WO2012107241A2 - Magnetoaktives oder elektroaktives kompositmaterial, dessen verwendung und verfahren zur beeinflussung von auf dem magnetoaktiven oder elektroaktiven kompositmaterial angelagerten biologischen zellen - Google Patents

Magnetoaktives oder elektroaktives kompositmaterial, dessen verwendung und verfahren zur beeinflussung von auf dem magnetoaktiven oder elektroaktiven kompositmaterial angelagerten biologischen zellen Download PDF

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Günther SCHLUNCK
Gareth MONKMANN
Mikhail Chamonine
Eva FORSTER
Matthias Mayer
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Definitions

  • Magnetoactive or electroactive composite material its use and method for influencing biological cells deposited on the magnetoactive or electroactive composite material
  • the invention relates to biocompatible, soft, magneto-active polymers (MAP) whose elastomechanical properties can be adjusted by a magnetic field. Moreover, the invention relates to special magnetic field systems for the local control of the MAP and the movement, separation, control and influence of biological cells on the surface of the MAP material.
  • MAP biocompatible, soft, magneto-active polymers
  • Magnetorheological elastomers are composites consisting of an elastomer matrix and magnetizable particles contained therein.
  • the application of a magnetic field gives rise to attractive interactions between the particles, which hardening of the composite material lead.
  • another effect additionally occurs, which consists of stretching in an inhomogeneous magnetic field.
  • Both processes are reversible and steplessly controllable.
  • the reversible strain manifests itself in the relatively weakly networked MAP materials in a magnetic field-controlled shape memory effect.
  • the magnetomechanical properties of the MRE can be adjusted over a wide range of composition. The main influencing parameters are the
  • Iron powder which originate from various manufacturing processes, has hitherto predominantly been used as particulate material
  • MAP magneto-active polymers
  • ERE electrorheological elastomers
  • the matrix material of the ERE can also be used silicone elastomer, while the polarizable particles of a polymer or inorganic materials such. B. zeolites can exist.
  • Soft ERE will be electroactive in the following
  • biomechanical stimuli can be exerted very advantageously by MAP materials if they are biocompatible.
  • MAP materials are biocompatible.
  • Elastomers fall on silicone, which is adjustable in its mechanical properties on the degree of chemical crosslinking in a wide range.
  • the silicone surface is coated with a cell-compatible coating, e.g. modified from collagen or gelatin.
  • the magnetic field generation system is to be a varia- allow for adjustable magnetic field strength in MAP. Due to the magnetic field strength, the hardness of the MAP material can be adjusted, which influences cell growth. In a specific embodiment, the magnetic field generating system can generate locally varying magnetic fields. Due to the resulting local differences in hardness on the MAP surface, cell migration can be triggered because different cells prefer different degrees of hardness of the substrate.
  • Another specific embodiment of the magnetic induction generating system is capable of generating time-varying inhomogeneous magnetic fields. This uses the actoric effect of MAP materials so that the material follows and moves with the variable magnetic field.
  • EAPs electroactive polymers
  • the proliferation of different cell types can be influenced by a hardness of a MAP or EAP set by a static magnetic field or a static electric field.
  • An actuatory stimulation of the cells can be produced by a temporally and / or locally variable hardness of the MAPs / EAPs.
  • the cellular protein expression influenced by temporally and / or locally variable hardness of the MAPs / EAPs.
  • a magnetoactive and / or electroactive composite material which contains magnetically and / or electrically polarisable particles in at least one polymer as matrix.
  • the composite material is a biocompatible composite material or a biocompatible coated or surface-biocompatible modified
  • both a biocompatible composite material or polymer and a non-biocompatible composite material or polymer may be biocompatible modified or coated on the surface.
  • biocompatible it is preferred that the biocompatible
  • the polymer is an elastomer, in particular a silicone elastomer, a polyurethane elastomer or a thermoplastic
  • Elastomer or a gel, in particular a polyacrylamide gel.
  • the polymer has a biocompatible surface modification which inhibits the binding of proteins, e.g. Collagen, laminin, fibronectin or gelatin.
  • proteins e.g. Collagen, laminin, fibronectin or gelatin.
  • the composite material according to the invention preferably has an E modulus 500 500 kPa, preferably 100 100 kPa, and more preferably 20 20 kPa.
  • the magnetically polarisable particles are ferromagnetic and preferably selected from the group consisting of iron, iron alloys, such as iron / cobalt or iron / nickel, iron oxides, ferrites and / or mixtures thereof.
  • the electrically polarizable particles are selected from the group consisting of polymers or doped polymers, preferably polyurethane, or of inorganic materials, preferably zeolites.
