WO2012074437A2 - Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения - Google Patents
Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- WO2012074437A2 WO2012074437A2 PCT/RU2011/000932 RU2011000932W WO2012074437A2 WO 2012074437 A2 WO2012074437 A2 WO 2012074437A2 RU 2011000932 W RU2011000932 W RU 2011000932W WO 2012074437 A2 WO2012074437 A2 WO 2012074437A2
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- imidazol
- lcms
- methyl
- carbamic acid
- phenyl
- Prior art date
Links
- 0 *[C@](CCC1)N1C([C@@](c1ccccc1)NC(C1CC1)=O)=O Chemical compound *[C@](CCC1)N1C([C@@](c1ccccc1)NC(C1CC1)=O)=O 0.000 description 18
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)OC1(C)C IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVCYKCBGFOMPPD-NHCUHLMSSA-N C(C1)CN[C@H]1c1ncc(-c2ccc(C#Cc(cc3)ccc3-c3cnc([C@@H]4NCCC4)[nH]3)[s]2)[nH]1 Chemical compound C(C1)CN[C@H]1c1ncc(-c2ccc(C#Cc(cc3)ccc3-c3cnc([C@@H]4NCCC4)[nH]3)[s]2)[nH]1 XVCYKCBGFOMPPD-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- HLWXPANZAHHCGT-UHFFFAOYSA-N C1OCC(c(cc2)ccc2-c2ccn[s]2)OC1 Chemical compound C1OCC(c(cc2)ccc2-c2ccn[s]2)OC1 HLWXPANZAHHCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZYWKEVHOURFEO-UHFFFAOYSA-N C=Cc1ccc(C#N)[s]1 Chemical compound C=Cc1ccc(C#N)[s]1 YZYWKEVHOURFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWKLSUXKYRBQDD-YAEAUZKDSA-N CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)C1c1ncc(-c2ccc(C#Cc(cc3)ccc3-c3cnc([C@H](CCC4)N4C([C@H](C(C)C)NC(OC)=O)=O)[nH]3)[s]2)[nH]1)=O)NC(OC)=O Chemical compound CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)C1c1ncc(-c2ccc(C#Cc(cc3)ccc3-c3cnc([C@H](CCC4)N4C([C@H](C(C)C)NC(OC)=O)=O)[nH]3)[s]2)[nH]1)=O)NC(OC)=O ZWKLSUXKYRBQDD-YAEAUZKDSA-N 0.000 description 1
- NEJOYEHHPYJIRE-SFTDATJTSA-N CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c2cc3ccccc3cc2)[nH]1)=O)NC(OC)=O Chemical compound CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c2cc3ccccc3cc2)[nH]1)=O)NC(OC)=O NEJOYEHHPYJIRE-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- NYEJWYKYBSFMQY-SFTDATJTSA-N CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c2cccc3c2cccc3)[nH]1)=O)NC(OC)=O Chemical compound CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c2cccc3c2cccc3)[nH]1)=O)NC(OC)=O NYEJWYKYBSFMQY-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- ITWZUTLPWZHGAB-NHCUHLMSSA-N CC(C)[C@H](C(N(CCC1)[C@H]1c1ncc(C#CC#Cc2ccccc2)[nH]1)=O)NC(OC)=O Chemical compound CC(C)[C@H](C(N(CCC1)[C@H]1c1ncc(C#CC#Cc2ccccc2)[nH]1)=O)NC(OC)=O ITWZUTLPWZHGAB-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- AHESCUBRABTCQY-UHFFFAOYSA-N CC1OCC(c(cc2)ccc2-c2ccc[s]2)OC1 Chemical compound CC1OCC(c(cc2)ccc2-c2ccc[s]2)OC1 AHESCUBRABTCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PANYDMMZCXLTFC-OAHLLOKOSA-N CN(CCC1)[C@H]1c1ncc(-c(cc2)ccc2C#C)[nH]1 Chemical compound CN(CCC1)[C@H]1c1ncc(-c(cc2)ccc2C#C)[nH]1 PANYDMMZCXLTFC-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- OKDSDTHDRJETAR-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(C2OCCOC2)[s]1 Chemical compound Cc1ccc(C2OCCOC2)[s]1 OKDSDTHDRJETAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBJHDMACQJCENY-UHFFFAOYSA-N Ic1ccc(-c2ccc(C3OCCOC3)[s]2)[s]1 Chemical compound Ic1ccc(-c2ccc(C3OCCOC3)[s]2)[s]1 JBJHDMACQJCENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILNUDZALFUOFO-UHFFFAOYSA-N NC1OCC(c2ccc(-c3ccc[s]3)[s]2)OC1 Chemical compound NC1OCC(c2ccc(-c3ccc[s]3)[s]2)OC1 ZILNUDZALFUOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSOCVMYRIWECAD-ZIAGYGMSSA-N N[C@@H](CCC1)N1C([C@@H](c1ccccc1)NC(C1CC1)=O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC1)N1C([C@@H](c1ccccc1)NC(C1CC1)=O)=O BSOCVMYRIWECAD-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- RKBJFUYQLLNSII-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc(-c2ccccc2)[s]1 Chemical compound Nc1ccc(-c2ccccc2)[s]1 RKBJFUYQLLNSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Definitions
- the present invention relates to new azoles, to a new antiviral active component, a pharmaceutical composition, an antiviral drug, a method for the prevention and treatment of viral diseases, especially caused by hepatitis C viruses (HCV).
- HCV hepatitis C viruses
- Viral infections can cause many diseases, which poses a serious threat to human health and life. Over the past 20 years, at least 30 completely new pathogens of infectious diseases have been discovered: AIDS, viral hepatitis, acute and chronic diarrhea, hemorrhagic fevers (Ebola, Venezuelan, Brazilian, Rift Valley) [a) Lednicky JA, Rayner JO Uncommon respiratory pathogens. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006, 12 (3), 235-239. b) Hayden FG Respiratory viral threats. Curr. Opin. Infect. Dis. 2006, 19 (2), 169-178]. In particular, the possibility of human disease with the so-called bird flu [a) Liu JP Avian influenza — a pandemic waiting to happen?
- Hepatitis C virus belongs to Flaviviruses (genus Flaviviridae), along with other important human pathogens, such as yellow fever virus, West Nile virus, Dengue virus and GBV-C hepatitis virus). Flaviviruses have similar genome organization, including the presence of a gene encoding an NS5A non-structural protein. NS5A plays an important role in the replication of the viral RNA genome, being a structural component of the viral replication complex. Since this protein is currently validated in clinical trials as a target for the development of drugs against chronic hepatitis C, NS5A seems to be a promising target for other clinically important flaviviruses listed above.
- “Aliphatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from a non-aromatic CH bond.
- An aliphatic radical may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
- Representative aliphatic radicals include alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, aralkenyl, aralkyloxyalkyl, aralkyloxycarbonylalkyl, aralkyl, aralkynyl, aralkyloxyalkenyl, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, heteroaralkyloxyalkenyl, heteroaralkyloxyalkyl, heteroaralkenyl, anelated arylcycloalkyl, anelated heteroarylcycloalkyl, anelated arylcycloalkylaryl,
- “Aliphatic” diradical means the diradical obtained by removing the hydrogen atom from the CH bond of the aliphatic radical, as defined above.
- R k a and R k + i a independently represent are “amino substituents”, the meanings of which are defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k + i a together with the N atom to which they are attached, form through R k a and R k + i a 4 - 7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl.
- Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbnylmethyl, benzyloxycarbonylmethylmethyl and pyridinyl.
- Preferred alkenyl groups are ethenyl, propenyl, n-butenyl, iso-butenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl, and cyclohexylbutenyl.
- Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbnylmethyl, benzyloxycarbonylmethylmethyl and pyridinyl.
- Alkynyloxyalkyl means an alkynyl-O-alkyl group in which alkyl and alkynyl are defined in this section.
- “Biradical” means a radical obtained by removing two hydrogen atoms from two CH bonds of a molecule.
- “Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of an amino group”, “substituent carbamoyl”, “substituent of the cyclic system”.
- Active component drug substance, drug substance, drug-substance
- drug substance drug substance, drug-substance
- drug-substance means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).
- Medical product - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.
- “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
- a “therapeutic cocktail” is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
- “Pharmaceutical composition” means a composition comprising a compound of formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, agents deliveries such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
- suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
- the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
- the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
- suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
- excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
- grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
- lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
- a pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of an active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard form introduction, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
- Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
- “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention.
- salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially.
- base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
- salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (Detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., Pharmaceutical Salts J.
- Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
- Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
- Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
- amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
- amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
- the subject of this invention is novel substituted azoles of the general formulas 1A and 1B and their pharmaceutically acceptable salts.
- R'H - are optionally the same radicals selected from 2.1-2.20, in which the asterisk (*) indicates the points of attachment to the azole moieties;
- A represents:
- alkyloxyaryl alkenyloxyaryl, alkynyloxyaryl diradical selected from diradicals 3.130-3.136, in which the points of attachment of the azole moieties are indicated with an asterisk (*);
- cycloalkylbenzene 4-cycloalkylbiphenyl, (bicyclooctane) benzene, 4- (bicyclooctane) biphenyl, aryldioxane and thiophenedoxane radical selected from radicals 4.48-4.72, in which the place of attachment of the azole fragment is indicated with an asterisk (*).
- More preferred substituted azoles are compounds of the general formula 5.1 to 5.70, in which X, Y, R 1 , R 2 and the solid lines with the accompanying dashed lines (-) have the above meaning.
- More preferred substituted azoles are compounds of the general formula 6.1-6.70, in which A, X, Y, and the solid lines with the accompanying dashed lines (-) have the indicated meanings.
- the antiviral activity of substituted azoles of the general formula 1A and 1B was determined in the Huh7 human hepatoma cell line containing the subgenomic HCV RNA replicon (genotype lb, clone Conl).
- a variant of the IFA immunoassay for the viral protein NS5A was used in a 96-well format. Cytotoxicity of the compounds was evaluated in parallel.
- the cells were incubated for three days at 37 ° C / 5% C0 2 .
- Cells were fixed by adding 250 ⁇ l / well of acetone / methanol (1: 1). After 1 minute, the cells were washed three times with PBS (Phosphate Buffered Saline). After this, the cells were blocked by the addition of 150 ⁇ l / well of 10% fetal calf serum in PBS for 1 hour at room temperature.
- PBS Phosphate Buffered Saline
- the cells were incubated with murine monoclonal antibodies to HCV core antigen, clone C7-50 (Source: Affinity BioReagents; Catalog: MAI -080) (100 ⁇ l / well, working dilution 1: 500 in 10% fetal calf serum in solution PBS) for two hours at 37 ° C.
- Cells were washed 6 times with PBS / 0.05% Tween 20 solution, after which they were incubated for 1 hour with goat antibodies to mouse immunoglobulins (conjugated with horseradish peroxidase, 100 ⁇ l / well, working dilution 1: 2500 in 10% fetal calf serum in solution PBS).
- the cytotoxicity of the tested azoles was studied in experiments on a culture of the Huh7 human hepatoma cell line.
- the number of living cells was determined using the ATPLite kit (Perkin Elmer, Boston, USA) in accordance with the manufacturer's instructions.
- the cytotoxic effect was evaluated by plating cells in a black microplate with a transparent bottom (96 cells, 10 4 cells per well). Three independent repeats were used for each bis-azole. Test bis-azoles were added after 18 hours, after which the cells were incubated with substances for 96 hours.
- test results of new azoles of the general formula 1A and 1B indicate their high (nanomolar) or very high (picomolar) activity.
- the inhibitory activity with respect to the gTlb, gTla and gT2a HCV genotype of new azoles of the general formula 1A and 1B is presented in the table below and is designated as: *> 1000 nM, ** from 999 nM to 10 nM, *** from 9.9 nM to 1 nM and **** ⁇ 1 nM.
- Non-nucleoside HCV polymerase (replicase) inhibitors useful in the present invention include, but are not limited to: HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, MK-3281, ABT -333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A-837093, JKT-109, GL-59728 and GL-60667.
- NS5A inhibitors of the present invention can be used in combination with cyclophillin and immunophillin antagonists (e.g., without limitation of the DEBIO compound, NM-811, as well as cyclosporin and its derivatives), kinase inhibitors, heat shock protein inhibitors (e.g.
- the NS5A inhibitors of the present invention can be used in combination with antiprotozoans, and other antiviruses are considered effective in the treatment of HCV infection such as the nitazoxanide prodrug.
- Nitazoxanide can be used as an agent in combination with the compounds disclosed in this invention, as well as in combination with other agents useful in the treatment of HCV infection, such as: peginterferon alfa-2a and ribavarin (e.g. Rossignol, JF and Keeffe, EB, Future Microbiol. 3: 539-545, 2008).
- Example 2 Dimethyl ether [[1, G- / 77? Ans, /? 7-trans-bicyclohexyl] -4,4'-diylbis [4,2-oxazoldiyl (25) -2, 1-pyrrolidinediyl [(1 S) - 1 - (1-methylethyl) -2-oxo-2, 1 - ethanediyl]]] bis-carbamic acid 20.
- Dihydrochloride 35 is prepared by adding an excess of 3M solution of HCl in dioxane to a solution of base 6 in CH 2 Cl 2 and precipitating with ether.
- Example 7 4-Bis- ⁇ 5- [5 - ⁇ (S) -l - [(8) -2- (cyclopropanecarbonylamino) -2-phenylacetyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ -ZH imidazol-4-yl] thiophen-2-yl ⁇ benzene 36.
- Compound 36 was prepared by analogy with the conversion of compound 14.5 to compound 14, but ⁇ -cyclopropionyl-b-phenylglycine was used as the acid.
- Dihydrochloride 36 is prepared by adding an excess of 3M solution of HCl in dioxane to a solution of base 36 in CH 2 Cl 2 and precipitating with ether.
- 4,4'-Dimethyl diphenyl-4,4'-dicarboxylate 20.1 (9 g, 33 mmol) is hydrogenated in CH 3 COOH (70 ml) in the presence of 10% Pd / C (3 g) and Rh 2 0 3 (0.05 g ) at 150 ° C for 16 h at a pressure of 60-20 bar. H 2 .
- the mixture was filtered, evaporated under reduced pressure, to the residue was added excess 10% aqueous solution of K 2 C0 3 and extracted with CHC1 3.
- the organic extracts were evaporated and subjected to column chromatography, eluent 10% EtOAc-hexane.
- the yield of compound 38.1 is 6 g (65%).
- Methyl ester [(15) -l - [[[(li?) - l- [5- [5- [4- [2 - [(li?) - l - [[(25) -2- [(methoxycarbonyl ) amino] -3-methyl-1-oxobutyl l] methylamino] ethyl] -1 I-dazol-5-yl] cyclohexyl] -1,4-dioxan-2-yl] -1Y-imidazol-2-yl] ethyl] methylamino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, LCMS (M + 1) 731.
- Methyl ester [(15) -1 - [[(25) -2- [5 - [[5 '- [2 - [(25) -1 - [(25) -2- [(methoxycarbonyl) amino] -3 -methyl-1-oxobutyl] -2-pyrrolidinyl] -1H-imidazol-5-yl] [2,2'-dithiophene] -5-yl] ethynyl] -1H-imidazol-2-yl] -1-pyrrolidinyl] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, LCMS (M + 1) 775.
- Methyl ester [(15) -1 - [[((25) -2- [5- [4- [5 '- [2 - [(25) -1 - [(25) -2- [(methoxycarbonyl) amino] -3-methyl-1-oxobutyl] -2-pyrrolidinyl] - 1 H-them dazol-5-yl] [2,2'-dithiophene] -5-yl] -1,3-butadiinyl] -1H-imidazole- 2-yl] -1-pyrrolidinyl] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, LCMS (M + 1) 799.
- Methyl ester [(15) -1 - [[(25) -2- [5- [4- [5- [4- [2 - [(25) -1 - [(25) -2- [(methoxycarbonyl) amino] -3-methyl-1-oxobutyl] -2-pyrrolidinyl] - 1 I-imidazol-5-yl] - 1, 3-butadiinyl] -2-thienyl] phenyl] - 1 I-imidazol-2-yl] - 1-pyrrolidinyl] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, LCMS (M + 1) 793.
- Methyl ester [(15) -1 - [[[((15) -1- [5- [3- [4- [2 - [(15) -1 - [[(25) -2- [(methoxycarbonyl) amino ] -3-methyl-1-oxobutyl] methylamino] ethyl] - 1 I-imidazol-5 - yl] phenoxy] - 1-propynyl] - 1 I-imidazol-2-yl] ethyl] methylamino] carbonyl] -2- methylpropyl] carbamic acid, LCMS (M + 1) 693.
- Methyl ester [(15) -1 - [[[(1 ⁇ ) -1- [5- [5- [4- [2 - [(1 ⁇ ) -1 - [[(25) -2- [(methoxycarbonyl) amino ] -3-methyl-1-oxobutyl] methylamino] ethyl] -1J-imidazol-5-yl] cyclohexyl] -2-thienyl] - 1J-imidazol-2-yl] ethyl] methylamino] carbonyl] -2- methyl propyl ] carbamic acid, LCMS (M + 1) 747.
- Methyl ester [(15) -l - [[[(li?) - l- [5- [5- [4- [2 - [(li?) - l - [[(2S) -2- [(methoxycarbonyl ) amino] -3-methyl-1-oxobutyl] methylamino] ethyl] - 1 I-imidazol-5 - yl] bicyclo [2.2.2] oct-1-yl] -2-thienyl] - 1 I-imidazole-2 -yl] ethyl] methyl amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, LCMS (M + 1) 753.
- Methyl ester [(1L) -1 - [[[(15) -1- [5- [6- [5- [2 - [(15) -1 - [[(2 / g) -2- [(methoxycarbonyl ) amino] -3-methyl-1-oxobutyl l] methylamino] ethyl] - 1 I-imidazol-5-yl] - 1,3-dioxan-2-yl] -2-naphthalenyl] -1I-imidazol-2- yl] ethyl] methylamino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, LCMS (M + 1) 775.
- Methyl ester [(li?) - l - [[[((15) -l- [5- [6- [2- [2 - [(15 -l - [[(2R) -2- [(methoxycarbonyl) amino ] -3-methyl-1-oxobutyl] methylamino] ethyl] -1H-imidazol-5-yl] - 1, 3-dioxan-5-yl] -2-naphthalenyl] - 1 I-imidazol-2-yl] ethyl] methylamino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, LCMS (M + 1) 775.
- Methyl ester [(li?) - l - [[[((15) -l- [5- [6- [5- [2 - [(l, S) -l - [[(2i?) - 2- [ (methoxycarbonyl) amino] -3-methyl-1-oxobutyl] methylamino] ethyl] - 1 Y-them dazol-5-yl] - 1, 4-dioxan-2-yl] -2-naphthalenyl] - 1 I-imidazole -2-yl] ethyl] methyl amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, LCMS (M + 1) 775.
- Methyl ether [(1 ⁇ ) -1 - [[[( ⁇ ?) - 1- [5- [5- [4 '- [2 - [( ⁇ ?)) 1 - [[(2 ⁇ ) -2- [( methoxycarbonyl) amino] -3-methyl-1-oxobutyl l] methylamino] ethyl] - 1 I-imidazol-5-yl] [1,1-diphenyl] -4-yl] - 1, 3-dioxan-2-yl ] - 1 I-imidazol-2-yl] ethyl] methylamino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, LCMS (M + 1) 801.
- Methyl ether [(1 ⁇ ) -1 - [[[((1 ⁇ ) -1- [5- [5- [4 ⁇ - [2 - [(1. ⁇ ) -1 - [[(2 ⁇ ) -2- [( methoxycarbonyl) amino] -3-methyl-1-oxobutyl] methylamino] ethyl] -1H-imidazol-5-yl] [1,1'-diphenyl] -4-yl] - 1, 4-dioxan-2-yl] - 1 I-imidazol-2-yl] ethyl] methylamino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, LCMS (M + 1) 801.
- Methyl ester [(1 ⁇ ) -1 - [[[((1 ⁇ ) -1- [5- [5- [2- [2 - [(1 ⁇ ) -1 - [[(2 ⁇ ) -2- [(methoxycarbonyl) amino ] -3-methyl-1-oxobutyl] methylamino] ethyl] - 1 I-imidazol-5-yl] - 1, 3-dioxan-5-yl] -2-thienyl] - 1 I-imidazol-2-yl] ethyl] methylamino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, LCMS (M + 1) 731.
- Methyl ether [(15) -l - [[(25) -2- [5- [2- [5 '- [2 - [(25) -l - [(2S) -2- [(methoxycarbonyl) amino] -3-methyl-1-oxobutyl] -2-pyrrolidinyl] - 1 I-imidazol-5-yl] [2,2-dithiophene] -5-yl] - 1, 3-dioxan-5-yl] - 1 I -imidazol-2-yl] - 1 - pyrrolidinyl] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, LCMS (M + 1) 838.
- Methyl ester [(15) -1 - [[(25) -2- [5- [5- [5 '- [2 - [(25) -1 - [(25 -2- [(methoxycarbonyl) amino] - 3-methyl-1-oxobutyl] -2-pyrrolidinyl] - 1 H-them dazol-5 - yl] [2,2'-dithiophene] -5-yl] - 1, 3-dioxan-2-yl] - 1 I-imidazol-2-yl] - 1 - pyrrolidinyl] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, LCMS (M + 1) 838.
- Methyl ether [(15 -1 - [[(25) -2- [5- [5- [5 '- [2 - [(25) -1 - [(25) -2- [(methoxycarbonyl) amino] - 3-methyl-1-oxobutyl] -2-pyrrolidinyl] - 1-imidazol-5-yl] [2,2'-dithiophene] -5-yl] -1,4-dioxan-2-yl] -1H-imidazole -2-yl] -1-pyrrolidinyl] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, LCMS (M + 1) 838.
- Dihydrochloride 44 ⁇ 2 ⁇ is obtained by adding an excess of 3M solution of HCl in dioxane to a solution of base 1144 in CH2CO3 and precipitating with ether.
- Compound 6 was purified by HPLC.
- Compound 58.1 - 71 mg, yield 29%, compound 59.1 -120 mg, yield 39% was obtained.
- Example 16 Obtaining a pharmaceutical composition in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
- 500 mg of bisazole 14 is mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water.
- the resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым азолам, к новым противовирусным активным компонентам общей формулы, 1А и 1В фармацевтической композиции, противовирусному лекарственному средству, способу профилактики и лечения вирусных заболеваний, особенно вызываемых вирусами гепатита С (HCV). В общей формуле 1А и 1В где: сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями (---) представляют собой одинарную или двойную связь, X и Y принимают разные значения, один из них- азот, а другой - кислород, сера или группа NH; R1 и R2 - необязательно одинаковые радикалы, выбранные из 2-( R)- и ( S) замещенных N- ацил производных пирролидинов; N-MeTmi-N-[2-(R) и (S)- замещенных 2,2- дизамещенных ацетамидов; метил[2-(Я) и (S)- замещенных(((метил)амино)-(1-оксобутан-2-ил)-2-(11)-] и (З)-изопропил)- карбаматов. А представляет собой алифатический С2-С8 бирадикал; диоксановый, цикло- и бициклоалифатический, алкилоксиалкильный, алкилоксиалкиленоксиалкильный, алкенилоксиалкильный, алкинилоксиалкильный бирадикалы и их тиааналоги; арильный и тиофенильный алкинилциклоалкильный, алкинилдиоксановый, алкиниларильный, алкилтиофеновый, алкенилтиофеновый и алкинилтиофеновый, алкилоксиарильный, алкенилоксиарильный, алкинилоксиарильный, алкилтиаарильный, алкенилтиаарильный, алкинилтиаарильный, циклоалкилтиофеновый, арилдиоксановый и тиофенилдиоксановый бирадикалы. В представляет собой: алифатический С2-С8 радикал, включающий 1,2 или 3 тройные С≡С связи; арильный и тиофенильный, алкинилциклоалкильный, алкинилдиоксановый, алкиниларильный, алкилтиофеновый, алкенилтиофеновый и алкинилтиофеновый, циклоалкилбензольный, 4- циклоалкилбифенильный, бициклоалкилбензольный, 4-бициклоалкилбифенильный, циклоалкилтиофеновый, арилдиоксановый и тиофенилдиоксановый радикалы.
Description
Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
Настоящее изобретение относится к новым азолам, к новому противовирусному активному компоненту, фармацевтической композиции, противовирусному лекарственному средству, способу профилактики и лечения вирусных заболеваний, особенно вызываемых вирусами гепатита С (HCV).
Вирусные инфекции могут вызывать множество заболеваний, что создает серьезную угрозу для здоровья и жизни человечества. За последние 20 лет обнаружено не менее 30 совершенно новых возбудителей инфекционных болезней: СПИДа, вирусных гепатитов, острых и хронических диарей, геморрагических лихорадок (Эбола, венесуэльской, бразильской, долины Рифт) [a) Lednicky J.A., Rayner J.O. Uncommon respiratory pathogens. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006, 12(3), 235-239. b) Hayden F.G. Respiratory viral threats. Curr. Opin. Infect. Dis. 2006, 19(2), 169-178]. В частности, особую тревогу вызывает возможность заболевания человека так называемым «птичьим гриппом» [a) Liu J.P. Avian influenza—a pandemic waiting to happen? J. Microbiol. Immunol. Infect. 2006, 39(1), 4-10. b) Henter J.I.; Chow C.B.; Leung C.W, Lau Y.L. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. Lancet. 2006 367(9513), 870-873. Review]. Согласно статистическим данным, 60-65 % эпидемических инфекций имеют вирусную этиологию. Из-за сложности взаимодействия в триаде «вирус - организм хозяина - лекарство», большинство современных противовирусных препаратов в процессе терапии проявляют побочные эффекты и формируют резистентные вирусные штаммы [Jain R., Clark N.M., Diaz-Linares М., Grim S.A. Limitations of current antiretroviral agents and opportunities for development. Curr. Pharm. Des. 2006, 12(9), 1065-1074.]. В настоящее время количество противовирусных лекарственных препаратов, которые могут быть использованы в клинической практике, чрезвычайно ограничено - всего 43 низкомолекулярных вещества [http://integrity.prous.com/integrity], что далеко не удовлетворяет потребностям профилактики и лечения вирусных заболеваний. Кроме того, существует значительное число вирусных инфекций, вызывающих заболевания, для лечения которых в настоящее время не существует химиотерапевтических средств. Это относится, например, к заболеваниям, вызываемым вирусами папилломы, аденовирусам, герпеса-6, оспы, синдрома SARS, геморрагических лихорадок, лихорадки Западного Нила, птичьего гриппа и т.д. [De Clercq Е. Recent highlights in the development of new antiviral drugs. Curr Opin Microbiol. 2005, 8(5), 552-560].
Вирус гепатита С относится к Флавивирусам (genus Flaviviridae), наряду с другими важными патогенами чловека, такими как вирус желтой лихорадки, вирус West Nile, вирус Денги (Dengue) и вирус гепатита GBV-C). Флавивирусы обладают сходной организацией генома, в том числе наличием гена, кодирующего неструктурный белок NS5A. NS5A играет важную роль в репликации вирусного РНК-генома, являясь структурным компонентом вирусного репликационного комплекса. Поскольку данный белок в настояще время валидирован в клинических испытаниях как мишень для разработки лекарственных средств против хронического гепатита С, NS5A представляется перспективной мишенью и для других клинически важных флавивирусов, перечисленных выше.
Таким образом, большое значение имеет изыскание новых противофлавовирусных препаратов, в особенности, обладающих высокой активностью и низкой токсичностью.
В патентной литературе имеются публикации, посвященные различным производным 2-пирролидин-2-ил-1Н-имидазолов, которые являются лигандами неструктурного белка NS5A, и подавляют вирус гепатита С (HCV) [WO 2008021927 А2, WO 2009020825А1, WO 2009020828А1, WO 2010065668А1, WO2010065681A1, WO2010096302A1, WO2010096462A1, WO2010096777A1, WO2010111534A1, WO2010111673A1, WO2010117635A1, WO2010117977A1].
Однако поиск новых высокоэффективных противофлавивирусных лекарственных препаратов в настоящее время по-прежнему является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения широкого и разнообразного круга вирусных инфекций, в том числе HCV.
