WO2012104464A1 - Sistema bioadhesivo semisólido para la administración de sustancias activas - Google Patents

Sistema bioadhesivo semisólido para la administración de sustancias activas Download PDF

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Francisco J. OTERO ESPINAR
Soledad ANGUIANO IGEA
María José CAMPAÑA SEOANE
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Universidade de Santiago de Compostela
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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying

Definitions

  • the invention is directed to a system for the administration of active substances. More specifically, it is directed to a system for the administration of active substances by controlled release.
  • the vagina has great potential as a route of drug administration, not only at the local level, but also at the systemic level due to its large area and irrigation.
  • the vaginal route has traditionally been used for the local administration of drugs, usually antimicrobial, antifungal, antiprozoal, antiviral, labor inducers and inhibitors.
  • drugs usually antimicrobial, antifungal, antiprozoal, antiviral, labor inducers and inhibitors.
  • the vaginal area has, due to its folds and abundant vascularization, a large surface area of absorption and permeability.
  • the irrigation it receives means that the drugs administered by this route are not subject to the effect of first hepatic passage and that their side effects at the hepatic level are reduced, such as those produced for example by the steroids used in contraception, or in replacement therapy.
  • the drugs administered by this route are not subject to the effect of first hepatic passage and that their side effects at the hepatic level are reduced, such as those produced for example by the steroids used in contraception, or in replacement therapy.
  • part of the arterial branches that supply the vagina are common to the uterus, a preferential vehiculization towards the latter of drugs administered and absorbed at the vaginal level has been described, which is of great interest for the vehiculization of active molecules. at this level
  • vaginal formulations such as gels, creams, foams, ovules and tablets are associated with problems derived from the short period of residence of the pharmaceutical form at the place of application due to its low retention in the epithelium, which causes poor dosages or discomfort in patients due to leaks and losses of the pharmaceutical form.
  • a carboxy functional crosslinked polymer eg polycarbophil
  • WO198502092, WO199805303 WO198502092, WO199805303
  • another gelling polymer for example Carbopol 934P (EP0431719, EP0500807, is frequent) EP0719146, WO199610989, W0199913862 and WO200124788).
  • Water-in-oil emulsions (A / O or W / O), are systems that can possess bioadhesive properties and that have the advantage of being resistant to the effect of vaginal fluids, so they can prolong their permanence in the vagina in relation to to the gels.
  • a / O emulsions made with lipophilic components such as mineral oil, fats, fatty acids, paraffins, phosphatides or fatty alcohols.
  • This patent is the basis of two commercially available formulations Gynazole-1® - 2% buconazole nitrate (KV Pharmaceuticals) and Clindesse TM - 2% Clindamycin Phosphate (Ther-Rx Corporation / KV Pharmaceuticals).
  • Vaginal formulations have also proposed a variant of the A / O emulsions which are the emulsions formed by two immiscible organic phases (O / O).
  • O / O emulsions that include an external lipid phase formed by high proportion of fatty components such as paraffin and its derivatives, perfluorinated oils or gelled lipids and organic internal phase formed by organic components such as they are silicones encapsulated in polysaccharides.
  • the two phases are organic characterized by high proportions of fatty components and lack of water.
  • This formulation is proposed as a vaginal lubricating and moisturizing agent.
  • Silicone emulsions (A / S or W / S), also called oil-free (fat-free), are biphasic systems composed of an aqueous internal phase and an external one composed mostly of silicones and their derivatives. Said emulsions are characterized by the absence of lipid and fatty compounds (petrolatum, vegetable oils, fatty acids etc.) in their composition. The replacement of oils and fats by silicone polymers significantly improves the cosmetic properties of these emulsions and allows their application in areas and in pathologies in which the fat contributions are contraindicated. In this way, they do not have a fatty appearance, they are not unctuous, they do not stain, they spread easily and are evanescent.
  • the authors of the present invention have developed an emulsion-shaped system that is stable and easily administrable, and allows controlled release of the active substances they incorporate, intended for local or systemic treatments.
  • this system has bioadhesive properties that make it suitable for administration to mucous membranes, for example vaginally.
  • the invention provides systems for the release of active substances that remain adhered to the mucosa more effectively than other systems, for a longer time and that are more resistant to the washing effect by vaginal fluids.
  • the invention is directed to a system comprising a) a continuous or external phase comprising silicone derivatives in a proportion between 4% and 28% by weight with respect to the total weight of the system,
  • the systems may optionally comprise other components such as a water soluble stabilizing agent, a water soluble solubilizing agent, a water soluble cosolvent or a pH regulating agent.
  • the systems described above further comprise at least one active substance.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition comprising the system defined above.
  • the invention relates to the use of said system for the preparation of a medicament.
  • said use refers to the administration of a medicament through mucous membranes. More particularly, to the administration of a vaginal medicine.
  • the invention relates to the use of said system as an antifungal, antibacterial, antiviral, contraceptive, spermicide, local anesthetic, anti-inflammatory, muscle relaxant, labor inducer and agent for the treatment of a sexually transmitted disease.
  • the invention is directed to a process for obtaining the system defined above which comprises i) dispersing the silicone phase and the emulsifier,
  • one or more active ingredients are incorporated if they are water soluble, or a water soluble stabilizing agent, or a water soluble solubilizing agent or a water soluble cosolvent or a mixture thereof.
  • one or more active substances are homogenized with the silicone phase in step i), when they are insoluble in water.
  • FIG. 7 Effect of the presence of vaginal fluid on bioadhesivity expressed as bioadhesion work.
  • the presence of vaginal fluid decreases the bioadhesion values of commercial formulations from the outset, but not in the A / S emulsion of the invention. It is observed how the silicone emulsion maintains its bioadherence, indicating its resistance to washing, while the commercials of reference lose their bioadhesive capacity by increasing the contact time with the vaginal fluid.
  • Figure 8 In vitro release of progesterone from emulsions made with different proportions of pentamer cyclomethicone and 8% drug including the commercial CRINONE formulation as a reference.
  • Figure 9 In vitro release of progesterone from emulsions made with different proportions of tetrameric cyclomethicone and 8% drug including the commercial CRINONE formulation as a reference.
  • Figure 10 In vitro release of progesterone from emulsions made with 15 and 20% of pentamer cyclomethicone, 8 and 15% of drug, in the presence and absence of Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin Kleptose Crismeb (HPB) in the internal phase
  • “Gel” means semi-solid formulations formed by a liquid phase contained in a three-dimensional polymeric network or matrix formed for the establishment of joints or physical cross-links between its components (Semisolid Preparations, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Third Edition, Informa Healthcare 2006, pp 3257-3274.).
  • Creams or emulsions are understood as semi-solid, opaque-looking formulations whose consistency and rheological properties depend on the composition and sign of the emulsion. (Semisolid Preparations, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Third Edition, Informa Healthcare 2006, pp 3257-3274). Semi-solid emulsions are not made up of three-dimensional networks or matrices and are usually named as creams.
  • the present invention is directed to the design and development of a system comprising a) a continuous or external phase comprising silicone derivatives in a proportion between 4% and 28% by weight,
  • the external silicone phase refers to an apolar phase comprising a silicone polymer or a mixture of various silicone polymers. Silicone polymers are selected from linear polysiloxanes, cyclosiloxanes and mixtures thereof.
  • Linear polysiloxanes are preferably polydimethyl siloxanes and polymethyl alkyl siloxanes.
  • Polydimethyl siloxanes have the following formula,
  • n is between 1 and 1000.
  • Polymethyl alkyl siloxanes are silicones that have the following formula:
  • R is an alkyl group of between 24 and 28 carbon atoms.
  • the polysiloxanes mentioned comprise silicones of low, medium and high viscosity.
  • cyclosiloxanes refers to volatile cyclic oligomers of siloxane also called cyclomethicones, which have the following formula:
  • n is between 3 and 7.
  • the silicone polymer is selected from cyclic cyclomethicones, such as tetramer, pentamer and hexamer, or linear ones such as dimethicone or mixtures thereof.
  • the emulsifiers are selected from silicone components with an HLB of less than 10, which may be, for example, amphiphilic dimethicones, ionic polydimethylsiloxanes, silicone polyglucosides, or mixtures thereof.
  • amphiphilic dimethicones substituted with ethoxy groups are selected.
  • the emulsifiers are selected from dimethicone copolyol, cetyl dimethicone copolyol, lauryl dimethicone copolyol, or mixtures thereof.
  • Dimethicone copolyol is understood as the copolymers of polydimethylsiloxanes and polyoxyalkylene ether, which have the following formula (CH 2 CH3 ⁇ 40) - (CHaCHO ⁇ - R
  • R represents alkyl groups, of 1 to 20 carbon atoms, and where x takes values of 1 or 2, and, z, takes values of 1 to 100, m of 1 to 100 and n of 100 to 1000.
  • Cetyldimethicone copolyol and lauryl dimethicone copolyol are understood to mean copolymers of polydimethylsiloxanes-polyalkyl polyether having the following formula
  • R corresponds to a cetyl alcohol ester for cetyl dimethicone copolyol and a lauric alcohol ester for lauryl dimethicone copolyol
  • x can take values from 1 to 20, and can take values from 10 to 100
  • z can take values from 10 to 200.