  • the particles in this case preferably have an average particle size -S 100 ⁇ m, preferably 10 ⁇ m and particularly preferably 2 ⁇ m.
  • the particles in the polymer matrix may have an anisotrope distribution.
  • a method for influencing the invention magneto-active and / or electroactive composite material attached biological cells wherein the properties of the magneto-active and / or electroactive composite material can be changed by an applied magnetic field or electric field.
  • the cells are stimulated by adjusting the mechanical hardness and / or the modulus of elasticity of the composite material.
  • the cells can migrate due to an adjustment of a locally variable hardness and / or a locally variable modulus of elasticity of the composite material.
  • the temporal and / or local change in the hardness and / or the modulus of elasticity of the composite material is used to control the cellular protein expression of the cells.
  • the control according to the invention of the biocompatible polymer takes place with a magnetization system.
  • a magnetization system consists of single or multiple elementary magnetic circuits in the various forms.
  • Each elementary magnetic circuit consists of one or more magnetic field sources, magnetic flux carrying components, and the composite material that terminates the magnetic circuit.
  • magnetic field sources permanent magnets and / or coils can be used.
  • the magnetic flux conducting components are preferably made of a ferromagnetic Voll L, laminated material.
  • the system can preferably also be equipped with a holding system and / or centering device. Furthermore, one or more coils may flow around the magnetic flux- be arranged the components.
  • the permanent magnetic material may be disposed within or in the vicinity of the magnetic circuit components.
  • the elementary circles may be arranged per sample as a single system or as an array of magnetic elementary circles in series, as a circle, or in another form.
  • the magnetization system is below or to the side of one or more containers or trays containing the samples
  • the magnetically flux-conducting components and magnetic heads / needles form a magnetic inference with the air gap between the container and the samples.
  • the holding device connects the magnetization system with the containers used.
  • the samples or containers are aligned with the magnetization system.
  • the magnetic field generating coils can be embedded in the polymer.
  • a further alternative according to the invention provides that an active mechanical stimulation of the cells by means of an optionally pulsative and / or
  • the hardness of the MAP material can be individually and reversibly adjusted to the requirements of the cell culture by means of a magnetic field.
  • a special magnetic field generation system can be used to set locally different magnetic fields and corresponding hardness ranges of the MAP material, which can trigger cell migrations. Furthermore, a corresponding movement and thus an active mechanical stimulation of the cell culture can be triggered by a time-varying inhomogeneous magnetic field in a soft AP material.
  • the protein expression of the cells can be influenced by a temporally and / or locally variable hardness of the MAP material.
  • Materials are additionally functionalized with special chemical groups, whereby the adhesion of cells and thus the effect of mechanical stimulation is improved.
  • Magnetoactive or electroactive polymers of tissue-like elasticity are suitable as substrates for the growth, multiplication and differentiation of
  • Nervous tissue can be of great importance.
  • the invention likewise provides a system for influencing biological cells, which contains at least one unit for magnetic and / or electrical activation, the at least one permanent magnet and / or at least one electrical coil or at least one voltage supply and the magneto-active and / or electroactive
  • the magnetic flux density generated at the surface of the composite material is the magnetic flux density generated at the surface of the composite material.
  • B mT preferably B ⁇ 10 mT, particularly preferably B> 10 mT and B ⁇ 500 m.
  • the gradient of the magnetic flux density and / or the electric field strength at the surface of the composite material is generated and can be changed over time.
  • FIG. 1 shows a system according to the invention for influencing biological cells with a unit for magnetic activation. example
  • the MAP material is made of silicone elastomer and
  • Silicone composites is modified with a collagen coating.
  • the magnetization system consists of several elementary magnetization systems (FIG. 1).
  • Each elementary magnetization system consists of one or more permanent magnets 7, current-carrying coils 5 for controlling the magnetic field and yokes 3, 8 for conducting the magnetic flux within the magnetic circuit and the magnetic heads for conducting the magnetic flux to the MAP.
  • Each elementary magnetic circuit is closed by the magnetizable MAP 10, 11.
  • the MAP is thus used as magnetic inference.
  • the elementary magnetic circuits are magnetically decoupled by non-magnetic connecting pieces 4 and can thus be controlled independently.
  • the MAP filled Petri dish is attached by a holding device with a Zentri réelles Anlagenkeit and is di- right above the magnetization heads. All magnet-carrying components can be laminated to ensure fast time-dependent control options.
  • the support rods 13 serve the centering and attachment of the individual elementary
  • the plate 14 serves for the mechanical or actuatoric control of the permanent magnets. It serves to attenuate or switch off the permanent magnets by magnetically shorting the lower part of the magnetic circuit.