В этой связи актуальным является синтез новых соединений и использование их в качестве противовирусных активных компонентов для фармацевтических композиций и лекарственных средств, в том числе HCV.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Алифатический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода от не ароматической С-Н связи. Алифатический радикл может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил,
аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, анелированные арилциклоалкил, анелированные гетероарилциклоалкил, анелированные арилциклоалкенил, анелированные гетероарилциклоалкенил, анелированные арилгетероциклил, анелированные гетероарилгетеоциклил, анелированные арилгетероцикленил, анелированные гетероарилгетероцикленил.
«Алифатический» бирадикал означает бирадикал, полученный удалением атома водорода от С-Н связи алифатического радикала, определение которого дано выше.
«Алкенил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано,гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил,
гетроаралкилоксикарбонил или R^Rk+i^-, Rk aRk+iaNC(=0)-, R^Rk+i^SC^-, где Rk a и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбнилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, З-метилбут-2-енил, н-пентенил, и циклогексилбутенил.
«Алкенилокси» означает алкенил-О-группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительным алкенилокси группами являются аллилокси и 3- бутенилокси.
«Алкенилоксиалкил» означает алкенил-О-алкил группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей») включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил,
гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Ric aRk+iaNC(=0)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-,
где Rk a и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R^Rk+i^-, Rk aRk+ia C(=0)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Алкинил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода и включающую по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь.
Разветвленная означает, что к линейной алкинильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген,
алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, лкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетроаралкилоксикарбонил или R^R^+!^-,
где Rka и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбнилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, З-метилбут-2-енил, н-пентенил, бута-1,3-диин и гекса-1,3,5-триин.
«Алкинилоксиалкил» означает алкинил-О-алкил группу, в которой алкил и алкинил определены в данном разделе.
«Алкокси» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.
«Алкилоксиалкил» означает алкил-О-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе.
«Алкилоксиалкиленоксиалкил» означает алкил-0-(С1Ж)п-0-алкил группу, в которой R представляет собой атом водорода или алкил, а п >2, предпочтительно 2, 3 или 4.
«Алкилоксиарил» означает алкил-О-арил группу, в которой алкил и арил определены в данном разделе.
«Алкенилоксиарил» означает алкенил-О-арил группу, в которой алкенил и арил определены в данном разделе.
«Алкинилоксиарил» означает алкинил-О-арил группу, в которой алкинил и арил определены в данном разделе.
«Алкилтиа» означает алкил-S группу, в которой алкил группа определена в данном разделе.
«Алкилтиаалкил» означает алкил-8-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе.
«Алкилтиаарил» означает алкил-Б-арил группу, в которой алкил и арил определены в данном разделе.
«Ал енилтиаарил» означает алкенил-Б-арил группу, в которой алкенил и арил определены в данном разделе.
«Алкинилтиаарил» означает алкинил-8-арил группу, в которой алкинил и арил определены в данном разделе.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть анелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Арилокси» означает арил-О- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нафтилокси.
«Арилтио» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нафтилтио.
«Бирадикал» означает означает радикал, полученный удалением двух атомов водорода из двух С-Н связей молекулы.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы».
«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug- substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.
«Терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме
введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. «Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве
аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом данного изобретения являются новые замещенные азолы общей формулы 1А и 1В и их фармацевтически приемлемые соли.
1А 1В
где: сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями (— представляют собой одинарную или двойную связь, причем если одна из них одинарная связь, то другая двойная связь;
X и Y необязательно принимают разные значения, и представляют собой атом азота, кислорода, серы или группу NH;
R'H - представляют собой необязательно одинаковые радикалы, выбранные из 2.1- 2.20, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения к азольным фрагментам;
21 22 23 24
2.5 2.6 2.7 2.8
2.9 2.10 2.11 2.12
217 2.18 2.19
А представляет собой:
- алифатический С2-С8 бирадикал, выбранный из бирадикалов 3.1-3.36, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
*-СН2-СН2-* *-СН2-СН2-СН * *-СН2-СН2-СН2-СН2-*
3.1 3.2 3.3
*-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-
*-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-*
* *-СН=СН-*
3.4 3.6
3.5
*-СН2-СН=СН-* *-СН=СН-СН2-СН2-* *-СН2-СН=СН-СН2-*
3.7 3.8 3.9
*-СН=СН-СН2-СН2-СН2-* *-СН2-СН=СН-СН2-СН2-* *-СН=СН-СН2-СН=СН-*
3.10 3.11 3.12
*-СН2-СН=С=СН-СН2-* *-СН2-СН=СН-СН2-СН2-
*-СН=СН-СН2-СН2-СН2-СН2-*
3.13 СН2-*
3.14
3.15
*-СН2-СН=С=СН-СН2-
*-СН=СН-СН=СН-СН2-СН2-* *-СН2-СН=СН-СН=СН-СН2-*
СН2-*
3.16 3.17
3.18
*-С=С-* *-С=С-СН2-* *-С=С-СН2-СН2-* 3.19 3.20 3.21
*-СН2-С=С-СН2-* *_С=С-С=С-* *-С=С-СН2-СН2-СН2-*
3.22 3.23 3.24
*-CH2-C=C-CH2-CH2-* *-С=С-С^С-СН2-* *-С=С-СН2-С=С-* 3.25 3.26 3.27
*-СН2-СН2-С=С-СН2-
*-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-* *-СН2-С=С-СН2-СН2-СН2-*
СН2-*
3.28 3.29
3.30
*-С=С-СН2-СН=СН-
*-С=С-С=С-СН2-СН2-* *-С=С-СН2-СН2-С=С-*
СН2-*
3.31 3.33
3.34
*-С=С-СН2-СН2-СН=СН-* *-С=С-С=С-С=С-*
3.35 3.36
- диоксановый, цикло- и бициклоалифатический бирадикал, выбранный из бирадикалов 3. -3.47, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
транс- 1,4-циклогексилен транс-, транс-А^-
3.44 дициклогексилен 3.45
3.46 3.47
- алкилоксиалкильныи, алкенилоксиалкильный, алкинилоксиалкильный бирадикалы и их тиоаналоги, предпочтительно формулы 3.48-3.56, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
- арильный и тиофеновый бирадикалы, выбранные из бирадикалов 3.57-3.71, в которых звездочкой (*) казаны места присоединения азольных фрагментов;
3.57 3.58 3.59
3.71
- алкинилциклоалкильный, алкинилдиоксановый, алкиниларильный, алкилтиофеновый, алкенилтиофеновый и алкинилтиофеновый бирадикал, выбранный из бирадикалов 3.72-3.129 в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
3.90 3.91 3.92
3.93 3.94 3.95
3.96 3.97 3.98
3.99 3.100 3.101
3.102 3.104
3.106 3.107
.108 3.109
3.122 3.123
3.121
3.130 3.131 3.132
3.136
- циклоалкилтиофеновый, арилдиоксановый и тиофендиоксановый бирадикал, выбранный из бирадикалов 3.137-3.154, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов,
при условии, что в одном из азольных колец Y= ΝΗ, а в другом Υ = О, R1 =R2 = 2.3. В представляет собой:
- алифатический С2-С8 радикал, выбранный из радикалов 4.1-4.12, в которых звездочкой (*) указано место присоединения азольного фрагмента;
*-С=СН НС=С-СН2-* НС^С-СН2-СН2-*
4.1 4.2 4.3
СН3-С=С-СН2-* НС__С-С_=С-* НСЕ=С-С=С-СН2-*
4.4 4.5 4.6
*-С=С-С=С-СН3 НС=С-СН2-С=С-* НС=С-С=С-СН2-СН2-*
4.7 4.8 4.9
*-C=C-C=C-CH2-CH3 HC=C-CH2-CH2-C=C-* НС=С-С=С-С^С-*
4.10 4.11 4.12
- арильный и тиофенильный радикал, выбранный из радикалов 4.13-4.30, в которых звездочкой (*) указано место присоединения азольного фрагмента;
4.47
циклоалкилбензольный, 4-циклоалкилбифенильный, (бициклооктан)бензольный, 4-(бициклооктан)бифенильный, арилдиоксановый и тиофендиоксановый радикал, выбранный из радикалов 4.48-4.72, в которых звездочкой (*) указано место присоединения азольного фрагмента.
((R)- 1 -{(R)-2-[5-(4-{2-[(R)- 1 -((К)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)- пирролидин-2-ил] -ЗН-имидазол-4-ил } -бута- 1 ,3 -диинил)- 1 Н-имидазол-2-ил] -пирролидин- 1-карбонил}-2-метил-пропил]-карбаминовая кислота метиловый эфир;
((8)-1-{(8)-2-[5-(4-{2-[(8)-1-((8)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)- пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил } -фенил)- 1 Н-имидазол-2-ил]-пирролидин- 1 - карбонил}-2-метил-пропил)-карбаминовая кислота метиловый эфир дигидрохлорид ((8)-1-{(8)-2-[5-(6-{2-[(8)-1-((8)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)- пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил } -нафталин-2-ил)- 1 Н-имидазол-2-ил]-пирролидин- 1 - карбонил}-2-метил-пропил)-карбаминовая кислота метиловый эфир дигидрохлорид; [(8)-1-((8)-2-{5-[5-(4-{2-[(8)-1-((8)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)- пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил } -фенил)-тиофен-2-ил]- 1 Н-имидазол-2-ил } - пирролидин- 1 -карбонил)-2 -метил-пропил] -карбаминовая кислота метиловый эфир, диметил (28,2'8)-1,1'-((2К,2'К)-2,2'-(5,5'-(4,4'-(тиофен-2,5-диил)бис(4,1- фенилен))бис( 1 Н-имидазол-5 ,2-диил))бис(пирролидин-2, 1 -диил))бис(3 -метил- 1 - оксобутан-2, 1 -диил)дикарбамат.
Более предпочтительными замещенными азолами, являются соединения общей формулы 5.1 - 5.70, в которых X, Y, R1, R2 и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями (— ) имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными замещенными азолами, являются соединения общей формулы 6.1 - 6.70, в которых А, X, Y, и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями (— ) имеют вьппеуказанное значение.
Замещенные азолы общей формулы 1А и 1В по данному изобретению были получены с использованием известных химических реакций и коммерческих реагентов. Строение полученных соединений подтверждено данными LCMS и ЯМР спектроскопии. Соединения названы с использованием Chem Draw (Chembridge Soft Inc.) программы.
В схемах использованы следующие сокращения: DIPEA - диизопропилэтиламин, EDAC - Л-(3-диметиламинопропил)-Л -этилкарбодиимид гидрохлорид, HOBt - 1- гидроксибензотриазол, N-Boc-L-Pro-OH - Л^-(/и/7е/и-бутоксикарбонил)-Ь-пролин, N-Moc- L-Val-OH = Л^-(метоксикарбонил)-Ь-валин, RP HPLC - Обращенно-фазная Высокоэффективная жидкостная хроматография, ВЭЖХ - Высокоэффективная жидкостная хроматография, ДСМ = DCM - дихлорметан, DMF - ^ -диметилформамид, PdC12dppf - [1,Г-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), TBTU - О- (Бензотриазол-1-ил)- ^^^'-тетраметилуроний тетрафторборат, DBU - 1,8- Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, ВГС - вирус гепатита С, ДМЕМ (DMEM) - Dulbecco's Modified Eagle Medium - Питательная среда ДМЕМ.
Так, метиловый эфир [(15)-1-[[(25)-2-[5-[4-[4-[2-[(25)-1-[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобути л] -2-пирролидинил] - 1 -имидазол-5 -ил] - 1 ,3 -бутадиинил] фенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил]карбонил] -2-метилпропил] - карбаминовой кислоты 14 получают по нижеследующей схеме:
20.4 20.5 20.6
20.8
Метиловый эфир [(S)-l-((S)-2-{5-[5-(6-{2-[(S)-l -((8)-2-метоксикарбониламино-3 - метил-бутирил)-пирролидин-2-ил] -3 Н-имидазол-4-ил } -нафталин-2-ил)-тиофен-2-ил] - 1 Н- имидазол-2-ил } -пирро лидин- 1 -карбонил)-2-метил-пропил] -карбаминовой кислоты 24 получен по нижеследующей схеме.
Na2C03, EtOH/H20
85°C, 12h
24
Метиловый эфир [(S)- 1 -((S)-2-{ 5-[5-(4- {2-[(S)- 1 -((8)-2-метоксикарбониламино-3- метил-бутирол)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-фенилэтинил)-тиофен-2-ил]-1Н- имидазол-2-ил} -пирролидин- 1 -карбонил)-2-метил-пропил]-карбаминовой кислоты 25 получен по нижеследующей схеме.
+ 24.3
25.1
Метиловый эфир ((8)-1-{(8)-2-[5-(5'-{2-[(8)-1-((8)-2-метоксикарбониламино-3- метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-[2,2']битиофенил-5-ил)-1Н- имидазол-2-ил] -пирролидин- 1 -карбонил } -2-метил-пропил)-карбаминовой кислоты 30 получен по нижеследующей схеме.
30
Метиловый эфир {(S)- 1 -[(S)-2-(5- { 5-[4-(5- {2-[(S)- 1 -((8)-2-метоксикарбониламино- 3 -метил-бутирил)-пирролидин-2-ил] -3 Н-имидазол-4-ил } -тиофен-2-ил)-фенил] -тиофен-2- ил } - 1 Н-имидазол-2-ил)-пирролидин- 1 -карбонил] -2-метил-пропил } -карбаминовой кислоты 35 получен по нижеследующей схеме.
24.3
Pd(PPh3)2CI2, Na2C03
EDAC, HOBt,
DIPEA,
HCI/dioxane N-Moc-L-Val-OH,
MeCN
Л^-[(15)-2-[(25 -2-[5-[5-[4-[5-[2-[(25)-1-[(25)-2-[(1-Циклопропилэтенил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] -2-тиенил] фенил] -2-тиенил] - 1 Н- имидазол-2-ил]- 1 -пирролидинил]-2-оксо- 1 -фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид
36 получен по нижеследующей схеме.
EDAC, HOBt, DIPEA, MeCN
Метиловый эфир [(8)-1-((8)-2-{5-[5-(5-{2-[(8)-1-((8)-2-метоксикарбониламино-3-метил- бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил} -нафталин- 1 -ил)-тиофен-2-ил]- 1 Н- имидазол-2-ил } -пирролидин- 1 -карбонил)-2-метил-пропил] -карбаминовой кислоты 37 получен по нижеследующей схеме.
54
[(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 - ил] фенил] циклогексил] -2-оксазолил] - 1 -пирролидинил]карбонил] -2-метилпропил] - карбаминовой кислоты 38 получен, исходя из диметилового эфира дифенил-4,4'- дикарбоновой кислоты 20.1, по схеме, представленной ниже.
38.6
38.7
1. HCI, dioxane
2. RCOOH, TBTU, DIPEA, DMF
Метиловый эфир { (8)-2-метил- 1 - [(S)-2-(5 -фенил- 1 Н-ими дазол-2-ил)-пирролидин- -карболин] -пропил }-карбаминовой кислоты 42 получают по схеме, пред ставленой ниже.
EDAC, HOBt, DIPEA,
HCI/dioxane N-Moc-L-Val-OH, MeCN
42
Метиловый эфир {(S)-2 -метил- 1 -[(8)-2-(5-нафталин- 1 -yl- 1 Н-имидазол-2-ил)- пирролидин-1 -карболин] -пропил} -карбаминовой кислоты 43 получают по схеме, представленой ниже.
43.2 2HCI
Метиловый эфир { (8)-2-метил- l-[(S)-2-(5 -нафталин-2-yl- 1 Н-имидазол-2-ил)- пирролидин-1 -карболин] -пропил} -карбаминовой кислоты 44 получают по схеме, представленой ниже.
44
Метиловый эфир {(8)-2-метил- 1 -[(8)-2-(5-тиофен-2-ил- 1 Н-имидазол-2-ил)- пирролидин-1 -карболин] -пропил} -карбаминовой кислоты 58 и метиловый эфир {(S)-2- Метил- l-[(S)-2-[5-(2,2' - дитиофен-5-ил)- 1 Н-имидазол-2-ил] -пирролидин- 1 -карболин] - пропил} -карбаминовой кислоты 59 получают по схеме, представленой ниже.
Биологическая активность азолов общей формулы 1А и 1В.
Противовирусную активность замещенных азолов общей формулы 1А и 1В определяли в клеточной линии гепатомы человека Huh7, содержащей субгеномный РНК- репликон ВГС (генотип lb, клон Conl). В качестве экспериментальной методики был использован вариант иммунного теста ИФА на вирусный белок NS5A в 96-луночном формате. Цитотоксичность соединений оценивали в параллельном режиме.
Клетки Huh7 высевались в 96-луночные планшеты (7.5x10 клеток на лунку в 100 мкл питательной среды). Растворы тестируемых соединений в среде ДМЕМ {DMEM) IX; Источник: Cellgro; Каталог: 10-013-CV} готовились непосредственно перед использованием. Всего готовилось одиннадцать серийных трехкратных разведений с концентрацией от 20 нМ до 0,2 пМ. Через 4 часа после высевания клеток, серийные разведения препаратов добавлялись к клеткам (100 мкл на лунку). Конечная концентрация тестируемых соединений составляла от 10 нМ до 0,1 пМ, а ДМСО - 0.5%. При необходимости исследовались более высокие концентрации заявляемых азолов. Каждое разведение препарата тестировалось на двух идентичных лунках. Далее клетки инкубировали в течение трех дней при 37°С/5% С02. Клетки фиксировали добавлением 250 мкл/лунку смеси ацетон/метанол (1:1). Через 1 минуту клетки трижды промывали раствором PBS (Phosphate Buffered Saline). После этого клетки блокировали добавлением
150 мкл/лунку 10% феталыюй телячьей сыворотки в растворе PBS на 1 час при комнатной температуре. Далее, клетки инкубировали с мышиными моноклональными антителами к кор-антигену ВГС, клон С7-50 (Источник: Affinity BioReagents; Каталог: MAI -080) (100 мкл/лунку, рабочее разведение - 1 :500 в 10% феталыюй телячьей сыворотке в растворе PBS) в течение двух часов при 37°С. Клетки промывали 6 раз раствором PBS/0.05% Твин 20, после чего инкубировали в течение 1 часа с антителами козы к иммуноглобулинам мыши (конъюгированными с пероксидазой хрена, 100 мкл/лунку, рабочее разведение - 1:2500 в 10% фетальной телячьей сыворотке в растворе PBS). Клетки промывали 6 раз раствором PBS/0.05% Твин 20, один раз раствором PBS, после чего добавляли 100 мкл/лунку субстрата (1 таблетка ОПД + 12 мл цитрат/фосфатного буфера + 5 мкл 30% Н2О2). Планшеты вьщерживали 30 мин в темноте при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл/лунку 2N H2SO2, и измеряли оптическую плотность (длина волны 490 нм) при помощи многоканального спектрофотометра Victor3 V 1420 (Perkin Elmer). Значения ИК50 (концентрация азола, понижающая уровень вирусного РНК-репликона на 50% ) для каждого тестируемого азола рассчитывали при помощи программы XLfit 4.
Цитотоксичность тестируемых азолов изучалась в опытах на культуре линии клеток гепатомы человека Huh7. Количество живых клеток определяли при помощи набора ATPLite (Perkin Elmer, Бостон, США) в соответствии с инструкциями производителя. Цитотоксическое действие оценивали, высеивая клетки в черной микроплате с прозрачным дном (96 ячеек, 104 клеток на лунку). Для каждого бис-азола использовали три независимых повтора. Тестируемые бис-азолы добавляли через 18 часов, после чего клетки инкубировали с веществами в течение 96 часов. Промывали дважды каждую лунку фосфатно-солевым буфером (0,2 мл/лун) и затем лизировали клетки добавлением клеточного буфера (50 мкл/лун) (все указанные реактивы входят в комплект набора ATPLite). Микроплату инкубировали в течение 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, после чего добавляли в каждую лунку 50 мкл раствора субстрата (часть набора ATPLite). Инкубировали еще 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, вьщерживали 10 минут в темноте и затем измеряли люминесценцию на приборе TopCount NXT (Packard, Perkin Elmer).
В качестве количественного параметра для оценки цитотоксичности использовали величину ЦК5о, которая соответствует концентрации бис-азола, при которой погибает 50% клеток.
Расчет параметра ЦК50: для расчета эффективности ингибирования (% Инг) использовали формулу: % Инг = [(Лп03 - Лэкс)/Лпоэ - Лотр)] * 100%, где ЛП03 - положительный контроль, люминесценция в ячейках с клетками без вещества; Лотр - отрицательный контроль, люминесценция в ячейках со средой без клеток; Лэкс - люминесценция в ячейках с веществом в определенной концентрации. Значения ЦК50 затем расчитывали при помощи программы XLfit 4. Результаты испытаний новых азолов общей формулы 1А и 1В свидетельствуют об их высокой (наномолярной) или очень высокой (пикомолярной) активности. Ингибирующая активность по отношению к генотипу gTlb, gTla и gT2a HCV новых азолов общей формулы 1А и 1В представлена в представленной ниже таблице и обозначена, как: * > 1000 нМ, ** от 999 нМ до 10 нМ, *** от 9.9 нМ до 1 нМ и **** < 1 нМ.
Предметом настоящего изобретения являются новые лиганды, спектр биологической активности которых включает вирусный белок NS5A, представляющие собой замещенные азолы общей формулы 1А и 1В и их фармацевтически приемлемые соли.
Предметом данного изобретения является активный компонент для фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенный для лечения и предупреждения флававирусных (genus Flaviviridae) заболеваний, обусловленных
вирусом гепатита С, вирусом гепатита GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue), представляющий собой замещенные азолы общей формулы 1А и 1В и их фармацевтически приемлемые соли.
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента фармацевтически эффективное количество замещенного азола общей формулы 1 А и 1В и их фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с активным компонентом общей формулы 1А и 1В по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения фармацевтической композиции, который заключается в смешении, по крайней мере, одного активного компонента общей формулы 1А и 1В или его фармацевтически приемлемой соли с инертным наполнителем и/или растворителем.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.
Предметом настоящего изобретения также является способ лечения флававирусных заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом гепатита GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue), путем введения фармакологически эффективного количества замещенного азола общей формулы 1А и 1В или его фармацевтически приемлемой соли, или новой фармацевтической композиции.
Клиническая дозировка фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента азол общей формулы 1А и 1В, у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг азола общей формулы 1А и 1В. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Предметом настоящего изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения флававирусных заболеваний, в том числе заболеваний, обусловленных вирусами гепатита С, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue) и вирусом гепатита GBV-C, включающий в качестве одного из компонентов замещенный азол общей формулы 1А и 1В или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, содержащую указанный выше азол.
Терапевтические коктейли для профилактики и лечения указанных выше флававирусных заболеваний, в том числе гепатита С, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать: ингибиторы инозин-5- монофосфат дегидрогеназы, например, Рибавирин (разрешен) и Рибамидин; ингибиторы NS3 протеазы гепатита С, например, Телапревир и boceprevir; ингибиторы РНК- полимеразы NS5B, например, VX222, R7128, PF-868554, ANA598; ингибиторы альфа-
глюкозидазы, например, аминоуглевод Селгозивир; а также агонисты TLR-рецепторов, гепатопротекторы, циклоспорины, различные белки (например, интерфероны), антитела, вакцины и т.д.
Для комбинированной терапии любые классы агентов, которые могут оказаться полезными, будучи объединены с замещенными азолами настоящего изобретения, могут подразумевать, например, нуклеозидные и не-нуклеозидные ингибиторы HCV полимеразы, ингибиторы протеазы, ингибиторы геликазы, NS4B ингибиторы и медицинские агенты, которые функционально ингибируют внутренний рибосомный сайт вхождения (IRES) и другие медикаменты, которые ингибируют прикрепление или вхождение вируса в клетки, транскрибирование HCV RNA, реплакацию, созревание или ослабление вируса. Специфические соединения в этих классах и полезные в этом изобретении включают, но не ограничивают макроциклические, гетероциклические и линейные ингибиторы протеазы HCV, такие как telaprevir (VX-950), boceprevir (SCH- 503034), narlaprevir (SCH-900518), ITMN-191 (R-7227), TMC-435350 (a.k.a. TMC-435), MK-7009, BI-201335, BI-2061 (ciluprevir), BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095 (HCV NS4A ингибитор сопутствующего фактора протеазы) VX-500, VX-813, РНХ-1766, PHX2054, IDX-136, IDX-316, ABT-450 EP-013420 (и родственные) и VBY-376; ингибиторы нуклеозидной HCV полимеразы (репликазы), полезные в данном изобретении, включают, но не ограничены следующим: R7128, PSI-7851, IDX-184, IDX- 102, R1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938 и PSI-879 и различные другие нуклеозиды и нуклеотидные аналоги и HCV ингибиторы, включающие, (но не ограничивающие) происходящие от 2'-С-метил модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды; и 7'-деаза модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды. Ингибиторы не-нуклеозидной HCV полимеразы (репликазы), полезные в данном изобретении, включают, но не ограничены: HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, МК-3281, АВТ-333, АВТ- 072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, А-837093, JKT-109, GL-59728 и GL-60667.
Кроме того, ингибиторы NS5A настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с антагонистами циклофиллина и имунофиллина (например, без ограничений DEBIO соединения, NM-811, а также циклоспорин и его производные), ингибиторами киназ, ингибиторами протеинов теплового шока (напр. HSP90, HSP70), другими иммуномодуляторными агентами, которые могут включать без ограничения интерфероны (альфа-, бета-, омега-, гамма-, lambda или синтетические), такие как Intron A™, Roferon- A™, Canferon-A300™, Advaferon™, Infergen™, Humoferon™, Sumiferon МР1М, Alfaferon1M, IFN-p1M, Feron 1М, и подобные, интерфероновые соединения,
дериватизированные полиэтиленгликолем (pegylated), такие как: PEG interferon-a-2a (Pegasys ), PEG interferon-a-2b (PEGIntron ), pegylated IFN-a-con 1 и подобные; пролонгированные формулы и производные интерфероновых соединений, такие как альбумин-конденсированный интерферон, Albuferon , Locteron , и подобные; интерфероны с различными типами контролируемой доставки (напр, ITCA-638, омега- интерферон, доставляемый DUROS подкожной системой доставки); соединения, которые стимулируют синтез интерферона в клетках, такие как resiquimod и подобные; интерлейкины; соединения, которые улучшают развитие отклика клетки type 1 helper Т, такие как SCV-07 и подобные; TOLL- подобные агонисты рецепторов, такие как: CpG- 10101 (action), isotorabine, ANA773 и подобные; thymosin α-1, ΑΝΑ-245 и ΑΝΑ-246, гистамин дигидрохлорид, propagermanium; tetrachlorodecaoxide; ampligen; IMP-321; KRN- 7000; антитела, такие как: civacir, XTL-6865 и подобные и профилактические и терапевтические вакцины такие как: Inno Vac, HCV E1E2/MF59 и подобные. В добавление, любой из вышеописанных методов, включающий введение NS5A ингибитора, агонист рецептора интерферона типа 1 (напр. IFN-α) и агонист рецептора интерферона типа П (напр. IFN-γ) может быть усилен введением эффективного количества TNF-a антагониста. Типичные неограничивающие TNF-a антагонисты, которые подходят для использования в такой комбинированной терапии - ENBREL™ и HUMIRA™.
В дополнение, NS5A ингибиторы настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с антипротозоанами, а другие антивирусы считаются эффективными при лечении HCV инфекции такие как: пролекарство nitazoxanide. Nitazoxanide может быть использован как агент в комбинации с соединениями, раскрытыми в этом изобретении, а также в комбинации с другими агентами, полезными при лечении HCV инфекции, такими как: peginterferon alfa-2a и ribavarin (напр. Rossignol, JF и Keeffe, ЕВ, Future Microbiol. 3:539-545, 2008).
