WO2018160090A1 - Противовирусная композиция и способ ее применения - Google Patents
Противовирусная композиция и способ ее применения Download PDFInfo
- Publication number
- WO2018160090A1 WO2018160090A1 PCT/RU2017/000211 RU2017000211W WO2018160090A1 WO 2018160090 A1 WO2018160090 A1 WO 2018160090A1 RU 2017000211 W RU2017000211 W RU 2017000211W WO 2018160090 A1 WO2018160090 A1 WO 2018160090A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- inhibitor
- pharmaceutical composition
- antiviral
- composition according
- effective amount
- Prior art date
Links
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 79
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims abstract description 45
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 78
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 78
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 34
- -1 2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- RICZEKWVNZFTNZ-LFGITCQGSA-N narlaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N1C[C@H]2[C@H](C2(C)C)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C(=O)NC1(CS(=O)(=O)C(C)(C)C)CCCCC1 RICZEKWVNZFTNZ-LFGITCQGSA-N 0.000 claims description 16
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 15
- FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N daclatasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=C(NC=2)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CN1 FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N 0.000 claims description 15
- 229960005449 daclatasvir Drugs 0.000 claims description 14
- JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N simeprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCN(C)C(=O)[C@H]1[C@H](C(N2)=O)C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1SC=C(N=1)C(C)C)C)OC)NS(=O)(=O)C1CC1 JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N 0.000 claims description 14
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 claims description 13
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 13
- BVAZQCUMNICBAQ-PZHYSIFUSA-N elbasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=C3O[C@H](N4C5=CC=C(C=C5C=C4C3=CC=2)C=2N=C(NC=2)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)C=2C=CC=CC=2)=CN1 BVAZQCUMNICBAQ-PZHYSIFUSA-N 0.000 claims description 11
- 229950003504 narlaprevir Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002007 elbasvir Drugs 0.000 claims description 9
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002091 simeprevir Drugs 0.000 claims description 9
- FHCUMDQMBHQXKK-CDIODLITSA-N velpatasvir Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)OC)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H](C2)COC)C=2NC(=CN=2)C=2C=C3C(C4=CC5=CC=C6NC(=NC6=C5C=C4OC3)[C@H]3N([C@@H](C)CC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)=CC=CC=C1 FHCUMDQMBHQXKK-CDIODLITSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000863 velpatasvir Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229960000518 ombitasvir Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940123014 DNA polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 claims description 6
- 229940074761 olysio Drugs 0.000 claims description 5
- HSIDWXYUJAUALR-UHFFFAOYSA-N [4-(difluoromethoxy)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(OC(F)F)C=C1 HSIDWXYUJAUALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 claims 7
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 108700008776 hepatitis C virus NS-5 Proteins 0.000 abstract description 4
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229940076563 sovaldi Drugs 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 16
- 229960002063 sofosbuvir Drugs 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- IPHULAIUXUVCHH-VPCXQMTMSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C[C@@]1(F)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 IPHULAIUXUVCHH-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 9
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- ATOLIHZIXHZSBA-BTSKBWHGSA-N methyl n-[(1r)-2-[(2s)-2-[5-[4-[6-[2-[(2s)-1-[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3h-benzimidazol-5-yl]thieno[3,2-b]thiophen-3-yl]phenyl]-1h-imidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-1-phenylethyl]carbamate Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC2=CC(C=3C=4SC=C(C=4SC=3)C=3C=CC(=CC=3)C=3N=C(NC=3)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@H](NC(=O)OC)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1 ATOLIHZIXHZSBA-BTSKBWHGSA-N 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124683 HCV polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229940039283 epclusa Drugs 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- ZRNCXSSLMGCNID-JEDNCBNOSA-N cyclobutyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(=O)OC1CCC1 ZRNCXSSLMGCNID-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- VRTWBAAJJOHBQU-KMWAZVGDSA-N ledipasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N([C@@H](C1)C=2NC(=CN=2)C=2C=C3C(F)(F)C4=CC(=CC=C4C3=CC=2)C=2C=C3NC(=NC3=CC=2)[C@H]2N([C@@H]3CC[C@H]2C3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)CC21CC2 VRTWBAAJJOHBQU-KMWAZVGDSA-N 0.000 description 3
- 229960002461 ledipasvir Drugs 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 108010029660 Intrinsically Disordered Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101710142253 Protein NS4 Proteins 0.000 description 2
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- LSYBRGMTRKJATA-IVEWBXRVSA-N odalasvir Chemical compound C1=C2NC([C@H]3N([C@H]4CCCC[C@H]4C3)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(C(CC1)=CC=2)=CC=2CCC2=CC=C1C=C2C1=CC=C(N=C(N2)[C@H]3N([C@H]4CCCC[C@H]4C3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)C2=C1 LSYBRGMTRKJATA-IVEWBXRVSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- TTZHDVOVKQGIBA-IAAJYNJHSA-N propan-2-yl (2s)-2-[[[(2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)COP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IAAJYNJHSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229950010407 samatasvir Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 1-[(2s,3s,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 0.000 description 1
- WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)pentyl]1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(CCC)CN1C=NC=N1 WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- IWFHOSULCAJGRM-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 IWFHOSULCAJGRM-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- POVRGXWTXPNPBW-NIJRPICPSA-N CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)C1c1nc(cc(cc2)-c3c[s]c4c3[s]cc4C(CC3)=CC=C3c3cnc(C(CCC4)N4C([C@@H](c4ccccc4)NC(OC)=O)=O)[nH]3)c2[nH]1)=O)NC(OC)=O Chemical compound CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)C1c1nc(cc(cc2)-c3c[s]c4c3[s]cc4C(CC3)=CC=C3c3cnc(C(CCC4)N4C([C@@H](c4ccccc4)NC(OC)=O)=O)[nH]3)c2[nH]1)=O)NC(OC)=O POVRGXWTXPNPBW-NIJRPICPSA-N 0.000 description 1
- IQVKTVMOKCCANC-SXXQQZPASA-N CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c(cc2-c3ccccc3)ccc2C#CC#Cc2cnc([C@H](CCC3)N3C([C@@H](c3ccccc3)NC(OC)=O)=O)[nH]2)[nH]1)=O)NC(OC)=O Chemical compound CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c(cc2-c3ccccc3)ccc2C#CC#Cc2cnc([C@H](CCC3)N3C([C@@H](c3ccccc3)NC(OC)=O)=O)[nH]2)[nH]1)=O)NC(OC)=O IQVKTVMOKCCANC-SXXQQZPASA-N 0.000 description 1
- HOTRKRPATQLCJE-JMRNWCASSA-N C[C@@H](C(OC1CCC1)=O)NP(/C=[O]/c1ccccc1)(OCC([C@H]([C@@]1(C)F)N)O[C@H]1N(C=CC(N1)=O)C1=O)=O Chemical compound C[C@@H](C(OC1CCC1)=O)NP(/C=[O]/c1ccccc1)(OCC([C@H]([C@@]1(C)F)N)O[C@H]1N(C=CC(N1)=O)C1=O)=O HOTRKRPATQLCJE-JMRNWCASSA-N 0.000 description 1
- CAGRIHGHQBNQSE-IFPGASCBSA-N C[C@@H](C(OC1CCC1)=O)N[P@](OC[C@H]([C@H]([C@@]1(C)F)O)O[C@H]1N(C=CC(N1)=O)C1=O)(Oc1ccccc1)=O Chemical compound C[C@@H](C(OC1CCC1)=O)N[P@](OC[C@H]([C@H]([C@@]1(C)F)O)O[C@H]1N(C=CC(N1)=O)C1=O)(Oc1ccccc1)=O CAGRIHGHQBNQSE-IFPGASCBSA-N 0.000 description 1
- 0 C[C@@](C(OC1CCC1)=O)N[P@@](OCC([C@@](*)[C@@]1(C)F)O[C@]1N(C=CC(N1)=O)C1=O)(Oc1ccccc1)=O Chemical compound C[C@@](C(OC1CCC1)=O)N[P@@](OCC([C@@](*)[C@@]1(C)F)O[C@]1N(C=CC(N1)=O)C1=O)(Oc1ccccc1)=O 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940122604 HCV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124771 HCV-NS3 protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089180 daklinza Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- VQLXCAHGUGIEEL-FAOVPRGRSA-L disodium;[(2r,3r,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexyl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P(=O)([O-])OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O VQLXCAHGUGIEEL-FAOVPRGRSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAIRSYMCIVYSX-KMWAZVGDSA-N methyl n-[(2s)-1-[(5s)-5-[5-[9,9-difluoro-7-[2-[(1s,2s,4r)-3-[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3h-benzimidazol-5-yl]fluoren-2-yl]-1h-imidazol-2-yl]-4-azaspiro[2.4]heptan-4-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbama Chemical compound C([C@H](N1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)C2=NC=C(N2)C2=CC=C3C4=CC=C(C=C4C(F)(F)C3=C2)C2=CC=C3N=C(NC3=C2)[C@@H]2[C@H]3CC[C@H](C3)N2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC)CC21CC2 PIAIRSYMCIVYSX-KMWAZVGDSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- TTZHDVOVKQGIBA-YBSJRAAASA-N propan-2-yl (2s)-2-[[[(2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-YBSJRAAASA-N 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N taribavirin Chemical compound N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 1
- MJMNMZORBRTNGP-NFOLICFBSA-J tetrasodium;[(2r,3r,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-[[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carbamoyl-4h-pyridin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl]oxy-oxidophosphoryl]oxymethyl]-4-hydroxyoxolan-3-yl] phosphate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 MJMNMZORBRTNGP-NFOLICFBSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Definitions
- Hepatitis C caused by hepatitis C virus is one of the most common liver diseases and is widespread throughout the world. Based on the annual reports of the World Health Organization (WHO), more than 130-150 million people are infected with HCV and more than 700 thousand people die from HCV [WHO. Hepatitis C. WHO fact sheet N ° 164. Updated July 2016, http: // www, who. i nt / medi acentre / factsheets / fsl64 / en /]. HCV has a high genetic diversity and is characterized by regional variations in the HCV genotypes (gT).
- Genotype 1 (gTl) is the most common worldwide (83.4 million people, accounting for 46.2% of all cases of HCV infection), approximately one third of which are in East Asia. The next most common is genotype 3 (gT3). 54.3 million people (30, 1%) are infected with this genotype worldwide. Genotypes 2, 4, 6 make up 22.8% of all cases of HCV-infected humans, and genotype 5 (gT5) makes up the remaining ⁇ 1%. While genotypes 1 and 3 dominate in most countries, regardless of economic status, the largest fractions of genotypes 4 and 5 are in low-income countries [Messina, J. P. at al. Global Distribution and Prevalence of Hepatitis With Virus Genotypes. Hepatology 2015, 61 (1), 77-87.].
- Daclatasvir Daclatasvir, BMS-790052
- NS5A HCV Daclatasvir, BMS-790052
- NS5A inhibitors including Ledipasvir (Ledipasvir, GS-5885) [Link, J. O. et al. Discovery of ledipasvir (GS-5885): a potent, once-daily oral NS5A inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection J. Med. Chem. 2014, 57, 2033-2046. Guo, H. et al. Antiviral compounds. Patent WO 2010/132601, 2010. http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB / document_library / EPAR_Public_assessment_ report / human / 003850 / WC500177996.pdf. http://www.hcvdruginfo.ca/downloads/HCV_ ledipasvir.pdf],
- Ombitasvir (Ombitasvir, ABT-267) [Gardelli, C. et al. Phosphoramidate Prodrugs of 20-C- Methylcytidine for Therapy of Hepatitis C Virus Infection. J. Med. Chem. 2014, 57, 2047-2057. Patent WO 2010/144646, 2010.],
- Velapatasvir (Velpatasvir, VEL, GS-5816) [Patent WO 2015/1 10048, 2015. http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfdadocs / nda / 2016/2083410 riglsOOOPharmR.pdf]. http: // www. ilead.eom / ⁇ / media / files / pdfs / medicines / liver-disease / epclusa / epclusa_pi.pdf
- Hepavivir Hepavivir, AV-4025
- Ivachtchenko AV et al. Discovery of Novel Highly Potent Hepatitis With Virus NS5A Inhibitor (AV4025). J. Med. Chem. 2014, 57, 7716-7730. Patent WO 2012/074437, 2012. Patent US 9428491, 2016.], AV-4056 and AV-4058 [US 9428491.], AV-4067 and AV-4084 [Pat. Appl. US 14 / 845,333.],
- Odalasvir (ACH-3102) [Nakamoto S. et al. Hepatitis C virus NS5A inhibitors and drug resistance mutations. World J. Gastroenterol. 2014, 20 (1 1), 2902-2912.].
- NS5A and NS5B inhibitors allow not only to exclude the use of interferon and ribavirin for the treatment of hepatitis C, but also to radically increase the effectiveness of treatment.
- Clinical trials of the combined drug Epclusa (Epclusa tablet contains 400 mg Sofosbuvir and 100 mg Velapatasvir) showed high efficacy (SVR12> 95%) in subjects without cirrhosis and in subjects with compensated cirrhosis genotype 1, 2, 3, 4, 5 and 6 HCV infections in adults [http: //vvww.gilead.eom/ ⁇ /media files / pdfs / medicines / Uver-dis epclusa / epclusa_pi.pdfj.
- protease inhibitors have also been used successfully in combination therapy for hepatitis C, including Narlaprevir (Narlaprevir, SCH 900518), an inhibitor of unstructured HCV 3 protein (NS3 HCV) [Arasappan A, et al. Discovery of Narlaprevir (SCH 900518): A Potent, Second Generation HCV NS3 Serine Protease Inhibitor. ACS Med. Chem.
- an antiviral composition containing, as a prodrug, an NS5B HCV polymerase inhibitor, the PSI-7851 phosphoramidate nucleotide, which is isopropyl (8) -2- ⁇ [(2K, 3K, 5K) -5- (2,4-dioxo -3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl) -4-fluoro-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydrofuran-2-ylmethoxy] phenoxyphosphorylamino ⁇ propionate or its phosphorus stereoisomers (Rp isomer: PSI -7976 and Sp isomer: PSI-7977) [Patent US 7964580 (201 1), RU 2478104 (2013)].