  • the device can be operated in three modes. Depending on the required field strength and available power supply, electromagnetic operation via coils, operation via permanent magnets and hybrid operation via coils and PM is possible. For example, By changing the magnitude and direction of the currents through the coils, the magnetizing effect of the
  • Permanent magnets strengthened or weakened.
  • the purpose of the magnetization system is to generate both a spatial and a temporal change of the magnetic field within the MAP and thus to influence both the mechanical and temporal properties of the MAP and / or to generate a movement of the MAP surface. From the literature it is known that when egg ⁇ nes

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Abstract

Die Erfindung betrifft biokompatible, weiche, magnetoaktive Polymere (MAP), deren elastomechanische Eigenschaften durch ein Magnetfeld eingestellt werden können. Außerdem betrifft die Erfindung spezielle Magnetfeldsysteme zur lokalen Ansteuerung der MAP sowie die Bewegung, Trennung, Steuerung und Beeinflussung von biologischen Zellen an der Oberfläche des MAP-Materials.

Description

Magnetoaktives oder elektroaktives Kompositmaterial, dessen Verwendung und Verfahren zur Beeinflussung von auf dem magnetoaktiven oder elektroaktiven Kompositmaterial angelagerten biologischen Zellen
Die Erfindung betrifft biokompatible, weiche, magnetoaktive Polymere (MAP) , deren elastomechanische Eigenschaften durch ein Magnetfeld eingestellt werden können. Außerdem betrifft die Erfindung spezielle Magnetfeldsysteme zur lokalen Ansteuerung der MAP sowie die Bewegung, Trennung, Steuerung und Beeinflussung von biologischen Zellen an der Oberfläche des MAP-Materials .
Magnetorheologische Elastomere (MRE) sind Komposite die aus einer Elastomermatrix und darin enthaltenen magnetisierbaren Partikeln bestehen. Durch das Anle gen eines Magnetfeldes entstehen anziehende Wechsel Wirkungen zwischen den Partikeln, die zu einer Ver- härtung des Kompositmaterials führen. Bei mechanisch sehr weichen MRE tritt zusätzlich ein anderer Effekt auf, der in der Dehnung in einem inhomogenen Magnetfeld besteht. Beide Vorgänge sind reversibel und stu- fenlos steuerbar. Die reversible Dehnung äußert sich bei den relativ schwach vernetzten MAP-Materialien in einem magnetfeldgesteuerten Formgedächtniseffekt . Die magnetomechanischen Eigenschaften der MRE lassen sich über die Zusammensetzung in weitem Rahmen einstellen. Dabei sind die wesentlichen Einflussparameter die
Art, Größe und Konzentration der magnetisierbaren Partikel sowie die Zusammensetzung und der Vernetzungsgrad des verwendeten Polymers .
Wegen der Fokussierung auf Anwendungen im Bereich der adaptiven Schwingungsminderung konzentrierte sich das Interesse an MRE in der Vergangenheit auf relativ harte Komposite. Bevorzugte Elastomermaterialien bestehen dabei aus Nitrilkautschuk und Silikonen. Dagegen sind auch relativ weiche MAP-Komposite auf der Basis von Silikonen hergestellt und hinsichtlich ihrer Eigenschaften untersucht worden (H. Böse:
Viscoelastic properties of silicone-based
magnetorheological elastomers. Int. J. Mod. Phys . B 21 ( 2007 ) 4790- 4797 ) . Als Partikelmaterial wurden bislang überwiegend Eisenpulver eingesetzt, die aus verschiedenen Herstellungsprozessen stammen
(Carbonyleisenpulver, luft- oder wasserverdüste Ei¬ senpulver) und sich in ihrer mittleren Partikelgröße deutlich unterscheiden.
Weiche, d.h. chemisch schwach vernetzte MRE-Kompo- site, werden im Folgenden magnetoaktive Polymere (MAP) genannt. Zu den MAP sollen auch Gele gezählt werden, die ebenfalls magnetisierbare Partikel ent¬ halten . Analog sind elektrorheologische Elastomere (ERE) Kom- posite aus elektrisch polarisierbaren Partikeln in einer Elastomermatrix. Durch das Anlegen eines elektrischen Feldes lassen sich ähnliche Effekte erzielen wie bei den magnetorheologischen Elastomeren im Magnetfeld. Als Matrixmaterial der ERE kann ebenfalls Silikonelastomer eingesetzt werden, während die polarisierbaren Partikel aus einem Polymer oder aus anorganischen Stoffen wie z. B. Zeolithen bestehen können. Weiche ERE werden im Folgenden elektroaktive
Polymere (EAP) genannt.