NS5A ингибиторы настоящего изобретения могут быть также использованы с альтернативными формами интерферонов и пегилированных интерферонов, ribavirin или его аналогами (напр. Tarabavarin, levovirion), microRNA, мало вредными RNA соединениями (напр. SIRPLEX-140-N и подобные), аналогами нуклеотидов или нуклеозидов, иммуноглобулинами, гепатопротекторами, противовоспалительными агентами и другими ингибиторами NS5A. Ингибиторы других мишеней в жизненном цикле HCV включают ингибиторы NS3 геликазы; ингибиторы NS4A ко-фактора, ингибиторы антисмысловых олигонуклеотидов такие как: ISIS-14803, AVI-4065 и
подобные; вектор-зашифрованную короткую «шпильку» RNA (shR A); HCV специфические рибозимы такие как: heptazyme, RPI, 139199 и подобные; ингибиторы вхождения такие как: НереХ-С, НиМах-НерС и подобные; ингибиторы альфа- глюкозидазы такие как: celgosivir, UT-231B и подобные; КРЕ-02003002 и BIVN 401 и IMPDH ингибиторы. Другие показательные соединения - ингибиторы HCV включают ингибиторы, раскрытые в известных научных и патентных публикациях.
Дополнительно, комбинации, например, рибавирина и интерферона могут быть введены как комбинированная терапия с, по крайней мере, одним азолом настоящего изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается вышеуказанными классами или соединениями и рассматривает известные и новые соединения и комбинации биологически активных агентов. Имеется в виду, что комбинированные терапии настоящего изобретения включают любые химически совместимые комбинации бис- азолов этой патентоспособной группы с другими соединениями патентоспособной группы или другими соединениями вне патентоспособной группы, а также комбинация не исключает анти-вирусную активность соединения этой патентоспособной группы или антивирусную активность самой фармацевтической композиции.
Комбинированная терапия может быть последовательной, т.е. лечение сначала одним агентом, а затем другим (например, когда каждый этап лечения подразумевает другое соединение настоящего изобретения или когда один этап лечения включает соединение настоящего изобретения, а другой - подразумевает один или более биологически активных агентов) или может быть лечение с обоими агентами одновременно. Последовательная терапия может подразумевать существенное время после завершения первой стадии терапии до начала второй стадии. Лечение обоими агентами в одно и то же время может осуществляться в одной ежедневной дозе или в разных дозах. Комбинированная терапия не нуждается в ограничении двумя агентами и может включать три или более агентов. Дозы для одновременной и последовательной комбинированной терапии будут зависеть от всасывания, распределения, скоростей обмена веществ и выведения компонентов комбинированной терапии, а также других факторов, хорошо известных специалисту. Размер дозы будет также изменяться в зависимости от тяжести состояния, которое нужно облегчить. Для каждого особого пациента специфическая схема приема доз и расписание могут быть отрегулированы по времени в соответствии с потребностью индивидуума и профессиональным суждением лица, которое лечит или наблюдает за лечением методом комбинированной терапии.
He смотря на то, что вьшеприведенное изобретение было описано в некоторых деталях с помощью иллюстраций и примеров с целью облегчить понимание, для специалиста в этой области совершенно очевидно, что с учетом этого изобретения возможны некоторые изменения и модификации, не отклоняясь от духа и объема изобретения, как определено в приложенной формуле изобретения.
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Пример 1. Метиловый эфир [(15)-l-[[(25)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-l-[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - 1 ,3 -бутадиинил] фенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] карбонил] -2-метилпропил] - карбаминовой кислоты 14.
14.4
14.5
14
К раствору 8,15 г (42 ммоль) 1,4-бис-(триметилсилил)-1,3-бутадиина в 50 мл сухого эфира под аргоном добавляют 31 мл (46,5 ммоль) 1,5 М раствора MeLi х LiBr в эфире. Смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре. К смеси медленно добавляют 50 мл насыщенного раствора NH4CI, экстрагируют пентаном, сушат над Na2S04 и удаляют растворители в слабом вакууме. Жидкий остаток растворяют в 70 мл ТГФ, добавляют 20 мл триэтиламина, 8,8 г (20 ммоль) соединения 14.1, 458 мг (0,5 ммоль) Pd2(dba)3, 524 мг (2 ммоль) трифенилфосфина, 190 мг (1 ммоль) Cul и смесь перемешивают под аргоном 12 ч при 40 °С. Смесь фильтруют через целит, наносят на силикагель и выделяют соединение 2 флэш-хроматографией (элюент СНС13 : Е Ас = 10:1). Выход 7,56 г (87 %). LCMS (М+Н)+ 434.
К раствору 7,36 г (17 ммоль) соединения 14.2 в 120 мл ТГФ и 120 мл метанола добавляют 7,04 г (51 ммоль) поташа и смесь перемешивают 2 ч. Растворители удаляют в вакууме, остаток обрабатывают 150 мл ТГФ и фильтруют. К полученному раствору соединения 14.3 добавляют 5,56 г (15,3 ммоль) соединения 13-1 (5-иод-2-[(28)-1-вос- пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол), 366 мг (0,4 ммоль) Pd2(dba)3, 630 мг (2,4 ммоль) трифенилфосфина, 152 мг (0,8 ммоль) Cul и смесь перемешивают под аргоном 12 ч при 40 °С. Смесь фильтруют через целит, наносят на силикагель и отделяют соединение 14.4 от основной части примесей флэш-хроматографией (элюент СНС13 : МеОН = 80:1). После упаривания растворителя остаток обрабатывают 60 мл ацетонитрила, выдерживают в УЗИ-бане до начала кристаллизации и оставляют на 3 часа. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом, эфиром и высушивают в вакууме. Выход 5,47 г (54 %). LCMS (М+Н)+ 597. К соединению 14.4 (0.695 г) добавляют 15 мл ЗМ раствора НС1 в диоксане и перемешивают 12 ч. Смесь упаривают в вакууме, получают соединение 14.5 с выходом 55%. LCMS (ESI): LCMS (М+Н)+ 397. Ή ЯМР (ДМСО-^б, 400 МГц) δ 2.02 (уш.с, 8Н), 2.99 (м, 4Н), 3.40 (уш.с, 2Н), 6.22 (м, 4Н), 6.75 (с, 1Н), 7.22 (с, 1Н), 7.77 (м, 2Н), 7.83 (д,2Н). Смесь 50 мг (0.283 ммоль, 2.4 экв.) Ν- метоксикарбонил-Е-валина, 40 мг (0.295 ммоль, 2.5 экв.) 1 -гидроксибензотриазола и 53 мг (0.277 ммоль, 2.35 экв.) ^-(З-диметиламинопропил)-Л^-этилкарбодиимида
гидрохлорида в 1 мл ацетонитрила перемешивают 1 ч, добавляют 64 мг (0.118 ммоль, 1экв.) соединения 14.5 и 82 мкл (61 мг, 0.472 ммоль, 4 экв.) диизопропилэтиламина. Реакционную массу перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Полноту протекания реакции контролируют методом LCMS. После завершения реакции растворитель полностью отгоняют на роторном испарителе, остаток растворяют в дихлорметане. Экстракт промывают 10% раствором карбоната натрия, сушат над Na2S04 и упаривают на роторном испарителе. Дальнейшую очистку проводят методом ВЭЖХ. Дигидрохлорид 14·2ΗΟ получают добавлением избытка ЗМ раствора НС1 в диоксане к раствору основания 14 в СН2С12 и высаживанием эфиром. Получают 56 мг (67 %) соединения 14-2НС1. LCMS (М+1)+ 711. 1H ЯМР (ДМСО- /6, 400 МГц) δ 0.87 (т, Ji = 6.50, = 0.93, 6Н), 0.97 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.06 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (д, J - 0.42, 2Н), 4.73 (м, 2Н), 6.86 (с, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.76 (д, J = 8.26, 2Н), 7.90 (м, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Пример 2. Диметиловый эфир [[1,Г-/77 ?анс,/?7ранс-бициклогексил]-4,4'- диилбис[4,2-оксазолдиил(25)-2, 1 -пирролидиндиил [( 1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 - этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты 20.
20.1 20.2 20.3
0.4 20.5 20.6
20.9
Пример 3. Метиловый эфир [(S)-l-((S)-2-{5-[5-(6-{2-[(S)-l-((S)-2- метоксикарбониламино-3 -метил-бутирил)-пирролидин-2-ил] -3 Н-имидазол-4-ил } - нафталин-2-ил)-тиофен-2-ил] - 1 Н-имидазол-2-ил } -пирролидин- 1 -карбонил)-2-метил- п опил]-карбаминовой кислоты 24.
ЕЮН/Н20 85°С, 12h
24.4
К смеси 6.87 г (24.2 ммоль) соединения 24.1 и 5.47г (25.4 ммоль) N-Boc-L-пролина в 40 мл ацетонитрила добавляют 4.3 мл (24.8 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре, ацетонитрил отгоняют в вакууме, остаток разбавляют 100 мл толуола, промьшают насыщенным солевым раствором, 5 % раствором ИаНСОз, сушат над Na2S04 и упаривают в вакууме. Полученный эфир 24.2 растворяют в 75 мл толуола, добавляют 18.5 г (0.24 моль) ацетата аммония и перемешивают при 100 °С в течение 18 ч. Смесь промывают водой, сушат над Na2S04, наносят на Si02 и выделяют продукт 24.3 колоночной хроматографией (элюент гексан- этилацетат = 4 : 1). Выход соединения 24.3 4.76 г (49 %). LCMS (ESI): m/z 398.1, 400.0 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 10.80 (уш. с, 0.15Н), 10.52 (уш. с, 0.75Н), 7.09 (д, J = 1.2 Гц, Ш), 6.96 (м, 2Н), 4.93 (м, Ш), 3.40 (уш. м, 2Н), 3.00 (уш. м, 1Н), 2.13 (м, 2Н), 1.96 (м, 1Н), 1.50 (с, 9Н). Смесь 0.613 ммоль (1.1 экв.) боронового эфира 18.2 ( и 1.40 ммоль (2.5 экв.) карбоната натрия в 6 мл этанола и 1.4 мл воды продувают аргоном, добавляют 203 мг (0.56 ммоль, 1 экв.) соединения 24.3 и 20 мг (0.028 ммоль, 0.05 экв.) Pd(PPh3)2Cl2 и перемешивают 12 ч при 85°С в атмосфере аргона. Полноту протекания реакции контролируют методом LCMS. После завершения реакции реакционную массу фильтруют через целит и упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой, сушат над Na2S04 и упаривают на роторном испарителе. Соединение 24.4 выделяют методом колоночной хроматографии (элюэнт - толуол:этилацетат =2:1) с чистотой 85%. Дальнейшую очистку проводят методом ВЭЖХ. Получают 174 мг (41 %) соединения 24.4 LCMS (ESI): m/z 681.4 (М+Н)+, которое дебокируют ЗМ раствором НС1 в диоксане. Получают соединение 24.5 в виде тетрагидрохлорида с выходом 68%. LCMS (ESI): m/z 481.4 (М+Н)+. 1H ЯМР (ДМСО- , 400 МГц) δ 10.40 (уш. с, Ш), 10.30 (уш. с, 1Н), 9.96 (уш. с, 0.8 Н), 9.49 (уш.с, 0.8Н), 8.53 (с, Ш), 8.23 (д, J= 13.6 Гц, 2Н), 8.07 (м, 2Н), 7.95 (м, 2Н), 7.83 (с, 1Н), 7.69(с, Ш), 7.56 (с, Ш), 5.07 (уш. м, Ш), 4.86 (уш. м, 1Н), 3.76 (уш. м, 1Н), 3.48 (уш. м, Ш), 3.38 (уш. м, 2Н), 2.41 (уш.м, 2Н), 2.34 (уш. м, 2Н), 2.21 (уш. м, 2Н), 2.02 (уш. м, 2Н). Полученный продукт 24.5 превращают с выходом 53 % в продукт 24 по аналогии с синтезом соединения 14 из соединения 14.5. Дигидрохлорид 24·2ΗΟ получают добавлением избытка ЗМ раствора НС1 в диоксане к раствору основания 24 в СН2С12 и высаживанием эфиром. LCMS (ESI): m/z 795.8 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО- , 400 МГц) δ 15.29 (уш. с, Ш), 14.76 (уш. с, 1.5Н), 8.49 (с, 1Н), 8.21 (д, J = 16.0 Гц, 2Н), 8.10 (д, J= 8.8 Гц, 1Н), 7.99 (м, 2Н), 7.93 (д, J = 8.8 Гц, Ш), 7.88 (уш. с, 1Н), 7.74 (с, 1Н), 7.71 (уш. с, Ш), 5.22 (т, J= 6.4 Гц, 1Н), 5.13 (T, J =
6.4 Гц, Ш), 4.13 (м, 2H), 3.97 (м, 2Н), 3.84 (уш. м, 2Н), 3.54 (с, 6Н), 2.36 (м, 2Н), 2.19 (м, 4Н), 2.06 (м, 4Н), 0.92 (м, 1.6Н), 0.86 (д, J= 6.8 Гц, 5.2Н), 0.79 (д, J= 6.8 Гц, 5.2Н).
Пример 4. Метиловый эфир [(S)-l-((S)-2-{5-[5-(4-{2-[(S)-l-((S)-2- метоксикарбониламино-3 -метил-бутирол)-пирролидин-2-ил] -3 Н-имидазол-4-ил } - фенилэтинил)-тиофен-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил- пропил]-карбаминовой кислоты 25.
К смеси 348 мг (1 ммоль) соединения 24.3, 295 мг (0.87 ммоль) соединения 25.1 и 17 мг (0.09 ммоль) Cul в 3 мл ДМФА добавляют 0.15 мл (0.87 ммоль)
диизопропилэтиламина и 31 мг (0.09 ммоль) Рс1(РРпз)С12 под аргоном и смесь перемешивают при 80 °С в течение 12 ч. По окончании реакции смесь разбавляют хлороформом, промьшают водой, сушат над Na2S04 и упаривают в вакууме. Вьщеляют продукт 25.2 метотом ВЭЖХ. Выход 173 мг (30 %). LCMS (ESI): m/z 655.3 (М+Н)+. Продукт 25.2 дебокируют ЗМ раствором НС1 в диоксане с количественным выходом с получением соединения 25.3 (LC-MS (ESI): m/z 455.6 (М+Н)+), которое превращают в соединение 25 с выходом 41 % по аналогии с превращением соединения 14.5 в соединение 14. LCMS (ESI): m/z 769.7 (М+Н)+. Дигидрохлорид 25 получают добавлением избытка ЗМ раствора НС1 в диоксане к раствору основания 25 в СН2С12 и высаживанием эфиром. 1H ЯМР (ДМСО- , 400 МГц) δ 15.11 (уш. с, 0.95Н), 14.69 (уш. с, 1.25Н), 8.15 (с, Ш), 7.93 (д, J= 8.0 Гц, 2Н), 7.87 (уш. с, Ш), 7.71 (д, J= 8.0 Гц, 2Н), 7.58 (уш. с, Ш), 7.45 (д, J = 2.8 Гц, 1Н), 7.27 (м, 2Н), 5.16 (т, J = 6.8 Гц, 1Н), 5.10 (т, J = 6.6 Гц, Ш), 4.11 (м, 2Н), 3.92 (м, 2Н), 3.83 (м, 2Н), 3.56 (с, 0.1Н), 3.54 (с, 5.9Н), 2.34 (м, 2Н), 2.16 (м, 4Н), 2.03 (м, 4Н), 0.90 (м, 1.2Н), 0.84 (т, J= 7.2 Гц, 5.4Н), 0.77 (т, J= 7.2 Гц, 5.4Н).
Пример 5. Метиловый эфир ((S)-l-{(S)-2-[5-(5'-{2-[(S)-l-((S)-2- метоксикарбониламино-3 -метил-бутирил)-пирроли дин-2-ил] -3 Н-имидазол-4-ил } - [2,2']битиофенил-5-ил)- 1 Н-имидазол-2-ил]-пирролидин- 1 -карбонил } -2-метил-пропил)- карбаминовой кислоты 30.
HCI/dioxane
Ьос
К смеси 1.194 г (3 ммоль) соединения 24.3, 840 мг (3.3 ммоль) бис(пинаколато)дибора и 882 мг (9 ммоль) КОАс в 9 мл ДМФА добавляют 75 мг (0.09 ммоль) Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 под аргоном и смесь перемешивают при 90 °С в течение 12 ч. По окончании реакции смесь разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат над Na2S04, наносят на Si02 и выделяют продукт 29.1 колоночной хроматографией (элюент гексан-этилацетат = 1 : 2). Выход 324 мг (34 %). LCMS (ESI): m/z 637.5 (М+Н)+. Полученный продукт 30.1 дебокируют ЗМ раствором НС1 в диоксане с количественным выходом с получением соединения 30.2. LCMS (ESI): m/z 437.3 (М+Н)+. 1H ЯМР (ДМСО- d6, 400 МГц) δ 10.31 (уш. с, 2Н), 9.50 (уш. с, 2Н), 7.81 (с, 2Н), 7.47 (д, J= 3.2 Гц, 2Н), 7.31 (д. д, J! = 4.0 Гц, J2 = 0.8 Гц, 2Н), 4.85 (уш. м, 2Н), 3.35 (м, 4Н), 2.41 (м, 2Н), 2.33 (м, 2Н), 2.15 (м, 2Н), 2.00 (м, 2Н). Последнее превращают в соединение 30 по аналогии с превращением соединения 14.5 в соединение 14. Соединение 30 получают с выходом 77 %. LCMS (ESI): m/z 751.8 (М+Н)+. Дигидрохлорид 30 получают добавлением избытка ЗМ раствора НС1 в диоксане к раствору основания 30 в СН2С12 и высаживанием эфиром. 1H ЯМР (ДМСО-£/6, 400 МГц) δ 14.42 (уш. с, 0.8Н), 7.91 (с, 2Н), 7.91 (с, 2Н), 7.63 (с, 2Н), 7.41 (д, J= 3.6 Гц, 2Н), 7.27 (д, J= 8.4 Гц, 2Н), 5.10 (т, J= 7.0 Гц, 2Н), 4.10 (т, J= 7.8 Гц, 2Н), 3.92 (м, 2Н), 3.83 (м, 2Н), 3.53 (с, 6Н), 2.34 (м, 2Н), 2.15 (м, 4Н), 2.02 (м, 4Н), 0.89 (м, 1.2Н), 0.83 (д, J= 6.8 Гц, 5.4Н), 0.77 (д, J= 6.8 Гц, 5.4Н).
Пример 6. Метиловый эфир {(S)-l-[(S)-2-(5-{5-[4-(5-{2-[(S)-l-((S)-2- метоксикарбониламино-3 -метил-бутирил)-пирролидин-2-ил] -3 Н-имидазол-4-ил } -тиофен-
2-ил)-фенил] -тиофен-2-ил } - 1 Н-имидазол-2-ил)-пирролидин- 1 -карбонил] -2-метил- пропил}-карбаминовой кислоты 35.
Ьос
Смесь 598 мг (1.5 ммоль) соединения 24.3, 124 мг (0.75 ммоль) бензол-1,4- дибороновой кислоты и 320 мг (3 ммоль) Na2C03 в 4 мл спирта и 0.35 мл воды продувают аргоном. Добавляют 105 мг (0.15 ммоль) Pd(PPh3)2Cl2 и смесь перемешивают под аргоном в закрытой пробирке при 80 °С в течение 12 ч. По окончании реакции смесь разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат над Na2S04, наносят на S1O2 и выделяют продукт 35.1 колоночной хроматографией (элюент гексан-этилацетат = 1 : 2). Выход 318 мг (59 %). LC-MS (ESI): m/z 1\ЪЛ (М+Н)+. К 310 мг соединения 35.1 добавляют 3 мл ЗМ раствора НС1 в диоксане и перемешивают 12 ч. Смесь упаривают в вакууме, получают соединение 35.2. Выход количественный. LC-MS (ESI): m/z 513.5 (М+Н)+. 1H ЯМР (ДМСО-^6, 400 МГц) δ 10.32 (уш. с, 2Н), 9.56 (уш. с, 2Н), 7.83 (с, 2Н), 7.72 (с, 4Н), 7.58 (уш. м, 2Н), 7.55 (уш. м, 2Н), 4.88 (уш. м, 2Н), 3.37 (м, 4Н), 2.40 (м, 4Н),
2.17 (м, 2H), 2.01 (м, 2Н). Смесь 46 мг (0.26 ммоль) -(метоксикарбонил)-Ь-валина, 37 мг (0.27 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 49 мг (0.26 ммоль) ^-(З-диметиламинопропил)- ЛР-этилкарбодиимида гидрохлорида в 1 мл ацетонитрила перемешивают 1 ч, добавляют 70 мг (0.11 ммоль) соединения 35.2 и 76 мкл (0.44 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, упаривают досуха в вакууме и выделяют соединение 35 методом ВЭЖХ. Выход 59 мг (67 %). LC-MS (ESI): m/z 827.8 (М+Н)+. Дигидрохлорид 35 получают добавлением избытка ЗМ раствора НС1 в диоксане к раствору основания 6 в СН2С12 и высаживанием эфиром. 1H ЯМР (ДМСО-</б, 400 МГц) δ 14.40 (уш. с, 0.6Н), 7.75 (с, 4Н), 7.65 (уш. м, 4Н), 7.28 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 5.11 (т, J = 6.8 Гц, 2Н), 4.1 1 (т, J = 7.8 Гц, 2Н), 3.92 (м, 2Н), 3.83 (уш. м, 2Н), 3.54 (с, 6Н), 2.34 (м, 2Н), 2.15 (м, 4Н), 2.03 (м, 4Н), 0.90 (м, 1.1Н), 0.84 (д, J = 6.4 Гц, 5.45Н), 0.78 (д, J = 6.4 Гц, 5.45Н).
Пример 7. 1 ,4-Бис- {5-[5-{(S)-l - [(8)-2-(циклопропанкарбонил-амино)-2-фенил- ацетил]-пирролидин-2-ил}-ЗН-имидазол-4-ил]-тиофен-2-ил}-бензол 36.
Соединение 36 получают по аналогии с превращением соединения 14.5 в соединение 14, но в качестве кислоты используют -циклопропионил-Ь-фенилглицин. LCMS (ESI): m/z 915.7 (М+Н)+. Дигидрохлорид 36 получают добавлением избытка ЗМ раствора НС1 в диоксане к раствору основания 36 в СН2С12 и высаживанием эфиром.
Пример 8. Метиловый эфир [(S)-l-((S)-2-{5-[5-(5-{2-[(S)-l-((S)-2- метоксикарбониламино-3 -метил-бутирил)-пирролидин-2-ил] -3 Н-имидазол-4-ил } - нафталин- 1 -ил)-тиофен-2-ил]- 1 Н-имидазол-2-ил } -пирролидин- 1 -карбонил)-2-метил- пропил]-карбаминовой кислоты 37.
ne
37.1
37.2
EDAC, HOBt, DIPEA, N-Moc-L-Val-OH, MeCN
Пример 9. Синтез метилового эфира [(lS)-l-[[(25)-2-[4-[4-[2-[(25)-l-[(2S)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирро лидинил] - 1 Я"-имидазол-5 - ил] фенил] циклогексил]-2-оксазолил] - 1 -пирроли динил]карбонил] -2-метилпропил] - карбаминовой кислоты 38.
20.1 38.1 38.2
38.3 38.4 38.5
Br Br
Аналогичным образом, используя соответствующие исходные соединения и подходящие хиральные билдинг-блоки, были получены следующие соединения:
Метиловый эфир [( 1 S)- 1 - [ [(2S)-2- [5 - [2- [2- [2- [(2S)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 - метил- 1 -оксобутил] - 1 -пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] этил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 - пирролидинил] карбонил] -2-метилпропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 615 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.67 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.95 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.85 (с, 4Н), 3.57 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.91 (д, J = 0.93, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир бис[ 1 ,3 -пропандиилбис[ 1 Я-имидазол-5 ,2-диил(25)-2, 1 - пирролидиндиил [(15)- 1-(1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]- карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 629 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, Jj = 6.50, = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.55 (д, J = 4.76, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (м, 2Н), 4.73 (м, 2Н), 6.73 (д, J = 0.93, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,4-бутандиилбис[ -имидазол-5,2-диил(25)-2,1- пирролидиндиил[(15)- 1-(1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 643 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.60 (т, Ji = 7.17, J2 = 0.25, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 4Н), 2.49 (д, J = 14.80, 4Н), 3.55 (м, 4Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.01 (т, 3\ = 8.50, J2 = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.84 (д, J = 0.93, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,5-пентандиилбис[1Я-имидазол-5,2-диил(25)-2,1- пирролидиндиил [( 1 i?)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил] ] ] бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 657 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, 3 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, Ji = 6.75, J2 - 0.93, 6Н), 1.38 (т, Зх = 7.60, J2 = 0.25, 2Н), 1.62 (м, 6Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.48 (т, Ji = 14.80, J2 = 0.25, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (д, J = 0.42, 2Н), 6.79 (д, J = 0.93, 2Н), 8.71 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,6-гександиилбис[1Я-имидазол-5,2-диил(25)-2,1- пирролидиндиил [(1S)-1-(1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил] ] ] бис-карбаминовой кислоты, соединение 6, LCMS (М+1) 671 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, Jj = 6.75, h = 0.93, 6Н), 1.36 (д, J = 6.00, 4Н), 1.58 (т, Jj = 7.60, J2 = 0.25, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.48 (т, Ji = 14.80, J2 = 0.25, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.67 (м, 2Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.79 (д, J = 0.93, 2Н), 8.71 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [(E)- 1 ,2-этен диилбис [ 1 Я-имидазол-5 ,2-диил(2 )-2, 1 - пирролидиндиил [( 1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты,
LCMS (M+l) 613 Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (τ, Jj = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.96 (τ, Ji = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (M, 2H), 1.84 (м, 2H), 1.99 (м, 4H), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.64 (м, 2Н), 4.02 (д, J = 0.42, 2Н), 4.56 (м, 2Н), 7.35 (с, 2Н), 7.43 (д, J = 16.47, 2Н), 7.70 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [(lE)-l-nponeH-l ,3-диилбис[1Я-имидазол-5,2-диил(2Л)-2,1 - пирролидиндиил [( 1 i?)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил] ] ] бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 628 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.94 (т, Ji = 6.75, = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 4Н), 1.99 (д, J = 7.70, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.31 (д, J = 14.34, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 3.96 (д, J = 7.70, 2Н), 4.55 (м, Ш), 4.69 (м, 1Н), 6.71 (д, J = 1.17, Ш), 6.83 (т, J, = 16.77, J2 = 2.10, Ш), 6.98 (с, Ш), 7.17 (д, J = 2.10, 1Н), 8.03 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [( 1 Е)- 1 -бутен- 1 ,4-диилбис [ 1 Я-имидазол-5 ,2-диил(25)-2, 1 - пирролидиндиил [( 15)- 1 -(1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил] ]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 641 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.94 (т, = 6.50, = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.38 (д, J = 14.20, 2Н), 2.58 (т, = 14.02, J2 = 7.67, 2Н), 3.54 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (д, J = 0.42, 2Н), 4.61 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.53 (т, = 6.90, J2 = 1.50, 2Н), 6.99 (д, J = 0.93, 1Н), 7.28 (м, Ш), 8.38 (м, 4Н).
2,2'-[(2,.?)-2-Бутен-1,4-диилбис( -имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2/?)-2-фенил-2-(1- пиперидинил)ацетил]-(25,2'5)-пирролидин, LCMS (М+1) 729 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.54 (м, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 6Н), 1.75 (м, 4Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.66 (м, 4Н), 2.73 (м, 4Н), 3.27 (д, J = 14.34, 4Н), 3.45 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.95 (д, J = 0.42, 2Н), 4.63 (м, 2Н), 6.15 (т, Jx = 7.10, J2 = 1.17, 2Н), 7.10 (с, 2Н), 7.22 (т, = 7.32, J2 = 1.25, 4Н), 7.38 (т, Ji = 7.03, J2 = 0.71, 4Н), 7.43 (м, 2Н), 11.73 (м, 2Н).
