WO2012076735A1 - Compuestos deuterados de 5-trideuterometil-6 metil-2 tioxo-2, 3-dihidropiridin-4 (1h) - ona y procedimiento de preparación de los mismo - Google Patents

Compuestos deuterados de 5-trideuterometil-6 metil-2 tioxo-2, 3-dihidropiridin-4 (1h) - ona y procedimiento de preparación de los mismo Download PDF

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deuterated
group
formula
compounds
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Victor MORALES ALCÁZAR
David ARRÁEZ ROMÁN
Antonio Segura Carretero
José JUSTICIA LADRÓN DE GEVARA
Antonio ROSALES MARTÍNEZ
Juan Enrique Oltra Ferrera
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Universidad De Granada
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    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • the invention is framed in the field of synthesis of deuterated derivatives of chemical compounds. Specifically, in the synthesis of deuterated derivatives of tyrostatic compounds.
  • tyrostatic compounds are orally active drugs that can be used in the fraudulent fattening of cattle prior to slaughter.
  • the main consequences of the abuse of these compounds are not only obtaining lower quality meat, but the potential risk they constitute for human health. For these reasons, the use of these compounds has been banned within the framework of the European Union since 1981 (directive 81/602 / EC).
  • the object of the invention is the design and chemical preparation of a trideuterated isotopomer of the compound 5,6-dimethyl-2-thioxo-2, 3-dihydropyridin-4 (1H) -one, specifically the deuterated compound of formula (I) .
  • Ri and R 2 independently represent a hydrogen atom or a Ci-C 4 alkyl group substituted with
  • R 4 being a hydrogen atom or a Ci-C 3 alkyl group optionally substituted with phenyl
  • R 5 and R 6 being independently a hydrogen atom, or a Ci-C 3 alkyl, tosyl or mesyl group;
  • R 7 being a hydrogen atom or a Ci-C 3 alkyl group
  • D represents deuterium
  • Another object of the invention is the deuterated compound itself (I).
  • Another object of the invention is to provide a pharmaceutical composition comprising said deuterated compound.
  • another object of the invention is to provide the use of said deuterated compound to manufacture medicaments intended for the treatment of hyperthyroidism or to use as a standard in the detection of the corresponding thyrostatic drug.
  • the present invention provides a deuterated compound of formula (I).
  • R and R 2 independently represent hydrogen, either a methyl or ethyl group that is optionally substituted with a hydroxy (-OH), methoxy (- OMe), ethoxy (- OEt), benzyloxy (-OBn), amine (- H 2 ), methylamine
  • Ri and R 2 independently represent hydrogen or methyl.
  • R x , R 2 and R 3 represent hydrogen.
  • the process for the preparation of the compounds of the general formula (I) comprises the following steps: reacting a compound of the formula
  • step (b) reacting the deuterated methyl derivative obtained in step (a) with the compound (2) in the presence of a strong base at elevated temperature;
  • step (c) treating the reaction product of step (b) with an acid until acidic pH.
  • the methylation of the corresponding compound is carried out using a suitable base and a deuterated methylation reagent.
  • deuterated methylation reagent any deuterated methyl halide, preferably deuterated methyl chloride (CD 3 C1) or deuterated methyl bromide (CD 3 Br) and, more preferably, deuterated methyl iodide can be used (CD 3 I)
  • the base used in step (a) is selected from a metal hydride, a metal hydroxide, a metal alkoxide, a metal amide, a nitrogenous organic base, a metal acetylide, a metal hexamethyldisilazide and an alkyl metal.
  • metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride will be employed; metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide; metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, lithium ethoxide, sodium ethoxide or potassium ethoxide; metal amides such as lithium amide, sodium amide, potassium amide or lithium diisopropyl amide (LDA); organic nitrogen bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); metal hexamethyldisilazides such as lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide or potassium hexamethyldisilazide; or alkyl metals such as tert-butyl lithium or butyl lithium.
  • metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • metal alkoxides such as lithium
  • the base employed in step (a) is a metal hydride selected from sodium hydride (NaH) and potassium hydride (KH).
  • the solvent employed in this step (a) will be any suitable solvent of the state of the art, such as tetrahydrofuran (THF), dimethylformamifa (DFM), or diethyl ether (Et 2 0), for example, although tetrahydrofuran is preferred.
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF dimethylformamifa
  • Et 2 0 diethyl ether
  • this reaction is carried out at 0 ° C and for a while 10 minutes to 1 hour, preferably 0.5 hours.
  • step (a) After the methylation reaction of step (a), the reaction product is treated with a strong base at high temperature.
  • the strong base employed in step (b) is selected from a metal hydride, a metal hydroxide, a metal alkoxide, a metal amide, a nitrogen organic base, a metal acetylide, a metal hexamethyldisilazide and an alkyl metal.
  • said strong base can be a metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride; a metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide; a metal alkoxide such as lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, lithium ethoxide, sodium ethoxide or potassium ethoxide; a metal amide such as lithium amide, sodium amide, potassium amide or lithium diisopropyl amide (LDA); a nitrogenous organic base such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); a metal hexamethyldisilazide such as lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide or potassium hexamethyldisilazide; or an alkyl metal such as tert-butyl lithium or butyl lithium.
  • the strong base employed in step (b) is sodium ethoxide.
  • reaction with the strong base of step (b) is carried out at reflux.
  • the reaction with the strong base of step (b) is carried out for a time of between 30 minutes to 24 hours, preferably for a time of between 1 and 24 hours and, more preferably, for a time of 20 hours.
  • the acid reagent will preferably be, by way of example, sulfuric acid (H 2 S0 4 ), nitric acid (HN0 3 ) or phosphoric acid (H 3 P0 4 ) and more preferably hydrochloric acid (HC1) .
  • the reaction with the strong acid of step (c) is carried out at a temperature between 5 ° C and 30 ° C, preferably at a temperature between 10 to 25 ° C and, more preferably, at a temperature of 18 ° C.
  • the reaction with the strong acid of step (c) is carried out for a time of between 1 to 30 minutes, preferably for a time of between 1 and 15 minutes and, more preferably, for A time of 5 minutes.
  • the solvent used in this step (c) will be any suitable solvent of the state of the art, such as absolute ethanol (EtOH), tetrahydrofuran (THF) or diethyl ether (Et 2 0), for example, although absolute ethanol is preferred.
  • composition of the invention (I) comprising the compound of the invention defined previously and, at least, a pharmaceutically acceptable excipient.
  • compositions of the invention will be those excipients of the art that allow the proper formulation of the pharmaceutical composition of the invention.
  • Said composition may be formulated for oral, intravenous, topical, rectal, subdermal, etc. administration. That is, it can be presented in the form of solutions, tablets, capsules, implants, etc. Also, said formulation may be immediate release or controlled release.
  • the compounds of general formula (I) are especially advantageous in the pharmaceutical field, as an active ingredient, so they can be used for the manufacture of medicaments for the treatment of hyperthyroidism.
  • the compounds of general formula (I) can be used as a standard in the detection of tyrostatic compounds.
  • compounds of formula (II) can be used as a standard for the detection of compounds of formula (II).
  • the compound obtained was treated with sodium ethoxide and thiourea (SC (NH 2 ) 2 ) in absolute ethanol (EtOH) and the mixture was heated at reflux for 18 h. 10% HC1 solution was added until acidic pH, ethanol (EtOH) was removed under reduced pressure. The precipitate appeared was collected and washed with hexane giving a yield of 80%.

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Abstract

La invención define compuestos deuterados de fórmula (I), en la que: R1 y R2 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1- C4 sustituido con un grupo -OR4, siendo R4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con fenilo; un grupo -NR5R6, siendo R5 y R6 de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1- C3, tosilo o mesilo; un grupo -SR7, siendo R7 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3; un grupo -OCOR8, siendo R8 un grupo alquilo C1-C3 o fenilo; o un átomo de halógeno; y D representa deuterio. La invención define también un procedimiento para preparar dichos compuestos deuterados, una composición farmacéutica que los comprende, y el uso de los mismos en el campo farmacéutico y analítico.

