WO2012091636A2 - Биополимерное волокно, состав формовочного раствора для его получения, способ приготовления формовочного раствора, полотно биомедицинского назначения, способ его модификации, биологическая повязка и способ лечения ран - Google Patents

Биополимерное волокно, состав формовочного раствора для его получения, способ приготовления формовочного раствора, полотно биомедицинского назначения, способ его модификации, биологическая повязка и способ лечения ран Download PDF

Info

Publication number
WO2012091636A2
WO2012091636A2 PCT/RU2011/001038 RU2011001038W WO2012091636A2 WO 2012091636 A2 WO2012091636 A2 WO 2012091636A2 RU 2011001038 W RU2011001038 W RU 2011001038W WO 2012091636 A2 WO2012091636 A2 WO 2012091636A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
chitosan
polyethylene oxide
biopolymer
fiber
wound
Prior art date
Application number
PCT/RU2011/001038
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2012091636A3 (ru
Inventor
Анна Борисовна ШИПОВСКАЯ
Николай Владимирович ОСТРОВСКИЙ
Юрий Евгеньевич САЛЬКОВСКИИ
Екатерина Владимировна КОЗЫРЕВА
Юрий Александрович ДМИТРИЕВ
Ирина Борисовна БЕЛЯНИНА
Вадим Владимирович БЕРЕЗЯК
Ольга Игоревна АЛЕКСАНДРОВА
Ирина Васильевна КИРИЛЛОВА
Дмитрий Валерьевич ПЕРМИНОВ
Original Assignee
Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Саратовский Государственный Университет Имени Н.Г. Чернышевского"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Саратовский Государственный Университет Имени Н.Г. Чернышевского" filed Critical Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Саратовский Государственный Университет Имени Н.Г. Чернышевского"
Publication of WO2012091636A2 publication Critical patent/WO2012091636A2/ru
Publication of WO2012091636A3 publication Critical patent/WO2012091636A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides

Definitions

  • the group of inventions relates to chemical and biochemical technology, in particular, to methods for producing solutions for forming biopolymer fibers from chitosan, to producing biopolymer fibers and non-woven fibrous-porous materials from chitosan by electroforming, and also to medicine, specifically to new biological dressings based on chitosan, intended for the treatment of wounds of various etiologies (burns of the II - degree stage, donor sites, long-term non-healing wounds, trophic ulcers, pressure sores and other skin defects shelter), which allows to accelerate the healing process, create an optimal environment for regeneration, protect the wound from the occurrence of the infectious process and trauma, and prevent the formation of gross scars.
  • the group of inventions can be used in the chemical, biochemical and cosmetic industries, biology, medicine, pharmacology, as well as in research practice in these areas.
  • chitosan obtained from chitin of arthropod shells, is characterized by a number of valuable properties: it is non-toxic, completely loses antigenicity in the process of production, has high sorption ability, is compatible with most drugs, has antibacterial and antifungal effects, is biocompatible with human tissues, affects processes of regeneration of damaged skin, biodegradable by the natural metabolic route, etc.
  • An important feature of chitosan is tsya preserve, and in some cases the improvement of these beneficial qualities of molded products based on it.
  • Chitosan is widely used in biotechnology, pharmacology and is the main component of many new medicinal, cosmetic and other drugs. Biocompatibility with living tissues, proximity in functional qualities to the components of the dermis in vivo, bioinertness, biodegradability. Biocidal and other properties of chitosan determine the prospects of developing new materials for medical and biological purposes on its basis.
  • the chitosan macromolecule has a hetero chain structure and is constructed from residual units / glucosamine (mainly) and ⁇ -acetyl- ⁇ ) -glucosamine linked by p-1,4-glycosidic bonds.
  • chitosan is usually called a copolymer with a degree of deacetylation (the number of ⁇ -glucosamine units) above ⁇ 75 mol.%
  • degree of deacetylation the number of ⁇ -glucosamine units
  • the structural formula of the chitosan macromolecule is given below, the n - x index corresponds to the degree of chitosan deacetylation.
  • M c > 50 kDa is insoluble in water and soluble in aqueous solutions of organic and monobasic inorganic acids.
  • Samples of low molecular weight chitosan with ⁇ ⁇ 40 kDa and DM> 70 mol% are well soluble in water.
  • the antibacterial effect of the polymer is enhanced [Gerasimenko D.V., Avdienko I.D., Bannikova G.E. et al. // Applied Biochemistry and Microbiology. 2004.V. 40. ⁇ ° 3. S.301-306; Gerasimenko D.V., Avdienko I.D., Bannikova G.E.
  • the electrodynamic method electroforming
  • the method is based on the process of formation of thin polymer jets under the influence of an electric field of high tension, followed by drying of the jet and settling in the form of a fiber uniform in length.
  • the use of nanofibers for the creation of non-woven materials for biomedical purposes is due to a number of unique properties inherent in the fibers of nanoscopic and submicron diameters, including a large specific surface area and ultra-small pore size.
  • the disadvantage is the use of aggressive solvents - trifluoroacetic acid and dichloromethane, a small amount of which inevitably remains in the finished fiber.
  • Trifluoroacetic acid has a strong acidity and quickly penetrates tissues, causing severe burns to the skin, eyes, mucous membranes, etc. Inhalation of trifluoroacetic acid vapor causes pulmonary edema.
  • Dichloromethane is very volatile, it is metabolized in the body to carbon monoxide, which can cause acute poisoning. Prolonged integumentary contact with dichloromethane can cause its accumulation in fatty tissues and lead to burns. With prolonged work with dichloromethane, liver damage and neuropathy are possible.
  • the maximum concentration limit of dichloromethane in the working area is 50 mg / m 3 , in the water of reservoirs no more than 7.5 mg / l.
  • a significant disadvantage is the instability of the electroforming process.
  • the average diameter of the resulting electro-spun fiber is -130 nm and 50-100 nm, respectively.
  • the disadvantage is the use of chitosan with a low degree of deacetylation, which limits the use of fiber in medical practice.
  • a concentration of acetic acid close to glacial acetic acid is used, which is environmentally and economically not feasible.
  • a method for producing chitosan fibers with a linear density of 0.52-1.0 Tex from a polymer solution of C 3-4 wt.% In 2% acetic acid by the method of wet molding in a precipitation bath containing 2% NaOH and 10% Na 2 S0 4 , followed by die drawing from -45 to + 90% and plasticizing drawing from 20 to 110% [Illarionova E.L., Kalinina T.N., Chufarovskaya T.I., Khokhlova V.A. // Chem. fiber. 1995. N ° 6. S.18-22].
  • the resulting fibers are processed into needle-punched non-woven material and wipes or tampons are made.
  • Mixed chitosan-containing materials can be obtained in the form of electro-spun fibers and non-woven fibrous-porous canvases from a common molding solution obtained by mixing an aqueous acid solution of chitosan and an aqueous solution of an auxiliary polymer.
  • the addition of the second polymer component to the molding solution of chitosan leads to a stable and reproducible electroforming and fiber production with virtually no defects.
  • the disadvantage is the low degree of chitosan deacetylation, the use of formic acid (which is unacceptable when obtaining biomedical materials).
  • stable spinning of defect-free fiber is observed only from solutions of chitosan: polyvinyl alcohol mixtures with a high content of the second polymer component (> 50%).
  • the main fiber content is polyvinyl alcohol, which, unlike chitosan, is not a biologically active polymer and does not exhibit antibacterial, reparative, and other properties.
  • a significant part of the literature and patent sources relates to the process of electroforming, properties and morphology of bicomponent nanofibers from mixtures of chitosan with polyethylene oxide in different proportions of components.
  • compositions for electroforming chitosan-containing fiber from solutions of mixtures of chitosan with polyethylene oxide in relatively dilute acetic acid.
  • fibers with a diameter of 80-180 nm are obtained [Duan B., Dong C, Yuan X., Yao K. // J. Biomater. Sci. Polymer Edn. 2004. V.15. jY ° 6.
  • a surfactant Triton X-100 TM in an amount of 0.3%)
  • a co-solvent dimethyl sulfoxide in an amount of 10%
  • the production of nanofibers from a solution of a mixture of chitosan polyethylene oxide in a component ratio of 90: 10 requires the additional introduction of a nonionic surfactant and dimethyl sulfoxide. All this significantly reduces the biocompatibility, biodegradability and other useful properties of electro-spun fiber.
  • compositions for electroforming a chitosan-containing nanofiber from solutions of mixtures of chitosan with polyethylene oxide in concentrated acetic or formic acid.
  • the disadvantages are the low content of chitosan and the low total concentration of polymers in the molding solution, which is not economically feasible.
  • the content of chitosan biopolymer in the finished fiber is also small.
  • the effect of chitosan content in the molding solution on the diameter of the electro-spun composite fiber was also noted.
  • finer fibers are obtained by electrospinning from solutions of mixtures of chitosan: polyethylene oxide with a high content of chitosan.
  • the disadvantage is that the solution and the electro-spun fiber contain a relatively small amount of biocompatible polymer, a relatively low degree of deacetylation of the chitosan used, as well as the length and multi-stage process of obtaining the molding solution.
  • the task of obtaining fibers from aqueous solutions of water-soluble chitosan in the method was not posed.
  • the main disadvantage is the use of aggressive solvents (hexafluoroisopropanol, formic acid, etc.) to dissolve the synthetic polymer.
  • a known method of obtaining a non-woven fibrous functional material containing a synthetic polymer polylactide, biopolymers of chitosan, peptide, Zein, gelatin, collagen [JP patent 2008/38271 A].
  • a method for producing a biodegradable composite nonwoven material from nanofibers containing, wt.%: Chitosan 0-50, polylactide and polyglycolide 49.9- 99.9, anti-inflammatory and antibacterial drugs 0.1-25 [Patent CN 2009 / 10-1491689 A] is described.
  • a known method for producing fibrous scaffold for biomedical purposes including macromolecules of synthetic polymers - polylactide, polyglycolide, copolymers of polylactide and polyglycolide, polyhydroxybutyrate, polyhydroxyvaleriate, biopolymers - chitosan, chitin, alginic acid, collagen and gentauron 200, 10 and 200 gelatin, 10 and 200 gelatin 2 IPC A61L27 / 14, A61L27 / 20, A61L27 / 40].
  • An electrostatic method is described for the production of a nonwoven material containing chitosan, a biodegradable natural polymer (collagen, gelatin, polyglutamic acid, silk, cellulose, alginic acid, hyaluronic acid), a biodegradable synthetic polymer (polyethylene oxide, polyvinyl alcohol polyhydroxybutyric acid, polyhydroxybutyric acid, copolymers of polylactide with polyglycolide, polycaprolactone, polyester, polyanhydride) and cell growth factor [Patent KR 2008 / 10-0104932 B1].
  • a biodegradable natural polymer collagen, gelatin, polyglutamic acid, silk, cellulose, alginic acid, hyaluronic acid
  • a biodegradable synthetic polymer polyethylene oxide, polyvinyl alcohol polyhydroxybutyric acid, polyhydroxybutyric acid, copolymers of polylactide with polyglycolide, polycaprolactone, polyester, polyanhydride
  • Electro-spun amorphous pharmaceutical compositions are described for the manufacture of stable solid dispersions of an amorphous form of a drug in polymer nanofibers, consisting of water- or non-water-soluble fiber-forming polymer, or combinations thereof and drug particles, in particular from chitosan and its derivatives, polyethylene oxide, polyvinyl acetate, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, alginate, carrageenan, cellulose derivatives (Na-carboxymethyl cellulose, hydrocellulose, hydroxyethyl cellulose, , hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate), non-crystalline cellulose, starch and its derivatives (hydro xethyl starch, sodium starch glycolate), albumin, gelatin, collagen, polyacrylates and their derivatives (such as members of the Eudragit polymer family from the company Rohm Pharma), polyalphahydroxy acids, poly
  • compositions of molding solutions for forming two- and three-component composite chitosan-containing fibers with a relatively high chitosan content methods for producing and compositions of these fibers and non-woven fibrous-porous materials based on them, including chitosan and additionally polyethylene oxide and / or other inert synthetic and natural polymers.
  • the main disadvantage of these methods and compositions is that the maximum chitosan content in the electro-spun fiber does not exceed 90%.
  • the disadvantages of the method is the use of aggressive carcinogenic solvents, which excludes the use of the resulting material in medicine, pharmacology, etc .; additional processing using toxic glutaraldehyde, which leads to the formation of cross-links between glutaraldehyde, chitosan and polyethylene oxide or polyvinyl alcohol, accompanied by the loss of water solubility, biodegradability and elasticity of the fiber and the material as a whole.
  • the goal - the production of nanofibers from aqueous solutions of mixtures of chitosan with polyethylene oxide or polyvinyl alcohol - was not set in the method.
  • chitosan-containing artificial fibers that have antibacterial activity against Staphylococcus aureus, Streptococcus salivarius, Pseudomonas aeruginosa, biocompatibility and biodegradability, from chitin by grinding chitin, deacetylation to chitosan with a concentration of more than 91 mg.
  • the resulting fiber contains 10-100 wt.% Chitosan, has a thickness of 16.6-17.2 tex, strength 105-125 mN / tex, elongation at break 1 1-13%.
  • the disadvantage is the length and complexity of the method; micron diameter, high strength and low elastic properties of the fiber.
  • the task of obtaining chitosan-containing nanofibers with antibacterial activity by the method of electrostatic molding to obtain a therapeutic coating for wounds in the method was not posed.
  • the use of electro-spun non-woven fibrous-porous materials from chitosan fibers with nano- and submicron diameters as wound dressings or other biological dressings is extremely promising. This is due to both the valuable therapeutic functions of the chitosan aminopolysaccharide and the unique special properties of electrospun fibers and materials based on them, determined by the small size (diameter) of the nanofiber, the absence of extended defects, the high specific surface of the material, etc.
  • the use of non-woven fabric of nanofibers of chitosan in clinical medical practice is not known.
  • the conditions ensuring optimal wound healing are: moisture of the wound surface, sufficient oxygen tension in the wound tissues, the absence of excess wound exudate, prevention of secondary infection, protection against external traumatic effects and heat loss.
  • the requirements for modern dressings are formulated.
  • the role of the dressing is not only to protect the wound from the external environment and mechanical trauma, its purpose is to actively influence the wound process by creating the best conditions for healing and the necessary dosage of drugs, as well as a favorable microclimate achieved by optimal vapor and gas permeability and timely, drainage of exudate.
  • the dressing should be well modeled on the wound, fit snugly against the wound surface, have sufficient elasticity and mechanical strength, be non-traumatic, not toxic and locally irritating, have no antigenic and pyrogenic properties, be resistant to sterilization, comfortable to wear, comfortable in the application and removal, long-term operation on the wound, have a long shelf life.
  • the wound dressings used for this purpose must meet the following requirements: isolate protect the wound from infection, protect it from drying out, effectively remove excess wound exudate and its toxic components, provide a moist environment, gas exchange, a constant temperature around the wound, reduce heat transfer, have certain antibacterial properties, create an optimal environment for regeneration and epithelization, and prevent injury to the wound , loss of heat, protein and tissue fluid, protect the wound from contamination with particles, the ability to be carriers for drugs.
  • the biomaterials used to create wound coverings must be sufficiently strong and flexible, resistant to sterilization, convenient for use by the patient and medical staff, biocompatible with dermal tissues, as well as biodegradable [Shapovalov SG // FAR Mindex Practitioner.
  • coatings made in the form of sheets or films of a mixture of synthetic polymers and polymers of biological origin are most successfully solving this problem, since coatings made only of synthetic polymers, for example, monocomponent polyurethane [US Patent JN ° 2871218, IPC C08G18 / 66; C08G18 / 76; C08G18 / 00] or multicomponent mixtures of polyurethane and polyallyl ether [German Patent N ° 34098558], have good physical and mechanical properties, are quite durable, water- and vapor-permeable, but have only a protective function and are not capable of stimulating regeneration processes.
  • monocomponent polyurethane for example, monocomponent polyurethane [US Patent JN ° 2871218, IPC C08G18 / 66; C08G18 / 76; C08G18 / 00] or multicomponent mixtures of polyurethane and polyallyl ether [German Patent N ° 34098558]
  • have good physical and mechanical properties are
  • coatings made only of biopolymers for example, monocomponent collagen [US Patent N ° 4578067, A61L15 / 32; A61L15 / 16; A61F13 / 16; A61L15 / 00] or multicomponent from a mixture of gelatin and chitosan [US Patent J ° 4572906, A61L26 / 00; C08L5 / 08; C08L89 / 06; A61F13 / 00; A61K31 / 70; A61K37 / 00; C09D3 / 04], a mixture of collagen, chitosan and glycosaminoglycans [Patent WO 88/10123, IPC A61L27 / 00; A61L27 / 26; A61L27 / 34; C08L89 / 06; C12N5 / 00; A61L27 / 00; C08L89 / 00; C12N5 / 00;
  • biodegradable polysaccharide coatings which can be useful both in the early stages of wound healing and later ones, are the most suitable for all medical and biological requirements.
  • the general properties of biocompatible polysaccharide materials are their hydrophilicity, which determines their high adsorption capacity (up to 5000%), good wound adhesion, lack of toxicity and irritating effect, as well as hemostatic properties.
  • Their stimulating effect on the healing processes of wounds and burns was noted, which contributes to the more rapid development of granulation tissue, acceleration of epithelization.
  • the presence of polysaccharide materials on the wound favorably affects the repair processes at all stages of the wound treatment.
  • the main problem of obtaining coatings from natural polysaccharides is the achievement of good mechanical strength of the coating and stability on the wound.
  • the development of biodegradable polymer coatings with high sorbing ability and various absorption times is currently the most relevant area in the field of creating effective biological dressings for treating wounds.
  • Chitosan coatings are air- and vapor-permeable, inhibit invasion from the outside of microorganisms, create an optimal microclimate in the wound, and promote cell growth and proliferation in the wound. Chitosan, in addition to stimulating proliferation in the first stages of the wound healing process, is very useful in the final phase of healing - restructuring of the scar. Its presence in the wound helps to avoid the formation of gross scars.
  • a dressing is known, one of the variants of which contains chitosan and is made in the form of an elastic perforated film [RF Application JYo99100105 / 14, IPC A61L15 / 26, A61L15 / 28, A61L15 / 64].
  • the disadvantages are: layering and, as a result, the impossibility of complete congruency with the wound surface, the removal of the wound discharge by absorbing the dressing of the dressing, which leads to the inevitability of a frequent change of dressings.
  • the disadvantages are: poor modeling on the wound, low strength dressings in the wet state, which creates the likelihood of a wound separated from the dressing into the wound zone, and the presence of a reagent toxic to the human body - sodium dodecyl sulfate.
  • Known dressing which is a perforated film and containing chitosan in the form of a salt of an organic acid (acetic, succinic or glycolic), glutaraldehyde, polyvinyl alcohol and a biologically active additive in the form of C0 2 extracts of medicinal plants [RF Patent N ° 2219954, IPC A61L15 / 28].
  • Disadvantages of the dressing insufficient congruency with the wound surface, low adsorption capacity, limited vapor permeability, the inability to timely remove excess wound discharge due to perforation in the form of holes or notches.
  • biologically active additives of C0 2 extracts of medicinal plants for example, yarrow, sea buckthorn, plantain, eucalyptus, wormwood, St. John's wort, coriander
  • the disadvantage is the complex composition of the dressing, the inclusion of toxic glutaraldehyde, the low elastic properties due to the increase in crosslinking between glutaraldehyde, chitosan and polyvinyl alcohol.
  • composition for the treatment of wounds "Collahite” containing chitosan, glutaraldehyde and antiseptic drugs - synthetic or herbal origin, which is biodegradable [RF Patent No. 2108114, IPC A61L15 / 28].
  • the composition "Collachite” can be made in the form of a film or sponge.
  • the disadvantages are: high adhesion to the wound surface, the inability to use at all stages of the wound process, the need for frequent dressings, fragmentation of the dressing as a result of lysis of the dressing with an increase in the exposure time of the dressing on the wound, difficulties in dressing associated with the adhesion of dressings to the wound.
  • Sponge dressings are known for treating wounds from a mixture of gelatin, chitosan and formaldehyde [Chinese Patent No. 1097980], cellulose and chitosan [Japanese Application JN ° 0376029], collagen and chitosan [Patent WO M 8504413, IPC A01N25 / 10; A61F13 / 00; A61F2 / 10; A61K47 / 00; A61K9 / 00; A61K9 / 22; A61K9 / 70; A61L15 / 00; A61L15 / 32; A61L15 / 44; A61L15 / 64; A61L17 / 00; A61L27 / 24; A61L27 / 56; A61L27 / 58; C08H1 / 00; C08L89 / 00; C08L89 / 06; C09H1 / 00].
  • a serious drawback of many dressings is their adhesion to the wound, as a result of which the dressings become painful, and most importantly, injuries to regenerating tissues occur. Many of the positive properties of dressings are reduced due to damage caused by removal of the dressing adhered to the healing wound [Turner TD, Schmidt RJ, Harding KG Advances in wound management. London: John Wiley & Sons, 1986. C.23-29]. Adhesion of a dressing to a wound occurs for various reasons. In most cases, “bonding” of the coating to the wound surface occurs. The role of “glue” is performed by exudate, which forms a scab when dried. The strength of such a compound depends on the chemical nature of the polymer in the dressing.
  • Collagen-chitosan spongy wound coverings are also known [Certificate of useful model of the Russian Federation N ° 8608 U1, IPC A61L15 / 44], which are sponges for the treatment of wound surfaces in the form of a porous elastic body from a mixture of collagen fibrils and chitosan fibers, and the fibrils are fixed in space using a network structure based on chitosan molecules and a structure-forming agent containing a biologically active substance or its mixture with antibiotics or antiseptics.
  • a known method of treating wounds [RF Patent jN ° 2108078, IPC A61F13 / 02, A61F13 / 54, A61L15 / 00] by applying over the wound a perforated film dressing made of a plastic film with applied to its surface with Breitman complex powder in the form of a mixture of talc, cephalolexin, streptomycin, erythromycin, terramycin, tetracycline, vibromycin, synthomycin, neomycin, kanamycin, nystatin, dactarin, canesten and rivanol.
  • Dressings are carried out as necessary after 24, 48 and 72 hours. Treatment is carried out until the wounds are completely healed.
  • a known method of treating wounds [RF Patent jN ° 2265454, IPC A61K47 / 36], which consists in applying a multicomposite perforated film to the wounds, which contains (wt.%): Polyvinyl alcohol 9.8-19.8, chitosan 78.3-89.4, anesthetic 0.1 -0.2, an antibacterial substance in the form of an antibiotic of the aminoglycoside series, for example gentamicin, 0.5-2.0.
  • the applied dressing has a low mechanical strength, since it does not contain binding components.
  • it contains a large amount of polyvinyl alcohol, which is not a biologically active polymer and, partially dissolving in wound exudate, often has a locally irritating effect.
  • a known method of treating wounds [RF Patent J b2386436, IPC A61K31 / 14], which consists in applying a multi-composite dressing material to the wound, which is a combination of a gel based on a mixture of water-soluble polysaccharides and a film containing at least fluoro rubber latex and polysaccharide plant origin, which is applied over the gel.
  • the dressing is changed every 2-4 days until the wound is completely epithelized. If necessary, before applying the dressing material, debrizing is carried out - the wound toilet, which includes cleaning the wound from microorganisms, dead tissue, blood and its clots, causing a phagocytic inflammatory reaction.
  • a film take a monolayer film according to the patent of the Russian Federation N ° 2193896, IPC A61L15 / 28, mainly containing fluorine rubber latex, a water-soluble cellulose derivative or a salt of alginic acid, or carrageenan, or pectin, or a mixture thereof and an antiseptic.
  • the disadvantages of this method are the complexity and complexity of the application, especially with extensive wound defects, insufficient absorption of the wound, lack of opportunities to expand the range of therapeutic effects on the wound by including additional drugs, which narrows the possibilities of using the method in various fields of surgery.
  • the formed fiber has a diameter of d ⁇ 80-400 nm.
  • Obtaining fibers with d ⁇ 80-200 nm is carried out from molding solutions containing chitosan in an amount of more than 75 wt.% Of the total polymer mass in solution.
  • the reproducible electroforming of a defect-free fiber is observed when the chitosan content in the mixture is not less than 80-85 wt.% Of the total polymer mass in the initial molding solution.
  • a fiber formed from an aqueous solution of a mixture of oligochitosan with polyethylene oxide has a diameter of a ⁇ 600 nm, and water-soluble chitosan with polyethylene oxide has a diameter of d ⁇ 145-220 nm.
  • the resulting fiber has a diameter of d-10-250 nm.
  • the maximum achievable chitosan content in the bicomponent fiber is 90.3 wt.%.
  • the material obtained in the process of electrospinning is a composite material consisting of a synthetic substrate (spunbond with a surface density of 17 g / m 2) and a layer of chitosan-containing nanofibers with a surface density of 0.05-100 g / m 2 .
  • the disadvantages of the method the duration and increased temperature of the preparation of the molding solution; the use of chitosan samples with a relatively low degree of deacetylation and polyethylene oxide with a relatively low molecular weight.
  • a significant drawback is the use of chitosan samples in a relatively narrow molecular weight range and with a low degree of deacetylation, as well as the low (90.3% or less) content of the biocompatible chitosan polymer in the finished fiber.
  • the relatively high content in the finished nanofiber of an auxiliary polymer of synthetic origin (polyethylene oxide) reduces biocompatibility, bacteriostatic, biodegradability and other valuable qualities of electro-spun fiber and non-woven material, which limits its use in biomedicine, pharmacology, etc.
  • the goal - obtaining nanofibers and non-woven fibrous-porous fabric from aqueous solutions of chitosan with an auxiliary non-toxic polymer - was not set.
  • the invention is aimed at solving the following problems:
  • a biological dressing in the form of a wound dressing from a non-woven fibrous-porous fabric of biomedical purpose from electro-spun chitosan fibers for the treatment of wounds of various etiologies (burns of the II-degree degree, donor sites, long-term healing wounds, trophic ulcers, pressure sores and other skin defects), allowing to accelerate the healing process, create optimal conditions for the uncomplicated course of the wound process and regeneration, protect the wound from microbial invasion and trauma, and prevent the formation of focal scarring;
  • the dressing may contain proteolytic enzyme, antimicrobial, antiseptic, hemostatic or analgesic drug;
  • a biological dressing which is a healing wound cover from a non-woven fibrous-porous web of biomedical use, obtained from electrospun nanofibers of chitosan.
  • auxiliary non-toxic polymer in particular, from aqueous-acid solutions of chitosan when the chitosan content in the finished product reaches more than 90.3 wt.%, from aqueous solutions of chitosan when the chitosan content in the finished product reaches more than 75 wt.%;
  • the composition of the molding solution for forming biopolymer fibers includes chitosan, polyethylene oxide, organic acid, water, while chitosan is used with a molecular weight of 30-500 kDa, a degree of deacetylation of 80-95 mol.% With a ratio of components, wt.%: Chitosan - 2.0-7.0, polyethylene oxide - 0.012-0.4, organic acid - 2.5-70, water - the rest. Polyethylene oxide is used with a molecular weight of 2000-8000 kDa.
  • Acetic acid of 50-80% concentration or citric acid of 10-50% concentration or lactic acid of 5-30% concentration or ascorbic acid of 10-30% concentration or succinic acid 5-10 are used as organic acid % concentration or aminocaproic acid of 3-6% concentration or tranexamic acid of 2.5-5% concentration.
  • the composition additionally contains cellulose diacetate in an amount of 0.051-0.09 wt.%.
  • the composition may contain additives of biologically active substances in an amount of 0.4-0.55 wt.%, While biologically active substances of local anesthetic action (for example, novocaine, lidocaine) or antibacterial and bacteriostatic actions (azithromycin, erythromycin, clarithromycin and other).
  • biologically active substances of local anesthetic action for example, novocaine, lidocaine
  • antibacterial and bacteriostatic actions for example, novocaine, lidocaine
  • composition of the molding solution for forming biopolymer fibers includes chitosan, polyethylene oxide, water, while chitosan is used with a molecular weight of 30-40 kDa with a ratio of components, wt.%: Chitosan - 5.71-6.89, polyethylene oxide - 0.069-0.6, water - the rest .
  • Polyethylene oxide is used with a molecular weight of 2000-8000 kDa.
  • the composition may contain additives of biologically active substances in an amount of 0.1-1.25 wt.%, While biologically active substances of antiseptic, disinfecting and anti-inflammatory effects (e.g.
  • protargol or proteolytic effects (chymotrypsin, chymopsin, collagenase) or hemostatic action (thrombin, ferrocryl, aminocaproic or tranexamic acid) or local anesthetic action (novocaine, lidocaine) or antibacterial and bacteriostatic action (furagin, fusidi n-Na and others).
  • the composition of the molding solution for forming biopolymer fibers includes chitosan, polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone, water, while chitosan is used with a molecular weight of 30-40 kDa at a ratio of components, wt.%: Chitosan - 6.0-7.14, polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone - 1.43-1.92 water is the rest.
  • a method of preparing a molding solution in which the molding solution of a chitosan biopolymer with an auxiliary polymer or auxiliary polymers is prepared by mixing the polymers in powder form, followed by their dissolution in a solvent on a magnetic stirrer until a homogeneous state for 2-8 hours, depending on the molecular weight and concentration of the polymer, type and concentration of organic acid.
  • a biopolymer fiber comprising chitosan in the form of an organic acid salt and polyethylene oxide, while chitosan is used with a molecular weight of 30-500 kDa, a degree of deacetylation of 80-95 mol.% With a ratio of components, wt.%: Chitosan in the form of an organic acid salt - 90.7- 99.75, polyethylene oxide - the rest. Polyethylene oxide is used with a molecular weight of 2000-8000 kDa.
  • chitosan acetate or chitosan citrate or chitosan lactate or chitosan ascorbate or chitosan succinate or chitosan aminocapriate or chitosan tranexamate are used.
  • the biopolymer fiber additionally contains cellulose diacetate in an amount of 4.0-7.3 wt.%
  • Biopolymer fiber contains additives of biologically active substances in the amount of 6.2-8.3 wt.%, While biologically active substances of local anesthetic action or antibacterial and bacteriostatic effects that are stable in an acidic environment are used as additives.
  • biopolymer fiber includes chitosan and polyethylene oxide or polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone, while chitosan is used with a molecular weight of 30-40 kDa with a ratio of components, wt.%: Chitosan - 75.8-99, polyethylene oxide - the rest. Polyethylene oxide is used with a molecular weight of 2000-8000 kDa.
  • Biopolymer fiber contains additives of biologically active substances in an amount of 1.4-14.9 wt.%, While biologically active substances of antiseptic, disinfecting and anti-inflammatory action or proteolytic action or hemostatic effect or local anesthetic action or antibacterial and bacteriostatic action are used as additives.
  • a biomedical canvas which is a non-woven fibrous-porous material formed from biopolymer fibers of chitosan or a salt of chitosan and an organic acid, characterized by an average fiber diameter of 50–600 nm, and a surface density of range 5-25 g / m, tensile strength with uniaxial tension 0.61-33.6 N, elongation at break 6.0-16.4%, sorption degree of water vapor 55-110 wt.% and vapor 0.5N hydrochloric acid 450-1500 wt.%, the degree of sorption of physiological saline is 600-800 wt.% and distilled water 450-650 wt.%, while using chitosan with a molecular weight of 30-500 kDa, the degree of deacetylation of 80-95 mol.%.
  • a method of modifying a web of biomedical use according to which the web is further subjected to swelling in physiological saline or distilled water at a temperature of 20-25 ° C for 2-3 minutes to a degree of sorption of physiological saline by a cloth of at least 600-800 wt.%, Distilled water of at least 450-650 wt.%, While providing a value of the relative elongation of the web at break of at least 35%.
  • the canvas is additionally subjected to heat treatment at a temperature of 80-150 ° C for 15-30 minutes, placed in distilled water or saline for 2-3 minutes to a degree of swelling of the canvas 700-1 100 wt.%, While providing the value of the relative elongation of the canvas at a gap of at least 35%.
  • the canvas is further treated with an alkaline reagent for 1 h, followed by washing with distilled water until a neutral pH is achieved.
  • an alkaline reagent use 1 N sodium hydroxide solution or triethanolamine or ethyl alcohol. After washing, the web is placed in distilled water to a degree of swelling of the web of at least 200-410 wt.%, While providing a value of the relative elongation of the canvas at break of at least 35%.
  • a biological dressing for the treatment of wounds of various etiologies in the form of a wound dressing which is a non-woven fibrous-porous fabric of biomedical purpose, formed from electro-spun biopolymer fibers of chitosan or a salt of chitosan and an organic acid, using chitosan with a molecular weight of 30-500 kDa, a degree of deacetylation of 80 -95 mol.%.
  • a method for treating wounds of various etiologies including a wound toilet and applying a biological dressing to it, using the biological dressing described above.
  • the jet of spinning solution formed under the influence of an electric field settles on the collector electrode and cures in the form of air-dry fibers. Over time, a non-woven fibrous-porous web with a random or ordered arrangement of fibers is formed on the electrode collector.
  • the canvas is modified, sterilized and used as a matrix for the cultivation of epithelial-like or epithelial cells.
  • a biological dressing for treating wounds is made of a non-woven fibrous-porous web of biomedical use from electro-spun chitosan fibers and is a healing wound dressing with a number of unique characteristics: improved absorption of the wound and its retention inside the coating, accurate dosage of the drug and its targeted delivery to damaged tissues, antibacterial action and regenerative effect, the property gradually dissolves on its own no under the action of wound.
  • the wound Before applying the biological dressing, the wound is carefully treated with antiseptic solutions. If necessary, a wound toilet is carried out, including cleaning it of excess wound exudate, dead tissue, blood clots that have fallen into the wound of particles. Then, using tweezers, the wound cover is transferred to the wound, cut out in accordance with its configuration and fixed on top with a gauze bandage.
  • the coatings change as they get wet by the wound, on average after 3-4 days, while only wet areas of the coating are removed from the wound surface and replaced with new ones corresponding in size to the removed areas. If the coatings do not get wet, they are not removed until the wounds are completely epithelized.
  • the coatings are used as temporary closure of wounds in the area of deep burns after necrectomy, they are removed as the wounds are prepared for auto dermoplasty.
  • the electrical conductivity (ag, mS / cm) of the molding solutions was measured on an Anion-4120 conductometer (Russia).
  • the linear rate of fiber formation was determined by the formula y _ ⁇ QP ⁇ U ⁇ WHERE Q _ 0, volumetric flow rate, Cn - polymer concentration, d - diameter ⁇ d p p
  • the fiber diameter (d, nm) was measured using a Tescan MIRA LMU scanning electron microscope (Czech Republic).
  • the surface density ( ⁇ , g / m 2 ) of the nonwoven fabric was determined by weighing a rectangular flap with an area of 200 cm on an Ohaus analytical balance (weighing accuracy ⁇ 0.001 g).
  • Saline solution (0.9% NaCl), distilled water, and water vapor and a pair of medium formed by 0.5 N hydrochloric acid were used as the sorbate (the latter was chosen as a medium simulating wound exudate).
  • Elastic-plastic properties were determined according to Material test i 130 “Static tensile test of non-woven cloth” on a Tira uniaxial tensile testing machine Test 28005 (Germany) with a loading cell of 100 N, a traverse speed of 10–50 mm / min. Breaking load (F, N) and elongation were determined at break. Elongation at break ( ⁇ ,%) was calculated taking into account the initial length of the sample taken for testing, and expressed as a percentage.
  • Chitosan in the formed fiber is in the salt form of chitosan acetate, a salt of chitosan and acetic acid.
  • Example 4 is carried out analogously to example 1. The difference is that when mixing air-dry polymer weights, 3.105 g of chitosan and 0.015 g of polyethylene oxide are used.
  • Example 5 is carried out analogously to example 2. The difference is that when mixing air-dry polymer weights, 3.105 g of chitosan and 0.015 g of polyethylene oxide are used.
  • Example 6 is carried out analogously to example 3. The difference is that when mixing air-dry polymer weights, 3.105 g of chitosan and 0.015 g of polyethylene oxide are used.
  • a non-woven fibrous-porous fabric is formed on the collector electrode with a random or ordered arrangement of chitosan acetate fibers and a surface density of 5-25 g / m 2 (Fig. 2), which easily simulates a surface with a complex relief.
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric ⁇ 5-25 g / m 2 .
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric ⁇ 5-25 t / and 2 .
  • Example 11 is carried out analogously to example 7. The difference is that the total polymer concentration in the molding solution Sp is 4.201 wt.%, 4.18 g of chitosan and 0.021 g of polyethylene oxide are used when mixing air-dry polymer weights.
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric 6 5-25 g / m 2 .
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric 6 5-25 g / m 2 . .
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric ⁇ 5-25 g / m 2 .
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric ⁇ 5-25 g / m 2 .
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric ⁇ 5-25 t / and 2 .
  • a group of examples 21-27 The influence of the storage time of the molding solution on the rheological parameters of the system and the characteristics of electrospun biopolymer fibers from chitosan acetate.
  • Example 22 was performed analogously to example 21, but using a molding solution stored under static conditions for 2 days.
  • Example 23 was carried out analogously to example 21, but using a molding solution stored under static conditions for 3 days.
  • Example 24 was carried out analogously to example 21, but using a molding solution stored under static conditions for 4 days.
  • Characteristics of electro-spun fibers ⁇ 90 HM, minor defects appear on the fiber and fibrous structure.
  • Example 25 was performed analogously to example 21, but using a molding solution stored under static conditions for 5 days.
  • Characterization of electro-spun fibers I? ⁇ 80 nm, defects on the fiber and fibrous structure in the form of thickenings.
  • Examples 28, 29 The formation of biopolymer fibers and non-woven fibrous-porous fabric from molding solutions of chitosan with a bicomponent modifier (for example, biopolymer fibers from chitosan acetate).
  • a bicomponent modifier for example, biopolymer fibers from chitosan acetate
  • Example 28 was carried out analogously to example 7. The difference was that cellulose diacetate was additionally added to the molding solution, the total polymer concentration in the molding molding solution Cn was 4.51 wt.%, When mixing air-dry polymer weights, 4.09 g of chitosan, 0.33 g of polyethylene oxide and 0.09 g of cellulose diacetate.
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric 5 5-25 g / m 2 .
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric ⁇ 5-25 g / m 2 .
  • Chitosan in the formed fiber is in the salt form of chitosan citrate - a salt of chitosan and citric acid.
  • Chitosan in the spun fiber is in the salt form of chitosan lactate, a salt of chitosan and lactic acid.
  • the fibers fit into ordered spiral structures.
  • Chitosan in the formed fiber is in the salt form of chitosan ascorbate, a salt of chitosan and ascorbic acid.
  • the diameter of electrospun biopolymer fibers is d— 350-600 nm.
  • Chitosan in the spun fiber is in the salt form of chitosan succinate, a salt of chitosan and succinic acid.
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric ⁇ is 5-25 g / m 2 .
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric 5 5-25 g / m 2 .
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric 6 5-25 t / and 2 .
  • the diameter of electrospun fibers d 170-250 nm.
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric ⁇ 5-25 g / m 2 .
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric ⁇ 5-25 g / m 2 .
  • Example 44 was carried out analogously to example 35.
  • Three compositions were prepared, differing in the amount of biologically active substance with antiseptic, disinfectant and anti-inflammatory effects, namely protorgol.
  • the composition of the molding solution, wt.% The composition of the molding solution, wt.%:
  • Example 45 was carried out analogously to example 44.
  • Four compositions were prepared, differing in the number of biologically active substances of proteolotic action, namely chymotrypsin. Difference from example 44: chymotrypsin is additionally added in an amount of 0.1 g for one composition, 0.3 g for another, 0.7 g for the third and 1.25 g for the fourth.
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric ⁇ 5-25 g / m 2 .
  • Example 46 is carried out analogously to example 45. Difference: four formulations were prepared, differing in the amount of biologically active substance with a hemostatic effect, namely thrombin.
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric ⁇ 5-25 g / m 2 .
  • Example 48 was carried out analogously to example 47. Difference: three compositions were prepared, differing in the amount of biologically active substance with antibacterial and bacteriostatic effects, namely fusidine-Na.
  • the fiber was obtained from the above three compositions. Characteristics of electro-spun fibers: d- 140-260 nm, no defects on the fiber.
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric ⁇ 5-25 g / m 2 .
  • Three formulations were prepared, differing in the amount of biologically active substance of local anesthetic action, namely lidocaine.
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric ⁇ 5-25 g / m 2 .
  • Example 50 was carried out analogously to example 49. Difference: three compositions were prepared, differing in the amount of biologically active substance with antibacterial and bacteriostatic effects, namely erythromycin.
  • the surface density of the non-woven fibrous-porous fabric ⁇ 5-25 g / m 2 .
  • Example 55 is carried out analogously to example 53, but the sample is molded onto a flat stationary electrode. Specimen characteristic: breaking load at uniaxial tension of 2.6 N, elongation at break of 13.1%.
  • Specimen characteristic breaking load at uniaxial tension 12.4 N, elongation at break 8.3%.
  • the modified web is subjected to uniaxial tension on a tensile testing machine.
  • the group of examples 65-69 The effect of chemical modification of a nonwoven fabric from biopolymer fibers of chitosan or a salt of chitosan and an organic acid on the elastic-plastic properties of the material (for example, a nonwoven fibrous-porous fabric from biopolymer fibers of chitosan acetate).
  • Examples 70-72 Cultivation of epithelial-like MA-104 cells and human skin fibroblasts on a non-woven fibrous-porous fabric of biopolymer chitosan fibers.
  • Example 70 Use a non-woven fibrous-porous fabric from biopolymer chitosan fibers obtained in example 51 and modified in example 67.
  • the cloth is sterilized, placed in a sterile Petri dish, filled with growth medium with the addition of 10% cattle fetal serum and a suspension of MA cells is introduced -104 at a concentration of 3 ⁇ 10 5 cells / cm 2 .
  • the formation of a complete monolayer of cells is observed after 1 day of cultivation (Fig. 4).
  • culture of the embryonic epithelium MA-104 on another Petri dish cell viability and their ability for further adhesion and proliferation is maintained.
  • Example 72 is performed analogously to example 70. The difference is that normal fibroblasts isolated from human skin are used in a concentration of not less than 1 million in 1 ml. The formation of a complete monolayer of cells is observed in the period from 5 to 7 days.
  • Examples 70-72 show the high biocompatibility of a non-woven fibrous-porous fabric from electrospun biopolymer chitosan fibers with dermal and epithelial cells, which allows positive recommendations for its use in medicine, pharmacology, cosmetology, etc.
  • Example 73 The use of a biological dressing of a non-woven fibrous-porous fabric, formed from biopolymer fibers of chitosan or a salt of chitosan and an organic acid, for the treatment of wounds of various etiologies.
  • the created biological dressing in the form of a wound cover made of non-woven fibrous-porous fabric of biomedical purpose from electro-spun fibers of chitosan or a salt of chitosan and organic acid was used to treat burns of the P-III degree A in 15 people, residual long-term non-healing wounds - in 18, donor wounds - in 8, trophic ulcers - in 5, bedsores - in 3, as a temporary closure of wounds in the area of deep burns after necrectomy in order to prepare them for auto dermoplasty - in 5, for the treatment of wounds closed by autodermografts - in 5.
  • the area of burn wounds, for which treatment was used biological dressing ranged from 0.5 to 15% of the body surface.
  • Evaluation of the effectiveness of wound dressings was carried out on the basis of clinical observations. Control over the course of the wound process was carried out on the basis of clinical data (color and nature of the exudate, relief of signs of inflammation, time of appearance of granulations, formation of the epithelial layer), the timing of completion of epithelization, and the duration of individual phases. The subjective sensations of the patient (soreness, burning, itching) were also evaluated, side effects were revealed, the usability of the dressings was evaluated.
  • wound coverings promotes earlier regeneration of the upper layer of the skin and quick self-healing of superficial wounds, the growth of granulation tissue and accelerated preparation of wounds for transplant autoderm grafts in the deep wound area, stimulates marginal and islet epithelization in the treatment of long-term non-healing wounds, reduces blood loss in the donor area wounds.
  • Coatings can be on the wound for a long time, atraumatic, and also easily peel off as the wound epithelializes, which allows the dressing to be performed painlessly and without trauma to the underlying wound tissue. In some cases, the complete restoration of the lost skin is achieved by a single application of the coating.
  • These properties of the developed biological dressings can protect wounds from infection, prevent additional trauma to the newly formed epithelium, significantly reduce the number and frequency of dressings, the number of anesthetic benefits, reduce plasma loss in the area of extensive wounds, which reduces the need for victims of transfusion of protein fluids.
  • wound dressings based on a non-woven fibrous-porous web of biomedical use from electrospun chitosan fibers provide optimal conditions for regeneration and uncomplicated course of the wound process, have a stimulating effect on regenerative processes in wounds of various etiologies, and contribute to timely epithelization of wounds, which can significantly accelerate the process healing, protect the wound from the occurrence of the infectious process and trauma, reduce the treatment time for the patient s and prevent the formation of gross scars.
  • the developed biological dressing has a number of unique characteristics in comparison with well-known compositions of the same purpose: improved consumer properties, well tolerated by patients, reduces the consumption of dressings and expensive medications, convenient in use, which allows it to be used to provide medical care to patients with wounds of various etiologies, including in extreme conditions.
  • the use of the created biological dressing is an effective way to treat wounds of various etiologies, depending on the objective state of the wound and the stage of its healing, and can be recommended for the treatment of II-degree burns, donor sites, long-healing wounds, trophic ulcers, pressure sores and other skin defects.
  • auxiliary polymer polyethylene oxide in an amount of 0.012-0.4 wt.% when using acid-soluble samples of chitosan, polyethylene oxide in an amount of 0.069-0.6 wt.%, polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone in an amount of 1.43-1.92 wt.% when using water-soluble samples of chitosan;
  • auxiliary polymers polyethylene oxide in an amount of 0.012-0.4 wt.% and cellulose diacetate in an amount of 0.051-0.09 wt.%;
  • hemostatic hemostatic, antiseptic, antimicrobial drugs, local anesthetics, proteolytic enzymes, etc.
  • auxiliary polymer polyethylene oxide in an amount of 0.25-9.3 wt.% when using acid-soluble samples of chitosan, polyethylene oxide in an amount of 1.0-24.2 wt.% when using water-soluble samples of chitosan,
  • auxiliary polymers polyethylene oxide in an amount of 0.25-9.3 wt.% and cellulose diacetate in an amount of 4.0-7.3 wt.%;
  • the dressing may contain a proteolytic enzyme, an antimicrobial, antiseptic, hemostatic or analgesic drug.
  • the dressing is a healing wound dressing and has a number of unique characteristics, due to its own properties of the canvas:
  • the stimulating effect of wound dressing is also due to the introduction of biologically active substances in tissues that stimulate regeneration and create a structural basis for epithelization, vascular sprouting and growth of granulation tissue.
  • the coating structure provides favorable conditions for the migration of cells and the formation of their monolayers.
  • a biological dressing in the form of a wound cover made of a non-woven fibrous-porous fabric of biomedical purpose from electro-spun nanofibers of chitosan or a salt of chitosan and an organic acid provides conditions that are optimal for healing on the wound surface, which leads to a reduction in the treatment time, as well as improved functional and cosmetic treatment results by reducing the possibility of scar formation.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к химической и биохимической технологии, в частности, к способам получения растворов для формования биополимерных волокон из хитозана, к получению биополимерных волокон и нетканых волокнисто-пористых материалов из хитозана методом электроформования, а также к медицине, конкретно к новым биологическим повязкам на основе хитозана, предназначенным для лечения ран различной этиологии (ожогов II - ШАБ степени, донорских участков, длительно незаживающих ран, трофических язв, пролежней и других дефектов кожного покрова), позволяющим ускорить процесс заживления, создать оптимальную среду для регенерации, защитить рану от возникновения инфекционного процесса и травматизации, предотвратить образование грубых рубцов. Группа изобретений может быть использована в химической, биохимической и косметической промышленности, биологии, медицине, фармакологии, а также в научно-исследовательской практике в этих областях.