  • the emulsifier is selected from silicone components because they stabilize the emulsion better than non-silicone ones.
  • the selected emulsifiers must have an HLB of less than 10 to obtain an emulsion in which the external phase is silicone and the internal one is aqueous; Emulsifiers with HLB greater than 10 lead to emulsions of the opposite sign.
  • the emulsifier is selected from copolyol dimethicones or mixtures thereof.
  • the emulsifier is selected from copolyol ketyl dimethicones or mixtures thereof.
  • the emulsifier is ABIL WE09.
  • ABIL WE09 is a commercial mixture of cetyl dimethicone copolyol with glyceryl isostearate and hexyl laurate marketed by Dow Corning.
  • the systems referred to in the invention are specially designed so that they can incorporate active substances and then release them in a controlled and sustained manner over time. This release can be modulated by varying the system components or the ratio of their proportions.
  • the bioadhesivity of these systems is suitable for application to mucous membranes in an effective way since they increase their permanence in the mucosa over time and even resist washing by vaginal flows.
  • the emulsion must be a semi-solid and have the appropriate consistency for proper administration to mucous membranes, since it is the consistency of the emulsion that allows once it is applied to the mucosa to establish joints with it and remain cohesive to it without to slide.
  • the devices that can be used for this purpose are any of those known in the state of the art, without limiting, for example, an applicator with a plunger, syringe or manually.
  • the systems obtained in the ranges indicated and within the viscosity value, as described above, are pseudoplastic systems characterized in that their apparent viscosity decreases when the deformation velocity gradient increases ( Figure 1). This is an advantage since they are consistent and viscous at rest, making it difficult to remove mucous surfaces, but decrease their viscosity when sufficient force is applied, facilitating their administration by, for example, a piston applicator.
  • the viscosity is comprised between 1 Pa.s and 1000 Pa.s, when measured according to the procedure described herein, at a deformation rate of 1 / s. In a more particular embodiment, the viscosity is comprised between 1 Pa.s and 500 Pa.s, for a deformation rate of 1 1 / s.
  • the system comprises a continuous or external phase comprising silicone derivatives in a proportion between 4% and 28% by weight, b) an aqueous internal phase in a proportion between 65 and 95% by weight, c) at least a emulsifier selected from silicone components that have an HLB of less than 10 and that is in a proportion between 1% and 7% by weight, characterized by being a semi-solid system, with a viscosity greater than 1 Pa.s for a deformation rate of 1 1 / s, a livability of between 25 and 300 mJ and an adhesion greater than 0.15 mJ, with the condition that it does not contain oils.
  • the systems defined above comprise a phase a) comprising silicone derivatives in a proportion between 4% and 17% by weight with respect to the total weight of the system.
  • the aqueous phase it may optionally comprise other components soluble therein, such as, for example, solubilizing agents, stabilizing agents, cosolvents and pH regulating agents.
  • solubilizing agents such as, for example, solubilizing agents, stabilizing agents, cosolvents and pH regulating agents.
  • the aqueous phase contains water in a proportion greater than 50% by weight with respect to the total weight of the system.
  • the aqueous phase b) comprises a proportion of water greater than 50% by weight with respect to the total weight of the system. In an even more preferred embodiment, the proportion of water is greater than 55%. In an even more preferred embodiment, the proportion of water is greater than 65%.
  • the invention is directed to a system comprising a continuous or external phase comprising silicone derivatives in a proportion between 4%> and 17%) by weight, an aqueous internal phase in a proportion between 76 and 95% in weight in which the proportion of water is greater than 50%>, at least one emulsifier selected from silicone components that have a HLB of less than 10 and that is in a proportion between 1% and 7% by weight, characterized by being a semi-solid system, with a viscosity greater than 1 Pa.s for a deformation rate of 1 1 / s, with the condition that it does not contain oils.
  • the stabilizing or stabilizing agents are intended to ensure the physicochemical stability of the emulsion and facilitate the performance of silicone surfactants.
  • Stabilizing agents are, for example, inorganic salts, such as sodium chloride and the like, 1,2-propanediol, glycerin and the like.
  • sodium chloride and glycerin are used in amounts between 0.1 and 10% by weight with respect to the total weight of the system.
  • Particularly sodium chloride between 0.1 and 3% and glycerin between 2 and 5%.
  • Solubilizing agent refers to substances that are added to the solution to increase the aqueous solubility of biologically active agents. Solubilizing agents include cyclodextrins, hydrophilic polymers, cosolvents, etc., or mixtures thereof.
  • cyclodextrins that include: ⁇ -, ⁇ -, and ⁇ -cyclodextrin and mixtures thereof are selected as solubilizing agents; ⁇ -, ⁇ -, and ⁇ -alkylcyclodextrins and mixtures thereof; ⁇ -, ⁇ -, and ⁇ -hydroxyalkyl-cyclodextrins such as hydroxyethyl-P-cyclodextrin, hydroxypropyl-P-cyclodextrin, and hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, and mixtures thereof; ⁇ -, ⁇ -, and ⁇ -sulfoalkyl-ether-cyclodextrin such as sulfobutylether-P-cyclodextrin, and mixtures thereof; ⁇ -, ⁇ -, and branched ⁇ -cyclodextrins in which one or two glucose or maltose residues bind to the ring and mixtures thereof; and
  • the hydrophilic polymers may be selected from the group consisting of poloxamers, poloxamines, urea, polyethylene glycols, polyvinyl pyrrolidone, polysorbates or polyvinyl alcohol.
  • the cosolvents may be selected from the group consisting of polyols such as propylene glycol and glycerin, ethanol, methanol, acetone or mixtures thereof.
  • the cosolvents are in a proportion between 0 and 20% in relation to the total weight of the system.
  • the pH regulating agents or buffer systems comprise mixtures of appropriate amounts of an acid such as lactic, citric, hydrochloric, phosphoric, succinic and tartaric and a base, in particular sodium hydroxide or disodium phosphate.
  • an acid such as lactic, citric, hydrochloric, phosphoric, succinic and tartaric
  • a base in particular sodium hydroxide or disodium phosphate.
  • said buffer systems maintain the pH of the formulation between 1 and 8, more preferably between 3 and 7.
  • the pH of the composition can be adjusted by adding one of the acids or bases listed.
  • the systems of the invention are capable of incorporating active substances regardless of their solubility characteristics.
  • active substance refers to any substance that is used in the treatment, cure, prevention or diagnosis of a disease or that is used to improve the physical and mental well-being of humans and animals.
  • the active substance may be for example a drug, a vitamin, etc.
  • the proportion of active substance incorporated will depend in each case on the active substance to be incorporated, the indication for which it is used and the administration efficiency.
  • active substances When one or more active substances are incorporated into the system of the invention they may be dispersed at the molecular level of particles, globules, forming complexes with components of the emulsion or included in systems that allow to improve their solubility or control their release.
  • Active substances of interest to the invention are hormones, antifungals, antibacterials, antivirals, spermicides, local anesthetics, anti-inflammatories, muscle relaxants, labor inducers, agents for the treatment of sexually transmitted disease, etc.
  • progesterone medrogestone, medroxy-progesterone, cyclopirox olamine, metronidazole, clotrimazole, ketoconazole, miconazole, fenticonazole, thioconazole, sertaconazole, oxiconazole, itraconazole butaconazole, terconazole, saperconazole, troazole, econazol, saconaconazole, troazole, econazol, saconaconazole , nystatin, amphotericin B, clindamycin, trimethoprim, sulfamethoxazole, penicillins, cephalosporins, globulins tetracic, doxycycline, bacitracin, lincomycin, colistin, polimixinaB, vancomycin, gentamicin, kanamycin
  • the systems of the invention allow modulating the release of active substances according to the components comprising the external phase, of its volatile nature or not, and of the proportions used in its composition.
  • the lower the proportion of silicone components in the external phase the higher the rate of release of the active substance.
  • proportions of the external phase of approximately 5% were tested, the release took place over at least 14 days.
  • the systems comprising a phase a) comprising silicone derivatives in a proportion between 4% and 10% by weight with respect to the total weight of the system provide the best bioadhesion and the release of the active substances is sustained over time.
  • the systems described above are useful for the treatment or prevention of candidiasis, trichomaniasis, vaginitis, vaginosis.
  • the active substance is micronized natural progesterone; preferably in concentrations between 2 and 40% by weight of the formulation.
  • These systems are useful in treatment of deficiencies of the luteal phase, in particular in "in vitro" fertilization procedures and are administered so that serum progesterone levels of 7 to 20 ng / ml are obtained.
  • the active substance is cyclopyrox olamine between 0.1% and 50% by weight of the formulation.
  • the active substance is metronidazole between O. P / o and 50%) by weight of the formulation.
  • the active substance is triamcinolone between 0.01% and 5% or by weight of the formulation.
  • the active substance is clindamycin between 1 and 30% by weight of the formulation. These systems are useful in the treatment or prevention of vaginosis by infectious agents. In a particular embodiment, the active substance is estriol in an amount between 0.001 and 1% by weight of the formulation. These systems are useful in the treatment or prevention of urogenital atrophy due to estrogen deficiency.
