WO2010076337A1 - Elektromagnetisches mikrosystem zur manipulation magnetischer mikro- oder nanoperlen - Google Patents

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WO2010076337A1
WO2010076337A1 PCT/EP2010/000019 EP2010000019W WO2010076337A1 WO 2010076337 A1 WO2010076337 A1 WO 2010076337A1 EP 2010000019 W EP2010000019 W EP 2010000019W WO 2010076337 A1 WO2010076337 A1 WO 2010076337A1
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electromagnetic
microelectromagnet
micro
microsystem
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PCT/EP2010/000019
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Hans-Heinrich Gatzen
Eva Flick
Gustav Steinhoff
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Gottfried Wilhelm Leibniz Universität Hannover
Universität Rostock
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    • B03C2201/26—Details of magnetic or electrostatic separation for use in medical applications

Definitions

  • the invention relates to an electromagnetic microsystem for manipulating magnetic microbeads or nanopearls in a liquid.
  • the invention also relates to methods of using such a microsystem.
  • Micro- or nanopearls are of great importance for biomedical engineering. They are used, for example, in conjunction with bioaffinity ligands, e.g. Antibodies or proteins with high affinity to the target.
  • Target is the target substance or the target cell into which or an active substance is to be introduced.
  • the invention has for its object to provide options for targeted manipulation of such micro- or nanopearls.
  • At least one microelectromagnet is advantageously used in order to set magnetic microbeads or nanopearls in a desired movement. Due to their magnetic properties, forces in the presence of magnetic fields act on the magnetic micro- or nano-pearls, which allows manipulating the micro- or nano-pearls and thus possibly conjugated biomedical agents by means of these magnetic forces.
  • the use of microelectromagnets makes it possible to exert relatively precise influence on individual microbeads or nanobeads, ie, in contrast to conventional electromagnets, it is possible to specifically influence the microbubbles or nanopearls.
  • the magnetic forces can be used to bring the micro- or nano-pearls and thus possibly conjugated biomedical agents to the target and to penetrate into the target.
  • the use of magnetic micro- or nanobeads allows the establishment of cost-effective separation techniques. This is a key factor in industrial biomedical production or at biomedical diagnostic procedures.
  • Another advantage of magnetic separation techniques is the quick and easy handling of samples as well as the ability to handle larger volumes without having to resort to cumbersome centrifugation.
  • the electromagnetic microsystem can be used for the manipulation of magnetic microbeads or nanopearls in the gene therapy modification of stem cells.
  • lines formed on the one hand from microelectromagnets are used to introduce magnetic polymer nanoparticles which are conjugated with a gene or a substance (various growth factors, cytokines or chemical substances) to the cell with the greatest precision.
  • a microelectromagnet which is located under the target cell, causes the penetration of the micro- or nano-pearls into the cell and thus carries out a drug delivery.
  • the microbeads or nanopearls are conjugated with at least one biomedical substance.
  • the microelectromagnet is advantageously applied to a substrate, for example constructed in planar technology on the substrate, and not inserted into the substrate.
  • the electromagnetic microsystem can be easily manufactured, for. B. by thin-film technology or by other methods used in the field of semiconductor manufacturing.
  • the microelectromagnet is completely built up on the surface of the substrate, that is, all the components that form the electromagnet (coil and core) are located on the surface of the substrate. In comparison to an arrangement in the substrate, this allows considerably greater degrees of freedom with regard to the arrangement of the microelectromagnets and thus of the design of the microsystem.
  • the invention makes it possible to provide the microelectromagnets in principle in any desired arrangement on the surface of the substrate.
  • the microsystem according to the invention can therefore be made much simpler than known systems.
  • the simpler production has the advantage that the microsystem can be made faster and cheaper, so that it can be offered at a lower cost.
  • the production of the microsystem or of parts thereof, in particular of the microelectromagnet takes place by means of thin film technology.
  • Fig. 1 shows a first embodiment of an electromagnetic microsystem
  • Fig. 2 shows a first embodiment of a microelectromagnet
  • Fig. 3 shows a second embodiment of an electromagnetic microsystem
  • Fig. 4 shows an embodiment of an electromagnetic microsystem with a row of microelectromagnets
  • Fig. 5 shows an embodiment of an electromagnetic microsystem with a switch of microelectromagnets
  • FIG. 6 shows an embodiment of an electromagnetic microsystem with a combined junction and switch of microelectromagnets
  • Fig. 7 shows a second embodiment of a microelectromagnet
  • Fig. 8 shows a third embodiment of an electromagnetic microsystem
  • FIG. 9 shows an embodiment of an electromagnetic microsystem with a catheter and 10 shows an embodiment of an electromagnetic microsystem with a row of microelectromagnets in a lateral sectional view and
  • FIG. 11 shows a further embodiment of an electromagnetic microsystem with a line of microelectromagnets in a side sectional view.
  • the invention relates to an electromagnetic microsystem which allows to manipulate micro- or nanobeads 1, which are located in a liquid 2, by means of a micro-electromagnet 3 (FIG. 1A). By electrical excitation of the microelectromagnet 3, a tightening of micro- or nanobeads 1 takes place (FIG. 1B). Switching off the microelectromagnet 3 leads to a release of the microbeads or nanopearls.
  • the microelectromagnet (3) shown in FIG. 1 is applied to a substrate (30). Vorteii ⁇ afi the fvlikroeiektromagnet (3) is not inserted or etched into the substrate, but on the surface of the substrate (30) constructed. Advantageous dimensions of the microelectromagnet are in the range of 1 .mu.m to 1 mm.
  • the microelectromagnet 3 has a coil 4 and a soft magnetic core 6 which is at least partially surrounded by the coil 4.
  • the microelectromagnet 3 Upon excitation of the microelectromagnet, that is, upon application of an electric current through the coil 4, the microelectromagnet 3 has a magnetic pole 5.
  • the magnetic pole 5 is formed when the microelectromagnet 3 is energized on the side of the coil 4 or of the core 6 facing the liquid.
  • the core 6 serves to reinforce the magnetic force of the microelectromagnet.
  • the magnetic pole 5 attracts the micro- or nanobeads 1 and thus causes their movement in the direction of the pole 5.
  • the micro- or nanobeads 1 are in an advantageous embodiment soft or paramagnetic, but not hard magnetic.
  • the production of all components takes place in an advantageous embodiment thin film technology, ie by a combination of coating technique, etching and photolithography.
  • the micro-coils 4 are preferably designed as either HeNx or spiral coils.
  • the structure of the coils 4, and if present, the cores 6 takes place directly on the surface of the substrate, a production technique, which is also known as planar technology.
  • the microbeads or nanobeads 1 may be conjugated to biomedical substances 7, thereby enabling both the transport of the substances in the liquid and the passage of the substances from the liquid into the target becomes.
  • a preferred embodiment of the electromagnetic microsystem shown in FIG. 4 has a line 8 formed from microelectromagnets 3.
  • the line 8 is used to transport micro or nanobeads 1 in microchannels 9.
  • the line may be straight or curved, with a plurality of bends may be provided depending on the application.
  • the system consists in the simplest case of a series of rows of microelectromagnets 3 arranged in rows. Arrangements of several lines, both consecutively, in parallel or in a network structure, are also advantageous.
  • the lines 8 consist in a vüiieiihafien embodiment of individual microelectromagnet 3 with core.
  • the main objective of this arrangement is to guide micro- or nanobeads 1 in or along a liquid channel 9.
  • the manipulation of the microbeads or nanobeads happens as follows. First, excitation of the first in-line micromagnets occurs through an electric current, resulting in attraction and accumulation at the pole of the micro- or nanobeads in its area of action. Thereafter, the microelectrode closest to the line is energized and the first one is turned off. The now excited microelectromagnet attracts the microbeads or nanopearls. Now, the excitation of a position further lying microelectromagnet, u. s. w., Until the micro or nano-pearls have arrived at the pole of the last micro-electromagnet of the series.
  • the last microelectromagnet lies under a cell into which the microbeads or nanopearls are to penetrate, it being advantageous for the pole of the last microelectromagnet to be arranged somewhat lower than the cell itself.
  • penetration into the cell occurs without destroying the cell. This allows the microbeads or nanopearls to penetrate the cell wall and penetrate the cell interior. This allows a process of drug delivery to be performed.
  • a further preferred embodiment of the electromagnetic microsystem shown in FIG. 5 comprises a switch 13 formed of the microelectromagnets 3, which is made possible by arranging at least three microelectromagnets 10, 11, 12 in the manner of a triangle.
  • the direction of movement of the micro- or nanobeads 1 can be predetermined by a sequential excitation of two respective micro-electromagnets 10, 11, 12 in a desired direction.
  • the desired path for the microbubbles or nanobeads 1 can be selected.
  • a movement of line 81 in the direction of line 82 is predetermined, by sequential excitation of the microelectromagnets 10 and 12, a movement of line 81 in the direction of line 83.
  • FIG. 6 Another preferred embodiment of the electromagnetic microsystem shown in FIG. 6 has a combined intersection and switch 19 formed from the microelectromagnets 3.
  • the intersection and switch 19 consists of a cross-shaped arrangement of at least five microelectromagnets 14, 15, 16, 17, 18. Sequential excitation of the microelectromagnets 14, 18 and 15 results in a movement along line 84 crossing line 85, a sequential excitation the microelectromagnets 16, 18 and 17 along the line 85 crossing line 84.
  • the operation has to be done alternatively.
  • the sequential excitation of three microelectromagnets of two intersecting lines allows a transition from line 84 to line 85 or vice versa. For example, sequential excitation of the microelectromagnets 14, 18, and 17 results in a transition from line 84 to line 85.
  • a complex system for the controlled movement of microbeads or nanobeads from one starting point to towards a destination in the manner of a modular system Similar to a system of rails and switches, the system components described can be used to create a complex system or network for the controlled influencing of micro and nano-perturbations.
  • FIG. 10 shows, by way of example, for all types of the aforementioned system components with a plurality of microelectromagnets, a lateral sectional illustration of a row-wise arrangement of four microelectromagnets, for example in a similar construction, as shown schematically in FIG.
  • a common core member 60 is provided which extends along the cores 61, 62, 63, 64 of four microelectromagnets.
  • the cores 61, 62, 63, 64 are constructed on the common core element 60 and extend along a respective longitudinal axis which is approximately perpendicular to the longitudinal extent of the common core element 60.
  • the cores 61, 62, 63, 64 are surrounded by a respective coil 41, 42, 43, 44, whose longitudinal axes are approximately aligned with the longitudinal axes of the cores 61, 62, 63, 64.
  • the respective core of a microelectromagnet has, in the embodiment according to FIG. 10, a greater length in the axial direction of the coil assigned to it, that is to say in its longitudinal direction, than the coil itself. As a result, the respective core protrudes slightly from the coil on both sides .
  • the individual cores 61, 62, 63, 64 are magnetically connected to one another via the common core element 60 and optionally also mechanically connected.