2,2'-[(1£)-1-Пентен-1,5-диилбис( -имидазол-5,2-диил)бис[1-[(2 ?)-2-фенл-2-(1- пиперидинил)ацетил]-, (22г,27?)-пирролидин, LCMS (М+1) 743 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.54 (м, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 8Н), 1.75 (м, 4Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.31 (д, J = 12.85, 2Н), 2.49 (т, 3 = 14.80, J2 = 1.70, 2Н), 2.65 (м, 4Н), 2.73 (м, 4Н), 3.46 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.94 (д, J = 0.42, 2Н), 4.45 (м, 1Н), 4.59 (м, 1Н), 6.54 (т, Ji = 16.77, = 1.50, 2Н), 6.84 (д, J = 0.93, 1Н), 7.20 (т, Ji = 7.32, J2 = 1.25, 5Н), 7.38 (т, = 7.03, J2 = 0.71, 4Н), 7.43 (м, 2Н), 10.37 (м, 2Н).
2,2'-[(2£)-2-Пентен- 1 ,5-диилбис(1Я-имидазол-5,2-диил)]бис[1 -[(25)-2-фенил-2-(1 - пиперидинил)ацетил]-, (25,2'£)-пирролидин, LCMS (М+1) 743 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.54 (м, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 6Н), 1.75 (м, 4Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10
(м, 2H), 2.33 (т, Ji = 14.20, J2 = 1.20, 2Н), 2.55 (т, Ji = 14.02, J2 = 1.00, 2Н), 2.66 (м, 4Н), 2.73 (м, 4Н), 3.21 (д, J = 14.34, 2Н), 3.44 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.92 (с, 2Н), 4.64 (м, 2Н), 5.43 (т, Ji = 15.17, = 1.17, 1Н), 5.99 (т, Jx = 7.10, J2 - 1.22, 1H), 6.88 (д, J = 0.93, 2H), 7.05 (с, 2H), 7.22 (т, J, = 7.80, J2 = 0.71, 4H), 7.38 (т, Jj = 7.80, J2 = 0.71, 4H), 7.43 (м, 2Н), 11.73 (м, 2Н).
2,2'-[( 1 Е,4Е)- 1 ,4-Пентандиен- 1 ,5-диилбис( 1 Я-имидазол-5 ,2-диил)]бис[ 1 -[(2S)-2- фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-, (2R, R)- пирролидин, LCMS (М+1) 741 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 1.54 (м, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 6Н), 1.75 (м, 4Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.63 (м, 4Н), 2.73 (м, 4Н), 2.83 (д, J = 6.00, 2Н), 3.46 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.92 (д, J = 0.42, 2Н), 4.45 (м, 2Н), 6.17 (т, Jj = 6.47, J2 = 2.10, 2Н), 6.69 (д, J = 1.65, 2Н), 7.22 (д, J = 7.80, 4Н), 7.28 (д, J = 2.10, 2Н), 7.38 (т, Ji = 2.28, J2 = 0.71, 4Н), 7.43 (т, J г = 7.32, = 2.10, 2Н), 9.01 (м, 2Н).
Л^-[2,3-Пентандиен- 1 ,5-диилбис[ -имидазол-5,2-диил(25 -2, 1 -пирролидиндиил[(1 ?)- 2-оксо- 1 -фенил-2, 1 -этандиил]]]бис- циклопропанкарбоксамид,
LCMS (М+1) 741 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.83 (м, 4Н), 0.91 (м, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.73 (м, 2Н), 1.76 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 6Н), 4.62 (м, 2Н), 5.00 (т, Ji = 12.88, J2 = 6.67, 2Н), 5.17 (д, J = 0.42, 2Н), 7.04 (д, J = 0.93, 2Н), 7.18 (д, J = 7.17, 4Н), 7.28 (м, 6Н), 9.82 (м, 4Н).
N,jV- [( 1 Е)- 1 -Ге сен- 1 ,6-диилбис [ 1 H-ими дазол-5 ,2- диил (2 )-2 , 1 - пирроли диндиил [( 1 /?)-2-оксо- 1 -фенил-2, 1 -этан диил] ] ] бис- циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 757 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.83 (м, 4Н), 0.91 (м, 4Н), 1.39 (т, J, = 7.19, J2 = 0.25, 2Н), 1.60 (д, J = 7.17, 2Н), 1.64 (м, 4Н), 1.76 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.50 (т, = 12.85, J2 = 1.70, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 4.43 (м, 1Н), 4.56 (м, 1Н), 5.17 (д, J = 0.42, 2Н), 6.53 (т, = 16.77, J2 = 1.22, 2Н), 6.84 (с, 2Н), 7.18 (т, Jj = 7.03, J2 = 1.46, 4Н), 7.27 (м, 6Н), 9.14 (м, 4Н).
Л^ У-[(2^)-2-Гексен-1,6-диилбис[1Я-имидазол-5,2-диил(25 -2,1- пирролидиндиил [( 15)-2-оксо- 1 -фенил-2, 1 -этандиил]] ] бис- циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 757 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.84 (м, 4Н), 0.92 (м, 4Н), 1.64 (м, 4Н), 1.76 (д, J = 6.60, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 4Н), 2.49 (д, J = 14.80, 2Н), 3.26 (д, J = 14.34, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 4.62 (м, 2Н), 5.17 (д, J = 0.42, 2Н), 5.46 (т, 3\ = 6.64, J2 = 1.17, 1Н), 5.97 (т, = 15.17, J2 = 1.20, Ш), 6.84 (с, Ш), 7.05 (с, 1Н), 7.17 (т, J, = 7.60, J2 = 0.71, 4Н), 7.27 (м, 6Н), 9.99 (м, 4Н).
Л^^-[(1£,3£)-1,3-Гексадиен-1,6-диилбис[1Я-имидазол-5,2-диил(2 ?)-2,1- пирролидиндиил[(15)-2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид,
LCMS (M+l) 755 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.84 (м, 4H), 0.90 (м, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.76 (д, J = 6.60, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.34 (т, Jt - 14.20, J2 = 7.67, 2Н), 2.61 (д, J - 14.02, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 4.43 (м, Ш), 4.56 ( , 1Н), 5.17 (д, J = 0.42, 2Н), 5.80 (т, J! = 7.30, J2 = 0.95, 1Н), 5.98 (т, }\ = 14.46, J2 = 1.22, 1Н), 6.85 (м, Ш), 6.94 (с, 1Н), 7.17 (т, Jj = 7.60, J2 = 0.71, 4Н), 7.27 (м, 6Н), 7.36 (м, 2Н), 9.32 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [(2£,4£)-2,4-гексадиен-1 ,6-диилбис[1#-имидазол-5,2- диил(25)-2, 1 -пирролидиндиил [(IS)- 1 -(1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис- карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 667 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, J = 6.50, = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J\ = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.65 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.28 (д, J = 14.34, 4Н), 3.54 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 8Н), 4.02 (д, J = 8.50, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.16 (т, = 15.00, J2 = 7.10, 4Н), 7.10 (с, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Метиловый эфир (15)-1-[[(25)-2-[5-[4-[[2-[(25)-1-[(25)-2-
[(метоксикарбонил)амино]-3 -метил- 1 -оксобутил]-2-пирролидинил]- 1 Я-имдазол-5- ил]метокси] фенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] карбонил] -2-метилпропил] - карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 693.
Диметиловый эфир [2,3-гексадиен- 1 ,6-диилбис[ -имидазол-5,2-диил(25)-2, 1 - пирролидиндиил [( 1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]] ]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 667 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.21 (т, 5χ = 15.40, = 3.00, 2Н), 2.67 (д, J = 14.02, 2Н), 3.54 (м, 4Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.66 (м, 2Н), 4.02 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 4.88 (т, Jj = 7.00, J2 = 1.63, Ш), 5.05 (т, J\ = 6.87, J2 = 3.00, 1H), 6.68 (д, J = 0.93, 1H), 7.04 (д, J = 0.93, 1H), 9.06 (м, 4H).
Диметиловый эфир [1,2-этиндиилбис[ -имидазол-5,2-диил(25)-2,1- пирролидиндиил [(15 -1-(1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил] ] ] бис- карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 611 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.87 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, Ji = 6.50, = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (д, J = 0.42, 2Н), 6.90 (с, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1 -пропин- 1 ,3 -диилбис [ 1 Я-имидазол-5 ,2-диил (2S)-2 , 1 - пирролидиндиил [( 1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 625 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, h = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.65 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.47 (д, J = 14.02, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.71 (с, Ш), 6.85 (д, J = 0.93, Ш), 8.93 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1 -бутин- 1 ,4-диилбис[ 1 ^имидазол-5,2-диил(25)-2, 1 - пирролидиндиил[( 1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 625 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, 3\ = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.63 (д, J = 12.50, 2Н), 2.75 (т, Jt = 14.80, J2 = 6.89, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.61 (м, 8Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.83 (с, 1Н), 7.35 (д, J = 0.93, 1Н), 8.93 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [2-бутин- 1 ,4-диилбис[ 1 Я-имидазол-5 ,2-диил(25)-2, 1 - пирролидиндиил[(15)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 639 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, J! = 6.50, h = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.41 (т, Jj = 14.76, J2 = 2.51, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.96 (д, J = 14.02, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1 -пентин- 1 ,5-диилбис[ 1 Я-имидазол-5,2-диил(2<$)-2, 1 - пирролидиндиил [( 1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 653 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 4Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.49 (д, J = 12.50, 2Н), 3.56 (м, 4Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (д, J = 0.42, 2Н), 6.66 (д, J = 0.93, 1Н), 6.77 (с, 1Н), 8.93 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [2-пентин- 1 ,5-диилбис[ 1 -имидазол-5 ,2-диил(25)-2, 1 - пирролидиндиил [(15)-1-(1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этан диил] ] ] бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 653 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, Ji = 6.50, 32 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.58 (т, = 12.50, h = 2.45, 2Н), 2.74 (т, Ji = 14.80, J2 = 6.89, 2Н), 3.40 (т, Jj = 14.76, J2 = 0.93, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.91 (д, J = 0.93, Ш), 7.30 (с, Ш), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1 ,3-пентадиин-1 ,5-диилбис[1#-имидазол-5,2-диил(25)-2, 1 - пирролидиндиил [(1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]] бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 649 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J] = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, Ji = 6.50, = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.79 (д, J = 0.93, 1Н), 7.28 (с, 1Н), 8.93 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1 ,4-пентадиин- 1 ,5-диилбис[ 1 Я-имидазол-5 ,2-диил(25)-2, 1 - пирролидиндиил [( 1 R)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 649 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т,
J, = 6.75, = 0.93, 6H), 1.64 (M, 2H), 1.84 (м, 2H), 1.99 (м, 4H), 2.10 (м, 2Н), 3.48 (д, J = 12.50, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.65 (с, 2Н), 8.44 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1-гексин-1,6-диилбис[1Я-имидазол-5,2-диил(25)-2,1 - пирролидиндиил [(1R)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]] бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 667 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, JL = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, Ji = 6.75, h = 0.93, 6Н), 1.50 (д, J = 6.79, 2Н), 1.64 (м, 2Н), 1.70 (т, ] = 7.24, J2 = 0.25, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.55 (д, J = 12.50, 2Н), 2.64 (т, J, = 14.80, J2 = 0.25, 2Н), 3.48 (д, J = 12.50, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.77 (д, J = 0.93, 2Н), 8.58 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [2-гексин-1,6-диилбис[1Я-имидазол-5,2-диил(25 -2,1- пирролидиндиил [( 1 R)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 667 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji - 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, Ji = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.75 (д, J = 7.00, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.25 (т, Ji = 12.50, J2 = 2.45, 2Н), 2.53 (т, Jj = 14.80, J2 = 0.25, 2Н), 3.40 (т, Ji = 14.76, J2 = 0.93, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.67 (д, J = 0.93, Ш), 6.91 (д, J = 0.93, 1Н), 8.71 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [З-гексин-1 ,6-диилбис[1Я-имидазол-5,2-диил(2./?)-2, 1 - пирролидиндиил [(1 К)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 667 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Jj = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, Ji = 6.75, 32 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.57 (т, Ji = 12.50, = 6-89, 4Н), 2.74 (т, Ji = 14.80, J2 = 6.89, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 7.30 (д, J = 0.93, 2Н), 8.71 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1 ,3-гексадиин- 1 ,6-диилбис[ 1Я-имидазол-5,2-диил(2./?)-2, 1 - пирролидиндиил [( 1 R)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил] ] ] бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 663 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, 5\ = 6.75, h = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.61 (д, J = 12.50, 2Н), 2.89 (т, Jj = 14.80, J2 = 6.89, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 7.30 (д, J = 0.93, 2Н), 8.58 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1 ,5-гексадиин- 1 ,6-диилбис [ 1 Я-имидазол-5 ,2-диил(27?)-2, 1 - пирролидиндиил[(Ц?)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 663 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, 3\ = 6.75, J2 - 0.93, 6Н), 0.95 (т, Ji = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.40 (т, Ji =
12.50, h = 6.89, 4H), 3.56 (м, 2H), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 6.77 (с, 2Н), 8.44 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [(4£)-4-гексен- 1 -ин- 1 ,6- диилбис [ 1 Я-имидазол-5 ,2- диил (2R)- 2, 1 -пирролидиндиил[(15)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 665 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, Ji = 6.50, = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.92 (м, 2Н), 3.41 (т, Ji = 14.34, J2 = 1.63, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 5.61 (т, = 5.50, J2 = 1.17, 1Н), 6.24 (т, = 15.10, J2 = 1.50, Ш), 6.83 (с, 1H), 7.05 (с, 1H), 8.93 (м, 4H).
Диметиловый эфир [( 1 Е)- 1 -гексен-5 -ин- 1 ,6-диилбис [ 1 Я-имидазол-5 ,2-диил(2 ?)- 2, 1 -пирролидиндиил [( 1 £)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2 , 1 -этандиил] ] ] бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 665 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J\ = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, Ji = 6.50, = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.22 (д, J - 13.52, 2Н), 2.41 (д, J = 12.50, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.55 (м, 1Н), 4.69 (м, 1Н), 6.54 (т, Ji = 6.90, J2 = 1.50, 1Н), 6.78 (т, Ji = 16.77, J2 = 1.22, 1H), 6.83 (с, 1H), 7.23(т, = 2.10, J2 = 0.93, 1H), 8.25 (м, 4H).
Диметиловый эфир [1,3,5-гексатриин-1,6-диилбис[1Я-имидазол-5,2-диил(215)-2,1- пирролидиндиил [( 1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил] ] ] бис-карбаминовой кислоты, (соединение 9), LCMS (М+1) 659 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, J, = 6.50, J2 - 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 7.28 (с, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,3-диоксан-2,5-диилбис[1Я-имидизол-5,2- диил( 15)этилиден(метилимино) [( 1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил] ] ] бис- карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 649 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.75, = 0.93, 6Н), 0.95 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 1.40 (д, J = 7.12, 6Н), 1.99 (д, J = 7.70, 2Н), 3.02 (т, Jj = 14.23, J2 = 1.50, 6Н), 3.22 (м, 1Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.87 (м, 2Н), 3.97 (м, 2Н), 4.08 (м, 2Н), 4.59 (т, Ji = 6.97, J2 = 1.50, 2Н), 5.53 (м, 1Н), 6.69 (д, J = 0.97, 1Н), 6.83 (с, 1Н), 8.64 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,4-диоксан-2,5-диилбис[1Я-имидазол-5,2- диил ( 15)этили ден(метилимино) [( 1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил] ] ] бис- карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 649.
Метиловый эфир [(lS)-l-[[[(lS)-l-[5-[2-[4-[2-[(lS)-l-[[(2S)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил]метиламино] этил] - 1 Я-имидазол-5 -
ил]циклогексил]-1,3-диоксан-5-ил]-1Я-имидазол-2-ил]этал]метиламино]карбонил]-2- метилпропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 729.
Метиловый эфир [(15)-l-[[[(lS)-l-[5-[5-[4-[2-[(lS)-l-[[(2S)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил]метиламино] этил] - 1 Я-имидазол-5 - ил]циклогексил]-1,3-диоксан-2-ил]-1Я-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2- метилпропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 729.
Метиловый эфир [(15)-l-[[[(lJ?)-l-[5-[5-[4-[2-[(li?)-l-[[(2S)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил]метиламино] этил] - 1 H-ими дазол-5 - ил]циклогексил]-1,4-диоксан-2-ил]-1Я-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2- метилпропил] -карбаминовой кислоты LCMS (М+1) 729.
Метиловый эфир [(15)-l-[[[(li?)-l-[5-[5-[4-[2-[(li?)-l-[[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобути л] метиламино] этил] - 1 Я-ими дазол-5 - ил]циклогексил]-1,4-диоксан-2-ил]-1Я-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2- метилпропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 731.
Диметиловый эфир [ 1 ,4-циклогексан диил бис [ 1 Я-имидазол-5 ,2-диил(25)-2, 1 - пирролидиндиил [( 1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этан диил] ] ] бис-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, соединение 11, LCMS (М+1) 669, 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, J, = 6.50, = 0.93, 6Н), 0.97 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 6Н), 1.86 (м, 6Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.51 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (д, J = 0.42, 2Н), 6.42 (с, 2Н),9.06 (м, 4Н).52
Диметиловый эфир [ [ 1 , 1 '-транс-бицикл огексил] -4,4'- диилбис [ 1 Я-имидазол-5 ,2- диил(25)-2, 1 -пирролидиндиил [( 1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис- карбаминовой кислоты, соединение 21, LCMS (М+1) 751 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.50, = 0.93, 6Н), 0.97 (т, = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.46 (м, 8Н), 1.56 (м, 8Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.15 (м, 2Н), 2.42 (м, 2Н), 3.45 (д, J = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.37 (с, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [бицикло[2.2.2]октан- 1 ,4-диилбис[ 1 Я-имидазол-5,2-диил(25)- 2, 1 -пирролидиндиил[(15)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]] бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 695.
Метиловый эфир [(lS)-l-[[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-l-[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил]-2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5- ил] бицикло [2.2.2]окт- 1 -ил] -транс-цикл огексил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 - пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 778.
Метиловый эфир [(li-)-l-[[(2i-)-2-[5-[2-[2-[5-[(lR)-2-[(2i?)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил]циклопентил] - 1 Я-имидазол-2- ил]этокси]этил]- -имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты, (соединение 7). LCMS (М+1) 659. 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Jj = 6.45, = 0.93, 6Н), 0.97 (т, Ji = 6.45, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.46 (т, Jj = 14.76, J2 = 8.00, 4Н), 3.31 (т, Ji = 9.55, J2 = 0.81, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (м, 8Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.76 (м, 2Н), 6.95 (с, 2Н), 8.91 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [тиобис[2,1-этандиил-1Я-имидазол-5,2- диил( 15)этилиден(метилимино) [( 1 R)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил] ] ] бис- карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 651.
Метиловый эфир [(li?)-l-[[[(15)-l-[5-[2-[[(E)-2-[2-[(lS)-l-[[(2i?)-2- [(метоксикарбонил)амино]-3 -метил- 1 -оксобутил]метиламино]этил]- 1 Я-имидазол-5- ил] этенил] окси] этил] - 1 Я-имидазол-2-ил] этил]метиламино] карбонил] -2-метилпропил] - карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 633.
Диметиловый эфир [1 ,2-этандиилбис[окси-2,1 -этандиил- 1Я-имидазол-5,2- диил( 15)этилиден(метилимино)[( 1 R)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис- карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, LCMS (М+1) 679.
Диметиловый эфир [оксибис [( 1 Е)- 1 -пропен-3 , 1 -диил- 1 Я-имидазол-5 ,2- диил( 15)этилиден(метилимино)[( 1 R)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис- карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 659.
Метиловый эфир [( 1 i?)- 1 - [ [ [( 1 i?)- 1 - [ 5 - [3 - [2- [2- [( 1 i?)- 1 - [ [(2i?)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобути л]метиламино] этил] - 1 Я-имидазол-5 - ил] этокси] - 1 -пропинил] - 1 Я-имидазол-2-ил] этил]метиламино] карбонил] -2-метилпропил] - карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 645.
Диметиловый эфир [оксибис[1-пропин-3,1-диил-1Я-имидазол-5,2- диил( 1 Л)этилиден(метилимино)[( 1 R)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил] ] ] бис- карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 645.
Метиловый эфир [(li?)-l-[[[(li?)-l-[5-[3-[[(2E)-3-[2-[(li?)-l-[[(2i?)-2- [(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1Я-имидазол-5ил]-2- пропенил]окси]-1-припинил]-1Я-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2- метилпропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 657.
Метиловый эфир [( 1 i?)- 1 - [ [ [( 1 i?)- 1 - [5- [3 - [2- [2- [( 1 Λ)- 1 - [ [(2/?)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] метиламино] этил] - 1 Я-имидазол-
5ил]этокси]-1-пропинил]-1Я-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2- метилпропи л] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 645.
2,2 - [ 1 ,4-Нафталиндиилбис( 1 Я-имидазол-5 ,2-диил)]бис [ 1 - [(25 -2-фенил-2-( 1 - пиперидинил)ацетил]-, (25,2'5)-пирролидин LCMS (М+1) 802.
2,2'-[1,5-Нафталиндиилбис(1Я-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(25)-2-фенил-2-(1- пиперидинил)ацетил]-, (2£,2'£)-пирролидин, LCMS (М+1) 802.
2,2'-[2,5-Тиендиилбис(1Я-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(25)-2-фенил-2-(1- пиперидинил)ацетил]-, (25,2'5)-пирролидин, LCMS (М+1) 758.
Диметиловый эфир [[2,2'-дитиофен]-5,5'-диилбис[1Я-имидазол-5,2- диил(15)этилиден(метилимино)[(1 ?)-1 -(1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис- карбаминовой кислоты соединение 29, LCMS (М+1) 727, 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.40 (т, Jj = 7.12, J2 = 6.78, 6Н), 1.95 (д, J = 8.50, 2Н), 3.02 (т, Ji = 14.23, J2 = 1.50, 6Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), (м, 2Н), 4.03 (д, J = 8.50, 2Н), 4.89 (м, 2Н), 6.51 (д, J = 4.00, 2Н), 6.86 (д, J = 0.25, 2Н), 7.24 (д, J = 0.25, 2Н), 8.79 (м, 4Н).
N,JV- [ [2,2 -дитиофен] -5 ,5 '-диилбис [ 1 Я-имидазол-5 ,2-диил ( 15)эитилиден]] 6HC[]V- метил-а-фенил-, ( R)- 1-пиперидинацетамид, соединение 32, LCMS (М+1) 816, 'Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.39 (т, Ji = 7.12, J2 = 6.97, 6Н), 1.54 (м, 2Н), 1.67 (м, 6Н), 1.75 (м, 4Н), 2.63 (м, 4Н), 2.71 (м, 4Н), 2.97 (т, Ji = 14.23, J2 = 1.50, 6Н), 3.94 (м, 2Н), 5.37 (д, J = 0.30, 2Н), 6.52 (д, J = 4.00, 2Н), 6.87 (д, J = 0.25, 2Н), 7.22 (м, 6Н), 7.39 (м, 4Н), 7.46 (т, J, = 7.32, J2 = 2.10, 2Н), 11.18 (м, 2Н).
1 -[(2Л)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[5'-[2-[(25)- 1 -[(25)-2-фенил-2-(1 - пиперидинил)ацетил]-2-пирролидинил]-1Я-имидазол-5-ил][2,2'-дитиофен]-5-ил]-1Я- имидазол-2-ил]-,(2Д)-пирролидин, соединение 33, LCMS (М+1) 840, 'Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.51 (м, 2Н), 1.70 (м, ЮН), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.65 (м, 4Н), 2.72 (м, 4Н), 3.45 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.96 (д, J - 0.42, 2Н), 4.58 (м, 2Н), 4.64 (м, 2Н), 6.51 (д, J = 4.00, 2Н), 6.92 (д, J = 0.25, 2Н), 7.25 (уш.д., 6Н), 7.38 (м, 4Н), 7.44 (т, Ji = 7.32, J2 = 2.10, 2H), 11.18 (м, 2Н).
N V-[[2,2'-диτиoφeн]-5,5'-диилбиc[lЯ-имидaзoл-5,2-диил(2S)-2,l- пирролидиндиил [(1 S)-2-oKco- 1 -фенил-2, 1 -этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид дигидрохлорид соединение 34, LCMS (М+1) 840, 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.83 (м, 4Н), 0.91(м, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.76 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.43 (д, J = 4.78, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 4.60 (м, 2Н), 5.17 (д, J = 0.42, 2Н), 6.51 (д, J = 4.00, 2Н), 6.92 (д, J = 0.25, 2Н), 7.19 (м, 4Н), 7.27 (м, 8Н), 9.72 (м, 4Н).
1 -[(25)-2-Фенил-2-(1 -пиперидинил)ацетил]-2-[5-[5-[4*-[2-[(25)- 1 -[(2£)-2-фенил-2- (1 -пипериданил)ацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] [1,1 '-дифенил]-4-ил]-2- тиенил]-1Я-имидазол-2-ил]-, (25)-пирролидин, LCMS (М+1) 910.
2,2'-[2,5-Тиендиилбис(4, 1 -фенилен- 1Я-имидазол-5,2-диил)]бис[ 1 -[(25)-2-фенил-2- (1-пиперидинил)ацетил]-, (25,2'5)-пирролидин, LCMS (М+1) 910.
1-[(25)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[5'-[2-[(2^)-1-[(25)-2-фенил-2- ( 1 -пиперидинил)ацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] [2 ,2'- дитиофен] -5 - ил] фенил] - -имидазол-2-ил]-, (2 ?)-пирролидин, LCMS (М+1) 916.
2,2'-[2,6-Нафталиндиилбис(5 ,2-тиендиил- 1 Я-имидазол-5 ,2-диил)]бис[ 1 - [(25)-2- фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-, (2.К,27?)-пирролидин, LCMS (М+1) 966.
1-[(25)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[5-[6-[2-[(2/г)-1-[(25 -2-фенил- 2-( 1 -пиперидинил)ацетал] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] -2-нафтал енил] -2- тиенил] фенил] -1Я-имидазол-2-ил]-, (2Л)-пирролидин, LCMS (М+1) 966.
1-[(25)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[[4-[4-[2-[(2Л)-1-[(25)-2-фенил-2- ( 1 -пиперидинил)ацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - 1 ,3 -бутадиинил] -транс- циклогексил]этинил]-1Я-имидазол-2-ил]-, (2/?)-пирролидин, LCMS (М+1) 830.
1-[(2 г)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[4-[2-[(25)-1-[(2Л)-2-фенил-2- (1-пиперидинил)ацетил]-2-пирролидинил]-1Я-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-/ггракс- циклогексил]-1Я-имидазол-2-ил]-, (25)-пирролидин, LCMS (М+1) 806.
1-[(2 г)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[4-[2-[(25)-1-[(2 г)-2-фенил-2- ( 1 -пипери динил )ацети л] -2-пирролидинил] - 1 Я-ими дазо л- 5 -и л ] - 1 , 3 - бутадиинил]ци1 логексил]-1Я-имидазол-2-ил]-, (25)-пирролидин, дигидрохлорид, LCMS (М+1) 806.
1-[(2Л)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[6-[4-[2-[(25)-1-[(2Л)-2-фенил-2- ( 1 -пиперидинил)ацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] циклогексил] -1,3,5- гексатриинил]-1Я-имидазол-2-ил]-, (25)-пирролидин, LCMS (М+1) 830.
1-[(2 г)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[[4-[4-[2-[(25)-1-[(2/г)-2-фенил-2- ( 1 -пиперидинил)ацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5-ил] -1,3- бутадиинил]циклогексил]этинил]-1Я-имидазол-2-ил]-,(25)-пирролидин^СМ8 (М+1) 830.
2,2'-[ 1 ,4-Циклогександиилбис( 1 ,3 -бутадиин-4, 1 -диил- 1 Я-имидазол-5 ,2- диил)]бис[1-[(2Я)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-, (2Л,2'./?)-пирролидин, LCMS
(М+1) 854.
1-[(2Л)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[4-[2-[(2 г)-1-[(27г)-2-фенил-2- ( 1 -пиперидинил)ацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] бицикло [2.2.2] окт- 1 -ил] - 1,3-бутадиинил]-1Я-имидазол-2-ил]-, (2./?)-пирролидин, LCMS (М+1) 832.
