のＴＨＦ(10 mL)溶液を加え、－７８℃下で３０分間攪拌した。次いで、４－シクロヘキサノンカルボン酸エチル(0.32 mL, 2.2 mmol)を該混合物にゆっくり加え、温度を室温に戻し、さらに１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチした後、該混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をクロロホルム－メタノール（３０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して対応するアルコール化合物４１(256 mg, 69% yield)を無色の油状物質として得た。化合物４１の塩化メチレン(4 mL)溶液にＴＦＡ(1 mL)を添加し、該混合物を室温で５時間撹拌した後、重曹で反応液を中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をクロロホルム－メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４２(70 mg, 40% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76-1.85 (1H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 2.33-2.48 (4H, m), 2.54-2.60 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.10 (2H, br s), 5.73 (1H, s), 6.87 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 14.1, 25.1, 26.0, 27.9, 39.1, 60.3, 121.4, 129.0, 131.0, 133.2, 166.0, 175.2; HRMS (FAB) calcd for C12H17N2O2S [M+H]+: 253.1011, found: 253.1039.
（工程ｃ，ｄ）４－［２－（４－メトキシベンズアミド）チアゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エンカルボン酸（化合物４３）の合成
　実施例５６の工程ｅ，ｆと同様の手順で、化合物４２を化合物４３(白色固体；85% yield)へと変換した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68-1.76 (1H, m), 2.04-2.07 (1H, m), 2.30-2.55 (5H, m), 3.85 (3H, s), 6.02 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.39 (1H, s), 8.08 (2H, d, J = 8.9 Hz); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 24.6, 25.6, 27.4, 38.0, 55.3, 113.6, 122.3, 124.2, 128.4, 129.9, 131.8, 132.8, 156.7, 162.5, 164.2, 175.8; HRMS (FAB) calcd for C18H19N2O4S [M+H]+: 359.1066, found: 359.1068.
実施例７０：４－［３－（フェニルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］安息香酸（化合物４６）の合成（Scheme 9参照）
（工程ａ）４－［３，３－ビス（メチルチオ）アクリロイル］安息香酸メチル（化合物４４）の合成
　室温下水素化ナトリウム(60% dispersion in mineral oil; 450 mg, 11.2 mmol)のベンゼン(20 mL)中の懸濁液に化合物１６(1000 mg, 5.6 mmol)を加え、5分間攪拌した後、二硫化炭素(0.5 mL, 8.4 mmol)を加え、5分間攪拌した。引き続きヨウ化メチル(1.05 mL, 16.8 mmol)を加え、5分間攪拌した後、ＤＭＡ(1.1 mL)を加え、該混合物を室温下２時間攪拌した。水(20 mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチル（５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４４(1.06 g, 67% yield)を黄色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 2.55 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.0 Hz); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 15.1, 17.4, 52.3, 109.1, 127.6, 129.7, 132.6, 143.0, 166.4, 168.3, 184.6.
（工程ｂ）４－［３－（メチルチオ）－３－（フェニルアミノ）アクリロイル］安息香酸メチル（化合物４５）の合成
　アルゴン雰囲気下、化合物４４(141 mg, 0.5 mmol)及びアニリン（0.068 mL, 0.75 mmol）のトルエン(4 mL)中の混合物に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(5.7 mg, 0.05 mmol)を添加し、得られた混合物を加熱還流下で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサン－酢酸エチル（５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４５(127 mg, 78% yield)を黄色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.89 (1H, s), 7.26-7.28 (1H, m), 7.32-7.34 (2H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.95 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.6 Hz); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 14.8, 52.2, 88.8, 125.3, 126.7, 127.0, 129.1, 129.6, 131.9, 137.9, 144.1, 166.6, 168.6, 184.7. 
（工程ｃ，ｄ）４－［３－（フェニルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］安息香酸（化合物４６）の合成
　化合物４５(127 mg, 0.39 mmol)及びヒドラジン一水和物（0.03 mL, 0.58 mmol）のtert-ブチルアルコール(3 mL)中の混合物に酢酸(0.03 mL)を添加し、得られた混合物を加熱還流下で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をクロロホルム－メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して対応するピラゾール(90 mg, 79% yield)を白色固体として得た。次いで、実施例５６の工程ｆと同様の手順で、得られたピラゾールのエステル加水分解を行って、化合物４６（白色固体；74 mg,82% yield）へと変換した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.39 (1H, s), 6.72-6.75 (1H, m), 7.18-7.21 (2H, m), 7.28-7.30 (2H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (2H, d, J= 8.2 Hz), 8.47 (1H, s), 12.80 (2H, br s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 91.2, 114.8, 118.0, 124.5, 128.8, 129.7, 132.8, 134.2, 142.9, 143.9, 150.8, 168.3.
実施例７１：６－［３－（４－メトキシベンズアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ニコチン酸（化合物５０）の合成（Scheme 9参照）
（工程ｅ）6-(2-シアノアセチル)ニコチン酸エチル（化合物４８）の合成
　アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(60% dispersion in mineral oil; 90 mg, 2.24 mmol)のトルエン(30 mL)中の混合物に化合物４７(500 mg, 2.24 mmol)及びアセトニトリル(0.13 mL, 2.24 mmol)を添加し、得られた混合物を８０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却した後、水(30 mL)を加え、分液を行い、水層を２Ｎの塩酸で酸性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチル（２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４８(305 mg, 62% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 9.26 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 14.2, 28.8, 62.1, 114.0, 121.9, 130.1, 138.5, 150.4, 152.9, 164.1, 188.9.
（工程ｆ）６－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ニコチン酸エチル（化合物４９）の合成
　化合物４８(87 mg, 0.4 mmol)及びヒドラジン一水和物（0.04 mL, 0.8 mmol）のエタノール(3 mL)中の混合物にメタンスルホン酸(0.026 mL, 0.4 mmol)を添加し、得られた混合物を加熱還流下で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をクロロホルム－メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４９(77 mg, 83% yield)を黄色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, br s), 6.03 (1H, s), 7.94-7.95 (1H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 9.04-9.05 (1H, m), 12.09 (1H, br s).