  • the cores may be embodied as components separate from the common core element 60 or integrally with the common core element 60.
  • An advantageous development of the invention therefore comprises an embodiment of the cores in such a way that a plurality of microelectromagnets form a common core element.
  • ment 60 which is in magnetic operative connection with the cores 61, 62, 63, 64 of the microelectromagnets, wherein upon excitation of a microelectromagnet, the magnetic flux through the core of the excited microelectromagnet also passes through at least part of the common core element 60.
  • the common core element 60 is used to guide and amplify the magnetic flux through the cores 61, 62, 63, 64.
  • electrical current is applied to the respective coil 41, 42, 43, 44 form the microelectromagnets on the side facing away from the substrate 30 poles 51, 52, 53, 54, which attract the magnetic micro or nano-beads 1.
  • termination of the energization of coil 41 and subsequent energization of coil 42 causes movement of the illustrated micro- or nanoperope 1 from pole 51 to pole 52.
  • a further transport of the micro- or nanoperule 1 to the further poles 53, and 54 can take place.
  • FIG. 11 shows a further embodiment of a system component for the electromagnetic microsystem according to the invention, which has a similar construction to the embodiment according to FIG. 10, but according to FIG. 11 the cores 61, 62, 63, 64 have a smaller overall length.
  • the part of the core surrounded by a coil of a microelectromagnet in the axial direction of the coil has a shorter length than the coil itself. It is particularly advantageous if the end of a core facing away from the substrate 30, ie the end of the core directed in the direction of the liquid Kerns, is set back relative to the lying on this side end of the coil.
  • the microelectromagnet-induced mobility of the magnetic micro- or nanobeads 1 it may be advantageous for the microelectromagnet-induced mobility of the magnetic micro- or nanobeads 1 to be manipulated if the magnetic attraction, in particular their maximum value, of the microelectromagnets relative to the micro- or nanobeads the side facing away from the substrate 30 is smaller. As can be seen, there is thus an intermediate space or a distance between the respective poles 51, 52, 53, 54 and the micro- or nanobeads 1. In order to prevent the micro- or nanobeads 1 from moving into the free space formed in this case, it can be advantageous the free space, as well as rige spaces between the microelectromagnets are filled with a filler 65.
  • the development of the invention has the advantage that any undesired effects of the residual magnetization of the cores 61, 62, 63, 64 (remanence) are minimized.
  • an undesired sticking of microbeads or nanopearls 1 due to a remanence of a core can be avoided and the mobility of the microbeads or nanobeads 1 can be improved upon the excitation of another microelectromagnet.
  • the core has approximately half the length of the coil in the axial direction of the coil. It is also advantageous if the core extends into the coil only approximately halfway down the length of the coil in the axial direction.
  • the microelectromagnet has a core 20 which includes a core element 21, a gap 22 in the core element 21 and a coil 23.
  • the microelectromagnet Upon excitation of the coil 23 with an electric current, the microelectromagnet exerts a force on micro- or nano-beads 1, so that they collect at the gap 22.
  • the coil 23 may advantageously at least partially enclose the core element 21. Helix or spiral coils can also be used here.
  • the production of core element 21, gap 22 and coil 23 takes place in an advantageous development of thin-film technology.
  • Microelectromagnets are also used for this application.
  • a microelectromagnet 3 is used, on whose pole 5 the cell 24 into which the micro- or nanobeads 1, which are possibly conjugated with biomedical substances 7, are to penetrate, is arranged. Excitation of this microelectromagnet 3 leads to a force acting on the microbeads or nanopearls 1 in the direction of the pole 5 of the micromagnet 3, which leads to penetration of the microbeads or nanobeads 1 into the cell when the magnetic fields are sufficiently strong.
  • this indenting micromagnet is at the end of a row of manipulating microelectromagnets, with the height of the pole 5 of the micro-electromagnet 3 supporting the cell 24 being lower than the poles of the remaining microelectromagnets of the row 8.
  • Such an electromagnetic microsystem also allows a targeted local introduction, but also removal of nanoparticles in or out of the bloodstream.
  • the implementation of a micro-coil system 3 in a catheter 25 the nanoparticles by deliberately switching off and on of the magnetic field coordinated release or collect. On the one hand, this enables the active substances bound to microbeads or nanobeads 1 to be selectively released by switching off the magnetic field.
  • the catheter can remove magnetic nanoparticles from the bloodstream, thus serving as a magnetic filter.
  • a part of the catheter 25, z. B. its tip, at the same time serve as a substrate 30 for the microelectromagnet.
  • the microelectromagnet 3 of the catheter 25 is first excited. He then carries on his pole 5 magnetic micro- or nanobeads 1. The microelectromagnet 3 of the catheter 25 is then introduced into a liquid 2, in which the magnetic micro- or nanobeads 1 are released upon completion of the excitement.
  • the microelectromagnet 3 of the catheter 25 is introduced into a liquid 2 in which the magnetic microbeads or nanobars 1 are located.
  • the microelectromagnet 3 collects the magnetic microbeads or nanobars 1 at its pole 5 and carries them with it when leaving the liquid 2.
  • the microelectromagnet 3 is energized only after immersion in the liquid 2, in particular only when the environment of the micro- or nanobeads 1 to be taken is reached.
  • Nanoparticle Sensors "Dissertation, University of Michigan, 2008. In this thesis, two methods of manipulation of micro- and nanoparticles are presented: optical tweezers and magnetic rotation, which leads to a dynamic non-linear motion when using optical tweezers Particles can be detected by focused laser light. The combination of both methods allows particles to be gripped and rolled over a surface.
  • the first of the two methods is based on the determination of the Brownian relaxation time by measuring the frequency-dependent susceptibility.
  • the second method uses the measurement of the decay time of the induced voltage. This comparison shows that both methods are applicable for a mean particle size.
  • This publication presents a microparticle manipulation system consisting of a wound copper coil around a soft magnetic wire. This system is then used as a rotary motor to move magnetic particles in a fluid. The system itself represents the stator and the particle represents the rotor. Furthermore, a magnetic filter for conjugate separation is developed.
  • a tubular protein transport vehicle which serves to move streptavidin-coated gold nanoparticles across a surface.
  • surfaces have been modified so that nanoparticles can be collected in microfluidic systems and specifically attached.
  • the authors describe a system for manipulation of superparamagnetic nanoparticles (Co, Fe 3 O 4 and CoFe 2 O 4 ) with core radii of 3.2 nm to 5.7 nm.
  • current-carrying conductors consisting of a three-layer system of Cr (see FIG. 12 nm), Ag (450 nm) and Au (20 nm), which is structured by lift-off. These conductors are arranged in the form of meanders, grid structures and ring-shaped traps on a 3.8 mm x 4, 1 mm chip.
  • simple current-carrying conductors of different designs are used here for the manipulation of superparamagnetic particles.
  • the paper gives an overview of physical principles and applications of magnetic nanoparticles. These particles are brought to the respective application site within the body by means of magnetic fields, which were generated outside the body.
  • Superparamagnetic fluorescent magnetite nanoparticles with applied quantum dots can be manipulated intracellularly using a small magnet. The movement of the nanoparticles or their clusters along the field gradient in the direction of the external magnet is visualized by means of a confocal microscope.
  • the adhesion forces of vapor-deposited silver nanoparticles on a gold surface can be overcome and the particles moved. This was possible both at ambient pressure and under ultra-high vacuum.
  • the method offers the possibility of arranging particles on a surface in a targeted manner.
  • Ferrofluidic droplets located on ultra-hydrophobic surfaces are moved by a strong external homogeneous magnetic field on these surfaces.
  • the developed system allows the quantitative evaluation of the friction between liquid droplets and hydrophobic surface.
  • Galvanically deposited ferromagnetic nanowires are described by Hultgren et al. used to exert forces on mammalian cells. These nanowires can also be used for cell separation. To generate the magnetic field required for the separation, two rare earth magnets are used whose gradient is 80 T / m.
  • spin-valve sensors for the detection of superparamagnetic nanoparticles with a diameter of 300 nm and a magnetite content of 75% -80% are combined with conductors that generate a magnetic field. This magnetic field moves the particles across the sensor so that their stray field can be detected by the corresponding sensor.
  • the injection of magnetic particles (Fe 2 O 3 , MnFe 2 O 4 ) into a flowing fluid serves as a simple manipulation system, which consists of two intersecting channels running one above the other. Through the upper channel flow in a fluid magnetic particles, while under the fluid in the lower channel, a permanent magnet is placed. The applied magnetic field leads to the injection of magnetic particles into the lower channel. In contrast to the system presented here, the crossing and thus the movement of the particles through the in one plane lying fluid channels and the crossing region in the notified invention on the arrangement of microelectromagnets generated.
  • DNA can be purified in six stages.
  • the droplets are here in a filled with silicone oil Pool.
  • a basin instead of microfluidic channels allows the realization of a higher number of degrees of freedom and also avoids the problem of adsorption on the walls of such channels.
  • a hydrophobic Teflon film At the bottom of the pelvis is a hydrophobic Teflon film with specifically introduced hydrophilic areas. Such hydrophilic patterns facilitate the manipulation of the droplets by their mechanical deformation.
  • coil arrays instead of rows, switches and intersections; These require the support of an externally applied magnetic field and also do not have soft magnetic poles.
  • the external magnetic field modulation of the domains of a garnet film by means of a system of two coils allows the stepwise movement of 2.8 ⁇ m paramagnetic particles.
  • oil droplets are coupled and manipulated to these particles; in the second series of experiments, unbound yeast cells are moved by secondary flow caused by the particle assembly.
  • a concept is developed to realize a switch in a microfluidic channel system.
  • the channel to be generated is 12 ⁇ m wide and 4 ⁇ m deep. Nanoparticles with a diameter of 460 nm and a ferrite content of 12% are used.
  • An aluminum strip located under each of the two channels creates a field gradient across the channel in the plane. The particles are drawn into the channel whose field is in the same direction as the magnetization direction of the particle.
  • the switch for sorting the particles is not achieved by the arrangement of the microelectromagnets - as in the notified invention - but via channels that serve to determine the direction of movement of the particles.
  • a chip For the manipulation of superparamagnetic particles by means of a rare earth permanent magnet, a chip is developed which allows the particles to be collected first at the edges of the eight tapered current guides, and then subsequently moved along the edge to the center of the chip.
  • a system is shown, which is arranged on two parallel to each other by a half period arranged live conductors whose Single elements pointed towards the outside, based.
  • the superparamagnetic particles are guided along a defined track.
  • the orientation of the magnetic field at right angles to the edge of the conductor is utilized.
  • two variants are manufactured: a single metallization and a double metallization.
  • the developed system is capable of being non-magnetic
  • Rotating magnetic nanoparticles By means of superimposed alternating magnetic fields, which are controlled by a control unit with field generator, ferromagnetic particles can be set in rotation or in rotation with superimposed longitudinal movements. The particles perform a corresponding rolling movement.