1-[(2^)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[6-[4-[2-[(2 г)-1-[(2 ?)-2-фенил-2- ( 1 -пипериднил)ацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] бицикло [2.2.2] окт- 1 -ил] - 1,3,5-гексатриинил]-1Я-имидазол-2-ил]-, (2Л)-пирролидин, LCMS (М+1) 856.
1-[(2Л)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[[4-[4-[2-[(2 г)-1-[(2Л)-2-фенил-2- ( 1 -пиперидинил)ацетил]-2 -пирролидинил]- 1 Я-имидазол-5-ил] -1,3- бутадиинил] бицикло [2.2.2] окт- 1 -ил] этинил] - 1 Я-ими дазол-2-ил] -, (2 )-пирролидин, LCMS (М+1) 856.
^-[(15)-2-[(25)-2-[5-[[5-[2-[(25)-1-[(25)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - 1 ,3 - диоксан-2-ил]этинил] - 1 Я- имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] -2-оксо- 1 -фенилэтал] -циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 785.
^-[(15)-2-[(25)-2-[5-[[2-[2-[(25)-1-[(25)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - 1 ,3 -диоксан-5 -ил]этинил] - 1 Я- имидазол-2-ил]- 1 -пирролидинил] -2-оксо- 1 -фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 785.
^-[(15)-2-[(25)-2-[5-[2-[4-[2-[(25)-1-[(25)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил 1] - 1 ,3 -бутадиинил] - 1 ,3 -диоксан-5 -ил] - 1Я-имидазол-2-ил]- 1 -пирролидинил] -2-оксо- 1 -фенилэтал] -циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 809.
^-[(1^-2-[(25)-2-[5-[5-[4-[2-[(25)-1-[(25)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - 1 ,3 -бутадиинил] - 1 ,3 -диоксан-2-ил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] -2-оксо- 1 -фенилэтал] -циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 809.
^-[(15)-2-[(25)-2-[5-[6-[5-[2-[(25)-1-[(25)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5-ил] - 1 ,3 -диоксан-2-ил]- 1,3,5- гексатриинил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] -2-оксо- 1 -фенилэтал] - циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 833.
^-[(15)-2-[(2^)-2-[5-[[5-[4-[2-[(25)-1-[(25)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - 1 ,3 -бутадиинил] - 1 ,3 -диоксан-2- ил1]этинил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] -2-оксо- 1 -фенилэтал] - циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 833.
^-[(15)-2-[(25)-2-[5-[[2-[4-[2-[(25)-1-[(25)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидизол-5 -ил] - 1 ,3 -бутадиинил] -1,3 -диоксан-5 - ш тинил] - 1 Я-ими дазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] -2-оксо- 1 -фенилэтил] - циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 833.
^-[(15)-2-[(2^)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2Л)-1-[(25)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - 1 ,3 -бутадиинил] -1,3 - диоксан-2- ил] этинил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] -2-оксо- 1 -фенилэтил] - циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 833.
^-[(15)-2-[(2Л)-2-[5-[[5-[2-[(2^)-1-[(25)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - 1 ,4-диоксан-2-ил]этинил] - 1 Я- имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] -2-оксо- 1 -фенилэтил] -циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 785.
^-[(15)-2-[(2Л)-2-[5-[5-[4-[2-[(2Л)-1-[(25)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - 1 ,3 -бутадиинил] - 1 ,4- диоксан-2-ил] - 1Я-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 809.
NrV-[l,4-Диoκcaн-2,5-диилбиc[2,l-эτиндиил-lЯ-имидaзoл-5,2-диил(2 г)-2,l- пирроли диндиил [( 1 iS)-2-OKCO- 1 -фенил-2, 1 -этандиил]] ] бис- циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 809.
Л^-[(1Л)-2-[(25)-2-[5-[[5-[4-[2-[(25)-1-[(2 г)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - 1 ,3 -бутадиинил] - 1 ,4- диоксан-2- ил] этинил] - 1Я-имидазол-2-ил]- 1 -пирролидинил] -2-оксо- 1 -фенилэтил] - циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 833.
^-[(1/г)-2-[(25)-2-[5-[6-[5-[2-[(25)-1-[(2 г)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил]-2-пирролидинил]-1Я-имидазол-5-ил]-1,4-диоксан-2-ил]-1,3,5- гексатриинил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] -2-оксо- 1 -фенилэтил] - циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 833.
Л^-[(1 г)-2-[(25)-2-[5-[6-[5-[[2-[(25 -1-[(2Л)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] этинил] - 1 ,4- диоксан-2-ил] -1,3,5- гексатриинил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] -2-оксо- 1 -фенилэтил] - циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 857.
^уЛ''-[1,4-Диоксан-2,5-диилбис[1,3-бутадиин-4,1-диил-1Я-имидазол-5,2-диил(215)- 2, 1 -пирролидиндиил [( 1 /?)-2-оксо- 1 -фенил-2, 1 -этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 857.
Метиловый эфир [(15)-l-[[(2S)-2-[5-[4-[6-[2-[(2S)-l-[(2S -2- [(метоксикарбонил)амино]-3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирролидинил]- 1 Я-имидазол-5-ил]- 1 ,3 ,5 -гексатриинил] фенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил]карбонил] -2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, соединение 16,
LCMS (М+1) 735 40 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji - 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.86 (с, Ш), 7.28 (с, 1Н), 7.72 (д, J = 8.26, 2Н), 7.90 (д, J = 1.95, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(lS)-l-[[(2S)-2-[5-[[4-[4-[2-[(2S)-l-[(2S)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5-ил] - 1 ,3-бутадиинил] фенил]этинил] - 1 Я-имидазол-2-ил]- 1 -пирролидинил]карбонил] -2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, соединение 15, LCMS (М+1) 735 40 'Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н),
3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.82 (д, J = 0.93, 1Н), 7.33 (с, Ш), 7.88 (т, = 2.02, = 0.71, 2Н), 7.93 (м, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1 ,4-фениленбис[ 1 ,3-бутадиин-4, 1 -диил- 1 Я-имидазол-5 ,2- диил(25)-2, 1 -пирролидиндиил[( IS)- 1 -(1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис- карбаминовой кислоты, соединение 17, LCMS (М+1) 759 40 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, = 6.50, = 0.93, 6Н), 0.97 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J - 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 7.33 (с, 2Н), 7.81 (с, 4Н), 8.80 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(15)-l-[[(2S)-2-[5-[6-[4-[2-[(2S)-l-[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - 1,3-бутадиинил]-2-нафталенил]-1Я-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, соединение 19, LCMS (М+1) 761 40 'Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, 6Н),
1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.94 (с, 1Н), 7.33 (с, Ш), 7.65 (д, J = 8.56, 1Н), 7.85 (м, 1Н), 7.91 (м, 1Н), 8.05 (уш. д, 2Н), 8.61 (т, J, = 1.65, J2 = 0.33, 1Н), 8.79 (м, 4Н).
Л -[(1 г)-2-[(2^)-2-[5-[5-[6-[2-[(2/г)-1-[(2 г)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил]- 1Я-имидазол-5-ил]- 1 ,3 ,5-гексатриинил]- 1 -нафталенил]-
1 #-ими дазол-2-ил] - 1 -пиррилидинил] -2-оксо- 1 -фенилэтил] -циклопропанкарбоксамид , LCMS (М+1) 874.
^[(1Л)-2-[(27г)-2-[5-[[4-[4-[2-[(2 г)-1-[(2Л)-2-[(Ци1слопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - 1 ,3 -бутадиинил] - 1 - нафталениел] этинил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирроли динил] -2-оксо- 1 -фенилэтил] - циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 874.
^-[(1 г)-2-[(2/г)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2Тг)-1-[(2^)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил]- 1Я-имидазол-5-ил]- 1 ,3-бутадиинил]- 1 - нафталенил] этинил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] -2-оксо- 1 -фенилэтил] - циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 874.
^-[(1/г)-2-[(2 г)-2-[5-[5-[2-[2-[(2^)-1-[(2Л)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2- фенилацетил] -2-пирролидинил] - 1 Я- имидазол-5 -ил] ethyl] -2-тиенил] - 1 Я-ими дазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] -2-оксо- 1 -фенилэтил]- циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 785.
Л^^\/'-[2,5-Тиендиилбис[2,1-этандиил-1Я-имидазол-5,2-диил(15)этилиден]]бис[Л''- метил-а-фенил-, (а5)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 790.
Λ^-ΜετΗΛ-^[(15)-1-[5-[(£)-2-[5-[2-[(15)-1-[ΜβτΗΛ[(25)-2-φ6ΗΗΛ-2-(1- пиперидинил)ацети л] амино] этил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] -2-тиенил] этенил] - 1 Я-ими дазол-2- ил]этил]-а-фенил-, (о5)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 760.
^-Метил-^-[(15)-1-[5-[(^)-2-[5-[2-[2-[(15)-1-[метил[(25)-2-фенил-2-(1- пиперидинил)ацетил] амино] этил] - 1 Я-имидазол-5-ил] этил] -2-тиенил] этенил] - 1 Я- имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (с^)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 788.
,Л -[2,5-Тиендиилбис[(£)-2, 1 -этендиил-1 Я-имидазол-5, 2- диил(15)этилиден]]бис[^-метил-ос-фенил-, (а5)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 786.
Л^-Метил-^-[(1Л)-1-[5-[[5-[2-[2-[(1Л)-1-[метил[(25)-2-фенил-2-(1- пиперидинил)ацетил] амино] этил] - 1 Я-имидазол-5-ил] этил] -2-тиенил] этинил] - 1 Я- имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (а5)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 786.
^-Метил-^[(1^)-1-[5-[(£)-2-[5-[[2-[(1Л)-1-[метил[(25 -2-фенил-2-(1- пиперидинил)ацетил] амино] этил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] этинил] -2-тиенил] этенил] - 1 Я- имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (а£)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 784.
^-Метил-^[(1 г)-1-[5-[[5-[2-[(1Л)-1-[метил[(25)-2-фенил-2-(1- пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1Я-имидазол-5-ил]-2-тиенил]этинил]-1Я-имидазол-2- ил]этил]-а-фенил-, (а£)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 758.
^-Метил-Л^-[(1 г)-1-[5-[4-[5-[2-[(1/г)-1-[метил[(25)-2-фенил-2-(1- пиперидинил)ацетил] амино] этил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] -2-тиенил ] -1,3 -бутадиинил] - 1 Я- имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (а5)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 782.
Л^-Метил-^[(15)-1-[5-[5-[6-[2-[(15)-1-[метил[(2 г)-2-фенил-2-(1- пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1Я-имидазол-5-ил]-1,3,5-гексатриинил]-2-тиенил]- - имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (а/?)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 806.
^Метил-^[(15)-1-[5-[[5-[4-[2-[(15)-1-[метил[(2^)-2-фенил-2-(1- пиперидинил)ацетил] амино] этил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - 1 ,3 -бутадиинил] -2-тиенил] этинил] - 1Я-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, ( /?)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 806.
Л^уУ-[2,5-Тиендиилбис[1,3-бутадиин-4,1-диил-1Я-имидазол-5,2- диил(15)этилиден]]бис[Л^-метил-а-фенил-, (а/?)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 830.
^-Метил-^-[(15)-1-[5-[[5-[4-[2-[(15)-1-[метил[(2 г)-2-фенил-2-(1- пиперидинил)ацетил] амино] этил]- 1Я-имидазол-5-ил]- 1 ,3-бутадиинил]-2-тиенил]метил]- 1Я-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (а/?)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 796.
^-Метил-^-[(1Л)-1-[5-[2-[5-[4-[2-[(1Л)-1-[метил[(2/г)-2-фенил-2-(1- пиперидинил )ацетил ] амино] этил] - 1 Я-ими дазол- 5 -ил ] - 1 , 3 -бутадиинил] -2-тиенил] этил] - 1 -имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (а )-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 810.
^Метил-^[(1^)-1-[5-[(£)-2-[5-[4-[2-[( )-1-[метил[(2Л)-2-фенил-2-(1- пиперидинил)ацетил] амино] этил] - 1 Я-имидазол-5-ил] - 1 ,3 -бутадиинил] -2-тиенил] этенил] - 1 -имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, ( К)- 1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 808.
Метиловый эфир [(15)-1-[[(25)-2-[5-[5-[[4-[2-[(2.?)-1-[(25)-2-
[(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирро ли динил] - 1 Я-имидазол-5 - ил] фенил] этинил] -2-тиенил] - 1 Я-ими дазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] карбонил] -2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 769.
Диметиловый эфир [1 ,2-этиндиил[5,2-тиендиил-1Я-имидазол-5,2-диил(25)-2, 1 - пирролидиндиил [( 1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]] ]бис-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, соединение 26, LCMS (М+1) 775,1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, = 6.50, = 0.93, 6Н), 0.97 (т, Jx = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.03 (м, 2Н), 4.74 (м, 2Н), 6.61 (д, J = 3.50, 2Н), 7.00 (д, J = 0.25, 2Н), 7.17 (д, J = 3.50, 2Н), 8.79 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1 ,3 -бутадиин- 1 ,4-диилбис [5 ,2-тиендиил- 1 Я-имидазол-5 ,2- диил(25)-2, 1 -пирролидиндиил [( 1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис- карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, соединение 27, LCMS (М+1) 799, Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, ^ = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, = 6.50, J2 = 0.93, 6Н),
1.64 (м, 2H), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.03 (м, 2Н), 4.74 (м, 2Н), 6.54 (д, J = 3.50, 2Н), 7.00 (д, J = 0.25, 2Н), 7.67 (д, J = 3.50, 2Н), 8.79 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(lS)-l-[[(2S 2-[5-[5-[4-[4-[2-[(25)-l-[(2S)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил]-2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5- ил] фенил] - 1 ,3 -бутадиинил] -2-тиенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирро лидинил]карбонил] -2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, соединение 28, LCMS (М+1) 793, Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J! = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.03 (м, 2Н), 4.74 (м, 2Н), 6.54 (д, J = 3.50, Ш), 6.86 (с, 1Н), 7.00 (д, J = 0.25, 1Н), 7.67 (с, Ш), 7.76 (м, 2Н), 7.91 (д, J = 8.26, 2Н), 8.79 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(15)-1-[[(25)-2-[5-[[5'-[2-[(25)-1-[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1Я-имидазол-5- ил][2,2'-дитиофен]-5-ил]этинил]-1Я-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 775.
Метиловый эфир [(15)-1-[[(25)-2-[5-[4-[5'-[2-[(25)-1-[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирролидинил] - 1 H-ими дазол-5 - ил][2,2'-дитиофен]-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1Я-имидазол-2-ил]-1- пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 799.
Метиловый эфир [(lS)-l-[[(2S)-2-[5-[5-[4-[[2-[(2S)-l-[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 - ил]этинил] фенил] -2-тиенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирроли динил]карбонил] -2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 769.
Метиловый эфир [(lS)-l-[[(25)-2-[5-[5-[4-[4-[2-[(2S)-l-[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - 1 ,3 -бутадиинил] фенил] -2-тиенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил]карбонил] -2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 793.
Метиловый эфир [(lS)-l-[[(2S)-2-[5-[4-[5-[[2-[(2S)-l-[(2S)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5 - ил] этинил] -2-тиенил] фенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирроли динил]карбонил] -2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 769.
Метиловый эфир [(15)-1-[[(25)-2-[5-[4-[5-[4-[2-[(25)-1-[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5-ил ] -
1 ,3 -бутадиинил] -2-тиенил] фенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] карбонил] -2- метилпропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 793.
Метиловый эфир [(15)-l-[[(25)-2-[5-[4-[[2-[(25 -l-[(2S)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5- ил]метокси] фенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] карбонил] -2-метилпропил] - карбаминовой кислоты, гидрохлорид, соединение 10, LCMS (М+1) 693; 1H ЯМР (DMSO- D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, ^ = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 5.12 (с, 2Н), 6.71 (д, J = 0.93, 1Н), 6.87 (с, Ш), 7.07 (д, J = 0.7.89, 2Н), 7.89 (д, J = 0.7.89, 2Н), 8.98 (м, 4Н).
^-Метил-^[(1^)-1-[5-[2-[4-[2-[( )-1-[метил[(2/г)-2-фенил-2-(1- пиперидинил)ацетил] амино] этил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] фенокси] этил] - 1 Я- ими дазол-2- ил]этил]-а-фенил-, (а .)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 772.
^-Метил-^[( )-1-[5-[3-[4-[2-[(1Л)-1-[метил[(2 г)-2-фенил-2-(1- пиперидинил)ацетил] амино] этил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] фенокси]пропил] - 1 Я- имидазол-2- ил]этил]-а-фенил-, (аЛ)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 786.
Метиловый эфир [(lS)-l-[[[(15)-l-[5-[(lE)-3-[4-[2-[(15)-l-[[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил]метиламино] этил] - 1 Я- ими дазол-5 - ил]фенокси]- 1 -пропенил]- 1Я-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2- метилпропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 695.
Метиловый эфир [(15)-1-[[[(15)-1-[5-[3-[4-[2-[(15)-1-[[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил]метиламино] этил] - 1 Я- имидазол-5 - ил] фенокси] - 1 -пропинил] - 1 Я-имидазол-2-ил] этил]метиламино] карбонил] -2- метилпропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 693.
Диметиловый эфир [1 ,4-фениленбис[окси-2,1-этандиил-1Я-имидазол-5,2- диил( 15^)этилиден(метилимино)[( 1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2, 1 -этандиил]]]бис- карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 727.
Диметиловый эфир [ 1 ,4-фениленбис [окси- 1 -пропин-3 , 1 - диил- 1 Я-имидазол-5 ,2- диил( 15)этилиден(метилимино) [( 1 S)- 1 -( 1 -метилэтил)-2-оксо-2 , 1 -этандиил] ]] бис- карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 747.
Метиловый эфир [(15)-1-[[[(1Λ)-1-[5-[5-[4-[2-[(1Λ)-1-[[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1Я- имидазол-5- ил]циклогексил]-2-тиенил]- 1Я- имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2- метил пропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 747.
Метиловый эфир [(lS)-l-[[[(l/?)-l-[5-[5-[4-[2-[(li.)-l-[[(2S)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил]метиламино] этил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - транс-цикл огекси л] -2-тиени л ] - 1 H-имидазо л-2-и л ] этил] мети л амино] карбони л ] -2 - метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 747.
Метиловый эфир [(15)-l-[[[(li?)-l-[5-[5-[4-[2-[(li?)-l-[[(2S)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил]метиламино] этил] - 1 Я-имидазол-5 - ил] бицикло [2.2.2] окт- 1 -ил] -2-тиенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] этил]метил амино] карбонил] -2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 753.
Метиловый эфир [(15)-1-[[(25)-2-[5-[4-[5-[2-[(25)-1-[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирролидинил] - 1 Я-имидазол-5-ил] - 1 ,3 -диоксан-2-ил] фенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] карбонил] -2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, соединение 22, LCMS (М+1) 749 1H ЯМР (DMSO- D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, i = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.22 (м, 1Н), 3.45 (д, J = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.84 (м, 2Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.08 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 5.48 (м, Ш), 6.75 (с, Ш), 6.86 (с, 1Н), 7.68 (д, J = 8.06, 2Н), 7.92 (д, J = 1.99, 2Н), 8.92 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(lS)-l-t[[(17?)-l-[5-[4-[2-[2-[(li?)-l-[[(2S)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -methyl- 1 -оксобутил]метиламино] этил] - 1 Я- имидазол-5 -ил] - 1 ,3 -диоксан-5-ил] фенил] - 1 Я-ими дазол-2-ил] этил]метиламино] карбонил] -2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 725.
Метиловый эфир [(15)-1-[[(25)-2-[5-[4-[5-[2-[(25)-1-[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1Я-имидазол-5-ил]- 1 ,4-диоксан-2-ил] фенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] карбонил] -2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, соединение 23, LCMS (М+1) 749 1H ЯМР (DMSO- D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Jt = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, 5Х = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.73 (м, 2Н), 3.90 (м, 2Н), 4.03 (м, 2Н), 4.47 (м, Ш), 4.64 (м, 1Н), 4.75 (м, 2Н), 6.82 (с, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 7.68 (д, J = 8.06, 2Н), 7.92 (м, 2Н), 8.92 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(1Л)-1-[[[(15)-1-[5-[6-[5-[2-[(15)-1-[[(2/г)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобути л]метиламино] этил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] - 1,3-диоксан-2-ил]-2-нафталенил]-1Я-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 775.
Метиловый эфир [(li?)-l-[[[(15)-l-[5-[6-[2-[2-[(15 -l-[[(2R)-2- [(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1Я-имидазол-5-ил]-
1 ,3 -диоксан-5 -ил] -2-нафталенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] этил]метиламино] карбонил] -2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 775.
Метиловый эфир [(li?)-l-[[[(15)-l-[5-[6-[5-[2-[(l,S)-l-[[(2i?)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил]метиламино] этил] - 1 Я-ими дазол-5 -ил] - 1 ,4-диоксан-2-ил] -2-нафталенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] этил] метил амино]карбонил] -2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 775.
Метиловый эфир [(1Λ)-1-[[[(1δ)-1-[5-[2-[4'-[2-[(15)-1-[[(2Λ)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил]метиламино] этил] - 1 Я-имидазол-5 - ил] [1,1 -дифенил] -4-ил] - 1 ,3 -диоксан-5 -ил] - 1 Я-имидазол-2- ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 801.
Метиловый эфир [(1Λ)-1-[[[(ϋ?)-1-[5-[5-[4'-[2-[(ϋ?)-1-[[(2Λ)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобути л]метиламино] этил] - 1 Я-имидазол-5- ил] [1,1 -дифенил] -4-ил] - 1 ,3 -диоксан-2-ил] - 1 Я-имидазол-2- ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 801.
Метиловый эфир [(1Λ)-1-[[[(1Λ)-1-[5-[5-[4·-[2-[(1.Κ)-1-[[(2Λ)-2- [(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1Я-имидазол-5- ил] [1,1 '-дифенил] -4-ил]- 1 ,4-диоксан-2-ил] - 1 Я-имидазол-2- ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 801.
Метиловый эфир [(1Λ)-1-[[[(1Λ)-1-[5-[5-[5-[2-[(1Λ)-1-[[(2Λ)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил]метиламино] этил] - 1 Я-имидазол-5 -ил] -
1.3- диоксан-2-ил]-2-тиенил]-1Я-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 731.
Метиловый эфир [(1Λ)-1-[[[(1Λ)-1-[5-[5-[2-[2-[(1Λ)-1-[[(2Λ)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил]метиламино] этил] - 1 Я-имидазол-5-ил ] - 1 ,3 -диоксан-5-ил]-2-тиенил] - 1 Я-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил] -2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 731.
Метиловый эфир [(1Λ)-1-[[[(1Λ)-1-[5-[5-[5-[2-[(1Λ)-1-[[(2Λ)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил]метиламино] этил] - 1 Я-имидазол-5 -ил ] -
1.4- диоксан-2-ил] -2-тиенил] - 1 Я-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил] -2- метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 731.
Метиловый эфир [(15)-l-[[(25)-2-[5-[2-[5'-[2-[(25)-l-[(2S)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирролидинил]- 1 Я-имидазол-5- ил] [2,2 -дитиофен] -5-ил] - 1 ,3 -диоксан-5 -ил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 - пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 838.
Метиловый эфир [(15)-1-[[(25)-2-[5-[5-[5'-[2-[(25)-1-[(25 -2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирролидинил] - 1 H-ими дазол-5 - ил] [2,2'-дитиофен] -5-ил] - 1 ,3 -диоксан-2-ил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 - пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 838.
Метиловый эфир [(15 -1-[[(25)-2-[5-[5-[5'-[2-[(25)-1-[(25)-2- [(метоксикарбонил)амино] -3 -метил- 1 -оксобутил] -2-пирролидинил] - 1 -имидазол-5- ил][2,2'-дитиофен]-5-ил]-1,4-диоксан-2-ил]-1Я-имидазол-2-ил]-1- пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 838.
Пример 10. Метиловый эфир {(8)-2-метил-1-[(8)-2-(5-фенил-1Н-имидазол-2- пирролидин-1-карболин] -пропил }-карбаминовой кислоты 42.
К раствору 196 мг (0.5 ммоль) соединения 42.1 в 10 мл метанола добавляют 10 мг 10 % Pd/C и смесь перемешивают в токе водорода в течение 12 ч. Смесь фильтруют через целит и упаривают в вакууме. Выход соединения 42.2 153 мг (98 %). LC-MS (ESI): m/z
314 (М+Н) . Соединение 42.2 дебокируют ЗМ раствором НС1 в диоксане с количественным выходом с получением соединения 42.3 (LCMS (ESI): m/z 214 (М+Н)+), которое превращают в соединение 42 (LCMS (ESI): m/z 371 (М+Н)+) по аналогии с превращением соединения 18.5 в соединение 18. Дигидрохлорид 42 получают добавлением избытка ЗМ раствора НС1 в диоксане к раствору основания 42 в СН2С12 и высаживанием эфиром. 1H ЯМР (ДМСО-С&, 400 МГц) δ 14.85 (уш. м, 2Н), 8.05 (с, 1Н), 7.86 (м, 2Н), 7.50 (м, 2Н), 7.41 (м, Ш), 7.27 (д, У= 8.8 Гц, Ш), 5.17 (т, У= 6.8 Гц, Ш), 4.11 (т, J = 7.8 Гц, 1Н), 4.00 (м, Ш), 3.83 (уш. м, Ш), 3.56 (с, 0.25Н), 3.53 (с, 2.75Н), 2.36 (м, Ш), 2.16 (м, 2Н), 2.06 (м, 1Н), 2.00 (м, Ш), 0.90 (м, 0.5Н), 0.84 (д, J= 6.4 Гц, 2.75Н), 0.77 (д, У= 6.4 Гц, 2.75Н).
Пример 11. Метиловый эфир {(8)-2-метил-1-[(8)-2-(5-нафталин-1-у1-1Н-имидазол-2- ил)-пирролидин-1-карболин]-пропил}-карбаминовой кислоты 43.
43.2 2HCI
Соединение 43.1 получают по методике, приведенной для соединения 42.2. Выход 92 %. LCMS (ESI): m/z 364 (М+Н)+. Соединение 43.1 дебокируют ЗМ раствором НС1 в диоксане с количественным выходом с получением соединения 43.2 (LCMS (ESI): m/z 264 (М+Н)+), которое превращают в соединение 43 (LCMS (ESI): m/z 421 (М+Н)+) по
аналогии с превращением соединения 14.5 в соединение 14. Дигидрохлорид 43 получают добавлением избытка ЗМ раствора НС1 в диоксане к раствору основания 42 в СН2С12 и высаживанием эфиром.
Пример 12. Метиловый эфир {(8)-2-метил-1-[(8)-2-(5-нафталин-2-у1-1Н- имидазол-2-ил)-пирролидин- 1 -карболин] -пропил } -карбаминовой кислоты 44.