Description

COMPUESTOS DEUTERADOS DE 5-TRIDEUTEROMETIL-6-METIL-2-TIOXO- 2, 3-DIHIDROPIRIDIN- (1H) -ONA Y PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE LOS MISMOS INTRODUCCIÓN
La invención se enmarca en el campo de la síntesis de derivados deuterados de compuestos químicos. Concretamente, en la síntesis de derivados deuterados de compuestos tireostáticos .
ESTADO DE LA TÉCNICA
Como es bien conocido en el estado de la técnica, los compuestos tireostáticos son fármacos activos por vía oral que se pueden emplear en el engorde fraudulento del ganado previamente a su sacrificio. Las principales consecuencias del abuso de estos compuestos no son sólo la obtención de carne de menor calidad, sino el riesgo potencial que constituyen para la salud humana. Por estas razones, el uso de estos compuestos se encuentra prohibido en el marco de la Unión Europea desde 1981 (directiva 81/602/EC) .
La detección de estos compuestos en muestras de diversa procedencia (orina, leche, carne, sangre, muestras de tiroides) resulta problemática debido a la existencia de formas tautoméricas de los mismos, además de por presentar una elevada polaridad, lo que dificulta enormemente su detección empleando cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa (RP-HPLC) .
Además, el estudio mediante espectrometría de masas de estos compuestos de bajo peso molecular no es satisfactorio en términos de sensibilidad (relación señal/ruido de fondo) , ya que frecuentemente las señales debidas a estas moléculas aparecen solapadas con el ruido de fondo
Sin embargo, las técnicas de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y de cromatografía de gases (GC) acopladas a espectrometría de masas son las más utilizadas en la detección de este tipo de compuestos . Una reciente directiva de la Unión Europea (96/23 /CE) , indica que el uso de derivados deuterados de los compuestos tireostáticos a analizar constituye un método analítico de alta precisión para la detección de estos compuestos [E.C. Council directive 96/23/CE, Off. J. Eur. Commun. 2002 L221/8] .
Continúa existiendo, por tanto, la necesidad de proporcionar nuevos derivados deuterados de los compuestos tireostáticos para la detección fiable y precisa de los mismos mediante técnicas cromatográficas de alta resolución combinadas con espectrometría de masas .
Uno de estos compuestos tireostáticos es el 5 , 6-dimetil-2- tioxo-2, 3-dihidropiridin- (1H) -ona. Sin embargo, no se conoce en el estado de la técnica ningún derivado deuterado del mismo.
OBJETO DE LA INVENCIÓN
El objeto de la invención es el diseño y la preparación química de un isotopómero trideuterado del compuesto 5,6- dimetil-2 -tioxo-2 , 3 -dihidropiridin-4 (1H) -ona, concretamente el compuesto deuterado de fórmula (I) .
Figure imgf000005_0001
(I)
En el que:
Ri y R2 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C4 sustituido con
un grupo -0R4í siendo R4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C3 opcionalmente sustituido con fenilo;
un grupo -NR5R6, siendo R5 y R6 de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo Ci-C3, tosilo o mesilo;
un grupo -SR7, siendo R7 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C3;
un grupo -OCOR8í siendo R8 un grupo alquilo Ci-C3 o fenilo; o
un átomo de halógeno; y
D representa deuterio.
Otro objeto de la invención es el propio compuesto deuterado (I) .
Asimismo, otro objeto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto deuterado . Finalmente, otro objeto de la invención es proporcionar el uso de dicho compuesto deuterado para fabricar medicamentos destinados al tratamiento del hipertiroidismo o para usar como patrón en la detección del fármaco tireostático correspondiente .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un compuesto deuterado de fórmula (I) .