Neue Arbeiten aus dem Bereich der biologischen Zellforschung zeigen, dass biomechanische Reize einen großen Einfluss auf das Zellverhalten im Allgemeinen, die Differenzierung und Proteinexpressionsmuster von Zellen im Speziellen, ausüben und auch bei krankhaften Prozessen, wie der Arteriosklerose, von großer Bedeutung sind. Aufgrund der mangelnden allgemeinen Verfügbarkeit von entsprechenden Vorrichtungen wurden diese essentiellen biologischen Einflüsse aber bislang nur wenig untersucht .
Derartige biomechanische Reize können von MAP-Mate- rialien sehr vorteilhaft ausgeübt werden, sofern sie biokompatibel sind. Eine bevorzugte Wahl des
Elastomers fällt auf Silicon, das in seinen mechanischen Eigenschaften über den Grad der chemischen Vernetzung in einem weiten Rahmen einstellbar ist. Für die Zellaufzucht wird die Silikonoberfläche mit einer zellverträglichen Beschichtung z.B. aus Kollagen oder Gelatine modifiziert.
Zur Ausübung der biomechanischen Reize auf die Zellen ist ein besonderes Magnetfelderzeugungssystem notwendig. Das Magnetfelderzeugungssystem soll eine varia- bei einstellbare Magnetfeldstärke im MAP ermöglichen. Durch die Magnetfeldstärke kann die Härte des MAP- Materials eingestellt werden, womit das Zellwachstum beeinflusst wird. In einer speziellen Ausführung kann das Magnetfelderzeugungssystem lokal variierende Magnetfelder erzeugen. Durch die damit resultierenden lokalen Härteunterschiede auf der MAP-Oberfläche lassen sich Zellmigrationen auslösen, da verschiedene Zellen unterschiedliche Härtegrade des Untergrundes bevorzugen. Eine weitere spezielle Ausführung des MagnetfeiderzeugungsSystems ist in der Lage, zeitlich variierende inhomogene Magnetfelder zu generieren. Damit wird der aktorische Effekt von MAP-Materialien genutzt, dass das Material dem veränderlichen Magnetfeld folgt und sich bewegt.
Wird eine Zellkultur auf der Oberfläche des biokompatiblen MAP-Materials ausgesetzt, so können verschiedene stimulierende Effekte erzeugt werden (alternativ zu MAPs auch durch elektroaktive Polymere (EAPs) ) :
Die Proliferation unterschiedlicher Zelltypen (Fibroblasten, etc.) kann durch eine über ein statisches Magnetfeld oder ein statisches elekt risches Feld eingestellte Härte eines MAPs oder EAPs beeinflusst werden.
Lokal unterschiedliche Härteeinstellungen der MAPs oder der EAPs führen zu einer Beeinflussung der Zellmigration. (Durotaxis-Effekt ) .
Es kann eine aktuatorische Stimulation der Zellen durch eine zeitlich und/oder lokal veränderliche Härte des MAPs/EAPs erzeugt werden.
Ebenso wird die zelluläre Proteinexpression durch zeitlich und/oder lokal veränderliche Härte des MAPs/EAPs beeinflusst.
Ausgehend hiervon war es Aufgabe der vorliegenden Er- findung, Substratmaterialien für Zellkulturen bereitzustellen, deren Härte sich nach der Herstellung gezielt verändern lässt.
Diese Aufgabe wird durch das Kompositmaterial mit den Merkmalen des Anspruchs 1 sowie das Verfahren zur Beeinflussung von auf dem Kompositmaterial angelagerten biologischen Zellen mit den Merkmalen des Anspruchs 9 gelöst. In Anspruch 14 werden erfindungsgemäße Verwendungen angegeben. Ebenso wird gemäß Anspruch 14 ein System zur Beeinflussung biologischer Zellen bereitgestellt. Die weiteren abhängigen Ansprüche zeigen vorteilhafte Weiterbildungen auf.
Erfindungsgemäß wird ein magnetoaktives und/oder elektroaktives Kompositmaterial bereitgestellt, das magnetisch und/oder elektrisch polarisierbare Partikel in mindestens einem Polymer als Matrix enthält. Das Kompositmaterial ist dabei ein biokompatibles Kompositmaterial oder ein biokompatibel beschichtetes oder an der Oberfläche biokompatibel modifiziertes
Kompositmaterial. Für den letzteren Fall kann sowohl ein biokompatibles Kompositmaterial oder Polymer als auch ein nicht-biokompatibles Kompositmaterial oder Polymer an der Oberfläche biokompatibel modifiziert oder beschichtet werden.