44
Синтез лиганда 44 осуществляют по аналогии с синтезом лиганда 43._Соединение 44.1 получено с выходом 97%. LCMS (ESI): m/z 364,4 (М+Н)+. ЯМР (ДМСО-^, 400 МГц) δ 14.6 (уш. с, 1,5Н), 8.36 (с, 1Н), 8.22 (д, J=21.6 Гц, 1Н), 8.09 (д, J= 18.8 Гц, 1Н), 7.97 (м, 2Н), 7.91 (д, J=8.8 fy, 1Н), 7.60 (м, 2Н), 5.07 (м, 1Н), 7.20 (м, 1Н), 3.44 (м, Ш), 2.43 (уш. м, Ш), 2.08 (м, Ш), 1.98 (м, 2Н), 1.41 (с, 3.5Н), 1.18 (с, 5.5Н). Соединение 44.2 получено с выходом 94%. LCMS (ESI): m/z 264,3 (М+Н)+. ЯМР (ДМСО-^, 400 МГц) δ 10.09 (уш. с, Ш), 9.58 (уш. с, 0.6Н), 8.43 (с, Ш), 8.11 (с, Ш), 8.00 (уш. с, 2Н), 7.93 (уш. м, 2Н), 7.54 (м, 2Н), 4.97 (уш. м, 1Н), 3.40 (уш. м, 1Н), 2.42 (м, Ш), 2.20 (уш. м, Ш), 2.03 (м, 2Н). Лиганд 44 получен с выходом 33%. Дигидрохлорид 44·2ΗΟ получают добавлением избытка ЗМ раствора НС1 в диоксане к раствору основания 1144 в СНгСЬ и высаживанием эфиром. LCMS (ESI): m/z 421,2 (М+Н)+. ЯМР (ДМСО-с/б, 400 МГц) δ 15.02 (уш. с, Ш), 14.67 (уш. с, 1Н), 8.43 (с, Ш), 8.18 (с, 1Н), 8.06 (д, J= 8.8 Гц, 1Н), 7.94 (м, ЗН), 7.59 (м, 2Н), 7.29 (д, J= 8.4 Гц, 1Н), 5.19 (т, J= 6.6 Гц, 1Н), 4.13 (т, J= 7.6 Гц, Ш), 3.96 (уш. м, 1Н), 3.86 (уш.
м, Ш), 3.56 (с, 0.8H), 3.54 (с, 2.2Н), 2.40 (м, 1Н), 2.18 (уш. м, 2Н), 2.05 (м, 2Н), 0.91 (м, 0.6Н), 0.81 (д. д, Ji - 27.2 Гц, J2 = 6.4 Гц, 5.4Н).
Пример 13. Металовый эфир {(8)-2-метил-1-[(8)-2-(5-тиофен-2-у1-1Н-имидазол- 2-ил)-пирролидин-1-карболин] -пропил }-карбаминовой кислоты 58 и метиловый эфир { (8)-2-Метил- l-[(S)-2-[5-(2,2' -дитиофен-5 -ил)- 1 Н-имидазол-2-ил] -пирролидин- 1 - карболин] -пропил }-карбаминовой кислоты 59.
58.1 59.1
58.2, 59.2
58 Th = *-
V
Суспендируют 256 мг (0,762 ммоль, 1 экв.) боронового эфира и 404 мг (3,81 ммоль, 5 экв.) карбоната натрия в смеси 7,5 мл этанола и 1,8 мл воды. Через смесь
барботируют аргон в течение 40 минут при 90°С. Затем смесь охлаждают до 80°С, добавляют в нее 667 мг (1,68 ммоль, 2,2 экв.) соединения 24.3 и барботируют аргон в течение еще 10 минут. Далее добавляют 53 мг (0,0762 ммоль, 0,1 экв.) [Pd(PPh3)2]Cl2 и барботируют аргон 5 минут. В конце к реакционной смеси добавляют 2,9 мг (0,0762 ммоль, 0,1 экв.) боргидрида натрия. Реакционную массу перемешивают 15 ч при 85°С в атмосфере аргона. Полноту протекания реакции контролируют методом LCMS. После завершения реакции реакционную массу фильтруют через слой Celite, фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток растворют в дихлорметане, экстракт промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, упаривают на роторном испарителе. Соединение 7 очищают методом колоночной хроматографии (элюэнт - градиент гексан:ТГФ: триэтиламин= от 12:1:0,1 до 8:1:0,1). Соединение 6 очищают методом HPLC. Получают соединение 58.1 - 71 мг, выход 29%, соединение 59.1 -120 мг, выход 39%.
Соединение 58.1 - LCMS (ESI): m/z 320,0 (М+Н)+. ЯМР (CDCb-ifc, 400 МГц) δ 10.5 (уш. с, 1.4Н), 7.21 (уш. м, 1Н), 7.17 (д, J = 4.0 Гц, Ш), 7.12 (с, 1Н), 7.02 (т, J= 4.0 Гц, Ш), 4.96 (м, 1Н), 3.50 (уш. м, 1Н), 3.41 (уш. м, Ш), 3.00 (уш. м, Ш), 2.15 (уш. м, 2Н), 1.96 (м, Ш), 1.50 (с, 9Н). Соединение 59.1 - LCMS (ESI): m/z 402,1 (М+Н)+. Синтез лигандов 58 и 59_осуществляют по аналогии с синтезом соединения 14 из 14.5. Дигидрохлориды 58 и 59 получают добавлением избытка ЗМ раствора НС1 в диоксане к растворам оснований 58 и 59 в CH2CI2 и высаживанием эфиром. Соединение 58.2i LCMS (ESI): m/z 220,1 (M+H)+. Лиганд 58: LCMS (ESI): m/z 377,2 (M+H)+. Соединение 59.2L.LCMS (ESI): m/z 302,3 (M+H)+. ЯМР (ДМСО- i, 400 МГц) δ 10.3 (уш. с, 1Н), 9.48 (уш. с, Ш), 7.80 (с, 1Н), 7.52 (д, J= 4.8 Гц, 1Н), 7.44 (д, J= 3.2 Гц, Ш), 7,32 (д, J- 4.8 Гц, Ш), 7.29 (т, J= 3.6 Гц, 1Н), 7.10 (дд, Ji = 4.8 Гц, J2 = 4.0 Гц, Ш), 4,84 (уш. м, 1Н), 3.34 (уш. м, 2Н), 2.41 (м, 1Н), 2.33 (м, Ш), 2.15 (м, 1Н), 1.99 (м, 1Н). Лиганд 59: LC-MS (ESI): m/z 459,5 (М+Н)+. ЯМР (ДМСО-ifo 400 МГц) δ 14.45 (уш. с, Ш), 7.90 (с, Ш), 7.58 (m, 2Н), 7.37 (с, 2Н), 7.28 (д, J = 8.4 Гц, Ш), 7.13 (м, 1Н), 5.09 (т, J= 6.4 Гц, Ш), 4.10 (т, J= 7.2 Гц, 1Н), 3.90 (уш. м, 1Н), 3.84 (уш. м, Ш), 3.56 (с, 0.5Н), 3.54 (с, 2.5Н), 2.35 (м, Ш), 2.15 (уш. м, 2Н), 2.02 (м, 2Н), 0.88 (м, 0.7Н), 0.80 (д. д, Ji = 23.0 Гц, J2 = 6.6 Гц, 5.3Н).
Метил овый эфир [(15 -1-[[(2 ?)-2-(5-этинил-1Я-имидазол-2-ил)-1- пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 319.
Метиловый эфир [(15)-2-метил-1-[[(2 ?)-2-[5-(2-пропинил)-1 -имидазол-2-ил]-1- пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 333.
Метиловый эфир [(15)-1-[[(2 ?)-2-[5-(3-бутинил)-1Я- имидазол-2-ил]-1- пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 347.
Метиловый эфир [(15)-1-[[(2^)-2-[5-(2-бутинил)- - имидазол-2-ил]-1- пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 347.
Метиловый эфир [(15)-1-[[(2£)-2-[5-(1,3-бутадиинил)-1Я- имидазол-2-ил]-1- пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, соединение 39, LCMS (М+1) 343. 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.95 (т, Ji = 6.75, J2 - 0.93, ЗН), 1.64 (м, Ш), 1.85 (м, Ш), 1.92 (с, 1Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, Ш), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.68 (м, 1Н), 4.03 (д, J = 0.42, Ш), 4.73 (м, 1Н), 7.25 (с, Ш), 8.80 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 15)-2-метил- 1 -[[(25)-2- [5-(2,4-пентадиинил)- 1 Я-имидазол-2- ил]-1-пирролидинил]карбонил] пропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 357.
Метиловый эфир [(15)-2-метил-1-[[(25)-2-[5-(1 ,3-пентадиинил)-1Я-имидазол-2- ил]-1-пирролидинил]карбонил] пропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 357.
Метил овый эфир [( 1 Я)-2-метил- 1 - [ [(2R)-2- [5 -( 1 ,4-пентадиинил)- 1 Я-имидазол-2- ил]-1-пирролидинил]карбонил] пропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 357.
Метиловый эфир [(1 ?)-1-[[(2 ?)-2-[5-(3,5-гексадиинил)-1Я- имидазол-2-ил]-1- пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 371.
Метиловый эфир [(15)-1-[[(25)-2-[5-(1,3-гексадиинил)-1Я- имидазол-2-ил]-1- пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 371.
Метиловый эфир [(15)-1-[[(25)-2-[5-(1,5-гексадиинил)-1Я- имидазол-2-ил]-1- пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 371.
Метиловый эфир [( 1 £)- 1 - [ [(25)-2- [5 -( 1 ,3 , 5 -гексатриинил)- 1 Я -имидазол-2-ил] - 1 - пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, соединение 40, LCMS (М+1) 367. 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.95 (т, Jj = 6.75, = 0.93, ЗН), 1.64 (м, Ш), 1.85 (м, Ш), 1.92 (с, Ш), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, Ш), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.68 (м, 1Н), 4.03 (д, J = 0.42, 1Н), 4.73 (м, Ш), 7.28 (с, Ш), 8.80 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 15)-2-метил- 1 -[[(25)-2- [5-(2-нафталенил)- 1 Я-имидазол-2-ил]- 1 - пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, соединение 44, LCMS (М+1) 421. 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J, = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.95 ( , J, = 6.75, J2 = 0.93, ЗН), 1.64 (м, Ш), 1.85 (м, Ш), 1.96 (м, Ш), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.63 (м, 2Н), 4.03 (м, Ш), 4.73 (м, Ш), 6.94 (с, 1Н), 7.57 (т, Ji = 7.00, J2 = 0.28,
ПО
2H), 7.88 (т, Ji
= 8.13, J2 = 0.63, 1Н), 8.18 (м, Ш), 8.58 (м, Ш), 8.79 (м, 2Н).
Метиловый эфир [(15)-2-метил-1-[[(25)-2-(5-[1,1':4',1"-терфенил]-4-ил-Ш- имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, соединение 45, LCMS (М+1) 523. 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.95 (т, Ji = 6.75, = 0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, Ш), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.66 (м, Ш), 4.03 (м, Ш), 4.73 (м, Ш), 6.79 (с, 1Н), 7.02 (д, J = 8.60, 2Н), 7.36 (т, Ji = 7.13, J2 = 1.44, ЗН), 7.53 (м, 4Н), 7.62 (д, J = 8.60, 2Н), 7.67 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 15)-2-метил- 1 - [ [(25)-2- [5 -( 1 -нафталенил)- 1 H-ими дазол-2-ил] - 1 - пирролидинил]карбонил] пропил] -карбаминовой кислоты, соединение 43, LCMS (М+1) 421. Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.95 (т, Ji = 6.75, J2 = 0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 1.92 (с, Ш), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.68 (м, Ш), 4.03 (д, J = 0.42, 1Н), 4.73 (м, 1Н), 7.04 (с, 1Н), 7.46 (д, J = 0.28, 2Н), 7.59 (д, J = 8.32, 1Н), 7.64 (д, J = 6.95, Ш), 7.77 (д, J = 7.72, Ш), 8.04 (т, Jj = 8.13, J2 = 1.46, Ш), 8.10 (м, 1Н), 8.79 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 15)-2-метил- 1 - [ [(25 -2- [5 -( 1 ,1 ' -дифенил)- 1 -имидазол-2-ил] - 1 - пирролидинил]карбонил] пропил] -карбаминовой кислоты, соединение 49, LCMS (М+1) 447. 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.95 (т, = 6.75, J2 = 0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.85 (м, Ш), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, Ш), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.66 (м, 1Н), 4.03 (м, 1Н), 4.73 (м, Ш), 6.79 (с, 1Н), 7.06 (д, J = 8.60, 2Н), 7.36 (т, Ji = 7.13, J2 = 1.44, 1Н), 7.40 (м, 2Н), 7.55 (м, 4Н), 8.79 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 15)-2-метил- 1 - [ [(2S)-2- [5 -(6-фенил-2-нафталенил)- 1 Н- имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 497, соединение 51 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.95 (т, = 6.75, = 0.93, ЗН), 1.64 (м, Ш), 1.85 (м, Ш), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, Ш), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.66 (м, Ш), 4.03 (м, Ш), 4.73 (м, Ш), 6.94 (с, 1Н), 7.42 (т, = 7.13, = 1.44, 1Н), 7.65 (д, J = 7.58, 2Н), 7.92 (д, J = 0.70, 1Н), 8.06 (т, = 2.03, J2 = 0.62, 2Н), 8.27 (м, 4Н), 8.64 (с, Ш), 8.79 (м, 2Н).
Метиловый эфир [(15)-2-метил-1-[[(25)-2-[5-(5-фенил-2-тиенил)-1Н- имидазол-2- ил]- 1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 453.
Метиловый эфир [(1 Я)-2-метил- 1 -[[(2К)-2-[5-[4-(2-тиенил)фенил]- 1 Н-имидазол-2- ил]- 1 -пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты; LCMS (М+1) 453 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.95(т, = 6.75, J2 = 0.93,
3H), 1.64 (м, lH), 1.83 (T, = 9.72, J2 = 1.00, 1H), 1.98 (м, 2H), 2.13 (м, 2H), 3.56 (м, Ш), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.68 (м, 1Н), 3.97 (д, J = 7.70, 1Н), 4.68 (м, Ш), 6.79 (с, 1Н), 7.01 (т, = 4.00, J2=3.29, 1Н), 7.32 (м, 2Н), 7.41(м, 2Н), 7.60 (т, J^l.95, J2=0.71, 2Н), 8/439 (м, Ш);
Метиловый эфир [( 1 S)- 1 - [ [(2R)-2- [5-(5 - [ 1 , 1 '-дифенил] -4-ил-2-тиенил)- 1 Н- имидазол-2-ил]- 1 -пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 529 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.97(т, J, = 6.50, = 0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.83 (м, 1Н), 1.98 (м, 4Н), 2.12 (м, 1Н), 3.56 (т, J, = 6.89, = 2.18, Ш), 3.63 (с, Ш), 3.67 (м, 2Н), 4.03 (д, J = 8.50, Ш), 4.68 (м, 2Н), 6.62 (т, Ji = 8.60, J2 = 2.47, 2Н), 6.92 (с, 1Н), 7.02 (с, Ш), 7.11 (с, 1Н), 7.20 (т, J = 2.42, J2 = 0.71, 2Н), 7.40 (т, J = 7.58, J2 = 1.39, 2Н), 7.50 (т, Зх = 2.03, J2 = 0.62, 2Н), 8.79 (м, 2Н);
Метиловый эфир [( 1 )-2-метил- 1 - [[(2S)-2- [5 - [4'-(2-тиенил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] - -имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 543 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.75, J2 = 0.93, ЗН), 0.95 (т, Jj = 6.75, J2 - 0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.84 (м, Ш), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.63 (м, 1Н), 3.96 (д, J =7.70, Ш), 4.73 (м, Ш), 6.62 (т, Ji = 8.60, J2 = 0.71, 2Н), 6.79 (с, 1Н), 7.02 (т, = 8.60, J2 = 0.71, ЗН), 7.12 (т, = 8.60, J2 = 0.71, ЗН), 7.32 (д, J = 1.36, 2Н), 7.55 (т, Ji = 8.60, J2 = 1.95, 2Н), 8.43 (м, 2Н);
Метиловый эфир [( 15)-2-метил- 1 - [[(25 -2- [5 - [6-(2-тиенил)-2-нафталенил] - 1 Н- имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 517 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 6 0.88 (т, Ji = 6.75, J2 = 0.93, ЗН), 0.96 (т, Ji = 6.75, J2 = 0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.84 (м, Ш), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.63 (м, 1Н), 4.02 (м, Ш), 4.74 (м, Ш), 6.94 (с, 1Н), 7.06 (д, J = 3.29, Ш), 7.31 (т, J] = 8.50, = 0.33, 2Н), 7.49 (т, = 3.29, J2 = 1.36, 1Н), 7.82 (м, 1Н), 7.95 (м, 2Н), 8.27 (т, = 8.50, J2 = 0.56, 1Н), 8.64 (м, Ш), 8.79 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 15)-2-метил- 1 - [ [(2<S)-2- [5 - [5-(2-нафталенил)-2-тиенил] - 1 Н- имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 517 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.96 (т, J\ = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 1.64 (м, Ш), 1.84 (м, Ш), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, Ш), 3.60 (д, J = 9.40, ЗН), 3.66 (м, Ш), 4.02 (м, Ш), 4.74 (м, 1Н), 6.92 (с, Ш), 7.08 (д, J = 3.29, 1Н), 7.17 (д, J = 4.76, 1Н), 7.32 (м, Ш), 7.56 (т, Jj = 8.13, J2 = 0.21, 2Н), 7.73 (д, J = 8.50, Ш), 7.82 (т, Ji = 1.65, J2 = 0.56, Ш), 7.82 (м, 1Н), 7.91 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).
Метиловый эфир [(1^)-2-метил-1-[[(27-)-2-[5-[5-[6-(2-тиенил)-2-нафталенил]-2- тиенил]-1Я-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 599 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, 5\ = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.9 (т,
Ji = 6.50, = 0.93, 3H), 1.64 (M, lH), 1.83 (м, 1H), 1.99 (м, 2H), 2.10 (м, 1H), 3.56 (м, 1H), 3.61 (д, J = 9.40, 3H), 3.63 (м, lH), 3.97 (д, J = 7.70, 1H), 4.68 (м, 1H), 6.92 (c, 1H), 7.07 (д, J = 4.76, 2H), 7.17 (д, J = 4.76, 1H), 7.32 (т, Ji = 8.50, J2 = 1.56, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.49 (т, Ji = 3.29, = 1.36, 1H), 7.82 (д, J = 0.42, 2H), 7.90 (д, J = 0.43, 2H), 8.43 (м, 2H).
1 - [(25)-2-Фенил-2-( 1 -пиперидинил)ацетил] -2- [5- [4-(5 -фенил-2-тиенил)фенил] - 1 H- имидазол-2-ил]-(25)-пирролидин, LCMS (М+1) 573 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.67 (м, 7Н), 1.84 (м, 2Н), 2.06 (м, ЗН), 2.65 (м, 1Н), 2.73 (м, Ш), 3.45 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.92 (с, 1Н), 4.64 (с, 1Н), 6.79 (с, Ш), 6.93 (д, J = 4.00, 1Н), 7.01 (д, J = 4.00, Ш), 7.22 (м, 5Н), 7.46 (м, ЗН), 7.53 (м, 4Н), 7.63 (м, 2Н), 11.18 (м, 1Н);
2- [5 -(4- [2,2 - Дитиофен] -5 -ил фенил)- 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 - [(2Л)-2-фенил-2-( 1 - пиперидинил)ацетил]-(2Л)-пирролидин, LCMS (М+1) 579 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.54 (м, 2Н), 1.67 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.98 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 2.62 (м, 2Н), 2.72 (м, 2Н), 3.48 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.93 (с, 1Н), 4.64 (м, Ш), 6.79 (с, Ш), 7.00 (с, 1Н), 7.09 (д, J = 4.00, 1Н), 7.22 (м, 4Н), 7.38 (д, J = 0.71, 2Н), 7.43 (м, 1Н), 7.50 (д, J = 8.06, 2Н), 7.56 (м, 2Н), 7.68 (д, J = 4.00, 1Н), 11.18 (м, 1Н);
^[(15)-2-Оксо-1-фенил-2-[(25)-2-[5-(5*-фенил[2,2'-битиофен]-5-у1)-1Я-имидазол- 2-ил]-1-пирролидинил] этил] -цикл опропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 579 !Н ЯМР
(DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.83 (м, 2Н), 0.93 (м, 2Н), 1.64 (м, Ш), 1.76 (с, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.44 (д, J - 4.78, 1Н), 3.50 (т, Ji = 10.60, J2 = 4.78, 1Н), 4.62 (м, Ш), 5.17 (с, Ш), 6.51 (д, J = 4.00, Ш), 6.92 (д, J = 0.25, Ш), 7.17 (м, 4H), 7.27 (м, 6Н), 7.56 (д, J = 7.78, 2Н), 7.69 (д, J = 4.00, 1Н), 9.72 (м, 2Н);
^-[( )-2-Оксо-1-фенил-2-[(2 ?)-2-[5-[5-[4-(2-тиенил)фенил]-2-тиенил]-1Я- имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]этил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 579 Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.84 (м, 2Н), 0.91 (м, 2Н), 1.64 (м, 1Н), 1.76 (с, 1Н), 1.83 (т, Jt = 6.89, J2 = 1.00, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (т, = 12.93, J2 = 3.40, 1H), 3.43 (д, J = 4.78, 1H), 3.51 (T, = 10.35, J2 = 4.78, 1H), 4.55 (м, 1H), 5.17 (д, J = 0.42, 1H), 6.95 (д, J = 8.25, 1H), 7.04 (M, 5H), 6.98 (т, \ = 8.25, J2 = 0.71, 2H), 7.30 (м, 2H), 9.55 (м, 2H).
2- [5- [4'-(2-Нафталенил) [1,1 -бифенил] -4-yl] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 - [(2/?)-2-фенил-2- (1-пиперидинил)ацетил]-(25)-пирролидин, LCMS (М+1) 617 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.57 (м, 1Н), 1.65 (м, 4Н), 1.75 (м, 2Н), 1.84 (м, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, Ш), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 3.45 (м, Ш), 3.53 (м, Ш), 3.96 (д, J = 0.42, 1Н), 4.63 (с, 1Н), 6.79 (с, Ш), 7.02 (т, Jj = 8.60, J2 = 0.71, 2Н), 7.22 (м, 2Н), 7.38 (т, J! = 7.03, J2 = 1.46, 2Н), 7.43 (т, = 7.32, J2 = 1.46, 1Н), 7.56 (м, ЗН), 7.61 (м, 2Н), 7.64 (т, Ji = 8.60, J2 = 0.71, 2Н),
7.89 (д, J = 0.70, 2H), 7.98 (д, J = 8.50, Ш), 8.16 (д, J = 1.65, 1Н), 8.20 (м, 1Н), 11.18 (м, 1Н).
Метиловый эфир [(15)-2-метил-1-[[(2£)-2-[5-(4-фенил-1 ,3-бутадиинил)- - имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] карбонил] пропил] -карбаминовой кислоты, соединение 54, LCMS (М+1) 419, 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, 3 = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.97 (т, Ji = 6.50, = 0.93, ЗН), 1.61 (м, Ш), 1.84 (м, Ш), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, Ш), 3.56 (м, Ш), 3.64 (уш.д, 4Н), 4.02 (м, 1Н), 4.74 (м, 1Н), 7.24 (д, J = 7.73, ЗН), 7.33 (с, Ш), 7.47 (уш. т, 2Н), 8.79 (м, 2Н).
2-[5-(4-Фенил-1,3-бутадиинил)- -имидазол-2-ил]-1-[(2Л)-2-фенил-2-(1- пиперидинил)ацетил]-(2Д)-пирролидин, LCMS (М+1) 463 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.52 (м, Ш), 1.67 (м, 4Н), 1.75 (м, 2Н), 1.84 (м, Ш), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, Ш), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 3.20 (м, 1Н), 3.31 (м, Ш), 3.92 (с, 1Н), 4.64 (м, 1Н), 7.24 (м, 5Н), 7.33 (с, Ш), 7.39 (м, 2Н), 7.43 (д, J = 7.32, 1Н), 7.47 (т, Ji = 7.73, J2 = 1.76, 2Н), 11.20 (м, 1Н).
Метиловый эфир [(15)-2-метил-1-[[(25)-2-[5-(6-фенил-1,3,5-гексатриинил)- -имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, соединение 57, LCMS (М+1) 443, 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, J] = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.97 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 1.61 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, Ш), 3.56 (м, 1Н), 3.64 (уш.д, 4Н), 4.02 (м, 1Н), 4.74 (м, 1Н), 7.26 (м, 4Н), 7.43 (д, J = 1.36, 2Н), 8.80 (м, 2Н).
N- [( 1 S)-2-OKCO- 1 -фенил-2- [(2К)-2- [5-(6-фенил- 1 ,3 ,5-гексатриинил)- 1 Я-имидазол-2- ил]-1 -пирролидинил] этил] -цикл опропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 487 1H ЯМР (DMSO- D6, 400 МГц) δ 0.84 (м, 2Н), 0.92 (м, 2Н), 1.64 (м, 1Н), 1.76 (м, Ш), 1.83 (м, 1Н), 1.96 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.43 (м, Ш), 3.50 (м, 1Н), 4.56 (м, 1Н), 5.17 (с, 1Н), 7.17 (т, Ji = 2.28, J2 = 0.71, 2Н), 7.26 (м, 7Н), 7.42 (т, J! = 7.73, J2 = 1.36, 2Н), 9.73 (м, 2Н).
^-[(1Л)-2-[(25 -2-[5-(4-[1,1'-Бифенил]-4-ил-1,3-бутадиинил)- -имидазол-2-ил]-1- пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 539 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.82 (м, 2Н), 0.92 (м, 2Н), 1.64 (м, 1Н), 1.76 (с, 1Н), 1.84 (м, Ш), 1.99 (м, Ш), 2.10 (м, 1Н), 3.43 (м, 1Н), 3.50 (м, 1Н), 4.62 (м, Ш), 5.17 (с, Ш), 7.17 (т, = 2.28, = 0.71, 2Н), 7.26 (м, 6Н), 7.36 (т, Ji = 7.13, J2 = 1.44, 1Н), 7.40 (т, = 7.58, J2 = 1.39, 2H), 7.53 (м, 2Н), 7.78 (м, 2Н), 9.56 (м, 2Н).
N-Mernn-N- [( 1 S)- 1 - [5- [4-(2-нафталенил)- 1 ,3 -бутадиинил] - 1 Я-имидазол-2-ил] этил] - а-фенил-(аД)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 501 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.40 (д, J - 7.12, ЗН), 1.55 (м, Ш), 1.62 (м, ЗН), 1.75 (м, 2Н), 2.61 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, J! = 14.23, J2 = 1.50, ЗН), 3.94 (с, Ш), 5.09 (д, J = 0.30, 1Н), 7.22 (т, Ji = 7.80, J2 =
0.71, 2H), 7.28 (с, 1Н), 7.37 (м, 2Н), 7.42 (т, ^ = 7.32, J2 = 2.10, Ш), 7.53 (м, 2Н), 7.62 (т, Jj = 8.13, = 0.28, Ш), 7.72 (д, J = 8.56, 1Н), 7.88 (м, 2H), 8.02 (д, J = 1.66, Ш), 11.20 (м, Ш).
ТУ-Метил-ос-фенил-^- [( 1 R)- 1 - [5 -(2-тиенилэтинил)- 1 Я-имидазол-2-ил] ethyl] -, ( S)- 1 - пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 433 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.40 (д, J = 7.12, ЗН), 1.54 (м, Ш), 1.62 (м, 1Н), 1.67 (м, 2Н), 1.75 (м, 2Н), 2.63 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, = 14.23, = 1.50, ЗН), 3.97 (м, Ш), 5.39 (м, 2Н), 6.77 (с, 1Н), 6.89 (д, J = 3.79, 1Н), 7.13 (д, J = 4.76, Ш), 7.22 (д, J = 7.03, 2Н), 7.37 (м, ЗН), 7.43 (т, = 7.32, J2 = 1.46, Ш), 11.20 (м, 1Н).
-Метил-а-фенил-М- [( 1 S)- 1 - [5 - [4-(2-тиенил)- 1 ,3 -бутадиинил] - 1 -имидазол-2- ил]этил]-, (aS)- 1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 457 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.41 (т, Ji = 7.12, = 6.97, ЗН), 1.54 (м, 1Н), 1.62 (м, ЗН), 1.75 (м, 2Н), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, Ji = 14.23, J2 = 1.50, ЗН), 3.97 (м, 1Н), 5.07 (д, J = 0.30, Ш), 6.82 (т, ix = 4.76, J2 = 3.79, 1Н), 7.06 (д, J = 1.10, Ш), 7.22 (д, J = 7.03, 2H), 7.28 (с, 1Н),7.38 (т, Jj = 7.32, J2 = 0.71, 2Н), 7.44 (т, Ji = 7.32, J2 = 1.46, Ш), 7.79 (д, J = 3.79, Ш), 11.20 (м, Ш).