（工程ｇ，ｄ）６－［３－（４－メトキシベンズアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ニコチン酸（化合物５０）の合成
　化合物４９(268 mg, 1.15 mmol)及び４－メトキシベンゾイルクロリド(217 mg, 1.26 mmol)のアセトニトリル(10 mL)中の混合物を加熱還流下で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、析出した白色の沈殿を濾取し、クロロホルムで洗浄した。引き続き真空下で乾燥し、対応するアミドの塩酸塩(350 mg, 75% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.85 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, s), 8.06-8.12 (3H, m), 8.40 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 9.10 (1H, s), 10.99 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 14.1, 55.4, 61.2, 96.2, 113.7, 119.7, 124.5, 125.7, 129.8, 138.6, 142.6, 146.0, 149.4, 152.0, 162.1, 164.0, 164.3.
　次いで、実施例５６の工程ｆと同様の手順で、得られたアミドのエステル加水分解を行って、化合物５０へと変換した（黄色固体, 89% yield）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.85 (3H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.21 (1H, s), 8.00-8.04 (3H, m), 8.35 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 9.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.86 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 55.4, 95.7, 113.6, 119.0, 126.0, 128.0, 129.7, 137.8, 143.7, 146.4, 150.3, 151.4, 162.0, 163.9, 167.1.
実施例７２：４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（化合物ＩＩｂ）の合成（Scheme 10参照）
（工程ａ）４－アミノ－３－ブロモ安息香酸メチル（化合物５２）の合成
　４－アミノ－３－ブロモ安息香酸（化合物１２；5.4 g, 25 mmol)のメタノール(30 mL)中の混合物に硫酸(0.83 mL)を添加し、得られた混合物を２０時間還流した。混合物を０℃まで冷却し、飽和重曹水（約100 mL）で塩基性化した。沈殿を回収し水で洗浄した。メタノール－水で再結晶し化合物５２（5.34 g, 93% yield)を白色固体として得た。
（工程ｂ）３－ブロモ－４－ヨード安息香酸メチル（化合物５３）の合成
　化合物５２(5.0 g, 21.7 mmol)を６Ｎ塩酸(40 mL)中に撹拌しながら懸濁させた。得られた懸濁液に亜硝酸ナトリウム(3.0 g, 43.4 mmol)の水(20 mL)溶液を０℃で１５分間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌した後、ヨウ化カリウム(5.4 g, 32.6 mmol)の水(16 mL)溶液を反応混合物に０℃で１５分間かけて滴下した。混合物を暗所、室温で２４時間激しく撹拌した。沈殿物を回収し水で洗浄した。得られた固体をジエチルエーテルに溶解し、次いで、チオ硫酸ナトリウム、水、及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いて濾過し、ヘキサン／酢酸エチル（５０／１）で溶出した。濾液を濃縮して熱ヘキサンから再結晶することによって化合物５３（3.9 g, 53% yield)を無色結晶として得た。
（工程ｃ）３－ブロモ－４－［（トリメチルシリル）エチニル］安息香酸メチル（化合物５４）の合成
　アルゴン雰囲気下、化合物５３(3.60 g, 10.6 mmol)、PdCl2(PPh3)2(190 mg, 0.27 mmol)、及びヨウ化銅 (50.0 mg, 0.27 mmol) をＴＨＦ(35 mL) に懸濁させ、この懸濁液にトリエチルアミン (7.3 mL, 53 mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(1.8 mL, 12.7 mmol)を添加した。反応液を室温下１２時間攪拌後濃縮し、残渣をジエチルエーテルで希釈した後、シリカゲルを用いて濾過した。濾液を濃縮後、残渣をヘキサン－酢酸エチル（２０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物５４(3.19 g, 97% yield)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.29 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: -0.2 (3C), 52.6, 102.4, 103.4, 125.7, 127.9, 129.7, 131.0, 133.4, 133.5, 165.4; HRMS (FAB) calcd for C17H13BrO2Si [M+H]+: 311.0097, found: 311.0090.
（工程ｄ，ｅ）４－エチニル－３－［（４－メトキシフェニル）エチニル］安息香酸メチル（化合物５６ｂ）の合成
　アルゴン雰囲気下、化合物５４(636 mg, 2.00 mmol)、ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２(23.0 mg, 0.06 mmol)、及びヨウ化銅 (7.6 mg, 0.04mmol)を１，４－ジオキサン(2.0 mL)に懸濁させ、この懸濁液にジイソプロピルアミン(0.8 mL, 6.00 mmol)、１－エチニル－４－メトキシベンゼン（化合物５５ｂ；0.3 mL, 2.20 mmol)、及びトリターシャリーブチルホスフィン(0.03 mL, 0.12 mmol)を添加した。反応液を室温下１２時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈しシリカゲルを用いて濾過した。濾液を濃縮し残渣をヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、対応するジイン(751 mg, 約100% yield)を黄色油状物として得た。ジイン(262 mg, 0.70 mmol)をメタノール(7.0 mL)に溶解し、この溶液に炭酸カリウム(300 mg, 2.20 mmol)を添加した。反応液を室温下１時間攪拌した後、飽和クエン酸水溶液を加え中和した。この溶液をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５６ｂ(115 mg, 55% yield)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.50 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.88-6.90 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 52.4, 55.3, 81.7, 83.7, 85.9, 94.6, 114.1 (2C), 114.9, 127.0, 128.2, 128.4, 130.1, 132.6, 132.6, 133.3 (2C), 160.1, 165.9; HRMS (FAB) calcd for C19H14O3 [M]+: 290.0943, found 290.0942.