Es ist bevorzugt, dass das biokompatible
Kompositmaterial und/oder die biokompatible Beschich- tung bzw. Oberflächenmodifizierung eine Adhäsion von Proteinen ermöglicht. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Polymer um ein Elastomer, insbesondere ein Siliconelastomer, ein Polyurethanelastomer oder ein thermoplastisches
Elastomer, oder ein Gel, insbesondere ein Polyacryl- amidgel .
Vorzugsweise weist das Polymer eine biokompatible Oberflächenmodifi zierung auf, welche die Bindung von Proteinen, z.B. Kollagen, Laminin, Fibronectin oder Gelatine erlaubt.
Das erfindungsgemäße Kompositmaterial weist vorzugsweise einen E-Modul ^ 500 kPa, bevorzugt ^ 100 kPa und besonders bevorzugt ^ 20 kPa auf.
Die magnetisch polarisierbaren Partikel sind ferro- magnetisch und vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Eisen, Eisenlegierungen, wie Eisen/- Kobalt oder Eisen/Nickel, Eisenoxiden, Ferriten und/oder Mischungen hiervon.
Vorzugsweise sind die elektrisch polarisierbaren Partikel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polymeren oder dotierten Polymeren, vorzugsweise Polyurethan, oder aus anorganischen Materialien, vorzugsweise Zeolithen.
Die Partikel weisen dabei vorzugsweise eine mittlere Partikelgröße -S 100 um, bevorzugt 10 um und besonders bevorzugt ^ 2 um auf .
Die Partikel in der Polymermatrix können eine anisot rope Verteilung aufweisen.
Erfindungsgemäß wird ebenso ein Verfahren zur Beeinflussung von auf dem erfindungsgemäßen magnetoaktiven und/oder elektroaktiven Kompositmaterial angelagerten biologischen Zellen bereitgestellt, wobei die Eigenschaften des magnetoaktiven und/oder elektroaktiven Kompositmaterials durch ein angelegtes Magnetfeld oder elektrisches Feld verändert werden können.
Vorzugsweise werden die Zellen durch eine Einstellung der mechanischen Härte und/oder des Elastizitätsmoduls des Kompositmaterials stimuliert.
Es ist weiter bevorzugt, dass die Zellen aufgrund einer Einstellung einer lokal veränderlichen Härte und/oder eines lokal veränderlichen Elastizitätsmoduls des Kompositmaterials migrieren können.
Ebenso ist es bevorzugt, dass durch die zeitliche und/oder lokale Veränderung der Härte und/oder des Elastizitätsmoduls des Kompositmaterials eine Steuerung der zellulären Proteinexpression der Zellen erfolgt.
Die erfindungsgemäße Steuerung des biokompatiblen Polymers erfolgt mit einem Magnetisierungssystem. Vorzugsweise besteht es aus einzelnen oder mehreren elementaren Magnetkreisen in den verschiedenen Formen. Jeder elementarer Magnetkreis besteht aus einer oder mehreren Magnetfeldguellen, magnetisch flussführenden Komponenten und dem Kompositmaterial, das den magnetischen Kreis abschließt. Als Magnetfeldquellen können Permanentmagnete und/oder Spulen verwendet werden. Die magnetisch flussführenden Komponenten bestehen vorzugsweise aus einem ferromagnetischen Vollbzw, geblechten Material. Das System kann vorzugsweise auch mit einem Haltesystem und oder Zentrierein- richtung ausgestattet sein. Weiterhin können eine oder mehrere Spulen um die magnetischen flussführen- den Komponenten angeordnet sein. Das permanentmagnetische Material kann innerhalb oder in der näheren Umgebung der Magnetkreiskomponenten angeordnet werden. Die elementaren Kreise können pro Probe als ein einzelnes System oder als Array von magnetischen Elementarkreisen in Reihe, als Kreis oder in einer anderen Form angeordnet werden .
Vorzugsweise befindet sich das Magnetisierungssystem unterhalb oder seitlich einzelner oder mehrere Behälter oder Schalen in denen sich die Proben
(Kompositmaterialien) befinden. Die magnetisch flussführenden Komponenten und Magnetköpfe/Nadeln bilden mit dem Luftspalt aus Behälter und der Proben einen magnetischen Rückschluss. Vorzugsweise verbindet die Haltevorrichtung das Magnetisierungssystem mit den benutzen Behälter. Bevorzugt werden die Proben oder Behälter auf das Magnetisierungssystem ausgerichtet. Die magnetfelderzeugenden Spulen können in das Polymer eingebettet werden.