У-Метил-а-фенил- - [( 1 R)- 1 - [5 - [5-(фенилэтинил)-2-тиенил] - 1 Я"-имидазол-2- ил]этил]-, (аК)- 1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 509 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.39 (т, 3\ = 7.12, = 6.81, ЗН), 1.52 (м, Ш), 1.67 (м, ЗН), 1.75 (м, 2Н), 2.66 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, 3\ = 14.23, J2 = 1.50, ЗН), 3.94 (м, Ш), 5.69 (д, J = 0.30, 1Н), 6.60 (д, J = 0.25, 1Н), 6.95 (с, 1Н), 7.17 (д, J = 3.50, Ш), 7.22 (д, J = 7.80, 2Н), 7.33 (м, 5Н), 7.42 (т, 5 = 7.32, J2 = 2.10, 1Н), 7.50 (т, Jx = 1.76, J2 = 0.63, 2Н), 11.18 (м, Ш).
-Метил-а-фенил-М- [( 1 К)- 1 - [5- [4-(2-тиенилэтинил)фенил] - 1 H-ими дазол-2- ил]этил]-, (aR)- 1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 509 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.39 (т, Jj = 7.12, J2 = 6.81, ЗН), 1.52 (м, Ш), 1.67 (м, ЗН), 1.75 (м, 2Н), 2.66 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, Ji = 14.23, J2 = 1.50, ЗН), 3.94 (м, Ш), 5.69 (д, J = 0.30, Ш), 6.81 (с, Ш), 6.90 (д, J = 3.79, 1Н), 7.13 (д, J = 1.10, 1Н), 7.22 (т, Ji = 7.80, J2 = 0.71, 2Н), 7.28 (д, J = 3.79, 1Н), 7.37 (т, Ji = 7.80, J2 = 0.71, 2Н), 7.43 (т, Ji = 7.32, J2 = 2.10, 1Н), 7.79 (т, Ji = 8.26, J2 = 0.71, 2Н), 7.98 (т, Jj = 1.95, J2 = 0.71, 2Н), 11.18 (м, Ш).
Метиловый эфир [(1£)-2-метил- 1 -[[(25)-2-[5-[6-(2-тиенил)- 1 ,3,5-гексатриинил]- 1 Н- имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 449 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.97 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.95 (д, J = 8.50, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, Ш), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.63 (м, Ш), 4.02 (д, J = 0.42, Ш), 4.76 (м, 1Н), 6.84 (д, J = 3.79, 1Н), 7.07 (д, J = 1.10, 1Н), 7.28 (с, 1Н), 7.74 (д, J = 3.79, Ш), 8.80 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 15)-2-метил- 1 - [ [(2S)-2- [5 - [4-(фенилэтинил)фенил] - 1 Я- имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 471 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.98 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 1.66 (м, 1Н), 1.86 (м, Ш), 1.96 (д, J = 8.50, 1Н), 2.00 (м, 1Н), 2.12 (м, Ш), 3.56 (м, Ш), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.63 (м, Ш), 4.02 (д, J = 0.42, 1Н), 4.76 (м, Ш), 6.86 (с, 1Н), 7.22 (д, J = 7.73, ЗН), 7.48 (т, Зг = 1.76, J2 = 0.63, 2Н), 7.79 (т, Jj = 8.26, J2 = 0.71, 2Н), 7.98 (т, Ji = 1.95, = 0.71, 2Н), 8.79 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 1 £)- 1 - [ [(25)-2- [5- [4-( [ 1 , 1 -дифенил] -4-илэтинил)фенил] - 1 Я- имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 547 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.98 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 1.66 (м, Ш), 1.86 (м, Ш), 1.96 (д, J = 8.50, 1Н), 2.00 (м, Ш), 2.12 (м, Ш), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.63 (м, 1Н), 4.02 (д, J = 0.42, Ш), 4.76 (м, Ш), 6.86 (с, 1Н), 7.40 (м, 5Н), 7.53 (т, Ji = 2.03, J2 = 0.63, 2Н), 7.80 (м, 4Н), 7.98 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 1 S)- 1 - [ [(25)-2- [5 -(4- [ 1 , 1 '-дифенил] -4-yl- 1 ,3 -бутадиинил)- 1 Я- имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, соединение 56, LCMS (М+1) 495, 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, 5г = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.97 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.64 (уш.д, 4Н), 4.02 (м, Ш), 4.74 (м, 1Н), 7.28 (т, = 8.26, J2 = 0.71, 2Н), 7.38 (м, 4Н), 7.54 (т, Ji = 2.03, J2 = 0.62, 2Н), 7.78 (т, J, = 2.02, J2 = 0.71, 2Н), 8.80 (м, 2Н).
Метиловый эфир [(15)-2-метил-1-[[(25)-2-[5-[5-(2-тиенилэтинил)-2-тиенил]-1Я- имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, соединение 60, LCMS (М+1) 483. 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.95 (т, Ji = 6.75, J2 = 0.93, ЗН), 1.64 (м, Ш), 1.85 (м, Ш), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.66 (м, Ш), 4.03 (м, 1Н), 4.73 (м, 1Н), 6.60 (т, Jj = 4.78, J2 = 0.25, 1Н), 6.90 (д, J = 4.76, 1Н), 7.00 (с, 1H), 7.13 (д, J = 1.10, 1H), 7.19 (д, J = 4.78, 1H), 7.29 (T, JI = 3.79, J2 = 1.10, 1H), 8.79 (м, 2H).
Метиловый эфир [( 15)-2-метил- 1 - [ [(2S)-2- [5 - [5 - [4-(2-тиенил)- 1 ,3 -бутадиинил] -2- тиенил]-1Я-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, соединение 61, LCMS (М+1) 507, 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.97 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 1.61 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, Ш), 3.56 (м, 1Н), 3.64 (уш.д, 4Н), 4.02 (м, Ш), 4.74 (м, 1Н), 6.54 (т, Ji = 4.78, J2 = 0.25,
Ш), 6.82 (τ, Ji = 4.76, J2 = 3.79, 1H), 7.00 (c, 1H), 7.06 (д, J = 1.10, 1H), 7.67 (д, J = 4.78, 1H), 7.79 (T, JI = 3.79, J2 = 1.10, 1H), 8.80 (м, 2H).
Метиловй эфир [(15)-2-метил-1-[[(25)-2-[5-[4-[4-(2-тиенил)-1,3- бутадиинил] фенил] - 1 H-ими дазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] карбонил] пропил] - карбаминовой кислоты, соединение 62, LCMS (М+1) 501. 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.95 (т, Jj = 6.75, J2 = 0.93, ЗН), 1.64 (м, Ш), 1.85 (м, Ш), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.66 (м, 1Н), 4.03 (м, Ш), 4.73 (м, Ш), 6.83 (д, J = 3.89, Ш), 6.86 (с, 1Н), 7.07 (д, J = 1.10, 1Н), 7.78 (м, ЗН), 7.89 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 1 Я)-2-метил- 1 - [ [(2i?)-2- [5 -(4-фенилциклогексил)- 1 Я-ими дазол- 2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 453 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, Ji = 6.75, J2 = 0.93, ЗН), 0.95 (т, = 6.75, J2 = 0.93, ЗН), 1.39 (м, 2Н), 1.61 (м, ЗН), 1.70 (м, 2Н), 1.79 (м, 1Н), 1.86 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10(м, Ш), 2.39 (м, Ш), 2.51(м, Ш), 3.56 (м, 1Н), 3.63 (м, 4Н), 3.97 (м, Ш), 4.68 (д, J = 4.69, Ш), 6.42 (ы, Ш), 7.16 (д, J = 1.20, 2Н), 7.22 (т, Jj = 7.13, J2 = 1.25, 1Н), 7.35 (д, J = 7.26, 2Н), 8.71 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 1 R)- 1 - [ [(25)-2- [5-(4- [ 1 , 1 '- дифенил] -4-илциклогексил)- 1 Я- имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] карбонил] -2-метилпропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 529 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, J, = 6.75, J2 = 0.93, ЗН), 0.96 (т, Ji = 6.75, J2 = 0.93, ЗН), 1.37 (м, 2Н), 1.60 (м, 4Н), 1.70 (м, 2Н), 1.84 (м, ЗН), 1.99 (м, 2Н), 2.39 (м, Ш), 2.51(м, 1Н), 3.56 (м, Ш), 3.63 (м, 4Н), 3.97 (д, J - 7.70, 1Н), 4.72 (м, 1Н), 6.42 (с, Ш), 7.16 (т, J, = 2.06, = 0.71, 2Н), 7.24 (т, 5\ = 7.58, J2 = 0.62, 2Н), 7.36 (т, 5ι = 7.13, J2 = 1.44, 1Н), 7.41 (т, Ji = 8.20, J2 = 0.71, 2H), 7.53 (м, 2Н), 8.71 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 1 S)- 1 - [ [(2К)-2- [5 -(4-циклогексил фенил)- 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 - пирролидинил] карбонил] -2-метилпропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 4531H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 6 0.87 (т, Jt = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.96 (т, = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 1.53 (м, 5Н), 1.63 (м, 6Н), 1.83 (м, 1Н), 1.95 (д, J = 8.50, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 2.33 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (с, 1Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (м, Ш), 4.69 (м, 1Н), 6.86 (с, Ш), 7.37 (т, Ji = 8.06, J2 = 0.71, 2Н), 7.74 (т, = 8.06, J2 = 0.71, 2Н), 8.79 (м, 2Н).
Метиловый эфир [(15)-1-[[(25)-2-[5-(4'-циклогексил[1,Г-дифенил]-4-ил)-1Я- имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] карбонил] -2-метилпропил] -карбаминовой кислоты, соединение 46, LCMS (М+1) 529, 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, J\ = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.97 (т, = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 1.52 (м, 4Н), 1.60 (м, 2Н), 1.65 (м, 2Н), 1.83 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.32 (м, 1Н), 3.57 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.65 (м,
2H), 4.03 (м, Ш), 4.72 (м, 1Н), 6.79 (с, 1Н), 7.03 (т, Jt = 8.60, J2 = 0.71, 2Н), 7.13 (д, J = 8.20, 2Н), 7.36 (т, Ji = 2.47, J2 = 0.71, 2Н), 7.55 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 1 S)- 1 - [ [(2R)-2- [5-(4'-циклогексил [1,1 -дифенил] -4-ил)- 1 Н- имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] карбонил] -2-метилпропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 529 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, = 6.50, J2 - 0.93, ЗН), 0.96 (т, Ji = 6.50, = 0.93, ЗН), 1.52 (м, ЗН), 1.55 (м, 2Н), 1.60 (м, 6Н), 1.83 (м, Ш), 1.95 (д, J = 6.50, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 2.32 (м, Ш), 3.56 (м, 1Н), 3.62 (м, 4Н), 4.02 (д, J = 0.42, 1Н), 4.67 (м, Ш), 6.79 (с, Ш), 7.04 (т, J, = 8.60, J2 = 0.71, 2Н), 7.15 (т, Jj = 8.20, J2 - 0.71, 2Н), 7.36 (т, 3\ = 8.20, = 0.71, 2Н), 7.55 (т, Ji = 8.60, J2 = 1.95, 2Н), 8.79 (м, 2Н).
Метиловый эфир [(15)-2-метил- 1 - [ [(2<S)-2- [5 -(4-фенилбицикло [2.2.2] окт- 1 -ил)- 1 Н- имидазол-2-ил]-1 -пирролидинил] карбонил] пропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 4791H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.96 (т, 5{ = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 1.56 (м, ЗН), 1.63 (м, 4Н), 1.83 (м, 1Н), 1.95 (д, J = 8.50, 1Н), 1.99 (м, Ш), 2.10 (м, Ш), 2.20 (м, ЗН), 2.31 (м, 4Н), 3.56 (м, 1Н), 3.62 (м, 4Н), 4.02 (д, J = 0.42, 1Н), 4.75 (м, 1Н), 6.40 (с, 1Н), 7.16 (т, J! = 7.13, J2 = 1.22, Ш), 7.26 (м, 4Н), 9.06 (м, 2Н).
Метиловый эфир [(15)-1-[[[(15)-1-[5-(4-[1,1'-дифенил]-4-илбицикло[2.2.2]окт-1- ил)-1Я-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 543 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.94 (т, Ji = 6.50, = 0.93, ЗН), 1.40 (д, J = 6.97, ЗН), 1.56 (м, ЗН), 1.63 (м, ЗН), 2.00 (д, J = 7.70, Ш), 2.21 (м, ЗН), 2.31 (м, ЗН), 3.02 (т, Ji = 14.23, J2 = 1.50, ЗН), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.97 (м, 1Н), 4.58 (д, J = 0.30, 1Н), 6.35 (с, 1Н), 7.11 (м, 2Н), 7.24 (т, J, = 7.58, = 0.62, 4Н), 7.36 (т, = 7.13, J2 = 1.44, Ш), 7.53 (т, 5Х = 7.58, J2 = 2.03, 2Н), 8.71 (м, 2Н).
Метиловый эфир [(15)-1-[[[(1 г)-1-[5-(4-бицикло[2.2.2]окт-1-илфенил)-1Я- имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 467 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, Jj = 6.75, J2 = 0.93, ЗН), 0.95 (т, Ji = 6.75, J2 = 0.93, ЗН), 1.24 (м, ЗН), 1.40 (д, J = 7.12, ЗН), 1.47 (м, 6Н), 1.63 (д, J = 3.05, 1Н), 1.99 (м, 4Н), 3.08 (т, Jj = 14.23, J2 = 1.50, ЗН), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.98 (м, Ш), 5.22 (д, J = 0.30, 1Н), 6.81 (с, Ш), 7.34 (д, J = 8.06, 2Н), 7.71 (т, Ji - 1.95, J2 = 0.71, 2Н), 8.43 (м, 2Н).
Метиловый эфир [(15)-1-[[(25)-2-[5-(4'-бицикло[2.2.2]окт-1-ил[1,1'-дифенил]-4- ил)- 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил]карбонил] -2-метилпропил] -карбаминовой кислоты, соединение 47, LCMS (М+1) 555, 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, Jj = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.97 (т, Ji = 6.50, J2 - 0.93, ЗН), 1.25 (м, 2Н), 1.46 (м, 4Н), 1.61 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 5Н), 2.10 (м, 1Н), 3.57 (м, 1Н), 3.61 (д, J = 9.40, 4Н), 3.65 (м, 2Н),
4.03 (м, 1H), 4.72 (м, Ш), 6.79 (с, 1H), 7.04 (д, J = 8.60, 2H), 7.13 (д, J = 8.20, 2Н), 7.20 (т, Jj = 2.47, = 0.71, 2Н), 7.55 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 1 /?)- 1 - [ [ [( 1 S)- 1 - [5 -(4'-бицикло [2.2.2] окт- 1 -ил [ 1 , 1 -дифенил] -4- ил)- 1 Я-имидазол-2-ил] этил]метиламино] карбонил] -2-мети лпропил] -карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 543 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.96 (т, Jj = 6.50, = 0.93, ЗН), 1.24 (м, ЗН), 1.40 (д, J = 7.12, ЗН), 1.46 (м, 5Н), 1.63 (д, J = 3.05, 1Н), 1.95 (м, 5Н), 3.02 (т, Jj = 14.23, J2 = 1.50, ЗН), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 4.03 (м, 1Н), 4.86 (м, Ш), 6.74 (с, 1Н), 7.03 (т, = 8.60, J2 = 2.87, 2Н), 7.11 (т, i = 8.20, J2 = 0.71, 2Н), 7.20 (т, J\ = 2.47, J2 = 0.71, 2Н), 7.55 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 1 R)- 1 - [[[( 1 R)- 1 - [5- [4-( 1 ,3 - диоксан-2-ил)фенил] - 1 Я-имидазол-2- ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 445 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, Jx = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.96 (т, J, = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 1.40 (д, J = 7.12, ЗН), 1.52 (м, 1Н), 1.95 (д, J = 8.50, 1Н), 2.09 (м, Ш), 3.02 (т, Ji = 14.23, = 1.50, ЗН), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.95 (м, 2Н), 4.03 (д, J = 8.50, Ш), 4.13 (м, 2Н), 5.21 (д, J = 0.30, 1Н), 5.27 (м, 1Н), 6.81 (с, Ш), 7.66 (т, J = 8.06, J2 = 0.71, 2Н), 7.91 (т, J, = 1.95, h = 0.71, 2Н), 8.79 (м, 2Н).
N- [( 1 S)- 1 - [5 - [4'-( 1 ,3 -диоксан-2-ил) [1,1 -дифенил] -4-ил] - 1 Я-имидазол-2-ил]этил] -N- метил-а-фенил-, (а£)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 565 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.39 (д, Ji = 7.12, ЗН), 1.52 (м, 2Н), 1.67 (м, ЗН), 1.72 (м, 2Н), 2.07 (м, 1Н), 2.63 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, Ji = 14.23, J2 = 1.50, ЗН), 3.94 (м, ЗН), 4.15 (м, 2Н), 5.26 (м, Ш), 5.37 (д, J, = 0.30, Ш), 6.74 (д, h = 0.30, 1Н), 7.12 (т, Jj = 8.60, J2 = 0.71, 2Н), 7.22 (д, J = 7.03, 2Н), 7.26 (д, J = 2.47, 2Н), 7.37 (т, Jj = 2.28, J2 = 0.71, 4Н), 7.43 (т, Jj = 7.32, J2 = 1.46, Ш), 7.55 (д, J = 1.95, 2Н), 11.18 (м, Ш).
N- [( 1 S)- 1 - [5 - [4-( 1 ,3 - Диоксан-5 -ил)фенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] этил] -N-метил-а- фенил-, (а£)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 489 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.39 (д, Ji = 7.12, ЗН), 1.54 (м, Ш), 1.62 (м, ЗН), 1.72 (м, 2Н), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, Ji = 14.23, = 1.50, ЗН), 3.34 (м, Ш), 3.67 (м, 2Н), 3.90 (м, 2Н), 3.97 (м, 1Н), 4.64 (м, 1Н), 4.85 (м, 1Н), 5.37 (д, J = 0.30, Ш), 6.81 (д, J, = 0.30, Ш), 7.22 (д, Ji = 7.03, 2Н), 7.37 (т, Ji = 2.18, J2 = 1.46, 2Н), 7.45 (т, Jj = 7.32, J2 = 1.46, 1Н), 7.61 (т, J, = 8.06, J2 - 0.71, 2H), 7.93 (д, J = 1.95, 2Н), 11.18 (м, Ш).
Л^-[(1Л)-1-[5-[4'-(1,3-Диоксан-5-ил)[1,Г-дифенил]-4-ил]-1Я-имидазол-2-ил]этил]- N-метил-а-фенил-, (а5)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 565 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.39 (т, Ji = 7.12, J2 = 1.50, ЗН), 1.53 (м, Ш), 1.67 (м, ЗН), 1.75 (м, 2Н), 2.66 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, Ji = 14.23, J2 = 1.50, ЗН), 3.36 (м, 1Н), 3.67 (м, 2Н), 3.89 (м, 2Н),
3.97 (м, Ш), 4.64 (м, 1H), 4.86 (м, 1H), 5.69 (д, J = 0.30, Ш), 6.74 (д, J! = 0.30, 1H), 7.04 (т, Ji = 8.60, = 0.71, 2H), 7.22 (т, = 7.32, J2 = 0.71, 2H), 7.33 (т, Jj = 8.20, J2 = 0.71, 4H), 7.44 (T, Ji = 7.32, = 1.46, 1H), 7.55 (м, 4H), 11.18 (м, Ш).
Л^-[(15)-2-[(2 г)-2-[5-[4-(1,4-Диоксан-2-ил)фенил]-1Я- имидазол-2-ил]-1- пирролидин]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 507 Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.84 (м, 2Н), 0.91 (м, 2Н), 1.64 (м, 1Н), 1.76 (с, Ш), 1.83 (м, 1Н), 1.97 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.16 (м, Ш), 3.24 (м, 1Н), 3.42 (м, 1Н), 3.50 (м, Ш), 3.86 (м, 1Н), 3.97 (м, 1Н), 4.10 (м, 1Н), 4.18 (м, Ш), 4.59 (м, 2Н), 5.17 (д, Ji = 0.42, Ш), 6.86 (с, Ш), 7.17 (т, Ji = 7.60, = 0.71, 2Н), 7.27 (м, ЗН), 7.67 (т, Ji = 8.06, J2 = 0.60, 2Н), 7.93 (д, J! = 1.95, 2H), 9.72 (м, 2Н).
Метиловый эфир [(15)- 1 -[[(25)-2-[5-[4'-( 1 ,4-диоксан-2-ил)[ 1 , 1 '-дифенил]-4-ил]-1Я- имидазол-2-ил] - 1 -пирролидинил] карбонил] -2-метилпропил] -карбаминовой кислоты, соединение 48, LCMS (М+1) 533, 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, Jx = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.97 (т, Ji = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 1.65 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, Ш), 3.15 (м, 1Н), 3.25 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.64 (уш.д, 4Н), 3.89 (м, Ш), 3.97 (м, 1Н), 4.02 (м, Ш), 4.10 (м, 1Н), 4.18 (м, Ш), 4.59 (м, Ш), 4.74 (м, 1Н), 6.79 (с, Ш), 7.04 (д, J = 8.60, 2Н), 7.43 (уш. т, 4Н), 7.55 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).
^[(15)-2-[(25)-2-[5-[4,-(1,4-Диосан-2-ил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-1Я-имидазол-2-ил]- 1 -пирролидинил] -2-оксо-1-фенилэтил] -циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 577 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.82 (м, 2Н), 0.91 (м, 2Н), 1.64 (м, 1Н), 1.76 (с, 1Н), 1.84 (м, Ш), 1.99 (м, Ш), 2.10 (м, 1Н), 3.16 (м, Ш), 3.24 (м, 1Н), 3.43 (м, 1Н), 3.50 (м, 1Н), 3.88 (м, 1Н), 3.96 (м, Ш), 4.10 (м, 1Н), 4.18 (м, Ш), 4.61 (м, 2Н), 5.17 (м, Ш), 6.79 (с, Ш), 7.04 (т, = 8.60, = 0.71, 2Н), 7.17 (т, Ji = 7.60, J2 = 0.71, 2Н), 7.28 (д, 5 = 7.32, ЗН), 7.43 (т, Ji = 8.27, J2 = 0.71, 4Н), 7.55 (д, Ji = 1.95, 2Н), 9.72 (м, 2Н).
Л^-[(1^-)-2-Оксо-1-фенил-2-[(25)-2-[5-(5-фенил-1,4-диоксан-2-ил)-1Я-имидазол-2- ил]-1 -пирролидинил] этил] -циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 5011Н ЯМР (DMSO- D6, 400 МГц) δ 0.84 (м, 2Н), 0.91 (м, 2Н), 1.64 (м, Ш), 1.75 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.97 (м, 1Н), 2.08 (м, Ш), 3.42 (м, 1Н), 3.49 (м, 1Н), 3.72 (м, 1Н), 3.90 (м, 1Н), 3.88 (м, 1Н), 3.96 (м, 2Н), 4.46 (м, 1Н), 4.66 (м, 2Н), 5.17 (м, Ш), 6.82 (с, 1Н), 7.20 (т, Jj = 7.03, J2 - 0.71, 2Н), 7.26 (д, J\ = 7.32, ЗН), 7.34 (т, J\ = 7.13, J2 = 0.69, 4Н), 9.82 (м, 2Н).
^-[(17г)-2-[(25)-2-[5-(5-[1,Г-Дифенил]-4-у1-1,4-диоксан-2-ил)-1Я-имидазол-2-ил]- 1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]- циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 577 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.84 (м, 2Н), 0.91 (м, 2Н), 1.64 (м, 1Н), 1.76 (м, Ш), 1.84 (м, 1Н), 1.96 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.42 (м, 1Н), 3.51 (м, 1Н), 3.71 (м, 1Н), 3.90 (м, 1Н), 3.98
(м, 2H), 4.46 (м, 1Н), 4.66 (м, 2Н), 5.17 (д, Ji = 0.72, 1Н), 6.82 (д, J = 0.97, Ш), 7.17 (т, Ji = 7.03, h = 0.71, 2Н), 7.26 (д, J = 7.32, ЗН), 7.34 (т, Ji = 7.13, J2 = 0.62, 4Н), 7.45 (д, J = 8.27, 4Н), 7.52 (м, 2Н), 9.82 (м, 2Н).
N- [( 1 R)-2- [(2i?)-2- [5 - [6-( 1 ,4-Диоксан-2-ил)-2-нафталенил] - 1 H-ими дазол-2-ил] - 1 - пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]- циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 5511H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.84 (м, 2Н), 0.91 (м, 2Н), 1.63 (м, Ш), 1.75 (м, 1Н), 1.84 (м, Ш), 1.98 (м, Ш), 2.10 (м, 1Н), 3.16 (м, 1Н), 3.24 (м, 1Н), 3.43 (м, 1Н), 3.50 (м, Ш), 3.89 (м, Ш), 3.96 (м, 1Н), 4.10 (м, Ш), 4.18 (м, 1Н), 4.55 (м, Ш), 4.68 (м, Ш), 5.16 (д, J! = 0.42, Ш), 6.94 (с, Ш), 7.17 (т, J, = 7.03, J2 = 0.71, 2Н), 7.26 (д, J = 7.32, ЗН), 7.84 (д, J = 0.16, 1Н), 7.89 (м, Ш), 7.94 (д, J = 8.50, 2Н), 8.14 (д, J = 0.42, 1Н), 8.60 (д, J = 1.65, Ш), 9.55 (м, 2Н).
2- [5- [5 -(2-Нафталенил)- 1 ,4-диоксан-2-ил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 - [(25 -2-фенил-2- (1-пиперидинил)ацетил]-, (25)-пирролидин, LCMS (М+1) 5511H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.54 (м, 1Н), 1.67 (м, 4Н), 1.75 (м, ЗН), 1.84 (м, 1Н), 2.10 (м, Ш), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 3.45 (м, Ш), 3.53 (м, Ш), 3.72 (м, Ш), 3.90 (м, 4Н), 4.47 (м, Ш), 4.64 (м, Ш), 4.64 (м, Ш), 4.73 (м, 1Н), 6.82 (д, J = 0.97, Ш), 7.25 (т, J] = 7.32, J2 = 1.25, 2Н), 7.38 (т, Jj = 7.80, J2 = 0.71, 2Н), 7.46 (д, J = 0.70, 2Н), 7.73 (д, J = 0.60, 2Н), 7.80 (д, J = 1.72, 1Н), 7.86 (т, = 8.13, = 0.28, 1Н), 7.97 (д, J = 8.71, 1Н), 8.10 (с, 1Н), 11.73 (м, Ш).
2- [5 - [5-( 1 ,4-диоксан-2-ил)-2-тиенил] - 1 Я-имидазол-2-ил] - 1 - [(2 ?)-2-фенил-2-( 1 - пиперидинил)ацетил]-, (2Д)-пирролидин, LCMS (М+1) 5071H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.54 (м, Ш), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 2Н), 1.75 (м, 2Н), 1.83 (м, 1Н), 1.99 (м, Ш), 2.10 (м, 1Н), 2.65 (м, 2Н), 2.72 (м, 2Н), 3.16 (м, Ш), 3.24 (м, Ш), 3.46 (м, Ш), 3.53 (м, 2Н), 3.76 (м, 1Н), 3.88 (м, Ш), 3.96 (м, 2Н), 4.32 (м, Ш), 4.58 (м, 1Н), 6.64 (д, J = 0.25, Ш), 6.71 (с, 1Н), 6.96 (т, Jt = 5.99, h = 1.40, Ш), 7.24 (д, J = 7.32, 2Н), 7.38 (т, Ji = 7.03, J2 = 0.71, 2Н), 7.43 (м, Ш), 11.18 (м, 1Н).