（工程ｆ）２－（４－メトキシベンジル）－４－（４－メトキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－１，７－ジカルボン酸ジメチル（化合物５９ｂ）の合成
　アルゴン雰囲気下、化合物５６ｂ(20 mg, 0.069 mmol)、化合物５７(5.8 mg, 0.028 mmol)、パラホルムアルデヒド（化合物５８ａ）[1.7 mg, 0.055 mmol(ホルムアルデヒドとして)]、IPrAuCl(2.1 mg, 0.0035 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸銀(0.9 mg, 0.0035 mmol)の混合物を酢酸(0.35 mL)に溶解させ、３５℃で２時間攪拌した。化合物５７(5.8 mg)及びパラホルムアルデヒド(1.7 mg)を追加し２時間攪拌した後、さらに化合物５７(5.8 mg)及びパラホルムアルデヒド(1.7 mg)を加え２時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、この溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチル（１０：１→２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより化合物５９ｂ（11.5 mg, 33% yield）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, 50 ℃) δ: 3.75 (s, 3H), 3.79 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.34 (br s, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.01-8.07 (m, 2H), 8.63 (s, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 52.3, 53.6, 55.2, 55.4, 57.7, 61.7, 113.5 (2C), 114.4 (2C), 124.8, 125.6, 125.8, 127.2, 127.5, 128.3, 129.2 (2C), 130.1, 131.1 (2C), 131.2, 131.5, 133.6, 136.2, 137.3, 157.0, 159.1, 159.5, 167.1; HRMS (FAB) calcd for C30H29N2O6 [M+H]+:513.2020, found 513.2011.
　２－（４－メトキシベンジル）ヒドラジンカルボン酸メチル（化合物５７）の合成方法
　工程ｆで使用する化合物５７は以下の様にして合成した。
　ヒドラジンカルボン酸メチル(10.0 g, 111 mmol)及びｐ－アニスアルデヒド(15 mL, 122 mmol)のジエチルエーテル(400 mL)中の混合物を３５℃で１５時間撹拌した。反応混合物をおよそ50 mLになるまで濃縮し、残渣をトルエンで希釈した。沈殿物を回収しヘキサンで洗浄して２－（４－メトキシベンジリデン）ヒドラジンカルボン酸メチル(20.3 g, 88% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, br s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (1H, br s), 7.90 (1H, s); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 52.7, 55.2, 113.9 (2C), 126.4, 128.7 (2C), 144.8, 154.6, 161.0. Anal. Found: C, 57.6; H, 5.6; N, 13.6. Calc. for C10H12N2O3: C, 57.7; H, 5.8; N, 13.5%.
　ベンジリデンヒドラジン(5.0 g, 24.0 mmol)と10% Pd/C (2.5 g)のエタノール(340 mL)中の混合物を水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチル（２：３）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、続いてヘキサンから再結晶することによって目的化合物５７を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:3.73 (3H, br s), 3.80 (3H, s), 3.94 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.15 (1H, br s), 6.15 (1H, br s), 6.86-6.88 (2H, m), 7.25-7.27 (3H, m); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3) δ:  52.3, 55.1, 55.2, 113.8 (2C), 129.4, 130.1 (2C), 157.8, 159.0. Anal. Found: C, 57.3; H, 6.5; N, 13.4. Calc. for C10H14N2O3: C, 57.1; H, 6.7; N, 13.3%.
（工程ｇ，ｉ）４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（化合物ＩＩｂ）の合成
　化合物５９ｂ(15 mg, 0.029 mmol)及びアニソール(0.016 mL, 0.15 mmol)をトリフルオロ酢酸(0.4 mL)に溶解し、この溶液を８０℃で１２時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで対応する１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾールを褐色油状物質（粗生成物）として得た（工程ｇ）。この粗生成物を１，４－ジオキサン(0.3 mL)に溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.059 mL, 0.18 mmol)を添加した。反応液を４０℃で１２時間攪拌した後、室温に冷却し塩化アンモニウム(16 mg, 0.29 mmol)を加え１時間攪拌した。この溶液を濃縮し、残渣をクロロホルム－メタノール（９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより化合物ＩＩｂ（4.7 mg, 50% yield）を白色固体として得た（工程ｉ）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.86 (s, 3H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.14 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.55 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 55.2, 114.5 (2C), 119.1, 120.1, 120.9, 122.0 (2C), 125.8, 128.7, 129.4 (2C), 130.7, 131.3, 131.5, 133.1 (2C), 159.2, 167.4; HRMS (FAB) calcd for C19H13N2O3 [M-H]-:317.0932, found 317.0920.
実施例７３：４－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（化合物ＩＩｄ）の合成（Scheme 10参照）
　実施例７２の工程ｄ、ｅと同様の手順で、化合物５４(938 mg, 3.0 mmol)を２－エチニルチオフェン（化合物５５ｃ；359 mg, 3.32 mmol)とカップリングさせ４－エチニル－３－（チオフェニン－２－イルエチニル）安息香酸メチル（化合物５６ｃ；259 mg, 69% yield）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.51 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 52.4, 81.4, 84.1, 87.6, 90.7, 126.4, 127.2, 128.1, 128.4, 128.7, 130.1, 132.6, 132.6 (2C), 165.8. Anal. calcd for C16H10O2S: C, 72.16; H, 3.78. Found: C, 72.44; H, 4.01. 
　次いで、実施例７２の工程ｆと同様の手順により、化合物５６ｃ(30 mg, 0.11 mmol)から２－（４－メトキシベンジル）－４－（チオフェン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－１，７－ジカルボキシレート（化合物５９ｄ；13.0 mg, 24% yield）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.48 (br s, 2H), 6.78 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 3.4, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 1H), 8.63 (s, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 52.3, 53.6, 55.2, 57.9, 61.9, 113.5 (2C), 125.1, 125.7, 126.0, 126.1 (2C), 126.4, 127.8, 128.1, 128.2, 129.0, 129.1, 131.1 (2C), 131.2, 133.5, 137.7, 141.3, 157.0, 159.2, 167.0; HRMS (FAB) calcd for C27H25N2O5S [M+H]+:489.1479, found 489.1476.
