ES2472343B1 - 1,3 dihidro-6-(3')-trideuteroetil-2-tioxo-pirimidín--4-ona y derivados, síntesis y usos de estos tireostáticos marcados con deuterio - Google Patents
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Abstract
1,3-dihidro-6-(3)-trideuteroetil-2-tioxo-pirimidín-4-ona y derivados, síntesis y usos de estos tireostáticos marcados con deuterio.#La presente invención define los compuestos deuterados de fórmula general (I)#****IMAGEN****#en la que R{sub,1}, R{sub,2} y R{sub,3} representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C{sub,1}-C{sub,4}, opcionalmente sustituido con un grupo OR{sub,4}, siendo R{sub,4} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C{sub,1}-C{sub,3} opcionalmente sustituido con fenilo;#un grupo NR{sub,5}R{sub,6}, siendo R{sub,5} y R{sub,6} de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C{sub,1}-C{sub,3}, tosilo o mesilo;#un grupo SR{sub,7}, siendo R{sub,7} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C{sub,1}-C{sub,3};#un grupo OCOR{sub,8}, siendo R{sub,8} un grupo alquilo C{sub,1}-C{sub,3} o fenilo; o un átomo de halógeno; y#D representa deuterio.#La invención define también un procedimiento para preparar dichos compuestos, una composición farmacéutica que los comprende, y el uso de los mismos en el campo farmacéutico y analítico.
Description
1,3-DIHIDRO-6-(3 ~)-TRIDEUTEROETIL-2-TIOXO-PIRIMIDÍN-4-ONA Y DERIVADOS. SÍNTESIS Y USOS DE ESTOS TIREOSTÁTICOS MARCADOS CON DEUTERIO
SECTOR DE LA TÉCNICA La invención se enmarca en el campo de la síntesis de derivados deuterados de compuestos químicos. Concretamente, se refiere al diseño, síntesis y aplicaciones de derivados deuterados de compuestos tireostáticos .
ESTADO DE LA TÉCNICA
Corno es bien conocido en el estado de la técnica, los compuestos tireostáticos son fármacos activos por vía oral que se pueden emplear en el engorde fraudulento del ganado previamente a su sacrificio. Las principales consecuencias del abuso de estos compuestos no son sólo la obtención de carne de menor calidad, sino e l riesgo potencial que constituyen para la salud humana. Por estas razones, el uso de estos compuestos se encuentra prohibido en el marco de la Unión Europea desde 19B1 (directiva Sl/602/Ee).
La detección de estos compuest os en muestras de diversa procedencia (orina, leche, carne, sangre, muestras de tiroides) resulta problemática debido a l a existencia de formas tautoméricas de los mismos, además de por presentar una elevada polaridad, lo que dificulta enormemente su deteCción empleando cromatografía
liquida de alta resolución de fase reversa (RP-HPLC) .
Además, el estudio mediante espectrometría de masas de estos compuestos de bajo peso molecular no es satisfactorio en términos de sensibil idad (relación señal/ruido de fondo) , ya que frecuentemente las señales debidas a estas moléculas aparecen solapadas con e l ruido de fondo .
Sin embargo, las técnicas de cromatografía l íquida de alta resolución (HPLC) y de cromatografía de gases-espectrometría de masas son las más utilizadas en la detección de este tipo de compuestos. Una reciente directi va de la Unión Europea (96!23/CE), indica que el uso de derivados deuterados de los compuestos
tireostáticos a analizar constituye un método analítico de alta precisión para la detección de estos compuestos [E. c. Council directive 96/23/CE, Off. J. Eur. Commun. 2002 L221!8].
5 Continúa existiendo, por tanto. la necesidad de proporcionar nuevos derivados deuterados de los compuestos tireostáticos para la detección fiable y precisa de los mismos mediante técnicas cromatográficas de alta resolución combinadas con espectrometria de masas.