Description

БИОПОЛИМЕРНОЕ ВОЛОКНО, СОСТАВ ФОРМОВОЧНОГО РАСТВОРА ДЛЯ
ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ФОРМОВОЧНОГО РАСТВОРА, ПОЛОТНО БИОМЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ, СПОСОБ ЕГО МОДИФИКАЦИИ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПОВЯЗКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАН Область техники
Группа изобретений относится к химической и биохимической технологии, в частности, к способам получения растворов для формования биополимерных волокон из хитозана, к получению биополимерных волокон и нетканых волокнисто-пористых материалов из хитозана методом электроформования, а также к медицине, конкретно к новым биологическим повязкам на основе хитозана, предназначенным для лечения ран различной этиологии (ожогов II - ШАБ степени, донорских участков, длительно незаживающих ран, трофических язв, пролежней и других дефектов кожного покрова), позволяющим ускорить процесс заживления, создать оптимальную среду для регенерации, защитить рану от возникновения инфекционного процесса и травматизации, предотвратить образование грубых рубцов. Группа изобретений может быть использована в химической, биохимической и косметической промышленности, биологии, медицине, фармакологии, а также в научно-исследовательской практике в этих областях.
Предшествующий уровень техники
Аминополисахарид животного происхождения хитозан, получаемый из хитина панцирей членистоногих, характеризуется рядом ценных свойств - не токсичен, в процессе получения полностью утрачивает антигенность, обладает высокой сорбционной способностью, совместим с большинством лекарственных средств, проявляет антибактериальное и противогрибковое действие, биосовместим с тканями человека, влияет на процессы регенерации поврежденных кожных покровов, биодеградируем естественным метаболическим путем и др. Важной особенностью хитозана является сохранение, а в ряде случаев улучшение этих полезных качеств у формованных изделий на его основе.
Хитозан широко используется в биотехнологии, фармакологии и является основным компонентом многих новых лекарственных, косметических и др. препаратов. Биосрвместимость с живыми тканями, близость по функциональньм качествам к компонентам дермы in vivo, биоинертность, биоразлагаемость. биоцидные и другие свойства хитозана определяют перспективность разработки на его основе новых материалов медико-биологического назначения. Макромолекула хитозана имеет гетероцепное строение и построена из звеньев остатков / глюкозамина (в основном) и -ацетил-£)-глюкозамина, связанных р-1,4-гликозидными связями. В настоящее время термином хитозан принято называть сополимер со степенью деацетилирования (количество звеньев -глюкозамина) выше ~75 мольн.% [Хитин и хитозан: Получение, свойства и применение / Под ред. К.Г. Скрябина, Г.А. Вихоревой, В.П. Варламова. М.: Наука. 2002. 368 с]. Структурная формула макромолекулы хитозана приведена ниже, индекс п - х соответствует степени деацетилирования хитозана.
Figure imgf000004_0001
Остаток Остаток
D-глюкозамина Л'-ацетил-О-глюкозамина
Замечено, что практически все функциональные свойства хитозана зависят от его молекулярных параметров, в частности, молекулярной массы ( М ) и степени деацетилирования (СД) [Holme Н.К., Hagen A., Dornish М. // Chitosan Per os: from Dietary Supplement to Drug Carrier. Grottammare: Atec. 2001. P.153-163; Куликов C.H., Чирков C.H., Ильина A.B. и др. // Прикладная биохимия и микробиология. 2006. Т.42. . С.224-228; Шиповская А.Б., Фомина В.И., Казмичева О.Ф. и др. // Высокомолек. соед. 2007. Т.49 Б. 2. С.2195-2199]. Например, высокомолекулярный хитозан со средневязкостной молекулярной массой
Мц > 50 кДа не растворим в воде и растворим в водных растворах органических и одноосновных неорганических кислот. Образцы низкомолекулярного хитозана с η < 40 кДа и СД > 70 мольн.% хорошо растворяются в воде. С увеличением СД до 85 мольн.% усиливается антибактериальное действие полимера [Герасименко Д.В., Авдиенко И.Д., Банникова Г.Е. и др. // Прикладная биохимия и микробиология. 2004. Т.40. Ν°3. С.301-306; Герасименко Д.В., Авдиенко И.Д., Банникова Г.Е. и др. // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: Матер, седьмой Международ, конф. М.: Изд-во ВНИРО. 2003. С.233-238], повышается селективность полимерного материала [Агеев Е.П., Вихорева Г.А., Матушкина Н.Н.и др. // Высокомолек. соед. 2000. Т.42 A. Ν°2. С.333-339] и др. В медицине, фармакологии, косметологии целесообразнее использовать образцы хитозана в широком диапазоне молекулярных масс и со степенью ацетилирования СД > 80 мольн.%.
В настоящее время одним из перспективных направлений переработки хитозана в материалы биомедицинского назначения является получение на его основе волокон с диаметром от нано- (нм) до микрометров (мкм), а также нетканых волокнисто-пористых материалов с наноразмерными порами.
На сегодняшний день единственным высокопроизводительным и апробированным в промышленности методом получения полимерных нановолокон и волокон субмикронного диаметра является электродинамический метод (электроформование). В основе метода лежит процесс образования тонких полимерных струй под действием электрического поля высокой напряженности с последующим высыханием струи и оседанием в виде однородного по длине волокна. Использование нановолокон для создания нетканых материалов биомедицинского назначения обусловлено рядом присущих волокнам наноскопического и субмикронного диаметра уникальных свойств, в числе которых большая удельная площадь поверхности и сверхмалый размер пор. Известно, что малый размер пор способствует фильтрации наноразмерных частиц уже на поверхности материала, а также препятствует диффузии находящейся в порах материала жидкости, эффективно удерживая ее внутри. С другой стороны, при использовании нетканого материала с наноразмерными порами и включением лекарственных веществ, могут быть осуществлены точное дозирование и адресная доставка препарата к поврежденным тканям. Эти свойства необходимы в клинической практике применения нетканого волокнисто-пористого материала для улучшенной абсорбции раневого отделяемого, надежной биологической защиты раневой поверхности на этапе восстановления эпителия, создания эффекта управляемого влияния на процессы регенерации и т.п.
Известен состав раствора для формования волокон из хитозана электродинамическим способом, включающий хитозан в концентрации С = 6- 8 мас.% и грифторуксусную кислоту или хитозан С= 8 мас.% и смесь трифторуксусной кислоты с дихлорметаном в соотношении компонентов 90: 10- 70:30 [Ohkawa К., Cha D., Kim Н. et al. // Macromolec. Rapid Communic. 2004. V.25. P.1600-1605. DOI: 10.1002/marc.200400253]. Электропряденое волокно, полученное из растворов хитозана в трифторуксусной кислоте, характеризуется диаметром d= 330-610 им, из растворов хитозана в смеси трифторуксусной кислоты с дихлорметаном - d= 200-660 нм.
Недостатком является использование агрессивных растворителей - трифторуксусной кислоты и дихлорметана, небольшое количество которых неизбежно остается в готовом волокне. Трифторуксусная кислота обладает сильной кислотностью и быстро проникает в ткани, вызывая тяжелые ожоги кожи, глаз, слизистых оболочек и др. Вдыхание паров трифторуксусной кислоты вызывает отек легких. Дихлорметан очень летуч, в организме метаболизируется до монооксида углерода, что может вызвать острое отравление. Длительный покровный контакт с дихлрометаном может вызвать накопление его в жировых тканях и привести к ожогу. При длительной работе с дихлорметаном возможно поражение печени и нейропатия. ПДК дихлорметана в рабочей зоне 50мг/м3, в воде водоёмов не более 7.5 мг/л. Существенным недостатком является также нестабильность процесса электроформования.
Известны составы формовочных растворов для электроформования волокон из хитозана, включающие хитозан со СД = 56-65 мольн.% в концентрации С= 7 мас.% и уксусную кислоту концентрации Ск = 90% [Geng X., Kwon Oh-H., Jang J. // Biomaterials. 2005. V.26. P.5427-5432. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2005.01.066] или хитозан со СД = 75-85 мольн.% в концентрации С = 3-5· мас.% и уксусную кислоту Ск = 80-90% [Vrieze De S., Westbroek P., Camp T.V., Langenhove Van L. // J. Mater. Sci. 2007. V.42. P.8029-8034. DOI: 10.1007/sl0853-006-1485-6]. Средний диаметр получаемого электропряденого волокна составляет -130 нм и 50-100 нм, соответственно.
Недостатком является использование хитозана с низкой степенью деацетилирования, что ограничивает применение волокна в медицинской практике. Кроме того, используется концентрация уксусной кислоты, близкая к ледяной уксусной кислоте, что экологически и экономически не целесообразно. Существенным недостатком является также нестабильность процесса электроформования волокна: незначительное увеличение концентрации хитозана в растворе (например, с 7 мас.% до 8 мас.%) или средневязкостной молекулярной массы хитозана (например, с п = 106 кДа до 398 кДа), а также снижение концентрации уксусной кислоты (например, с Ск = 90% до 80%) приводит получению волокон с большим количеством дефектов. Описан способ получения хитозановых волокон линейной плотности 0.52- 1.0 Текс из раствора полимера С = 3-4 мас.% в 2%-ной уксусной кислоте способом мокрого формования в осадительную ванну, содержащую 2% NaOH и 10% Na2S04, с последующей фильерной вытяжкой от -45 до +90% и пластификационным вытягиванием от 20 до 110% [Илларионова Е.Л., Калинина Т.Н., Чуфаровская Т.И., Хохлова В.А. // Хим. волокна. 1995. N°6. С.18-22]. При этом используют хитозан с п = 230-516 кДа и СД = 75-99.5 мольн.%. Полученные волокна перерабатывают в иглопробивной нетканый материал и изготовляют салфетки или тампоны.
Недостатки: способ мокрого формования в осадительную ванну и, соответственно, низкая производительность процесса, необходимость фильерной и платификационной вытяжки. Цель - получения волокна из хитозана электростатическим методом - в способе не ставилась.
Расширению областей и эффективности применения хитозансо держащих материалов медико-биологического назначения способствует возможность их модификации, в том числе путем смешения хитозана с другими полимерами. Наиболее перспективными представляются смеси хитозана с биологически инертными искусственными полимерами многоцелевого назначения (применяемых в медицине, фармакологии, косметологии и т.п.): полиэтиленоксидом [Алексеев В. Л., Кельберг Е.А., Бронников СВ., Евмененко Г.А. // Высокомолек. соед. 2001. Т.43 A. NolO. С.1856-1860], поливиниловым спиртом [Мухина В. Р., Пастухова Н.В., Семчиков Ю.Д. и др. // Высокомолек. соед. 2001. Т.43 A. JVTslO. С.1797-1804; Внучкин А.А. // Автореф. канд. химич. наук. СПб. 2009], поливинилпирролидоном [Патент РФ jV°2247555, МПК А61К7/48, А61К31/14, А61КЗ 1/722, А61Р31/04; Патент РФ М>2379025, МПК А61К9/06, А61К31/79, А61КЗ 1/722], диацетатом целлюлозы [Du J., Hsieh Y.-L. // Cellulose. 2009. V.16. P.247-260. DOI: 10.1007/sl0570-008-9266-9] и др.
Смесевые хитозансодержащие материалы можно получить в виде электропряденых волокон и нетканых волокнисто-пористых полотен из общего формовочного раствора, получаемого посредством смешения водно-кислотного раствора хитозана и водного раствора вспомогательного полимера. Добавка второго полимерного компонента в формовочный раствор хитозана приводит к устойчивому и воспроизводимому электроформованию и получению волокна практически без наличия дефектов. Известен состав формовочного раствора для получения хитозансодержащего волокна способом электродинамического формования, включающий хитозан с η = 210 и 1300 кДа, степенью деацетилирования СД = 77-78 мольн.% и поливиниловый спирт в соотношении компонентов 70:30-30:70 с общей концентрации полимера в растворе Сп = 1-4.5 мас.%, муравьиную кислоту или 0.2 М уксусную кислоту [Ohkawa К., Cha D., Kim Н. et al. // Macromolec. Rapid Communic. 2004. V.25. P.1600-1605.v DOI: 10.1002/marc.200400253]. Хитозан растворяют в растворе кислоты, поливиниловый спирт - в воде, затем осуществляют смешение растворов в заданном соотношении компонентов. Волокна, полученные из раствора смеси хитозан: поливиниловый спирт = 70:30, характеризуются большим количеством дефектов в виде утолщений и капель. Волокна, полученные из раствора смеси хитозан: поливиниловый спирт = 50:50 с использованием хитозана с = 210 кДа в муравьиной кислоте имеют диаметр d= 80-170 нм, из раствора смеси хитозан: поливиниловый спирт = 30:70 - d= 110-220 нм. Волокна, полученные из раствора смеси хитозан: поливиниловый спирт = 50:50 с использованием хитозана с п = 1300 кДа в муравьиной или 0.2 М уксусной кислоте характеризуются d= 120-270 нм.
Недостатком является низкая степень деацетилирования хитозана, использование муравьиной кислоты (что недопустимо при получении биомедицинских материалов). Кроме того, устойчивое формование бездефектного волокна наблюдается только из растворов смесей хитозан: поливиниловый спирт при большом содержании второго полимерного компонента (> 50%). В связи с чем, основное содержание волокна составляет поливиниловый спирт, который, в отличие от хитозана, не является биологически активным полимером и не проявляет антибактериальные, репаративные и др. свойства.
Значительная часть литературных и патентных источников касается процесса электроформования, свойств и морфологии бикомпонентных нановолокон из смесей хитозана с полиэтиленоксидом в разном соотношении компонентов.
Известны составы для электроформования хитозансодержащего волокна из растворов смесей хитозана с полиэтиленоксидом в относительно разбавленной уксусной кислоте. Например, из растворов смесей хитозан:полиэтиленоксид = 50:50 или 67:33 с общей концентрацией полимера Сп = 4-6 мас.% в 2%-ной уксусной кислоте получают волокна с диаметром 80-180 нм [Duan В., Dong С, Yuan X., Yao К. // J. Biomater. Sci. Polymer Edn. 2004. V.15. jY°6. P.797-811], из растворов смесей хитозан:полиэтиленоксид = 25:75 с общей концентрацией полимера Сп = 5 мас.% в 3%-ной уксусной кислоте формуют при температуре 70°С волокна с core-shell структурой и d= 340-495 нм [Zhang J.-F., Yang D.-Z., Xu F. et al. // Macromolec. 2009. V.42. А. P.5278-5284. DOI: 10.1021/ma900657y]. Нановолокна из растворов смесей хитозан:полиэтиленоксид с общей концентрацией полимера Сп = 2.2- 3 мас.% в 0.5 М уксусной кислоте получают только при соотношении полимерных компонентов в смеси 60:40 [Bhattarai N., Edmondson D., Veiseh О. et al. // Biomaterials. 2005. V.26. P.6176-6184. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2005.03.027]. Для получения нановолокна из растворов смесей хитозан:полиэтиленоксид = 90:10 в 0.5 М уксусной кислоте в систему добавляют сурфактант (Triton Х-100™ в количестве 0.3%) и сорастворитель (диметилсульфоксид в количестве 10%).
Недостатком всех составов, за исключением состава хитозан:полиэтиленоксид = 90: 10, является малое содержание хитозана в формовочном растворе. Получение нановолокна из раствора смеси хитозанлолиэтиленоксид в соотношении компонентов 90: 10 требует дополнительного введения неионогенного поверхносто-активного вещества и диметилсульфоксида. Все это существенно снижает биосовместимость, биодеградируемость и другие полезные свойства электропряденого волокна.
Известны также составы для электроформования хитозансодержащего нановолокна из растворов смесей хитозана с полиэтиленоксидом в концентрированной уксусной или муравьиной кислоте.
Известен состав прядильного раствора для формования нановолокон с d= 60-145 нм, включающий хитозан и полиэтиленоксид или N- карбоксиэтилхитозан и полиэтиленоксид в соотношении компонентов 50:50 с общей концентрацией полимера в растворе Сп= 1.7-2 мас.%, уксусную кислоту концентрации Ск == 85% или муравьиную кислоту CK = S5% [Penchev Н., Paneva D., Manolova N., Rashkov I. // Macromolec. Biosci. 2009. . P.884-894. DOI: 10.1002/mabi.200900003].
Недостатками является небольшое содержание хитозана и низкая общая концентрация полимеров в формовочном растворе, что экономически не целесообразно. Содержание биополимера хитозана в готовом волокне также невелико. Известен состав формовочного раствора, включающий хитозан и полиэтил еноксид в соотношении компонентов 62.5:37.5 - 30:70 с общей концентрацией полимера Сп = 2.5-4 мас.%, уксусную кислоту Ск = 32-45%, из которого формуют волокно с d= 100-180 нм [Klossner R.R., Queen Н.А., Coughlin A.J., Krause W.E. // Biomacromolec. 2008. V.9. jNblO. Р.2947-2953]. При этом используется хитозан со СД = 75-85 мольн.%. Хитозан растворяют в уксусной кислоте Ск = 80-90%, полиэтиленоксид - в воде (время приготовления гомогенных растворов индивидуальных полимеров 24-72 ч), затем осуществляют смешение полученных растворов в заданном соотношении компонентов. Отмечено также влияние содержания хитозана в формовочном растворе на диаметр электропряденого композитного волокна. Так, более тонкие волокна получаются при электроформовании из растворов смесей хитозан: полиэтиленоксид с большим содержанием хитозана.
Недостатком является то, что раствор и электропряденое волокно содержат сравнительно малое количество биосовместимого полимера, сравнительно низкая степень деацетилирования используемого хитозана, а также длительность и многостадийность процесса получения формовочного раствора. Задача получения волокна из водных растворов водорастворимого хитозана в способе не ставилась.
Имеется ряд патентов, описывающих способ получения волокон из хитин- хитозана и многокомпонентных композитных волокон из смеси хитозана с другими природными и синтетическими полимерами, а также нетканого волокнисто- пористого материала на их основе.
Известен способ электроформования нановолокон из растворов хитин- хитозана в N-метилморфолиноксиде, гексафлуоро-2-пропаноле, гидратированном гексафлюороацетоне и муравьиной кислоте [Патент KR 2005/10-0032656 А].
Недостатком является использование агрессивных и технологически не приемлемых растворителей.
Известен способ электроформования биокомпозитных нановолокон из смеси хитозана или олигохитозана с альгиновой кислотой в соотношении компонентов хитозан (о лигохитозан):альгиновая кислота в готовом волокне 20:80 - 1 :99 с использованием в качестве растворителя полимеров и олигомера водных растворов уксусной (Ск = 1%), соляной (Ск= 1-5%) и т.п. кислот [Патент WO 2007/093805 А1, МПК A61L15/28; C08J5/18; D01F8/18]. Недостатки: максимальное содержание аминополисахарида хитозана в сухом волокне не превышает 80%, невозможность получения биокомпозитного волокна из водных растворов полимеров.
Известны способы получения электростатическим методом композитных нановолокон и нетканого материала на их основе из смесей хитозана с синтетическими полимерами: полиамидами [Патент KR 2007/10-0749966 В1 ; Патент CN 2009/10-1502759 А], полиэфирами (например, полиэтилентерефталатом) [Патент KR 2006/10-0652496 В1].
Главный недостаток - использование агрессивных растворителей (гексафлуороизопропанола, муравьиной кислоты и др.) для растворения синтетического полимера.
Известен способ получения нетканого волокнистого функционального материала, содержащего синтетический полимер полилактид, биополимеры хитозан, пептид, зеин, желатину, коллаген [Патент JP 2008/38271 А]. Описан способ получения биодеградируемого композитного нетканого материала из нановолокон, содержащих, мас.%: хитозан 0-50, полилактид и полигликолид 49.9- 99.9, противовоспалительные и антибактериальные лекарства 0.1-25 [Патент CN 2009/10-1491689 А]. Известен способ получения волокнистого скаффолда биомедицинского назначения, включающий макромолекулы синтетических полимеров - полилактида, полигиколида, сополимеров полилактида и полигиколида, полигидроксибутирата, полигидроксивалериата, биополимеров - хитозана, хитина, альгиновой кислоты, коллагена, желатины и гиалуроновой кислоты [Патент KR 10-2007-0024092, МПК A61L27/14, A61L27/20, A61L27/40]. Описан способ получения электростатическим методом нетканого материала, содержащего хитозан, биодеградирующий природный полимер (коллаген, желатину, полиглутаминовую кислоту, шелк, целлюлозу, альгиновую кислоту, гиалуроновую кислоту), биодеградирующий синтетический полимер (полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, полигидроксибутират, полигидроксибутиратгидроксивалериат, полилактид, полигликолид, сополимеры полилактида с полигликолидом, поликапролактон, полиэфир, полиангидрид) и фактор роста клеток [Патент KR 2008/10-0104932 В1]. Описаны электропряденые аморфные фармацевтические композиции, предназначенные для изготовления стабильных твердых дисперсий аморфной формы лекарственного средства в полимерных нановолокнах, состоящие из водо- или неводорастворимого волокнообразующего полимера, или их комбинаций и частиц лекарственного вещества, в частности, из хитозана и его производных, полиэтиленоксида, поливинилацетата, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, гиалуроновой кислоты, альгината, каррагинана, производных целлюлозы (Na- карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталат целлюлозы), некристаллической целлюлозы, крахмала и его производных (гидроксиэтилкрахмала, гликолят натрий-крахмала), альбумина, желатины, коллагена, полиакрилатов и их производных (такие как члены семейства полимеров Eudragit от компании Rohm Pharma), полиальфагидроксикислоты, полиальфааминокислоты и их сополимеры, сложные полиортоэфиры, полифосфазины или полифосфоэфиры. [Патент РФ .331411, МПК А61К9/48, А61 К9/20, А61 К9/52, А61 К9/22] .
Главными недостатками указанных композиций является их многокомпонентность, большое количество вспомогательного(ных) полимера(ов), сложная структурная организация и высокая себестоимость.
Имеются также патенты, описывающие составы формовочных растворов для формования двух- и трехкомпонентных композитных хитозансодержащих волокон со сравнительно высоким содержанием хитозана, способы получения и составы этих волокон и нетканого волокнисто-пористого материала на их основе, включающие хитозан и дополнительно полиэтиленоксид и/или другие инертные синтетические и природные полимеры.
Известны способы получения трехкомпонентных композитных волокон с d= 50-500 нм и составы прядильных растворов для их формования. Например, предложен способ получения композитного нановолокна, содержащего хитозан:серин:полиэтиленоксид в соотношении компонентов 66:17:17 [Патент JP 2008/163520 А]. Описан способ получения нетканого волокнистого материала из нановолокон, содержащих, мас.%: хитозан 10-90 и смесь полиэтиленоксида с поливиниловым спиртом остальное [Патент CN 2004/1569254 А]. Соотношение полиэтиленоксид:поливиниловый спирт варьируют от 90:10 до 10:90. Формование проводят из растворов с общей концентрацией полимера Сп = 4-8 мас.% в уксусной кислоте при напряжении электрического поля 5-30 кВ, объемном расходе 0.1-0.5 мл/ч, межэлектродном расстоянии 5-25 см. Главный недостаток данных способов и составов - максимальное содержание хитозана в электропряденом волокне не превышает 90%.
Известен способ получения двухкомпонентного хитозансодержащего волокна с d= 60-120 нм и содержанием хитозана до 96.3% электроформованием растворов смеси хитозана с полиэтиленоксидом или поливиниловым спиртом в трифторуксусной кислоте или других тригалогенкарбоновых кислотах [Патент WO 2009/011944 А2, МПК D01F6/02, D01D5/00, C12N0/00]. При этом используется хитозан со СД = 72-83 мольн.%. Получаемый материал дополнительно обрабатывают сшивающим агентом - глутаровым альдегидом.
Недостатками способа является использование агрессивных канцерогенных растворителей, что исключает применение получаемого материала в медицине, фармакологии и т.п.; дополнительная обработка с применением токсичного глутарового альдегида, что приводит к образованию сшивок между глутаровом альдегидом, хитозаном и полиэтиленоксидом или поливиниловым спиртом, сопровождающееся утратой водорастворимости, биодеградируемости и эластичности волокна и материала в целом. Цель - получение нановолокна из водных растворов смесей хитозана с полиэтиленоксидом или поливиниловым спиртом - в способе не ставилась.
Известны также способы получения хитозансодержащих искусственных волокон, обладающих антибактериальной активностью к Staphylococcus aureus, Streptococcus salivarius, Pseudomonas aeruginosa, биосовместимостью и биодеградируемостью, из хитина путем измельчения хитина, деацетилирования до хитозана с СД = 91 мольн.% и более, ксантогенирования и мокрого формования [Патент РФ jNs2258102, МПК D01F4/00, С08В9/00], а также из хитозана путем измельчения хитозана, добавления раствора NaOH, проведения мерсеризации хитозана с последующим ксантогенированием, мокрого формования из полученной вискозы хитозана, отделки и сушки [Патент РФ N°2278188, МПК D01F4/00, С08В9/00]. Полученное волокно содержит 10-100 мас.% хитозана, имеет толщину 16.6-17.2 текс, прочность 105-125 мН/текс, удлинение при разрыве 1 1-13%.
Недостатком является длительность и трудоемкость способа; микронный диаметр, высокая прочность и низкие эластичные свойства волокна. Задача получения хитозансодержащего нановолокна с антибактериальной активностью методом электростатического формования для получения лечебного покрытия для ран в способе не ставилась. Между тем, использование электропряденых нетканых волокнисто- пористых материалов из волокон хитозана с нано- и субмикронным диаметром в качестве раневых покрытий или других биологических повязок чрезвычайно перспективно. Это обусловлено как ценными лечебными функциями аминополисахарида хитозана, так и уникальными особыми свойствами электропряденых волокон и материалов на их основе, определяемые малым размером (диаметром) нановолокна, отсутствием протяженных дефектов, высокой удельной поверхностью материала и др. Однако, до настоящего времени о применении нетканого полотна из нановолокон хитозана в клинической медицинской практике не известно.
Актуальность разработки и совершенствования раневых покрытий диктуется задачами современной хирургии и низкой эффективностью традиционных перевязочных средств. В медицине давно стоит проблема получения искусственных материалов, обладающих физико-химическими и биологическими свойствами, близкими к свойствам кожи, которые можно использовать в качестве раневых покрытий.
Условиями, обеспечивающими оптимальное заживление раны, являются: влажность раневой поверхности, достаточное напряжение кислорода в тканях раны, отсутствие избыточного количества раневого экссудата, предотвращение вторичного инфицирования, защита от внешних травмирующих воздействий и тепловых потерь.
Исходя из этого, сформулированы требования к современным повязкам. Роль повязки сводится не только к защите раны от внешней среды и механической травматизации, ее назначение - активное воздействие на раневой процесс за счет создания наилучших условий для заживления и необходимой дозировки лекарственных средств, а также благоприятного микроклимата, достигаемого оптимальной паро- и газопроницаемостью и своевременным, дренажом экссудата. Кроме того, повязка должна хорошо моделироваться на ране, плотно прилегать к раневой поверхности, иметь достаточную эластичность и механическую прочность, быть атравматичной, не оказывать токсического и местнораздражающего действия, не иметь антигенных и пирогенных свойств, быть устойчивой к стерилизации, комфортной в ношении, удобной в наложении и удалении, длительно эксплуатироваться на ране, иметь большой срок хранения. Используемые для этой цели раневые покрытия должны отвечать следующим требованиям: изолировать рану от попадания инфекции, защищать ее от высыхания, эффективно удалять избыток раневого экссудата и его токсических компонентов, обеспечивать влажную среду, газообмен, постоянную температуру вокруг раны, уменьшать теплоотдачу, обладать определенными антибактериальными свойствами, создавать оптимальную среду для регенерации и эпителизации, предотвращать травматизацию раны, потери тепла, белка и тканевой жидкости, защищать рану от загрязнения макрочастицами, возможность быть носителями для лекарственных препаратов. Биоматериалы, применяемые для создания раневых покрытий, должны быть достаточно прочными и эластичными, устойчивыми к стерилизации, удобными в применении для больного и медперсонала, биосовместимыми с дермальными тканями, а так же биодеградирующими [Шаповалов С.Г. // ФАР Миндекс-Практик.
Figure imgf000015_0001
Однако, ни одно из имеющихся к настоящему времени биопокрытий не удовлетворяет хирургов в полной степени. Все это ставит задачу разработки нового поколения материалов для решения проблем хирургии, способных не только выполнять защитные функции (закрытие раны от внешнего инфицирования, антибактериальное воздействие, дозированное сорбирование раневого экссудата и др.), но и способствовать развитию репарационных процессов вплоть до полной эпителизации поврежденной поверхности. Кроме того, одним из свойств новых биопокрытий должно явиться их эффективное воздействие на рану, что позволит уменьшить число болезненных перевязок и значительно увеличить интервал между ними.
В настоящее время наиболее удачно решают эту проблему покрытия, выполненные в виде листов или пленок из смеси синтетических полимеров и полимеров биологического происхождения, поскольку покрытия, выполненные только из синтетических полимеров, например, монокомпонентные полиуретановые [Патент США JN°2871218, МПК C08G18/66; C08G18/76; C08G18/00] или многокомпонентные из смеси полиуретана и полиаллилового эфира [Патент ФРГ N°34098558], обладают хорошими физико-механическими свойствами, достаточно прочные, водо- и паропроницаемые, но выполняют только защитную функцию и не обладают способностью стимулировать регенерационные процессы. С другой стороны, покрытия, выполненные только из биополимеров, например, монокомпонентные из коллагена [Патент США N°4578067, A61L15/32; A61L15/16; A61F13/16; A61L15/00] или многокомпонентные из смеси желатина и хитозана [Патент США J °4572906, A61L26/00; C08L5/08; C08L89/06; A61F13/00; А61К31/70; А61К37/00; C09D3/04], смеси коллагена, хитозана и гликозоаминогликанов [Патент WO 88/10123, МПК A61L27/00; A61L27/26; A61L27/34; C08L89/06; C12N5/00; A61L27/00; C08L89/00; C12N5/00; A61L15/04], хорошо стимулируют регенерационные процессы, но обладают низкими физико- механическими свойствами: хрупкие в сухом и непрочные во влажном состоянии, быстро разрушаются под действием ферментов, находящихся в биологических жидкостях раны, что приводит к потере защитных функций.
Известно достаточно много образцов раневых покрытий, отличающихся по химическому составу. Из существующего в настоящее время широкого ассортимента полимерных раневых покрытий в наибольшей степени отвечают всем медико-биологическим требованиям биодеградируемые покрытия из полисахаридов, которые могут быть полезны как на ранних стадиях лечения ран, так и на более поздних. Общими свойствами биосовместимых материалов из полисахаридов (в том числе хитозана) является их гидрофильность, обусловливающая высокую адсорбирующую способность (до 5000%), хорошая адгези к ране, отсутствие токсичности и раздражающего действия, а также гемостатические свойства. Отмечено их стимулирующее действие на процессы заживления ран и ожогов, что способствует более быстрому развитию грануляционной ткани, ускорению эпителизации. Присутствие на ране полисахаридных материалов благоприятно сказывается на репарационных процессах на всех стадиях лечения раны. Основной проблемой получения покрытий из природных полисахаридов является достижение хорошей механической прочности покрытия и устойчивости на ране. Разработка биодеградируемых полимерных покрытий с высокой сорбирующей способностью и различными сроками рассасывания является в настоящее время наиболее актуальным направлением в области создания эффективных биологических повязок для лечения ран.
В настоящее время широко исследуются для решения указанной выше задачи биологические материалы на основе аминополисахарида хитина и его деацетилированного производного хитозана.
В последние годы препараты на основе хитозана и его композиций с другими природными, искусственными или синтетическими полимерами находят применение в регенеративной медицине в качестве порошкообразных [Патент РФ M>2086247, МПК А61К35/70; Алексеев А.А., Феофилова Е.П., Терешина В.М. и др.// Комбустиология. 2002. N°4. http://burn.ru/all/number/show/?id=3493] или гелеобразных дерматопротекторных средств [Патент РФ N°2258515, МПК А61К31/722, А61К31/355, А61К9/08, А61Р17/02], перфорированных пленочных покрытий для лечения ран [Патент РФ JNb2219954, МПК A61L15/28], гидроколлоидных аппликационных покрытий [Патент РФ N°2219955, МПК A61L15/32, A61L15/22, А61Р17/02], покрытий губчатого типа [Патент РФ .422240830, МПК A61L15/44], биологических композиций [Патент РФ jN 2108114, МПК A61L15/28], гидрогелевых перевязочных средств [Патент РФ N°2270646, МПК A61F13/02, A61L15/22, A61L15/44, A61L15/60] и др. При этом у материалов с волокнистой структурой отмечены более высокие кинетические характеристики, а также улучшенные биологические свойства.