　続いて、実施例７２の工程ｇ、ｉと同様の手順により、化合物５９ｄ(27 mg, 0.055 mmol)から化合物ＩＩｄ（6.2 mg, 38% yield）を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28-7.29 (m, 1H), 7.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 118.0, 119.8, 121.2, 122.0, 122.3, 126.1, 126.18, 126.20, 126.6, 128.5, 129.0, 130.8, 131.28, 131.32, 141.2, 167.3; HRMS (FAB) calcd for C16H9N2O2S [M-H]-:293.0390, found 293.0386.
実施例７４：４－フェニル－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－７－カルボン酸(化合物ＩＩａ)の合成（Scheme 10参照）
　実施例７２の工程ｄ、ｅと同様の手順で、化合物５４(319 mg, 1.03 mmol)をエチニルベンゼン（化合物５５ａ）とカップリングさせ４－エチニル－３－（フェニルエチニル)安息香酸エチニル（化合物５６ａ；168 mg, 63% yield)を淡茶色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.51 (1H, s), 3.94 (3H, s), 7.36-7.37 (3H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.7 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:52.4, 81.6, 83.9, 87.0, 94.4, 122.8, 126.7, 128.4 (2C), 128.6, 128.7, 128.8, 130.1, 131.8 (2C), 132.6, 132.8, 165.9; HRMS (FAB) m/z Calc. for C18H13O2[M+H]+:261.0910, found 261.0901.
（工程ｆ）２－（４－メトキシベンジル）－４－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－１，７－ジカルボン酸ジメチル（化合物５９ａ）の合成
　続いて、実施例７２の工程ｆと同様の手順で、化合物５６ａ(50 mg, 0.192 mmol)から２－（４－メトキシベンジル）－４－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－１，７－ジカルボン酸ジメチル（化合物５９ａ；20.0 mg, 22% yield(51% rsm)）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:3.74 (3H, s), 3.78-3.81 (5H, br m), 3.99 (3H, s), 4.34 (2H, br s), 6.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39-7.48 (5H, m), 7.84 (1H, s), 8.03-8.10 (2H, m), 8.64 (1H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 52.3, 53.6, 55.2, 57.6, 61.7, 113.5 (2C), 125.1, 125.6, 126.0, 127.5, 127.6, 127.9, 128.1 (2C), 128.2, 128.9 (2C), 130.0, 131.0 (2C), 131.3, 133.6, 136.5, 137.4, 139.1, 157.0, 159.1, 167.1; HRMS (FAB) m/z Calc. for C29H26N2O5 [M]+:482.1842, found 482.1841.
　続いて、実施例７２の工程ｇ、ｉと同様の手順で、化合物５９ａ(20 mg, 0.042 mmol)から化合物ＩＩａ（5.8 mg, 49%yield）を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.48 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.58 (2H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.78 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.17 (1H, d, J 8.6 Hz), 8.28 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.70 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 118.7, 121.0, 121.6 (2C), 123.3, 126.49, 126.53, 127.9, 128.2 (2C), 129.0 (2C), 130.4, 131.4, 131.7, 133.0, 139.1, 167.8; HRMS (FAB) m/z Calc. for C18H11N2O2 [M-H]-:287.0826, found 287.0820.
実施例７５：３－イソプロピル－４－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（化合物ＩＩｅ）（Scheme 10参照）の合成
　実施例７２の工程ｆと同様にして、化合物５６ｃ(40 mg, 0.15 mmol)から３－イソプロピル－２－（４－メトキシベンジル）－４－（チオフェン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－１，７－ジカルボン酸ジメチル（化合物５９ｅ；67.6 mg, 85% yield)を黄色油状物として得た。尚、化合物５８ａの代わりに、イソブチルアルデヒド（化合物５８ｂ）を用いた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.53 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.61 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.55-1.63 (1H, m), 3.77 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.79 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.12 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.36 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 4.8, 3.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.34-7.38 (3H, m), 7.90 (1H, s), 8.00-8.07 (2H, m), 8.61 (1H, s); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3) δ: 16.0, 20.1, 30.9, 52.2, 53.3, 55.2, 62.6, 72.4, 113.4 (s, 2H), 124.9, 125.5, 125.7, 125.9, 126.0, 127.6, 127.7, 127.8, 128.5, 129.6, 131.1, 131.2, 131.6 (s, 2H), 133.6, 137.6, 141.3, 157.1, 159.2, 167.0; HRMS (FAB) m/z Calc. for C30H31N2O5S [M+H]+:531.1948, found 531.1946.
（工程ｈ，ｉ）３－イソプロピル－４－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（化合物ＩＩｅ）の合成
　ジクロロメタン／水(5/1, 1.2 mL)中の化合物５９ｅ(65 mg, 0.12 mmol)及びＤＤＱ (83 mg, 0.37 mmol)の混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し残渣をクロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、対応する１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾールである化合物６０ｅ(36.8 mg, 73% yield)を白色固体として得た（工程ｈ）。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.99-3.04 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.20 (3H, s), 7.14-7.16 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.79 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 8.65 (1H, s), 9.11 (1H, d, J = 8.6 Hz); 13C-NMR (125 MHz; CDCl3) δ: 22.0 (2C), 27.1, 52.3, 55.2, 123.1, 123.5, 125.9, 126.1, 126.3, 126.8, 126.9, 128.0, 128.5, 130.1, 131.1, 132.7, 138.8, 139.5, 152.5, 157.8, 166.7; HRMS (FAB) m/z Calc. for C22H21N2O4S [M+H]+: 409.1217, found 409.1215.
　続いて、１，４－ジオキサン中の、化合物６０ｅ(30 mg, 0.073 mmol)及び３Ｎ水酸化ナトリウム(15 mL, 0.44 mmol)の混合物を４０℃で１２時間撹拌した。塩化アンモニウム(39 mg, 0.73 mmol)を添加した後、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム－メタノール（９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより化合物ＩＩｅ（19.9 mg, 81% yield）を白色固体として得た（工程ｉ）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.09-3.14 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 4.9, 3.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.62 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.67 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 22.7 (2C), 26.3, 116.0, 121.9, 122.9, 124.0, 126.3 (2C), 127.3, 127.45, 127.51, 128.7, 130.4, 130.6, 138.9, 140.3, 150.3, 167.3; HRMS (FAB) m/z Calc. for C19H15N2O2S [M-H]-:335.0860, found 335.0865.