Erfindungsgemäß erfolgt eine lokale Veränderung des Magnetfelds :
Durch mechanische Bewegung von Behälter, Probe und /oder MagnetSystem
Durch eine mechanische Bewegung der felderzeugenden und feldführenden Komponenten gegenüber der Probe und Behälter
Durch eine mechanische Bewegung des Probenbe- hälters gegenüber, dem Magnetsystem
Durch lokale Abschirmungen mit ferromagneti- schen Material
Durch verschiedene Arrayanordnungen der feiderzeugenden und feldführenden Komponenten die hinzugefügt oder abgeschaltet werden können. Erfindungsgemäß erfolgt eine zeitliche Veränderung des Magnetfelds :
Durch mechanische und dynamische Bewegungen der felderzeugenden, feldführenden Komponenten, Spulen, gegenüber den Probenbehälter , und Proben. Durch mechanische und dynamische Bewegungen der Proben und Behälter gegenüber dem Magnetisierungssystem.
Durch eine zeitlich abhängige Bestromung der felderzeugenden Komponenten.
Ebenso ist es bevorzugt Kombinationen der aufgeführten Möglichkeiten zur lokalen und zeitlichen Änderun gen des Magnetfelds innerhalb des Probenbehälters oder der Probe zu verwenden.
Eine weitere erfindungsgemäße Alternative sieht vor, dass eine aktive mechanische Stimulation der Zellen durch eine, gegebenenfalls pulsative und/oder
aktorische, Bewegung der Oberfläche des
Kompositmaterials erfolgt.
Die wichtigsten Vorteile der erfindungsgemäßen biokompatiblen magnetoaktiven Kompositmaterialien als Substratmaterialien zur Stimulation von biologischen Zellen sind dabei:
Die Härte des MAP-Materials kann durch ein Magnetfeld individuell und reversibel auf die Anforderungen der Zellkultur eingestellt werden. Durch ein spezielles Magnetfelderzeugungssystem lassen sich lokal unterschiedliche Magnetfelder und entsprechend Härtebereiche des MAP-Materials einstellen, wodurch Zellmigrationen ausgelöst werden können. Weiterhin kann durch ein zeitlich veränderliches inhomogenes Magnetfeld in einem weichen AP-Material eine entsprechende Bewegung und damit eine aktive mechanische Stimulation der Zellkultur ausgelöst werden.
Außerdem lässt sich die Proteinexpression der Zellen durch eine zeitlich und/oder lokal veränderliche Härte des MAP-Materials beeinflussen .
- Schließlich kann die Oberfläche des MAP-
Materials zusätzlich mit speziellen chemischen Gruppen funktionalisiert werden, wodurch die Adhäsion von Zellen und damit der Effekt der mechanischen Stimulation verbessert wird.
Entsprechendes gilt auch für die elektroaktiven
Kompositmaterialien und deren Anregung durch ein elektrisches Feld. Verwendung finden die erfindungsgemäßen
magnetoaktiven und/oder elektroaktiven
Kompositmaterialien im Bereich der Biotechnologie, der Zellforschung, der regenerativen Medizin, zur Erforschung des Zellwachstums, zur Beeinflussung des Zellwachstums, zur Trennung verschiedener Zelltypen, zur Beeinflussung und/oder Steuerung der Zelldifferenzierung, zur Beeinflussung und/oder Steuerung der Proteinexpression sowie für die Erzeugung von Gewebe im Sinne des Tissue Engineering.
Das Anwendungsspektrum im Bereich der Biotechnologie, der Zellforschung und der regenerativen Medizin reicht von verbesserten Standard-Zellkulturgefäßen mit gewebsspezifischen elastischen Eigenschaften und unmittelbar hohem Marktpotential bis zu dynamischen
Zellsortiersystemen und differentiell steuerbaren An- Zuchteinheiten für die spezifische Cokultur unterschiedlicher Zelltypen als Basis für Gewebskonstruk- te. Magnetoaktive oder elektroaktive Polymere von ge- websähnlicher Elastizität eignen sich als Unterlage für die Anzucht, Vermehrung und Differenzierung von
Zellen in vitro. Zugleich können mit Hilfe des Gesamtsystems Techniken entwickelt werden, die es erlauben, die Elastizität des Zellkultursubstrates in situ zu verändern, ähnlich wie dies im Rahmen der Entwicklung von Geweben im Organismus geschieht. Eine solche dynamische Steuerung eröffnet neue Möglichkeiten, biomechanische zelluläre Prozesse zu untersuchen und biologische Reize, wie Traktionsphänomene oder feinste pulsatile Bewegungen zu erzeugen, die z.B. für die Ausbildung von Muskel-, Sehnen-, Gefäß- und
Nervengewebe von großer Bedeutung sein können.