10 Entre los tiroestáticos para l os que no se ha descrito un derivado deuterado está el compuesto 1 ,3-dihidro-6-etil-2-tioxo-pirimidin4 -ona.
15 OBJETO DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención es la síntesis química de un isotop6mero deuterado del compuesto l,3-dihidro-6 -etil-2-tioxopirimidin-4-ona, concretamente el compuesto deuterado de fórmula
20 (r) .
o
(r)
En el que: Rl , Rl Y R3 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl-C., opcionalmente sustituido con
un grupo -OR4 , siendo R4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl -c) opcionalmente sustituido con fenilo¡
un grupo -NRsR6. s i endo Rs Y R6 de forma independiente un
átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo el-e). tosilo o
mesilo;
un grupo -SR?, siendo R? un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo el -C3 i
un grupo -OeORg • siendo Ra un grupo alquilo el-e] o fenilo;
o
un átomo de hal ógeno: y
D representa deuterio .
Otro objeto de la invención es el compuesto deuterado de fórmula general (I) .
Otro objeto de la i nvención es e l uso del compuesto (1) corno medicamento. En una realizaci ón particular, otro objeto de la invención es el uso del compuesto (1) para el tratamiento de hipertiroidismo.
Asimismo, otro objeto de la invención es el uso del compuesto (1) para fabricar un medi camento, preferentemente un medicamento para el tratamiento del hipertiroidismo .
Otro objeto de la invenci ón es una composi ción farmacéuti camente aceptabl e que comprende dicho compuesto deuterado, preferentemente una composición farrnacéuticamente aceptabl e para el tratamiento de hipertiroidismo.
Otro objeto de la invención es proporcionar e l uso de dicho compuesto deuterado corno patrón en la detección del compuesto tireostático correspondiente .
Finalmente, otro objeto de l a i nvención es un método de detección de 1,3-dihidro-6-etil-2 -tioxo-pirimidín-4 -ona que utiliza el compuesto (1) corno patrón en la detección.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCI ÓN
- La presente invención fórmula general (1).
- proporciona un compuesto deuterado de
- S 1 0
- En una r ealización particular del compuesto deuterado de la invención, Rl' R2 Y RJ representan de forma independiente hidrógeno, o bien un grupo metilo o etilo que está opci onalmente sustituido con un grupo hidroxi (-OH) ¡ metoxi(-OMe), etoxi( -OEtl, benciloxi (-OBn) , amina metilamina (-NHMeJ, e t ilamina(-NHEt) , tasil amina (-NHTsJ, mesilamina (-NHMS), tiol (-SH), tiornetoxi (SMe) , tioetoxi (-SEt), acetoxi (-QCOCH)J o benzoil oxi (-OBz); o con un átomo de flúor, c l oro, bromo o yodo.
- 15
- En una realización preferida. Rl ' R2 Y R3 represent an de forma independiente hidrógeno o metilo. En una real ización aún más preferida, R1 , Rz Y R) representan hidrógeno . Así , el compuest o deut erado de fórmul a (1) preferido de la invención es el 1,3-dihidro-6 -(3-) -trideuteroetil-2-tioxo-pirimidín-4 -ona .
- 20
- En general , el procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (1) comprende las e t apas siguientes:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1)
- 25
- o O A)lOEI ( 1)
- en
- presencia de una base.
- 30
- (b) hacer rea ccionar el carbanión obtenido en el proceso anterior con un haluro de metilo deuterado en presencia de una base.
(e) hacer reaccionar el metilderivado deuterado obtenido en la etapa (b) con el compuesto (2) en presencia de una base fuerte;
S
H........... ~/H
N N
I I
R, R2
(2 )
en la que Rl y R2 tienen los significados dados previamente.
(d) tratar el producto de reacción de la etapa (e) con un ácido hasta pH ácido.