  • Example 1 Preparation of silicone emulsions containing 8% progesterone, using different silicone derivatives as the external phase.
  • Silicone emulsions of different composition were prepared, incorporating 8% P / P progesterone.
  • the composition of the emulsion base used for the preparation of the emulsions containing the drug is shown below.
  • the emulsion was made by direct emulsification using procedures known in the art. In these examples we have employed a direct emulsification method using a Unguator 2 homogenizer (Microcay).
  • the progesterone and the silicone phase and the emulsifier (Cyclomethicone pentamer and the Abil WE 09) are weighed in the Unguator vessel and homogenized for 15 seconds at medium speed.
  • the sodium chloride is dissolved in water and glycerol is incorporated.
  • Approximately one third of the aqueous solution is added on the silicone phase and homogenized for 30 seconds. The operation is repeated until the aqueous phase is fully incorporated. A consistent homogeneous cream of bright white color is obtained.
  • the emulsions were characterized, determining their rheology, extensibility, syringeability, bioadhesion and release of progesterone, as detailed below.
  • Syringeability (extrusion studies). It is determined as the work necessary for the discharge of 0.2 ml of formulation through a syringe of 1 ml of capacity loaded with the emulsion using TA.XT.plus texturometer. The results are shown in Figure 3. Extensibility. The method of National Form I to ED was used. The results are shown in figure 4.
  • Crinone vaginal gel is a bioadhesive gel that contains 8% progesterone formed by sorbic acid (E-200), glycerol (E-422), light liquid paraphma, hydrogenated palm oil glycerides, carbomer 974P, polycarbophil, sodium hydroxide and purified water. It comes in vaginal applicators containing 1,125 g of vaginal gel (equivalent to 90 mg of progesterone).
  • K-Y Jelly (Johnson & Johnson) is a vaginal lubricating gel that incorporates hydroxyethylcellulose as a mucoadhesive polymer and also includes glycerine gluconate chlorhexidine, delta-lactone glucono, methylparaben and sodium hydroxide.
  • Zidoval (3M Pharmaceuticals) is a gel that contains 7.5 mg of Metronidazole and whose excipients are Carbomer (Carbopol) 974P, disodium edetate, methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, propylene glycol, sodium hydroxide and purified water.
  • the conditions for conducting the tests were: Initial force applied 0.5 N (tanned skin) or 0.1 N (vaginal mucosa) for 60 seconds using a 1 mm / sec descent rate; traction speed 1 mm / s (tanned skin) or 5 mm / s (vaginal mucosa). The results are shown in figures 5 and 6.
  • vaginal fluid The effect of the presence of vaginal fluid on the bioadhesive properties of the formulations using tanned skin as a substrate was also determined.
  • simulated vaginal fluid was added at 37 ° C in an amount sufficient to cover the entire sample and the assay is started.
  • the upper punch is returned to a height of 2 cm and after one minute the extension compression cycle is repeated under the same conditions. In this way, 10 consecutive determinations are made with the sample submerged in the vaginal fluid, determining the work done in each of the extension periods. The results are shown in Figure 7.
  • Figures 8 and 9 show the release kinetics obtained from emulsions containing 8% Progesterone. As seen with both silicones, constant release profiles are obtained following a typical pattern of a kinetic process of order 0. Emulsions made with the less volatile pentamer cyclomethicone release the drug more slowly and practically independently of its proportion, except in the higher periods of time where there is a tendency that a lower proportion of silicone increases the release. All the formulations tested, including those prepared with a lower proportion of silicone, show a release control that is very effective over extended periods of time (at least 14 days).
  • Example 2 Preparation of silicone emulsions containing 15% progesterone.
  • Silicone emulsions were prepared incorporating 15% progesterone using the base emulsions described in the following table.
  • Example 3 Preparation of silicone emulsions containing progesterone and cyclodextrins as solubilizer.
  • Silicone emulsions were prepared incorporating 8% or 15% progesterone incorporating hydroxypropyl-P-cyclodextrin (Kleptose HPB) Crysmeb or partially methylated ⁇ -cyclodextrin (Kleptose Crysmeb) in the internal aqueous phase.
  • the composition of the emulsion bases used is shown below.
  • the emulsion was made by direct emulsification using the procedure described for example 1, dissolving the cyclodextrins in the aqueous phase. A consistent homogeneous cream of bright white color is obtained.
  • HPB-containing emulsion release assays performed using the method described for example 1 ( Figure 10) indicate that Solubilization of the progesterone in the aqueous internal phase of the emulsion by the addition of HPB cyclodextrins does not modify the release rate of the drug, which only depends on the external silicone phase Example 4.
  • Silicone emulsions containing 1% cyclopyrox olamine were prepared using the emulsion base described in the following table
  • the emulsion was made by direct emulsification using the procedure described for example 1, dissolving the cyclopyrox olamine in the aqueous phase. A consistent homogeneous cream of bright white color is obtained.
  • Example 5 Preparation of silicone emulsions containing 1% metronidazole.
  • Silicone emulsions containing 1% metronidazole were prepared using the emulsion base described in the following table
  • the emulsion was made by direct emulsification using the procedure described for example 1. A consistent homogeneous cream of bright white color is obtained.
  • Example 6 Preparation of silicone emulsions containing 0.1% triamcinolone acetonide.
  • Silicone emulsions containing 0.1% triamcinolone acetonide were prepared using the emulsion base described in the following table. The emulsion was made by direct emulsification using the procedure described for example 1. A consistent homogeneous cream of bright white color is obtained.

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Abstract

Sistema bioadhesivo semisólido para la administración de sustancias activas. La presente invención describe una preparación líquida o semisólida bioadhesiva para la liberación controlada de sustancias activas a nivel vaginal constituida por una emulsión silicónica A/S caracterizada por estar formada por una fase interna acuosa y fase externa silicónica. Gracias a su composición, la emulsión es capaz de extenderse, recubrir y adherirse a la mucosa vaginal, manteniéndose en el lugar de aplicación sin sufrir el efecto de dilución y lavado de los fluidos vaginales, liberando de manera gradual y prolongada las sustancias activas.

Description

Sistema bioadhesivo semisólido para la administración de sustancias activas Sector de la técnica
La invención se dirige a un sistema para la administración de sustancias activas. Más en concreto, se dirige a un sistema para la administración de sustancias activas mediante su liberación controlada.
Estado de la técnica
La vagina tiene gran potencial como ruta de administración de fármacos, no sólo a nivel local, sino también a nivel sistémico debido a su gran superficie e irrigación. La vía vaginal tradicionalmente se ha venido empleado para la administración local de fármacos, generalmente antimicrobianos, antifúngicos, antiprozoarios, antivirales, inductores e inhibidores del parto. Sin embargo, está adquiriendo también relevancia en la administración sistémica de medicamentos, debido a sus peculiaridades. La zona vaginal presenta, debido a sus pliegues y su abundante vascularización, una gran superficie de absorción y permeabilidad. Además, la irrigación que recibe, hace que los fármacos administrados por esta vía no estén sometidos al efecto de primer paso hepático y que se vean reducidos sus efectos secundarios a nivel hepático, como los que producen por ejemplo los esteroides usados en la anticoncepción, o en la terapia de reemplazo. Por otra parte, debido a que parte de las ramas arteriales que irrigan la vagina son comunes al útero, se ha descrito una vehiculización preferente hacia este último de fármacos administrados y absorbidos a nivel vaginal por lo que presenta gran interés para la vehiculización de moléculas activas a este nivel.
Las formas convencionales empleadas en la elaboración de formulaciones vaginales como son los geles, las cremas, las espumas, los óvulos y los comprimidos se asocian con problemas derivados del corto período de residencia de la forma farmacéutica en el lugar de aplicación debido a su baja retención en el epitelio, lo que causa dosificaciones deficientes o molestias en las pacientes debido a las fugas y pérdidas de la forma farmacéutica.
Por este motivo numerosas patentes han centrado su atención en el diseño y desarrollo de formulaciones que incrementan su tiempo de permanencia en la zona vaginal como son las formulaciones mucoadhesivas. Estos sistemas se elaboran con polímeros bioadhesivos que se adhieren a la mucosa vaginal incrementando su tiempo de residencia en el lugar de acción. Esto permite el empleo de intervalos de dosificación más amplios evitando las fugas y pérdidas, lo que redunda en la mejora de la eficacia de los tratamientos. Existen numerosos ejemplos de patentes que emplean polímeros mucoadhesivos en formulaciones para piel y mucosas, incluyendo la vaginal, siendo los polímeros hidrofílicos derivados del ácido acrílico los más utilizados como base bioadhesiva. Dentro de los sistemas propuestos elaborados empleando derivados acrílicos como bioadherentes, es frecuente el uso un polímero entrecruzado carboxi- funcionales (ej. Policarbofilo) solo (WO198502092, WO199805303) o en mezclas con otro polímero gelificante, por ejemplo Carbopol 934P (EP0431719, EP0500807, EP0719146, WO199610989, W0199913862 y WO200124788). En la elaboración de formulaciones mucoadhesivas también se han propuesto mezclas de alguna de las variedades de Carbomer (WO 199715314) solas o incluyendo además otros polímeros hidrofílicos como son los derivados de la celulosa NaCMC y HPMC (FR2609391, GB2199495, EP0818194), el Gantrez (EP0818194), los polisacáridos carragenina y agarosa (WO200047144) o con copolímeros termoplásticos (US5.942.243).