- An antiviral composition comprising PSl-7977, known as Sovaldi ® and Sofosbuvir http://www.gilead.eom/ ⁇ /media/Files/ pdfs / medicines / liver-disease / sovaldi / sovaldi_pi.pdf] is currently widely used for combined treatment of hepatitis C, including, together with NS5A inhibitors HCV, NS3, NS3 / 4 and other antiviral components.
- PSI-7851 and its stereoisomers PSI-7976 and PSI-7977 are metabolized to triphosphate PSI-7409, which is an inhibitor of NS5B HCV polymerase [E. Murakami et al. Mechanism of activation of PSI-7851 and its diastereoisomer PSI-7977. J Biol. Chem. 2010, 285 (45), 34337-34347].
- antiviral compositions containing, as a prodrug of an NS5B HCV polymerase inhibitor, a previously unknown compound of the general formula 1 or its phosphorus stereoisomer of formula 1.1 or 1.2 are an effective antiviral agent, including for the treatment of hepatitis C
- an antiviral composition in the form of tablets including 400 mg of Sovaldi ® , which is the most effective daily dose.
- New antiviral the composition is more effective in the treatment of hepatitis C, because it includes an active component, in particular, a prodrug of formula 1.1, which is more efficiently metabolized in the liver of a mammal to triphosphate PSI-7409, which is an inhibitor of NS5B HCV polymerase. This allows you to reduce the daily dose of the prodrug of formula 1.1 in comparison with the dose of Sovaldi ® . The latter, in turn, will reduce side effects.
- active component refers to a physiologically active substance of a synthetic or other (biotechnological, plant, animal, bactericidal, etc.) origin having pharmacological activity, which is an active ingredient in a pharmaceutical composition.
- crystalline form is the structure of a substance, characterized by the packing of the molecules that form them into one of the types of crystal lattice.
- polycrystalline form is a structure of a substance having a polycrystalline structure, i.e. consisting of many small single crystals, i.e. crystallites of a certain crystalline form.
- drug means a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments, and other formulations intended to restore, correct, or alter physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.
- composition means a composition comprising a compound of general formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible fillers, solvents, diluents, carriers, auxiliary, dispensing and perceptive means, delivery vehicles, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, regulators of prolonged delivery, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
- delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, regulators of prolonged delivery, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
- suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
- the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
- the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
- suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
- excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
- grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
- lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
- the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
- Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular forms of administration and rectal forms of administration.
- inert excipient refers to a compound that is used to produce a pharmaceutical composition and is generally safe, non-toxic, neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipients that are acceptable for veterinary use, as well as pharmacologically acceptable for human use.
- the compounds of this invention may be administered separately, but will usually be administered in a mixture with one or more pharmaceutically acceptable excipients, diluents or carriers selected according to the intended route of administration and standard pharmaceutical practice.
- terapéuticaally effective amount means the amount of a substance, prodrug, or drug necessary to reduce the symptoms of a disease in a subject.
- the dose of a substance, prodrug or drug will meet the individual requirements in each case. This dose can vary widely depending on many factors, such as the severity of the disease to be treated, the age and general health of the patient, other drugs with which the patient is being treated, the method and form of administration and the experience of the attending physician.
- the daily dose is from about 0.01 to 10 g, including all values between them, per day, in monotherapy and / or in combination therapy.
- a preferred daily dose is from about 0.1 to 7 g per day.
- treatment is started with a large initial “loading dose” to quickly reduce or eliminate the virus accompanying the decreasing dose to a level sufficient to prevent an outbreak of infection.
- subject means a mammal that includes, but is not limited to, cattle, pigs, sheep, chicken, turkeys, buffalos, llamas, ostriches, dogs, cats, and humans, preferably the subject is a human. It is contemplated that in the method of treating a subject, any of the prodrugs may be common formula 1, its stereoisomers, isotopically enriched analogs, its pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline and polymorphic forms, or in combination with another compound, including an NS5A HCV inhibitor.
- the subject of this invention is an antiviral pharmaceutical composition containing, as a prodrug, an inhibitor of the NS5B HCV polymerase cyclobutyl (5 -2- ⁇ [(2 g, 3 g, 4 g, 5L) -5- (2,4-dioxo-3,4- dihydro-2H-pyrimidin-1-yl) -4-fluoro-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydrofuran-2-ylmethoxy] phenoxyphosphorylamino ⁇ propanoate of the general formula 1, and / or its phosphorus stereoisomer (Sp stereoisomer: formulas 1.1 or i? p stereoisomer: formulas 1.2), their isotope-rich analogue, crystalline or polycrystalline form.
- an inhibitor of the NS5B HCV polymerase cyclobutyl 5 -2- ⁇ [(2 g, 3 g, 4 g, 5L) -5- (2,4-dioxo
- a preferred antiviral pharmaceutical composition comprises, as a prodrug, an inhibitor of NS5B HCV polybase cyclobutyl (S) -2 - ⁇ (S) - [(2K, ZK, 4K, 5K) -5- (3,4-dihydro-2,4-dioxo 2 ⁇ pyrimidin-1-yl) -3-hydroxy-4-methyl-4-fluoro-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy] -phenoxy-phosphorylamino ⁇ -propanoate of formula 1.1, its isotopically enriched analogue, crystalline or polycrystalline form.
- the new antiviral pharmaceutical composition is more effective than known compositions, including containing Sovaldi ® as an inhibitor of NS5B HC V polymerase
- a subject of the present invention is an antiviral pharmaceutical composition for treating hepatitis C virus in mammals, comprising a prodrug of general formula 1 or a stereoisomer thereof, an isotope-enriched analogue, crystalline or polycrystalline form, optionally in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, additive or diluent.
- the antiviral pharmaceutical composition may be in the form of a wide variety of orally administered dosage forms and carriers, including in the form of tablets, coated tablets, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions, syrup or suspension.
- the antiviral pharmaceutical composition of the present invention is effective when administered as a suppository.
- the most convenient route of administration is usually oral using the usual daily dosage regimen, which can be adjusted to depending on the severity of the disease and the patient's response to the antiviral and antitumor drug.
- An antiviral pharmaceutical composition with one or more conventional excipients, carriers or diluents may be presented in the form of pharmaceutical compositions and unit doses.
- the pharmaceutical compositions and unit dosage forms may be comprised of the usual ingredients in the usual proportions with or without additional active compounds and dosage forms.
- the antiviral composition may contain any appropriate effective amount of the active ingredient commensurate with the prescribed daily dose.
- the antiviral composition may be used in the form of solids, such as tablets or filled capsules, in the form of semi-solid powders, sustained release preparations or liquids, such as suspensions, emulsions or filled capsules for oral administration; or in the form of suppositories for rectal or vaginal administration.
- a typical preparation will contain from about 5% weight. up to 95% weight.
- preparation or “dosage form” is intended to include both solid and liquid compositions of the active compound, and one skilled in the art will understand that the active ingredient may exist in the form of various preparations depending on the required dose and pharmacokinetic parameters.
- Solid form preparations include powders, tablets, pills, capsules, suppositories, and dispersible granules.
- a solid carrier may be one or more substances that can also act as diluents, flavoring agents, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders, preservatives, tablet disintegrating agents or encapsulating material.
- the carrier is usually a finely divided solid which is a mixture with the finely divided active component.
- the active component is usually mixed with a carrier having the necessary binding ability, in suitable proportions, and compressed into the desired shape of the desired size.
- Suitable carriers include, but are not limited to, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, low melting wax, cocoa butter and the like.
- Solid form preparations may contain, in addition to the active component, colorants, flavors, stabilizers, buffers, artificial and natural sweeteners, dispersants, thickeners, solubilizing agents and the like.
- Liquid formulations are also suitable for oral administration.
- Liquid dosage forms are emulsions, syrups, elixirs and aqueous suspensions. These include solid form preparations which are intended to be converted to liquid preparations immediately prior to use.
- Emulsions can be prepared in solutions, for example, in aqueous solutions of propylene glycol or may contain emulsifiers such as lecithin, sorbitan monooleate or gum arabic.
- Aqueous suspensions may be prepared by dispersing the finely divided active component in water with viscous materials such as natural or synthetic gums, resins, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and other well-known suspending agents.
- An antiviral pharmaceutical composition may be prepared for administration in the form of suppositories.
- a low melting wax such as a mixture of fatty acid glycerides or cocoa butter, is first melted and the active component is dispersed homogeneously, for example by stirring. The molten homogeneous mixture is then poured into molds of a convenient size, allowed to cool and harden.
- An antiviral pharmaceutical composition may be prepared for vaginal administration.
- suppositories, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays containing, in addition to the active ingredient, such carriers as are known in the art will be appropriate.
- an antiviral pharmaceutical composition which together with a new prodrug of general formula 1 or a stereoisomer of formula 1.1, an isotopically enriched analogue, crystalline or polycrystalline form, further comprises an antiviral or anticancer agent in a therapeutically effective amount.
- an antiviral pharmaceutical composition which, together with a new prodrug of general formula 1 or a stereoisomer of formula 1.1, an isotopically enriched analogue, crystalline or polycrystalline form, further comprises a therapeutically effective amount of an HCV NS5A inhibitor selected from the group consisting of Daclatasvir (Daklinza) , BMS790052) Hepavivir (AV-4025), AV-4056 and AV-4058, Ombitasvir (AVT-267), Elbasvir (MK-8742) or Velpatasvir (Velpatasvir) (VEL, GS-5816) or Narlaprevir (Narlaprevir, SCH 900518) - n inhibitor Structured HCV protein 3 (NS3 HCV or Simeprevir (Simeprevir, Olysio) inhibitor unstructured protein NS3 / NS4 HCV.
- an HCV NS5A inhibitor selected from the group consisting of Daclatasvir (Daklin
- An antiviral pharmaceutical composition which, together with a new prodrug of general formula 1 or a stereoisomer of formula 1.1, an isotope-enriched analogue, crystalline or polycrystalline form, further comprises a therapeutically effective amount of an HBV DNA polymerase inhibitor and an HIV-1 reverse transcriptase (RT) inhibitor, is also more preferred. .
- the subject of the present invention is a method for the combined treatment of viral and cancer diseases in a subject in need thereof, said method comprising the sequential or simultaneous administration of a therapeutically effective amount of an antiviral pharmaceutical composition comprising a prodrug of general formula 1 or its stereoisomer of formula 1.1, an isotopically enriched analogue , crystalline or polycrystalline form and other antiviral or anticancer agents. It is clear that the time between separate administration of drugs can be in a range that includes any time range.
- the subject of the present invention is a method for the combined treatment and / or prophylaxis of a subject in need thereof, said method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an antiviral pharmaceutical composition containing, as a prodrug, an inhibitor of NS5B HCV polymerase cyclobutyl (.5) -2 - ⁇ [(2 ⁇ ZL, 47g, 5L) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl) -4-fluoro-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydrofuran-2-ylmethoxy] -phenoxy-phosphorylamino ⁇ - propanoate of general formula 1, and / or its phosphorus stereoisomer (5p stereoisomer: formula 1.1 or Rp stereoisomer: formula 1.2), their isotope-rich analogue, crystalline or polycrystalline form, according to this invention, which may include an additional therapeutically effective amount of one or more
- HCV NS3 protease inhibitors [US US 20140296136, US 8,987,195, US 7973040, US 2012214783], NSV HCV inhibitors [EP1497282], HCV NS3 / NS4 inhibitors [EP 2364984] inhibitors of NS5A HCV [C. Wang et al. Hepatitis C virus RNA elimination and development of resistance in replicon cells treated with BMS-790052. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56, 1350-1358. https://en.wikipedia.org/wiki/Daclatasvir; A.V. Ivachtchenko et al.
- another antiviral agent is, but is not limited to: interferon alpha, interferon beta, pegylated interferon alpha, ribavirin, levovirin, viramidine, another nucleoside HCV polymerase inhibitor, non-nucleoside HCV polymerase inhibitor, HCV protease inhibitor, HCV x an inhibitor or HCV fusion inhibitor, an HBV DNA polymerase inhibitor, and an HIV-1 reverse transcriptase (RT) inhibitor.
- RT HIV-1 reverse transcriptase
- the administration of drugs can be simultaneous or sequential with respect to a prodrug of general formula 1 or its stereoisomers, isotope-enriched analogs, crystalline or polycrystalline forms.
- the term “treating” a viral infection as used herein, also includes the treatment or prophylaxis of a disease or condition associated with an indirect viral infection, or their clinical symptoms.
- a new antiviral pharmaceutical composition comprising a prodrug of general formula 1 and / or its stereoisomer of formula 1.1, is more effective than the known antiviral composition, including more effective than containing Sovaldi ® .
- Sovaldi ® with respect to the lb (gTlb) HCV genotype has an EU 50 of 0.045-0.170 ⁇ [http://www.hcvdruginfo.ca/downloads/HCV Sofosbuvir.pdfl and an ESED of 0.59 ⁇
- the new prodrug of formula 1.1 has an EU of 50 15.0-27.0 pM and EC90 128.0 pM (Table 2), i.e. the new prodrug of formula 1.1 is more than three times more active than Sovaldi ® .
- Example 1 The synthesis protocol of the prodrug cyclobutyl (5) -2 - ⁇ [(2?, 3 ⁇ , 4 ⁇ , 5 /?) - 5- (3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrimidin-1-yl ) -3-hydroxy-4-methyl-4-fluoro-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy] -phenoxy-phosphorylamino ⁇ -propanoate of the general formula (1) and its stereoisomers of the formula 1.1 and the formula 1.2 (Scheme 1).
- solubility of crystalline and polycrystalline forms after recrystallization from various solvents at pH 2 and pH 7 is close and is 0.18 - 0.25 mg / ml.
- the exception is a polycrystalline sample obtained by recrystallization from dimethyl sulfoxide, the solubility of which is slightly higher and has a value of 0.63 - 0.67 mg / ml (Table 1).