1 - [(2Л)-2-Фенил-2-( 1 -пиперидинил)ацетил] -2- [5 - [5 -(2-тиенил)- 1 ,4-диоксан-2-ил] - 1Я-имидазол-2-ил]-, (2/?)-пирролидин, LCMS (М+1) 507 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.54 (м, Ш), 1.62 (м, 2Н), 1.65 (м, 6Н), 1.75 (м, 2Н), 1.83 (м, 1Н), 1.99 (м, Ш), 2.10 (м, 1Н), 2.65 (м, 1Н), 2.73 (м, 2Н), 3.46 (м, Ш), 3.53 (м, 1Н), 3.71 (м, 2Н), 3.96 (м, ЗН), 4.31 (м, 1Н), 4.46 (м, Ш), 4.59 (м, 1Н), 6.82 (д, J = 0.97, 1Н), 7.08 (т, Jj = 5.99, J2 = 3.41, 1Н), 7.16 (д, J = 1.40, 1Н), 7.24 (д, J = 7.32, 2Н), 7.32 (д, J = 2.30, ЗН), 7.43 (м, 1Н), 11.73 (м, Ш).
1 - [(25)-2-Фенил-2-( 1 -пипери динил)ацетил] -2- [5- [5 - [4-(2-тиенил)фенил] - 1 ,4- диоксан-2-ил]-1Я-имидазол-2-ил]-, (2Я)-пирролидин, LCMS (М+1) 583 1H ЯМР (DMSO- D6, 400 МГц) δ 1.54 (м, 1Н), 1.63 (м, 2Н), 1.67 (м, 2Н), 1.75 (м, 2Н), 1.83 (м, 1Н), 1.99 (м,
1H), 2.10 (м, lH), 2.65 (M, 2H), 2.73 (м, 2H), 3.46 (м, 1H), 3.53 (м, 1H), 3.71 (м, 1H), 3.91 (м, 2H), 3.97 (м, 2Н), 4.46 (м, 1Н), 4.59 (м, Ш), 4.66 (м, 1Н), 6.82 (с, 1Н), 7.00 (т, Ji = 4.76, J2 = 3.29, 1Н), 7.22 (т, Ji = 7.32, J2 = 1.25, 2H), 7.32 (д, J = 1.36, Ш), 7.38 (м, 5H), 7.43 (м, 1Н), 7.50 (д, J = 8.25, 2Н), 11.73 (м, Ш).
2- [5 - [5 - [4-( 1 ,4- Диоксан-2-ил)фенил] -2-тиенил] - 1 Я-ими дазол-2-ил] - 1 - [(2i?)-2- фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-, (25)-пирролидин, LCMS (М+1) 583 Ή ЯМР (DMSO- D6, 400 МГц) δ 1.54 (м, 1Н), 1.64 (м, 2Н), 1.67 (м, 2Н), 1.75 (м, 2Н), 1.84 (м, Ш), 1.99 (м, Ш), 2.10 (м, 1Н), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 3.16 (м, 1Н), 3.24 (м, 1Н), 3.45 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.88 (м, Ш), 3.96 (м, 2Н), 4.10 (м, 1Н), 4.18 (м, 1Н), 4.59 (м, Ш), 4.64 (м, 1Н), 6.92 (д, J = 0.25, 1Н), 7.09 (д, J = 4.76, Ш), 7.22 (д, J = 7.32, 2Н), 7.29 (т, Jx = 8.25, J2 = 0.71, 2Н), 7.38 (т, Ji = 7.03, = 0.71, 2Н), 7.43 (м, Ш), 7.57 (т, Ji = 2.42, J2 = 0.71, 2Н), 11.18 (м, Ш).
N-[(l«S)-l-[5-(5 - [2,2 - дитиофен] -5 -ил- 1 ,4-диоксан-2-ил)- 1 Я-имидазол-2-ил] этил] -N- метил-а-фенил-, ( R)- 1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 577 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.40 (д, J = 7.12, ЗН), 1.54 (м, Ш), 1.65 (м, ЗН), 1.75 (м, 2Н), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, Ji = 14.23, J2 = 1.50, ЗН), 3.71 (м, 2Н), 3.96 (м, ЗН), 4.36 (м, 1Н), 4.46 (м, Ш), 5.07 (д, J = 0.30, 1Н), 6.74 (д, = 0.30, 1Н), 7.06 (м, 2Н), 7.12 (д, J = 1.40, 1Н), 7.22 (т, Ji = 7.80, h = 0.71, 2Н), 7.27 (д, J = 0.25, 1Н), 7.35 (м, ЗН), 7.43 (т, J, = 7.32, J2 = 2.10, Ш), 11.73 (м, 1Н).
N- [( 1 R)- 1 - [5 - [5 '-( 1 ,4- Диоксан-2-ил) [2,2'-дитиофен] -5 -ил] - 1 Я-ими дазол-2-ил] этил] - N-метил-а-фенил-, (oS)- 1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 577 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 1.40 (д, J = 7.12, ЗН), 1.54 (м, Ш), 1.62 (м, Ш), 1.67 (м, 2Н), 1.75 (м, 2Н), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, = 14.23, J2 = 1.50, ЗН), 3.16 (м, 1Н), 3.24 (м, 1Н), 3.55 (м, Ш), 3.76 (м, 1Н), 3.88 (м, 1Н), 3.97 (м, 2Н), 4.30 (м, Ш), 5.69 (д, J = 0.30, Ш), 6.59 (д, Ji = 0.25, Ш), 6.87 (д, Jj = 0.30, Ш), 6.93 (д, Зх = 3.98, Ш), 7.04 (д, Jj = 4.00, Ш), 7.23 (т, = 7.32, J2 = 0.71, 2Н), 7.37 (т, Ji = 2.28, J2 = 0.71, ЗН), 7.43 (т, Ji = 7.32, J2 = 1.46, 1Н), 11.18 (м, 1Н).
Метиловый эфир [( 1 S)- 1 - [ [(2S)-2-(5- [ 1 , 1 '-бицикл огексил] -4-ил- 1 Я-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, соединение 41, LCMS (М+1) 459. 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, = 6.50, J2 = 0.93, ЗН), 0.95 (т, Ji = 6.75, h = 0.93, ЗН), 1.25 (м, 6Н), 1.48 (м, 8Н), 1.55 (м, 2Н), 1.64 (м, Ш), 1.76 (м, 2Н), 1.85 (м, Ш), 1.99 (м, ЗН), 2.10 (м, 2Н), 2.43 (м, Ш), 3.54 (м, 1Н), 3.61 (д, J = 9.40, ЗН), 3.63 (м, 1Н), 4.03 (д, J = 0.42, Ш), 4.73 (м, 1Н), 6.37 (с, Ш), 9.06 (м, 2Н).
Метиловый эфир [( 1 S)- 1 - [ [(25)-2- [5 -(4-циклогексил- 1 ,3 -бутадиинил)- 1 Я-ими дазол-2-ил] - 1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 425.
Метиловый эфир [( 1 S)- 1 - [[(2S)-2- [5 -(4-бицикло [2.2.2] окт- 1 -ил- 1 ,3 -бутадиинил)- 1 Н- имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 451.
Пример 14. Получение фармацевтической композиции в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг бис-азола 14. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 15. Получение фармацевтической композиции в форме капсул. Тщательно смешивают бис-азол 14 с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 16. Получение фармацевтической композиции в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг бис-азола 14 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.
Claims
1. Замещенные азолы общей формулы 1А и 1В и их фармацевтически приемлемые сол
где: сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями (— ) представляют собой одинарную или двойную связь, причем если одна из них одинарная связь, то другая двойная связь;
X и Y необязательно принимают разные значения, и представляют собой атом азота, кислорода, серы или группу NH;
R и R - представляют собой необязательно одинаковые радикалы 2.1-2.20, в которых звездочкой (*) указано место присоединения к азольным фрагментам;
2.17 2.18 2.19 2.20
А представляет собой:
- алифатический С2-С8 бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.1-3.36, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
*-СН2-СН2-* *-СН2-СН2-СН2-* *-СН2-СН2-СН2-СН2-*
3.1 3.2 3.3
*-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-* *-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2* *-СН=СН-*
3.4 3.5 3.6
*-СН2-СН=СН-* *-СН=СН-СН2-СН2-* *-СН2-СН=СН-СН2-*
3.7 3.8 3.9
*-СН=СН-СН2-СН2-СН2-* *-СН2-СН=СН-СН2-СН2-* *-СН=СН-СН2-СН=СН-*
3.10 3.11 3.12
*-СН2-СН=СН-СН2-
*-СН2-СН=С=СН-СН2-* *-СН=СН-СН2-СН2-СН2-СН2-*
СН2-СН2-*
3.13 3.14
3.15
*-СН2-СН=С=СН-СН2-
*-СН=СН-СН=СН-СН2-СН2-* *-СН2-СН=СН-СН=СН-СН2-*
СН2-*
3.16 3.17
3.18
*-С=С-* *-С=С-СН2-* *-С^С-СН2-СН2-* 3.19 3.20 3.21
*-СН2-С^С-СН2-* *-С=С-С=С-* *-С=С-СН2-СН2-СН2-*
3.22 3.23 3.24 *-CH2-C=C-CH2-CH2-* *-С=С-С=С-СН2-* *-С=С-СН2-С=С-* 3.25 3.26 3.27
*-СН2-СН2-С=С-СН2-
*-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-* *-СН2-С=С-СН2-СН2-СН2-*
СН2-*
3.28 3.29
3.30
*-С^С-СН2-СН=СН-
*-С=С-С=С-СН2-СН2-* *-С=С-СН2-СН2-С=С-*
СН2-*
3.31 3.33
3.34
*-С=С-СН2-СН2-СН=СН-* *-С^С-С=С-С=С-*
3.35 3.36
- диоксановый, цикло- и бициклоалифатический бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.37-3.47, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
3.46
3.47 - алкилоксиалкильный, алкенилоксиалкильный, алкинилоксиалкильный бирадикал и их тиоаналог, выбранный из бирадикалов формул 3.48-3.56, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
- арильный и тиофеновый бирадикал, выбранные из бирадикалов формул 3.57-3.71, в кото ых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
3.65 3.66 3.67
- алкинилциклоалкильныи, алкинилдиоксановый, алкиниларильный, алкилтиофеновый, алкенилтиофеновый и алкинилтиофеновый бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.72-3.129, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
3.73 3.74
3.72
3.87 3.88 3.89
3.93 3.94 3.95
3.100 3.101
3.105 3.106 3.107
3.111 3.112 3.113 
3.114 3.116 3.117
3.128
3.127 3.129 алкилоксиарильный, алкенилоксиарильный, алкинилоксиарильный бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.130 - 3.136, в которых звездочкой (*) указаны места п исоединения азольных фрагментов;
3.136 - циклоалкилтиофеновый, арилдиоксановый и тиофендиоксановый бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.137-3.154, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов,
3.140 3.141 3.142
3.149 3.151 
3.152 3.153 3.154
а также 
при условии, что в одном из азоль •ных колец Y = NH, а в другом Y = О, R1 = R2 = 2.3;
В представляет собой: - алифатический C2-C8 радикал, выбранный из радикалов формул 4.1-4.12, в которых звездочкой (*) указано место присоединения азольного фрагмента;
- арильный и тиофенильный радикал, выбранный из радикалов формул 4.13-4.30, в которых звездочкой (*) указано место присоединения азольного фрагмента;
4.19 4.20
- алкинилциклоалкильный, алкиниларильный, алкилтиофеновый и алкинилтаофеновый радикал, выбранный из формул 4.31-4.47, в которых звездочкой (*) указано место присоединения азольного фрагмента; 
4.45.3 4.45.4 
4.47
циклоалкилбензольный, 4-циклоалкилбифенильный, (бициклооктан)бензольный, 4-(бициклооктан)бифениловый, арилдиоксановый и тиофендиоксановый радикал, выбранный из радикалов 4.48-4.72, в которых звездочкой (*) указано место присоединения азольных фрагментов. 
4.72
Исключая:
((Я)-1-{(К)-2-[5-(4-{2-[(К)-1-((К)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)- пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин- 1-карбонил}-2-метил-пропил]-карбамияовая кислота метиловый эфир;
((S)- 1 - {(S)-2-[5-(4- {2-[(S)- 1 -((8)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)- пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1- карбонил}-2-метил-пропил)-карбаминовая кислота метиловый эфир дигидрохлорид; ((8)-1-{(8)-2-[5-(6-{2-[(8)-1-((8)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)- пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил } -нафталин-2-ил)- 1 Н-имидазол-2-ил]-пирролидин- 1 - карбонил}-2-метил-пропил)-карбаминовая кислота метиловый эфир дигидрохлорид; [(S)-l-((S)-2-{5-[5-(4-{2-[(S)-l -((8)-2-метоксикарбониламино-3 -метил-бутирил)- пирролидин-2-ил] -3 Н-имидазол-4-ил } -фенил)-тиофен-2-ил] - 1 Н-ими дазол-2-ил } - пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамшювая кислота метиловый эфир;
диметил (28,2'8)-1,1 '-((2К,2'К)-2,2'-(5,5'-(4,4'-(тиофен-2,5-диил)бис(4,1- фенилен))бис( 1 Н-имидазол-5 ,2-диил))бис(пирролидин-2, 1 -диил))бис(3-метил- 1 - оксобутан -2, 1 -диил)дикарбамат.
2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азолы общей формулы 5.1 - 5.70, в которых X, Y, R1, R2 и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями (— имеют вышеуказанное значение. 135 
3. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азолы общей формулы 6.1 - 6.70, в которых А, X, Y, и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями (— ) имеют вышеуказанное значение. 
6.63 6.64 149 
5. Лиганды, спектр биологической активности которых включает вирусный белок NS5A, представляющие собой замещенные азолы общей формулы 1А и 1В по любому из пунктов 1-4, и их фармацевтически приемлемые соли.
6. Активный компонент для фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения флававирусных заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue), представляющий собой замещенные азолы общей формулы 1А и 1В по любому из пунктов 1-4 и их фармацевтически приемлемые соли.
7. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом гепатита GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue), содержащая активный компонент по п. 6 в фармацевтически эффективном количестве.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.
9. Способ получения фармацевтической композиции смешиванием, по крайней мере, одного активного компонента общей формулы 1А и 1В или его фармацевтически приемлемой соли с инертным наполнителем и/или растворителем.
10. Способ лечения флававирусных заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом гепатита GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue), путем введения фармакологически эффективного количества активного компонента по п.6 или фармацевтической композиции по п.п.7или 8.
11. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения флававирусных заболеваний, в том числе заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue) и вирусом гепатита GBV- С, включающий в качестве одного из компонентов замещенный азол общей формулы 1А и 1В по любому из пунктов 1-4 или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию по п.п.7 или 8.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201300494A EA020949B1 (ru) | 2010-11-30 | 2011-11-28 | Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения |
| AU2011337290A AU2011337290B2 (en) | 2010-11-30 | 2011-11-28 | Substituted azoles, anti-viral active ingredient, pharmaceutical composition, method for the production and use thereof |
| KR1020137017088A KR101771093B1 (ko) | 2010-11-30 | 2011-11-28 | 치환된 아졸, 항바이러스 활성 성분, 약학적 조성물, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
| US13/990,428 US9428491B2 (en) | 2010-11-30 | 2011-11-28 | Substituted azoles, antiviral active component, pharmaceutical composition, method for preparation and use thereof |
| EP11844522.0A EP2657231A4 (en) | 2010-11-30 | 2011-11-28 | SUBSTITUTED AZOLES, ANTIVIRAL ACTIVE INGREDIENT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PROCESS FOR PREPARING AND USING SAME |
| CA2832426A CA2832426C (en) | 2010-11-30 | 2011-11-28 | Substituted azoles, anti-viral active ingredient, pharmaceutical composition, method for the production and use thereof |
| UAA201307488A UA111832C2 (uk) | 2010-11-30 | 2011-11-28 | Заміщені азоли, противірусний активний компонент, фармацевтична композиція, спосіб одержання та застосування |
| JP2013541951A JP5994131B2 (ja) | 2010-11-30 | 2011-11-28 | 置換されたアゾール、抗ウイルス活性成分、医薬組成物、その調製及び使用のための方法。 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010148813/04A RU2452735C1 (ru) | 2010-11-30 | 2010-11-30 | Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения |
| RU2010148813 | 2010-11-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2012074437A2 true WO2012074437A2 (ru) | 2012-06-07 |
| WO2012074437A3 WO2012074437A3 (ru) | 2012-09-13 |
Family
ID=46172446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2011/000932 WO2012074437A2 (ru) | 2010-11-30 | 2011-11-28 | Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9428491B2 (ru) |
| EP (2) | EP2657231A4 (ru) |
| JP (1) | JP5994131B2 (ru) |
| KR (1) | KR101771093B1 (ru) |
| AU (1) | AU2011337290B2 (ru) |
| CA (1) | CA2832426C (ru) |
| DK (1) | DK2808325T3 (ru) |
| EA (1) | EA020949B1 (ru) |
| ES (1) | ES2652170T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20156263B (ru) |
| HU (1) | HUE037742T2 (ru) |
| LT (1) | LT2808325T (ru) |
| PL (1) | PL2808325T3 (ru) |
| RU (1) | RU2452735C1 (ru) |
| UA (1) | UA111832C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012074437A2 (ru) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2651926A2 (en) * | 2010-12-15 | 2013-10-23 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| US8686026B2 (en) | 2010-06-10 | 2014-04-01 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| US8691938B2 (en) | 2009-06-11 | 2014-04-08 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| US9333204B2 (en) | 2014-01-03 | 2016-05-10 | Abbvie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| US9717712B2 (en) | 2013-07-02 | 2017-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus |
| US9770439B2 (en) | 2013-07-02 | 2017-09-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US9775831B2 (en) | 2013-07-17 | 2017-10-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV |
| WO2018160090A1 (ru) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Александр Васильевич ИВАЩЕНКО | Противовирусная композиция и способ ее применения |
| US10201541B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| US10617675B2 (en) | 2015-08-06 | 2020-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2020246910A1 (ru) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Александл Васильевич ИВАЩЕНКО | АНЕЛИРОВАННЫЕ 9-ГИДРОКСИ- 1,8 - ДИОКСО- 1, 3,4, 8 -ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРИДО [1,2-α] ПИРАЗИН-7 - КАРБОКСАМИДЫ - ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ ВИЧ |
| US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8552047B2 (en) | 2011-02-07 | 2013-10-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US9546160B2 (en) | 2011-05-12 | 2017-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US9326973B2 (en) | 2012-01-13 | 2016-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| RU2518369C1 (ru) * | 2013-02-07 | 2014-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Интеллектуальный Диалог" | Алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний |
| RU2507201C1 (ru) | 2013-02-07 | 2014-02-20 | Александр Васильевич Иващенко | Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний |
| WO2016123073A1 (en) * | 2015-01-26 | 2016-08-04 | Children's Medical Center Corporation | Treatment of infectious diseases |
| US9790207B2 (en) * | 2015-09-04 | 2017-10-17 | Alexandre Vasilievich Ivachtchenko | Pan-genomic inhibitors of NS5A protein encoded by HCV, pharmaceutical compositions, intermediates for inhibitor synthesis, and their synthesis and application methods |
| RU2659388C1 (ru) | 2017-02-28 | 2018-07-02 | Васильевич Иващенко Александр | Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008021927A2 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2009020825A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis c |
| WO2009020828A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of methyl ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1h-imidazol-5-yl)-4-biphenylyl)-1h-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt |
| WO2010065668A1 (en) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hcv ns5a |
| WO2010096777A1 (en) | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hcv ns5a |
| WO2010096302A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2010096462A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Linked diimidazole derivatives |
| WO2010111534A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring inhibitors of hepatitis c |
| WO2010111673A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Substituted bicyclic hcv inhibitors |
| WO2010117977A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2010117635A1 (en) | 2009-03-30 | 2010-10-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7659270B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7759495B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7745636B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7741347B2 (en) * | 2007-05-17 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8637561B2 (en) * | 2009-02-17 | 2014-01-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked diimidazole derivatives |
| TWI476190B (zh) * | 2009-03-30 | 2015-03-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | Ｃ型肝炎病毒抑制劑 |
| RS56654B8 (sr) * | 2009-05-13 | 2021-06-30 | Gilead Pharmasset Llc | Antiviralna jedinjenja |
| US20110281910A1 (en) * | 2009-11-12 | 2011-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
-
2010
- 2010-11-30 RU RU2010148813/04A patent/RU2452735C1/ru active
-
2011
- 2011-11-28 ES ES14002393.8T patent/ES2652170T3/es active Active
- 2011-11-28 KR KR1020137017088A patent/KR101771093B1/ko active IP Right Grant
- 2011-11-28 EA EA201300494A patent/EA020949B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-11-28 CA CA2832426A patent/CA2832426C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-28 LT LTEP14002393.8T patent/LT2808325T/lt unknown
- 2011-11-28 US US13/990,428 patent/US9428491B2/en active Active
- 2011-11-28 DK DK14002393.8T patent/DK2808325T3/en active
- 2011-11-28 EP EP11844522.0A patent/EP2657231A4/en not_active Withdrawn
- 2011-11-28 AU AU2011337290A patent/AU2011337290B2/en not_active Ceased
- 2011-11-28 UA UAA201307488A patent/UA111832C2/uk unknown
- 2011-11-28 WO PCT/RU2011/000932 patent/WO2012074437A2/ru active Application Filing
- 2011-11-28 EP EP14002393.8A patent/EP2808325B1/en not_active Not-in-force
- 2011-11-28 GE GEAP201113213A patent/GEP20156263B/en unknown
- 2011-11-28 HU HUE14002393A patent/HUE037742T2/hu unknown
- 2011-11-28 JP JP2013541951A patent/JP5994131B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-28 PL PL14002393T patent/PL2808325T3/pl unknown
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008021927A2 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2009020825A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis c |
| WO2009020828A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of methyl ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1h-imidazol-5-yl)-4-biphenylyl)-1h-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt |
| WO2010065668A1 (en) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hcv ns5a |
| WO2010065681A1 (en) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hcv ns5a |
| WO2010096302A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2010096462A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Linked diimidazole derivatives |
| WO2010096777A1 (en) | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hcv ns5a |
| WO2010111534A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring inhibitors of hepatitis c |
| WO2010111673A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Substituted bicyclic hcv inhibitors |
| WO2010117635A1 (en) | 2009-03-30 | 2010-10-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2010117977A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| BERGE S.M. ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J.PHARM.SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19, XP002675560, DOI: doi:10.1002/jps.2600660104 |
| DE CLERCQ E.: "Recent highlights in the development of new antiviral drugs", CURR OPIN MICROBIOL., vol. 8, no. 5, 2005, pages 552 - 560, XP005088998, DOI: doi:10.1016/j.mib.2005.08.010 |
| HAYDEN F.G.: "Respiratory viral threats", CURR. OPIN. INFECT. DIS., vol. 19, no. 2, 2006, pages 169 - 178, XP009129687 |
| HENTER J. I.; CHOW C.B.; LEUNG C.W; LAU Y.L.: "Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection", LANCET, vol. 367, no. 9513, 2006, pages 870 - 873, XP025094295, DOI: doi:10.1016/S0140-6736(06)68232-9 |
| JAIN R.; CLARK N.M.; DIAZ-LINARES M.; GRIM S.A.: "Limitations of current antiretroviral agents and opportunities for development", CURR. PHARM. DES., vol. 12, no. 9, 2006, pages 1065 - 1074 |
| LEDNICKY J.A.; RAYNER J.O: "Uncommon respiratory pathogens", CURR. OPIN. PULM. MED., vol. 12, no. 3, 2006, pages 235 - 239 |
| LIU J.P.: "Avian influenza - a pandemic waiting to happen?", J. MICROBIOL. IMMUNOL. INFECT., vol. 39, no. 1, 2006, pages 4 - 10 |
| ROSSIGNOL, JF; KEEFFE, EB, FUTURE MICROBIOL., vol. 3, 2008, pages 539 - 545 |
| See also references of EP2657231A4 |
Cited By (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9586978B2 (en) | 2009-06-11 | 2017-03-07 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| US8691938B2 (en) | 2009-06-11 | 2014-04-08 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| US10039754B2 (en) | 2009-06-11 | 2018-08-07 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| US10028937B2 (en) | 2009-06-11 | 2018-07-24 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| US8921514B2 (en) | 2009-06-11 | 2014-12-30 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| US8686026B2 (en) | 2010-06-10 | 2014-04-01 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| EP2651926A2 (en) * | 2010-12-15 | 2013-10-23 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| EP2651926A4 (en) * | 2010-12-15 | 2014-07-09 | Abbvie Inc | ANTI-VIRAL COMPOUNDS |
| US10201541B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US9717712B2 (en) | 2013-07-02 | 2017-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus |
| US9770439B2 (en) | 2013-07-02 | 2017-09-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US9775831B2 (en) | 2013-07-17 | 2017-10-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV |
| US9744170B2 (en) | 2014-01-03 | 2017-08-29 | Abbvie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| US10105365B2 (en) | 2014-01-03 | 2018-10-23 | Abbvie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| US9333204B2 (en) | 2014-01-03 | 2016-05-10 | Abbvie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| US10617675B2 (en) | 2015-08-06 | 2020-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2018160090A1 (ru) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Александр Васильевич ИВАЩЕНКО | Противовирусная композиция и способ ее применения |
| WO2020246910A1 (ru) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Александл Васильевич ИВАЩЕНКО | АНЕЛИРОВАННЫЕ 9-ГИДРОКСИ- 1,8 - ДИОКСО- 1, 3,4, 8 -ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРИДО [1,2-α] ПИРАЗИН-7 - КАРБОКСАМИДЫ - ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ ВИЧ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2652170T3 (es) | 2018-01-31 |
| KR101771093B1 (ko) | 2017-08-24 |
| AU2011337290A1 (en) | 2013-05-09 |
| JP2013544281A (ja) | 2013-12-12 |
| US9428491B2 (en) | 2016-08-30 |
| WO2012074437A3 (ru) | 2012-09-13 |
| GEP20156263B (en) | 2015-03-25 |
| EA020949B1 (ru) | 2015-02-27 |
| HUE037742T2 (hu) | 2018-09-28 |
| EP2657231A2 (en) | 2013-10-30 |
| US20130253008A1 (en) | 2013-09-26 |
| EA201300494A1 (ru) | 2013-08-30 |
| KR20140027076A (ko) | 2014-03-06 |
| CA2832426C (en) | 2017-07-18 |
| EP2808325A1 (en) | 2014-12-03 |
| JP5994131B2 (ja) | 2016-09-21 |
| EP2808325B1 (en) | 2017-10-25 |
| EP2657231A4 (en) | 2014-01-15 |
| RU2452735C1 (ru) | 2012-06-10 |
| CA2832426A1 (en) | 2012-06-07 |
| DK2808325T3 (en) | 2018-01-02 |
| LT2808325T (lt) | 2018-02-12 |
| UA111832C2 (uk) | 2016-06-24 |
| AU2011337290B2 (en) | 2016-06-16 |
| PL2808325T3 (pl) | 2018-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2452735C1 (ru) | Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения | |
| US9120779B2 (en) | Inhibitors of HCV NS5A | |
| US8709999B2 (en) | Substituted bicyclic HCV inhibitors | |
| US8822520B2 (en) | Substituted bicyclic HCV inhibitors | |
| TW201201801A (en) | Inhibitors of HCV NS5A protein | |
| US20130296311A1 (en) | Inhibitors of hcv ns5a | |
| JP2016538252A (ja) | 置換された（ｓ）−（２ｒ，３ｒ，５ｒ）−３−ヒドロキシ−（５−ピリミジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イルメチルアリールホスホロアミデート | |
| RU2518369C1 (ru) | Алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний | |
| RU2553996C1 (ru) | Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси-(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты | |
| JP2016507554A (ja) | ［（ｓ）−１−（（ｓ）−２−｛５−［４−（４−｛２−［（ｓ）−１−（（ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ブタ−１，３−ジイニル）−フェニル］−１ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸アルキル・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、ウイルス性疾病の治療のための医薬、方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11844522 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A2 |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2011337290 Country of ref document: AU Date of ref document: 20111128 Kind code of ref document: A |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 201300494 Country of ref document: EA |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2013541951 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 13990428 Country of ref document: US |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: A201307488 Country of ref document: UA |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2011844522 Country of ref document: EP |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 20137017088 Country of ref document: KR Kind code of ref document: A |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 13213 Country of ref document: GE |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2832426 Country of ref document: CA |