En esta dirección, en los últimos años, varias empresas farmacéuticas han desarrollado diferentes formulaciones bioadhesivas de administración vaginal entre los que podemos citar: Replens® gel humectante (LDS Consumer Products) elaborado con mezclas de Carbomer 934P y policarbofil, ACI-JEL® (Janssen-Cilag); Acid Jelly® (Hope Pharmaceuticals), Miphil® (Columbia Laboratories) y ACIDFORM (Amphora gel®) formulaciones para la normalización del pH vaginal que contienen goma tragacanto y acacia o policarbofil y carbomer 974P como bioadhesivo, que además de las propiedades bioadherentes son lubrificantes y deslizantes; Advantage-S® (Columbia Laboratories) o Advantage-24® (Lake Pharmaceutical), Conceptrol® (Advanced Care Products) y Gynol-II® (Janssen-Cilag) geles anticonceptivos que usan mezclas de policarbofil y carbomer (el primero) o CMCNa y PVP (los últimos) como bioadhesivo; Crinone® vaginal gel (Serono) o Prochieve® (Columbia Laboratories), geles bioadhesivos con progesterona y Clomirex® que contiene clorhexidina, elaborados ambos con mezclas de policarbofil y carbomer 974P como bioadhesivo y Metrogel Vaginal® o Zidoval® gel (3M Pharmaceuticals) que contiene metronidazol al 0.75% y Carbomer 974P como bioadhesivo. La mayor parte de las formulaciones están elaboradas con polímeros bioadhesivos hidrofílicos derivados del ácido poliacrílico, de la celulosa o con polisacáridos naturales (Justin-Temu, M, Damián, F, Kinget, R, Van den Mooter, G. Intravaginal gels as drug delivery systems. Journal of Women 's Health. 13, 834-844, 2004). Pese a las evidentes ventajas de estas formulaciones frente a las convencionales, este tipo de geles presenta el inconveniente de ser sensibles al efecto de dilución y arrastre de los fluidos vaginales, es decir, como consecuencia de la dilución continuada provocada por aporte de fluido vaginal pierden consistencia y adherencia a las mucosas, siendo arrastradas y eliminadas del lugar de aplicación. Por otra parte, debido a la naturaleza hidrofílica de los polímeros utilizados en la elaboración de los geles bioadhesivos es difícil obtener un control efectivo de la liberación de los principios activos sobre todo cuando estos son de naturaleza hidrofílica.
Existen varias propuestas como alternativa a estos geles bioadhesivos con la finalidad de incrementar su tiempo de residencia vaginal. Las emulsiones de agua en aceite (A/O o W/O), son sistemas que pueden poseer propiedades bioadhesivas y que presentan la ventaja de ser resistentes al efecto de los fluidos vaginales, por lo que pueden prolongar su permanencia en la vagina en relación a los geles. Ya en 1987, en la patente WO 198702576, se propone el uso de estos sistemas bifásicos de fase externa lipofílica y una fase interna no lipofílica como sistemas de liberación controlada de fármacos en la vagina. En ella se incluyen emulsiones A/O elaboradas con componentes lipofílicos como son el aceite mineral, grasas, ácidos grasos, parafinas, fosfatidos o alcoholes grasos. En la patente W09531178A1 se propone el uso de emulsiones aceite en agua (O/ A) y alternativamente de agua en aceite (A/O), preferentemente empleando aceite de parafina como fase oleosa, para la liberación de itraconazol a nivel vaginal. La patente US4.551.148 propone el uso de una emulsión A/O en la que la fase orgánica externa es un lípido y la fase interna agua y/o glicerina, para la liberación controlada de nistatina y 9-nonoxinol. Esta patente es la base de dos formulaciones existentes en el mercado Gynazole-1® - nitrato de buconazol al 2% (KV Pharmaceuticals) y Clindesse™-Fosfato de clindamicina 2% (Ther-Rx Corporation / KV Pharmaceuticals).
Como formulaciones vaginales se han propuesto también una variante de las emulsiones A/O que son las emulsiones formadas por dos fases orgánicas inmiscibles (O/O). Así en las patentes WO2008129153 y WO2003000396 proponen el uso de emulsiones O/O que incluyen una fase externa lipídica formada por proporción elevadas de componentes grasos como son la parafina y sus derivados, los aceites perfluorados o los lípidos gelificados y fase interna orgánica formada por componentes orgánicos como son siliconas encapsuladas en polisacáridos. Las dos fases son orgánicas caracterizadas por elevadas proporciones de componentes grasos y ausencia de agua. Esta formulación se propone como agente lubrificante y humectante vaginal.
Las emulsiones silicónicas (A/S o W/S) también llamadas oil-free (libre de grasas), son sistemas bifásicos compuestos por una fase interna acuosa y una externa integrada mayoritariamente por siliconas y sus derivados. Dichas emulsiones se caracterizan por la ausencia de compuestos lipidíeos y grasos (vaselinas, aceites vegetales, ácidos grasos etc.) en su composición. La sustitución de los aceites y grasas por los polímeros silicónicos mejora significativamente las propiedades cosméticas de estas emulsiones y permite su aplicación en zonas y en patologías en las que los aportes de grasa están contraindicados. De este modo, no presentan aspecto graso, no son untuosas, no manchan, se extienden fácilmente y son evanescentes. Debido a sus propiedades, en la actualidad estos sistemas son la base de numerosas formulaciones líquidas y semisólidas desarrolladas para el tratamiento cosmético de la piel y anejos (uñas y cabello) así como de la zona ocular y labial (P. Somasundaran, Somil C. Mehta, Parag Purohit. Silicone emulsions. Advances in Colloid and Interface Science 128-130, 103-109, 2006). Debido a que no dejan residuos grasos tienen una buena aceptación en el tratamiento pieles grasas o mixtas y al estar exentas de grasas comedogénicas (vaselinas, aceites vegetales, etc.) no producen comedones, fenómenos de irritación o seborrea reaccional.
Resumen de la invención Los autores de la presente invención han desarrollado un sistema en forma de emulsión que es estable y fácilmente administrable, y que permite realizar una liberación controlada de las sustancias activas que incorporan, destinadas a tratamientos locales o sistémicos. Además, este sistema tiene propiedades bioadhesivas que la hacen adecuada para la administración a mucosas, por ejemplo vía vaginal. De este modo, la invención proporciona sistemas para la liberación de sustancias activas que se mantienen adheridos a la mucosa de forma más efectiva que otros sistemas, durante más tiempo y que son más resistentes al efecto de lavado por parte de fluidos vaginales. Para la aplicación vaginal, además, estos sistemas deben presentar una consistencia adecuada, que permita su correcta aplicación, y que se extienda y se adhiera sobre la superficie de la mucosa vaginal y permanezca cohesionado para que no se produzca su deslizamiento y existan pérdidas por efecto de la gravedad o el movimiento. Así, en un primer aspecto, la invención se dirige a un sistema que comprende a) una fase continua o externa que comprende derivados silicónicos en una proporción entre 4% y 28% en peso respecto al peso total del sistema,
b) una fase interna acuosa en una proporción entre 65 y 95% en peso respecto al peso total del sistema,
c) al menos un emulsificante seleccionado entre componentes silicónicos que tienen un HLB inferior a 10 y que se encuentra en una proporción entre 1% y 7% en peso respecto al peso total del sistema, caracterizado por ser un sistema semisólido, con una viscosidad superior a 1 Pa.s para una velocidad de deformación de 1 1/s, con la condición de que no contiene aceites. Además, los sistemas pueden comprender de manera opcional otros componentes como por ejemplo un agente estabilizante soluble en agua, un agente solubilizante soluble en agua, un cosolvente soluble en agua o un agente regulador del pH.
En una realización particular, los sistemas descritos anteriormente, comprenden además al menos una sustancia activa. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el sistema definido anteriormente.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de dicho sistema para la preparación de un medicamento. En una realización particular, dicho uso se refiere a la administración de un medicamento a través de mucosas. De forma más particular, a la administración de un medicamento vía vaginal.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de dicho sistema como antifúngico, antibacteriano, antiviral, anticonceptivo, espermicida, anestésico local, antiinflamatorio, relajante muscular, inductor del parto y agente para el tratamiento de una enfermedad de trasmisión sexual. En otro aspecto, la invención se dirige a un procedimiento para la obtención del sistema definido anteriormente que comprende i) dispersar la fase silicónica y el emulsificante,
ii) adicionar la fase acuosa, y
iii) homogeneizar la mezcla.