Покрытия из хитозана воздухо- и паропроницаемы, препятствуют инвазии извне микроорганизмов, создают оптимальный микроклимат в ране, способствуют клеточному росту и пролиферации в ране. Хитозан, помимо стимулирования пролиферации на первых стадиях раневого процесса, очень полезен на завершающей фазе заживления - перестройке рубца. Его присутствие в ране помогает избежать образования грубых рубцов.
Известна повязка, один из вариантов которой содержит хитозан и выполнен в форме эластичной перфорированной пленки [Заявка РФ JYo99100105/14, МПК A61L15/26, A61L15/28, A61L15/64].
Недостатками являются: многослойность и, как следствие, невозможность полной конгруэнтности с раневой поверхностью, удаление раневого отделяемого путем впитывания сорбирующим слоем повязки, что приводит к неизбежности частой смены повязок.
Известна также биологически активная полимерная сорбирующая пленка, созданная на основе хитозана [Кильдеева Н.Р., Вихорева Т.А., Ларионова А.С, Гальбрайх Л.С. // Современные подходы к разработке эффективных шовных материалов и полимерных имплантатов: Матер. III международ. Конф. М. 1998. 130-131 с], содержащая ферментативный препарат трипсин и модифицированная сшивающим реагентом - додецилсульфатом натрия, проявляющим, кроме того, антимикробные свойства.
Недостатками являются: плохая моделируемость на ране, низкая прочность повязки во влажном состоянии, что создает вероятность выброса раневого отделяемого из повязки в раневую зону, а присутствие токсичного для организма человека реагента - додецил сульфата натрия.
Известна полимерная пленка на рану на основе хитозана, имеющая толщину 5-50 мкм, модифицированная сшивающим агентом - эпихлоргидрином, которая также может содержать 0-20% поливинилового спирта или полиэтиленгликоля и антибактериальные или антисептические вещества [Патент WO 2001/0141820 А1, МПК A61L15/28; A61L15/16].
Недостатки: относительно невысокая адсорбирующая способность пленки, быстрая биодеградация пленки в раневой среде, что затрудняет очищение раны, т.к. адсорбируемое пленкой раневое отделяемое и продукты биодеградации остаются в ране, полное удаление пленки возможно лишь при использовании на относительно сухих ранах.
Известна повязка, представляющая собой перфорированную пленку и содержащая хитозан в виде соли органической кислоты (уксусной, янтарной или гликолевой), глутаровый альдегид, поливиниловый спирт и биологически активную добавку в виде С02-экстрактов лекарственных растений [Патент РФ N°2219954, МПК A61L15/28].
Недостатками повязки: недостаточная конгруэнтность с раневой поверхностью, невысокая адсорбирующая способность, ограниченная паропроницаемость, невозможность своевременного удаления избыточного раневого отделяемого из-за выполнения перфорации в виде отверстий или насечек. В случае использования в качестве биологически активной добавки С02-экстрактов лекарственных растений (например, тысячелистника, облепихи, подорожника, эвкалипта, полыни горькой, зверобоя, кориандра) повышается вероятность развития аллергических реакций. Недостатком является также сложный состав повязки, включение в нее токсичного глутарового альдегида, низкие эластичные свойства из-за увеличения сшивок между глутаровом альдегидом, хитозаном и поливиниловым спиртом.
Известна биологическая композиция для лечения ран «Коллахит», содержащая хитозан, глутаровый альдегид и антисептические препараты - синтетические или растительного происхождения, являющаяся биодеградируемым средством [Патент РФ Ν°2108114, МПК A61L15/28]. Композиция «Коллахит» может быть выполнена в форме пленки или губки. Недостатками являются: высокая адгезия к раневой поверхности, невозможность использования на всех стадиях раневого процесса, необходимость частых перевязок, фрагментируемость повязки в результате ее лизиса при увеличении срока экспозиции повязки на ране, трудности при проведении перевязок, связанные с прилипанием повязок к ране. Прй наличии в ране даже умеренного количества раневого отделяемого отмечается лизис покрытия в течение первых суток его применения и образование на поверхности раны гелеобразной массы, что требовало замены покрытия и необходимости контроля за его целостностью. Кроме того, при получении повязки используется токсичный глутаровый альдегид.
Известны губчатые повязки для лечения ран из смеси желатины, хитозана и формальдегида [Патент КНР N°1097980], целлюлозы и хитозана [Заявка Японии JN°0376029], коллагена и хитозана [Патент WO М 8504413, МПК A01N25/10; A61F13/00; A61F2/10; А61К47/00; А61К9/00; А61К9/22; А61К9/70; A61L15/00; A61L15/32; A61L15/44; A61L15/64; A61L17/00; A61L27/24; A61L27/56; A61L27/58; С08Н1/00; C08L89/00; C08L89/06; С09Н1/00].
Основными недостатками данных губок являются низкая гигроскопичность, высокая плотность, относительно невысокая ранозаживляющая активность, обусловленная либо частичной деструкцией биодеградируемых компонентов губчатойповязки, либо прилипанием губки к ране и плохим подводом кислорода к зоне репарации. Нередко в их состав вводятся антибактериальные средства (обычно фурацилин и гентамицин). Однако эти вещества присутствуют в избыточном количестве и часто вызывают аллергические реакции.
Серьезным недостатком многих повязок является их прилипание к ране, в результате чего перевязки становятся болезненными, а главное при этом происходит травмирование регенерирующих тканей. Многие положительные свойства перевязочных материалов снижаются вследствие повреждений, вызываемых снятием повязки, прилипшей к заживающей ране [Turner T.D., Schmidt R.J., Harding K.G. Advances in wound management. London: John Wiley & Sons, 1986. C.23-29]. Адгезия повязки к ране возникает в силу разных причин. В большинстве случаев происходит «склеивание» покрытия с поверхностью раны. Роль «клея» выполняет экссудат, который при высыхании образует струп. Прочность такого соединения зависит от химической природы полимера в повязке. Известны также коллаген-хитозановые губчатые раневые покрытия [Свидетельство на полезную модель РФ N°8608 U1, МПК A61L15/44], представляющие собой губки для лечения раневых поверхностей в виде пористого эластичного тела из смеси фибрилл коллагена и волокон хитозана, причем фибриллы закреплены в пространстве с помощью сетчатой структуры на основе молекул хитозана и структурообразователя, содержащей биологически активное вещество или его смесь с антибиотиками или антисептиками.
Недостатки: при использовании данных раневых покрытий происходит быстрое всасывание раневого экссудата и набухание губки. Губка постепенно полностью «приживается» к поверхности раны, превращаясь в корку. При обильной экссудации губки нужно менять 1 раз в сутки. Частая смена повязок делает перевязки болезненными, приводит к нарушению эпителизации раны, что травмирует молодой эпителий, удлиняет сроки лечения и нередко способствует формированию грубых рубцов.
Кроме того, общими недостатками для всех губчатых покрытий являются: способность толстых пластов губки пропитываться раневым экссудатом и играть роль субстрата для микробной флоры раны. Большой диаметр пор губки способствует прорастанию грануляций и травматичному удалению покрытия с поверхности ран.
Вне зависимости от этиологии и патогенеза ран принципы наружной терапии дефектов кожи общие и включают: очищение от некротических масс, антисептическую обработку, стимуляцию роста грануляций и процесса эпителизации, механическую защиту ран. Однако способов лечения ран известно множество.
Традиционно с этой целью применяют примочки, влажно-высыхающие повязки, мази, эмульсии, суспензии различных лекарственных средств. Однако эти средства плохо переносятся больными, особенно при больших площадях поражения, высокой болезненности ран, частой смене повязок (влажные повязки присыхают ко дну язвы, мазевые - препятствуют газообмену на поверхности раны, плохо впитывают раневой экссудат). Поэтому в настоящее время предпочтение отдается раневым покрытиям, в состав которых включено лекарственное вещество.
Известен способ лечения ран [Патент РФ jN°2108078, МПК A61F13/02, A61F13/54, A61L15/00] путем наложения поверх раны перфорированного пленочного перевязочного материала, выполненного из полиэтиленовой пленки с нанесенной на ее поверхность комплексной пудрой Брейтмана в виде смеси талька, цефалолексина, стрептомицина, эритромицина, террамицина, тетрациклина, вибромицина, синтомицина, неомицина, канамицина, нистатина, дактарина, канестена и риванола. Перевязки осуществляют по мере необходимости через 24, 48 и 72 ч. Лечение проводят до полного заживления ран.
Недостатки: наличие в перевязочном материале большого количества антибиотиков разного вида повышает частоту аллергических реакций, а полиэтиленовая пленка не обладает ни барьерными, ни сорбционными свойствами и выполняет только функцию механического барьера и является чужеродной для тканей раны.
Известен способ лечения ран [Патент РФ jN°2265454, МПК А61К47/36], заключающийся в том, что на раны накладывают поликомпозиционную перфорированную пленку, которая содержит (мас.%): поливиниловый спирт 9.8- 19.8, хитозан 78.3-89.4, анестетик 0.1-0.2, антибактериального вещества в виде антибиотика аминогликозидного ряда, например гентамицина, 0.5-2.0.
Недостатки этого способа состоят в том, что применяемая повязка имеет низкую механическую прочность, так как не содержит связующих компонентов. Кроме того, содержит большое количество поливинилового спирта, который не является биологически активным полимером и, частично растворяясь в раневом экссудате, нередко обладает местнораздражающим действием.
Известен способ лечения ран [Патент РФ J b2386436, МПК А61К31/14], заключающийся в том, что на рану накладывают поликомпозиционный перевязочный материал, представляющий собой комбинацию геля на основе смеси водорастворимых полисахаридов и пленки, содержащей, по меньшей мере, латекс фторкаучука и полисахарид растительного происхождения, которую накладывают поверх геля. Повязку меняют каждые 2-4 суток до полной эпителизации раны. При необходимости перед наложением перевязочного материала проводят дебризинг - туалет раны, включающий очистку раны от микроорганизмов, мертвой ткани, крови и ее сгустков, вызывающих фагоцитарную воспалительную реакцию. В качестве геля берут гидрогель по патенту РФ N°2180856, МПК A61L15/28 или патенту РФ N°2194535, МПК A61L15/28, преимущественно содержащий водорастворимое производное целлюлозы, соль альгиновой кислоты, каррагинан или пектин или их смесь, воду и антисептик. В качестве пленки берут монослойную пленку по патенту РФ N°2193896, МПК A61L15/28, преимущественно содержащую латекс фторкаучука, водорастворимое производное целлюлозы или соль альгиновой кислоты, или каррагинан, или пектин, или их смесь и антисептик.
Недостатки этого способа состоят в сложности и трудоемкости применения, особенно при обширных раневых дефектах, недостаточной абсорбции раневого отделяемого, отсутствии возможностей для расширения спектра терапевтического воздействия на рану за счет включения дополнительных лекарственных препаратов, что суживает возможности применения способа в различных областях хирургии.
Наиболее близким по составу к заявляемому водно-кислотному раствору для формования биополимерных волокон из хитозана и способу его получения является раствор, содержащий хитозан и полиэтиленоксид с общей концентрацией полимера Сп = 1.33-4.4 мас.%, уксусную кислоту концентрации Ск = 50-90% [Desai К., Kit К., Li J., Zivanovic S. // Biomacromolec. 2008. V.9. jV°3. P.1000- 1006]. Хитозан и полиэтиленоксид отдельно растворяют в уксусной кислоте, смешивают полученные растворы в соотношении компонентов 95:5, 90:10, 75:25, 50:50 и формуют волокно электродинамическим методом при комнатной температуре. Используется хитозан со степенью ацетилирования СД = 67- 83 мольн.% (для получения бездефектного волокна наиболее оптимальна СД = 70 мольн.%), полиэтиленоксид со средневесовой молекулярной массой ш = 300 кДа и 900 кДа. Сформованное волокно имеет диаметр d~ 80-400 нм. Получение волокна с d~ 80-200 нм осуществляют из формовочных растворов, содержащих хитозан в количестве более 75 мас.% от общей массы полимера в растворе. При этом отмечается, что воспроизводимое электроформование бездефектного волокна наблюдается при содержании хитозана в смеси не менее 80- 85 мас.% от общей массы полимера в исходном формовочном растворе. Электропряденое волокно, полученное из раствора смеси хитозан:полиэтиленоксид = 95:5 и 90:10 характеризуется большим количеством дефектов, для снижения которых формование волокна проводят при Т= 40° и 70°С.
Недостатки: использование хитозана с относительно невысокой степенью деацетилирования, что ограничивает медико-биологическое применение волокна; использование полиэтиленоксида с относительно невысокой молекулярной массой; низкая концентрация полимерного вещества (смеси хитозана и полиэтиленоксида) в формовочном растворе, что снижает · производительность процесса электроформования; относительно невысокое (менее 90%) содержание биосовместимого полимера хитозана в растворе, пригодного для стабильного электроформования, и, соответственно, в готовом волокне; необходимость применения повышенной температуры для получения электропряденого волокна с содержанием хитозана более 90%, что экономически и экологически не целесообразно.
Наиболее близким по составу к заявляемому водному раствору для формования биополимерных волокон из хитозана и способу его получения является раствор, содержащий водорастворимый хитозан и полиэтиленоксид или олигохитозан и полиэтиленоксид с общей концентрацией полимера Сп = 5 мас.%, деионизованную воду [Zhang J.-F., Yang D.-Z., Xu F. et al. // Macromolec. 2009. V.42. Ksl4. P.5278-5284. DOI: 10.1021/ma900657y]. Водорастворимый хитозан, олигохитозан и полиэтиленоксид растворяют в деионизованной воде, смешивают полученные растворы в соотношении компонентов водорастворимый хитозан:полиэтиленоксид = 75:25, 50:50 и 25:75, олигохитозан :полиэтиленоксид = 25:75 и формуют волокно электродинамическим методом при 7,= 70°С. Волокно, сформованное из водного раствора смеси олигохитозана с полиэтиленоксидом имеет диаметр а?~ 600 нм, водорастворимого хитозана с полиэтиленоксидом - d~ 145-220 нм. Используется полиэтиленоксид с ~w = 900 кДа.
Недостатки: относительно невысокое содержание хитозана в растворе и, соответственно, в готовом волокне, необходимость проведения процесса электроформования при повышенной температуре, сравнительно большой диаметр олигохитозансодержащего волокна.
Наиболее близким к заявляемому электропряденому биополимерному волокну из хитозана, нетканому волокнисто-пористому полотну из хитозана и способу его получения является метод получения нановолокон с помощью электроформования полимерных матриц, приготовленных на основе биополимера хитозана в смеси со вспомогательным нетоксичным полимером полиэтиленоксидом, отличающийся тем, что хитозан до формования растворяется в уксусной кислоте концентрации Ск = 50-90% в течение 12-24 часов и подогревается до температуры Г= 35-50°С, затем полученный раствор смешивается с предварительно (отдельно) полученным при = 35-50°С водным раствором полиэтиленоксида и помещается в электростатическое поле между формующим и собирающим электродами при напряжении электрического поля 60-75 кВ, межэлектродном расстоянии 10-20 см [Патент WO 2009/049565 А2, МПК D01D5/00; D01D5/06; D01F4/00; D01F9/00]. При этом используется хитозан с п < 150 кДа и СД = 75 мольн.%, полиэтиленоксид с w - ЗОО кДа и 400 кДа.
Получаемое волокно имеет диаметр d- 10-250 нм. Максимально достигаемое содержание хитозана в бикомпонентом волокне 90.3 мас.%. Получаемый в процессе электропрядения материал представляет собой композитный материал, состоящий из синтетического субстрата (спанбонд с поверхностной плотностью 17 г/м ) и слоя хитозансодержащих нановолокон с поверхностной плотностью 0.05- 100 г/м2.
Недостатки способа: длительность и повышенная температура приготовления формовочного раствора; использование образцов хитозана с относительно невысокой степенью деацетилирования и полиэтиленоксида со сравнительно низкой молекулярной массой. Существенным недостатком является использование образцов хитозана в относительно узком диапазоне молекулярной массы и с невысокой степенью деацетилирования, а также невысокое (90.3% и менее) содержание биосовместимого полимера хитозана в готовом волокне. Сравнительно высокое содержание в готовом нановолокне вспомогательного полимера синтетического происхождения (полиэтиленоксида) снижает биосовместимость, бактериостатичность, биодеградируемость и другие ценные качества электропряденого волокна и нетканого материала, что ограничивает его использование в биомедицине, фармакологии и т.п. Цель - получение нановолокна и нетканого волокнисто-пористого полотна из водных растворов хитозана со вспомогательным нетоксичным полимером - не ставилась.
Решений использования нетканых волокнисто-пористых материалов из электропряденых полимерных волокон, в частности из нановолокон хитозана, в качестве раневых покрытий и биологических повязок для лечения ран различной этиологии в клинических условиях в патентной и научной литературе не обнаружено.
Заявляемое изобретение направлено на решение следующих задач:
- получение электропряденых биополимерных волокон из хитозана и нетканого волокнисто-пористого полотна на их основе с использованием хитозана с высокой степенью деацетилирования и в широком диапазоне молекулярной массы;
- получение электропряденых биополимерных волокон из хитозана и нетканого волокнисто-пористого полотна на их основе с содержанием хитозана в готовом продукте более 90.3 мас.% из водно-кислотных растворов хитозана со вспомогательным нетоксичным полимером с использованием для растворения хитозана и вспомогательного нетоксичного полимера не только водных растворов уксусной кислоты, но и водных растворов природных органических кислот (или их производных) многоцелевого назначения (применяемых в медицине, фармакологии, косметологии и т.п.) - лимонной, молочной, аскорбиновой, янтарной, а также с включением биологически активных веществ - гемостатических, антисептических, антимикробных препаратов, местных анестетиков, протеолитических ферментов и др., с целью придания готовому продукту дополнительного лечебного эффекта;
- получение электропряденых биополимерных волокон из хитозана и нетканого волокнисто-пористого полотна на их основе с содержанием хитозана в готовом продукте более 75 мас.% из водных растворов водорастворимого хитозана со вспомогательным нетоксичным полимером с включением биологически активных веществ - гемостатических, антисептических, антимикробных препаратов, местных анестетиков, протеолитических ферментов и др., а также с использованием для растворения хитозана водных растворов аминокапроновой и транексамовой аминокислот, являющихся гемостатическими препаратами, с целью придания готовому продукту дополнительного лечебного эффекта;
- повышение эластичности нетканого волокнисто-пористого полотна на основе электропряденых биополимерных волокон из хитозана;
- создание биологической повязки в виде раневого покрытия из нетканого волокнисто-пористого полотна биомедицинского назначения из электропряденых волокон хитозана для лечения ран различной этиологии (ожогов II - ШАБ степени, донорских участков, длительно незаживающих ран, трофических язв, пролежней и других дефектов кожного покрова), позволяющей ускорить процесс заживления, создать оптимальные условия для неосложненного течения раневого процесса и регенерации, защитить рану от микробной инвазии и травматизации, предотвратить образование грубых рубцов;
- создание биологической повязки в виде раневого покрытия из нетканого волокнисто-пористого полотна биомедицинского назначения из электропряденых волокон хитозана с расширенными терапевтическими возможностями, обладающего пролонгированным лечебным действием за счет дозированной доставки биологически активных лекарственных веществ в зону запланированного воздействия. В качестве биологически активной добавки повязка может содержать протеолитический фермент, антимикробный, антисептический, гемостатический или обезболивающий препарат;
- разработка эффективного способа лечения ран различной этиологии, учитывающего объективное состояние раны и стадию ее заживления, с использованием биологической повязки, представляющей собой лечебное раневое покрытие из нетканого волокнисто-пористого полотна биомедицинского назначения, полученного из электропряденых нановолокон хитозана.
Технический результат, который может быть получен при реализации группы изобретений.
1. Получение электропряденых биополимерных бездефектных волокон и нетканого волокнисто-пористого полотна на их основе:
- из хитозана с высокой степенью деацетилирования (СД > 80 мольн.%) и в широком диапазоне молекулярной массы;
- с минимальным количеством вспомогательного нетоксичного полимера, в частности, из водно-кислотных растворов хитозана при достижении содержания хитозана в готовом продукте более 90.3 мас.%, из водных растворов хитозана при достижении содержания хитозана в готовом продукте более 75 мас.%;
- с использованием для растворения хитозана и вспомогательного нетоксичного полимера водных растворов природных органических кислот (или их производных) многоцелевого назначения (применяемых, например, в медицине, фармакологии, косметологии и т.п.) - лимонной, молочной, аскорбиновой, янтарной, аминокапроновой и транексамовой;
- с включением биологически активных веществ - гемостатических, антисептических, антимикробных препаратов, местных анестетиков, протеолитических ферментов и др., с целью придания готовому продукту дополнительного лечебного эффекта.
2. Достижение оптимального и экономически обоснованного способа смешения и растворения компонентов прядильного раствора, используемого для электроформования волокна.
3. Выбор оптимальных составов прядильной композиции на основе хитозана для устойчивого электроформования бездефектных волокон нано- и субмикронного размера и нетканого волокнисто-пористого полотна разной поверхностной плотности. 4. Разработка оптимального экологически чистого и экономически целесообразного способа модификации нетканого волокнисто-пористого полотна для получения материала с улучшенными эластическими свойствами при обеспечении прочности, достаточной для использования материала в медицинских приложениях.
5. Создание биологической повязки в виде раневого покрытия из нетканого волокнисто-пористого полотна биомедицинского назначения, полученного из электропряденых волокон хитозана, обеспечивающего:
- максимальную пластичность и полную конгруэнтность биологической повязки с поверхностью раны;
- высокую степенью атравматичности;
- заданное антибактериальное действие;
- улучшенную абсорбцию раневого отделяемого и удерживание раневого отделяемого внутри покрытия;
- регенеративное воздействие на рану при одновременной биорезорбции раневого покрытия под действием раневого отделяемого;
- адресную доставку лекарственных средств к поврежденным тканям;
- пролонгированный и равномерный лечебный эффект воздействия на рану;
- возможность длительного нахождения на ране вплоть до полного восстановления утраченного кожного покрова с достижением заживления за счет однократной аппликации препарата;
- неосложненное течение раневого процесса и регенерации при лечении ожогов II - ШАБ степени, донорских участков, длительно незаживающих ран, трофических язв, пролежней и других дефектов кожного покрова.
6. Разработка способа лечения ран различной этиологии, включающий туалет раны и наложение на нее описанной выше биологической повязки, обеспечивающего возможность длительного нахождения повязки на ране, в ряде случаев до полного восстановления утраченного кожного покрова с достижением заживления за счет однократной аппликации препарата.
Раскрытие изобретения
Состав формовочного раствора для формования биополимерных волокон включает хитозан, полиэтиленоксид, органическую кислоту, воду, при этом хитозан используют с молекулярной массой 30-500 кДа, степенью деацетилирования 80-95 мольн.% при соотношении компонентов, мас.%: хитозан - 2.0-7.0, полиэтиленоксид - 0.012-0.4, кислота органическая - 2.5-70, вода - остальное. Полиэтиленоксид используют с молекулярной массой 2000-8000 кДа. В качестве органической кислоты используют уксусную кислоту 50-80%-ной концентрации или лимонную кислоту 10-50%-ной концентрации или молочную кислоту 5-30%-ной концентрации или аскорбиновую кислоту 10-30%-ной концентрации или янтарную кислоту 5-10%-ной концентрации или аминокапроновую кислоту 3-6%-ной концентрации или транексамовую кислоту 2.5-5%-ной концентрации. Состав дополнительно содержит диацетатцеллюлозы в количестве 0.051-0.09 мас.%.
Состав может содержать добавки биологически активных веществ в количестве 0.4-0.55 мас.%, при этом в качестве добавок используют устойчивые в кислой среде биологически активные вещества местноанестезирующего действия (например, новокаин, лидокаин) или антибактериального и бактериостатического действия (азитромицин, эритромицин, кларитромицин и др.).
Другой вариант состава формовочного раствора для формования биополимерных волокон включает хитозан, полиэтиленоксид, воду, при этом хитозан используют с молекулярной массой 30-40 кДа при соотношении компонентов, мас.%: хитозан - 5.71-6.89, полиэтиленоксид - 0.069-0.6, вода - остальное. Полиэтиленоксид используют с молекулярной массой 2000-8000 кДа. Состав может содержатт добавки биологически активных веществ в количестве 0.1- 1.25 мас.%, при этом в качестве добавок используют биологически активные вещества антисептического, дезинфицирующего и противовоспалительного действия (например, протаргол) или протеолитического действия (химотрипсин, химопсин, коллагеназа) или гемостатического действия (тромбин, феррокрил, аминокапроновую или транексамовую кислоту) или местноанестезирующего действия (новокаин, лидокаин) или антибактериального и бактериостатического действия (фурагин, фузидин-Na и др.).
Состав формовочного раствора для формования биополимерных волокон включает хитозан, поливиниловый спирт или поливинилпирролидон, воду, при этом хитозан используют с молекулярной массой 30-40 кДа при соотношении компонентов, мас.%: хитозан - 6.0-7.14, поливиниловый спирт или поливинилпирролидон - 1.43-1.92, вода - остальное.
Способ приготовления формовочного раствора, в котором формовочный раствор биополимера хитозана со вспомогательным полимером или вспомогательными полимерами готовится путем смешения полимеров в порошкообразном состоянии с последующем их растворением в растворителе на магнитной мешалке до гомогенного состояния в течение 2-8 часов в зависимости от молекулярной массы и концентрации полимера, типа и концентрации органической кислоты.
Биополимерное волокно, включающее хитозан в виде соли органической кислоты и полиэтиленоксид, при этом хитозан используют с молекулярной массой 30-500 кДа, степенью деацетилирования 80-95 мольн.% при соотношении компонентов, мас.%: хитозан в виде соли органической кислоты - 90.7-99.75, полиэтиленоксид - остальное. Полиэтиленоксид используют с молекулярной массой 2000-8000 кДа. В качестве соли хитозана и органической кислоты используют ацетат хитозана или цитрат хитозана или лактат хитозана или аскорбат хитозана или сукцинат хитозана или аминокаприат хитозана или транексамиат хитозана. Биополимерное волокно дополнительно содержит диацетатцеллюлозы в количестве 4.0-7.3 мас.%
Биополимерное волокно содержит добавки биологически активных веществ в количестве 6.2-8.3 мас.%, при этом в качестве добавок используют устойчиеые в кислой среде биологически активные вещества местноанестезирующего действия или антибактериального и бактериостатического действия.
Другой вариант биополимерного волокна включает хитозан и полиэтиленоксид или поливиниловый спирт или поливинилпирролидон, при этом хитозан используют с молекулярной массой 30-40 кДа при соотношении компонентов, мас.%: хитозан - 75.8-99, полиэтиленоксид - остальное. Полиэтиленоксид используют с молекулярной массой 2000-8000 кДа.
Биополимерное волокно содержит добавки биологически активных веществ в количестве 1.4-14.9 мас.%, при этом в качестве добавок используют биологически активные вещества антисептического, дезинфицирующего и противовоспалительного действия или протеолитического действия или гемостатического действия или местноанестезирующего действия или антибактериального и бактериостатического действия.
Полотно биомедицинского назначения, представляющее собой нетканый волокнисто-пористый материал, сформированный из биополимерных волокон хитозана или соли хитозана и органической кислоты, характеризующееся средним диаметром волокон из диапазона 50-600 нм, поверхностной плотностью из диапазона 5-25 г/м , разрывной нагрузкой при одноосном растяжении 0.61-33.6 Н, относительным удлинением при разрыве 6.0-16.4%, степенью сорбции паров воды 55-110 мас.% и паров 0.5Н соляной кислоты 450-1500 мас.%, степенью сорбции физиологического раствора 600-800 мас.% и дистиллированной воды 450-650 мас.%, при этом используют хитозан с молекулярной массой 30-500 кДа, степенью деацетилирования 80-95 мольн.%.
Способ модификации полотна биомедицинского назначения, согласно которому полотно дополнительно подвергают набуханию в физиологическом растворе или дистиллированной воде при температуре 20-25°С в течение 2-3 мин до степени сорбции полотном физиологического раствора не менее 600-800 мас.%, дистиллированной воды не менее 450-650 мас.%, при этом обеспечивают величину относительного удлинения полотна при разрыве не менее 35%. Полотно дополнительно подвергают термообработке при температуре 80-150°С в течение 15-30 минут, помещают в дистиллированную воду или физиологический раствор на 2-3 мин до степени набухания полотна 700-1 100 мас.%, при этом обеспечивают величину относительного удлинения полотна при разрыве не менее 35%. Полотно дополнительно обрабатывают щелочным реагентом в течение 1 ч с последующим промыванием дистиллированной водой до достижения нейтрального значения рН. В качестве щелочного реагента используют 1 Н раствор едкого натрия или триэтаноламин или этиловый спирт. После промывки полотно помещают в дистиллированную воду до степени набухания полотна не менее 200-410 мас.%, при этом обеспечивают величину относительного удлинения полотна при разрыве не менее 35%.
Биологическая повязка для лечения ран различной этиологии в виде раневого покрытия, представляющая собой нетканое волокнисто-пористое полотно биомедицинского назначения, сформированное из электропряденых биополимерных волокон хитозана или соли хитозана и органической кислоты, при этом используют хитозан с молекулярной массой 30-500 кДа, степенью деацетилирования 80-95 мольн.%.
Способ лечения ран различной этиологии, включающий туалет раны и наложение на нее биологической повязки, при этом используют биологическую повязку, описанную выше.
Способ осуществляется следующим образом. 1. Приготовление формовочного раствора. Воздушно-сухую навеску хитозана смешивают с воздушно-сухой навеской вспомогательного полимера или вспомогательных полимеров, заливают растворителем (водным раствором кислоты заданной концентрации или водой), перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре и нормальном атмосферном давлении в течение τ = 2-8 часов до гомогенного состояния и фильтруют через нитроцеллюлозный фильтр с диаметром пор 0.45 мкм. При необходимости на последнем этапе гомогенизации в раствор вводят биологически активное вещество в виде молекулярного или дисперсного раствора. Раствор хранят в статических условиях при комнатной температуре, время хранения раствора не более 4-5 сут.