  • EP 1 207 959 B1 Individually Addressable Micro-electromagnetic Unit Array Chips
  • microelectromagnets in the form of a chip which serves to manipulate magnetic beads.
  • This array consists of cores and conductors arranged around these cores, which generate a magnetic field.
  • the microelectromagnets arranged in an array are introduced into the substrate in etched pits.
  • WO 01/18949 A1 Bead or Particle Manipulating Chucks
  • Positively charged particles are moved from a positively charged first electrode to a negatively charged second electrode.
  • An additionally introduced negatively charged electrode serves to guide the particles.
  • WO 2004/078316 A1 Magnetic bead manipulation and transport device An array of planar, overlapping coils generates a magnetic field which serves to move magnetic particles. There is a corresponding control electronics in order to be able to generate attractive or repulsive forces by varying the energization. In this system, unlike the pending invention, no soft magnetic poles are used inside the coils. Instead, external magnets are used. In addition, the presented system uses a capillary for the storage of the fluid. The reported invention, however, uses fluidic thin-film produced and capped channels in which capillary play a minor role.
  • WO 2005/059118 A3 Star Cell Targeting Using Magnetic Particles
  • these conjugates can be manipulated in vitro as well as in vivo.
  • appropriate particles are introduced into cells.
  • the manipulation of mechanosensitic ion channels as well as the voltage- or ligand-controlled channels is required.
  • an external permanent magnet is used for magnetic manipulation.
  • WO 2007/004687 A1 A Method for Separating Target Components Using Magnetic Nanoparticles After conjugation of biomolecules with functionalized magnetic nanoparticles having a maximum diameter of 50 nm, they can be collected by applying an external magnetic field. This method serves to be able to determine the amount of a component of a specific lipoprotein fraction in a sample.
  • WO 99/49428 Bead Manipulating Chucks with Bead Size Selector By applying a voltage to an electrode, it is possible to selectively collect individual particles in a defined zone. The dependence of the electrostatic forces on the respective particle diameter offers the possibility of separating particles by size.
  • WO 99/61166 Focused Acoustic Bead Charger / Dispenser for Bead Manipulating Chucks This patent is based on patent WO 99/49428. The system presented there is extended by a particle distribution platform. In this case, an air flow is generated by an acoustic system, which supplies the particles to the system with the collection electrode.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein elektromagnetisches Mikrosystem zur Manipulation magnetischer Mikro- oder Nanoperlen in einer Flüssigkeit. Hiervon ausgehend werden Möglichkeiten zur gezielten Manipulation solcher Mikro- oder Nanoperlen angegeben. Hierfür weist das elektromagnetische Mikrosystem mindestens einen Mikroelektromagneten (3) auf, der auf einem Substrat (30) aufgebaut ist und der bei Erregung die magnetischen Mikro- oder Nanoperlen (1) anzieht und damit deren Bewegung ermöglicht.

Description

Elektromagnetisches Mikrosvstem zur Manipulation magnetischer Mikro- oder Nano- perlen
Die Erfindung betrifft ein elektromagnetisches Mikrosystem zur Manipulation magnetischer Mikro- oder Nanoperlen in einer Flüssigkeit. Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Verwendung eines derartigen Mikrosystems.
Mikro- oder Nanoperlen (auch Mikro- oder Nanopartikel genannt) haben große Bedeutung für die Biomedizintechnik. Sie kommen beispielsweise in Verbindung mit bioaffinen Ligan- den zum Einsatz, wie z.B. Antikörpern oder Proteinen mit hoher Affinität zum Target. Als Target wird der Ziel-Stoff bzw. die Ziel-Zelle verstanden, in den oder die ein Wirkstoff eingebracht werden soll.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Möglichkeiten zur gezielten Manipulation solcher Mikro- oder Nanoperlen anzugeben.
Die Aufgabe wird mit einem elektromagnetischen Mikrosystem gemäß Anspruch 1 gelöst. Vorteilhafte Verfahren zur Anwendung des elektromagnetischen Mikrosystems sind in den Ansprüchen 13 bis 15 angegeben. Die Unteransprüche enthalten vorteilhafte Weiterbildun- gen der Erfindung.
Gemäß der Erfindung wird vorteilhaft mindestens ein Mikroelektromagnet verwendet, um magnetische Mikro- oder Nanoperlen in eine gewünschte Bewegung zu versetzen. Auf Grund ihrer magnetischen Eigenschaften wirken bei Anwesenheit magnetischer Felder Kräf- te auf die magnetischen Mikro- oder Nanoperlen ein, was gestattet, die Mikro- oder Nanoperlen und die damit ggf. konjugierten biomedizinischen Agenten mittels dieser magnetischen Kräfte zu manipulieren. Durch die Verwendung von Mikroelektromagneten kann relativ präzise Einfluss auf einzelne Mikro- oder Nanoperlen genommen werden, d.h. es ist gegenüber konventionellen Elektromagneten eine gezielte Beeinflussung der Mikro- oder Na- noperlen möglich. So können die magnetischen Kräfte dazu verwendet werden, die Mikro- oder Nanoperlen und die damit ggf. konjugierten biomedizinischen Agenten an das Target heranzuführen sowie in das Target eindringen zu lassen. Ferner gestattet der Einsatz von magnetischen Mikro- oder Nanoperlen die Etablierung kostengünstiger Separationstechniken. Dies ist ein Schlüsselfaktor in der industriellen biomedizinischen Produktion oder bei biomedizinischen Diagnostikprozeduren. Ein weiterer Vorteil magnetischer Separationstechniken ist die schnelle und einfache Handhabung von Proben sowie die Möglichkeit, auch größere Volumina zu handhaben, ohne auf das schwerfällige Zentrifugieren zurückgreifen zu müssen.
So kann beispielsweise das elektromagnetische Mikrosystem zur Manipulation magnetischer Mikro- oder Nanoperlen bei der gentherapeutischen Modifikation von Stammzellen zum Einsatz kommen. Hierfür werden einerseits aus Mikroelektromagne- ten gebildete Zeilen verwendet, um magnetische Polymer-Nanopartikel, die mit einem Gen oder einer Substanz (verschiedenste Wachstumsfaktoren, Zytokine oder chemische Substanzen) konjugiert sind, mit höchster Präzision an die Zelle heranzuführen. Danach bewirkt ein Mikroelektromagnet, welcher sich unter der Targetzelle befindet, das Eindringen der Mikro- oder Nanoperlen in die Zelle und vollzieht damit ein Drug Delivery. Gemäß einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung ist daher vorgese- hen, dass die Mikro- oder Nanoperlen mit wenigstens einer biomedizinischen Substanz konjugiert sind.
Der Mikroelektromagnet ist vorteilhaft auf einem Substrat aufgebracht, z.B. in Planartechnik auf dem Substrat aufgebaut, und nicht in das Substrat eingefügt. Hierdurch kann das elekt- romagnetische Mikrosystem einfach hergestellt werden, z. B. mittels Dünnfilmtechnik oder durch andere im Bereich der Halbleiterherstellung verwendete Verfahren. Vorteilhaft ist gemäß der Erfindung der Mikroelektromagnet vollständig auf der Oberfläche des Substrats aufgebaut, das heißt, sämtliche Bauteile, die den Elektromagneten bilden (Spule und Kern), befinden sich auf der Oberfläche des Substrats. Dies erlaubt im Vergleich zu einer Anord- nung im Substrat erheblich größere Freiheitsgrade hinsichtlich der Anordnung der Mikro- elektromagnete und damit des Designs des Mikrosystems. Die Erfindung erlaubt es, die Mikroelektromagnete prinzipiell in jeder beliebigen Anordnung auf der Oberfläche des Substrats vorzusehen. Das erfindungsgemäße Mikrosystem kann daher erheblich einfacher hergestellt werden als bekannte Systeme. Die einfachere Herstellung hat den Vorteil, dass das Mikrosystem schneller und preisgünstiger gefertigt werden kann, so dass es auch preisgünstiger angeboten werden kann. Gemäß einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung ist daher vorgesehen, dass die Herstellung des Mikrosystems oder von Teilen davon, insbesondere des Mikroelektromagneten, mittels Dünnfilmtechnik erfolgt.
Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf Zeichnungen und unter Angabe weiterer Vorteile anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Es zeigen
Fig. 1 eine erste Ausführungsform eines elektromagnetischen Mikrosystems und
Fig. 2 eine erste Ausführungsform eines Mikroelektromagneten und
Fig. 3 eine zweite Ausführungsform eines elektromagnetischen Mikrosystems und
Fig. 4 eine Ausführungsform eines elektromagnetischen Mikrosystems mit einer Zeile von Mikroelektromagneten und
Fig. 5 eine Ausführungsform eines elektromagnetischen Mikrosystems mit einer Weiche von Mikroelektromagneten und
Fig. 6 eine Ausführungsform eines elektromagnetischen Mikrosystems mit ei- ner kombinierten Kreuzung und Weiche von Mikroelektromagneten und
Fig. 7 eine zweite Ausführungsform eines Mikroelektromagneten und
Fig. 8 eine dritte Ausführungsform eines elektromagnetischen Mikrosystems und
Fig. 9 eine Ausführungsform eines elektromagnetischen Mikrosystems mit einem Katheter und Fig. 10 eine Ausführungsform eines elektromagnetischen Mikrosystems mit einer Zeile von Mikroelektromagneten in seitlicher Schnittdarstellung und
Fig. 11 eine weitere Ausführungsform eines elektromagnetischen Mikrosystems mit einer Zeile von Mikroelektromagneten in seitlicher Schnittdarstellung.
Die Erfindung betrifft ein elektromagnetisches Mikrosystem, welches gestattet, Mikro- oder Nanoperlen 1 , welche sich in einer Flüssigkeit 2 befinden, mittels eines Mikro- elektromagneten 3 zu manipulieren (Fig. 1A). Durch elektrische Erregung des Mikroelektromagneten 3 erfolgt ein Anziehen von Mikro- oder Nanoperlen 1 (Fig. 1 B). Ein Abschalten des Mikroelektromagneten 3 führt zu einer Freigabe der Mikro- oder Nanoperlen.
Der in Fig. 1 dargestellte Mikroelektromagnet (3) ist auf einem Substrat (30) aufgebracht. Vorteiiπafi ist der fvlikroeiektromagnet (3) dabei nicht in das Substrat eingefügt bzw. eingeätzt, sondern auf der Oberfläche des Substrats (30) aufgebaut. Vorteilhafte Abmessungen des Mikroelektromagneten liegen im Bereich von 1 μm bis 1 mm.