- Prodrug of Formula Form Solubility, mg / ml
- Acetic Acid Polycrystal 0.63 0.009 0.67 0.041
- Example 2 Obtaining an antiviral composition in the form of tablets. Starch (500 mg), ground lactose (800 mg), talc (200 mg), and 1500 mg of a prodrug of formula 1.1 were mixed together and pressed into a bar. The resulting bar was crushed into granules and sieved through a sieve to collect 14-16 mesh granules. The granules thus obtained were formed into tablets of a suitable form weighing 400 or 800 mg each.
- Example 3 Obtaining an antiviral composition in the form of capsules.
- a prodrug of formula 1.1 was thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 1: 1.
- the resulting powder mixture was packaged in suitable gelatin capsules of 200 mg and 400 mg in each capsule.
- Example 4 Obtaining an antiviral composition in the form of compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of a prodrug of formula 1.1, 300 ml of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of water for injection were mixed. The resulting solution was filtered, placed in ampoules of 5 ml and sealed.
- Example 5 Determination of anti-HCV activity and cytotoxicity of compositions comprising prodrugs of the formula 1.1 and Sovaldi ® .
- a Huh7 human hepatocellular carcinoma cell line stably transfected with hepatitis C virus replicon (HCV) was used.
- 50 ⁇ l of cell suspension in complete culture medium (DMEM IX, Cellgro; cat. # 10-013-CV) was transferred to 96- well plates with a total density of 7500 cells per well.
- Serial dilution of the tested prodrugs was prepared from a freshly prepared 200-fold stock solution in DMSO with AND concentration points with a dilution step of 3 from 20 nM in complete medium and used as 2-fold solutions. Not less than 4 hours after planting, 50 ⁇ l of serial dilutions of prodrugs were added. The final concentration of prodrugs ranged from 10 nM to 0.1 pM, and DMSO - 0.5%.
- the plate with cells was incubated for 3 days at 37 ° C in a humidified atmosphere of 5% C0 2 . After incubation, the medium was removed by inverting the plate with gentle shaking.
- Cells were fixed with 100 ⁇ l of a 1: 1 solution of acetone: methanol for 1 minute, washed 3 times with phosphate buffer (PBS) and then blocked with 150 ⁇ l / well of 10% bovine fetal serum (FBS) in PBS or for one hour at room temperature. Then the cells were washed 3 times with PBS and incubated for 2 hours at 37 ° C with 100 ⁇ l / well of antibodies to non-structural protein 5B (NS5B) HCV (Affinity BioReagents; cat. # MA1-080, stock solution (1 mg / ml) was diluted 1: 4000 in 10% FBS-PBS).
- NBS non-structural protein 5B
- Sovaldi ® has an EC of 50 45.0-170.0 pM and an EC90 of 520.0.0 pM
- the new prodrug of formula 1.1 has an EC 50 15.0-27.0 pM and EC 0 128.0 pM (Table 2).
- the new prodrug of formula 1.1 is more than three times more active than Sovaldi ® .
- the cytotoxicity of the tested compositions, including prodrugs, was determined in parallel on the same Huh7 cell line using the ATPLite kit (Perkin-Elmer, Boston, USA) in accordance with the manufacturer's instructions. 50 ⁇ l of cell suspension in complete culture medium (DMEM IX, Cellgro; cat. # 10-013-CV) was transferred into 96-well plates with black walls and a transparent bottom with a total density of 7500 cells per well. After 18 hours after cell planting, 50 ⁇ l of serial dilutions of the compounds were added. The plate with cells was incubated for 4 days at 37 ° C in a humidified atmosphere of 5% C0 2 .
- the cells were then washed 2 times with 200 ⁇ l / well of PBS and lysed by adding 50 ⁇ l / well of lysis buffer (all reagents from the ATPLite kit). After stirring for 5 minutes on a shaker, 50 ⁇ l / well of substrate was added. After an additional 5-minute incubation, the plate was stored for 10 minutes in the dark and the luminescence in the wells was read using a multifunctional reader Victor 3 V 1420 (Perkin Elmer). The SS 50 values of the tested compounds were determined by constructing a cytotoxicity curve in the GraphPad Prizm program.
- Example 6 Determination of the kinetic solubility of substances.
- the principle of the method is dissolved in DMSO to a concentration of 10 mM, then introduced into an aqueous solvent (phosphate buffer, water, universal buffers with different pH) to a concentration of 200 ⁇ M.
- aqueous solvent phosphate buffer, water, universal buffers with different pH
- the resulting solution was incubated for one hour at room temperature on a shaker in a 96-well filter plate (Millipore's MultiScreen Solubility Filter Plate), after which the precipitate was filtered off under vacuum.
- the absorption spectrum of the substance is recorded on a spectrophotometer in the range of 240-400 nm in increments of 10 nm.
- For quantitative solubility calculations use a calibration curve of standard solutions (0 - 200 ⁇ M) with a content of 40% acetonitrile. The range of detectable concentrations is 3-200 ⁇ M. Testing is carried out in duplicates.
- Calibration standards were prepared from 50-fold stock solutions in DMSO, followed by dilution in a buffer with 40% acetonitrile, which was added to ensure complete solubility of the test compound in the calibration sample.
- 6 standard samples with concentrations of 0.13.125, 12.5, 50, 100 and 200 ⁇ M were prepared in the wells of a 96-well UV plate by adding 4 ⁇ l of the corresponding 50x stock solutions in DMSO to 196 ⁇ l of buffer with 40% acetonitrile content. In this case, the concentration of DMSO at all points remained constant and was equal to 2% (v / v).
- a calibration curve was constructed for each compound according to the OD dependence at the selected wavelength versus concentration.
- Solubility was determined in a MultiScreen Solubility filter plate (Millipore Corp.) as follows: 196 ⁇ l buffer (without acetonitrile) and 4 ⁇ l JMM substance in DMSO or 4 ⁇ l DMSO (for a blank sample) were added to the well of a MultiScreen Solubility filter plate. The plate was incubated for one hour on a shaker (400 rpm) at room temperature. After incubation, the solutions were filtered through a filter plate using vacuum (10 "Hg) in a polypropylene plate with a U-shaped bottom.
- vacuum 10 "Hg
- the optical density of the obtained solutions was measured at the previously selected wavelength for each compound.
- Example 7 X-ray powder studies of samples of prodrugs. All diffraction patterns were recorded on a Bruker D8 Advance Vario diffractometer,
- Example 8 Determination of stability in biological environments of compositions comprising prodrugs of the formula 1.1.
- the starting compositions comprising prodrugs of formula 1.1 (test compound) were prepared at a concentration of 10 mM in DMSO, from which 100-fold working solutions were then prepared at a concentration of 100 ⁇ M in a mixture of acetonitrile: water with a volume ratio of 1: 1.
- the reaction mixture was prepared in 0.1 M potassium phosphate buffer (pH 7.4 BD Gentest) in a total final volume of 250 ⁇ l and contained 1 mM NADPH tetrasodium salt (AppliChem), 7 mM glucose-6-phosphate sodium salt (Sigma) , 1.5 U / ml glucose-6-phosphate dehydrogenase (Sigma), 3.3 mM MgCl 2 (Sigma), 5 mM uridine-5-diphosphate-glucuronic acid trisodium salt (UDFGK, Sigma) and 1 ⁇ M test compound (final concentrations indicated) .
- 1 mM NADPH tetrasodium salt AppliChem
- 7 mM glucose-6-phosphate sodium salt Sigma
- 1.5 U / ml glucose-6-phosphate dehydrogenase Sigma
- 3.3 mM MgCl 2 Sigma
- 5 mM uridine-5-diphosphate-glucuronic acid trisodium salt
- the metabolic reaction was initiated by adding a suspension of S9 human liver fractions (BD Gentest), the final protein concentration was 1 mg / ml.
- the reaction mixture was incubated at 37 ° C on a shaker (Vortemp56) with stirring at 400 rpm. At certain intervals (0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h), 30 ⁇ l of sampling was carried out, the reaction was stopped by adding 180 ⁇ l of cold acetonitrile containing an internal standard to the selected sample. Protein precipitation was carried out on ice for 15 minutes. After that, the samples were centrifuged for 10 min at 3000 rpm. 150 ⁇ l of the supernatant was selected for analysis. Incubation was carried out in two repetitions, each sample was measured twice.
- a test composition comprising a prodrug of formula 1.1 at a final concentration of 1 ⁇ M was incubated in artificial gastric juice (0.2% NaCl in 0.7% v / v HC1) and artificial intestinal juice (0.05 M KH 2 P0 4 , pH b) 6 , 75). Incubation was carried out in a shaker incubator (Vortemp56) at 37 ° C and stirring at 300 rpm. At certain intervals (0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h), sampling was carried out in 30 ⁇ l, the reaction was stopped by adding 180 ⁇ l of cold acetonitrile containing the internal standard to the sample. After that, the samples were centrifuged for 10 min at 3000 rpm. 150 ⁇ l of the supernatant was selected for analysis. Incubation was carried out in two repetitions, each sample was measured twice.
- test compound at a final concentration of 1 ⁇ M was incubated in pooled human blood plasma (Innovative Research). Incubation was carried out in a shaker incubator (Vortemp56) at 37 ° C and stirring at 300 rpm. At certain intervals (0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h), 30 ⁇ l of sampling was carried out, the reaction was stopped by adding 180 ⁇ l of cold acetonitrile containing an internal standard to the selected sample. After that, the samples were centrifuged for 10 min at 3000 rpm. 150 ⁇ l of the supernatant was selected for analysis. Incubation was carried out in two repetitions, each sample was measured twice.
- the MS / MS method was optimized in the MRM mode to achieve maximum sensitivity.
- the most intense MRM transition was used for the analyte and the internal standard.
- Chromatographic separation was performed on a YMC Triart C 18, 50x2 mm, 1.9 ⁇ m column in a gradient elution mode in the mobile phase with a composition of 0.1% formic acid in water - 0.1% formic acid in acetonitrile.
- Tolbutamide (Fluka) was used as an internal standard.
- Example 9 The study of the pharmacokinetics (PK) of compositions comprising a prodrug of formula 1.1 and Sovaldi® in rat liver.
- compositions comprising a prodrug of formula 1.1 and Sovaldi® for administration to rats.
- the test composition was administered at a dose of 50 mg / kg.
- compositions were prepared with a prodrug concentration of the formula 1.1 or Sovaldi ® _5.0 mg / ml in 0.5% hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) with the addition of 5% ethanol as follows: The required amount of HPMC was added to a sample of a prodrug of Formula 1.1 or Sovaldi and ground in a mortar, then the required amount of 5% ethanol in distilled water was gradually added portionwise, mixed thoroughly until a suspension suitable for intragastric administration was obtained.
- HPMC hydroxypropyl methylcellulose
- compositions comprising a prodrug of Formula 1.1 and Sovaldi ® to animals. Obtaining samples of blood plasma and liver. The study was conducted on laboratory rats of the Sprague Dawley line. Rats were divided into groups, according to the selected time points (1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 and 24 hours), 6 animals in the group. The animals were weighed, the volume of the administered composition, including the prodrug of formula 1.1 or Sovaldi ® , was calculated for each animal at a rate of 10 ml / kg. The introduction of compositions comprising a prodrug of formula 1.1 or Sovaldi ® , was carried out intragastrically through a tube.
- Sample preparation A sample of a liver weighing about 1 g was ground in a mortar while cooling with liquid nitrogen, the resulting powder was poured into a three-fold volume of methanol with 70% methanol with EDTA and homogenized using an Omni Bead Ruptor 24 homogenizer at a speed of 6.3 m / s for 45 sec 2 times with an interval of 10 sec . 40 ⁇ l of a ten-fold standard solution containing PSI-7409 and ⁇ 027-4261 (or methanol in the case of experimental samples) and 100 ⁇ l of an internal standard solution (5-bromuridine triphosphate) with a concentration of 25 t ng / ml were added to 360 ⁇ l of the obtained homogenate.
- an Omni Bead Ruptor 24 homogenizer at a speed of 6.3 m / s for 45 sec 2 times with an interval of 10 sec .
- the separation was carried out in a gradient mode: 0-0.3 min - 5% PFB; 3-3.4 min - 50% PFB; 3.6-4.5 min - 5% PFB, PSI-7409 and ⁇ 027-4261 were recorded in the MRM mode using ion transitions 499/159 and 410/150, respectively.
- the invention can be used in medicine and veterinary medicine.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к противовирусной композиции и способу ее применения для лечения у пациентов вируса гепатита С. Противовирусная композиция включает ингибитор NS5B HCV общей формулы 1, его стереоизомер, изотопно-обогащенный аналог, кристаллическую или поликристаллическую форму.
Description
Противовирусная композиция и способ ее применения
Область техники
Гепатит С, вызываемый вирусом гепатита С (ВГС), является одним из наиболее распространенных заболеваний печени и широко распространен по всему миру. На основе ежегодных докладов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 130-150 миллионов человек инфицированы ВГС и более 700 тысяч лиц умирают от ВГС [WHO. Hepatitis С. WHO fact sheet N° 164. Updated July 2016, http :// www , who . i nt/medi acentre /factsheets/ fsl64/en/]. ВГС демонстрирует высокое генетическое разнообразие и характеризуется региональными вариациями генотипов (gT) ВГС. Генотип 1 (gTl) является наиболее распространенным во всем мире (83,4 миллиона человек, что составляет 46,2% всех случаев инфицированных ВГС), приблизительно одна треть из которых находятся в Восточной Азии. Следующим наиболее распространенным является генотип 3 (gT3), Этим генотипом инфицированы во всем мире 54,3 миллиона человек (30, 1%). Генотипы 2, 4, 6 составляют 22,8% всех случаев инфицированных ВГС человек, а генотип 5 (gT5) составляет оставшиеся <1%. В то время как генотипы 1 и 3 доминируют в большинстве стран, независимо от экономического статуса, наибольшие доли генотипы 4 и 5 находятся в странах с низким уровнем дохода [Messina, J. P. at al. Global Distribution and Prevalence of Hepatitis С Virus Genotypes. Hepatology 2015, 61(1), 77-87.].