2. Электроформование биополимерных волокон из хитозана и нетканого волокнисто-пористого полотна на их основе. Полученный формовочный раствор помещают в прядильную однокапиллярную ячейку - стальную иглу 20g с плоским наконечником - установки электроформования. К ячейке подсоединяют положительный электрод источника постоянного тока с подаваемым напряжением U = 10-40 кВ. Формовочный раствор подается микронасосом-дозатором. Собирающий электрод-коллектор в виде вращающегося цилиндра со скоростью вращения до 1500 об/мин или неподвижной плоской металлической пластины заземляется. Игла прядильной ячейки расположена перпендикулярно оси вращения барабана или плоскости пластины на расстоянии L = 8-40 см. Объемный расход прядильного раствора, контролируемый микронасосом, составляет Q = 2.5-10 мл/ч. Сформировавшаяся под действием электрического поля струя прядильного раствора оседает на электроде-коллекторе и отверждается в виде воздушно-сухих волокон. В течение времени на электроде- коллекторе образуется нетканое волокнисто-пористое полотно с хаотичным или упорядоченным расположением волокон.
3. Физико-химическая модификация нетканого волокнисто-пористого полотна из электропряденых биополимерных волокон хитозана. Полотно выдерживают в дистиллированной воде или физиологическом растворе (0.9% NaCl) в химическом сосуде любого типа при температуре 20-25 °С и нормальном атмосферном давлении в течение 2-3 минут. Полотно выдерживают в термошкафу при температуре 80-150°С в течение 15-30 минут, затем в дистиллированной воде в течение 2-3 минут. 4. Химическая модификация нетканого волокнисто-пористого полотна из электропряденых биополимерных волокон хитозана. Полотно выдерживают в растворе едкого натра (CNaoH = l H) или триэтаноламина (СТЭА < 60%) или этилового спирта (Сэс < 70%) в течение 1 часа при модуле ванны 1 :10 в химическом сосуде любого типа при температуре 20-25°С и нормальном атмосферном давлении. Затем полотно промывают дистиллированной водой до нейтрального значения рН = 7.0-7.5 и помещают в дистиллированную воду на 3-5 минут.
5. Оценка биосовместимости нетканого волокнисто-пористого полотна из электропряденых биополимерных волокон хитозана. Полотно модифицируют, стерилизуют и используют в качестве матрицы для культивирования эпителиоподобных или эпителиальных клеток.
6. Клинические исследования биологической повязки в виде раневого покрытия из нетканого волокнисто-пористого полотна биомедицинского назначения из электропряденых волокон хитозана.
Биологическая повязка для лечения ран изготавливается из нетканого волокнисто-пористого полотна биомедицинского назначения из электропряденых волокон хитозана и представляет собой лечебное раневое покрытие, обладающее рядом уникальных характеристик: улучшенной абсорбцией раневого отделяемого и свойством удерживания его внутри покрытия, точным дозированием лекарственного средства и его адресной доставкой к поврежденным тканям, антибактериальным действием и регенеративным эффектом, свойством постепенно рассасываться самостоятельно под действием раневого отделяемого.
Перед наложением биологической повязки рана тщательно обрабатывается растворами антисептиков. При необходимости проводят туалет раны, включающий очистку ее от избытка раневого экссудата, мертвых тканей, сгустков крови, попавших в рану макрочастиц. Затем с помощью пинцета раневое покрытие переносится на рану, вырезается в соответствии с ее конфигурацией и фиксируется сверху марлевой повязкой. Покрытия меняют по мере промокания раневым отделяемым, в среднем через 3-4 суток, при этом с раневой поверхности удаляют только промокшие участки покрытия и заменяют их новыми, по размеру соответствующими удаленным участкам. В случае если покрытия не промокают, их не удаляют до полной эпителизации ран. Если покрытия применяются как временное закрытие ран в области глубоких ожогов после некрэктомии, их удаляют по мере подготовки ран к ауто дермопластике. При решении поставленных в изобретении задач используют хитозан с молекулярной массой ΜΆ = 30-500 кДа и степенью деацетилирования 80-
95 мольн.%; полиэтиленоксид с w = 2000-8000 кДа; поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, диацетат целлюлозы; органические кислоты, раствор едкого натра и триэтаноламина квалификации х.ч.; дистиллированную воду, этиловый спирт, физиологический раствор и биологически активные вещества медицинской степени чистоты. Физико-химическая характеристика полимеров представлена в таблице 1. Фармакологические свойства органических кислот и биологически активных веществ приведены в таблице 2.
Вязкость (η, Па-с) формовочных растворов определяли на ротационных вискозиметрах: автоматическом вискозиметре Rheotest RN 4.1 (Германия) с рабочим узлом цилиндр-цилиндр (измерительные системы Н2, S1) в диапазоне напряжений сдвига τ = 2-160 Па, Brookfield LVDV-II+ (Brookfield Engineering, США) с рабочим узлом цилиндр-цилиндр (измерительная система SC4-31) в диапазоне х ~ 0.082-1.02 Па. Электропроводность (аг, мСм/см) формовочных растворов измеряли на кондуктометре Анион-4120 (Россия).
Линейную скорость волокнообразования определяли по формуле у _ ^QP ^U ^ ГДЕ Q _ 0бъемныи расход, Сп - концентрация полимера, d - диаметр π d рп
волокна, рж и ри - плотности полимера и растворителя, соответственно.
Диаметр волокна (d, нм) измеряли на сканирующем электронном микроскопе Tescan MIRA LMU (Чехия). Поверхностную плотность (δ, г/м2) нетканого полотна определяли взвешиванием прямоугольного лоскута площадью 200 см на аналитических весах Ohaus (точность взвешивания ±0.001 г).
Процесс сорбции характеризовали величиной степени сорбции (а, мас.%), которую рассчитывали по формуле: a = (m - m0)-100%//wo, гДе т и то - массы набухшего и исходного, соответственно, нетканого волокнисто-пористого полотна. В качестве сорбата использовали физиологический раствор (0.9% NaCl), дистиллированную воду, а также пары воды и пары среды, образованной 0.5 Н соляной кислотой (последняя выбрана в качестве среды, имитирующей раневой экссудат).
Упруго-пластические свойства определяли согласно Material test i 130 «Static tensile test of non-woven cloth» на разрывной машине одноосного растяжения Tira Test 28005 (Германия) с ячейкой нагружения 100 Н, скоростью хода траверсы 10- 50 мм/мин. Разрывную нагрузку (F, Н) и удлинение определяли при разрыве. Относительное удлинение при разрыве (ε, %) рассчитывали с учетом первоначальной длины образца, взятого на испытание, и выражали в процентах.
Для оценки биосовместимости нетканого волокнисто-пористого полотна из электропряденых биополимерных волокон хитозана в качестве тестовых культур использовали трансформированную клеточную линию эмбрионального эпителия почки макаки (МА-104) из коллекции НИИ цитологии РАН (г. С-Петербург) и дермальные фибробласты человека. Фибробласты выделяли в процессе культивирования путем спонтанной миграции клеток из фрагментов кожи, полученных от здоровых доноров при пластических операциях. Культуры клеток выращивали в ростовой среде DMEM с добавлением 10% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота в течение 1-7 суток в С02-инкубаторе при Г= 37°С. Жизнеспособность клеток оценивали на флуоресцентном микроскопе «МикМед-2» (Россия), окрашивание проводили акридиновым оранжевым и этидиумом бромидом. Наблюдение за адгезией и пролиферацией клеток проводили на сканирующем электронном микроскопе Tescan MIRA LMU (Чехия). Дезагрегацию монослоя клеточной культуры и отделение его от нетканого волокнисто-пористого полотна проводили путем ферментативной обработки монослоя смесью 0.25%-ого раствора трипсина с 0.2%-ым раствором версена в соотношении 1 : 1 при = 37°С.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана микрофотография биополимерных волокон состава ацетат хитозана:полиэтиленоксид = 99:1 (мас.%), полученная методом сканирующей электронной микроскопии.
На фиг. 2 приведена фотография нетканого волокнисто-пористого полотна из биополимерных волокон состава ацетат хитозана:полиэтиленоксид = 99:1 (мас.%).
На фиг. 3 - микрофотография биополимерных волокон состава хитозан:полиэтиленоксид = 95:5 (мас.%), полученная методом сканирующей электронной микроскопии.
На фиг. 4 представлен монослой клеточной культуры эмбрионального эпителия МА-104 через 1 сут культивирования на нетканом волокнисто-пористом полотне из биополимерных волокон состава хитозан:полиэтиленоксид = 99:1 (мас.%).
На фиг. 5 - результат воздействия трипсина на монослой клеточной культуры МА-104, выращенный на нетканом волокнисто-пористом полотне из биополимерных волокон состава хитозан: полиэтил еноксид = 99: 1 (мас.%).
Варианты осуществления изобретения
Группа примеров 1-6. Влияние концентрации уксусной кислоты на физико-химические характеристики формовочного раствора, параметры процесса электроформования и характеристики биополимерных волокон из ацетата хитозана.
Пример 1. Готовят формовочный раствор с общей концентрацией полимера Си - 3.12 мас.% в уксусной кислоте концентрации Ск = 50%. Воздушно-сухую навеску 3.09 г хитозана ( = 87 кДа) смешивают с воздушно-сухой навеской 0.03 г полиэтиленоксида ( w = 5000 кДа), заливают 96.88 г водного раствора уксусной кислоты Ск = 50% и растворяют перемешиванием на магнитной мешалки в течении τ = 6-8 час. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 3.09,
полиэтиленоксид - 0.03,
уксусная кислота - 50,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: вязкость η = 1.62-1.82 Па с, электропроводность аг = 2.8 мСм/см.
Раствор фильтруют, подают в прядильную ячейку установки электроформования и формуют волокно на плоский электрод при напряжении U = 20-25 кВ, межэлектродном расстоянии L = 25 см, объемном расходе Q = 5- 7 мл/ч.
Электропряденые волокна имеют диаметр d = 200-260 нм, отмечаются незначительное количество дефектов в виде веретенообразных утолщений. Хитозан в сформованном волокне находится в солевой форме ацетата хитозана - соли хитозана и уксусной кислоты. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.0,
полиэтиленоксид - остальное. Пример 2 выполнен аналогично примеру 1. Отличие состояло в использовании уксусной кислоты концентрации Ск = 70%. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 3.09,
полиэтил еноксид - 0.03,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Физико-химическая характеристика формовочного раствора: вязкость η = 2.20-2.28 Па с, электропроводность зе = 1.2 мСм/см. Параметры процесса электроформования: плоский электрод, напряжение U = 20-25 кВ, межэлектродное расстояние L = 25 см, объемный расход Q = 5-7 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: диаметр d= 150-200 нм, дефекты на волокне отсутствуют. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Пример 3 выполнен аналогично примеру 1. Отличие состояло в использовании уксусной кислоты концентрации С = 80%. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 3.09,
полиэтиленоксид - 0.03,
уксусная кислота - 80,
вода - остальное.
Физико-химическая характеристика формовочного раствора: η = 2.20- 2.28 Па с, ае = 1.2 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 18-20 кВ, L = 20 CM, Q = 2.5 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: d— 150-200 нм, дефекты на волокне отсутствуют. В процессе длительного электропрядения наблюдается подсыхание формовочного раствора на выходе из прядильной ячейки. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Пример 4 выполнен аналогично примеру 1. Отличие в том, что при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 3.105 г хитозана и 0.015 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 3.105, полиэтил еноксид - 0.015,
уксусная кислота - 50,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 1.38-1.66 Па с, ае = 2.7 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 20-25 кВ, L = 25 см, Q = 5- 7 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: d= 200-250 нм, отмечаются дефекты в виде веретенообразных утолщений. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.5,
полиэтиленоксид - остальное.
Пример 5 выполнен аналогично примеру 2. Отличие в том, что при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 3.105 г хитозана и 0.015 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 3.105,
полиэтиленоксид - 0.015,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 1.38-1.66 Па с, as = 2.7 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 20-25 кВ, L = 25 CM, Q = 5- 7 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: d= 150-200 нм, дефекты на волокне отсутствуют. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.5,
полиэтиленоксид - остальное.
Пример 6 выполнен аналогично примеру 3. Отличие в том, что при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 3.105 г хитозана и 0.015 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 3.105,
полиэтиленоксид - 0.015,
уксусная кислота - 80,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 1.02-1.06 Па с, as = 1.8 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 20 кВ, L = 20 см, Q = 3 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: d— 150-200 нм, дефекты на волокне отсутствуют. В процессе длительного электропрядения наблюдается подсыхание формовочного раствора на выходе из прядильной ячейки. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.5,
полиэтиленоксид - остальное.
Из примеров 1-6 видно, что наиболее оптимальной для электроформования биополимерных волокон из хитозана является концентрация уксусной кислоты Ск = 70%.
Группа примеров 7-17. Формование биополимерных волокон и нетканого волокнисто-пористого полотна из растворов хитозана со вспомогательным полимером в уксусной кислоте Ск = 70%; влияние молекулярной массы хитозана и полиэтиленоксида на физико-химические характеристики формовочного раствора, параметры процесса электроформования и характеристики биополимерных волокон из ацетата хитозана.
Пример 7 выполнен аналогично примеру 2. Отличие состояло в том, что используют образец хитозана с М η= 200 кДа, общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 4.323 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 4.28 г хитозана и 0.043 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 4.28,
полиэтиленоксид - 0.043,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Физико-химическая характеристика формовочного раствора: η = 1.13 Па с, ае = 1.5 мСм/см. Параметры электроформования: цилиндр с диаметром £) = 8 см и скоростью вращения 1200-1500 об/мин, U = 30-35 KB, L = 15-40 см, ) = 3-6 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: d= 200-500 нм, дефекты на волокне отсутствуют (фиг. 1). Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.0,
полиэтиленоксид - остальное.
В течение времени на электроде-коллекторе образуется нетканое волокнисто-пористое полотно с хаотичным или упорядоченным расположением волокон из ацетата хитозана и поверхностной плотностью 5-25 г/м2 (фиг. 2), легко моделирующее поверхность со сложным рельефом. Пример 8 выполнен аналогично примеру 2. Отличие: используют хитозан с Μ η= 280 кДа, общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 3.03 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 3.0 г хитозана и 0.03 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%: хитозан - 3.0,
полиэтиленоксид - 0.03,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 1.2 Па с, as = 1.2 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 20-30 кВ, L = 15-20 см, Q = 3-6 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: с— 300-500 нм, дефекты на волокне отсутствуют. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна из биополимерных волокон ацетата хитозана δ = 5-25 г/м .
Пример 9 выполнен аналогично примеру 8. Отличие: используют полиэтиленоксид с w = 2000 кДа. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 3.0,
полиэтиленоксид - 0.03,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 1.02-1.08 Па с, аз = 1.4 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 10 KB, L = 8-12 CM, Q = 2.5- 5 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: d— 50-250 нм, имеются незначительные дефекты на волокне. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ = 5-25 г/м2.
Пример 10 выполнен аналогично примеру 2. Отличие: используют хитозан с М =480 кДа, общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 2.02 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 2.0 г хитозана и 0.02 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%: хитозан - 2.0,
полиэтиленоксид - 0.02,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 1.17-1.34 Па с, эе = 1.0 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 30 KB, L = 20 CM, Q = 2- 6 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: 150-200 нм, имеются незначительные дефекты на волокне. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ = 5-25 т/и2.
Пример 11 выполнен аналогично примеру 7. Отличие в том, что общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп - 4.201 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 4.18 г хитозана и 0.021 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 4.18,
полиэтиленоксид— 0.021,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 0.48-0.54 Па с, as = 2.3 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 25-40 кВ, L = 15-40 см, Q = 3-6 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: d= 70-200 нм, дефекты на волокне отсутствуют. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.5,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна 6 = 5-25 г/м2.
Пример 12 выполнен аналогично примеру 7. Отличие в том, что общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 4.633 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 4.61 г хитозана и 0.023 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%: хитозан - 4.61,
полиэтиленоксид - 0.023,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 3.1 Па с, ае = 2.2 мСм/см.
Параметры электроформования: плоский электрод, U = 25-40 кВ, L = 15-40 см, Q = 3-6 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: d= 70-200 нм, дефекты на волокне отсутствуют. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.5,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна 6 = 5-25 г/м2. .
Пример 13 выполнен аналогично примеру 8. Отличие: общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 3.015 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 3.0 г хитозана и 0.015 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 3.0,
полиэтиленоксид - 0.015,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 1.32-1.34 Па с, аг = 1.2 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 12.5 KB, L = 20 CM, Q = 2.5 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: d= 300-500 нм, дефекты на волокне отсутствуют. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.5,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ = 5-25 г/м2.
Пример 14 выполнен аналогично примеру 13. Отличие состояло в том, что используют полиэтиленоксид с w = 2000 кДа. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 3.0,
полиэтиленоксид - 0.015,
уксусная кислота - 70, вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 1.7-1.8 Па с, аз = 1.2 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 10-25 кВ, L = 10-20 см, Q = 2.5-5 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: d= 100-500 нм, имеются незначительные дефекты на волокне. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.5,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ = 5-25 г/м2.
Пример 15 выполнен аналогично примеру 7. Отличие: общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 4.19 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 4.18 г хитозана и 0.01 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 4.18,
полиэтиленоксид - 0.01,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 0.24-0.40 Па с, аз = 2.4 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 25-40 кВ, L = 15-40 см, Q = 3-6 мл/ч; неустойчивое формование волокна. Характеристика электропряденых волокон: d= 170-600 нм, имеются дефекты на волокне. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.75,
полиэтиленоксид - остальное.
Пример 16 выполнен аналогично примеру 7. Отличие: общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 4.812 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 4.80 г хитозана и 0.012 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 4.80,
полиэтиленоксид - 0.012,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 2.97 Па с, аз = 2.3 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 25-40 кВ, L = 15-40 см, Q = 3-6 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: d= 170-600 нм, дефекты на волокне отсутствуют. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.75,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ = 5-25 т/и2.
Пример 17 выполнен аналогично примеру 8. Отличие в том, что используют полиэтиленоксид с Μνι = 2000 кДа, общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 3.03 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 3.0 г хитозана и 0.03 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 3.0,
полиэтиленоксид - 0.03,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 1.17-1.32 Па с, ае = 1.2 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 10-25 кВ, L = 10-20 см, Q = 1-5 мл/ч; неустойчивое формование волокна. Характеристика электропряденых волокон: d- 50-95 нм, множественные дефекты на волокне. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.9,
полиэтиленоксид - остальное.
Группа примеров 18-20. Влияние концентрации хитозана в формовочном растворе на физико-химические характеристики формовочного раствора, параметры процесса электроформования, характеристики биополимерных волокон из ацетата хитозана и нетканого волокнисто- пористого полотна на их основе.
Пример 18 выполнен аналогично примеру 7. Отличие в том, что общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 3.03 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 3.0 г хитозана и 0.03 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 3.0,
полиэтиленоксид - 0.03,
уксусная кислота - 70, вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 0.24 Па с, аг = 1.2 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 30 кВ, L = 20 см, Q - 6 мл/ч, линейная скорость волокнообразования F= 1130 м/с. Характеристика электропряденых волокон: = 190±10 нм, дефекты на волокне и волокнистой структуре нетканого волокнисто-пористого полотна отсутствуют. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Пример 19 выполнен аналогично примеру 18. Отличия: общая концентрация полимера в формовочном растворе С = 6.06 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 6.0 г хитозана и 0.06 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%:
~~ хитозан - 6.0,
полиэтиленоксид - 0.06,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 0.8 Па с, зз = 1.5 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 30 кВ, L = 20 см, Q = 6 мл/ч, V= 1080 м/с. Характеристика электропряденых волокон: d= 160±10 нм, дефекты на волокне и волокнистой структуре нетканого волокнисто-пористого полотна отсутствуют. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Пример 20 выполнен аналогично примеру 18. Отличия: общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 7.07 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 7.0 г хитозана и 0.07 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 7.0,
полиэтиленоксид - 0.07,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 1.8 Па с, as = 2.5 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 30 кВ, L = 20 см, Q = 6 мл/ч,
Figure imgf000045_0001
360±20 нм, дефекты на волокне и волокнистой структуре нетканого волокнисто-пористого полотна отсутствуют. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 99.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Группа примеров 21-27. Влияние времени хранения формовочного раствора на реологические параметры системы и характеристики электропряденых биополимерных волокон из ацетата хитозана.
Пример 21 выполнен аналогично примеру 7, но с использованием плоского электрода и формовочного раствора, хранившегося в статических условиях в течении 1 сут. Характеристика формовочного раствора: η = 0.86 Па с, эг = 1.5 мСм/см. Характеристика электропряденых волокон: d= 300-320 нм, дефекты на волокне и волокнистой структуре нетканого волокнисто-пористого полотна отсутствуют.
Пример 22 выполнен аналогично примеру 21 , но с использованием формовочного раствора, хранившегося в статических условиях в течении 2 сут.
Характеристика формовочного раствора: η = 0.75 Па с, аг = 1.5 мСм/см.
Характеристика электропряденых волокон: d= 150-170 нм, дефекты на волокне и волокнистой структуре отсутствуют.
Пример 23 выполнен аналогично примеру 21 , но с использованием формовочного раствора, хранившегося в статических условиях в течении 3 сут.
Характеристика формовочного раствора: η = 0.70 Па с, зе = 1.5 мСм/см.
Характеристика электропряденых волокон: d= 120-140 нм, дефекты на волокне и волокнистой структуре отсутствуют.
Пример 24 выполнен аналогично примеру 21 , но с использованием формовочного раствора, хранившегося в статических условиях в течении 4 сут.
Характеристика формовочного раствора: η = 0.65 Па с, ае = 1.5 мСм/см.
Характеристика электропряденых волокон: ~ 90 HM, появляются незначительные дефекты на волокне и волокнистой структуре.
Пример 25 выполнен аналогично примеру 21 , но с использованием формовочного раствора, хранившегося в статических условиях в течении 5 сут.
Характеристика формовочного раствора: η = 0.61 Па с, аз = 1.5 мСм/см.
Характеристика электропряденых волокон: я?~ 80 нм, дефекты на волокне и волокнистой структуре в виде утолщений. Пример 26 выполнен аналогично примеру 21 , но с использованием формовочного раствора, хранившегося в статических условиях в течении 6 сут. Характеристика формовочного раствора: η = 0.56 Па с, 32 = 1.5 мСм/см. Характеристика электропряденых волокон: d~ $0 HM, дефекты на волокне в виде утолщений и капель.
Пример 27 выполнен аналогично примеру 21 , но с использованием формовочного раствора, хранившегося в статических условиях в течении 8 сут. Характеристика формовочного раствора: η = 0.52 Па с, ае = 1.5 мСм/см. Неустойчивое электроформование, переходящее в распыление раствора в виде капель. Характеристика электропряденых волокон: я?~ 80 нм, значительное количество дефектов на волокне в виде утолщений и капель.
Примеры 28, 29. Формование биополимерных волокон и нетканого волокнисто-пористого полотна из формовочных растворов хитозана с бикомпонентным модификатором (на примере биополимерных волокон из ацетата хитозана).
Пример 28 выполнен аналогично примеру 7. Отличие заключалось в том, что в формовочный раствор дополнительно вводят диацетат целлюлозы, общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп - 4.51 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 4.09 г хитозана, 0.33 г полиэтиленоксида и 0.09 г диацетата целлюлозы. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 4.28,
полиэтиленоксид - 0.33,
диацетат целлюлозы - 0.09,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Параметры электроформования: вращающийся электрод-цилиндр с = 8 см и скоростью вращения 300-600 об/мин, U = 30 KB, L = 30 CM, 2 = 5 МЛ/Ч. Характеристика электропряденых волокон: d= 300-500 нм, дефекты на волокне отсутствуют. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 90.7,
диацетат целлюлозы - 7.3,
полиэтиленоксид - остальное. Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна 5 = 5-25 г/м2.
Пример 29 выполнен аналогично примеру 28. Отличие в том, что общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 5.126 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 4.87 г хитозана, 0.205 г полиэтиленоксида и 0.051 г диацетата целлюлозы. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 4.87,
полиэтиленоксид - 0.205,
диацетат целлюлозы - 0.051 ,
уксусная кислота - 70,
вода - остальное.
Параметры электроформования: вращающийся электрод-цилиндр с D = S см и скоростью вращения 300-600 об/мин, U = 30 KB, L = 30 CM, = 5 МЛ/Ч. Характеристика электропряденых волокон: d= 300-500 нм, дефекты на волокне отсутствуют. Состав биополимерного волокна, мас.%:
ацетат хитозана - 95.5,
диацетат целлюлозы - 4.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ = 5-25 г/м2.
Группа примеров 30-33. Формование биополимерных волокон из растворов хитозана со вспомогательным полимером в других органических кислотах (на примере образца хитозана с М Η= 200 кДа).
Пример 30 выполнен аналогично примеру 7. Отличие в том, что используют лимонную кислоту концентрации к = 10-50%, общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 4.44 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 4.13 г хитозана и 0.31 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 4.44,
полиэтиленоксид - 0.31 ,
лимонная кислота - 10-50,
вода - остальное. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 30 KB, L = 20 CM, Q = 5 UII/4. Диаметр электропряденых биополимерных волокон d= 140-900 нм. Хитозан в сформованном волокне находится в солевой форме цитрата хитозана - соли хитозана и лимонной кислоты. Состав биополимерного волокна, мас.%:
цитрат хитозана - 93.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Пример 31 выполнен аналогично примеру 7. Отличие: используют полиэтиленоксид с w = 8000 кДа и молочную кислоту концентрации Ск = 5-30%, общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 3.86 мас.%. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 3.67,
полиэтиленоксид - 0.19,
молочная кислота - 5-30,
вода - остальное.
Параметры электроформования: плоский электрод, U = 25 KB, L = 35 CM,
Q = 4 мл/ч. Диаметр электропряденых биополимерных волокон d= 200-840 нм. Хитозан в сформованном волокне находится в солевой форме лактата хитозана - соли хитозана и молочной кислоты. Состав биополимерного волокна, мас.%:
лактат хитозана - 95.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Пример 32 выполнен аналогично примеру 3 1 . Отличие: используют аскорбиновую кислоту концентрации Ск = 10-30%, общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 3.406 мас.%. Состав формовочного раствора, мас.%»:
хитозан - 3.27,
полиэтиленоксид - 0.136,
аскорбиновая кислота - 10-30,
вода - остальное.
Параметры электроформования: плоский электрод, U = 25 KB, L = 25 CM, Q = 4 мл/ч. Диаметр электропряденых биополимерных волокон d= 1000-1750 нм. При формовании волокна укладываются в упорядоченные спиральные структуры. Хитозан в сформованном волокне находится в солевой форме аскорбата хитозана - соли хитозана и аскорбиновой кислоты. Состав биополимерного волокна, мас.%»: аскорбат хитозана - 96.0, полиэтиленоксид - остальное.
Пример 33 выполнен аналогично примеру 31. Отличие: используют янтарную кислоту концентрации Ск = 5-10%, общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 3.86 мас.%. Состав формовочного раствора, мас.%: хитозан - 3.67,
полиэтиленоксид - 0.19,
янтарная кислота - 5-10,
вода - остальное.
Параметры электроформования: плоский электрод, U = 20 KB, L = 25 CM, Q - 5 мл/ч. Диаметр электропряденых биополимерных волокон d— 350-600 нм. Хитозан в сформованном волокне находится в солевой форме сукцината хитозана - соли хитозана и янтарной кислоты. Состав биополимерного волокна, мас.%:
сукцинат хитозана - 95.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Группа примеров 34-41. Формование биополимерных волокон и нетканого волокнисто-пористого полотна из водных растворов водорастворимого хитозана.
Пример 34. Готовят формовочный раствор с общей концентрацией полимера Сп = 4.88 мас.%. Воздушно-сухую навеску 4.44 г хитозана ( η= 38 кДа) смешивают с воздушно-сухой навеской 0.44 г полиэтиленоксида ( w = 5000 кДа), заливают 95.12 г дистиллированной воды и растворяют перемешиванием на магнитной мешалки в течение τ = 2-5 час. Состав формовочного раствора, мас.%: хитозан - 4.44,
полиэтиленоксид - 0.44,
вода - остальное.
Физико-химическая характеристика формовочного раствора: η = 2.25 Па с, зе = 11.2 мСм/см, соотношение компонентов хитозан :полиэтиленоксид = 90:10. Дальнейшие процедуры выполняют аналогично примеру 1. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 25-35 кВ, L = 20-30 см, Q = 2.5-6 мл/ч. Волокно не формуется.
Пример 35 выполнен аналогично примеру 34. Отличие заключалось в том, что общая концентрация полимера в формовочном растворе Си = 6.4 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 5.8 г хитозана и 0.6 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%: хитозан - 5.8,
полиэтиленоксид - 0.6,
вода - остальное.
Параметры электроформования: цилиндр с диаметром ) = 8 см и скоростью вращения 1200-1500 об/мин, U = 30-40 кВ, L = 30 CM, 2 = 6 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: d= 180-320 нм, дефекты на волокне и волокнистой структуре нетканого волокнисто-пористого полотна отсутствуют. Состав биополимерного волокна, мас.%:
хитозан - 90.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ - 5-25 г/м2.
Пример 36 выполнен аналогично примеру 34. Отличие в том, что общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 5.99 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 5.71 г хитозана и 0.28 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 5.71 ,
полиэтиленоксид - 0.28,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 1.65 Па с, эе = 10.5 мСм/см.
Параметры электроформования: плоский электрод, U = 30-35 кВ, L = 25-30 см, Q = 2.5-4 мл/ч, нестабильное формование. Характеристика электропряденых волокон: d- 200-600 нм, дефекты на волокне. Состав биополимерного волокна, мас.%:
хитозан - 95.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна 5 = 5-25 г/м2.
Пример 37 выполнен аналогично примеру 34. Отличие: общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 6.9 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 6.55 г хитозана и 0.35 г полиэтиленоксида. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 6.55,
полиэтиленоксид - 0.35,. вода - остальное.
Параметры электроформования: цилиндр с диаметром D= 8 см и скоростью вращения 1200-1500 об/мин, U = 30-40 кВ, L = 30 CM, (2 = 6 МЛ/Ч. Характеристика электропряденых волокон: d= 220-320 нм, дефекты на волокне и волокнистой структуре нетканого волокнисто-пористого полотна отсутствуют (фиг. 3). Состав биополимерного волокна, мас.%:
хитозан - 95.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна 6 = 5-25 т/и2.
Пример 38 выполнен аналогично примеру 34. Отличие: общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 6.96 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 6.89 г хитозана и 0.069 г полиэтиленоксида с w = 8000 кДа. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 6.89,
полиэтиленоксид - 0.069,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 1.95 Па с, аг = 15.4 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 30-35 кВ, L = 25-30 см, Q = 2.5-4 мл/ч, нестабильное формование. Характеристика электропряденых волокон: d= 200-600 нм, дефекты на волокне отсутствуют. Состав биополимерного волокна, мас.%:
хитозан - 99.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Пример 39 выполнен аналогично примеру 34. Отличие в том, что в качестве вспомогательного полимера используют поливиниловый спирт, общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 8.12 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 6.25 г хитозана и 1.87 г поливинилового спирта. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 6.25,
поливиниловый спирт - 1.87,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 2.26 Па с, эг = 11.5 мСм/см.
Параметры электроформования: плоский электрод, U = 10-40 кВ, L = 20-35 см, Q = 3-10 мл/ч. Диаметр электропряденых волокон d= 170-250 нм. Состав биополимерного волокна, мас.%:
хитозан - 77.0,
поливиниловый спирт - остальное.
Пример 40 выполнен аналогично примеру 39. Отличие в том, что общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 8.57 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 7.14 г хитозана и 1.43 г поливинилового спирта. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 7.14,
поливиниловый спирт - 1.43,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 2.3 Па с, эг = 13.6 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U = 10-40 кВ, L = 20-35 см, Q - 3-10 мл/ч. Диаметр электропряденых волокон £/= 150-300 нм. Состав биополимерного волокна, мас.%:
хитозан - 83.0,
поливиниловый спирт - остальное.
Пример 41 выполнен аналогично примеру 34. Отличие: в качестве вспомогательного полимера используют поливинилпирролидон, общая концентрация полимера в формовочном растворе Си = 7.92 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 6.0 г хитозана и 1.92 г поливинилпирролидона. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 6.0,
поливинилпирролидон - 1.92,
вода - остальное.
Характеристика формовочного раствора: η = 3.15 Па с, ае = 10.0 мСм/см. Параметры электроформования: плоский электрод, U - 10-40 кВ, L = 20-35 см, Q = 5-10 мл/ч. Диаметр электропряденых волокон d= 90-150 нм. Состав биополимерного волокна, мас.%:
хитозан - 75.8,
поливинилпирролидон - остальное.
Примеры 42, 43. Формование биополимерных волокон и нетканого волокнисто-пористого полотна из растворов хитозана со вспомогательным полимером в органических кислотах медицинского назначения (на примере образца хитозана с М η= 38 кДа).
Пример 42 выполнен аналогично примеру 35. Отличие в том, что используют аминокапроновую кислоту концентрации Ск = 3-6%, общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 5.3 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 5.0 г хитозана и 0.3 г полиэтиленоксида с w = 2000 кДа или 5000 кДа. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 5.0,
полиэтиленокси д - 0.3,
аминокапроновая кислота - 3-6,
вода - остальное.
Параметры электроформования: цилиндр с диаметром D = 8 см и скоростью вращения 1500 об/мин, U = 20 KB, L = 30 CM, Q = 4 МЛ/Ч. Характеристика электропряденых волокон: 250-400 нм, дефекты на волокне отсутствуют. Хитозан в сформованном волокне находится в солевой форме аминокаприата хитозана - соли хитозана и аминокапроновой кислоты. Состав биополимерного волокна, мас.%:
аминокаприат хитозана - 94.0,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ = 5-25 г/м2.
Пример 43 выполнен аналогично примеру 35, общая концентрация полимера в формовочном растворе Сп = 6.4 мас.%. Отличие: используют транексамовую кислоту концентрации С = 2.5-5%, при смешении воздушно- сухих навесок полимеров используют 6.0 г хитозана и 0.4 г полиэтиленоксида с w = 2000 кДа или 5000 кДа. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 6.0,
полиэтиленоксид - 0.4,
транексамовая кислота - 2.5-5,
вода - остальное.
Параметры электроформования: цилиндр с диаметром D = S см и скоростью вращения 1500 об/мин, U = 35-40 кВ, L = 30 CM, = 5 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: с = 350-500 нм, дефекты на волокне отсутствуют. Хитозан в сформованном волокне находится в солевой форме транексамиата хитозана - соли хитозана и транексамовой кислоты. Состав биополимерного волокна, мас.%:
транексамиат хитозана - 93.7,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ = 5-25 г/м2.
Группа примеров 44-49. Формование биополимерных волокон и нетканого волокнисто-пористого полотна из хитозана с добавками биологически активных веществ (на примере образцов хитозана с η= 30- 280 кДа).
Пример 44 выполнен аналогично примеру 35. Было приготовлено три состава, отличающихся количеством биологически активного вещества антисептического, дезинфицирующего и противовоспалительного действия, а именно проторгола. Отличие от примера 35 в том, что общая концентрация формовочного раствора Сп = 7.64-8.39 мас.%, при смешении воздушно-сухих навесок полимеров используют 6.7 г хитозана, 0.44 г полиэтиленоксида и дополнительно вводят протаргол в количестве для одного состава 0.5 г, для другого состава 0.7 г и для третьего 1.25 г. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 6.7,
полиэтиленоксид - 0.44,
протаргол- 0.5 или 0.7 или 1.25,
вода - остальное.
Волокно получали из описанных выше трех составов. Параметры электроформования: цилиндр с диаметром £) = 8 см и скоростью вращения 1500 об/мин, U = 20 KB, L = 25 CM, 2 = 4 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон:
Figure imgf000054_0001
150-300 нм, дефекты на волокне отсутствуют. При этом состав биополимерного волокна, мас.%, следующий:
хитозан - 79.9-87.7,
протаргол - 6.6-14.9,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ = 5-25 г/м2. Пример 45 выполнен аналогично примеру 44. Было приготовлено четыре состава, отличающихся количеством биологически активного вещества протеолотического действия, а именно химотрипсина. Отличие от примера 44: дополнительно вводят химотрипсин в количестве для одного состава 0.1 г, для другого состава 0.3 г, для третьего 0.7 г и для четвертого 1.25 г. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 6.7,
полиэтиленоксид - 0.44,
химотрипсин - 0.1 или 0.3 или 0.7 или 1.25,
вода - остальное.
Волокно получали из описанных выше четырех составов. Характеристика электропряденых волокон: d= 130-280 нм, дефекты на волокне отсутствуют. При этом состав биополимерного волокна, мас.%, следующий:
хитозан - 79.9-92.5,
химотрипсин - 1.4-14.9,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ = 5-25 г/м2.
Пример 46 выполнен аналогично примеру 45. Отличие: было приготовлено четыре состава, отличающихся количеством биологически активного вещества гемостатического действия, а именно тромбина. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 6.7,
полиэтиленоксид - 0.44,
тромбин - 0.1 или 0.3 или 0.7 или 1.25,
вода - остальное.
Волокно получали из описанных выше четырех составов. Характеристика электропряденых волокон: с = 130-280 нм, дефекты на волокне отсутствуют. При этом состав биополимерного волокна, мас.%, следующий:
хитозан - 79.9-92.5,
тромбин - 1.4-14.9,
полиэтиленоксид— остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ = 5-25 г/м2. Пример 47 выполнен аналогично примеру 35. Было приготовлено три состава, отличающихся количеством биологически активного вещества местноанестезирующего действия, а именно новокаина. Отличие от примера 35: общая концентрация формовочного раствора п = 7.84-8.66 мае. %, навеску 6.6 г хитозана смешивают с навеской 0.34 г полиэтил еноксида и дополнительно вводят новокаин в количестве для одного состава 0.4 г, для другого состава 0.78 г и для третьего 1.2 г. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 6.6,
полиэтиленоксид - 0.34,
новокаин - 0.4 или 0.78 или 1.2,
вода - остальное.
Волокно получали из описанных выше трех составов. Параметры электроформования: цилиндр с диаметром Z) = 8 CM И скоростью вращения 1500 об/мин, U = 35-40 KB, L = 30 CM, <3 = 6 мл/ч. Характеристика электропряденых волокон: £/= 150-250 нм, дефекты на волокне отсутствуют. При этом состав биополимерного волокна, мас.%, следующий:
хитозан - 81.0-89.9,
новокаин - 5.5-14.7,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ = 5-25 г/м2.
Пример 48 выполнен аналогично примеру 47. Отличие: было приготовлено три состава, отличающихся количеством биологически активного вещества антибактериального и бактериостатического действия, а именно фузидина-Na. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 6.6,
полиэтиленоксид - 0.34,
фузидин-Na - 0.4 или 0.78 или 1.2,
вода - остальное.
Волокно получали из описанных выше трех составов. Характеристика электропряденых волокон: d- 140-260 нм, дефекты на волокне отсутствуют. При этом состав биополимерного волокна, мас.%, следующий:
хитозан - 81.0-89.9,
фузидин-Na - 5.5-14.7, полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ = 5-25 г/м2.
Пример 49 выполнен аналогично примеру 19, при этом используют хитозан с М η= 80-280 кДа. Было приготовлено три состава, отличающихся количеством биологически активного вещества местноанестезирующего действия, а именно лидокаина. Отличие от примера 19 в том, Что общая концентрация формовочного раствора Сп = 6.46-6.61 мас.%, дополнительно вводят лидокаин в количестве для одного состава 0.4 г, для другого состава 0.48 г и для третьего 0.55 г, в качестве растворителя используют уксусную кислоту концентрации Ск = 50% или 70% или 80%. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 6.0,
полиэтиленоксид - 0.06,
лидокаин - 0.4 или 0.48 или 0.55,
уксусная кислота - 50 или 70 или 80,
вода - остальное.
Волокно получали из описанных выше трех составов. Характеристика электропряденых волокон: d= 150-250 нм, дефекты на волокне отсутствуют. При этом состав биополимерного волокна, мас.%, следующий:
ацетат хитозана - 90.8-92.9,
лидокаин - 6.2-8.3,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ = 5-25 г/м2.
Пример 50 выполнен аналогично примеру 49. Отличие: было приготовлено три состава, отличающихся количеством биологически активного вещества антибактериального и бактериостатического действия, а именно эритромицина. Состав формовочного раствора, мас.%:
хитозан - 6.0,
полиэтиленоксид - 0.06,
эритромицин - 0.4 или 0.48 или 0.55,
уксусная кислота - 50 или 70 или 80,
вода - остальное. Волокно получали из описанных выше трех составов. Характеристика электропряденых волокон: d= 120-250 нм, дефекты на волокне отсутствуют. При этом состав биополимерного волокна, мас.%, следующий:
ацетат хитозана - 90.8-92.9,
азитромицин - 6.2-8.3,
полиэтиленоксид - остальное.
Поверхностная плотность нетканого волокнисто-пористого полотна δ = 5-25 г/м2.
Группа примеров 51-58. Упруго-пластические и сорбционные характеристики нетканого волокнисто-пористого материала, сформованного из биополимерных волокон хитозана или соли хитозана и органической кислоты.
Пример 51. Нетканый волокнисто-пористый материал (полотно биомедицинского назначения) из биополимерных волокон ацетата хитозана ( п = 200 кДа) и полиэтиленоксида ( w = 5000 кДа), сформованный на вращающийся электрод-цилиндр с диаметром D = 60 мм и скоростью вращения 1000 об/мин, с содержанием хитозана 99.0 мас.% и поверхностной плотностью δ = 5 г/м2 характеризуется: разрывной нагрузкой в направлении преимущественной ориентации волокон в материале F] =4.3 Н; разрывной нагрузкой в направлении, перпендикулярном преимущественной ориентации волокон в материале, F2 = 0.7 Н; относительным удлинением в направлении преимущественной ориентации волокон в материале г = 6.0%; относительным удлинением в направлении, перпендикулярном преимущественной ориентации волокон в материале, ε2 = 9.5%; степенью сорбции паров воды αι = 70 мас.%; степенью сорбции паров 0.5Н соляной кислоты 2 = 1400 мас.%; степенью сорбции физиологического раствора (0.9% NaCl) α3 = ~800 мас.%; степенью сорбции дистиллированной воды а4 = ~650 мас.%.
Пример 52 выполнен аналогично примеру 51. Отличие: образец имеет поверхностную плотность 6 = 10 г/м . Характеристика образца: Ft = 13.3 Н, F2 = 1.8 Н, ει = 7.1%, ε2 = 8.6%, cti = 90 мас.%, α2 = 1500 мас.%.
Пример 53 выполнен аналогично примеру 51. Отличие: образец имеет поверхностную плотность 5 = 14.5 г/м2 и сформован на цилиндр диаметром D = 60 мм со скоростью вращения 600 об/мин. Характеристика образца: Fj = 23.3 Н, F2 = 3.9 Н, ει = Ю.2%, ε2 = 16.4%, aj = ПО мас.%, сс2 = 450 мас.%. Пример 54 выполнен аналогично примеру 53, но образец сформован на цилиндр Z) = 25 MM. Характеристика образца: F! = 28.9 H, F2 = 5.7 H, ε! = 4.5%, ε2 = 13.5%.
Пример 55 выполнен аналогично примеру 53, но образец сформован на плоский неподвижный электрод. Характеристика образца: разрывная нагрузка при одноосном растяжении 2.6 Н, относительное удлинение при разрыве 13.1%.
Пример 56 выполнен аналогично примеру 51. Отличие: образец имеет поверхностную плотность 5 = 25.3 г/м . Характеристика образца: ¥ = 33.6 Н, F2 = 4.1 H, ει = 7.1%, ε2 = 11.6%, 0^ = 55 мас.%, α2 = 1400 мас.%; α3 = -600 мас.%; α4 = -450 мас.%.
Пример 57 выполнен аналогично примеру 55. Отличие состояло в том, что используют нетканый волокнисто-пористый материал из биополимерных волокон ацетата хитозана ( ,, = 220 кДа), полиэтиленоксида
Figure imgf000059_0001
= 5000 кДа) и диацетата целлюлозы с соотношением компонентов хитозан:полиэтиленоксид:диацетат целлюлозы = 96:3:1 и поверхностной плотностью 6 = 10.6 г/м . Характеристика образца: разрывная нагрузка при одноосном растяжении 12.4 Н, относительное удлинение при разрыве 8.3%.
Пример 58 выполнен аналогично примеру 55. Отличие в том, что используют нетканый волокнисто-пористый материал из биополимерных волокон хитозана ( л = 38 кДа) с содержанием хитозана 95.0 мае. % и поверхностной плотностью δ = 10.0 г/м . Характеристика образца: Fj = 3.72 Н, F2 = 0.61 Н, sj = 4.7%, ε2 = 14%,
Группа примеров 59-64. Влияние физико-химической модификации нетканого волокнисто-пористого полотна из биополимерных волокон хитозана или соли хитозана и органической кислоты на упруго-пластические свойства материала (на примере нетканого волокнисто-пористого полотна из биополимерных волокон ацетата хитозана).
Пример 59. Нетканый волокнисто-пористый материал (полотно биомедицинского назначения) из биополимерных волокон ацетата хитозана, полученный по примеру 51, выдерживают в физиологическом растворе в течение 2- 3 мин до достижения степени сорбции а3 =-800 мас.%. Модифицированное полотно подвергают одноосному растяжению на разрывной машине. Величина разрывной нагрузки в направлении преимущественной ориентации волокон в материале Fi = 1.8 H, величина относительного удлинения в направлении преимущественной ориентации волокон в материале ε\ = 35.6%.
Пример 60 выполнен аналогично примеру 59. Отличие состояло в том, что полотно выдерживают в дистиллированной воде в течение 2-3 мин до достижения степени сорбции α4 = ~650 мас.%. Упруго-пластические характеристики модифицированного полотна: Fj = 1.8 Н, ει = 40.4%.
Пример 61 выполнен аналогично примеру 59. Отличие состояло в использовании полотна биомедицинского назначения из биополимерных волокон ацетата хитозана, полученного по примеру 56. Степень сорбции 0.9%-ного NaCl - α3 = ~600 мас.%. Упруго-пластические характеристики модифицированного полотна: Fi = 16.3 Н, ει = 40%.
Пример 62 выполнен аналогично примеру 61. Отличие состояло в использовании в качестве сорбционной среды дистиллированной воды. Характеристика модифицированного полотна: ос4 = ~450 мас.%, Fi = 13.2 Ы, ει = 35%.
Пример 63. Полотно биомедицинского назначения из биополимерных волокон ацетата хитозана, полученное по примеру 51 , выдерживают в термошкафу при = 80-150°С в течение 15-30 мин. Модифицированное полотно помещают в дистиллированную воду на 2-3 мин. Характеристика модифицированного полотна:
4 = -1000-1100 мас.%, Fi = 3.4 H, ει = 45%.
Пример 64 выполнен аналогично примеру 63. Отличие состояло в использовании полотна биомедицинского назначения из биополимерных волокон ацетата хитозана, полученного по примеру 56. Характеристика модифицированного полотна: а4 = -700-750 мас.%, Fi = 20.5 Н, ει = 37.7%.
Группа примеров 65-69. Влияние химической модификации нетканого полотна из биополимерных волокон хитозана или соли хитозана и органической кислоты на упруго-пластические свойства материала (на примере нетканого волокнисто-пористого полотна из биополимерных волокон ацетата хитозана).
Пример 65. Полотно биомедицинского назначения из биополимерных волокон ацетата хитозана, полученное по примеру 51 , выдерживают в растворе триэтаноламина (СТЭА < 60%) в течение 1 ч. Модифицированное полотно промывают дистиллированной водой до рН = 7.0-7.5, помещают в дистиллированную воду на 3-5 мин до достижения степени сорбции ос4 = ~400- 410 мас.% и подвергают одноосному растяжению на разрывной машине. Упруго- пластические характеристики модифицированного полотна: F i = 2.0 Н, ε i = 41.9% .
Пример 66 выполнен аналогично примеру 65. Отличие состояло в том, что в качестве модифицирующего реагента используют раствор едкого натрия (Скаон = 1 Н). Характеристика модифицированного полотна: ос4 = -300-360 мас.%, Fi = 1.8 Н, 8! = 35.6%.
Пример 67 выполнен аналогично примеру 65. Отличие в том, что в качестве модифицирующего реагента используют этиловый спирт (Сэс < 70%). Характеристика модифицированного полотна: ос4 = -350-400 мас.%, F! = 2.7 H, 8! = 40.2%.
Пример 68 выполнен аналогично примеру 65. Отличие в том, что используют полотно биомедицинского назначения из биополимерных волокон ацетата хитозана, полученное по примеру 56. Характеристика модифицированного полотна: 4 = -200-250 мас.%, Fi = 13.2 Н, гх = 39.2%.
Пример 69 выполнен аналогично примеру 66. Отличие состояло в использовании полотна биомедицинского назначения из биополимерных волокон ацетата хитозана, полученного по примеру 56. Характеристика модифицированного полотна: а4 = -250-280 мас.%, Fi = 15.5 Н, ει = 36.4%.
Примеры 70-72. Культивирование эпителиоподобных клеток МА-104 и фибробластов кожи человека на нетканом волокнисто-пористом полотне из биополимерных волокон хитозана.
Пример 70. Используют нетканое волокнисто-пористое полотно из биополимерных волокон хитозана, полученное по примеру 51 и модифицированное по примеру 67. Полотно стерилизуют, помещают в стерильную чашку Петри, заливают ростовой средой с добавлением 10% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота и вносят суспензию клеток МА-104 в концентрации 3 · 105 кл./см2. Культивирование осуществляют в С02-инкубаторе в атмосфере 5% С02 при Г= 37°С. Образование полноценного монослоя клеток наблюдается через 1 сут культивирования (фиг. 4). При перемещении полотна с выращенным на них монослоем культуры эмбрионального эпителия МА-104 на другую чашку Петри жизнеспособность клеток и их способность к дальнейшей адгезии и пролиферации сохраняется.
Пример 71. Монослой клеточной культуры эмбрионального эпителия МА- 104 дезагрегируют и отделяют от нетканого волокнисто-пористого полотна ферментативной обработкой смесью 0.25%-ого раствора трипсина с 0.2%-ым раствором версена в соотношении 1 : 1 при Т= 37°С (фиг. 5).
Пример 72 выполнен аналогично примеру 70. Отличие в том, что используют нормальные фибробласты, выделенные из кожи человека, в концентрации не меньше 1 миллиона в 1 мл. Образование полноценного монослоя клеток наблюдается в сроки от 5 до 7 дней.
Примеры 70-72 показывают высокую биосовместимость нетканого волокнисто-пористого полотна из электропряденых биополимерных волокон хитозана с дермальными и эпителиоподобными клетками, что позволяет дать положительные рекомендации к его применению в медицине, фармакологии, косметологии и т.п.
Пример 73. Применение биологической повязки из нетканого волокнисто-пористого полотна, сформованного из биополимерных волокон хитозана или соли хитозана и органической кислоты, для лечения ран различной этиологии.
Клинические исследования биологической повязки в виде раневого покрытия из нетканого волокнисто-пористого полотна биомедицинского назначения из электропряденых волокон хитозана или соли хитозана и органической кислоты и способа лечения ран различной этиологии с использованием этой повязки проведены в МУЗ «Городская клиническая больница N°7» г. Саратова на пациентах-добровольцах при лечении ожогов II - ШАБ степени, донорских участков, длительно незаживающих ран, трофических язв, пролежней и других дефектов кожного покрова согласно ГОСТу Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика».
В клиническое исследование вошли 59 пациентов. При этом созданная биологическая повязка в виде раневого покрытия из нетканого волокнисто- пористого полотна биомедицинского назначения из электропряденых волокон хитозана или соли хитозана и органической кислоты была применена для лечения ожогов П-Ш А степени у 15 человек, остаточных длительно незаживающих ран - у 18, донорских ран - у 8, трофических язв - у 5, пролежней - у 3, как временное закрытие ран в области глубоких ожогов после некрэктомии с целью подготовки их к ауто дермопластике - у 5, для лечения ран, закрытых аутодермотрансплантатами - у 5. Площадь ожоговых ран, для лечения которых использовалась биологическая повязка, составляла от 0.5 до 15% поверхности тела.
Оценка эффективности применения раневых покрытий проводилась на основании клинических наблюдений. Контроль над течением раневого процесса осуществляли на основании клинических данных (цвета и характера экссудата, купирования признаков воспаления, времени появления грануляций, образования эпителиального слоя), сроков завершения эпителизации и продолжительности отдельных фаз. Оценивались также субъективные ощущения больного (болезненность, жжение, зуд), выявлялись побочные эффекты, оценивалось удобство использования повязок.
Клинические исследования показали, что раневые покрытия на основе нетканого волокнисто-пористого полотна биомедицинского назначения из электропряденых волокон хитозана или соли хитозана и органической кислоты легко моделируются по поверхности ран, и плотно прилегает к раневой поверхности благодаря высокой пластичности, хорошо сорбируют избыток раневого отделяемого. Отмечено их выраженное стимулирующее воздействие на регенераторные процессы в ранах. Использование разработанных раневых покрытий способствует более ранней регенерации верхнего слоя кожи и быстрому самостоятельному заживлению поверхностных ран, росту грануляционной ткани и ускоренной подготовке ран к пересадке аутодермотрансплантатов в области глубоких ран, стимулирует краевую и островковую эпителизацию при лечении длительно незаживающих ран, уменьшает объем кровопотери в области донорских ран.
Покрытия могут длительно находиться на ране, атравматичны, а также легко отслаиваются по мере эпителизации раны, что позволяет осуществлять перевязки безболезненно и без травматизации подлежащих тканей раны. В ряде случаев полное восстановление утраченного кожного покрова достигается за счет однократной аппликации покрытия. Эти свойства разработанных биологических повязок позволяют защитить раны от инфицирования, предотвратить дополнительную травматизацию вновь образующегося эпителия, значительно снизить число и кратность перевязок, количество анестезиологических пособий, сократить плазмопотерю в области обширных ран, что уменьшает потребность пострадавших в трансфузиях белковых жидкостей.
Созданные раневые покрытия хорошо переносятся больными, не вызывают аллергических реакций даже при длительном нахождении на раневой поверхности. Наложение раневого покрытия не сопровождается болезненными ощущениями у пациента. После наложения повязки все пациенты отмечали снижение чувства дискомфорта, болевых ощущений, что позволяло снизить дозу обезболивающих препаратов. Побочных эффектов при применении раневых покрытий не отмечалось. Во всех наблюдениях не отмечалось случаев нагноения и осложненного течения раневого процесса.
Таким образом, раневые покрытия на основе нетканого волокнисто- пористого полотна биомедицинского назначения из электропряденых волокон хитозана обеспечивают оптимальные условия для регенерации и неосложненного течения раневого процесса, обладают стимулирующим воздействием на регенераторные процессы в ранах различной этиологии, способствуют своевременной эпителизации ран, что позволяет значительно ускорить процесс заживления, защитить рану от возникновения инфекционного процесса и травматизации, сократить сроки лечения пациентов и предотвратить образование грубых рубцов.
Разработанная биологическая повязка обладает рядом уникальных характеристик по сравнению с известными композициями того же назначения: улучшенными потребительскими свойствами, хорошо переносится больными, уменьшает расход перевязочного материала и дорогостоящих медикаментов, удобна в эксплуатации, что позволяет использовать ее для оказания медицинской помощи пациентам с ранами различной этиологии, в том числе в экстремальных условиях.
Применение созданной биологической повязки является эффективным способом лечения ран различной этиологии в зависимости от объективного состояния раны и стадии ее заживления и может быть рекомендовано для лечения ожогов II - ШАБ степени, донорских участков, длительно незаживающих ран, трофических язв, пролежней и других дефектов кожного покрова.
Таким образом, в изобретений впервые определены составы и способы приготовления формовочных растворов хитозана и вспомогательного полимера или хитозана и вспомогательных полимеров для электроформования нановолокна и волокон субмикронного диаметра из хитозана или соли хитозана и органической кислоты, а также нетканого волокнисто-пористого полотна на их основе:
- с малым содержанием вспомогательного полимера: полиэтиленоксида в количестве 0.012-0.4 мас.% при использовании кислоторастворимых образцов хитозана, полиэтиленоксида в количестве 0.069-0.6 мас.%, поливинилового спирта или поливинилпирролидона в количестве 1.43-1.92 мас.% при использовании водорастворимых образцов хитозана;
- с малым содержанием вспомогательных полимеров: полиэтиленоксида в количестве 0.012-0.4 мас.% и диацетата целлюлозы в количестве 0.051-0.09 мас.%;
- с использованием органических кислот многоцелевого назначения, применяемых в медицине, фармакологии, косметологии, пищевой промышленности и т.п: уксусной, лимонной, молочной, аскорбиновой, янтарной, аминокапроновой, транексамовой.
- с добавками биологически активных веществ: гемостатических, антисептических, антимикробных препаратов, местных анестетиков, протеолитических ферментов и др.
Впервые получены электропряденые биополимерные нано- и микроволокна из хитозана или соли хитозана и органической кислоты, а также образцы нетканого волокнисто-пористого полотна на их основе с поверхностной плотностью 5-25 г/м2:
- с малым содержанием вспомогательного полимера: полиэтиленоксида в количестве 0.25-9.3 мас.% при использовании кислоторастворимых образцов хитозана, полиэтиленоксида в количестве 1.0-24.2 мас.% при использования водорастворимых образцов хитозана,
- с малым содержанием вспомогательных полимеров: полиэтиленоксида в количестве 0.25-9.3 мас.% и диацетата целлюлозы в количестве 4.0-7.3 мас.%;
- с использованием органических кислот многоцелевого назначения, многие из которых используются в качестве лекарственных средств;
- с добавками биологически активных веществ, придающих готовому продукту дополнительный лечебный эффект.
Разработаны способы модификации нетканого волокнисто-пористого полотна из электропряденых биополимерных волокон хитозана или соли хитозана и органической кислоты, позволяющие получать полотно с высокими эластическими свойствами и с достаточной прочностью для использования в медицинской практике. Способы модификации просты в исполнении, экологически чисты и экономически целесообразны.
На основе полученного высокоэластичного, нетоксичного, биосовместимого и биодеградируемого нетканого волокнисто-пористого полотна из электропряденых биополимерных волокон хитозана или соли хитозана и органической кислоты создана биологическая повязка и разработан способ лечения ран различной этиологии с использованием этой повязки в зависимости от объективного состояния раны и стадии ее заживления. В качестве биологически активной добавки повязка может содержать протеолитический фермент, антимикробный, антисептический, гемостатический или обезболивающий препарат.
Повязка представляет собой лечебное раневое покрытие и обладает рядом уникальных характеристик, обусловленными собственными свойствами полотна:
- максимальной пластичностью и эластичностью;
- полной конгруэнтностью с поверхностью раны;
- высокой степенью атравматичности;
- улучшенной абсорбцией раневого отделяемого;
- свойством удерживания раневого отделяемого внутри покрытия;
- воздействием на рану с регенеративным эффектом;
- умеренным антибактериальным действием;
- неаллергенностью;
- обеспечением газообмена раневой поверхности;
- свойством постепенно рассасываться самостоятельно под действием раневого отделяемого;
- точным дозированием лекарственного средства, находящегося в повязке; - адресной доставкой лекарственного средства к поврежденным тканям;
- пролонгированным лечебным эффектом воздействия на рану;
- равномерным лечебным действием на рану по всей ее площади;
- возможностью длительного нахождения на ране, в ряде случаев до полного восстановления утраченного кожного покрова с достижением заживления за счет однократной аппликации препарата;
- отсутствием необходимости в частых перевязках, значительным снижением болезненности и кратности перевязок;
- удобством в эксплуатации. Стимулирующий эффект раневого покрытия обусловлен также введением в ткани биологически активных веществ, стимулирующих регенерацию и создающих структурную основу для эпителизации, прорастания сосудов и роста грануляционной ткани. При этом структура покрытия обеспечивает благоприятные условия для миграции клеток и формирования их монослоев.
Таким образом, биологическая повязка в виде раневого покрытия из нетканого волокнисто-пористого полотна биомедицинского назначения из электропряденых нановолокон хитозана или соли хитозана и органической кислоты обеспечивает поддержание на раневой поверхности условий, оптимальных для ее заживления, что приводит к уменьшению сроков лечения, а также улучшению функциональных и косметических результатов лечения за счет уменьшения возможности образования рубцов.
Таблица 1. Физико-химическая характеристика полимеров
Figure imgf000068_0001
степень ацетилирования.
Таблица 2. Фармакологические свойства органических кислот и биологически активных веществ
Figure imgf000069_0001