Gemäß einer in der Fig. 2 dargestellten vorteilhaften Ausführungsform weist der Mikroelektromagnet 3 eine Spule 4 und einen wenigstens teilweise von der Spule 4 umgebenen weichmagnetischen Kern 6 auf. Bei Erregung des Mikroelektromagneten, das heißt bei Anlegen eines elektrischen Stroms durch die Spule 4, weist der Mikroelektromagnet 3 einen magnetischen Pol 5 auf. Der magnetische Pol 5 bildet sich bei Erregung des Mikroelektromagneten 3 an dem der Flüssigkeit zugewandten Seite der Spule 4 beziehungsweise des Kerns 6. Der Kern 6 dient zur Verstärkung der magnetischen Kraft des Mikroelektromagneten. Der magnetische Pol 5 zieht die Mikro- oder Nanoperlen 1 an und bewirkt damit deren Bewegung in Richtung des Pols 5. Die Mikro- oder Nanoperlen 1 sind in einer vorteilhaften Ausführungsform weich- oder para- magnetisch, nicht aber hartmagnetisch. Die Herstellung aller Komponenten erfolgt in einer vorteilhaften Ausführungsform dünnfilmtechnisch, also durch eine Kombination von Beschichtungstechnik, Ätztechnik und Fotolithografie. Die Mikrospulen 4 werden bevorzugt entweder als HeNx- oder als Spiralspulen ausgeführt. Der Aufbau der Spulen 4, und falls vorhanden, der Kerne 6 erfolgt dabei direkt auf der Oberfläche des Substrates, eine Fertigungstechnik, die auch als Planartechnik bekannt ist. Gemäß einer in der Fig. 3 dargestellten vorteilhaften Ausführungsform können die Mikro- oder Nanoperlen 1 mit biomedizinischen Substanzen 7 konjugiert sein, so dass hierdurch sowohl der Transport der Substanzen in der Flüssigkeit als auch ein Über- gang der Substanzen von der Flüssigkeit in das Target ermöglicht wird.
Eine in der Fig. 4 dargestellte bevorzugte Bauform des elektromagnetischen Mikro- systems weist eine aus Mikroelektromagneten 3 gebildete Zeile 8 auf. Die Zeile 8 dient dem Transport von Mikro- oder Nanoperlen 1 in Mikrokanälen 9. Die Zeile kann gerade oder gekrümmt ausgebildet sein, wobei auch eine Mehrzahl von Krümmungen je nach Anwendungsfall vorgesehen sein kann.
Das System besteht im einfachsten Fall aus einer zeilenförmig angeordneten Reihe von Mikroelektromagneten 3. Vorteilhaft sind auch Anordnungen von mehreren Zeilen, sowohl hintereinander, parallel oder in einer Netzstruktur. Die Zeilen 8 bestehen in einer vüiieiihafien Ausfuhrungsform aus einzelnen Mikroelektromagneten 3 mit Kern. Hauptziel dieser Anordnung ist es, Mikro- oder Nanoperlen 1 in bzw. entlang einem Flüssigkeitskanal 9 zu führen.
Die Manipulation der Mikro- oder Nanoperlen geschieht folgendermaßen. Zunächst erfolgt eine Erregung des ersten in einer Reihe befindlichen Mikromagneten durch einen elektrischen Strom, was zu einem Anziehen und einer Ansammlung am Pol der in seinem Wirkungsbereich befindlichen Mikro- oder Nanoperlen führt. Danach wird der in der Zeile am nächsten liegende Mikroelektromagnet erregt und der erste abge- schaltet. Der nun erregte Mikroelektromagnet zieht die Mikro- oder Nanoperlen an. Nun erfolgt die Erregung des eine Position weiter liegenden Mikroelektromagneten, u. s. w., bis die Mikro- oder Nanoperlen am Pol des letzten Mikroelektromagneten der Reihe angekommen sind.
Diese sequentielle Erregung der Mikromagnetkerne 3 wird nachfolgend am Beispiel der Fig. 4 erläutert. Eine Erregung des Mikroelektromagneten 31 führt zu einem Sammeln der sich in der Nähe des Magneten befindlichen Mikro- oder Nanoperlen 1 am Pol 51 des Mikroelektromagneten 31. Eine Erregung des Mikromagneten 32 und ein Abschalten des Mikroelektromagneten 31 führt zu einer Bewegung der Mikro- oder Nanoperlen 1 von Pol 51 zu Pol 52. Eine Wiederholung dieser Folge an den weiteren Mikroelektromagneten 33 und 34 der Zeile mit den Polen 53 und 54 führt zu einer Längsbewegung der Mikro- oder Nanoperlen 1 entlang dem Flüssigkeitskanal 9.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform liegt der letzte Mikroelektromagnet unter einer Zelle, in welche die Mikro- oder Nanoperlen eindringen sollen, wobei es vorteilhaft ist, wenn der Pol des letzten Mikroelektromagneten etwas niedriger angeordnet ist als die Zelle selbst. Bei einer Erregung, welche zu einer geeigneten magnetischen Kraft führt, erfolgt das Eindringen in die Zelle ohne die Zelle zu zerstören. Dies ges- tattet den Mikro- oder Nanoperlen, die Zellwand zu durchdringen und in das Innere der Zelle vorzustoßen. Damit kann ein Vorgang des Drug Delivery durchgeführt werden.
Eine weitere in der Fig. 5 dargestellte bevorzugte Bauform des elektromagnetischen Mikrosystems weist eine aus den Mikroelektromagneten 3 gebildete Weiche 13 auf, dis durch eine Anordnung wenigstens drei Mikroelektromagneten 10, 11 , 12 nach Art eines Dreiecks ermöglicht wird. Die Bewegungsrichtung der Mikro- oder Nanoperlen 1 kann durch eine sequentielle Erregung jeweils zweier Mikroelektromagnete 10, 11 , 12 in eine gewünschte Richtung vorgegeben werden. So kann bei einer Verzweigung von Kanälen der gewünschte Pfad für die Mikro- oder Nanoperlen 1 ausgewählt werden. Durch sequentielle Erregung der Mikroelektromagneten 10 und 11 wird eine Bewegung von Zeile 81 in Richtung von Zeile 82 vorgegeben, durch sequentielle Erregung der Mikroelektromagneten 10 und 12 eine Bewegung von Zeile 81 in Richtung von Zeile 83.
Eine weitere in der Fig. 6 dargestellte bevorzugte Bauform des elektromagnetischen Mikrosystems weist eine aus den Mikroelektromagneten 3 gebildete kombinierte Kreuzung und Weiche 19 auf. Die Kreuzung und Weiche 19 besteht aus einer kreuzförmigen Anordnung von wenigstens fünf Mikroelektromagneten 14, 15, 16, 17, 18. Eine sequentielle Erregung der Mikroelektromagneten 14, 18 und 15 führt zu einer Bewegung entlang Zeile 84 unter Kreuzung von Zeile 85, eine sequentielle Erregung der Mikroelektromagneten 16, 18 und 17 entlang der Zeile 85 unter Kreuzung von Zeile 84. Der Betrieb hat alternativ zu erfolgen. Die sequentielle Erregung von jeweils drei Mikroelektromagneten zweier sich kreuzender Zeilen ermöglicht einen Übergang von Zeile 84 nach Zeile 85 oder umgekehrt. So führt beispielsweise eine sequentielle Erregung der Mikroelektromagneten 14, 18 und 17 zu einem Übergang von Zeile 84 auf Zeile 85.
Mit den Bauelementen eines Mikrosystems, wie sie anhand der Figuren 4 bis 6 erläutert wurden, sowie mit gegebenenfalls weiteren, an den jeweiligen Bedarf angepass- ten Anordnungen einer Mehrzahl von Mikroelektromagneten kann ein komplexes System zur gesteuerten Fortbewegung von Mikro- oder Nanoperlen von einem Ausgangspunkt zu einem Zielpunkt hin nach Art eines Baukastensystems aufgebaut wer- den. Ähnlich wie bei einem System aus Schienen und Weichen kann mit den beschriebenen System-Bauelementen ein komplexes System beziehungsweise Netzwerk zur gesteuerten Beeinflussung von Mikro- und Nanoperten geschaffen werden.
Die Figur 10 zeigt beispielhaft für alle Arten der zuvor genannten System- Bauelemente mit mehreren Mikroelektromagneten eine seitliche Schnittdarstellung einer zeilenweisen Anordnung von vier Mikroelektromagneten, zum Beispiel in einem ähnlichen Aufbau, wie er in der Figur 4 schematisch dargestellt ist. Auf einem Substrat 30 ist ein gemeinsames Kernelement 60 vorgesehen, das sich entlang der Kerne 61 , 62, 63, 64 von vier Mikroelektromagneten erstreckt. Die Kerne 61 , 62, 63, 64 sind auf dem gemeinsamen Kernelement 60 aufgebaut und erstrecken sich entlang einer jeweiligen Längsachse, die in etwa senkrecht zur Längserstreckung des gemeinsamen Kernelementes 60 verläuft. Die Kerne 61 , 62, 63, 64 sind von einer jeweiligen Spule 41 , 42, 43, 44 umgeben, deren Längsachsen in etwa mit den Längsachsen der Kerne 61 , 62, 63, 64 fluchten. Der jeweilige Kern eines Mikroelektromagneten weist in der Ausführungsform gemäß Figur 10 in axialer Richtung der ihm zugeordneten Spule, das heißt in deren Längsrichtung, eine größere Länge auf als die Spule selbst. Im Ergebnis steht der jeweilige Kern damit an beiden Seiten etwas aus der Spule hervor. Die einzelnen Kerne 61 , 62, 63, 64 sind über das gemeinsame Kernelement 60 miteinander magnetisch und gegebenenfalls auch mechanisch verbunden. Die Kerne können als von dem gemeinsamen Kernelement 60 separate Bauteile oder einstückig mit dem gemeinsamen Kernelement 60 ausgeführt sein.
Eine vorteilhafte Weiterbildung der Erfindung umfasst daher eine Ausbildung der Kerne derart, dass eine Mehrzahl von Mikroelektromagneten ein gemeinsames Kernele- ment 60 aufweist, das mit den Kernen 61 , 62, 63, 64 der Mikroelektromagnete in magnetischer Wirkverbindung steht, wobei bei Erregung eines Mikroelektromagneten der magnetische Fluss durch den Kern des erregten Mikroelektromagneten auch durch wenigstens einen Teil des gemeinsamen Kernelements 60 verläuft.
Das gemeinsame Kernelement 60 dient der Führung und der Verstärkung des magnetischen Flusses durch die Kerne 61 , 62, 63, 64. Bei elektrischer Bestromung der jeweiligen Spule 41 , 42, 43, 44 bilden die Mikroelektromagnete an der dem Substrat 30 abgewandten Seite Pole 51 , 52, 53, 54, die Anziehungspunkte für die magnetischen Mikro- oder Nanoperlen 1 bilden. Wie in der Figur 10 beispielhaft dargestellt, bewirkt eine Beendigung der Erregung der Spule 41 und eine darauf folgende Erregung der Spule 42 eine Bewegung der dargestellten Mikro- oder Nanoperle 1 von dem Pol 51 zu dem Pol 52 hin. Durch weitere sequentielle Erregung der Spulen 43, 44 kann ein weiterer Transport der Mikro- oder Nanoperle 1 zu den weiteren Polen 53, und 54 er- folgen.