En una realización particular, en una etapa adicional i') entre la etapa i) y la etapa ii) se incopora uno o varios principios activos si son hidrosolubles, o un agente estabilizante soluble en agua, o un agente solubilizante soluble en agua o un cosolvente soluble en agua o una mezcla de los mismos. En otra realización particular, una o varias sustancias activas se homogeinizan con la fase silicónica en la etapa i), cuando estas son insolubles en agua.
Descripción de las figuras
Figura 1. Valores de viscosidad diferencial de emulsiones conteniendo dos proporciones diferentes de fase silicónica (ciclometicona pentámera) y un 8 y un 15% de progesterona.
Figura 2. Valores de modulo elástico (G") y viscoso (G') obtenidos para las emulsiones con dos proporciones diferentes de fase silicónica, empleando ciclometicona pentámera. Los valores obtenidos muestran que las formulaciones son consistentes y se tratan de sistemas estructurados Figura 3. Valores de jeringabilidad de las emulsiones elaboradas con diferentes proporciones de fase silicónica, empleando dos ciclometiconas diferentes. Los valores obtenidos muestran que todas las formulaciones elaboradas pueden administrarse fácilmente empleando un sistema de émbolo.
Figura 4. Valores de extensibilidad de las emulsiones elaboradas con diferentes proporciones de fase silicónica, empleando dos ciclometiconas diferentes. Peso empleado para la medida 250 g. Todas las formulaciones muestran una excelente extensibilidad.
Figura 5. Trabajo de adhesión empleando piel curtida como substrato obtenido para emulsiones silicónicas elaboradas a partir de dos ciclometiconas con diferentes proporciones de fase acuosa /silicónica y para tres formulaciones comerciales de referencia. Vemos como la adhesión de las emulsiones A/S aumenta a medida que se incrementa la proporción de fase interna acuosa y que presentan valores de adhesión similares o superiores a las formulaciones comerciales de referencia. Figura 6. Trabajo de bioadhesion obtenido empleando mucosa vaginal Bovina o piel curtida como substrato, de una emulsión silicónica elaborada a partir de ciclometicona tetrámera conteniendo aproximadamente un 15% de fase silicónica y de las tres formulaciones comerciales empleadas como referencia. Vemos como el trabajo de adhesión es similar en piel y en mucus, siendo la adhesión de la emulsiones A/S similar a las formulaciones comerciales de referencia.
Figura 7. Efecto de la presencia de fluido vaginal sobre la bioadhesividad expresada como trabajo de bioadhesion. La presencia de fluido vaginal disminuye los valores de bioadhesion de las formulaciones comerciales desde el primer momento, no así en la emulsión A/S de la invención. Se observa como la emulsión silicónica mantiene su bioadherencia, indicando su resistencia al lavado, mientras que las comerciales de referencia pierden su capacidad bioadhesiva al incrementar el tiempo de contacto con el fluido vaginal.
Figura 8. Liberación in vitro de progesterona a partir de las emulsiones elaboradas con diferentes proporciones de ciclometicona pentámera y un 8% de fármaco incluyendo la formulación comercial CRINONE como referencia.
Figura 9. Liberación in vitro de progesterona a partir de las emulsiones elaboradas con diferentes proporciones de ciclometicona tetrámera y un 8% de fármaco incluyendo la formulación comercial CRINONE como referencia.
Figura 10. Liberación in vitro de progesterona a partir de las emulsiones elaboradas con un 15 y un 20 % de ciclometicona pentámera, un 8 y un 15% de fármaco, en presencia y ausencia de Hidroxipropil-beta-ciclodextrina Kleptose Crismeb (HPB) en la fase interna
Descripción detallada de la invención
En la presente invención, se entiende por "Gel" las formulaciones semisólidas formadas por una fase líquida contenida en una red o matriz polimérica tridimensional formada por el establecimiento de uniones o reticulaciones físicas entre sus componentes (Semisolid Preparations, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Third Edition, Informa Healthcare 2006, pp 3257-3274.).
Es importante diferenciar los geles de las emulsiones objeto de la presente invención. Se entiende por cremas o emulsiones, las formulaciones semisólidas de aspecto opaco cuya consistencia y propiedades reológicas dependen de la composición y signo de la emulsión. (Semisolid Preparations, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Third Edition, Informa Healthcare 2006, pp 3257-3274). Las emulsiones semisólidas no están constituidas por redes o matrices tridimensionales y habitualmente son nombradas como cremas.
La presente invención se dirige al diseño y desarrollo de un sistema que comprende a) una fase continua o externa que comprende derivados silicónicos en una proporción entre 4% y 28% en peso,
b) una fase interna acuosa en una proporción entre 65 y 95% en peso,
c) al menos un emulsificante seleccionado entre componentes silicónicos que tienen un HLB inferior a 10 y que se encuentra en una proporción entre 1% y 7% en peso, caracterizado por ser un sistema semisólido, con una viscosidad superior a 1 Pa.s para una velocidad de deformación de 1 1/s, con la condición de que no contiene aceites.
La fase externa silicónica se refiere a una fase apolar que comprende un polímero silicónico o una mezcla de varios polímeros silicónicos. Los polímeros silicónicos se seleccionan entre polisiloxanos lineales, ciclosiloxanos y mezclas de los mismos.
Los polisiloxanos lineales son preferiblemente los polidimetil siloxanos y los polimetilalquil siloxanos. Los polidimetil siloxanos presentan la siguiente fórmula,
Figure imgf000009_0001
donde n está comprendido entre 1 y 1000.
Los polimetilalquil siloxanos son siliconas que presentan la siguiente fórmula:
Figure imgf000010_0001
R - C
donde R es un grupo alquilo de entre 24 y 28 átomos de carbono.
Los polisiloxanos citados comprenden siliconas de baja, media y alta viscosidad.
El término ciclosiloxanos se refiere a oligómeros cíclicos volátiles de siloxano también llamados ciclometiconas, que presentan la siguiente fórmula:
Figure imgf000010_0002
donde n está comprendido entre 3 y 7.
En una realización particular, el polímero silicónico se selecciona entre las ciclometiconas cíclicas, como la tetrámera, pentámera y hexámera, o las lineales como la dimeticona o sus mezclas.
En una realización particular, los emulsificantes se seleccionan entre componentes silicónicos con un HLB inferior a 10, que pueden ser por ejemplo, dimeticonas anfifílicas, polidimetilsiloxanos iónicos, poliglucósidos de silicona, o mezclas de los mismos. En una realización particular, se seleccionan entre dimeticonas anfifílicas sustituidas con grupos etoxi. En una realización preferida los emulsificantes se seleccionan entre dimeticona copoliol, cetildimeticona copoliol, laurildimeticona copoliol, o mezclas de los mismos.
Se entiende por dimeticona copoliol los copolímeros de polidimetilsiloxanos y polioxialquilen éter, que poseen la siguiente fórmula (CH2CH¾0)— (CHaCHO^— R
i donde R representa grupos alquilo, de 1 a 20 átomos de carbono, y donde x toma valores de 1 o 2, y, z, toman valores de 1 a 100, m de 1 a 100 y n de 100 a 1000.
Se entiende por cetildimeticona copoliol y laurildimeticona copoliol los copolímeros de polidimetilsiloxanos- polialquilpolieter que presentan la siguiente fórmula
Figure imgf000011_0001
donde R corresponde a un ester del alcohol cetilico para la cetildimeticona copoliol y un éster de alcohol láurico para la laurildimeticona copoliol, x puede tomar valores de 1 a 20, y puede tomar valores de 10 a 100 y z puede tomar valores de 10 a 200.
El emulsiñcante se selecciona entre componentes silicónicos porque estabilizan mejor la emulsión que los no silicónicos. Los emulsificantes seleccionados deben de presentar un HLB inferior a 10 para obtener una emulsión en la que la fase externa es silicónica y la interna acuosa; emulsificantes con HLB superiores a 10 conducen a emulsiones de signo contrario.
En una realización particular, el emulsiñcante se selecciona entre dimeticonas copoliol o mezclas de las mismas.
En otra realización particular, el emulsiñcante se selecciona entre cetildimeticonas copoliol o mezclas de las mismas. En una realización aún más particular, el emulsiñcante es ABIL WE09. ABIL WE09 es una mezcla comercial de cetildimeticona copoliol con isoestearato de glicerilo y laurato de hexilo comercializada por Dow Corning. Los sistema a los que se refiere la invención están especialmente diseñados para que puedan incorporar sustancias activas y después liberarlas de forma controlada y sostenida en el tiempo. Esta liberación se puede modular variando los componentes del sistema o la relación de sus proporciones. Además, la bioadhesividad de estos sistemas es adecuada para la aplicación a mucosas de forma eficaz ya que incrementan en el tiempo su permanencia en la mucosa y resisten incluso al lavado por parte de flujos vaginales.
La emulsión ha de ser un semisólido y poseer la consistencia adecuada para su correcta administración a mucosas, ya que es la consistencia de la emulsión la que permite que una vez que se aplica a la mucosa establezca uniones con la misma y permanezca cohesionada a ella sin deslizarse. Los dispositivos que se pueden utilizar con este fin son cualquiera de aquellos conocidos en el estado de la técnica, sin limitarse, por ejemplo, un aplicador con émbolo, jeringa o manualmente.