Tanto la primera etapa. (a). como la etapa (h) de metilación del compuesto correspondiente se efectúan empleando una base adecuada que se selecciona preferentemente entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alc6xido metálico, un amiduro metálico. una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal. Preferentemente se emplear&n hidruros metálicos tales como el hidruro sódico o el hidruro potásico; hidróxidos metálicos tales como el hidróxido de litio, el hidróxido de sodio ° e l hidróxido de potasio; alcóxidos metálicos tales como el metóxido de litio, el metóxido de sodio, el metóxido de potasio, el etóxido de litio, el etóxido de sodio o el et6xido de potasio; amiduros metálicos tales como el amiduro de litio, el amiduro de sodio, el amiduro de potasio o e l diisopropil amiduro de litio (LOA) i bases orgánicas nitrogenadas tales como la 1,8-diazabicicl o (5. 4 . o1undec-7-eno (D8U) i hexametildisilazidas metálicas tales como la hexametildis i lazida de litio, la hexametildisilazida de sodio o la hexametildisilazida de potasio;
o alquilmetales tales como el tert-butil litio o el n-butil litio.
En la realización preferida del procedimiento de la invención, la
base empleada en la etapa (a) es un hidruro metálico seleccionado entre hidruro sódico (NaH) e hidruro potásico (KH) y en la et apa
(h) el n-butil litio.
Como reactivo de metilación deuterado correspondiente a la etapa
(h) se puede emplear cualquier haluro de metilo deuterado. preferentemente, yoduro de metilo deuterado (CDlI) o cloruro de metilo deuterado (CDlCl) y, más preferentement e, yoduro de metilo deuterado (CD;I) .
El disolvente empleado en las etapas (a) y (h) será cualquier disolvente adecuado del estado de la técnica, tal como t etrahidrofurano (THF) , dimetilformamifa (DFM) , o dietiléter
(Et20), si bien se prefiere el t etrahidrofurano .
Asimismo, ambas reacciones se efectúan preferentemente a una t emperatura de entre -S"C y S QC , más preferentemente a O"C, y durante un tiempo de 10 minutos a 1 hora, preferiblemente 0 . 5 horas.
Tras la reacción de metilación de la etapa (b), el producto de reacción se trata con una base fuerte.
Así, en otra realización particular del procedimiento de la invención, la base fuerte empleada en la etapa (el se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada. un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal .
Más en particular, dicha base fuerte puede ser un hidruro metálico t al como el hidruro sódico o el hidruro potásico; un hidróxido metálico tal como el hidróxido de litio, el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio; un alc6xido metálico tal como el met6xido de litio, el metóxido de sodi o, el metóxido de potasio, el etóxido de litio, el etóxido de sodio o el etóxido de potasio; un amiduro metálico tal como el amiduro de litio, el amiduro de sodio, el amiduro de potasio o el diisopropil amiduro de liti o {LDAl; una
base orgánica nitrogenada tale s como l a l,8diazabiciclo[S.4.0]undec-7-eno (DBU); una hexametildisilazida me t álica tal como l a hexametildisilazi da de l itio, la hexametildisilazi da de sodio o la hexametildisilazida de potasio;
- o un alqui lmetal tal como el tert-butil litio o el butil litio. Preferiblemente, la base fuerte a usar en la reacción de l a etapa
- (b)
- es un alquilmetal tal como el tert-butil litio (t-BuLi). el butil litio(BuLi) o el fenil l i t i o (PhLi); o bien un amiduro metálico tal como el d i isopropi l amiduro de litio (LDA).
As í , en la realización preferida del procedimiento de la invención, la base fuerte empleada en la etapa {e} es et6xido de sodio.
En otra realización particular del procedimient o de la invención, la reacción correspondiente a l a etapa (c) se efectúa a reflujo.
En otra real ización particular del procedimiento de la invención, la reacción con la base fuerte de la etapa (b) se efectúa durant e un t iempo de entre 30 minutos a 24 horas, preferiblemente durante un tiempo de entre 1 y 24 horas y, más pref eriblemente, durante un tiempo de 20 horas.