実施例７６：３－イソプロピル－４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（化合物ＩＩｃ）の合成
　実施例７２の工程ｆと同様の手順で、化合物５６ｂ(29 mg, 0.10 mmol)から３－イソプロピル－２－（４－メトキシベンジル）－４－（４－メトキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－１，７－ジカルボン酸ジメチル（化合物５９ｃ；40.0 mg, 72% yield）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ:0.48 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.50 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.31-1.35 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.12 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.16 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33-7.36 (4H, m), 7.70 (1H, s), 8.01-8.06 (2H, m), 8.61 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 16.2, 20.1, 31.0, 52.2, 53.3, 55.2, 55.3, 62.7, 72.4, 113.4 (2C), 114.2 (2C), 124.5, 125.3, 125.9, 127.3, 128.0, 128.7, 129.2 (2C), 131.1, 131.5 (2C), 131.9, 132.2, 133.6, 136.8, 137.1, 157.2, 159.1, 159.2, 167.2; HRMS (FAB) m/z Calc. for C33H35N2O6 [M+H]+:555.2490, found 555.2493.
　続いて、実施例７５の工程ｈと同様の手順で、化合物５９ｃ(30 mg, 0.054 mmol)から対応する１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾールである化合物６０ｃ（23.4 mg, 100% yield）を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.14 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.86-2.91 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.20 (3H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 8.17 (1H, dd, J = 9.2, 1.7 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.11 (1H, d, J = 9.2 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:21.8 (2C), 27.0, 52.3, 55.1, 55.3, 113.5 (2C), 122.9, 123.1, 125.3, 126.2, 128.2, 128.3, 130.3 (2C), 131.0, 131.7, 133.1, 134.6, 138.9, 152.6, 158.0, 159.5, 166.9; HRMS (FAB) m/z Calc. for C25H25N2O5 [M+H]+:433.1758, found 433.1770.
　次いで、実施例７２の工程ｉと同様の手順で、化合物６０ｃ(18 mg, 0.042 mmol)から化合物ＩＩｃ（11.6 mg, 77% yield）を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.91-2.97 (1H, m), 3.85 (3H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ:22.6 (2C), 26.3, 55.1, 113.5 (2C), 116.1, 121.9, 122.0, 122.3, 125.6, 128.4, 130.0 (2C), 130.4, 130.9, 132.3, 135.3, 138.7, 150.7, 158.9, 167.4; HRMS (FAB) m/z Calc. for C22H19N2O3 [M-H]-:359.1401, found 359.1391.
実施例７７：４－プロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－７－カルボン酸(化合物ＩＩｆ)の合成
　実施例７２の工程ｄ、ｅと同様の手順で、化合物１５(358 mg, 1.15 mmol)及び１－ペンテン（化合物１６ｄ；0.10 mL, 1.26 mmol)を用いて４－エチニル－３－（ペンタ－１－イニル）安息香酸メチル（化合物５６ｄ；50.5 mg, 19% yield）を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.09 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.70 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.42 (1H, s), 3.91 (3H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.7 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:13.5, 21.6, 22.0, 52.3, 78.5, 81.8, 83.2, 96.0, 127.5, 127.9, 128.6, 130.0, 132.5, 133.0, 166.0; HRMS (FAB) m/z Calc. for C15H15O2 [M+H]+:227.1067, found 227.1066.
　続いて、実施例７２の工程ｆと同様の手順で、化合物５６ｄ(30 mg, 0.133 mmol)から２－（４－メトキシベンジル）－４－プロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－１，７－ジカルボン酸ジメチル（化合物５９ｆ；15.2 mg, 25% yield）を黄色油状物として得た。本反応においては、IPrAuCl (8.3 mg, 13.3 μmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸銀(3.4 mg, 13.3 μmol)とで反応を行ない、その後、ヒドラジン（化合物５７；11 mg, 0.053 mmol × 3)及びパラホルムアルデヒド（化合物５８ａ）［3.0 mg, 0.11 mmol （ホルムアルデヒドとして）］を３５℃で６時間かけて滴下し、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.83 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.24 (2H, br s), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, s), 8.00-8.01 (2H, m), 8.56 (1H, s); 3C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:13.8, 23.1, 35.4, 52.2, 53.5, 55.2, 56.3, 61.9, 113.6 (2C), 124.2, 125.3, 125.5, 127.00, 127.04, 128.4, 130.81, 130.84, 131.1 (2C), 133.6, 136.3, 136.4, 156.9, 159.2, 167.2; HRMS (FAB) m/z Calc. for C26H29N2O5[M+H]+:449.2071, found 449.2075.
　続いて、実施例７２の工程ｇ、ｉと同様の手順で、化合物５９ｆ(15 mg, 0.033 mmol)から化合物ＩＩｆ(4.0 mg, 47% yield）を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-1.82 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.31 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6)δ:13.9, 22.9, 35.0, 120.0 (2C), 120.3, 120.9 (2C), 126.1, 129.1, 131.6, 132.7, 133.4, 135.0, 168.4; HRMS (FAB) m/z Calc. for C15H13N2O2[M-H]-:253.0983, found 253.0988.
実施例７８：１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（化合物ＩＩｇ）の合成（Scheme 11参照）（工程ａ）３－ブロモ－４－［３－（ジメチルアミノ）アクリロイル］安息香酸メチル（化合物６３）の合成
　ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（化合物６２；17.3 mL, 129 mmol）中の化合物６１(5.53 g, 21.5 mmol)の混合物を８５℃で８時間開放容器中で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル－ジエチルエーテルから再結晶し３－ブロモ－４－［３－（ジメチルアミノ）アクリロイル］安息香酸メチル（化合物６３；5.77 g, 86% yield）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.90 (4H, s), 3.11 (3H, br s), 3.93 (3H, s), 5.30 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.74 (1H, br s), 7.40 (1H, br s), 7.97 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.7 Hz); 13C-NMR (125 MHz; CDCl3) δ:37.2, 45.1, 52.4, 95.0, 98.7, 128.2, 128.4, 129.3, 131.4, 134.1, 154.1, 157.2, 165.4. Anal. Found: C, 50.3; H, 4.4; N, 4.5. Calc. for C13H14BrN2O3: C, 50.0; H, 4.5; N, 4.5%.