Предшествующий уровень техники
Значительный прогресс в лечении гепатита С был достигнут в последние годы, который связан в первую очередь с открытием Софосбувира (Sofosbuvir, Sovaldi, PSI-7977, GS-7977) - ингибитора нуклеозида NS5B HCV [Sofia, M. J. et al. Discovery of a β-ϋ-20- Deoxy-20-rfluoro-2 Ο-β-C-methyluridine Nucleotide Prodrug (PSI-7977) for the Treatment of Hepatitis С Virus. J. Med. Chem. 2010, 53, 7202-7218. Sofia, M. J. et al. Nucleoside phosphoramidate prodrugs. Patent US 7964580, 201 1. Sofia, M. J. Nucleoside phosphoramidate prodrugs. Patent US 8334270, 2012.] и Даклатасвира (Daclatasvir, BMS-790052) - ингибитора inhibitor of NS5A HCV [Belema, M. et al. Discovery and Development of Hepatitis С Virus NS5A Replication Complex Inhibitors. J. Med. Chem. 2014, 57, 1643-1672. Bachand, C. et al. Hepatitis С virus inhibitors. Patent WO 2008/021927, 2008. Bachand, C. et al. Hepatitis с virus
inhibitors. Patent WO 2008/021928, 2008. Bachand, C. et al. Hepatitis С virus inhibitors. Patent WO2008/021936, 2008.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EP AR_Public_assessment report human/003768/WC500172849. df.].
Sovaldi (GS-7977, PSI-7977, Sofosbuvir)
Declatasvir (BMS-790052)
Несколько позже были получены и другие ингибиторы NS5A включая Ледипасвир (Ledipasvir, GS-5885) [Link, J. О. et al. Discovery of ledipasvir (GS-5885): a potent, once-daily oral NS5A inhibitor for the treatment of hepatitis С virus infection J. Med. Chem. 2014, 57, 2033-2046. Guo, H. et al. Antiviral compounds. Patent WO 2010/132601, 2010. http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/EPAR_Public_assessment_ report/human/003850/WC500177996.pdf. http://www.hcvdruginfo.ca/downloads/HCV_ ledipasvir.pdf],
Омбитасвир (Ombitasvir, ABT-267) [Gardelli, C. et al. Phosphoramidate Prodrugs of 20-C- Methylcytidine for Therapy of Hepatitis С Virus Infection. J. Med. Chem. 2014, 57, 2047-2057. Patent WO 2010/144646, 2010.],
Ombitasvir (ABT-267)
Элбасвир (Elbasvir, MK-8742) [Coburn, C. A. et al. ChemMedChem. 2013, 8, 1930-1940. Patent WO 2012/040923, 2012. Patent WO 2012/041014, 2012],
Elbasvir (MK-8742)
Велапатасвир (Velpatasvir, VEL, GS-5816) [Patent WO 2015/1 10048, 2015. http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfdadocs/ nda/2016/2083410 riglsOOOPharmR.pdf]. http://www. ilead.eom/~/media/files/pdfs/ medicines/liver-disease/epclusa/epclusa_pi.pdf|.
Гепавивир (Hepavivir, AV-4025) Ivachtchenko, A. V. et al. Discovery of Novel Highly Potent Hepatitis С Virus NS5A Inhibitor (AV4025). J. Med. Chem. 2014, 57, 7716-7730. Patent WO 2012/074437, 2012. Patent US 9428491, 2016.], AV-4056 and AV-4058 [US 9428491.], AV- 4067 and AV-4084 [Pat. Appl. US 14/845,333.],
AV-4067
Самагасвир (Samatasvir, ЮХ 18719, IDX 719) [Patent WO 201 1075615, 201 1. Bilello J. P. et al. In vitro activity and resistance profile of samatasvir, a novel NS5A replication inhibitor of hepatitis С virus. Antimicrobobial Agents Chemother. 2014, 58(8), 4431-4442.],
Samatasvir (IDX 18719, IDX 719)
Odalasvir (ACH-3102) [Nakamoto S. et al. Hepatitis С virus NS5A inhibitors and drug resistance mutations. World J. Gastroenterol. 2014, 20(1 1), 2902-2912.].
Odalasvir (ACH-3102)
Комбинации ингибиторов NS5A и NS5B позволяют не только исключить использование интерферона и рибавирина для лечения гепатита С, но и радикально повысить эффективность лечения. Например, Клинические испытания комбинированного препарата Epclusa (таблетка Epclusa содержит 400 мг Софосбувира и 100 мг Велапатасвира) показали высокую эффективность (SVR12 > 95%) у субъектов без цирроза и субъектов с компенсированным циррозом генотип 1 , 2, 3, 4, 5 и 6 ВГС-инфекции у взрослых [http://vvww.gilead.eom/~/media files/pdfs/medicines/Uver-dis epclusa/epclusa_pi.pdfj.
В комбинированной терапии гепатита С до настоящего времени успешно используются также протеазные ингибиторы, в том числе, Нарлапревир (Narlaprevir, SCH 900518) - ингибитор неструктурированного белка 3 ВГС (NS3 HCV) [Arasappan A, et al. Discovery of Narlaprevir (SCH 900518): A Potent, Second Generation HCV NS3 Serine Protease Inhibitor. ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1 (2), 64-69] и Симепревир (Simeprevir, Olysio) ингибитор неструктурированного белка NS3/NS4 ВГС (NS3/4A HCV) [https://www.tga.gov.au/ sites/default/files/auspar-simeprevir-141027-pi.docx].
Narlaprevir (SCH 900518)
Simeprevir (Olysio)
Недавно была предложена противовирусная композиция, содержащая в качестве пролекарства ингибитора NS5B HCV полимеразы, фосфорамидатный нуклеотид PSI-7851 , представляющий собой изопропил (8)-2-{ [(2К,З ,4К,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н- пиримидин-1 -ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси- фосфориламино}-пропионат или его фосфорные стереоизомеры (Rp isomer: PSI-7976 и Sp isomer: PSI-7977) [Патент US 7964580 (201 1), RU 2478104 (2013)].
Sp isomer: PSl-7977 (Sovaldi)
Противовирусная композиция, включающая PSl-7977, известный как Sovaldi® и Sofosbuvir http://www.gilead.eom/~/media/Files/ pdfs/medicines/ liver- disease/sovaldi/sovaldi_pi.pdf] в настоящее время широко используется для комбинированного лечения гепатита С, в том числе, совместно с ингибиторами NS5A HCV, NS3, NS3/4 и другими противовирусными компонентами. PSI-7851 и его стереоизомеры PSI-7976 и PSI-7977 метаболизируют до трифосфата PSI-7409, который и являются ингибитором NS5B HCV полимеразы [Е. Murakami et al. Mechanism of activation of PSI-7851 and its diastereoisomer PSI-7977. J Biol. Chem. 2010, 285(45), 34337-34347].
Препарат Sovaldi® [М. J. Sofia et al. Discovery of a p-D-20-Deoxy-20-r-fluoro-20-P-C- methyluridine Nucleotide Prodrug (PSI-7977) for the Treatment of Hepatitis С Virus. J. Med. Chem. 2010, 53, 7202-7218. M. J. Sofia et al. Nucleoside phosphoramidate prodrugs. US 7964580 (2011).] стал первым нуклеотидом, одобренным обоими регулирующими органами FDA и ЕС для комбинированного лечения больных гепатитом С, инфицированных различными генотипами (gT) вируса гепатита С. В клинических испытаниях он показал высокую эффективность против шести генотип HCV (gTl-gT6) [I.M. Jacobson et al. Sofosbuvir for hepatitis С genotype 2 or 3 in patients without treatment options. Engl. J. Med. 2013, 368, 1867- 1877. E. Lewirz et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis С infection. Engl. J. Med. 2013, 368, 1878-1887].
Несмотря на прогресс, достигнутый в последние годы в терапии гепатита С, остается актуальной задача поиска новых противовирусных композиций, включающих в свой состав пролекарство ингибиторов NS5B ВГС, с более эффективным метаболизмом пролекарства в трифосфат PSI-7409 и улучшенными свойствами.
Раскрытие изобретения
Авторы неожиданно обнаружили что противовирусные композиции, содержащие в качестве пролекарства ингибитора NS5B HCV полимеразы неизвестное ранее соединение общей формулы формулы 1 или его фосфорный стереоизомер формулы 1.1 или 1.2 (Sp стереоизомер: 1.1 и Rp стереоизомер: 1.2), являются эффективным противовирусным средством, в том числе для лечения гепатита С
Изобретатели установили, что суммарная концентрация трифосфата PSI-7409 образующегося в результате метаболизма в печени крыс в течение всего времени наблюдения неизвестного ранее пролекарства циклобутил (5)-2-{(5)-[(2i?,3i?,4i?,5i?)-5-(3,4- дигидро-2,4-диоксо-2^пиримидин-1-ил)-3-гидрокси-4-метил-4-фтор-тетрагидро-фуран-2- илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноата (1.1) имеет значение AUCo-t = 27079 нг ч/г, которое в 1.6 раза выше суммарной концентрации PSI-7409 (AUCo-t = 16796 нг ч/г), образующегося в результате метаболизма Sovaldi® в печени крыс [М. J. Sofia et al. Discovery of a p-D-20-Deoxy-20-r-fluoro-20- -C-methyluridine Nucleotide Prodrug (PSI-7977) for the Treatment of Hepatitis С Virus. J. Med. Chem. 2010, 53, 7202-7218].
Отметим, что в настоящее время в комбинированном лечении гепатита С используется противовирусная композиция в форме таблеток, включающая 400 мг Sovaldi®, которая является наиболее эффективной дневной дозой. Новая противовирусная
композиция более эффективна при лечении гепатита С, поскольку включает активный компонент, в частности, пролекарство формулы 1.1, которое более эффективно метаболизируется в печени млекопитающего в трифосфат PSI-7409, который и является ингибитором NS5B HCV полимеразы. Это позволяет снизить дневную дозу пролекарства формулы 1.1 по сравнению с дозой Sovaldi®. Последнее в свою очередь приведет к снижению побочных эффектов.
Приведенные выше данные убедительно подтверждают новизну изобретения и его изобретательский уровень (эффективность).
Ниже приведены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы в данном описании и формуле изобретения, если иным не ограничены в конкретных случаях, либо по отдельности, либо как часть большей группы.
Термин «активный компонент» (лекарственное вещество) относится к физиологически активному веществу синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, бактерицидного и так далее) происхождения, обладающему фармакологической активностью, которое является активным ингредиентом фармацевтической композиции.
Термин «кристаллическая форма» - структура вещества, характеризующаяся упаковкой образующих их молекул в один из видов кристаллической решетки.
Термин «поликристаллическая форма» - структура вещества, имеющая поликристаллическое строение, т.е. состоящая из множества мелких монокристаллов, т.е. кристаллитов определенной кристаллической формы.
Термин «лекарственный препарат» означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение общей формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых
наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения,
аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Термин «инертный наполнитель», используемый в данном описании, относится к соединению, которое используют для получения фармацевтической композиции, и, как правило, безопасному, нетоксичному, ни биологически, ни иным образом нежелательному, и включает в себя вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также фармакологически приемлемыми для использования человеком. Соединения по данному изобретению могут быть введены отдельно, но обычно их будут вводить в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает количество субстанции, пролекарства или лекарства, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у субъекта. Доза субстанции, пролекарства или лекарства будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Эта доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, с помощью которых пациент проходит лечение, способа и формы введения и опыта лечащего врача. Для перорального введения суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 10 г, включая все значения между ними, в день, в монотерапии и / или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,1 до 7 г в день. Как правило, лечение начинают с большой начальной «нагрузочной дозы», чтобы быстро уменьшить или устранить вирус, сопровождающей убывающую дозу до уровня, достаточного для предотвращения всплеска инфекции.
Термин «субъект» означает млекопитающее, которое включает, но не ограничивается ими, крупный рогатый скот, свиней, овец, куриц, индеек, буйволов, лам, страусов, собак, кошек и человека, предпочтительно субъектом является человек. Предполагается, что в способе лечения субъекта может быть любое из пролекарств общей
формулы 1, его стереоизомеры, изотопно-обогащенный аналоги, его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, кристаллические и полиморфные формы, либо в сочетании их с другим соединением, в том числе с ингибитором NS5A HCV.
Предметом данного изобретения является противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая в качестве пролекарства ингибитора NS5B HCV полимеразы циклобутил (5 -2-{ [(2 г,3 г,4 г,5Л)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3- гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноат общей формулы 1, и/ или его фосфорный стереоизомер (Sp стереоизомер: формулы 1.1 или i?p стереоизомер: формулы 1.2), их изотопно-обогащенный аналог, кристаллическую или поликристаллическую форму.
Предпочтительная противовирусная фармацевтическая композиция содержит в качестве пролекарства ингибитор NS5B HCV полимеразы циклобутил (S)-2-{(S)- [(2К,ЗК,4К,5К)-5-(3,4-дигидро-2,4-диоксо-2^пиримидин-1-ил)-3-гидрокси-4-метил-4-фтор- тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноат формулы 1.1, его изотопно-обогащенный аналог, кристаллическую или поликристаллическую форму.
Новая противовирусная фармацевтическая композиция, как показано выше, является более эффективной чем известные композиции, в том числе содержащая в качестве ингибитора NS5B НС V полимеразы Sovaldi®
Предметом настоящего изобретения является противовирусная фармацевтическая композиция для лечения вируса гепатита С у млекопитающих, содержащая пролекарство общей формулы 1 или его стереоизомер, изотопно-обогащенный аналог, кристаллическую или поликристаллическую форму, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем, носителем, добавкой или разбавителем.
Противовирусная фармацевтическая композиция может быть в виде самых разнообразных перорально вводимых лекарственных форм и носителей, в том числе в форме таблеток, таблеток с покрытием, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропа или суспензии. Противовирусная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению является эффективной при введении в виде суппозитория. Наиболее удобным способом введения обычно является пероральный с использованием обычной суточной схемы приема лекарственных доз, который можно регулировать в
зависимости от тяжести заболевания и реакции пациента на противовирусное и противоопухолевое лекарство.