Erfindungsgemäß wird ebenso ein System zur Beeinflussung von biologischen Zellen bereitgestellt, das min- destens eine Einheit zur magnetischen und/oder elektrischen Aktivierung enthält, die mindestens einen Permanentmagneten und/oder mindestens eine elektrische Spule bzw. mindestens eine Spannungsversorgung und das magnetoaktive und/oder elektroaktive
Kompositmaterial aufweist.
Vorzugsweise beträgt die an der Oberfläche des Kompositmaterials erzeugte magnetische Flussdichte
B mT, bevorzugt B ^ 10 mT, besonders bevorzugt B > 10 mT und B < 500 m .
Es ist weiter bevorzugt, dass der Gradient der magnetischen Flussdichte und/oder der elektrischen Feldstärke an der Oberfläche des Kompositmaterials er- zeugt wird und zeitlich verändert werden kann. Anhand der nachfolgenden Figur und des nachfolgenden Beispiels soll der erfindungsgeraäße Gegenstand näher erläutert werden, ohne diesen auf die hier gezeigten speziellen Ausführungsformen einschränken zu wollen.
Figur 1 zeigt ein erfindungsgemäßes System zur Beeinflussung biologischer Zellen mit einer Einheit zur magnetischen Aktivierung. Beispiel
Das MAP-Material besteht aus Silikonelastomer und
30 Vol.-% Partikeln aus Carbonyleisen mit einer mittleren Partikelgröße von ca. 5 um. Der E-Modul des MAP-Materials beträgt ca. 30 kPa. Die Oberfläche des
Silikonkomposits ist mit einer Beschichtung aus Kollagen modifiziert.
Das Magnetisierungssystem besteht aus mehreren ele- mentaren MagnetisierungsSystemen (Fig. 1) .
Jedes elementare Magnetisierungssystem besteht aus einem oder mehreren Permanentmagneten 7, stromdurch- flossenen Spulen 5 zur Steuerung des Magnetfeldes so- wie Jochen 3, 8 zur Leitung des magnetischen Flusses innerhalb des magnetischen Kreises und der Magnetköpfe zur Leitung des magnetischen Flusses zum MAP.
Jeder elementare Magnetkreis ist durch das magneti- sierbare MAP 10, 11 geschlossen. Das MAP wird somit als magnetischer Rückschluss verwendet. Die elementaren Magnetkreise werden durch nichtmagnetische Verbindungsstücke 4 magnetisch entkoppelt und können somit unabhängig gesteuert werden. Die mit MAP gefüllte Petrischale wird durch eine Haltevorrichtung mit einer Zentrierungsmöglichkeit befestigt und liegt di- rekt über den Magnetisierungsköpfen . Alle magnetführenden Komponenten können geblecht ausgeführt werden, um schnelle zeitabhängige Ansteuerungsmöglichkeiten zu gewährleisten. Die Haltestangen 13 dienen der Zentrierung und Befestigung der einzelnen elementaren
Magnetsysteme. Durch dieses Konzept können die Pol- Paare (zwei Magnetköpfe) leicht für die spezifischen Anwendungen erweitert werden. Die Platte 14 dient der mechanischen oder aktorischen Steuerung der Perma- nentmagnete. Sie dient zur Abschwächung oder Abschaltung der Permanentmagnete, indem sie den unteren Teil des Magnetkreises magnetisch kurzschließt.
Das Gerät kann in drei Modi betrieben werden. Je nach notwendiger Feldstärke und verfügbarer Energieversorgung ist ein elektromagnetischer Betrieb über Spulen, ein Betrieb über Permanentmagnete und ein Hybridbetrieb über Spulen und PM möglich. So z.B. kann durch eine Änderung des Betrages und der Richtung der Strö- me durch die Spulen die Magnetisierungswirkung der
Permanentmagnete verstärkt oder abgeschwächt werden.
Der Zweck des Magnetisierungssystems ist es, sowohl eine räumliche als auch eine zeitliche Änderung des Magnetfeldes innerhalb des MAP zu erzeugen und somit sowohl räumlich als auch zeitlich die mechanischen Eigenschaften des MAP zu beeinflussen und/oder eine Bewegung der MAP-Oberfläche zu erzeugen. Aus der Literatur ist bekannt, dass bei Anlegung ei¬ nes
genügend großen Magnetfeldes der räumliche Verlauf der MAP-Oberfläche instabil (Wölbung) wird. Dies führt zu akto-rischen Bewegungen des MAPs . Eine zeit- liehe und räumliche Veränderung des Magnetfeldes steuert die Verformung der Oberfläche und beeinflusst so die Bewegung und das Verhalten von Zellen an der MAP-Oberflache . Es können z.B. wellenartige Bewegungen der MAP-Oberflache erzeugt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Magnetoaktives und/oder elektroaktives Kompositmaterial enthaltend magnetisch und/oder elektrisch polarisierbare Partikel in mindestens einem Polymer als Matrix, dadurch gekennzeichnet, dass das Kompositmaterial biokompatibel ist und/oder eine biokompatible Beschichtung oder eine biokompatible Oberflächenmodifikation aufweist .