Die Figur 11 zeigt eine weitere Ausgestaltung eines System-Bauelements für das erfindungsgemäße elektromagnetische Mikrosystem, das einen vergleichbaren Aufbau wie die Ausführungsform gemäß Figur 10 hat, wobei jedoch gemäß Figur 11 die Ker- ne 61 , 62, 63, 64 eine geringere Baulänge aufweisen. Vorteilhaft weist der von einer Spule eines Mikroelektromagneten umgebene Teil des Kerns in axialer Richtung der Spule eine geringere Länge auf als die Spule selbst. Es ist insbesondere vorteilhaft, wenn das dem Substrat 30 abgewandte Ende eines Kerns, d. h. das in Richtung der Flüssigkeit gerichtete Ende des Kerns, gegenüber dem auf dieser Seite liegenden Ende der Spule zurückversetzt ist. Es hat sich durch Versuche gezeigt, dass es in bestimmten Fällen für die durch die Mikroelektromagneten hervorgerufene Mobilität der zu manipulierenden magnetischen Mikro- oder Nanoperlen 1 vorteilhaft sein kann, wenn die magnetische Anziehungskraft, insbesondere deren Maximalwert, der Mikroelektromagnete gegenüber den Mikro- oder Nanoperlen auf der dem Substrat 30 ab- gewandten Seite geringer ausfällt. Wie erkennbar ist, entsteht somit ein Zwischenraum bzw. ein Abstand zwischen den jeweiligem Pol 51 , 52, 53, 54 und den Mikro- oder Nanoperlen 1. Um ein Hineinbewegen der Mikro- oder Nanoperlen 1 in den hierbei gebildeten Freiraum zu vermeiden, kann vorteilhaft der Freiraum, wie ebenso üb- rige Freiräume zwischen den Mikroelektromagneten, mit einem Füllmaterial 65 verfüllt werden.
Die Weiterbildung der Erfindung hat den Vorteil, dass eventuelle unerwünschte Aus- Wirkungen der Restmagnetisierung der Kerne 61 , 62, 63, 64 (Remanenz) minimiert werden. Hierbei kann beispielsweise ein unerwünschtes Festhaften von Mikro- oder Nanoperlen 1 aufgrund einer Remanenz eines Kerns vermieden werden und die Mobilität der Mikro- oder Nanoperlen 1 bei Erregung eines anderen Mikroelektromagneten verbessert werden. Vorteilhaft weist der Kern etwa die halbe Länge der Spule in axia- ler Richtung der Spule auf. Es ist ebenfalls vorteilhaft, wenn sich der Kern nur etwa bis zur halben Baulänge der Spule in axialer Richtung in die Spule hineinerstreckt.
Gemäß einer vorteilhaften in der Fig. 7 dargestellten Weiterbildung der Erfindung weist der Mikroelektromagnet einen Kern 20 auf, der ein Kernelement 21 , einen Spalt 22 in dem Kernelement 21 und eine Spule 23 beinhaltet. Bei Erregung der Spule 23 mit einem elektrischen Strom übt der Mikroelektromagnet eine Kraft auf Mikro- oder Nanoperlen 1 aus, so dass sich diese am Spalt 22 sammeln. Die Spule 23 kann vorteilhaft das Kernelement 21 zumindest teilweise umschließen. Auch hier können Helix- oder Spiralspulen Anwendung finden. Die Herstellung von Kernelement 21 , Spalt 22 und Spule 23 erfolgt in einer vorteilhaften Weiterbildung dünnfilmtechnisch.
Eine weitere bevorzugte Bauform des elektromagnetischen Mikrosystems gestattet das Eindringen von Mikro- oder Nanoperlen 1 in Zellen. Auch für diese Anwendung kommen Mikroelektromagneten zum Einsatz. In diesem in der Fig. 8 dargestellten Fall findet ein Mikroelektromagnet 3 Anwendung, auf dessen Pol 5 die Zelle 24, in welche die Mikro- oder Nanoperlen 1 , die ggf. mit biomedizinischen Substanzen 7 konjugiert sind, eindringen sollen, angeordnet wird. Eine Erregung dieses Mikroelektromagneten 3 führt zu einer Krafteinwirkung auf die Mikro- oder Nanoperlen 1 in Richtung Pol 5 des Mikromagneten 3, was bei ausreichend starken Magnetfeldern zu einem Eindrin- gen der Mikro- oder Nanoperlen 1 in die Zelle führt. Typischerweise ist dieser Eindring-Mikromagnet am Ende einer Zeile von Manipulations-Mikroelektromagneten, wobei die Höhe des Pols 5 des die Zelle 24 tragenden Mikroelektromagneten 3 niedriger liegt als die Pole der übrigen Mikroelektromagneten der Zeile 8. Ein solches elektromagnetisches Mikrosystem gestattet auch ein gezieltes lokales Einbringen, aber auch Entfernen von Nanopartikeln in bzw. aus dem Blutkreislauf. Zu diesem Zweck erfolgt, wie in der Fig. 9 dargestellt, die Implementierung eines Mikrospulensystems 3 in einem Katheter 25, der durch gezieltes Aus- und Einschalten des Magnetfeldes Nanopar- tikel koordiniert abgeben oder einsammeln kann. Damit lassen sich einerseits die an Mikro- oder Nanoperlen 1 gebundenen Wirkstoffe durch Abschalten des Magnetfeldes gezielt freisetzen. Andererseits kann der Katheter durch Einschalten des Magnetfeldes magnetische Nanopartikel aus dem Blutstrom entfernen, also als magnetisches Filter dienen. Gemäß einer vorteilhaften Ausgestaltung kann ein Teil des Katheters 25, z. B. dessen Spitze, zugleich als Substrat 30 für den Mikroelektromagneten dienen.
Bei einem vorteilhaften Verfahren zum Einbringen magnetischer Mikro- oder Nanoperlen 1 in eine Flüssigkeit 2 unter Verwendung eines elektromagnetischen Mikrosys- tems wird der Mikroelektromagnet 3 des Katheters 25 zunächst erregt. Er trägt dann auf seinem Pol 5 magnetische Mikro- oder Nanoperlen 1. Der Mikroelektromagnet 3 des Katheters 25 wird dann in eine Flüssigkeit 2 eingeführt, in welcher die magnetischen Mikro- oder Nanoperlen 1 bei Beendigung der Erregung freigesetzt werden.
Bei einem vorteilhaften Verfahren zum Entnehmen magnetischer Mikro- oder Nano- perlen 1 aus einer Flüssigkeit 2 unter Verwendung eines elektromagnetischen Mikro- systems wird der Mikroelektromagnet 3 des Katheters 25 in eine Flüssigkeit 2 eingeführt, in welcher sich die magnetischen Mikro- oder Nanoperlen 1 befinden. Der Mikroelektromagnet 3 sammelt die magnetischen Mikro- oder Nanoperlen 1 an seinem Pol 5 und führt diese bei Verlassen der Flüssigkeit 2 mit sich. Vorteilhaft kann der Mikroelektromagnet 3 erst nach Eintauchen in die Flüssigkeit 2 erregt wird, insbesondere erst bei Erreichen der Umgebung der zu entnehmenden Mikro- oder Nanoperlen 1.
Stand der Technik: [AGA08] R. R. Agayan: "Optical and Magnetic Manipulation of Hybrid Micro and
Nanoparticle Sensors". Dissertation, University of Michigan, 2008. In dieser Dissertation werden zwei Methoden der Manipulation von Mikro- und Nanopartikeln vorgestellt: optische Pinzetten und magnetische Rotation, die zu einer dynamischen nichtlinearen Bewegung führt. Bei der Verwendung optischer Pinzetten können Partikel mittels fokussierten Laserlichts erfasst werden. Die Kombination beider Verfahren erlaubt es, Partikel zu greifen und über eine Oberfläche rollen zu lassen.
[AST07] A. P. Astalan, C. Jonasson, K. Petersson, J. Blomgren, D. Ilver, A. Kro- zer, C. Johansson: "Magnetic Response of Thermally Blocked Magnetic Nanoparticles in a Pulsed Magnetic Field". Journal of Magnetism and Magnetic Materials 311 , pp. 166-170, 2007.
Um schnelle Änderungen der Brownschen Relaxationszeit zu detektieren, werden zwei Methoden untersucht und verglichen. Die erste der beiden Methoden basiert auf der Bestimmung der Brownschen Relaxationszeit durch eine Messung der frequenzabhängigen Suszeptibilität. Die zweite Methode nutzt die Messung der Abklingzeit der induzierten Spannung. Dieser Vergleich zeigt, dass beide Methoden für eine mittlere Partikelgröße anwendbar sind.
[BARÖ2] M. Barbic: "Single Domain Magnets in Bio-medical Applications". Euro- pean CeIIs and Materials, Vol. 3., Suppl. 2, pp. 132-134, 2002.
In dieser Veröffentlichung wird ein Manipulationssystem für Mikropartikel vorgestellt, das aus einer gewickelten Kupferspule um einen weichmagnetischen Draht besteht. Dieses System wird im weiteren Verlauf als rotatorischer Motor verwendet, um magnetische Partikel in einem Fluid zu bewegen. Hierbei stellt das System selbst den Stator und der Partikel den Rotor dar. Des Weiteren wird ein magnetisches Filter zur Konjugatseparation entwickelt.
[BAR07] A. L. Barnes, R. A. Wassel, F. Mondalek, K. Chen, K. J. Dormer, R. D. Kopke: "Magnetic Characterization of Superparamagnetic Nanoparticles Pulled Through Model Membranes". Biomagnetic Research and Technology, 5:1 , 2007.
Zur Untersuchung der in vitro und in vivo Transportvorgänge an Membranen werden die Flussdichten, die Flussgradienten sowie die Eigenschaften der hier verwendeten superparamagnetischen Eisenoxid-Nanopartikel und der daraus sich ergebenden Kräfte quantifiziert. Für die Manipulation finden makroskopische Neodym-Eisen-Bor- Magnete Anwendung. [BUN] B. Bunker, G. Bachand, A. Boal, S. Rivera, J. Bauer, R. Manginell: "Na- noparticle Transport Using Motor Proteins". Biomolecular Materials, pp. 70-71.
Es wird ein tubusförmiges Protein-Transportmittel entwickelt, welches dazu dient, mit Streptavidin beschichtete Goldnanopartikel über eine Oberfläche zu bewegen. Außerdem sind Oberflächen dergestalt modifiziert worden, dass Nanopartikel in mikrofluidi- schen Systemen gesammelt und gezielt angelagert werden können.
[CHI07] L. Chitu, S. Luby, E. Majkova, P. Hrkut, L. Matay, I. Kostic, A. Satka: "Assembling of Nanoparticle Arrays Using Microelectromagnetic Matrix".