Finalmente, el producto resultante de la etapa (e) se hace reaccionar con un ácido hasta pH ácido.
Como react ivo ácido se empleará, de forma preferente, a modo de ejemplo, ácido sulfúrico (H2SO.), ácido nítrica (HN03) o ácido fosfórico (H3PO. ) y, de forma más preferente ácido clorhídrico
(He1) .
En otra realización parti cular del procedimiento de la invención, la reacción con el ácido fuerte de la etapa (d) se efect úa a una t emperatura de entre 5 oC y 30 oC, preferentemente a una temperatura de entre 10 a 25 oC y, más prefe rentemente, a una temperatura de 18 oC.
En otra realización particular del procedimiento de la invención,
•
la reacción con el ácido de la etapa (d) se efectúa durante un tiempo de entre 1 a 1 5 minutos, preferiblemente durante un tiempo de entre 1 y 15 minutos y, más preferiblemente, durante un tiempo de 5 minutos .
El disolvente empleado en esta etapa (d) será cualquier disolvente adecuado d el estado de la técnica, tal como etanol absoluto (EtOH), tetrahidrofurano (THF) o dietiléter (Et20), por ejemplo, si
bien se prefiere el etanol absoluto (EtOH).
El compuesto de fórmula (I) es especialmente ventajoso en el campo farmacéutico como ingrediente activo, por lo que puede utilizarse para la fabricación de medicamentos, preferentemente medicamentos para el tratamiento del hipertiroidismo.
En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención definido previamente y. al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables serán aquellos excipientes de la técnica que permitan l a formulación adecuada de la composici6n farmacéutica de la invenci6n. Dicha composición puede formularse para su administración oral, intravenosa, tópica, rectal, subdérmica, etc. Es decir, puede presentarse en forma de soluciones , comprimidos, cápsulas, implantes, etc. Asimismo, dicha formulación puede ser de liberación inmediata o de liberación controlada.
Por otro lado, los compuestos de fórmula general (1) se pueden usar como patrón en la detección del compuesto tireostático fórmula general (11) .
o
(Ir)
5 en la que R¡, R2 Y R) tienen los significados dados previamente,
mediante técnicas cromatográficas de alta resoluci ón combinadas 10 con espectrometria de masas como puede ser l a cromatografía liquida de alt a precisión (HPLC) y la cromatografía de gases .
El siguiente ejempl o ilustra la invención y no deben ser considerado como limitativo del alcance de la misma. 15 MODO PREFERIDO DE REALIZACIÓN
Preparación de 1,3-dihidro-6-(3-)-trideuteroetil-2-tioxo-4-ona.
20 o
A una disolución en atmósfera inerte y a O°C de 400 mg de acetoacetato de etilo comercial en tetrahidrofurano (THF) (12 mI) se le añadieron 184 mg de hidruro sódico (NaH). Dicha mezcla se agita durante 30 minutos .
Transcurrido este tiempo se añade 4 . 61 rnmoles de n-8ut i l litio y se mantiene agitando durante otros 30 minutos .
- Después
- de este tiempo se adici ona 735 mg de yoduro de metilo
- trideuterado
- comercial y la disoluci ón se agit a a temp eratura
- ambiente
- durante 24 horas .
Al crudo de reacción se l e añade agua para eliminar el exceso de hidruro de sodio (NaH) , se extrae con dietil éter (Et~O) y la fase orgánica se seca con Na2S0. anhidro, se filtra y evapora el disolvente para dar un compuesto metildeuterado con un rendimient o del 100%.
posteriorment e, el compuest o obtenido se trata con etóxido de sodio y tiourea (SC(NH2) 2) en etanol (EtOH) absoluto y la mezcla se calienta a reflujo durante 18 h. Se añade disolución de HCI a l 10% hasta pH ácido y se e l imina el etanol (EtOH) a presión reducida. El precipitado aparecido se recogió y se lavó con hexano dando un rendimiento del 83%.