2. Kompositmaterial gemäß dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das biokompatible Kompositmaterial und/oder die biokompatible Beschichtung bzw. Oberflächenmodifizierung eine Adhäsion von Proteinen ermöglicht.
3. Kompositmaterial gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche ,
dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Elastomer, insbesondere ein Siliconelastomer, ein Polyurethanelastomer oder ein thermoplastisches Elastomer, oder ein Gel, insbesondere ein Polyacrylamidgel , ist.
4. Kompositmaterial gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die biokompatible Beschichtung oder Oberflächenmodifizierung die Bindung von Proteinen, insbesondere Kollagen, Laminin, Fibronectin oder Gelatine er laubt .
Kompositmaterial gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass es einen E-Modul ^ 500 kPa, bevorzugt ^ 100 kPa, besonders bevorzugt 20 kPa aufweist.
Kompositmaterial gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel ausge wählt sind aus der Gruppe bestehend aus
- Eisen, insbesondere Carbonyleisen
- Eisenlegierungen, wie Eisen/Kobalt oder
Eisen/Nickel ,
- Eisenoxiden,
- Ferriten,
- polarisierbaren und/oder dotierten Polymeren, insbesondere Polyurethan,
- polarisierbaren und/oder dotierbaren anorgani sehen Materialien, besonders Zeolithen oder Perowskiten und/oder
- Mischungen hiervon.
Kompositmaterial gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel eine mittlere Partikelgröße ^ 100 μιη, bevorzugt
10 um, besonders bevorzugt 2 um aufweisen.
8. Kompositmaterial gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel eine anisotrope Verteilung in der Polymermatrix aufweisen .
Verfahren zur Beeinflussung von auf dem magnetoaktiven und/oder elektroaktiven Kompositmaterial gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 angelagerten biologischen Zellen, wobei die Eigenschaften des magnetoaktiven und/oder elektroaktiven
Kompositmaterials durch ein angelegtes Magnetfeld oder elektrisches Feld verändert werden.
Verfahren gemäß dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Wachstum, die Morphologie und/oder die Proteinexpression der Zellen durch eine Einstellung der mechanischen Härte und/oder des Elastizitätsmoduls des
Kompositmaterials beeinflusst werden.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Zellen aufgrund einer Einstellung einer lokal veränderlichen Härte und/oder eines lokal veränderlichen Elastizitätsmoduls des Kompositmaterials migrieren.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass durch die zeitliche und/oder lokale Veränderung der Härte und/oder des Elastizitätsmoduls des Kompositmaterials eine Steuerung der zellulären Proteinexpression der Zellen erfolgt. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass eine aktive mecha nische Stimulation der Zellen durch eine, gege benenfalls pulsative und/oder aktorische, Bewe gung der Oberfläche des Kompositmaterials erfolgt.
Verwendung des magnetoaktiven und/oder elektro- aktiven Kompositmaterials gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 im Bereich der Biotechnologie, der Zellforschung, der regenerativen Medizin, zur Erforschung des Zellwachstums, zur Beeinflussung des Zellwachstums, zur Trennung verschiedener Zelltypen, zur Beeinflussung und/oder Steuerung der Zelldifferenzierung, zur Beeinflussung und/oder Steuerung der Proteinexpression sowie für die Erzeugung von Gewebe im Sinne des Tissue Engineering. 15. System zur Beeinflussung von biologischen Zellen enthaltend mindestens eine Einheit zur magnetischen Ansteuerung, die mindestens einen Permanentmagneten und/oder mindestens eine elektrische Spule und/oder mindestens eine elektrische Spannungsquelle und das magnetoaktive und/oder elektroaktive Kompositmaterial gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 aufweist.
System gemäß Anspruch 15,
dadurch gekennzeichnet, dass die an der Oberfläche des Kompositmaterials erzeugbare magnetische Flussdichte B ^ 1 mT, bevorzugt ^ 10 mT, besonders bevorzugt 10 mT ^ B ^ 500 mT ist. System gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Gradient der magnetischen Flussdichte an der Oberfläche des Kompositmaterials erzeugt wird und zeitlich ver ändert werden kann.
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