（工程ｂ）４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－ブロモ安息香酸メチル（化合物６５）の合成
　化合物６３(312 mg,1.0 mmol)、BnNHNH2 （化合物６４；0.22 mL, 2.0 mmol)、及び酢酸ナトリウム(205 mg, 2.5 mmol)を酢酸(1.0 mL)中、６０℃で５時間撹拌した。混合物を水で希釈し氷上で冷却した。混合物に水酸化ナトリウムをｐＨが約１２になるまで添加し、次いで得られた混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。抽出物を合わせて、１Ｎ塩酸、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチル（４：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６５（248 mg, 67% yield）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:3.95 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.92-6.94 (2H, m), 7.18-7.21 (4H, m), 7.63 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.7 Hz); 13C-NMR (125 MHz; CDCl3) δ: 52.5, 53.8, 107.7, 124.4, 127.1, 127.6 (2C), 128.0, 128.4 (2C), 132.1, 133.8, 133.8, 136.4, 136.5, 138.8, 140.8, 165.1; HRMS (FAB) m/z Calc. for C18H16BrN2O2 [M+H]+:371.0390, found 371.0383.
（工程ｃ，ｄ）４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－エチニル安息香酸メチル（化合物６６）の合成
　トルエン(0.5 mL)中の、化合物６５(74 mg, 0.20 mmol)、PdCl2(PhCN)2 (7.7 mg, 0.020 mmol)及び塩化銅(3.8 mg, 0.020 mmol)の混合物に、i-Pr2NH (84 mL, 0.60 mmol)及びＴＭＳ-アセチレン (55 mL, 0.40 mmol)、並びにt-Bu3Pのトルエン(40 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下で添加した。２０℃で４．５時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた混合物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチル（４：１）を用いたシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィーで精製することにより４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（トリメチルシリル）エチニル］安息香酸メチル(73 mg, 分離できない不純物を含む, <94% yield)を黄色油状物として得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.16 (9H, s), 3.94 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.91-6.93 (2H, m), 7.18-7.24 (4H, m), 7.60 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.7 Hz).
　カップリングにより得られた生成物(73 mg)をメタノール(2.0 mL)に溶解した。炭酸カリウム(52 mg, 0.38 mmol)を添加した後、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチル（４：１～２：３）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより化合物６６(29.1 mg, 46%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:3.13 (1H, s), 3.94 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.92-6.94 (2H, m), 7.18-7.26 (4H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.7 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:52.4, 53.9, 80.7, 82.1, 107.9, 122.9, 127.1 (2C), 127.5, 128.5 (2C), 129.5, 130.6, 130.7, 134.4, 137.0, 137.8, 139.0, 140.7, 165.7; HRMS (FAB) m/z Calc. for C20H17N2O2 [M+H]+:317.1285, found 317.1290.
（工程ｅ）１－ベンジル－１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－７－カルボン酸メチル（化合物６７）の合成
　アルゴン雰囲気下、化合物６６(29 mg, 0,092 mmol)、 IPrAuCl (2.9 mg, 4.6 μmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸銀(1.8 mg, 4.6 μmol)の混合物をキシレンに溶解させ１３０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し減圧濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチル（４：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物６７(11.0 mg, 38%)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.96 (3H, s), 6.11 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.23-7.30 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 8.18 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 1.7 Hz); 13C-NMR (125 MHz; CDCl3) δ: 52.2, 56.3, 120.2, 122.1, 123.1, 123.6, 125.8, 126.1, 127.2, 128.8, 131.4, 131.5, 132.6, 133.9 (2C), 134.2 (2C), 135.3, 136.6, 166.9; HRMS (FAB) m/z Calc. for C20H17N2O2 [M+H]+: 317.1285, found 317.1290.
（工程ｆ）１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（化合物ＩＩｇ）の合成
　酸素雰囲気下、化合物６７(11 mg, 0.035 mmol)及びＤＭＳＯ(25 mL, 0.35 mmol)をＴＨＦ(0.35 mL)に溶解し、混合物を０℃まで冷却した。混合物にt-BuOK (27 mg, 0.24 mmol)を添加し得られた混合物を１５分間撹拌した。水(0.1 mL)を添加した後、混合物を０℃で０．５時間撹拌し室温で０．５時間撹拌した。混合物を水(ca. 0.5 mL)で希釈し塩化アンモニウム(28 mg, 0.52 mmol)をこれに加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を凍結乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ[３-６％アセトニトリル水溶液（０．１％アンモニウム含有）;流速：10 mL/min]で精製して化合物ＩＩｇ(3.3 mg, 41% yield)を白色固体のアンモニウム塩として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, s); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 119.5, 119.7, 121.4, 122.3, 123.0, 126.6, 129.9, 130.6, 131.1, 132.8, 133.9, 168.0; HRMS (FAB) m/z Calc. for C12H7N2O2 [M-H]-:211.0513, found 211.0523.
　得られた化合物ＩＩａ～ＩＩｇの構造をＣＫ２α阻害活性（ＩＣ５０）及びＣＫ２α’阻害活性（ＩＣ５０）とともに表１１に示す。ＣＫ２α阻害活性及びＣＫ２α’阻害活性は、前述の試験例１で用いた「ＣＫ２酵素活性測定」及び「ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＣＫ２阻害活性評価」と同様にして測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
実施例７９：オクチルエステル体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
４－［２－（４－メトキシベンズアミド）チアゾール－５－イル］安息香酸オクチルの合成
　化合物１０(20 mg, 0.056 mmol)及びＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（24 mg, 0.11 mmol）及びＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（7 mg, 0.056 mmol）のテトラヒドロフラン(1 mL)中の混合物に１－オクタノール(11 mg, 0.084 mmol)を添加し、得られた混合物を室温下で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロロホルム－メタノール（３０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１０のオクチルエステル体(16 mg, 61% yield)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.25-1.48 (10H, m), 1.75-1.81 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.33 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.48 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00-8.06 (4H, m), 11.70 (1H, br s); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 14.1, 22.6, 26.0, 28.7, 29.2, 29.2, 31.8, 55.6, 65.3, 114.2 (2C), 124.4, 125.6 (2C), 129.5, 130.0 (2C), 130.4 (2C), 131.7, 134.1, 136.0, 159.9, 163.5, 164.9, 166.2.