Superlattices and Microstructures, doi: 10.1016/j.spmi.2007.09.001 , 2007.
Die Autoren beschreiben ein System zur Manipulation von superparamagnetischen Nanopartikeln (Co, Fe3O4 und CoFe2O4) mit Kernradien von 3,2 nm bis 5,7 nm. Zur Manipulation finden stromführende Leiter Anwendung, bestehend aus einem Dreischichtsystem aus Cr (12 nm), Ag (450 nm) und Au (20 nm), welches mittels Lift-off strukturiert ist. Diese Leiter sind in Form von Mäandern, Gitterstrukturen und ringförmigen Fallen auf einem Chip der Größe 3,8 mm x 4, 1 mm angeordnet. Im Gegensatz zu der gemeldeten Erfindung werden hier einfache stromführende Leiter verschiede- ner Ausführungen für die Manipulation superparamagnetischer Partikel verwendet.
[DOB06] J. Dobson: "Magnetic Nanoparticles for Drug Delivery". Drug Development Research 67, pp. 55-60, 2006.
Die Veröffentlichung gibt einen Überblick über physikalische Prinzipien und Anwen- dungsmöglichkeiten magnetischer Nanopartikel. Diese Partikel werden mittels magnetischer Felder, deren Erzeugung außerhalb des Körpers erfolgte, zu dem jeweiligen Applikationsort innerhalb des Körpers gebracht.
[ENN07] I. Ennen, V. Höink, A. Weddemann, A. Hütten, J. Schmalhorst, G. Reiss, C. Waltenberg, P. Jutzi, T. Weis, D. Engel, A. Ehresmann: "Manipulation of Magnetic Nanoparticles by the Strayfield of Magnetically Patterned Ferromagnetic Layers". Journal of Applied Physics 102, 2007.
Ennen et al. untersuchen die Effizienz der Ansammlung 12 nm großer Co- Nanokristallite unter dem Einfluss magnetischer Streufelder, die durch 3 nm dicke physikalisch strukturierte Kobalt-Eisen-Schichten erzeugt werden. Bei der Ansammlung der Kristallite spielt die Richtung der lokalen Magnetisierung eine entscheidende Rolle.
[GAO08] J. Gao, W. Zhang, P. Huang, B. Zhang, X. Zhang, B. Xu: ellular Spatial Control of Fluorescent Magnetic Nanoparticles". Jacs American Chemical Society, 130, pp. 3710-371 1 , 2008.
Superparamagnetische fluoreszierende Magnetit-Nanopartikel mit aufgebrachten Quantenpunkten können mithilfe eines kleinen Magneten intrazellulär manipuliert werden. Die Bewegung der Nanopartikel bzw. deren Cluster entlang des Feldgradienten in Richtung des externen Magneten wird mittels eines konfokalen Mikroskops vi- sualisiert.
[GRO06] J. Grobelny, D. -H. Tsai, D. -I Kim, N. Pradeep, R. F. Cook, M. R. Zacha- riah: "Mechanism of Nanoparticle Manipulation by Scanning Tunnelling
Microscopy". Nanotechnology, 17, pp. 5519-5524, 2006.
Mittels eines Rastertunnelmikroskops können die Adhäsionskräfte von aus der Gasphase abgeschieden Silbernanopartikeln auf einer Goldoberfläche überwunden und die Partikel bewegt werden. Dies war sowohl bei Umgebungsdruck als auch bei Ultra- hochvakuum möglich. Das Verfahren bietet die Möglichkeit, Partikel gezielt auf einer Oberfläche anzuordnen.
[GUO06] Z.-G. Guo, F. Zhou, J. -C. Hao, Y.-M. Liang, W.-M. Liu, W. T. S. Huck: "'Stick and slide' ferrofluidic droplets on superhydrophobic surfaces". Applied Physics Letters 89, 2006.
Ferrofluidische Tröpfchen, die sich auf ultra-hydrophoben Oberflächen befinden, werden durch ein starkes externes homogenes magnetisches Feld auf diesen Oberflächen bewegt. Das entwickelte System erlaubt die quantitative Evaluation der Reibung zwischen Flüssigkeitströpfchen und hydrophober Oberfläche.
[HEL04] L. E. Helseth, T. M. Fischer, T. H. Johansen: "Magnetic Structuring and Transport of Colloids at Interfaces". Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 277, pp. 245-250, 2004. Die Autoren diskutieren Möglichkeiten des Fassens oder Bewegens paramagnetischer Partikel. Außerdem wird ein System beschrieben, welches unter Ausnutzung der Bewegung von Domänenwänden in der Lage ist, kolloidale Partikel zu manipulieren. Dieses System könnte Anwendung in der Mikrofluidik finden.
[HUL03] A. Hultgren, M. Tanase, C. S. Chen, G. J. Meyer, D. H. Reich: "Cell Manipulation Using Magnetic Nanowires". Journal of Applied Physics, Vol. 93, No. 10, pp. 7554-7556, 2003.
Galvanisch abgeschiedene ferromagnetische Nanodrähte werden von Hultgren et al. verwendet, um Kräfte auf Säugetierzellen auszuüben. Diese Nanodrähte können auch für die Zellseparation verwendet werden. Zur Erzeugung des für die Separation erforderlichen magnetischen Feldes werden zwei Magnete aus seltenen Erden verwendet, deren Gradient 80 T/m beträgt.
[LAG02] L. Lagae, R. Wirix-Speetjens, J. Das, D. Graham, H. Ferreira, P. P. F. Freitas, G. Borghs, J. de Boeck: "On-chip Manipulation and Magnetiza- tion Assessment of Magnetic Bead Ensembles by Integrated Spin-valve
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2002.
Auf einem Chip werden Spin-valve Sensoren zur Detektion von superparamagneti- sehen Nanopartikeln mit einem Durchmesser von 300 nm und einem Magnetitgehalt von 75%-80% mit Leitern kombiniert, die ein magnetisches Feld generieren. Dieses magnetische Feld bewegt die Partikel über den Sensor hinweg, so dass deren Streufeld durch den entsprechenden Sensor zu detektieren ist.
[LAT07] A. H. Latham, A. N. Tarpara, M. E. Williams: "Magnetic Field Switching of Nanoparticles between Orthogonal Microfluidic Channels". Anal. Chem, Vol. 79, No. 15, pp. 5746-5752, 2007.
Der Injektion magnetischer Partikel (Fe2O3, MnFe2O4) in ein strömendes Fluid dient ein einfaches Manipulationssystem, welches aus zwei sich kreuzenden übereinander verlaufenden Kanälen besteht. Durch den oberen Kanal strömen die in einem Fluid befindlichen magnetischen Partikel, während unter dem Fluid im unteren Kanal ein Permanentmagnet platziert ist. Das applizierte Magnetfeld führt zur Injektion magnetischer Partikel in den unteren Kanal. Im Gegensatz zu dem hier vorgestellten System werden die Kreuzung und damit die Bewegung der Partikel durch die in einer Ebene liegenden Fluidkanäle und den Kreuzungsbereich in der gemeldeten Erfindung über die Anordnung der Mikroelektromagneten erzeugt.
[LAT08] A. H. Latham, M. E. Williams: "Controlling Transport and Chemical Functionality of Magnetic Nanoparticles". Accounts of Chemical Research, Vol. 41 , No. 3, pp. 41 1 -420, 2008.
In dieser Veröffentlichung beschreiben die Autoren die Anwendungsgebiete, Synthese, Charakterisierung Funktionalisierung und Grundlagen zum Transport magnetischer superparamagnetischer Nanopartikel. Als Anwendungsmöglichkeit superpara- magnetischer Nanopartikel wird das Manipulationssystem zur Injektion magnetischer Partikel in ein strömendes Fluid, welches in [LAT07] ausführlich beschrieben ist, dargestellt.
[LEE01 ] C. S. Lee, H. Lee, R. M. Westervelt: "Microelectromagnets for the Con- trol of Magnetic Nanoparticles". Applied Physics Letters, Vol. 79, No. 20, pp. 3308-3310, 2001.
[LEE04] H. Lee, A. M. Purdon, R. M. Westervelt: "Micromanipulation of Biological Systems with Microelectromagnets". IEEE Transactions on Magnetics, Vol. 40, No. 4, pp. 2991 -2993, 2004. Zur Manipulation magnetischer Mikropartikel wird eine mikroelektromagnetische Matrix sowie eine ringförmige Falle entwickelt, gefertigt und charakterisiert. Beide Systeme bestehen aus in Polyimid eingebetteten Gold-Strukturen auf einem Saphir- Substrat. Jeder dieser Golddrähte innerhalb der Matrix kann hierbei separat bestromt werden. Im Gegensatz zu der gemeldeten Erfindung werden hier keine kombinierten Systeme aus Spulen und weichmagnetischen Polen verwendet, sondern einfache Fallen zur Sammlung bzw. Matrizen aus Golddrähten zur Bewegung der Partikel.
[LEH06] U. Lehmann, C. Vandevyver, V. K. Parashar, M. A. M. Gijs: „DNA- Reinigung in Tröpfchen auf einem magnetischen Lab-on-a-Chip". An- gew. Chem., 1 18, S. 3132-3137, 2006.
Mittels dieses Mikrofluidiksystems, welches sich eines Arrays aus Mikrospulen und einem externen Magnetfeld zur magnetischen Manipulation von in (Wasser- )Tröpfchen befindlichen magnetischen Partikeln bedient, kann DNA in sechs Stufen gereinigt werden. Die Tröpfchen befinden sich hierbei in einem mit Silikonöl gefüllten Becken. Die Verwendung eines Beckens statt mikrofluidischer Kanäle ermöglicht die Realisierung einer höheren Anzahl an Freiheitsgraden und umgeht zudem die Problematik der Adsorption an den Wänden solcher Kanäle. Am Beckenboden befindet sich eine hydrophobe Teflonfolie mit gezielt eingebrachten hydrophilen Bereichen. Solche hydrophilen Muster erleichtern die Manipulation der Tröpfchen durch deren mechanische Verformung. In dem von Lehmann et al. beschriebenen Verfahren kommen Spulenarrays statt Zeilen, Weichen und Kreuzungen zum Einsatz; diese benötigen die Unterstützung durch ein extern eingebrachtes Magnetfeld und verfügen zudem nicht über weichmagnetische Pole.
[LIW04] W. H. Li, H. Du, D. F. Chen, C. Shu: "Analysis of Dielectrophoretic Elec- trode Arrays for Nanoparticle Manipulation". Computational Materials Science, 30, pp. 320-325, 2004. Für die Manipulation und Separation von Nanopartikeln wird ein Mikroelektrodenarray in Form von verzahnten balkenförmigen Elektroden entwickelt. Hierzu finden die- lektrophoretische Wanderfelder Anwendung. Es werden numerische Simulationen durchgeführt, auf deren Basis die Entwicklung der analysierten Elektroden-Arrays stattfinden soll.