Los sistemas con una proporción de fase acuosa entre 65% y 95% en peso respecto al peso total del sistema y una proporción de fase silicónica entre 4% y 28% en peso respecto al peso total del sistema, y que además tengan una viscosidad superior a 1 Pa.s para una velocidad de deformación de 1 1/s, permiten una adecuada adherencia a las mucosas, superior a 0.15 mJ y una adecuada jeringabilidad de entre 25 y 300 mJ. Para proporciones diferentes de fase acuosa y fase silicónica y con un valor inferior de viscosidad, los sistemas son líquidos y por lo tanto no permanecerían en la mucosa de forma efectiva. Los sistemas obtenidos en los rangos indicados y dentro del valor de viscosidad, según se describió anteriormente, son sistemas pseudoplásticos caracterizados porque su viscosidad aparente decrece cuando aumenta el gradiente de velocidad de deformación (figura 1). Esto es una ventaja ya que en reposo son consistentes y viscosos, por lo que dificultan su eliminación de las superficies mucosas, pero disminuyen su viscosidad cuando se aplica una fuerza suficiente facilitando su administración mediante, por ejemplo, un aplicador de émbolo.
En una realización particular, la viscosidad está comprendida entre 1 Pa.s y 1000 Pa.s, cuando se mide según el procedimiento descrito en la presente memoria, a una velocidad de deformación de 1/s. En uan realización más particular, la viscosidad está comprendida entre 1 Pa.s y 500 Pa.s, para una velocidad de deformación de 1 1/s.
En una realización particular, el sistema comprende una fase continua o externa que comprende derivados silicónicos en una proporción entre 4% y 28% en peso, b) una fase interna acuosa en una proporción entre 65 y 95% en peso, c) al menos un emulsificante seleccionado entre componentes silicónicos que tienen un HLB inferior a 10 y que se encuentra en una proporción entre 1% y 7% en peso, caracterizado por ser un sistema semisólido, con una viscosidad superior a 1 Pa.s para una velocidad de deformación de 1 1/s, una jerigabilidad de entre 25 y 300 mJ y una adhesión superior a 0.15 mJ, con la condición de que no contiene aceites.
Los sistemas con mejor bioadhesión son aquellos en los que la proporción de la fase silicónica es inferior o igual a 17% en peso. Por ello, en una realización preferida, los sistemas definidos anteriormente comprenden una fase a) que comprende derivados silicónicos en una proporción entre 4% y 17% en peso respecto al peso total del sistema. En cuanto a la fase acuosa, puede comprender de forma opcional otros componentes solubles en la misma, como por ejemplo, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, cosolventes y agentes reguladores de pH. Sin embargo, para conseguir las propiedades de bioadhesión antes descritas y la consistencia adecuada, es necesario que la fase acuosa contenga agua en una proporción superior al 50% en peso respecto al peso total del sistema. Así, en una realización preferida, la fase acuosa b) comprende una proporción de agua superior al 50% en peso respecto al peso total del sistema. En una realización aún más preferida, la proporción de agua es superior al 55%. En una realización todavía más preferida, la proporción de agua es superior al 65%.
Hay que tener en cuenta que a medida que se incrementa la fase acuosa los sistemas de la invención se vuelven más viscosos y consistentes. Sin embargo, debido a su naturaleza pseudoplástica (figuras 1 y 2), el incremento de consistencia no impide que las emulsiones posean una jeringabilidad y extensibilidad excelentes, (figuras 3 y 4) incluso cuando se emplean los mayores porcentajes de agua, indicando que se aplican con facilidad y son capaces de extenderse adecuadamente una vez administrados. Cuanto mayor es su consistenacia mayor es su bioadhesividad.
En una realización particular, la invención se dirige a un sistema que comprende una fase continua o externa que comprende derivados silicónicos en una proporción entre 4%> y 17%) en peso, una fase interna acuosa en una proporción entre 76 y 95% en peso en la que la proporción de agua es superior al 50%>, al menos un emulsificante seleccionado entre componentes silicónicos que tienen un HLB inferior a 10 y que se encuentra en una proporción entre 1% y 7% en peso, caracterizado por ser un sistema semisólido, con una viscosidad superior a 1 Pa.s para una velocidad de deformación de 1 1/s, con la condición de que no contiene aceites. Los agentes estabilizantes o estabilizadores tienen como fin asegurar la estabilidad fisicoquímica de la emulsión y facilitar la actuación de los agentes tensoactivos silicónicos. Son agentes estabilizantes por ejemplo las sales inorgánicas, como el cloruro de sodio y análogos, el 1 ,2-propanodiol, la glicerina y análogos. Preferiblemente, se utilizan cloruro de sodio y glicerina en cantidades comprendidas entre el 0.1 y 10% en peso respecto al peso total del sistema. De forma particular cloruro sódico entre 0.1 y 3% y glicerina entre 2 y 5%.
El término agente solubilizante se refiere a sustancias que se adicionan a la disolución para aumentar la solubilidad acuosa de los agentes biológicamente activos. Los agentes solubilizantes incluyen ciclodextrinas, polímeros hidro filíeos, cosolventes, etc., o sus mezclas.
En una aplicación particular se selecciona como agentes solubilizantes las ciclodextrinas que incluyen: α-, β-, y γ-ciclodextrina y sus mezclas ; α-, β-, y γ-alquil- ciclodextrinas y sus mezclas; α-, β-, y γ-hidroxialquil-ciclodextrinas como la hidroxietil-P-ciclodextrina, hidroxipropil-P-ciclodextrina, y la hidroxipropil-γ- ciclodextrina, y sus mezclas; α-, β-, y γ-sulfoalquil-eter-ciclodextrina como la sulfobutileter-P-ciclodextrina, y sus mezclas; α-, β-, y γ-cyclodextrinas ramificadas en las que se unen uno o dos residuos de glucosa o maltosa al anillo y sus mezclas; y α-, β-, y γ-alquil-carboxialquil-ciclodextrinas y sus mezclas; o mezclas de ellas. En una realización particular, se encuentran en una proporción de entre 0,1% y 20% en peso en relación con el peso total del sistema. El grupo "Alquil" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales, ramificadas o no ramificadas, de entre 1 y 6 átomos de carbono.
Los polímeros hidrofílicos podrán seleccionarse entre el grupo consistente en poloxámeros, poloxaminas, urea, polietilenglicoles, polivinil pirrolidona, polisorbatos o alcohol polivinílico.
Los cosolventes podrán ser seleccionados entre el grupo consistente en, polioles como el propilenglicol y la glicerina, etanol, metanol, acetona o sus mezclas. En una realización particular, los cosolventes se encuentran en una proporción de entre 0 y 20% en relación con el peso total del sistema..
Los agentes reguladores de pH o sistemas tampón comprenden mezclas de cantidades apropiadas de un ácido tal como ácido láctico, cítrico, clorhídrico, fosfórico, succínico y tartárico y una base, en particular hidróxido sódico o fosfato disódico. Preferiblemente, dichos sistemas tampón mantienen el pH de la formulación entre 1 y 8, más preferiblemente entre 3 y 7. Alternativamente, el pH de la composición puede ajustarse por adición de uno de los ácido o de las base enumeradas.
Los sistemas de la invención son capaces de incorporar sustancias activas independientemente de las características de solubilidad de las mismas.
El término "sustancia activa" se refiere a cualquier sustancia que se utiliza en el tratamiento, cura, prevención o diagnóstico de una enfermedad o que se utiliza para mejorar el bienestar físico y mental de seres humanos y animales. La sustancia activa podrá ser por ejemplo un fármaco, una vitamina, etc. La proporción de sustancia activa incorporada dependerá en cada caso de la sustancia activa que va a incorporarse, la indicación para la que se utiliza y la eficiencia de administración. Cuando una o varias sustancias activas se incorporan al sistema de la invención éstas podrán encontrarse dispersas a nivel molecular, de partículas, glóbulos, formando complejos con componentes de la emulsión o incluidas en sistemas que permitan mejorar su solubilidad o controlar su liberación. Sustancias activas de interés para la invención, pero sin limitarse exclusivamente a ellas, son hormonas, antifúngicos, antibacterianos, antivirales, espermicidas, anestésicos locales, antiinflamatorios, relajantes musculares, inductores del parto, agentes para el tratamiento de enfermedad de trasmisión sexual, etc. A modo de ejemplos no limitativos cabe citar los siguientes: progesterona, medrogestona, medroxi-progesterona, ciclopirox olamina, metronidazol, clotrimazol, ketoconazol, miconazol, fenticonazol, tioconazol, sertaconazol, oxiconazol, itraconazol butaconazol, terconazol, saperconazol, troconazol, fluconazol, econazol, nistatina, amfotericina B, clindamicina, trimetoprim, sulfametoxazol, penicilinas, cefalosporinas, tetracic linas, doxiciclina, bacitracina, lincomicina, colistina, polimixinaB, vancomicina, gentamicina, kanamicina, neomicina, estreptomicina, eritromicina, amikacina, tobramicina, nonoxinol-9, octoxinol-9, menfegol, ciclodextrinas, tetracaína, mepivacaína, lidocaína, benzocaína, procaína, beta-metasona, hidrocortisona, triamcinolona, mometasona, diclofenac, etodolac, ibuprofeno, indometacina, meloxicam, piroxicam, prostaglandina, estriol, 17-P-estradiol, terbutalina, ritodrina, isoxsuprina, fenoterol, salambutol, hexoprenalina, metaproterenol, bitolterol y pirbuterol, prostaglandina PGF2(dinoprostona), PGF2(dinoprost), carboprost, sulprostona, misoprostol, gemeprost. Los sistemas de la invención permiten modular la liberación de las sustancias activas en función de los componentes que comprenden la fase externa, de su naturaleza volátil o no, y de las proporciones empleadas en su composición. Cuanto menor es la proporción de componentes silicónicos en la fase externa mayor es la velocidad de liberación de la sustancia activa. Sin embargo, y aún en los casos en los que se ensayaron proporciones de la fase externa de aproximadamente un 5%, la liberación tuvo lugar a lo largo de al menos 14 días. Así, los sistemas que comprenden una fase a) que comprende derivados silicónicos en una proporción entre 4% y 10% en peso respecto al peso total del sistema, proporcionan la mejor bioadhesión y la liberación de las sustancias activas está sostenida en el tiempo.