実施例８０：リポソーム製剤の製造
（材料）
　１，２－ジアステロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）及びジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）はAvanti Polar Lipids, Inc (Alabaster, AL, USA)から購入する。コレステロール（Ｃｈｏｌ）はNacalai Tesque, Inc (Kyoto, Japan)から購入する。１，２－ジアステロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジル－エタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール２０００）］（ＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥ）はNOF (Tokyo, Japan)から購入する。ローダミン－１，２－ジヘキサノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ｒｈｏｄａｍｉｎｅ－ＤＨＰＥ）はInvitrogen, Inc (Carlsbad, CA, USA)から購入する。他の全ての材料は入手できる範囲で最も高純度のものを用いる。
（動物）
　ＩＣＲマウス(4 weeks old, male, 20 g)はJapan SLC, Inc (Shizuoka, Japan)から購入する。動物実験の全てのプロトコールは京都大学大学院薬学研究科・京都大学薬学部の動物実験委員会（Animal Experimentation Committee of Graduate School of Pharmaceutical Sciences of Kyoto University）で認可を受けて行なう。
（リポソームの調製）
　ＤＳＰＣ、Ｃｈｏｌ、ＤＤＡＢ及びＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥを用いて既報（Teshima M. et al., J Controll Release (97), 2004. pp. 211-8.）に基づいてリポソームを調製する。各脂質のモル比を、中性リポソームを調製する場合には、DSPC:Chol=60:40とし；カチオン性リポソームを調製する場合にはDSPC:Chol:DDAB=58:40:2とし;ＰＥＧ１％リポソームを調製する場合にはDSPC:Chol:PEG2000-DSPE=59:40:1とし；ＰＥＧ３％リポソームを調製する場合にはDSPC:Chol:PEG2000-DSPE=57:40:3とする。混合物をまずクロロホルムに溶解し、次いで、減圧下で完全に乾燥させる。次いで、脂質層をデキストロース溶液(5 w/v %)中で水和する。懸濁液をボルテックス撹拌し、窒素ガス下で超音波放射する。次いで、ポアサイズ１００ｎｍのポリカーボネート膜を用いて３回通過させて粒径を揃える。リポソームの粒径及びゼータ電位はZetasizer Nano ZS instrument (Malvern Instruments, Inc., Southborough, MA, USA)で測定する。分布実験を行なう際のリポソームの蛍光標識には、全脂質の0.2 mol%の割合でｒｈｏｄａｍｉｎｅ－ＤＨＰＥを脂質混合物に添加する。
（マウスにおけるリポソームの組織分布）
　ローダミン標識したリポソームを25 μg脂質/gの用量でマウスの尾静脈に注射し、所定の時間経過後にマウスを安楽死させる。肝臓、腎臓、脾臓及び精巣を切り出しＰＢＳで洗浄して秤量する。同時に、ヘパリン処理されたシリンジを用いて静脈から血液を回収する。各臓器をＰＢＳでホモジナイズする。組織ホモジネートからのｒｈｏｄａｍｉｎｅ－ＤＨＰＥの抽出はBligh and Dyerの脂質抽出法を少し改変した方法で実施する（Bligh E.G., Dyer W.J. Can J Biochem Physiol 37 (8), 1959. pp. 911-17.; Morimoto K. et al., Pharm Res 24(5), 2007. pp. 946-54.）。５００μLのホモジネートあるいは血液サンプルをメタノール（1 mL）、クロロホルム（1 mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（500 μL）と混合する。混合物を激しく撹拌し１５００ｇで１０分間遠心分離することによって水層と脂質層とに分離させる。ｒｈｏｄａｍｉｎｅ－ＤＨＰＥを含有する下の脂質層を回収しその蛍光強度をWallac ARVO MX 1420 Multilabel Counter (Perkin Elmer Japan, Yokohama, Japan)を用いて測定する（励起波長；530 nm、発光波長；590 nm）。
（腎臓及び精巣におけるリポソームの分布）
　ローダミン標識したリポソームを上記の方法でマウスに注射する。注射後１時間でマウスを安楽死させ、腎臓と精巣とを切り出しＰＢＳで洗浄する。臓器を固定化することなくO.C.T. compound (Sakura Finetechnical. Co. Ltd, Tokyo, Japan) 中で凍結させ、クライオスタット (Leica CM 3000; LeicaMicrosystems, Nussloch, Germany) を用いて切片を調製する。切片（約１０μｍの厚さ）をスライドガラス上にマウントし蛍光顕微鏡(Biozero, Keyence, Osaka, Japan)で観察する。スライドを４％パラホルムアルデヒドで固定し、ヘマトキシリン・エオシン染色に供する。
試験例２：細胞増殖阻害評価１
　強いＣＫ２阻害活性を有する、化合物２１、化合物ＩＩｂ及び化合物ＩＩｄの、細胞増殖阻害活性について調べた。試験細胞としては癌細胞ＨＣＴ－１１６細胞を用い、３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－５－（３－カルボキシメトキシフェニル）－２－（４－スルホフェニル）－２Ｈ－テトラゾリウム（ＭＴＳ）アッセイにより評価した。結果を図１に示す。これらのデータは、ＣＫ２阻害活性と相関していた。
試験例３：細胞増殖阻害評価２