[MIR05] E. Mirowski, J. Moreland, A. Zhang, S. E. Russek, M. J. Donahue: "Manipulation and Sorting of Magnetic Particles by a Magnetic Force Micro- scope on a Microfluid Magnetic Trap Platform". Applied Physics Letters, 86, 2005. Mirowski et al. stellen eine mikrofluidische Plattform mit einer aufgebrachten strukturierten magnetischen Schicht vor. Diese „Fallen" erzeugen gemeinsam mit der Spitze eines Magnetkraftmikroskops einen lokalen Magnetfeldgradienten, der es erlaubt, Partikel gezielt zu bewegen und zu sortieren.
[MIR07] E. Mirowski, J. Moreland, S. Russek, M. Donahue, K. Hsieh: "Manipulation of Magnetic Particles by Patterned Arrays of Magnetic Spin-valve Traps". Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 311 , pp. 401-404, 2007. Diese Veröffentlichung basiert auf den Arbeiten, die in [MIR05] vorgestellt worden sind. Die „Fallen" auf der mikrofluidischen Plattform bestehen hier aus Spin-valve- Elementen, so dass diese Strukturen in ihrer Funktion der Partikelsammlung je nach Ausrichtung des free layers an- oder ausgeschaltet werden können. Der angeschaltete Zustand bei Anlegen eines magnetischen Feldes entspricht dabei dem eines Fer- romagneten, der ausgeschaltete ohne magnetisches Feld dem eines Antiferro- magneten.
[NEU05] T. Neuberger, B. Schöpf, H. Hofmann, M. Hofmann, B. von Rechenberg:
"Superparamagnetic Nanoparticles for Biomedical Applications: Possi- bilities and Limitations of a New Drug Delivery System". Journal of
Magnetism and Magnetic Materials, 293, pp. 483-496, 2005.
Die Autoren erläutern und diskutieren die charakteristischen Eigenschaften und Anwendungen von superparamagnetischen Eisenoxid-Nanopartikeln, die mit biokompatiblen Materialien beschichtet und als Träger für Wirkstoffe, Proteine oder Plasmide dienen können. Solche Konjugate könnten durch externe Magnete gezielt manipuliert werden.
[PAM06] N. Pamme, C. Wilhelm: "Continuous Sorting of Magnetic CeIIs Via On- chip Free-flow Magnetophoresis". Lab Chip, 6, pp. 974-980, 2006. Pamme et al. entwickeln ein System zur Zellseparation mittels magnetischer Nanopar- tikel in mikrofluidischen Anwendungen. Hierbei strömen die Zellen durch eine mikrofluidische Kammer und wurden durch ein quer zur Flussrichtung angelegtes Magnetfeld abgelenkt. Die Ablenkung ist abhängig von der Flussrate, dem magnetischen Moment und der Zellgröße der zu separierenden Zellen.
[RON03] R. Rong, J. -W. Choi, C. H. Ahn: "A Functional Magnetic Bead/Biocell Sorter Using FuIIy Integrated Magnetic Micro/Nano Tips". IEEE, pp. 530- 533, 2003. Zur Sortierung magnetischer Beads wird eine magnetische Sortierungseinrichtung für mikrofluidische Anwendungen entwickelt, gefertigt und charakterisiert. Diese Sortierungseinrichtung besteht aus einer Weiche zur Sortierung der Partikel, die allerdings nicht über die Anordnung der Mikroelektromagneten - wie in der gemeldeten Erfindung - erzielt wird, sondern über Kanäle, die dazu dienen, die Bewegungsrichtung der Partikel zu bestimmen. Die Erregerspulen, die um einen magnetischen Kern her- um angeordnet sind, werden hierbei auf der Rückseite des Systems gefertigt, um so eine störende Beeinflussung des Bereiches der Partikelsortierung durch die Erregerspulen zu vermeiden. Die Bewegung der Partikel des von Rong et al. vorgestellten Systems erfolgt über die Fluidbewegung. In der gemeldeten Erfindung hingegen wird die Bewegung der Partikel ohne Bewegung des Fluides allein durch die Manipulation mittels Mikroelektromagneten erreicht.
[TIE07] P. Tierno, S. V. Reddy, J. Yuan, T. H. Johansen, T. M. Fischer: "Transport of Loaded and Unloaded Microcarriers in a Colloidal Magnetic Shift Register". J. Phys. Chem. B, Vol. 1 11 , No. 48, pp. 13479-13482, 2007.
Die externe Magnetfeld-Modulation der Domänen eines Granatfilms mittels eines Systems aus zwei Spulen erlaubt die schrittweise Bewegung von 2,8 μm großen paramagnetischen Partikeln. An diese Partikel sind in einer ersten Versuchsreihe Öltröpf- chen gekoppelt und manipuliert; in der zweiten Versuchsreihe werden ungebundene Hefezellen mittels sekundären Flusses hervorgerufen durch die Partikelanordnung bewegt.
[TIE08] P. Tierno, S. V. Reddy, M. G. Roper, T. H. Johansen, T. M. Fischer:
"Transport and Separation of Biomolecular Cargo on Paramagnetic CoI- loidal Particles in a Magnetic Ratchet". J. Phys. Chem. B, Vol. 1 12,
No. 12, pp. 3833-3837, 2008.
Diese Veröffentlichung beschreibt eine Weiterentwicklung des in [TIE07] dargelegten Verfahrens. Neben paramagnetischen Partikeln der Größe 2,8 μm werden hier auch kleine Partikel (1 μm) bewegt. Die Einstellung der Feldmodulation ermöglicht eine Se- paration beider Partikelgrößen voneinander. Dieses Verfahren ist für die Trennung von DNA (hier ein DNA-Strang mit 25 Basenpaaren) anwendbar. Hierzu werden große und kleine Partikel an DNA-Stränge gekoppelt. Anschließend werden die DNA- Abschnitte durch eine Region mit erhöhter Temperatur geführt (328 K). Dies resultiert im Aufspalten der DNA, so dass sich die großen Partikel mit einen Strang in eine Richtung und die kleinen Partikel mit dem anderen Strang in die andere Richtung bewegen.
[TON01 ] M. Tondra, M. Granger, R. Fuerst, M. Porter, C. Nordman, J. Taylor, S. Akou: "Design of Integrated Microfluidic Device for Sorting Magnetic Beads in Biological Assays". IEEE Transactions on Magnetics, Vol. 37,
No. 4, pp. 2621-2623, 2001.
Es wird ein Konzept entwickelt, um eine Weiche in einem mikrofluidischen Kanalsystem zu realisieren. Der zu erzeugende Kanal ist 12 μm breit und 4 μm tief. Verwendet werden Nanopartikel mit einem Durchmesser von 460 nm und einem Ferritgehalt von 12%. Ein Aluminiumstreifen, der sich unter jedem der beiden Kanäle befindet, erzeugt in der Ebene einen Feldgradienten quer zum Kanal. Die Partikel werden in den Kanal hineingezogen, dessen Feld in derselben Richtung wie die Magnetisierungsrichtung des Partikels verläuft. Die Weiche zur Sortierung der Partikel wird nicht über die An- Ordnung der Mikroelektromagneten - wie in der gemeldeten Erfindung - erzielt, sondern über Kanäle, die dazu dienen, die Bewegungsrichtung der Partikel zu bestimmen.
[WAN06] Z. H. Wang, W. S. Lew, J. A. C. Bland: "Manipulation of Superparamag- netic Beads Using On-chip Current Lines Placed on a Ferrite Magnet".
Journai of Applied Physics, 99, 2006.
Für die Manipulation superparamagnetischer Partikel mittels eines Permanentmagneten aus seltenen Erden wird ein Chip entwickelt, der es erlaubt, die Partikel zunächst an den Kanten der acht spitz zulaufenden Stromführungen zu sammeln, um diese dann anschließend entlang der Kante zu der Mitte des Chips zu bewegen.
[WEY04] T. Weyh, N. Seidl, B. Gleich, C. Alexiou, M. Koch, B. Wolf: "Control of Drug-carrying Magnetobeads by Magnetic Gradient-fields". 4th IEEE Conference on Nanotechnology, pp. 477-479, 2004. In dieser Anwendung werden mittels eines externen magnetischen Feldes mit definiertem Feldgradienten Nanopartikel-Wirkstoff-Konjugate mit einem Gesamtdurchmesser von 100 nm in das jeweilige anatomisch interessante Gebiet bewegt. Erste Versuche werden am Modell Hasen durchgeführt.
[WIR04] R. Wirix-Speetjens, J. de Boeck: "On-chip Magnetic Particle Transport by Alternating Field Gradients". IEEE Transactions on Magnetics, Vol. 40, No. 4, pp. 1944-1946, 2004.
In dieser Veröffentlichung ist ein System dargestellt, welches auf zwei parallel zueinander um eine halbe Periode versetzt angeordneten stromführenden Leitern, deren Einzelelemente spitz nach außen hin zuliefen, basiert. Die superparamagnetischen Partikel werden entlang einer definierten Spur geführt. Bei dem hier verwendeten physikalischen Prinzip wird die Orientierung des magnetischen Feldes im rechten Winkel zu der Kante des Leiters ausgenutzt. Hierzu werden zwei Varianten gefertigt: eine einzelne Metallisierung und eine zweifache Metallisierung.
[WIR05] R. Wirix-Speetjens, W. Fyen, K. Xu1 J. de Boeck, G. Borghs: "A Force Study of On-chip Magnetic Particle Transport Based on Tapered Con- ductors". IEEE Transactions on Magnetics, Vol. 41 , No. 10, pp. 4128- 4133, 2005.
Mittels zwei parallel zueinander um eine halbe Periode versetzt angeordneten stromführenden Leitern, deren Einzelelemente spitz nach außen hin zuliefen, ist es möglich, Partikel entlang dieser Anordnung zu bewegen. Des Weiteren werden die auf die Partikel wirkenden Kräfte identifiziert und berechnet.
[WIR06] R. Wirix-Speetjens, W. Fyen, J. de Boeck, G. Borghs: "Enhanced magnetic particle transport by integration of a magnetic flux guide: Experi- mental verification of simulated behavior". Journal of Applied Physics, 99, 2006. Diese Arbeit stellt eine Fortführung der unter [WIR05] vorgestellten Ergebnisse dar. Durch das Einbringen einer magnetischen Schicht als Flussführung zwischen die Siliziumoxid-Schichten unter die stromführenden Leiter gelingt es, die Geschwindigkeit der Partikel und damit die auf die Partikel wirkende Kraft um Faktor drei zu vergrößern.