Противовирусная фармацевтическая композиция с одним или несколькими обычными эксципиентами, носителями или разбавителями может быть представлены в форме фармацевтических композиций и их единичных доз. Фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы могут состоять из обычных ингредиентов в обычных пропорциях с или без дополнительных активных соединений и лекарственных форм. Противовирусная композиция может содержать любое соответствующее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с назначенной суточной дозой. Противовирусная композиция может быть использована в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, в виде полутвердых порошков, препаратов с замедленным высвобождением или жидкостей, таких как суспензии, эмульсии или заполненные капсулы для перорального применения; или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения. Типичный препарат будет содержать примерно от 5% вес. до 95% вес. активного соединения или соединения. Термин «препарат» или «лекарственная форма» предназначен для включения как твердых, так и жидких композиций активного соединения, и специалисту в данной области техники будет понятно, что активный ингредиент может существовать в виде различных препаратов в зависимости от требуемой дозы и фармакокинетических параметров.
Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые могут также действовать как разбавители, корригенты, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связующие вещества, консерванты, дезинтегрирующих таблетки агентов или инкапсулирующий материал. В порошках носитель обычно представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое представляет собой смесь с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно смешивают с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, в подходящих пропорциях и спрессовывают в желаемую форму желаемого размера. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин,
трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Препараты в твердой форме могут содержать в дополнение к активному компоненту красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.
Жидкие составы также пригодны для перорального введения. Жидкие лекарственные формы представляют собой эмульсии, сиропы, эликсиры и водные суспензии. Они включают твердые формы препаратов, которые предназначены для превращения в жидкие препараты непосредственно перед использованием. Эмульсии могут быть приготовлены в растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля или могут содержать эмульгаторы, такие как лецитин, моноолеат сорбита или гуммиарабик. Водные суспензии могут быть приготовлены диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде с вязкими материалами, такими как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другими хорошо известными суспендирующими агентами.
Противовирусная фармацевтическая композиция может быть приготовлена для введения в виде суппозиториев. Низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и активный компонент гомогенно диспергируют, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобного размера, дают остыть и затвердеть.
Противовирусная фармацевтическая композиция может быть приготовлена для вагинального введения. Применение суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области техники, будет уместно.
Более предпочтительной является противовирусная фармацевтическая композиция, которая вместе с новым пролекарством общей формулы 1 или его стереоизомером формулы 1.1, изотопно-обогащенным аналогом, кристаллической или поликристаллической формой дополнительно включает в себя антивирусное или противораковое средство в терапевтически эффективном количестве.
Более предпочтительной является противовирусная фармацевтическая композиция, которая вместе с новым пролекарством общей формулы 1 или его стереоизомером формулы 1.1, изотопно-обогащенным аналогом, кристаллической или поликристаллической формой дополнительно содержит терапевтически эффективное количество ингибитора NS5A HCV, выбраного из группы, включающей Даклатасвир (Daclatasvir) (Daklinza, BMS790052) Гепавивир (AV-4025), AV-4056 and AV-4058, Омбитасвир (Ombitasvir) (АВТ-267), Элбасвир ( Elbasvir) (МК-8742) или Велпатасвир (Velpatasvir) (VEL, GS-5816) или Нарлапревир (Narlaprevir, SCH 900518) - ингибитор неструктурированного белка 3 ВГС (NS3 HCV или Симепревир (Simeprevir, Olysio) ингибитор неструктурированного белка NS3/NS4 ВГС.
Более предпочтительной является также противовирусная фармацевтическая композиция, которая вместе с новым пролекарством общей формулы 1 или его стереоизомером формулы 1.1, изотопно-обогащенным аналогом, кристаллической или поликристаллической формой дополнительно содержит терапевтически эффективное количество ингибитора полимеразы ДНК HBV и ингибитор ВИЧ-1 обратной транскриптазы (RT).
Предметом настоящего изобретения является способ комбинированного лечения вирусных и раковых заболеваний у субъекта, нуждающегося в этом, причем указанный способ включает в себя последовательное или одновременное введение терапевтически эффективного количества противовирусной фармацевтической композиции, включающей пролекарство общей формулы 1 или его стереоизомер формулы 1.1, изотопно-обогащенный аналог, кристаллическая или поликристаллическая форма и другого противовирусного или противоракового средства. Понятно, что время между раздельным введением препаратов может находиться в диапазоне, который включает в себя любой диапазон времени.
Предметом настоящего изобретения является способ комбинированного лечения и/или профилактики субъекта, нуждающегося в этом, причем указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества противовирусной фармацевтическая композици содержащей в качестве пролекарства ингибитора NS5B HCV полимеразы циклобутил (.5)-2-{[(2^,ЗЛ,47г,5Л)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1- ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-
пропаноат общей формулы 1, и/ или его фосфорный стереоизомер (5р стереоизомер: формулы 1.1 или Rp стереоизомер: формулы 1.2), их изотопно-обогащенный аналог, кристаллическую или поликристаллическую форму, по данному изобретению, которая может включать дополнительно терапевтически эффективное количество одного или нескольких других противовирусных или противораковых агентов, в котором используют параллельное или альтернативное введение агентов. Понятно, что время между последовательным введением агентов может находиться в любом временном диапазоне.
Примеры «других противовирусных агентов» включают в себя, но не ограничиваются ими: ингибиторы HCV NS3 протеазы [US US 20140296136, US 8,987,195, US 7973040, US 2012214783], ингибиторы NS4 HCV [EP1497282], ингибиторы NS3/NS4 HCV [EP 2364984], ингибиторы NS5A HCV [C. Wang et al. Hepatitis С virus RNA elimination and development of resistance in replicon cells treated with BMS-790052. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56, 1350-1358. https://en.wikipedia.org/wiki/Daclatasvir; A.V. Ivachtchenko et al. Discovery of Novel Highly Potent Hepatitis С Virus NS5A Inhibitor (AV4025). J Med Chem. 2014, 57, 7716-7730; Pat. Appl. US 14/845,333); Toll-like receptor agonists (see WO 2015023958, WO 2012097012); and other inhibitors (see WO 2014106019, WO 2014033176, WO 2014033170, WO 2014033167, WO 2013006394, US 20090163545].
Предполагается, что другой антивирусный агент представляет собой, но не ограничивается ими: интерферон-альфа, интерферон-бета, пегилированный интерферон- альфа, рибавирин, левовирин, вирамидин, другой нуклеозидный HCV полимеразный ингибитор, ненуклеозидный HCV полимеразный ингибитор, HCV протеазный ингибитор, HCV хеликазный ингибитор или HCV ингибитор слияния, ингибитор полимеразы ДНК HBV и ингибитор ВИЧ-1 обратной транскриптазы (RT). Когда пролекарство общей формулы 1 или его стереоизомер, изотопно-обогащенные аналоги, кристаллические или поликристаллические формы вводят в комбинации с другим антивирусным или противораковым агентом, активность может быть увеличена по сравнению с исходным пролекарством. Когда лечение комбинированное, то введение препаратов может быть одновременным или последовательным по отношению к пролекарству общей формулы 1 или его стереоизомерам, изотопно-обогащенному аналогам, кристаллическим или
поликристаллическим формам. Понятие «одновременное введение», используемое здесь, таким образом, включает в себя введение агентов в то же время или в разное время. Прием двух или более агентов в одно и то же время может быть достигнут с помощью одной препаративной формы, содержащей два или более активных ингредиентов, или, по существу, одновременного введения двух или более лекарственных форм с одним активным агентом. Следует понимать, что ссылки здесь на лечение распространяются и на профилактику. Кроме того, термин «лечение» вирусной инфекции, как он использован здесь, включает также лечение или профилактику заболевания или состояния, связанного с опосредованной вирусной инфекцией, или их клинических симптомов.
Авторы неожиданно обнаружили что новая противовирусная фармацевтическая композиция, включающая пролекарство общей формулы 1 и/или его стереоизомер формулы 1.1, является более эффективной, чем известная противовирусная композиция, в том числе более эффективна чем содержащая Sovaldi®.
В частности Sovaldi® по отношению к генотипу lb (gTlb) HCV имеет ЕС50 0.045- 0.170 μΜ [http://www.hcvdruginfo.ca/downloads/HCV Sofosbuvir.pdfl и ЕСэд 0.59 μΜ, а новое пролекарство формулы 1.1 имеет ЕС50 15.0-27.0 пМ и ЕС90 128.0 пМ (Таблица 2), т.е. новое пролекарство формулы 1.1 более чем в три раза активнее, чем Sovaldi®. Время полураспада пролекарства формулы 1.1 в S9 фракции микросом печени человека составляет Т ^9 = 0,05 ч, а у Sovaldi® соответственно T\ahS9 = 0,57 ч (Таблица 3), т.е. новое пролекарство формулы 1.1 в 1 1 раз быстрее метаболизирует в S9 фракции микросом печени человека, чем Sovaldi®. Кроме того, концентрация и AUC24 ч трифосфат PSI-7409, образующегося при метаболизме пролекарства формулы 1.1 в печени крыс, составляет Сшах =3,224.0 нг/г и AUC24 = 30,487.0 нг ч/г, в то время как при аналогичном метаболизме Sovaldi® имеет Стах = 1,934.0 нг/г и AUC24 ч = 16,796.0 нг ч/г (Таблице 4). Это свидетельствует о том, что новое пролекарство почти в 2 раза более эффективно метаболизирует в печени в нужный трифосфат PSI-7409 (лекарство).
Лучший вариант осуществления изобретения
Настоящее изобретение далее будет описано в связи с определенными вариантамиосуществления, которые не предназначены для ограничения его объема. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем формулы изобретения. Таким образом, следующие примеры, которые включают в себя конкретные варианты, иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1. Протокол синтеза пролекарства циклобутил (5)-2-{[(2 ?,3Λ,4Λ,5/?)-5-(3,4- дигидро-2,4-диоксо-2Я-пиримидин-1-ил)-3-гидрокси-4-метил-4-фтор-тетрагидро-фуран-2- илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноата общей формулы (1) и его стереоизомеров ормулы 1.1 и формулы 1.2 (Схема 1).
6
8, 8.1 , 8.2
К раствору N-Boc-L-аланина (4: 15,5 г, 81 ,9 ммоль) в 300 мл дихлорметана при 0 °С добавляют DCC (16,9 г, 81,9 ммоль) и через 5 мин циклобутанол (3: 5,6 г, 78,0 ммоль) и DMAP (2,0 г, 16,4 ммоль). Смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре, упаривают в вакууме и остаток обрабатывают 300 мл этилацетата. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом. Фильтрат промывают 5 % раствором лимонной кислоты (2 х 100 мл), насыщенным раствором NaHC03 (2 х 100 мл), рассолом, сушат над Na2S04 и упаривают в вакууме. Получают 19,6 г (98 %) (5)-циклобутил 2-(трет- бутоксикарбониламино)-пропаноат (5) в виде белого порошка. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 0.85H), 6.87 (m, 0.15H), 4.89 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (s, 7.5H), 1.34 (brs, 1.5H), 1.22 (d, J = 7.2Hz, 3H).
К раствору соединения 5 (19,6 г, 80,6 ммоль) в 50 мл диоксана добавляют 230 мл ЗМ НС1 в диоксане, смесь оставляют перемешиваться на ночь и затем упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают 400 мл эфира и оставляют перемешиваться на ночь. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получают 14, 1 г (97 %) (S)- циклобутил 2-амино-пропаноат гидрохлорид (6) в виде белого порошка. Ή ЯМР (400 МГц,
ДМСО-с/6) δ 8.56 (brs, ЗН), 5.00 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.41 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
К раствору соединения 6 (14,4 г, 80,2 ммоль) в 214 мл дихлорметана добавляют фенилдихлорфосфат (16,9 г, 80,2 ммоль). Смесь охлаждают до -75-70 °С и по каплям добавляют раствор триэтиламина (16,2 г, 160,4 ммоль) в 16 мл дихлорметана, поддерживая температуру -75-70 °С. Смесь перемешивают при -70 °С в течение 30 мин и затем нагревают до -20 °С. Добавляют раствор пентафторфенола (14,6 г, 79,4 ммоль) в 105 мл дихлорметана при -20-10 °С, затем по каплям раствор триэтиламина (8,1 г, 80,2 ммоль) в 8 мл дихлорметана и смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме, добавляют 500 мл этилацетата и 500 мл воды, органический слой отделяют, промывают 5 % раствором NaHC03, рассолом, сушат над Na2S04 и упаривают в вакууме. К остатку добавляют 200 мл смеси гексан/этилацетат 6: 1 и оставляют перемешиваться на ночь. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 50 мл смеси гексан/этилацетат 6: 1 и сушат на воздухе. Получают 16,7 г циклобутил (5)-2- ((перфторфенокси)(фенокси)фосфориламино)-пропаноат (2).
Полученный продукт 2 перекристаллизовывают из 500 мл смеси гексан/этилацетат 4: 1 получают 13,8 г (37 %) циклобутил (5)-2-((5 -(перфторфенокси)-(фенокси)- фосфориламино)пропаноат формулы (2.1) в виде белого рыхлого порошка. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-^6) δ 7.42 (m, 2Н), 7.24 (m, ЗН), 6.87 (dd, J, = 14.1 Hz, J2 = 10.2 Hz, 1H), 4.87 (p, J= 7.5 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, ЗН). Маточный раствор от промывки смесью гексан/этилацетат 6: 1 при перекристаллизации соединения формулы 2.1 упаривают в вакууме и трижды перекристаллизовывают из гексана. Получают циклобутил (5)-2-((/?)-(перфторфенокси)- (фенокси)-фосфориламино)-пропаноат (2.2) в виде белого рыхлого порошка. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-- ) δ 7.42 (m, 2Н), 7.26 (m, ЗН), 6.85 (dd, J, = 13.8 Hz, J2 = 10.2 Hz, 1H), 4.88 (p, J= 7.5 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
К раствору /wjpem-бутил (2 ?,ЗЛ,4Л,5Л)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2/^)- ил)-2-(гидроксиметил)-4-метил-4-фтор-тетрагидрофуран-3-ил карбоната (7: 5 г, 13,9 ммоль) в 165 мл ТГФ добавляют 1М раствор трет-бутилмагн я хлорида в ТГФ (31,3 мл, 31,3
ммоль) под аргоном при 0 °С и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем при помощи шприца добавляют раствор соединения формулы 2.1 (7,8 г, 16,7 ммоль) в 30 мл ТГФ при 0-5 °С и смесь перемешивают под аргоном в течение суток. К смеси добавляют 10 мл метанола и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 500 мл этилацетата, промывают 5 % раствором лимонной кислоты, 5 % раствором NaHC03, сушат над Na2S04 и упаривают в вакууме. Остаток хроматограф ируют на силикагеле (элюент гексан/этилацетат 1 :2). Получают 5,89 г (66 %) циклобутил (5)-2-((5}-(((2^,3i?,4i?,5i?)-3- (/«/7ет-бутоксикарбонилокси)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2/ )-ил)-4-метил-4- фтор-тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат (8.1) в виде бесцветной застывшей пены. LC-MS (ESI) 642 (М+Н)+.