　ＨＣＴ－１１６細胞を１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳを補充したMcCoy’ｓ 5A medium (GIBCO)中、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で培養した。増殖阻害活性は、癌細胞株である、Ａ５４９細胞（肺癌細胞）、ＨＣＴ－１１６細胞（大腸癌細胞）及びＭＣＦ-７（乳癌細胞）を用い、９６ウェルプレート(BD Falcon)中で行なった。各細胞を5000細胞/ウェル・50μL培養液の濃度で播種し、６時間放置した。各化合物はＤＭＳＯに溶解し、あらかじめ培養液で２００倍希釈しておいた。新しい培養液を40μL添加した後、各化合物をそれぞれ30μL添加した。培養液中のＤＭＳＯの最終濃度が等しく0.125% (v/v)となるよう調整した。化合物で処理後、さらに７２時間インキュベートした。各ウェルを、フェノールレッドを含有しない培養液[McCoy’s 5A medium (Thermo Scientific)]で２回洗浄した。100μLの培養液で１時間インキュベートした後、各ウェルの細胞培養物に20μLのＭＴＳ試薬(Promega)を添加し、さらに４０分間インキュベートした。各ウェルの４９０ｎｍでの吸光度をWallac 1420 ARVO SX multilabel counter (Perkin Elmer)で測定した。
　試験化合物としては、化合物５－１０、化合物１０及び化合物２１を用いた。結果を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
 ［配列表フリーテキスト］
配列番号１：ＣＫ２の合成基質
　本発明化合物は優れたＣＫ２阻害活性を有し、且つ毒性発現等の副作用のないＣＫ２阻害剤として有用である。優れた活性を有するＣＫ２阻害剤は、ＣＫ２が関与する疾患（例、腎炎、癌）の予防・治療薬として有用である。さらに、高い活性を有するＣＫ２阻害剤はＣＫ２の生理的役割を解明する上で有用なケミカルプローブとなり得る。
　本出願は日本で出願された特願２０１１－０４８３２５（出願日：平成２３年３月４日）を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (21)

  1. 　式（Ｉ－Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、環Ａ’は５員含窒素複素環を表し；環Ｂ’は飽和／不飽和炭化水素環若しくは飽和／不飽和複素環を表し；環Ａ’と環Ｂ’は縮環を形成していてもよく；Ｒ１－aは、水素原子、アルキル基、アミノ基、若しくはアルキル基、置換されていてもよいアリール基又はアシル基で置換されたアミノ基を表し；Ｒ２はカルボキシル基、メチレンカルボキシル基又はニトロ基を表し；ｎは１から３の整数を表す。）で表される化合物又はそのエステル、或いはその塩、但し下記化合物を除く。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  2. 　式（Ｉ－Ａ）で表される化合物が、式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、環Ａは５員含窒素複素環を表し；環Ｂは飽和／不飽和炭化水素環若しくは飽和／不飽和複素環を表し；Ｒ１は、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、又はアシル基を表し；Ｒ２はカルボキシル基、メチレンカルボキシル基又はニトロ基を表し；ｎは１から３の整数を表す。）で表される化合物である、請求項１記載の化合物又はそのエステル、或いはその塩。
  3. 　式（Ｉ）中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｘは、ＣＨ又はＮ（窒素原子）を表し；Ｙは、Ｓ（硫黄原子）、Ｏ（酸素原子）、ＮＨ又はＣＨ２（メチレン基）を表す。）である、請求項２記載の化合物又はそのエステル、或いはその塩。
  4. 　環Ｂが不飽和炭化水素環である、請求項２記載の化合物又はそのエステル、或いはその塩。
  5. 　環Ｂがベンゼン環である、請求項２記載の化合物又はそのエステル、或いはその塩。
  6. 　Ｒ２がカルボキシル基である、請求項２記載の化合物又はそのエステル、或いはその塩。
  7. 　請求項１又は２記載の化合物又はそのエステル、或いはその塩を有効成分として含有する医薬。
  8. 　リポソーム製剤である、請求項７記載の医薬。
  9. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、環Ａは５員含窒素複素環を表し；環Ｂは飽和／不飽和炭化水素環若しくは飽和／不飽和複素環を表し；Ｒ１は、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、又はアシル基を表し；Ｒ２はカルボキシル基、メチレンカルボキシル基又はニトロ基を表し；ｎは１から３の整数を表す。）で表される化合物又はその塩、若しくはそのプロドラッグを有効成分として含有するＣＫ２阻害剤。
  10. 　プロドラッグが、エステルである、請求項９記載の阻害剤。
  11. 　式（Ｉ）中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｘは、ＣＨ又はＮ（窒素原子）を表し；Ｙは、Ｓ（硫黄原子）、Ｏ（酸素原子）、ＮＨ又はＣＨ２（メチレン基）を表す。）である、請求項９記載の阻害剤。
  12. 　環Ｂが不飽和炭化水素環である、請求項９記載の阻害剤。
  13. 　環Ｂがベンゼン環である、請求項９記載の阻害剤。
  14. 　Ｒ２がカルボキシル基である、請求項９記載の阻害剤。
  15. 　請求項９に記載の阻害剤を含有する、ＣＫ２が関与する疾患の予防又は治療薬。
  16. 　ＣＫ２が関与する疾患が、腎炎及び癌からなる群より選択される、請求項１５記載の予防又は治療薬。
  17. 　請求項９記載の阻害剤を含有する、試薬。
  18. 　式（Ｉ－Ａ）で表される化合物が、式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒａはカルボキシル基、メチレンカルボキシル基又はニトロ基を表し；Ｒｂは、水素原子、アルキル基、又は飽和／不飽和炭化水素環基若しくは飽和／不飽和複素環基を表し；Ｒｃは、水素原子又はアルキル基を表す。）で表される化合物である、請求項１記載の化合物又はエステル、或いはその塩。
  19. 　Ｒａがカルボキシル基である、請求項１８記載の化合物又はエステル、或いはその塩。
  20. 　請求項１８記載の化合物又はエステル、或いはその塩を有効成分として含有する医薬。
  21. 　請求項１８記載の化合物又はその塩、若しくはそのプロドラッグを有効成分として含有するＣＫ２阻害剤。
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