En una realización particular del compuesto deuterado de la invención, R y R2 representan de forma independiente hidrógeno, o bien un grupo metilo o etilo que está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi (-OH), metoxi(- OMe) , etoxi(-OEt), benciloxi (-OBn) , amina (- H2) , metilamina
(-NHMe) , etilamina (-NHEt) , tosilamina (-NHTs) , mesilamina (- NHMs) , tiol (-SH) , tiometoxi (-S e) , tioetoxi (-SEt) , acetoxi
(-OCOCH3) o benzoiloxi (-OBz) ; o con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
En una realización preferida, Ri y R2 representan de forma independiente hidrógeno o metilo. En una realización aún más preferida, Rx, R2 y R3 representan hidrógeno. Así, el compuesto deuterado de fórmula (I) preferido de la invención es el
5-trideuterometil-6-metil-2-tioxo-2 , 3 -dihidropiridin- 4 (1H) -ona. Con carácter general, el procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) comprende las etapas siguientes : hacer reaccionar un compuesto de fórmula
Figure imgf000007_0001
(1) con un haluro de metilo deuterado en presencia de una base a baja temperatura.
(b) hacer reaccionar el metil derivado deuterado obtenido en la etapa (a) con el compuesto (2) en presencia de una base fuerte a temperatura elevada;
Figure imgf000007_0002
en la que Ri y R2 tienen los significados dados previamente .
(c) tratar el producto de reacción de la etapa (b) con un ácido hasta pH ácido.
En la primera etapa del procedimiento, la metilación del compuesto correspondiente se efectúa empleando una base y un reactivo de metilación deuterado adecuados.
Como reactivo de metilación deuterado se puede emplear cualquier haluro de metilo deuterado, preferentemente cloruro de metilo deuterado (CD3C1) o el bromuro de metilo deuterado (CD3Br) y, más preferentemente, yoduro de metilo deuterado (CD3I)
La base empleada en la etapa (a) se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal. Preferentemente, se emplearán hidruros metálicos tales como el hidruro sódico o el hidruro potásico; hidróxidos metálicos tales como el hidróxido de litio, el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio; alcóxidos metálicos tales como el metóxido de litio, el metóxido de sodio, el metóxido de potasio, el etóxido de litio, el etóxido de sodio o el etóxido de potasio; amiduros metálicos tales como el amiduro de litio, el amiduro de sodio, el amiduro de potasio o el diisopropil amiduro de litio (LDA) ; bases orgánicas nitrogenadas tales como la 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) ; hexametildisilazidas metálicas tales como la hexametildisilazida de litio, la hexametildisilazida de sodio o la hexametildisilazida de potasio; o alquilmetales tales como el tert-butil litio o el butil litio.
En la realización preferida del procedimiento de la invención, la base empleada en la etapa (a) es un hidruro metálico seleccionado entre hidruro sódico (NaH) e hidruro potásico (KH) .
El disolvente empleado en esta etapa (a) será cualquier disolvente adecuado del estado de la técnica, tal como tetrahidrofurano (THF) , dimetilformamifa (DFM) , o dietiléter (Et20) , por ejemplo, si bien se prefiere el tetrahidrofurano.
Asimismo, esta reacción se efectúa a 0 °C y durante un tiempo de 10 minutos a 1 hora, preferiblemente de 0.5 horas.
Tras la reacción de metilación de la etapa (a) , el producto de reacción se trata con una base fuerte a elevada temperatura .
Así, en otra realización particular del procedimiento de la invención, la base fuerte empleada en la etapa (b) se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal.