Аналогично получают циклобутил (.S -2-((((2i?,3i?,4i?,5R)-3-(wpew- бутоксикарбонилокси)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2/ )-ил)-4-метил-4-фтор- тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат (8). Выход 52 %. LC- MS (ESI) 642 (М+Н)+, исходя из полупродуктов 7 и 2, и циклобутил (iS)-2-(( ?)- (((2iг,З ?,4 ?,5Λ)-3-( иpe и-бyτoκcиκapбoнилoκcи)-5-(2,4-диoκco-3,4-дигидpoπиpимидин- l(2H)- ил)-4-метил-4-фтор-тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат (8.2). Выход 59 %. LC-MS (ESI) 642 (М+Н)+, исходя из полупродуктов 7 и 2.2.
К раствору соединения формулы 8.1 (4,45 г, 6,9 ммоль) в 60 мл дихлорметана при 0 °С добавляют 60 мл трифторуксусной кислоты, смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, упаривают в вакууме, растворяют в 250 mL of DCM, промывают 300 мл of 5 % NaHC03, сушат над Na2S04 и упаривают в вакууме. Перекристаллизовывают из смеси этилацетата с метил-я?ре/и-бутиловым эфиром (1 : 1). Получают 2.7 g (71 %) циклобутил (5 -2-((5)-(((2 ?,ЗЛ,4Л,5/?)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2/ )-ил)-3- гидрокси-4-метил-4-фтор-тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-(фенокси)-фосфориламино)- пропаноат формулы (1.1) в виде белого кристаллического вещества. LC-MS (ESI) 542 (М+Н)+. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6 ) δ 1 1.51 (brs, 1Н), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.19 (m, 1 H), 6.03 (m, 2H), 5.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.55 (dd, J, = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 4.85 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (m, IH), 4.27 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.25 (d, J= 22.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
Перекристаллизация пролекарства формулы 1.1 из различных растворителей приводит к получению поликристаллических или кристаллических форм. При перекристаллизации из смеси этилацетата с метил-/ярет-бутиловым эфиром (1 : 1), этанола, этилацетата и смеси уксусной кислоты с водой получают пролекарство формулы 1.1 в поликристаллических формах, включающих в основном ромбическую фазу с параметрами элементарной ячейки а = 28.1056(8)А, b = 16.8998(4)А, с = 5.25380(12)А и моноклинную фазу с параметрами элементарной ячейки а = 16.2770(6)А, Ъ = 16.91 17(8)А, с = 5.20429(15)А, в = 1 17.822(2)°.
При перекристаллизации пролекарства формулы 1.1 из смеси диметилсульфоксида с водой получают вещество в белой кристаллической форме, состоящей из ромбической фазы с параметрами элементарной ячейки а = 28.1056(8)А, Ъ = 16.8998(4)А, с = 5.25380(12)А.
Растворимость кристаллической и поликристаллических форм после перекристаллизации из различных растворителей при рН 2 и рН7 близка и составляет 0,18 - 0,25 мг/мл. Исключение составляет поликристаллический образец, полученный при перекристаллизации из диметилсульфоксида, растворимость которого несколько выше и имеет значение 0,63 - 0,67 мг/мл (Таблица 1).
Таблица 1. Кинетическая растворимость поликристаллических и кристаллической форм пролекарства формулы 1.1 при длине волны 260 нм.
Пролекарство формулы Форма Растворимость, мг/мл
1.1 перекристаллизовано пролекарства при рН 2 при рН 7
из формулы 1.1 значение SD значение SD
Смеси этилацетата с метил- Поликристалл.
0.25 0.00 0.24 0.001 wpe/я-бутиловым эфиром
Этанола Поликристалл. 0.20 0.00 0.20 0.003
Этилацетата Поликристалл. 0.22 0.00 0.22 0.002
Уксусной кислоты Поликристалл. 0.63 0.009 0.67 0.041
Диметилсульфоксида Кристалл. 0.18 0.00 0.18 0.003
Аналогично получают циклобутил (5)-2-((i?)-(((2i?,3i?,4i?,5i?)-5-(2,4-AHOKCo-3,4- дигидропиримидин-1(2^-ил)-3-гидрокси-4-метил-4-фтор-тетрагидрофуран-2-ил)метокси)- (фенокси)-фосфориламино)-пропаноат (1) с выходом 58 %. LC-MS (ESI) 542 и циклобутил (5)-2-((Л)-(((2Л,ЗЛ,4 ?,5/г)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2 )-ил)-3-гидрокси-4- метил-4-фтор-тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-(фенокси)-фосфориламино)-пропаноат (1.2) с выходом 64 %. LC-MS (ESI) 542 (М+Н)+. Ή ЯМ? (300 МГц, ДМСО-</6 ) δ 1 1.53 (brs, 1Н), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 6.08 (m, 2H), 5.91 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.85 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.24 (d, J= 23.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
Пример 2. Получение противовирусной композиции в виде таблетки. Крахмал (500 мг), молотую лактозу (800 мг), тальк (200 мг), и 1500 мг пролекарства формулы 1.1 смешивали друг с другом и прессовали в бар. Полученный брусок измельчали в гранулы и просеивали через сито, чтобы собрать гранулы размером 14-16 меш. Полученные таким образом гранулы были сформированы в таблетки подходящей формы весом 400 или 800 мг каждая.
Пример 3. Получение противовирусной композиции в виде капсул. Пролекарство формулы 1.1 тщательно смешивали с порошком лактозы в соотношении 1 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывали в желатиновые капсулы подходящего размера по 200 мг 400 мг в каждой капсуле.
Пример 4. Получение противовирусной композиции в форме композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивали 500 мг пролекарства формулы 1.1, 300 мл хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл воды для инъекций. Полученный раствор фильтровали, помещали в ампулы по 5 мл и запечатывали.
Пример 5. Определение анти-HCV активности и цитотоксичности композиций, включающих пролекарства формулы 1.1 и Sovaldi®. Для определения противовирусной активности тестируемых композиций, включающих пролекарства, использовалась клеточная линия гепатоцеллюлярной карциномы человека Huh7, стабильно трансфицированная репликоном вируса гепатита С (HCV). По 50 мкл клеточной суспензии в полной культуральной среде (DMEM IX, Cellgro; cat. # 10-013-CV) переносили в 96-
луночные плашки с итоговой плотностью 7500 клеток на лунку. Серийное разведение тестируемых пролекарств готовили из свежеприготовленного 200-кратного исходного раствора в ДМСО с И концентрационными точками с шагом разведения 3 от 20 нМ в полной среде и использовали в качестве 2-кратных растворов. Не менее чем через 4 часа после посадки клеток добавляли по 50 мкл растворов серийных разведений пролекарств. Конечная концентрация пролекарств составляла от 10 нМ до 0.1 пМ, а ДМСО - 0.5%. Плашку с клетками инкубировали в течение 3 дней при 37°С в увлажненной атмосфере 5%С02. После инкубации среда была удалена переворачиванием плашки с аккуратным встряхиванием. Клетки фиксировали 100 мкл 1 : 1 раствора ацетон:метанол в течение 1 минуты, промывали 3 раза фосфатным буфером (PBS) и затем блокировали 150 мкл/ лунку 10% бычьей фетальной сывороткой (FBS) в PBS или в течение часа при комнатной температуре. Далее клетки промывали 3 раза PBS и инкубировали в течение 2 часов при 37°С с 100 мкл/ лунку антителами к неструктурному белку 5В (NS5B) HCV (Affinity BioReagents; cat. # МА1-080, исходный раствор (1 мг/мл) разводили 1 :4000 в 10% FBS-PBS). Клетки промывались 3 раза PBS проявлялись 100 мкл/лунку раствора OPD (на 1 плашку: 1 таблетка OPD, растворённая в 12 мл цитрат/фосфатного буфера с добавлением 5 мкл 30% Н202) в течение 30 минут в темноте при комнатной температуре. Реакцию останавливали 100 мкл/лунку 2N H2S04, после чего измеряли OD490 с помощью мультифункционального ридера Victor V 1420 (Perkin Elmer). Значения ЕС 0 тестируемых пролекарств определяли построением кривой активности в программе GraphPad Prizm. В частности, по отношению к генотипу lb (gTlb) HCV в среде 10% бычьей фетальной сыворотки (10% FBS) в сопоставимых условиях Sovaldi® имеет ЕС50 45.0-170.0 пМ и ЕС90 520.0.0 пМ, а новое пролекарство формулы 1.1 имеет ЕС50 15.0-27.0 пМ и ЕС 0 128.0 пМ (Таблица 2). Таким образом, новое пролекарство формулы 1.1 более активно чем Sovaldi® более чем в три раза.
Таблица 2. Ингибирующая активность пролекарств 1.1 и Sovaldi® по отношению к gTlb NS5B HCV.
10% FBS
Пролекарство
ЕС50, пМ ЕС90, пМ СС90, μΜ
формулы 1.1 15.0-27.0 128.0 >100
►Sovaldi' 45.0-170.0* 520.0** >100 **
по данным *http//www.hcvdruginfo.ca/HCV_Sofosbuvir.pdf;
** M. J. Sofia et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 7202-7218.
Цитотоксичность тестируемых композиций, включающих пролекарства, определялась параллельно на той же клеточной линии Huh7 с помощью набора ATPLite (Perkin-Elmer, Boston, USA) в соответствии с инструкцией производителя. По 50 мкл клеточной суспензии в полной культуральной среде (DMEM IX, Cellgro; cat. # 10-013-CV) переносили в 96-луночные плашки с чёрными стенками и прозрачным дном с итоговой плотностью 7500 клеток на лунку. Через 18 часов после посадки клеток добавляли по 50 мкл растворов серийных разведений соединений. Плашку с клетками инкубировали в течение 4 дней при 37°С в увлажненной атмосфере 5%С02. Далее клетки промывали 2 раза 200 мкл/лунку PBS и лизировали добавлением 50 мкл/лунку лизирующего буфера (все реактивы из набора ATPLite). После помешивания в течение 5 минут на шейкере добавляли 50 мкл/лунку субстрата. После дополнительной 5-минутной инкубации плашку хранили 10 минут в темноте и считывали люминесценцию в лунках с помощью мультифункционального ридера Victor3 V 1420 (Perkin Elmer). Значения СС50 тестируемых соединений определяли построением кривой цитотоксичности в программе GraphPad Prizm. В частности, для композиции, включающей пролекарство формулы 1.1 и Sovaldi® найдены значения цитотоксичности СС50 > 100 мкМ (Таблица 2) и терапевтического окна (терапевтический индекс TI = ЕС5о/СС5о) TI > 6,000.0
Пример 6. Определение кинетической растворимости веществ.
Принцип метода. Изучаемое вещество растворяют в ДМСО до концентрации 10 мМ, затем вносят в водный растворитель (фосфатный буфер, вода, универсальные буферы с различными рН) до концентрации 200 мкМ. Полученный раствор инкубируют в течение часа при комнатной температуре на шейкере в 96-луночной фильтровальной плашке (Millipore's MultiScreen Solubility Filter Plate), после этого осадок отфильтровывают под вакуумом. Спектр поглощения вещества регистрируют на спектрофотометре в диапазоне 240-400 нм с шагом 10 нм. Для количественных расчетов растворимости используют калибровочную кривую стандартных растворов (0 - 200 мкМ) с содержанием 40%
ацетонитрила. Диапазон определяемых концентраций 3-200 мкМ. Тестирование проводится в дубликатах.
Приготовление калибровочных стандартов. Калибровочные стандарты готовили из 50-кратных сток-растворов в ДМСО с последующим разбавлением их в буфере с 40% содержанием ацетонитрила, который добавлялся, чтобы обеспечить полную растворимость тестируемого соединения в калибровочном образце. 6 стандартных образцов с концентрациями 0, 3,125, 12,5, 50, 100 и 200 мкМ были приготовлены в лунках 96- луночного UV-планшета путем добавления 4 мкл соответствующих 50х сток-растворов в ДМСО к 196 мкл буфера с 40% содержанием ацетонитрила. При этом концентрация ДМСО во всех точках оставалась постоянной и была равна 2% (v/v).
Для построения калибровочных кривых сняли оптический спектр UV-планшета в диапазоне длин волн от 250 нм до 400 нм с шагом 10 нм. Из полученных спектров для каждого соединения были выбраны длины волн, отвечающие следующим критериям:
- При минимальной концентрации вещества OD > 0.1 (AU)
- При максимальной концентрации вещества OD < 2.0
Калибровочная кривая была построена для каждого соединения по зависимости OD при выбранной длине волны от концентрации.
Определение кинетической растворимости соединений. Растворимость определяли в фильтровальном планшете MultiScreen Solubility (Millipore Corp.) следующим образом: В лунку фильтровального планшета MultiScreen Solubility добавили 196 мкл буфера (без ацетонитрила) и 4 мкл ЮмМ вещества в ДМСО либо 4 мкл ДМСО (для холостого образца). Планшет инкубировали в течение часа на шейкере (400 rpm) при комнатной температуре. После инкубации растворы отфильтровали через фильтровальный планшет с помощью вакуума (10" Hg) в полипропиленовый планшет с U-образным дном.