En otra realización particular, los sistemas descritos anteriormente son útiles para el tratamiento o prevención de candidiasis, tricomaniasis, vaginitis, vaginosis.
En una realización particular, la sustancia activa es progesterona natural micronizada; preferiblemente en concentraciones entre el 2 y el 40% en peso de la formulación. Estos sistemas son útiles en tratamientos de deficiencias de la fase lútea, en particular en procedimientos de fertilización "in vitro" y son administradas de manera que se obtienen niveles séricos de progesterona de 7 a 20 ng/ml.
En una realización particular, la sustancia activa es ciclopirox olamina entre 0.1% y 50% en peso de la formulación. Estos sistemas son útiles en el tratamiento o la prevención de candidiasis.
En una realización particular de la invención, la sustancia activa es metronidazol entre O. P/o y 50%) en peso de la formulación. Estos sistemas son útiles en el tratamiento de tricomoniasis y vaginitis.
En una realización particular de la invención, la sustancia activa es triamcinolona entre 0.01%o y 5%o en peso de la formulación. Estos sistemas son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o que se acompañan de inflamación.
En una realización particular de la invención, la sustancia activa es clindamicina entre 1 y 30% en peso de la formulación. Estos sistemas son útiles en el tratamiento o la prevención de vaginosis por agentes infecciosos. En una realización particular, la sustancia activa es estriol en una cantidad entre 0.001 y 1% en peso de la formulación. Estos sistemas son útiles en el tratamiento o la prevención de atrofia urogenital por déficit estrogénico.
A continuación, para una mejor comprensión de la invención se proporcionan los siguientes ejemplos, sin que éstos supongan una limitación a la invención.
Ejemplo 1. Preparación de emulsiones silicónicas conteniendo un 8% progesterona, empleando como fase externa diferentes derivados silicónicos .
Se prepararon emulsiones siliconas de diferente composición, incorporando un 8% P/P de progesterona. La composición de la base emulsión empleada para la preparación de las emulsiones conteniendo el fármaco se muestra a continuación.
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
La emulsión se elaboró mediante emulsiñcación directa empleando procedimientos conocidos en la técnica. En estos ejemplos hemos empleado un método de emulsiñcación directa usando un homogeneizador Unguator 2 (Microcaya). De forma resumida, se pesan la progesterona y la fase silicónica y el emulsificante (Ciclometicona pentámera y el Abil WE 09) en el recipiente del Unguator y se homogeniza durante 15 segundos a velocidad media. Se disuelve el cloruro sódico en agua y se incorpora el glicerol. Se adiciona aproximadamente un tercio de la disolución acuosa sobre la fase silicónica y se homogeniza durante 30 segundos. Se repite la operación hasta incorporar completamente la fase acuosa. Se obtiene una crema consistente homogénea de color blanco brillante. Las emulsiones se caracterizaron, determinando su reología, extensibilidad, jeringabilidad, bioadhesión y liberación de progesterona, tal como se detalla a continuación.
Caracterización reo lógica. Se llevó a cabo en un reómetro Rheolyst AR-1000N (TA Instruments) con un analizador AR2500, un plato Peltier y un cono de 6 cm de diámetro y 2.1°. Para la realización de los ensayos la muestra se equilibra durante 2 minutos a 25° y se hace un barrido de frecuencia de entre 0,1 y 50 rad/s, aplicando una fuerza de oscilación de 0,1 Pa, determinándose el módulo elástico, módulo viscoso y viscosidad a diferentes velocidades de deformación. Los resultados se muestran en la figura 1 y 2. Los valores indicados en la memoria están medidos a un velocidad de deformación de 1 1/s.
Jeringabilidad (estudios de extrusión). Se determina como el trabajo necesario para la descarga de 0.2 mi de formulación a través de una jeringa de 1 mi de capacidad cargada con la emulsión empleando texturómetro TA.XT.plus. Los resultados se muestran en la figura 3. Extensibilidad. Se empleó el método del Formulario Nacional Ia ED. Los resultados se muestran en la figura 4.
Bioadhesión. Se empleó el método descrito Blanco Fuente et al en 1996 (Blanco- Fuente, H, Vila-Dorrio, B, Anguiano-Igea, S, Otero-Espinar, FJ, Blanco-Méndez, J. Tanned leather: a good model for determining hydrogels Bioadhesión. International Journal of Pharmaceutics. 138, 103-112, 1996) empleando piel curtida y mucosa vaginal bovina como sustrato y un texturómetro TA-XT2Í (Stable Micro Systems Ltd., Surrey, UK). Se incluyeron en el estudio varias formulaciones vaginales bioadhesivas comerciales como referencia: Crinone, KYjelly y Zidoval.
Crinone vaginal gel (Serono) es un gel bioadhesivo que contiene un 8% de progesterona formado por ácido sórbico (E-200), glicerol (E-422), parafma líquida ligera, glicéridos de aceite de palma hidrogenados, carbomer 974P, policarbofilo, hidróxido de sodio y agua purificada. Viene en aplicadores vaginal que contiene 1,125 g de gel vaginal (equivalen a 90 mg de progesterona).
K-Y Jelly (Johnson & Johnson) es un gel lubrificante vaginal que incorpora hidroxietilcelulosa como polímero mucoadhesivo además incluye glicerina gluconado de clorhexidina , glucono delta-lactona, metilparaben e hidróxido sódico.
Zidoval (3M Pharmaceuticals) es un gel que contiene 7,5 mg de Metronidazol y cuyos excipientes son Carbómero (Carbopol) 974P, edetato disódico, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, propilenglicol, hidróxido sódico y agua purificada. Las condiciones para la realización de los ensayos fueron: Fuerza inicial aplicada 0.5 N (piel curtida) o 0.1 N (mucosa vaginal) durante 60 segundos empleando una velocidad de descenso de 1 mm/seg; velocidad de tracción 1 mm/s (piel curtida) o 5 mm/s (mucosa vaginal). Los resultados se muestran en las figuras 5 y 6.
Se determinó también el efecto de la presencia del fluido vaginal sobre las propiedades bioadhesivas de las formulaciones usando piel curtida como sustrato. Para ello, se adicionó fluido vaginal simulado a 37°C en cantidad suficiente para recubrir toda la muestra y se inicia el ensayo. Finalizado el ciclo se hace retornar el punzón superior a una altura de 2 cm y pasado un minuto se repite el ciclo de compresión extensión en las mismas condiciones. De esta manera se realizan 10 determinaciones consecutivas con la muestra sumergida en el fluido vaginal, determinándose el trabajo realizado en cada uno de los períodos de extensión. Los resultados se muestran en la figura 7.
Ensayo de liberación
Se lleva a cabo en células de Franz empleando membranas de diálisis y tampón fosfato a 37°C como solución. Los resultados se muestran en las figuras 8, 9 y 10, incluyendo la formulación Crinone descrita en el ensayo anterior como referencia.
Resultados:
Desde el punto de vista de su capacidad bioadhesiva (figuras 5 y 6) , todas las emulsiones silicónicas poseen niveles de mucoadhesión similares o superiores a los geles bioadhesivos empleados como referencia. Cuanto mayor es el contenido en agua mayor es la bioadhesión que presentan las emulsiones. Los ensayos realizados indican también que la silicona pentámera da lugar a emulsiones ligeramente más bioadhesivas que las elaborados con ciclometicona tetrámera. El estudio de la influencia de la presencia de fluidos vaginales sobre la capacidad bioadhesiva de las emulsiones muestra que las formulaciones de referencia disminuyen y pierden su capacidad bioadhesiva como consecuencia del lavado y dilución que sufren por efecto de los fluidos vaginales. Por el contrario, las emulsiones siliconicas A/S que se describen en la presente memoria son capaces de mantener su capacidad bioadhesiva sin alterarla por la presencia de estos fluidos acuosos (figura 7).