Método para la detección de compuestos de fórmula (11) que comprende el uso del compuesto de fórmula (1) como patrón.
El método de detecci ón que se propone utiliza técni cas cromatográf icas de alta resolución combinadas con espectrometría de masas como pueden ser la cromatografía l íquida de alta resolución (HPLC) y l a cromatografía de gases (GC).
El análisis de los compuestos de fórmula 1 y fórmula 11 se llevó a cabo usand o un equi po de HPLC Agilent de la serie 1200 de resolución rápida compuesto por los siguientes módulos: un desgasificador de micro-vacío, una bomba binaria SL, un automuestreador estándar y un compartimento termostatizado de columna, todos ellos de la serie 1200 de Agilent . En la etapa de separación se empleó una columna analítica ZORBAX Eclipse Plus e l8 con unas dimensiones de 4.6 x 150 mm y un tamaño de partícula de
1.8 J.Lrn. El flujo que atravesaba la columna era de 0 . 80 ml /min, manteniendo una temperatura constante de separación de 20 oC inyectando 10 J.Ll de muestra. Las fases móviles empl eadas fueron : f ase A, agua con 0.5% de ácido acético, y fase B, acetonitrilo. Las condiciones del gradiente fueron las s i guientes: de O a 35 minutos, de 100 % de {A)-O% (B) a 0% (A) -lOO% (8).
El instrumento de cromatografía fue acoplado a un espectrómetro de masas con analizador de t iempo de vuelo (microTOF™ de Bruker Dal tonik) mediante una interfase de ionización por electrospray {ESI) de la misma casa comercial. El flujo máximo de entrada al
espectrómetro de masas es de unos 300 I1l /min ya que a valores superiores la entrada de disolvente en la cámara de nebul ización es excesi va, evitando la evaporación completa del disolvente y se formándose pequeñas gotas que introducen humedad a la zona de transferencia, empeorándose con ello l a exactitud de la masa. Para evitar este problema, en fue necesario el empl eo de un divisor de fluj o 1:3 de forma que a la ent rada del espectrómetro de masas el f lujo se reduzca de 0 . 8 a 0.2 ml/min .
Para este flujo de entrada se obtuvieron unos valores óptimos tanto para la etapa de ionización (ESI) como para la zona de transferencia (TOF-MS) . Estos valores f ueron los siguientes: voltaje capilar 4 kV; temperatura del gas de secado 190 o e a un flujo de 9 L / mini presión del gas de nebulizaci ón 2 bar. En relaci ón a los parámetros ópti mos para la transferencia fueron: voltaje del capilar -120 V; ski mmer 1 -40 V; hexapolo -23 V; RF del hexapol o 50 Vpp; ski mmer 2 -22,5 V.
Para conseguir la exactitud de masas necesaria para la identificación de los compuestos se uti lizó una calibración externa . Para ello, se empleó como calibrante formiato sódico, que cubre un rango de miz de 50 a 1200 . Este calibrante se preparó mezc l ando en una proporción 5 : 995 (v/v) de una disolución 1 M de
NaOH y otra de agua: isopropanol (50 : 5 0 , v / v ) con 0.2% de ácido fórmico. Este calibrante se introdujo al principio de cada análisis.
5 Los datos de las masas exactas de l os iones analizados se procesaron con el software DataAnalysis 3.4 (Bruker Daltonik). el cual ofrece una lista de posibles f6rmulas moleculares usando el editor GenerateMolecularFormulaN
•
1 0 Con este método de análisis, los compuestos f6rmula 1 y formula 11 presentan idénticos tiempos de retenc i6n pero diferentes espectros de masas, con lo que pueden ser identificados y cuantificados con prec isión.