Из планшета с U-образным дном перенесли 120 мкл/лунку фильтрата в новый UV-планшет, после чего добавили туда 80 мкл/лунку ацетонитрила.
Измерили оптическую плотность полученных растворов при выбранной ранее длине волны для каждого соединения.
Расчеты. Финальная концентрация вещества в фильтрате рассчитывалась по формуле: СфНЛЬтрат = (OD^Filtrate-AxBlankySlope х 1,67,
где:
- ODxFiltrate - оптическая плотность фильтрата при выбранной длине волны,
- ODxBlank - OD холостого образца,
- Slope - тангенс угла наклона калибровочной прямой,
- 1.67 - коэффициент разбавления фильтрата ацетонитрилом.
Полученные результаты представлены в Таблице 1.
Пример 7. Порошковые рентгенофазовые исследования образцов пролекарств. Все дифрактограммы зарегистрированы на дифрактометре Bruker D8 Advance Vario,
оснащенном рентгеновской трубкой с медным анодом и Ge(l 1 1)-монохроматором (CuKoA) и позиционно-чувствительным детектором LynxEye, в установках на просвет. Интервал съёмки составил 3-90° 26 для образца s5 и 5.7-90° 26 для остальных образцов, шаг 0.01° 26. Анализ проводили в программе Bruker Topas5 ['Bruker TOPAS 5 User Manual.— Karlsruhe, Germany : Bruker AXS GmbH, 2015.].
Образцы, полученные перекристаллизацией 1B.7 из смеси этилацетата с метил- /и ет-бутиловым эфиром (1 : 1), этанола, этилацетата и смеси уксусной кислоты с водой имеют поликристаллическую форму. Порошковые рентгенофазовые исследования этих образцов показывают, что образцы имеют одинаковый качественный фазовый состав и незначительно различаются соотношением фаз. Образцы содержат ромбическую фазу с параметрами элементарной ячейки а = 28.1056(8)А, Ъ = 16.8998(4)А, с = 5.25380(12)А. Анализ систематических погасаний позволяет предположить пространственную группу Ρ2ι2]2ι. Объём элементарной ячейки 2495.45(1 1) А3 соответствует заявленному составу и Z' = 1. Образцы содержат также моноклинную фазу с параметрами элементарной ячейки а = 16.2770(6)А, Ь = 16.91 17(8)А, с = 5.20429(15)А, в = 1 17.822(2)°. Систематические погасания позволяют предположить пространственную группу Р2). Объём элементарной ячейки 1266.98(9) А3 соответствует заявленному составу и Z' = 1. Оценка соотношения фаз, основанная на сравнении интегральных интенсивностей пиков, предсказывает содержание моноклинной фазы от 30 до 50%.
Образец, полученный перекристаллизацией 1В.7 из смеси диметилсульфоксида с водой представляет собой белое вещество кристаллической формы. Образец этой формы по данным порошковые рентгенофазовые исследования однофазен и состоит из ромбической
фазы с параметрами элементарной ячейки а = 28.1056(8)А, b = 16.8998(4)А, с = 5.25380(12)А. Анализ систематических погасаний позволяет предположить простран- ственную группу Ρ2ι2ι2ι. Объём элементарной ячейки 2495.45(11) А3 соответствует заявленному составу и Z' = 1.
Пример 8. Определение стабильности в биологических средах композиций, включающих пролекарства формулы 1.1. Исходные композиции включающие пролекарства формулы 1.1 (тестируемое соединение) были приготовлены с концентрацией 10 мМ в ДМСО, из которых затем готовили 100-кратные рабочие растворы с концентрацией 100 мкМ в смеси ацетонитрил : вода с объемным отношением 1 : 1.
а) Стабильность в S9 фракции. Реакционная смесь была приготовлена в 0, 1 М калия фосфатном буфере (рН 7,4 BD Gentest) в общем финальном объеме 250 мкл и содержала 1 мМ NADPH-тетранатриевую соль (AppliChem), 7 мМ глюкозо-6-фосфат натриевую соль (Sigma), 1.5 U/мл глюкозо-6-фосфат дегидрогеназу (Sigma), 3.3 мМ MgCl2 (Sigma), 5 мМ уридин-5-дифосфат-глюкуроновой кислоты тринатриевую соль (УДФГК, Sigma) и 1 мкМ тестируемого соединения (указаны финальные концентрации). Метаболическая реакция была инициирована путем добавления суспензии S9 фракции печени человека (BD Gentest), финальная концентрация белка составляла 1 мг/мл. Реакционная смесь инкубировалась при 37°С на шейкере (Vortemp56) с перемешиванием при 400 об/мин. Через определенные промежутки времени (0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 8, 24 ч), проводился отбор проб в объеме 30 мкл, реакция останавливалась путем добавления к отобранной пробе 180 мкл холодного ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. Осаждение белков проводилось на льду в течение 15 мин. После чего образцы центрифугировались и в течение 10 мин при 3000 об/мин. 150 мкл супернатанта отбиралось для анализа. Инкубация проводилась в двух повторах, каждая проба измерялась дважды.
б) Стабильность в искусственном желудочном и кишечном соках. Тестируемая композиция, включающих пролекарство формулы 1.1 в конечной концентрации 1 мкМ инкубировали в искусственном желудочном соке (0,2% NaCl в 0,7% v/v НС1) и искусственном кишечном соке (0,05М КН2Р04, рН б) 6,75). Инкубацию проводили в шейкере-инкубаторе (Vortemp56) при 37°С и перемешивании при 300 об/мин. Через определенные промежутки времени (0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 8, 24 ч), проводился отбор проб в
объеме 30 мкл, реакция останавливалась путем добавления к отобранной пробе 180 мкл холодного ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. После чего образцы центрифугировались и в течение 10 мин при 3000 об/мин. 150 мкл супернатанта отбиралось для анализа. Инкубация проводилась в двух повторах, каждая проба измерялась дважды.
в) Стабильность в плазме крови. Тестируемое соединение в конечной концентрации 1 мкМ инкубировали в пулированной плазме крови человека (Innovative Research). Инкубацию проводили в шейкере-инкубаторе (Vortemp56) при 37°С и перемешивании при 300 об/мин. Через определенные промежутки времени (0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 8, 24 ч), проводился отбор проб в объеме 30 мкл, реакция останавливалась путем добавления к отобранной пробе 180 мкл холодного ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. После чего образцы центрифугировались и в течение 10 мин при 3000 об/мин. 150 мкл супернатанта отбиралось для анализа. Инкубация проводилась в двух повторах, каждая проба измерялась дважды.
Анализ проб. Анализ проб проводился методом ВЭЖХ-МС/МС, разработанным для каждого тестируемого пролекарства, с использованием хроматографической системы 1290 Infinity II (Agilent Technologies), сопряженной с тандемным масс-спектрометром QTRAP5500 (АВ Sciex). При разработке условий масс-спектрометрического детектирования растворы тестируемых соединений в смеси ацетонитрил-вода 1 :1 с концентрацией 100 нг/мл анализировали путем прямого ввода в масс-спектрометр при помощи шприцевого насоса при ионизации электрораспылением в режиме регистрации положительных ионов. При сканировании в режиме полного ионного тока (MS1) определяли молекулярный ион для каждого соединения, основные ионы-продукты регистрировали в режиме MS2. Далее была проведена оптимизация МС/МС метода в режиме MRM для достижения максимальной чувствительности. При количественной обработке хроматограмм использовали наиболее интенсивный MRM-переход для аналита и внутреннего стандарта. Хроматографическое разделение проводили на колонке YMC Triart С 18, 50x2 мм, 1,9 мкм в градиентном режиме элюирования в подвижной фазе состава 0,1% муравьиная кислота в воде - 0.1% муравьиная кислота в ацетонитриле. В качестве внутреннего стандарта использовали толбутамид (Fluka).
W 201
33
Вычисления. По кинетике убыли тестируемого пролекарства в противовирусной композиции в процессе инкубации в биологической среде рассчитывали время полураспада (Т1 2). Для расчетов использовали нормированные на сигнал внутреннего стандарта значения площадей хроматографических пиков веществ в опытных образцах. По линейной зависимости лог-нормированных площадей хроматографических пиков от времени рассчитывали константу скорости элиминации к - наклон линейного участка). Далее рассчитывали время полураспада: Тщ = 0.693 / к. В частности, было найдено (Таблица 3), что пролекарство формул 1.1, 1.2 и Sovaldi® в противовирусной композиции имеют сопоставимую стабильность в человеческом желудочном соке (Ti/2 SGF = 12.7 ч - 15 ч), в человеческом кишечном соке (Ti 2 SIF > 24 ч) и в человеческой плазме (Τι/^1 > 24 ч). В то же время пролекарство формулы 1.1 более быстро метаболизируют ет в S9 фракции микросом печени человека и имеет время полураспада Т = 0.05 ч, в то время как его прототип Sovaldi®HMeeT Ti/2 HS9 = 0.54 ч (Таблица 3), т.е. пролекарство формулы 1.1 в 1 1 раз быстрее метаболизирует в S9 фракции микросом печени человека чем Sovaldi®.
Таблица 3. Стабильность и активность противовирусных композиций, включающих новое пролекарство формулы 1.1 и Sovaldi®
Пример 9. Изучение фармакокинетики (PK) композиций, включающих пролекарство формулы 1.1 и Sovaldi® в печени крыс.
Приготовления композиций, включающих пролекарство формулы 1.1 и Sovaldi®, для введения крысам. Исследуемую композицию вводили в дозе 50 мг/кг. Для этого готовили композиции с концентрацией пролекарства формулы 1.1 или Sovaldi®_5,0 мг/мл в 0,5% р-ре гидроксипропил-метилцеллюлозе (НРМС) с добавкой 5% этанола следующим образом: к
навеске пролекарства формулы 1.1 или Sovaldi добавляли необходимое количество НРМС и насухую перетирали в ступке, затем постепенно порционно добавляли необходимое количество 5%-го этанола в дистиллированной воде., тщательно перемешивали до получения суспензии, пригодной для внутрижелудочного введения.
Введение композиций, включающих пролекарство формулы 1.1 и Sovaldi®, животным. Получение образцов плазмы крови и печени. Исследование проводилось на лабораторных крысах линии Sprague Dawley. Крыс разделили на группы, соответственно выбранным временным точкам (1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 и 24 ч), по 6 животных в группе. Животных взвешивали, рассчитывали объем вводимой композиции, включающих пролекарство формулы 1.1 или Sovaldi®, для каждого животного из расчета 10 мл/кг. Введение композиций, включающих пролекарство формулы 1.1 или Sovaldi®, проводили внутрижелудочно через зонд. Между введениями животным одной временной точки делали промежутки, достаточные для взятия образца печени и крови. Через необходимый промежуток времени после введения крысу эвтаназировали ингаляцией С02. Немедленно после эвтаназии животное как можно быстрее вскрывали, отрезали верхнюю долю печени и сразу бросали ее в жидкий азот. Замороженный фрагмент печени помещали в промаркированную охлажденную в жидком азоте пробирку. До завершения эксперимента образцы хранили в жидком азоте, затем перемещали в низкотемпературный морозильник на -80°С.
Пробоподготовка. Навеску печени массой около 1 г перетирали в ступке при охлаждении жидким азотом, полученный порошок заливали трехкратным объемом метанола с 70% метанола с ЭДТА и гомогенизировали с помощью гомогенизатора Omni Bead Ruptor 24 на скорости 6.3 м/сек по 45 сек 2 раза с интервалом 10 сек. К 360 мкл полученного гомогената добавляли 40 мкл десятикратного стандартного раствора, содержащего PSI-7409 и Н027-4261 (или метанола в случае экспериментальных проб) и 100 мкл раствора внутреннего стандарта (5-бромуридин трифосфата) с концентрацией 25т нг/мл. После перемешивания и центрифугирования 400 мкл супернатанта разбавляли 400 мкл раствора 1% муравьиной кислотой в смеси метанол - вода (1 : 1). Проводили твердофазную экстракцию на картриджах Waters Oasis WAX, элюировали 800 мкл 5% раствора аммиака в метаноле, элюат упаривали и перерастворяли в 200 мкл метанола.
Условия ВЭЖХ-МС/МС анализа. Анализ проводили методом ВЭЖХ-МС/МС с помощью ВЭЖХ системы Agilent 1290 Infinity II соединенной с масс-спектрометром АВ Sciex QTrap 5500. Разделение проводили на колонке Thermo Hypercarb (50x3мм, 5 мкм), в качестве подвижной фазы А (ПФА) использовали раствор 25 мМ ацетата аммония с добавкой 0.5% аммиака, в качестве подвижной фазы Б (ПФБ) - раствор 25 мМ ацетата аммония в смеси вода-изопропанол-ацетонитрил (1 : 1 :3) с добавкой 0.5% аммиака. Разделение проводили в градиентном режиме: 0-0.3 мин - 5% ПФБ; 3-3.4 мин - 50% ПФБ; 3.6-4.5 мин - 5% ПФБ, Регистрацию PSI-7409 и Н027-4261 проводили в MRM режиме по ионным переходам 499/159 и 410/150 соответственно.
Фармакокинетический анализ. Фармакокинетический анализ данных «концентрация в печени - время» выполнялся модельно-независимым методом с помощью программы Phoenix™ WinNonlin® 6.3 (Pharsight Corp.) и программы GraphPad Prizm. Рассчитывались следующие фармакокинетические параметры: максимальная концентрация в печени (Стах) и время ее достижения (Ттах), период полувыведения ( \n), площадь под ФК кривой (AUCo-t, AUCo-inf). Полученные данные представлены в Таблице 4. Как видно мз таблицы 4 концентрация и AUC24 ч трифосфата PSI-7409, образующегося при метаболизме пролекарства формулы 1.1 в печени крыс, составляет Стах =3,224.0 нг/г и AUC24 ч = 30,487.0 нг ч/г, в то время как при аналогичном метаболизме Sovaldi® имеет Стах =1 ,934.0 нг/г и AUC24 ч = 16,796.0 нг ч/г {Таблице 4). Это свидетельствует о том, что новое пролекарство почти в 2 раза более эффективно метаболизирует в печени в нужный трифосфат PSI-7409 (лекарство).