[XUH05] H. Xu, T. Song, X. Bao, L. Hu : "Site-directed Research of Magnetic Nanoparticles in Magnetic Drug Targeting". Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 293, pp. 514-519, 2005. Die Vorstellung von Simulationen und Tierversuchen zur gezielten Manipulation von Nanopartikeln mit einem Durchmesser von 20 nm in einem Ferrofluid ist Inhalt dieser Veröffentlichung. Für die Erzeugung des zur Manipulation notwendigen Magnetfeldes wird ein makroskopischer C-förmiger Permanentmagnet verwendet. Untersucht wird u. a. der Einfluss verschiedener Abstände zum Magnetpol auf die Manipulationseffi- zienz der magnetischen Nanopartikel.
[YEL05a] B. B. Yellen, Z. G. Forbes, D. S. Halverson, G. Fridman, K. A. Barbee,
M. Chorny, R. Levy, G. Friedman: "Targeted Drug Delivery to Magnetic Implants for Therapeutic Applications". Journal of Magnetism and
Magnetic Materials, 293, pp. 647-654, 2005.
Mittels magnetischer Implantate, die direkt in das kardiovaskuläre System eingebracht werden sollen, ist es möglich, superparamagnetische Partikel im Mikrometer- und Submikrometerbereich anzuziehen. Hierzu wird das Magnetfeld einer Kobalt-Nickel- Legierung, die in Form eines Gitters galvanisch abgeschieden wurde, sowie ein extern appliziertes Magnetfeld verwendet.
[YEL05b] B. B. Yellen, O. Hovorka, G. Friedman: "Arranging Matter by Magnetic Nanoparticle Assemblers". PNAS, 293, Vol. 102, No. 25, pp. 8860-8864, 2005.
[YEL06] B. B. Yellen, D. S. Halverson, G. Friedman: "Arranging Matter by Magnetic Nanoparticle Assembly". 2006.
Unter Verwendung von auf einem Substrat strukturierten 70 nm dicken Kobaltfilmen und eines rotierenden magnetischen Feldes, mit dessen Hilfe in einer Flüssigkeit ver- teilte Nanopartikel definiert gesammmelt und entlang der erzeugten Kobaltstrukturen bewegt werden können, ist das entwickelte System in der Lage, nichtmagnetische
Moleküle, Zellen oder andere Partikel zu kontrollieren.
DE 10 2005 030 986 A1 : Rotierende magnetische Nanopartikel Mittels überlagerter magnetischer Wechselfelder, die über ein Steuergerät mit Feldgenerator kontrolliert werden, können ferromagnetische Partikel in Rotation oder in Rotation mit überlagerten Longitudinalbewegungen versetzt werden. Die Partikel führen eine entsprechende Abrollbewegung aus.
EP 1 207 959 B1 : Individually Addressable Micro-electromagnetic Unit Array Chips
Es wird ein Array von Mikroelektromagneten in Form eines Chips vorgestellt, das der Manipulation magnetischer Beads dient. Dieses Array besteht aus Kernen und um diese Kerne angeordnete Leiter, die ein magnetisches Feld erzeugen. Hierbei werden die in einem Array angeordneten Mikroelektromagneten in geätzten Gruben in das Substrat eingebracht. WO 01/18949 A1 : Bead or Particle Manipulating Chucks
Positiv geladene Partikel werden von einer positiv geladenen ersten Elektrode zu einer negativ geladenen zweiten Elektrode bewegt. Eine zusätzlich eingebrachte nega- tiv geladene Elektrode dient der Führung der Partikel. Durch Variationen der Anordnung der Elektroden in Reihe wie auch in Matrix-Anordnung sind verschiedene Bewegungen der Partikel realisierbar.
WO 2004/078316 A1 : Magnetic Bead Manipulation and Transport Device Mittels eines Arrays planarer sich überlappender Spulen wird ein magnetisches Feld erzeugt, welches der Bewegung magnetischer Partikel dient. Es existiert eine entsprechende Ansteuerelektronik, um durch Variation der Bestromung anziehende oder abstoßende Kräfte generieren zu können. In diesem System werden - im Gegensatz zu der angemeldeten Erfindung - keine weichmagnetischen Pole im Inneren der Spu- len verwendet. Stattdessen finden externe Magnete Anwendung. Zudem verwendet das vorgestellte System eine Kapillare für die Aufbewahrung des Fluids. Die gemeldete Erfindung hingegen nutzt fluidische dünnfilmtechnisch hergestellte und gedeckelte Kanäle, in denen Kapillarkräfte eine untergeordnete Rolle spielen.
WO 2005/059118 A3: Stern Cell Targeting Using Magnetic Particles
Durch die Kombination magnetischer Partikel mit Stammzellen sind diese Konjugate in vitro wie auch in vivo manipulierbar. Hierzu werden entsprechende Partikel in Zellen eingeschleust. Um dies durchführen zu können, ist die Manipulation mechanosensiti- ver lonenkanäle wie auch der spannungs- oder ligandengesteuerten Kanäle erforder- lieh. Für die magnetische Manipulation findet ein externer Permanentmagnet Anwendung.
WO 2007/004687 A1 : A Method for Separating Target Component Using Magnetic Nanoparticles Nach der Konjugation von Biomolekülen mit funktionalisierten magnetischen Nanopar- tikeln mit einem Durchmesser von maximal 50 nm können diese durch die Applikation eines externen magnetischen Feldes gesammelt werden. Dieses Verfahren dient dazu, die Menge einer Komponente einer spezifischen Lipoprotein-Fraktion in einer Probe bestimmen zu können. WO 99/49428: Bead Manipulating Chucks with Bead Size Selector Durch das Anlegen einer Spannung an eine Elektrode können gezielt einzelne Partikel in einer definierten Zone gesammelt werden. Dabei bietet die Abhängigkeit der elekt- rostatischen Kräfte von dem jeweiligen Partikeldurchmesser die Möglichkeit, Partikel der Größe nach zu separieren.
WO 99/61166: Focused Acoustic Bead Charger/Dispenser for Bead Manipulating Chucks Dieses Patent basiert auf Patent WO 99/49428. Das dort vorgestellte System wird durch eine Plattform zur Verteilung der Partikel erweitert. Dabei wird durch ein akustisches System ein Luftstrom erzeugt, der die Partikel dem System mit der Sammlungselektrode zuführt.

Claims

Patentansprüche
1. Elektromagnetisches Mikrosystem zur Manipulation magnetischer Mikro- oder Nanoperlen (1 ) in einer Flüssigkeit (2), mit mindestens einem Mikroelektromag- neten (3), der auf der Oberfläche eines Substrats (30) aufgebaut ist und nicht in das Substrat eingefügt ist und der bei Erregung die magnetischen Mikro- oder Nanoperlen (1 ) anzieht und damit deren Bewegung ermöglicht.
2. Elektromagnetisches Mikrosystem nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Mikroelektromagnet (3) eine Spule (4) und einen wenigstens teilweise von der Spule (4) umgebenen weichmagnetischen Kern (6) aufweist, wobei bei Erregung durch einen elektrischen Strom der Mikroelektromagnet (3) einen magnetischen Pol (5) aufweist.
3. Elektromagnetisches Mikrosystem nach Anspruch 2. dadurch gekennzeichnet dass der von der Spule (4) umgebene Teil des Kerns (6) in axialer Richtung der Spule eine geringere Länge aufweist als die Spule (4) selbst.
4. Elektromagnetisches Mikrosystem nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mikrosystem eine Zeile (8) von
Mikroelektromagneten (3) aufweist, die sequentiell erregbar sind, um damit eine Bewegung der Mikro- oder Nanoperlen (1 ) entlang der Zeile (8) zu ermöglichen.
5. Elektromagnetisches Mikrosystem nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Zeile (8) von Mikroelektromagneten (3) in einem Flüssigkeitskanal (9) vorgesehen ist.
6. Elektromagnetisches Mikrosystem nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens drei im Dreieck angeord- nete Mikroelektromagneten (10, 1 1 , 12) eine Weiche (13) bilden, durch die die
Bewegungsrichtung der Mikro- oder Nanoperlen (1 ) durch eine sequentielle Erregung jeweils zweier Mikroelektromagnete (10, 11 , 12) in eine gewünschte Richtung vorgebbar ist.
7. Elektromagnetisches Mikrosystem nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens fünf kreuzförmig angeordnete Mikroelektromagneten (14, 15, 16, 17, 18) eine kombinierte Kreuzung und Weiche (19) bilden, wobei durch eine sequentielle Erregung von wenigstens drei der Mikroelektromagneten (14, 15, 16, 17, 18) die Bewegungsrichtung vorgebbar ist.
8. Elektromagnetisches Mikrosystem nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Mikroelektromagnet einen Kern (20) aufweist, der ein Kernelement (21), einen Spalt (22) in dem Kernelement
(21 ) und eine Spule (23) beinhaltet.
9. Elektromagnetisches Mikrosystem nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mehrzahl von Mikroelektromag- neten ein gemeinsames Kernelement (60) aufweist, das mit Kernen (61 , 62, 63,
64) der Mikroelektromagnete in magnetischer Wirkverbindung steht, wobei bei Erregung eines Mikroelektromagneten der magnetische Fluss durch den Kern des erregten Mikroelektromagneten auch durch wenigstens einen Teil des gemeinsamen Kernelements (60) verläuft.
10. Elektromagnetisches Mikrosystem nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Mikroelektromagnet (3) auf seinem Pol (5) eine Zelle (24) trägt, in die bei Erregung des Mikroelektromagneten (3) die Mikro- oder Nanoperlen (1) eindringen können.
11. Elektromagnetisches Mikrosystem nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Katheter (25) vorgesehen ist, der in einem zum Eintauchen in eine Flüssigkeit (2) vorgesehenen Bereich einen Mikroelektromagneten (3) aufweist.
12. Verfahren zum Einbringen magnetischer Mikro- oder Nanoperlen (1) in eine Flüssigkeit (2) unter Verwendung eines elektromagnetischen Mikrosystems nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der Mikroelektromagnet (3) des Katheters (25) zunächst erregt ist, an seinem Pol (5) magnetische Mikro- oder Na- noperlen (1) trägt und dann in eine Flüssigkeit (2) eingeführt wird, in welcher die magnetischen Mikro- oder Nanoperlen (1 ) bei Beendigung der Erregung freigesetzt werden.
13. Verfahren zum Entnehmen magnetischer Mikro- oder Nanoperlen (1) aus einer Flüssigkeit (2) unter Verwendung eines elektromagnetischen Mikrosystems nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der Mikroelektromagnet (3) des Katheters (25) in eine Flüssigkeit (2) eingeführt wird, in welcher sich die magnetischen Mikro- oder Nanoperlen (1) befinden, der Mikroelektromagnet (3) die magnetischen Mikro- oder Nanoperlen (1) an seinem Pol (5) sammelt und bei
Verlassen der Flüssigkeit (2) mit sich führt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Mikroelektromagnet (3) erst nach Eintauchen in die Flüssigkeit (2) erregt wird.
15. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die mit dem Katheter (25) zu manipulierenden Mikro- oder Nanoperlen (1) mit wenigstens einer biomedizinischen Substanz (7) konjugiert sind.
GÜ/as
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