Las figuras 8 y 9 muestran las cinéticas de liberación obtenidas a partir de emulsiones conteniendo un 8% de Progesterona. Como se ve con ambas siliconas se obtienen perfiles constantes de liberación siguiendo un patrón típico de un proceso cinético de orden 0. Las emulsiones elaboradas con la ciclometicona pentámera, menos volátil, liberan más lentamente el fármaco y de manera prácticamente independiente a su proporción, salvo en los periodos de tiempo más elevados donde existe la tendencia de que una menor proporción de silicona aumenta la liberación. Todas las formulaciones ensayadas, incluidas las preparadas con menor proporción de silicona presentan un control de la liberación es muy efectivo en períodos de tiempo prolongado (por lo menos 14 días).
Ejemplo 2. Preparación de emulsiones siliconicas conteniendo un 15% de progesterona.
Se prepararon emulsiones siliconas incorporando 15% de progesterona empleando las emulsiones base descritas en la tabla siguiente.
Formulación L M
Ciclometicona 17.7% 23.6%
pentámera
CINa 2.36% 2.36%
Abil WE 09 5.9% 5.9%
Glicerol 3.54% 3.54%
Agua 70.5% 64.6% Las emulsiones se elaboraron mediante emulsificación directa empleando el procedimiento descrito para el ejemplo 1. Se obtiene cremas consistentes, homogéneas de color blanco brillante.
Los resultados de los ensayos de liberación realizados con el mismo método que para el ejemplo 1, muestra como la velocidad de liberación de progesterona es independiente de la dosis que incorporen, indicando que sólo la fase continua de silicona es la causante del control de la liberación (Figura 10).
Ejemplo 3. Preparación de emulsiones silicónicas conteniendo progesterona y ciclodextrinas como solubilizante.
Se prepararon emulsiones siliconas incorporando un 8% o un 15% de progesterona incorporando hidroxipropil-P-ciclodextrina (Kleptose HPB) Crysmeb o β-ciclodextrina parcialmente metilada (Kleptose Crysmeb) en la fase acuosa interna. La composición de las bases de emulsiones empleadas se muestra a continuación.
Figure imgf000021_0001
La emulsión se elaboró mediante emulsificación directa empleando el procedimiento descrito para el ejemplo 1, disolviendo las ciclodextrinas en la fase acuosa. Se obtiene una crema consistente homogénea de color blanco brillante.
Los ensayos de liberación de las emulsiones conteniendo HPB realizados empleando el método descrito para el ejemplo 1 (figura 10) indican que la Solubilización de la progesterona en la fase interna acuosa de la emulsión mediante la adición de ciclodextrinas HPB no modifican la velocidad de liberación del fármaco, que sólo depende de la fase externa silicónica Ejemplo 4. Preparación de emulsiones siliconicas conteniendo ciclopirox olamina al l%.
Se prepararon emulsiones siliconicas conteniendo un 1% de ciclopirox olamina empleando la base emulsión descrita en la tabla siguiente
Figure imgf000022_0001
La emulsión se elaboró mediante emulsificación directa empleando el procedimiento descrito para el ejemplo 1, disolviendo el ciclopirox olamina en la fase acuosa. Se obtiene una crema consistente homogénea de color blanco brillante.
Ejemplo 5. Preparación de emulsiones silicónicas conteniendo metronidazol al 1 %.
Se prepararon emulsiones silicónicas conteniendo un 1% de metronidazol empleando la base emulsión descrita en la tabla siguiente
Figure imgf000022_0002
La emulsión se elaboró mediante emulsificación directa empleando el procedimiento descrito para el ejemplo 1. Se obtiene una crema consistente homogénea de color blanco brillante.
Ejemplo 6. Preparación de emulsiones silicónicas conteniendo acetónido de triamcinolona al 0.1%.
Se prepararon emulsiones silicónicas conteniendo un 0.1 % de acetónido de triamcinolona empleando la base emulsión descrita en la tabla siguiente
Figure imgf000023_0001
La emulsión se elaboró mediante emulsificación directa empleando el procedimiento descrito para el ejemplo 1. Se obtiene una crema consistente homogénea de color blanco brillante.

Claims

Reivindicaciones
1. Un sistema que comprende,
a) una fase continua o externa que comprende derivados silicónicos en una proporción entre 4% y 28% en peso,
b) una fase interna acuosa en una proporción entre 65 y 95% en peso, c) al menos un emulsificante seleccionado entre componentes silicónicos que tienen un HLB inferior a 10 y que se encuentra en una proporción entre 1% y 7%> en peso, caracterizado por ser un sistema semisólido, con una viscosidad superior a 1 Pa.s para una velocidad de deformación de 1 1/s, con la condición de que no contiene aceites.
2. Sistema, según la reivindicación 1, donde los derivados silicónicos de la fase a) están en una proporción entre 4% y 17% en peso.
3. Sistema, según la reivindicación 1 y 2, donde la fase acuosa b) comprende una proporción de agua superior al 50% en peso.
4. Sistema, según las reivindicaciones anteriores, donde los derivados silicónicos se seleccionan entre polisiloxanos lineales, ciclosiloxanos y una mezcla de los mismos.
5. Sistema, según la reivindicación 4, donde los ciclosiloxanos se seleccionan entre ciclometicona tetrámera, pentámera o hexámera, y mezclas de las mismas.
6. Sistema, según las reivindicaciones 1 a 4, donde el derivado silicónico es dimeticona.
7. Sistema, según la reivindicación 1, donde el emulsificante se selecciona entre dimeticonas anfiftlicas, polidimetilsiloxanos iónicos, poliglucósidos de silicona, y mezclas de las mismas.
8. Sistema, según la reivindicación 7, donde el emulsificante se selecciona entre dimeticona copoliol, cetildimeticona copoliol, laurildimeticona copoliol, y mezclas de las mismas.
9. Sistema, según la reivindicación 1, que además comprende al menos un agente estabilizante soluble en agua.
10. Sistema, según la reivindicación 9, donde el agente estabilizante se seleccionan entre sales inorgánicas y alcoholes.
11. Sistema, según la reivindicación 1 , que además comprende al menos un agente solubilizante soluble en agua.
12. Sistema, según la reivindicación 11, donde el agente solubilizante se selecciona de entre ciclodextrinas, polímeros hidrofílicos y cosolventes.
13. Sistema, según la reivindicación 12, donde el polímero hidrofílico se selecciona entre poloxámero, poloxamina, polietilenglicol, urea, polivinil pirrolidona o alcohol polivinílico.
14. Sistema, según la reivindicación 12, donde el cosolvente se selecciona entre propilenglicol, etanol, metanol, acetona y glicerina.
15. Sistema, según la reivindicación 1, que además comprende un agente regulador del pH.
16. Sistema, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende al menos una sustancia activa.
17. Sistema según la reivindicación 16, donde la sustancia activa se selecciona entre antifúngicos, antibacterianos, antivirales, anticonceptivos, espermicidas, anestésicos locales, antiinflamatorios, relajantes musculares, inductores del parto y agentes para el tratamiento de enfermedad de trasmisión sexual.
18. Sistema según las reivindicaciones 16 y 17, donde la sustancia activa es ciclopirox o sus sales.
19. Sistema según las reivindicaciones 16 y 17, donde la sustancia activa es metronidazol.
20. Sistema según las reivindicaciones 16 y 17, donde la sustancia activa se selecciona entre progesterona, medrogestona, medroxi-progesterona, prostaglandina, estriol, 17-P-estradiol, terbutalina, ritodrina, isoxsuprina, fenoterol, salambutol, hexoprenalina, metaproterenol, bitolterol y pirbuterol, prostaglandina PGF2(dinoprostona), PGF2(dinoprost), carboprost, sulprostona, misoprostol, gemeprost.
21. Sistema según la reivindicación 20, donde la sustancia activa es progesterona.
22. Composición farmacéutica que comprende un sistema como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
23. Uso de un sistema como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la preparación de un medicamento.
24. Uso de un sistema como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de un medicamento antifúngico, antibacteriano, antiviral, anticonceptivo, espermicida, anestésico local, antiinflamatorio, relajante muscular, inductor del parto, o para el tratamiento de una enfermedad de trasmisión sexual.
Uso de un sistema como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de candidiasis, tricomaniasis, vaginitis o vaginosis.
Uso de un sistema como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para administrar sustancias activas en mucosas.
Uso, según la reivindicación 26, donde la mucosa es la vagina.
Procedimiento para la obtención del sistema del sistema descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 que comprende:
i) dispersar la fase silicónica y el emulsificante,
ii) adicionar la fase acuosa, y
iii) homogeneizar la mezcla.
29. Procedimiento, según la reivindicación 28, que comprende una etapa adicional i') entre la etapa i) y la etapa ii) en la que se incopora uno o varios principios activos si son hidrosolubles, o un agente estabilizante soluble en agua, o un agente solubilizante soluble en agua o un cosolvente soluble en agua o una mezcla de los mismos.
30. Procedimiento, según la reivindicación 28, que comprende una etapa adicional en la que se homogeinizan una o varias sustancias activas con la fase silicónica en la etapa i), cuando éstas son insolubles en agua.
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