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Состав формовочного раствора для формования биополимерных волокон, включающий хитозан, полиэтиленоксид, органическую кислоту, воду, отличающийся тем, что хитозан используют с молекулярной массой 30-500 кДа, степенью деацетилирования 80-95 мольн.% при соотношении компонентов, мас.%: хитозан - 2.0-7.0,
полиэтиленоксид - 0.012-0.4,
кислота органическая - 2.5-70,
вода - остальное.
2. Состав по п.1, отличающийся тем, что полиэтиленоксид используют с молекулярной массой 2000-8000 кДа.
3. Состав по п.1, отличающийся тем, что в качестве органической кислоты используют уксусную кислоту 50-80%-ной концентрации или лимонную кислоту 10-50%-ной концентрации или молочную кислоту 5-30%-ной концентрации или аскорбиновую кислоту 10-30%-ной концентрации или янтарную кислоту 5-10%-ной концентрации или аминокапроновую кислоту 3-6%-ной концентрации или транексамовую кислоту 2.5-5%-ной концентрации.
4. Состав по п.1 , отличающийся тем, что он дополнительно содержит диацетатцеллюлозы в количестве 0.051-0.09 мас.%.
5. Состав по п.1, отличающийся тем, что он содержит добавки биологически активных веществ в количестве 0.4-0.55 мас.%, при этом в качестве добавок используют устойчивые в кислой среде биологически активные вещества местноанестезирующего или антибактериального и бактериостатического действия.
6. Состав формовочного раствора для формования биополимерных волокон, включающий хитозан, полиэтиленоксид, воду, отличающийся тем, что хитозан используют с молекулярной массой 30-40 кДа при соотношении компонентов, мас.?/о:
хитозан - 5.71 -6.89,
полиэтиленоксид - 0.069-0.6,
вода - остальное.
7. Состав по п.6, отличающийся тем, что полиэтиленоксид используют с молекулярной массой 2000-8000 кДа.
8. Состав по п.6, отличающийся тем, что он содержит добавки биологически активных веществ в количестве 0.1-1.25 мас.%, при этом в качестве добавок используют биологически активные вещества антисептического, дезинфицирующего, противовоспалительного или местноанестезирующего или антибактериального и бактериостатического или протеолитического или гемостатического действия.
9. Состав формовочного раствора для формования биополимерных волокон, включающий хитозан, воду, отличающийся тем, что он дополнительно содержит поливиниловый спирт или поливинилпирролидон, при этом хитозан используют с молекулярной массой 30-40 кДа при соотношении компонентов, мас.%:
хитозан - 6.0-7.14,
поливиниловый спирт или поливинилпирролидон - 1.43-1.92,
вода - остальное.
10. Способ приготовления формовочного раствора состава по пп.1 , 6, 9, включающий растворение хитозана и соответствующего полимера: полиэтиленоксида или поливинилового спирта или поливинилпирролидона или полиэтиленоксида и диацетата целлюлозы, отличающийся тем, что перед приготовлением раствора указанные компоненты смешивают в порошкообразном состоянии с последующем их растворением в соответствующем растворителе на магнитной мешалке до гомогенного состояния в течение 2-8 часов.
11. Биополимерное волокно, включающее хитозан в виде соли органической кислоты и полиэтиленоксид, отличающееся тем, что хитозан используют с молекулярной массой 30-500 кДа, степенью деацетилирования 80-95 мольн.% при соотношении компонентов, мас.%:
хитозан в виде соли органической кислоты - 90.7-99.75,
полиэтиленоксид - остальное.
12. Биополимерное волокно по п.П, отличающееся тем, что полиэтиленоксид используют с молекулярной массой 2000-8000 кДа.
13. Биополимерное волокно по п.П, отличающееся тем, что в качестве соли хитозана и органической кислоты используют ацетат хитозана или цитрат хитозана или лактат хитозана или аскорбат хитозана или сукцинат хитозана или аминокаприат хитозана или транексамиат хитозана .
14. Биополимерное волокно по п.11, отличающийся тем, что оно дополнительно содержит диацетатцеллюлозы в количестве 4.0-7.3 мас.%.
15. Биополимерное волокно по п.11, отличающееся тем, что оно содержит добавки биологически активных веществ в количестве 6.2-8.3 мас.%, при этом в качестве добавок используют устойчивые в кислой среде биологически активные вещества местноанестезирующего или антибактериального и бактериостатического действия.
16. Биополимерное волокно, включающее хитозан и полиэтил еноксид или поливиниловый спирт или поливинилпирролидон, отличающееся тем, что хитозан используют с молекулярной массой 30-40 кДа при соотношении компонентов, мас.%:
хитозан - 75.8-99,
полиэтиленоксид - остальное.
17. Биополимерное волокно по п.16, отличающееся тем, что полиэтиленоксид используют с молекулярной массой 2000-8000 кДа.
18. Биополимерное волокно по п.16, отличающееся тем, что оно содержит добавки биологически активных веществ в количестве 1.4-14.9 мас.%, при этом в качестве добавок используют биологически активные вещества антисептического, дезинфицирующего, противовоспалительного или местноанестезирующего или антибактериального и бактериостатического или протеолитического или гемостатического действия.
19. Полотно биомедицинского назначения, представляющее собой нетканый волокнисто-пористый материал, сформированный из биополимерных волокон хитозана или соли хитозана и органической кислоты, характеризующееся средним диаметром волокон из диапазона 50-600 нм, поверхностной плотностью из диапазона 5-25 г/м , разрывной нагрузкой при одноосном растяжении 0.61-33.6 Н, относительным удлинением при разрыве 6.0-16.4%), степенью сорбции паров воды 55-1 10 мас.% и паров 0.5Н соляной кислоты 450-1500 мас.%, степенью сорбции физиологического раствора 600-800 мас.% и дистиллированной воды 450-650 мас.%, при этом используют хитозан с молекулярной массой 30-500 кДа, степенью деацетилирования 80-95 мольн.%.
20. Способ модификации полотна биомедицинского назначения по п.19, отличающийся тем, что полотно дополнительно подвергают набуханию в физиологическом растворе или дистиллированной воде при температуре 20-25°С в течение 2-3 мин до степени сорбции полотном физиологического раствора не менее 600-800 мас.%, дистиллированной воды не менее 450-650 мас.%, при этом обеспечивают величину относительного удлинения полотна при разрыве не менее 35%.
21. Способ модификации полотна биомедицинского назначения по п.19, отличающийся тем, что полотно дополнительно подвергают термообработке при температуре 80-150°С в течение 15-30 минут, после чего полотно дополнительно помещают в дистиллированную воду или физиологический раствор до степени набухания полотна 700-1100 мас.%, при этом обеспечивают величину относительного удлинения полотна при разрыве не менее 35%.
22. Способ модификации полотна биомедицинского назначения по п.19, отличающийся тем, что полотно дополнительно обрабатывают щелочным реагентом в течение 1 ч с последующим промыванием дистиллированной водой до достижения нейтрального значения рН, после промывки полотно помещают в дистиллированную воду до степени набухания полотна не менее 200-410 мас.%, при этом обеспечивают величину относительного удлинения полотна при разрыве не менее 35%.
23. Способ модификации полотна по п.22, отличающийся тем, что в качестве щелочного реагента используют 1 Н раствор едкого натрия или триэтаноламин или этиловый спирт.
24. Биологическая повязка для лечения ран различной этиологии в виде раневого покрытия, включающая хитозан, отличающаяся тем, что представляет собой нетканое волокнисто-пористое полотно биомедицинского назначения, сформированное из электропряденых биополимерных волокон хитозана или соли хитозана и органической кислоты, при этом используют хитозан с молекулярной массой 30-500 кДа, степенью деацетилирования 80-95 мольн.%.
25. Способ лечения ран различной этиологии, включающий туалет раны и наложение на нее биологической повязки, отличающийся тем, что используют биологическую повязку по п.24.
PCT/RU2011/001038 2010-12-30 2011-12-29 Биополимерное волокно, состав формовочного раствора для его получения, способ приготовления формовочного раствора, полотно биомедицинского назначения, способ его модификации, биологическая повязка и способ лечения ран WO2012091636A2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010154753/05A RU2468129C2 (ru) 2010-12-30 2010-12-30 Биополимерное волокно, состав формовочного раствора для его получения, способ приготовления формовочного раствора, полотно биомедицинского назначения, способ его модификации, биологическая повязка и способ лечения ран
RU2010154753 2010-12-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2012091636A2 true WO2012091636A2 (ru) 2012-07-05
WO2012091636A3 WO2012091636A3 (ru) 2012-10-04