Claims (19)
- REIVINDICACIONES1. Compuest o deuterado de fórmula (I)o,cR,5 o(I )en la que: 10 R1 , R2 Y Rl representan de f orma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -C4 , opcionalmente sustituidocon un grupo -OR4 , siendo Rt un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el-e) opcionalmente sustituido con fenil o;15 un grupo -NRsR6, siendo Rs Y R6 de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo el-e), tosilo o mesilo; un grupo -SR7 • siendo R7 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo e l -el ;20 un grupo -OCORa. siendo Ra un grupo alquilo el-e) o fenilo; o un átomo de halógeno; y D representa deuterio.25 2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque Rl . R. Y Rl representan de forma independiente hidrógeno, o un grupo metil o o etilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, amina, metilamina, etilamina, tosilamina, mesilamina, tiol,30 tiometoxi, tioetoxi, acetoxi o benzoiloxi ; o con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
- 3. Compuestos según la reivindicación 2, caracterizados porque R1 , R2 Y R3 representan de forma independiente hidrógenoo metilo .5 4 . Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que comprende las siguientes etapas:(al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1)o O~OEI(1)en presencia de una base.15 (b) hacer reaccionar e l carbanión obtenido en el proceso anterior con un haluro de metilo deuterado en presencia de una base.(e) hacer reaccionar el metilderivado deuterado obtenido en20 la etapa (b) con el compuesto (2) en presencia de una base fuerte;25 12 )en la que R l y R2 tienen los significados dados previamente .30 (d) tratar el producto de reacción de la etapa (e) con un ácido hasta pH ácido.
- 5 . Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el hal uro de metilo deuterado empleado en la etapa (b) es yoduro de metilo trideuterado.
- 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 6 5 , caracterizado porque la base empleada en la etapa (a) se selecciona entre un hidruro metáli co, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazidametálica y un alquil metal.
- 7.Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la base empleada en la etapa (a) es un hidruro metálico seleccionado entre hidruro sódico e hidruro potásico.S . Procedimiento según cualquiera de l as reivindicaciones 4, 5, 6 ó 7, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa (b) se sel ecci ona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal .
-
- 9 . Procedimiento
- según l a reivindicación 8, caracterizado
- porque
- la base fuerte empleada en la etapa (b) es n-butil
- litio.
- 10. Procedi miento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa
- (e)
- se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal.
-
- 11 . Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa (e) eS etóxido de sodio .
-
- 12.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la etapa (e) se efectúa a refluj o.
-
- 13.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12, caracteri zado porque l a reacción con la base fuerte de la etapa (e) se efectúa durant e un t i empo de entre 30 minutos a 24 horas.
-
- 14.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13, caracterizado porque la reacción con la base fuerte de l a etapa {e) se efectúa durante un tiempo de 20 horas.
-
- 15.
- Procedimiento según cual quiera de las reivindicaciones 4 a 14, caracterizado porque el áci do empleado en la etapa (d) se selecci ona entre ácido clorhídr ico (Hel), ácido sulfúrico
(H<SO, ), ácido nítrico (HNO)) o ácido fosfórico (H)P04). - 16 . Procedimiento según cualquiera de las reivi ndicaciones 4 a 15, caracterizado porque e l ácido empleado en la etapa (d) es ácido clorhídrico (HCl).
- 17.Compuesto según cualquiera de las reivindicaci ones 1 a 3 para su uso como medicamento.l8 .Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamient o del hiper tiroidismo .
- 19.Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y, al menos, un excipi ente farmacéuticamente aceptable.
- 20.Composición farmacéutica según reivindicación 19 para su uso en el tratami ento del hipertiroidismo.
- 21. Uso del compuesto deuterado según cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento.
- 22. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la f abricación de un medicamento para el tratamiento del hipertiroidismo.
- 23. Uso del compuesto deuterado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como patrón para la detección de un compuesto de fórmula (II)
- o
- (II)
- 20
- en la que R1 , R;¡ reivindicación 1 . Y R) tienen los significados dados en la
- 25
- 24. Método para comprende el uso reivindicaciones detectar el compuesto de fórmula (11 ) compuesto deuterado según cualquiera de 1 a 3 como patr6n para la detecci6n. que las
- 30
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-
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