Más en particular, dicha base fuerte puede ser un hidruro metálico tal como el hidruro sódico o el hidruro potásico; un hidróxido metálico tal como el hidróxido de litio, el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio; un alcóxido metálico tal como el metóxido de litio, el metóxido de sodio, el metóxido de potasio, el etóxido de litio, el etóxido de sodio o el etóxido de potasio; un amiduro metálico tal como el amiduro de litio, el amiduro de sodio, el amiduro de potasio o el diisopropil amiduro de litio (LDA) ; una base orgánica nitrogenada tales como la 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) ; una hexametildisilazida metálica tal como la hexametildisilazida de litio, la hexametildisilazida de sodio o la hexametildisilazida de potasio; o un alquilmetal tal como el tert-butil litio o el butil litio. Preferiblemente, la base fuerte a usar en la reacción de la etapa (b) es un alquilmetal tal como el tert- butil litio (t-BuLi) , el butil litio
(BuLi) o el fenil litio (PhLi) ; o bien un amiduro metálico tal como el diisopropil amiduro de litio (LDA) .
Así, en la realización preferida del procedimiento de la invención, la base fuerte empleada en la etapa (b) es etóxido de sodio .
En otra realización particular del procedimiento de la invención, la reacción con la base fuerte de la etapa (b) se efectúa a reflujo.
En otra realización particular del procedimiento de la invención, la reacción con la base fuerte de la etapa (b) se efectúa durante un tiempo de entre 30 minutos a 24 horas, preferiblemente durante un tiempo de entre 1 y 24 horas y, más preferiblemente, durante un tiempo de 20 horas.
Finalmente, el producto metildeuterado y tratado con la base fuerte a alta temperatura se hace reaccionar con un ácido hasta pH ácido.
Como reactivo ácido se empleará, de forma preferente, a modo de ejmplo, ácido sulfúrico (H2S04) , ácido nítrico (HN03) o ácido fosfórico (H3P04) y, de forma más preferente ácido clorhídrico (HC1) .
En otra realización particular del procedimiento de la invención, la reacción con el ácido fuerte de la etapa (c) se efectúa a una temperatura de entre 5°C y 30°C, preferentemente a una temperatura de entre 10 a 25°C y, más preferentemente, a una temperatura de 18 °C.
En otra realización particular del procedimiento de la invención, la reacción con el ácido fuerte de la etapa (c) se efectúa durante un tiempo de entre 1 a 30 minutos, preferiblemente durante un tiempo de entre 1 y 15 minutos y, más preferiblemente, durante un tiempo de 5 minutos. El disolvente empleado en esta etapa (c) será cualquier disolvente adecuado del estado de la técnica, tal como etanol absoluto (EtOH) , tetrahidrofurano (THF) o dietiléter (Et20) , por ejemplo, si bien se prefiere el etanol absoluto.
En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica, en adelante "composición farmacéutica de la invención (I)" que comprende el compuesto de la invención definido previamente y, al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables serán aquellos excipientes de la técnica que permitan la formulación adecuada de la composición farmacéutica de la invención. Dicha composición puede formularse para su administración oral, intravenosa, tópica, rectal, subdérmica, etc. Es decir, puede presentarse en forma de soluciones, comprimidos, cápsulas, implantes, etc. Asimismo, dicha formulación puede ser de liberación inmediata o de liberación controlada.
Además, los compuestos de fórmula general (I) son especialmente ventajosos en el campo farmacéutico, como ingrediente activo, por lo pueden utilizarse para la fabricación de medicamentos para el tratamiento del hipertiroidismo.
Por otro lado, el los compuestos de fórmula general (I) se pueden usar como patrón en la detección de compuestos tireostáticos . En particular, como patrón para la detección de compuestos de fórmula (II) .
Figure imgf000012_0001
(II) en la que Ri y R2 tienen los significados dados previamente, mediante técnicas cromatográficas de alta resolución combinadas con espectrometría de masas como pueden ser la cromatografía liquida de alta resolución (HPLC) y la cromatografía de gases (GC) .
El siguiente ejemplo ilustra la invención y no debe ser considerado como limitativo del alcance de la misma.
MODO PREFERIDO DE REALIZACIÓN
Preparación de 5-trideuterometil-6-metil-2 -tioxo-2 , 3 - dihidropiridin-4 (1H) -ona.