Family

ID=46383787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/001038 WO2012091636A2 (ru) 2010-12-30 2011-12-29 Биополимерное волокно, состав формовочного раствора для его получения, способ приготовления формовочного раствора, полотно биомедицинского назначения, способ его модификации, биологическая повязка и способ лечения ран

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2468129C2 (ru)
WO (1) WO2012091636A2 (ru)

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016120621A1 (en) * 2015-01-27 2016-08-04 Medtrade Products Limited Composition for a wound dressing
WO2016120620A1 (en) * 2015-01-27 2016-08-04 Medtrade Products Limited Composition for a wound dressing
GB2537010A (en) * 2015-01-27 2016-10-05 Medtrade Products Ltd Composition for a wound dressing
US20170258958A1 (en) * 2013-05-30 2017-09-14 Medtrade Products Limited Degradable haemostat composition
WO2019158926A1 (en) * 2018-02-14 2019-08-22 Medtrade Products Limited Haemostatic material
US10434212B2 (en) 2013-05-30 2019-10-08 Medtrade Products Limited Degradable haemostat composition
RU2709462C1 (ru) * 2019-03-15 2019-12-18 Наталья Васильевна Меньшутина Ранозаживляющее и гемостатическое средство на основе хитозана и способ его получения
CN110624103A (zh) * 2018-09-06 2019-12-31 美国海之萃生物科技有限公司 用于治疗皮肤异常的生物材料装置和局部组合物
CN111012803A (zh) * 2018-09-06 2020-04-17 美国海之萃生物科技有限公司 用于引导组织再生的生物材料装置和局部组合物
CN111793852A (zh) * 2020-06-17 2020-10-20 吉祥三宝高科纺织有限公司 一种防水透气纳米纤维材料及其加工工艺
CN113425889A (zh) * 2021-06-25 2021-09-24 延安大学 一种抗菌止血海绵及其制备方法和应用
CN113445155A (zh) * 2021-07-22 2021-09-28 东北师范大学 一种壳聚糖基纳米纤维及其制备方法
CN113529183A (zh) * 2021-06-29 2021-10-22 吉祥三宝高科纺织有限公司 一种发热纤维的凝胶法制备工艺
CN115252874A (zh) * 2022-08-18 2022-11-01 常州美杰医疗用品有限公司 一种可生物降解医用绷带及其制备方法
CN115350316A (zh) * 2022-08-24 2022-11-18 上海睿植康医疗科技有限公司 一种具有缓释药物的亲水性纤维膜及其制备方法和应用
CN115531595A (zh) * 2022-09-28 2022-12-30 长春工业大学 一种抗菌促愈静电纺丝伤口敷料及其制备方法
CN117264360A (zh) * 2023-09-15 2023-12-22 苏州创扬新材料科技股份有限公司 一种医用抗菌热塑性弹性体及其制备方法
CN117303893A (zh) * 2023-10-12 2023-12-29 中国航发北京航空材料研究院 高稳定性陶瓷型壳背层浆料及其制备方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2537591C2 (ru) * 2013-01-29 2015-01-10 Общество с ограниченной ответственностью "Инмед" Способ получения нановолокон из алифатических сополиамидов электроформованием, состав формовочного раствора для этого способа, и способ модифицирования нановолокон, полученных этим способом
RU2560432C2 (ru) 2013-05-20 2015-08-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физики прочности и материаловедения Сибирского отделения Российской академии наук (ИФПМ СО РАН) Агломераты оксигидроксидов металлов и их применение
RU2585003C2 (ru) * 2014-06-09 2016-05-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Способ введения добавок в полимеры
RU2585001C2 (ru) * 2014-06-09 2016-05-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Способ введения добавок в полимеры
RU2577241C1 (ru) * 2015-03-16 2016-03-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверской государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ оказания первой помощи при ранении
WO2018093870A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 The American University In Cairo Polyvinyl alcohol/chitosan composite soluble electrospun nanofibers for disinfectant anti-bacterial and anti-corrosion applications
RU2647609C1 (ru) * 2017-05-19 2018-03-16 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого" (ФГАОУ ВО "СПбПУ") Композиционное полимерное раневое покрытие на основе нановолокон
WO2019130348A1 (en) * 2017-12-29 2019-07-04 Sree Chitra Tirunal Institute For Medical Sciences And Technology Lint free crosslinked chitosan-pva sponge as an absorbent wound dressing and method of preparation thereof
RU2695223C1 (ru) * 2018-02-06 2019-07-22 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского" Гидрогелевый материал на основе соли хитозансодержащего вещества и способ его получения
RU2687102C1 (ru) * 2018-04-28 2019-05-07 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) Фармацевтическая субстанция для лечения инфицированных ран различного генеза

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2166525C2 (ru) * 1995-02-17 2001-05-10 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Термосклеиваемое разлагающееся полотно, впитывающее изделие, тампон и аппликатор для тампона
RU2219954C2 (ru) * 2001-10-04 2003-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Витта" Повязка для лечения ран
RU2258103C1 (ru) * 2004-06-01 2005-08-10 Общество с ограниченной ответственностью "Инвест-Фарм" Способ получения хитозансодержащего волокна
WO2009049565A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Elmarco, S.R.O. Method for production of nanofibres
EP2156849A1 (en) * 2007-05-13 2010-02-24 Qingdao Biotemed Biomaterial Co., Ltd A chitosan based fiber material, preparing method and application thereof
WO2010072665A1 (de) * 2008-12-23 2010-07-01 Basf Se Modifizierung von nano- oder mesofasern oder textilen flächengebilden hergestellt mittels elektrospinnen mit amphiphilen proteinen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2401879A (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Adv Med Solutions Ltd Absorbent material
US8456564B2 (en) * 2007-07-04 2013-06-04 Konica Minolta Opto, Inc. Imaging lens, imaging device, and mobile terminal

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2166525C2 (ru) * 1995-02-17 2001-05-10 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Термосклеиваемое разлагающееся полотно, впитывающее изделие, тампон и аппликатор для тампона
RU2219954C2 (ru) * 2001-10-04 2003-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Витта" Повязка для лечения ран
RU2258103C1 (ru) * 2004-06-01 2005-08-10 Общество с ограниченной ответственностью "Инвест-Фарм" Способ получения хитозансодержащего волокна
EP2156849A1 (en) * 2007-05-13 2010-02-24 Qingdao Biotemed Biomaterial Co., Ltd A chitosan based fiber material, preparing method and application thereof
WO2009049565A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Elmarco, S.R.O. Method for production of nanofibres
WO2010072665A1 (de) * 2008-12-23 2010-07-01 Basf Se Modifizierung von nano- oder mesofasern oder textilen flächengebilden hergestellt mittels elektrospinnen mit amphiphilen proteinen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MATVEEV A.T. ET AL.: '«Kompozitsionnye nanomaterialy»' POLUCHENIE NANOVOLOKON METODOM ELEKTROFORMOVANIYA. UCHEBNOE POSOBIE DLA STUDENTOV PO SPETSIALNOSTI, [Online] 2010, page 62, 63 Retrieved from the Internet: <URL:http://nano.msu.ru/files/master/l/materials/electromolding.pdf.> *

Cited By (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170258958A1 (en) * 2013-05-30 2017-09-14 Medtrade Products Limited Degradable haemostat composition
US10434212B2 (en) 2013-05-30 2019-10-08 Medtrade Products Limited Degradable haemostat composition
US20170258959A1 (en) * 2013-05-30 2017-09-14 Medtrade Products Limited Degradable haemostat composition
CN107580506A (zh) * 2015-01-27 2018-01-12 医疗行业产品有限公司 用于伤口敷料的组合物
WO2016120620A1 (en) * 2015-01-27 2016-08-04 Medtrade Products Limited Composition for a wound dressing
GB2537010A (en) * 2015-01-27 2016-10-05 Medtrade Products Ltd Composition for a wound dressing
GB2537009A (en) * 2015-01-27 2016-10-05 Medtrade Products Ltd Composition for a wound dressing
CN107530470A (zh) * 2015-01-27 2018-01-02 医疗行业产品有限公司 用于伤口敷料的组合物
US10639202B2 (en) 2015-01-27 2020-05-05 Medtrade Products Limited Composition for a wound dressing
WO2016120621A1 (en) * 2015-01-27 2016-08-04 Medtrade Products Limited Composition for a wound dressing
GB2537008A (en) * 2015-01-27 2016-10-05 Medtrade Products Ltd Composition for a wound dressing
GB2537010B (en) * 2015-01-27 2019-10-16 Medtrade Products Ltd Composition for a wound dressing
GB2537009B (en) * 2015-01-27 2019-10-23 Medtrade Products Ltd Composition for a wound dressing
GB2537008B (en) * 2015-01-27 2019-10-23 Medtrade Products Ltd Composition for a wound dressing
US10973691B2 (en) 2015-01-27 2021-04-13 Medtrade Products Limited Composition for a wound dressing
AU2016210992B2 (en) * 2015-01-27 2020-03-26 Medtrade Products Limited Composition for a wound dressing
US10561533B2 (en) 2015-01-27 2020-02-18 Medtrade Products Limited Composition for a wound dressing
CN112384255A (zh) * 2018-02-14 2021-02-19 医疗行业产品有限公司 止血材料
WO2019158926A1 (en) * 2018-02-14 2019-08-22 Medtrade Products Limited Haemostatic material
CN111012803A (zh) * 2018-09-06 2020-04-17 美国海之萃生物科技有限公司 用于引导组织再生的生物材料装置和局部组合物
CN110624103B (zh) * 2018-09-06 2023-12-15 美国海之萃生物科技有限公司 用于治疗皮肤异常的生物材料装置和局部组合物
CN110624103A (zh) * 2018-09-06 2019-12-31 美国海之萃生物科技有限公司 用于治疗皮肤异常的生物材料装置和局部组合物
CN111012803B (zh) * 2018-09-06 2023-12-19 美国海之萃生物科技有限公司 用于引导组织再生的生物材料装置和局部组合物
RU2709462C1 (ru) * 2019-03-15 2019-12-18 Наталья Васильевна Меньшутина Ранозаживляющее и гемостатическое средство на основе хитозана и способ его получения
CN111793852A (zh) * 2020-06-17 2020-10-20 吉祥三宝高科纺织有限公司 一种防水透气纳米纤维材料及其加工工艺
CN111793852B (zh) * 2020-06-17 2022-07-26 吉祥三宝高科纺织有限公司 一种防水透气纳米纤维材料及其加工工艺
CN113425889A (zh) * 2021-06-25 2021-09-24 延安大学 一种抗菌止血海绵及其制备方法和应用
CN113529183A (zh) * 2021-06-29 2021-10-22 吉祥三宝高科纺织有限公司 一种发热纤维的凝胶法制备工艺
CN113445155A (zh) * 2021-07-22 2021-09-28 东北师范大学 一种壳聚糖基纳米纤维及其制备方法
CN115252874B (zh) * 2022-08-18 2023-10-20 常州美杰医疗用品有限公司 一种可生物降解医用绷带及其制备方法
CN115252874A (zh) * 2022-08-18 2022-11-01 常州美杰医疗用品有限公司 一种可生物降解医用绷带及其制备方法
CN115350316A (zh) * 2022-08-24 2022-11-18 上海睿植康医疗科技有限公司 一种具有缓释药物的亲水性纤维膜及其制备方法和应用
CN115531595A (zh) * 2022-09-28 2022-12-30 长春工业大学 一种抗菌促愈静电纺丝伤口敷料及其制备方法
CN115531595B (zh) * 2022-09-28 2023-08-15 长春工业大学 一种抗菌促愈静电纺丝伤口敷料及其制备方法
CN117264360A (zh) * 2023-09-15 2023-12-22 苏州创扬新材料科技股份有限公司 一种医用抗菌热塑性弹性体及其制备方法
CN117303893A (zh) * 2023-10-12 2023-12-29 中国航发北京航空材料研究院 高稳定性陶瓷型壳背层浆料及其制备方法
CN117303893B (zh) * 2023-10-12 2024-04-02 中国航发北京航空材料研究院 高稳定性陶瓷型壳背层浆料及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012091636A3 (ru) 2012-10-04
RU2010154753A (ru) 2012-07-10
RU2468129C2 (ru) 2012-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2468129C2 (ru) Биополимерное волокно, состав формовочного раствора для его получения, способ приготовления формовочного раствора, полотно биомедицинского назначения, способ его модификации, биологическая повязка и способ лечения ран
Mehrabani et al. Chitin/silk fibroin/TiO2 bio-nanocomposite as a biocompatible wound dressing bandage with strong antimicrobial activity
Mehrabani et al. Preparation of biocompatible and biodegradable silk fibroin/chitin/silver nanoparticles 3D scaffolds as a bandage for antimicrobial wound dressing
Gholipourmalekabadi et al. Silk fibroin for skin injury repair: where do things stand?
Jeckson et al. Delivery of therapeutics from layer-by-layer electrospun nanofiber matrix for wound healing: An update
Hassiba et al. Review of recent research on biomedical applications of electrospun polymer nanofibers for improved wound healing
Naseri et al. Electrospun chitosan-based nanocomposite mats reinforced with chitin nanocrystals for wound dressing
Liu et al. Recent development of electrospun wound dressing
Mele Electrospinning of natural polymers for advanced wound care: towards responsive and adaptive dressings
Unnithan et al. Electrospun zwitterionic nanofibers with in situ decelerated epithelialization property for non-adherent and easy removable wound dressing application
Gupta et al. Textile-based smart wound dressings
RU2487701C2 (ru) Раствор для получения материала на основе хитозана, способ получения гемостатического материала из этого раствора (варианты) и медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана
Asghari et al. Hybrid PCL/chitosan-PEO nanofibrous scaffolds incorporated with A. euchroma extract for skin tissue engineering application
Gao et al. Antibacterial and hemostatic bilayered electrospun nanofibrous wound dressings based on quaternized silicone and quaternized chitosan for wound healing
JP4821004B2 (ja) キトサン／セリシン複合体ナノファイバー及びその人工皮膚への利用
Ijaola et al. Polymeric biomaterials for wound healing applications: A comprehensive review
TW201236702A (en) Dressing comprising active components of centella asiatica and use of the same
Xie et al. Functionalized biomimetic composite nanfibrous scaffolds with antibacterial and hemostatic efficacy for facilitating wound healing
Liu et al. Bioactive wound dressing based on decellularized tendon and GelMA with incorporation of PDA-loaded asiaticoside nanoparticles for scarless wound healing
Liu et al. A novel wound dressing composed of nonwoven fabric coated with chitosan and herbal extract membrane for wound healing
Palanisamy et al. A critical review on starch-based electrospun nanofibrous scaffolds for wound healing application
CN110292652A (zh) 巯基苯硼酸活化金纳米颗粒、其制备方法及应用
Preem et al. Electrospun antimicrobial wound dressings: Novel strategies to fight against wound infections
Hosseini Ravandi et al. Application of electrospun natural biopolymer nanofibers
Kumar et al. Design and fabrication of a dual protein-based trilayered nanofibrous scaffold for efficient wound healing

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase in:

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11854465

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2