Figure imgf000012_0002
A una disolución de 500 mg de acetoacetato de etilo comercial en tetrahidrofurano (THF) (25 mi) se le añadieron 169 mg de hidruro sódico (NaH) y 835 mg de yoduro de metilo deuterado comercial y la disolución se agitó a temperatura ambiente.
Al crudo de reacción se le añadió agua para eliminar el exceso de hidruro de sodio (NaH) , se extrajo con dietiléter (Et20) y la fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró y evaporó el disolvente para dar un compuesto metildeuterado con un rendimiento del 100%.
Posteriormente, el compuesto obtenido se trató con etóxido de sodio y tiourea (SC(NH2)2) en etanol (EtOH) absoluto y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Se añadió disolución de HC1 al 10% hasta pH ácido, se eliminó el etanol (EtOH) a presión reducida. El precipitado aparecido se recogió y se lavó con hexano dando un rendimiento del 80%.

Claims

REIVINDICACIONES
Compuesto deuterado de fórmula
Figure imgf000014_0001
(I) en la que :
Ri y R2 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C4, sustituido con
un grupo -OR4, siendo R4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C3 opcionalmente sustituido con fenilo;
un grupo - R5R6, siendo R5 y R6 de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C!-C3, tosilo o mesilo;
un grupo -SR7/ siendo R7 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C3;
un grupo -OCOR8, siendo R8 un grupo alquilo Ci-C3 o fenilo; o
un átomo de halógeno; y
D representa deuterio.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque Rx y R2 representan de forma independiente hidrógeno, o un grupo metilo o etilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, amina, metilamina, etilamina, tosilamina, mesilamina, tiol, tiometoxi, tioetoxi, acetoxi o benzoiloxi; o con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
3. Compuestos según la reivindicación 2, caracterizados porque Rx y R2 representan de forma independiente hidrógeno o metilo.
4. Compuestos según la reivindicación 3 , caracterizados porque se seleccionan entre:
[1] 5-trideuterometil-6-metil-2-1ioxo-2 , 3 -dihidropiridin- 4 (1H) -ona.
[2] 6-pentadeuterofenil-2-tioxo-2 , 3-dihidropiridin-4 (1H) - ona.
5. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que comprende las siguientes etapas : hacer reaccionar un compuesto de fórmula
Figure imgf000015_0001
(1) con un haluro de metilo deuterado en presencia de una base a baja temperatura.
(b) hacer reaccionar el metil derivado deuterado obtenido en la etapa (a) con el compuesto (2) en presencia de una base fuerte a temperatura elevada;
Figure imgf000016_0001
(2) en la que Ri y R2 tienen los significados dados previamente .
(c) tratar el producto de reacción de la etapa (b) con un ácido hasta pH ácido.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque el haluro de metilo deuterado empleado en la etapa (a) es yoduro de metilo deuterado.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque la base empleada en la etapa (a) se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la base empleada en la etapa (a) es un hidruro metálico seleccionado entre hidruro sódico e hidruro potásico.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 7 ú 8, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa (b) se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa (b) es etóxido de sodio.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones n 5 a 10, caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la etapa (b) se efectúa a reflujo.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 5, caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la etapa (b) se efectúa durante un tiempo de entre 30 minutos a 24 horas.
13. Procedimiento según la reivindicación cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12 , caracterizado porque el ácido empleado en la etapa (c) se selecciona entre ácido clorhídrico (HC1) , ácido sulfúrico (H2S04) , ácido nítrico (HN03) o ácido fosfórico (H3P04) .
14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto deuterado de fórmula (I) definido en las reivindicaciones 1-4 y, al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable .
15. Uso del compuesto deuterado de fórmula (I) definido en las reivindicaciones 1-4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del hipertiroidismo.
16. Uso del compuesto deuterado de fórmula (I) definido en las reivindicaciones 1-4 como patrón para la detección de un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000018_0001
(III) en la que Ri y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1.
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