Таблице 4. РК параметры трифосфата PSI-7409 в печени крыс после перорального введения пролекарства формулы 1.1 и Sovaldi® в дозе 50 мг/кг.
Параметры РК Обработка результатов РК с использованием по данным М. J.
программы Sofia et al. J. Med.
Chem. 2010, 53,
Phoenix™ WinNonlin® 6.3 GraphPad Prizm
7202-7218.
Пролекарство формулы 1.1 Sovaldi®
AUCo-inf, нг.ч/г 33,823.0 18,080.0
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.
Claims
1. Противовирусная фармацевтическая композиция для комбинированного лечения вируса гепатита С у субъекта, нуждающегося в этом, которая содержит эффективное количество пролекарства, выбранного из циклобутил (5)-2-{[(2Л,ЗЛ,4/?,5Л)-5-(2,4-диоксо- 3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2- илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноата общей формулы 1, и/или циклобутил (5)-
2- {(5)-[(2Л,ЗЛ,4/?,5/г)-5-(3,4-дигидро-2,4-диоксо-2Я-пиримидин-1-ил)-3-гидрокси-4-метил-4- фтор-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноата формулы 1.1 и/или циклобутил (5)-2- { (R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(3 ,4-дигидро-2,4-диоксо-2^пиримидин- 1 -ил)-
3- гидрокси-4-метил-4-фтор-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}- пропаноата формулы 1.2, их изотопно-обогащенный аналог, кристаллическая или поликристаллическая форма и фармацевтически приемлемый носитель
1.2
2. Противовирусная фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно включает терапевтически эффективное количество ингибитора NS5A HCV.
3. Противовирусная фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно включает терапевтически эффективное количество ингибитора NS3 HCV.
4. Противовирусная фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно включает терапевтически эффективное количество ингибитора NS3/4A HCV.
5. Противовирусная фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно включает терапевтически эффективное количество ингибитора полимеразы ДНК HBV.
6. Противовирусная фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно включает терапевтически эффективное количество ингибитора ВИЧ-1 обратной транскриптазы.
7. Противовирусная фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно включает терапевтически эффективное количество ингибитора полимеразы ДНК HBV и ингибитора ВИЧ-1 обратной транскриптазы.
8. Противовирусная фармацевтическая композиция по п.п. 1 или 2, включающая в качестве ингибитора NS5A Даклатасвира (Daclatasvir, BMS-790052) или Гепавивир (Hepavivir, AV-4025), или AV-4067, или AV-4084, или AV-4056, или AV-4058, или Омбитасвир (Ombitasvir, АВТ-267), или Элбасвир (Elbasvir, МК-8742) или Велапатасвир (Velpatasvir, VEL, GS-5816).
9. Противовирусная фармацевтическая композиция по п.п. 1 или 2, включающая Нарлапревир (Narlaprevir, SCH 900518) в качестве ингибитора NS3.
10. Противовирусная фармацевтическая композиция по п.п. 1 или 2, включающая Симепревир (Simeprevir, Olysio) в качестве ингибитора NS3/4A.
1 1. Способ комбинированного лечения гепатита С у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя последовательное или одновременное введение терапевтически эффективного количества противовирусной фармацевтической композиции по п. 1 .
12. Способ комбинированного лечения гепатита С у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя последовательное или одновременное введение терапевтически
эффективного количества противовирусной фармацевтической композиции по п. 1 и одного или нескольких противораковых препаратов и/или другого противовирусного агента.
13. Способ комбинированного лечения по п. 1 1, включающий в качестве другого противовирусного агента Даклатасвир (Daclatasvir, BMS-790052), Гепавивир (Hepavivir, AV- 4025), AV-4067, AV-4084, AV-4056, AV-4058, Омбитасвир (Ombitasvir, АВТ-267), Элбасвир (Elbasvir, MK-8742), Велапатасвир (Velpatasvir, VEL, GS-5816).
14. Способ комбинированного лечения по п. 1 1, включающий в качестве другого противовирусного агента ингибитор NS3 Нарлапревир (Narlaprevir, SCH 900518).
15. Способ комбинированного лечения по п. 1 1 включающего в качестве другого противовирусного агента ингибитор NS3/4A Симепревир (Simeprevir, Olysio).
16. Способ комбинированного лечения по п. 1 1, включающий в качестве другого противовирусного агента ингибитор полимеразы ДНК HBV.
17. Способ комбинированного лечения по п. 1 1, включающий в качестве другого противовирусного агента ингибитор ВИЧ-1 обратной транскриптазы.
18. Способ комбинированного лечения по п. 1 1, включающий в качестве другого противовирусного агента ингибитор полимеразы ДНК HBV и ингибитор ВИЧ-1 обратной транскриптазы.
19. Способ комбинированного лечения по п. 1 1, включающий в качестве другого агента один или несколько противораковых препаратов.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15/745,152 US20190054109A1 (en) | 2017-02-28 | 2017-04-07 | An antiviral composition and a method for application thereof |
EP17844595.3A EP3400946B1 (en) | 2017-02-28 | 2017-04-07 | Antiviral composition and method for using same |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017106610 | 2017-02-28 | ||
RU2017106610A RU2650610C1 (ru) | 2017-02-28 | 2017-02-28 | Противовирусная композиция и способ ее применения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2018160090A1 true WO2018160090A1 (ru) | 2018-09-07 |
Family
ID=61976757
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/RU2017/000211 WO2018160090A1 (ru) | 2017-02-28 | 2017-04-07 | Противовирусная композиция и способ ее применения |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190054109A1 (ru) |
EP (1) | EP3400946B1 (ru) |
RU (1) | RU2650610C1 (ru) |
WO (1) | WO2018160090A1 (ru) |
Citations (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1497282A2 (en) | 2002-04-11 | 2005-01-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4 protease |
EA200400986A1 (ru) * | 2002-02-01 | 2005-02-24 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Гетероциклические трипептиды в качестве ингибиторов вируса гепатита c |
WO2008021927A2 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2008021936A2 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2008021928A2 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US20090163545A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | University Of Rochester | Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms |
WO2010132601A1 (en) | 2009-05-13 | 2010-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
WO2010144646A2 (en) | 2009-06-11 | 2010-12-16 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
WO2011075615A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors |
US7973040B2 (en) | 2008-07-22 | 2011-07-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic quinoxaline compounds as HCV NS3 protease inhibitors |
EP2364984A1 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
RU2010123928A (ru) * | 2007-11-14 | 2011-12-20 | Энанта Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Хиноксалинсодержащие соединения в качестве ингибиторов вируса гепатита с |
WO2012040923A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2012041014A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic indole derivatives for treating hepatitis c virus infection |
WO2012074437A2 (ru) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Алла Хем, Ллс | Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения |
WO2012097012A1 (en) | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Cleveland Biolabs, Inc. | Use of toll-like receptor agonist for treating cancer |
US20120214783A1 (en) | 2007-12-19 | 2012-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
WO2013006394A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Institute For Hepatitis And Virus Research | Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection |
WO2014033170A1 (en) | 2012-08-28 | 2014-03-06 | Janssen R&D Ireland | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
WO2014033167A1 (en) | 2012-08-28 | 2014-03-06 | Janssen R&D Ireland | Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
WO2014106019A2 (en) | 2012-12-27 | 2014-07-03 | Philadelphia Health & Education Corporation, D/B/A Drexel | Novel antiviral agents against hbv infection |
US20140296136A1 (en) | 2011-11-15 | 2014-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
WO2015023958A1 (en) | 2013-08-15 | 2015-02-19 | The University Of Kansas | Toll-like receptor agonists |
US8987195B2 (en) | 2012-08-08 | 2015-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
WO2015110048A1 (en) | 2014-01-23 | 2015-07-30 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Bridged ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof |
WO2016141092A1 (en) * | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Gilead Sciences, Inc. | Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130143835A1 (en) * | 2011-12-05 | 2013-06-06 | Medivir Ab | HCV Polymerase Inhibitors |
-
2017
- 2017-02-28 RU RU2017106610A patent/RU2650610C1/ru active
- 2017-04-07 US US15/745,152 patent/US20190054109A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-07 EP EP17844595.3A patent/EP3400946B1/en active Active
- 2017-04-07 WO PCT/RU2017/000211 patent/WO2018160090A1/ru unknown
Patent Citations (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200400986A1 (ru) * | 2002-02-01 | 2005-02-24 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Гетероциклические трипептиды в качестве ингибиторов вируса гепатита c |
EP1497282A2 (en) | 2002-04-11 | 2005-01-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4 protease |
EP2364984A1 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
WO2008021927A2 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2008021936A2 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2008021928A2 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
RU2478104C2 (ru) | 2007-03-30 | 2013-03-27 | Гилеад Фармассет Ллс | Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов |
US8334270B2 (en) | 2007-03-30 | 2012-12-18 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
RU2010123928A (ru) * | 2007-11-14 | 2011-12-20 | Энанта Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Хиноксалинсодержащие соединения в качестве ингибиторов вируса гепатита с |
US20120214783A1 (en) | 2007-12-19 | 2012-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US20090163545A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | University Of Rochester | Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms |
US7973040B2 (en) | 2008-07-22 | 2011-07-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic quinoxaline compounds as HCV NS3 protease inhibitors |
WO2010132601A1 (en) | 2009-05-13 | 2010-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
WO2010144646A2 (en) | 2009-06-11 | 2010-12-16 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
WO2011075615A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors |
WO2012041014A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic indole derivatives for treating hepatitis c virus infection |
WO2012040923A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2012074437A2 (ru) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Алла Хем, Ллс | Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения |
US9428491B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-08-30 | Alexandre Vasilievich Ivachtchenko | Substituted azoles, antiviral active component, pharmaceutical composition, method for preparation and use thereof |
WO2012097012A1 (en) | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Cleveland Biolabs, Inc. | Use of toll-like receptor agonist for treating cancer |
WO2013006394A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Institute For Hepatitis And Virus Research | Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection |
US20140296136A1 (en) | 2011-11-15 | 2014-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US8987195B2 (en) | 2012-08-08 | 2015-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
WO2014033176A1 (en) | 2012-08-28 | 2014-03-06 | Janssen R&D Ireland | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
WO2014033167A1 (en) | 2012-08-28 | 2014-03-06 | Janssen R&D Ireland | Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
WO2014033170A1 (en) | 2012-08-28 | 2014-03-06 | Janssen R&D Ireland | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
WO2014106019A2 (en) | 2012-12-27 | 2014-07-03 | Philadelphia Health & Education Corporation, D/B/A Drexel | Novel antiviral agents against hbv infection |
WO2015023958A1 (en) | 2013-08-15 | 2015-02-19 | The University Of Kansas | Toll-like receptor agonists |
WO2015110048A1 (en) | 2014-01-23 | 2015-07-30 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Bridged ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof |
WO2016141092A1 (en) * | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Gilead Sciences, Inc. | Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds |
Non-Patent Citations (17)
Title |
---|
A.V. IVACHTCHENKO ET AL.: "Discovery of Novel Highly Potent Hepatitis C Virus NS5A Inhibitor (AV4025", J. MED. CHEM., vol. 57, 2014, pages 7716 - 7730, XP055186336, DOI: doi:10.1021/jm500951r |
ARASAPPAN A. ET AL.: "Discovery of Narlaprevir (SCH 900518): A Potent, Second Generation HCV NS3 Serine Protease Inhibitor", ACS MED. CHEM. LETT., vol. 1, no. 2, 2010, pages 64 - 69, XP008127547, DOI: doi:10.1021/ml9000276 |
BELEMA, M. ET AL.: "Discovery and Development of Hepatitis C Virus NS5A Replication Complex Inhibitors", J. MED. CHEM., vol. 57, 2014, pages 1643 - 1672 |
BILELLO J. P. ET AL.: "In vitro activity and resistance profile of samatasvir, a novel NS5A replication inhibitor of hepatitis C virus", ANTIMICROBOBIAL AGENTS CHEMOTHER, vol. 58, no. 8, 2014, pages 4431 - 4442, XP055186230, DOI: doi:10.1128/AAC.02777-13 |
C. WANG ET AL.: "Hepatitis C virus RNA elimination and development of resistance in replicon cells treated with BMS-790052", ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTHER., vol. 56, 2012, pages 1350 - 1358, Retrieved from the Internet <URL:https://en.wikipedia.org/wiki/Daclatasvir> |
COBURN, C. A. ET, CHEMMEDCHEM, vol. 8, 2013, pages 1930 - 1940 |
E. LEWIRZ ET AL.: "Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection", ENGL. J. MED., vol. 368, 2013, pages 1878 - 1887 |
E. MURAKAMI ET AL.: "Mechanism of activation of PSI-7851 and its diastereoisomer PSI-7977", J. BIOL. CHEM., vol. 285, no. 45, 2010, pages 34337 - 34347, XP055004551, DOI: doi:10.1074/jbc.M110.161802 |
GARDELLI, C. ET AL.: "Phosphoramidate Prodrugs of 20-C-Methylcytidine for Therapy of Hepatitis C Virus Infection", J. MED. CHEM., vol. 57, 2014, pages 2047 - 2057 |
I.M. JACOBSON ET AL.: "Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options", ENGL. J. MED., vol. 368, 2013, pages 1867 - 1877, XP055174202, DOI: doi:10.1056/NEJMoa1214854 |
IVACHTCHENKO, A. V. ET AL.: "Discovery of Novel Highly Potent Hepatitis C Virus NS5A Inhibitor (AV4025", J. MED. CHEM., vol. 57, 2014, pages 7716 - 7730, XP055186336, DOI: doi:10.1021/jm500951r |
LINK, J. O. ET AL.: "Discovery of ledipasvir (GS-5885): a potent, once-daily oral NS5A inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection", J. MED. CHEM., vol. 57, 2014, pages 2033 - 2046, XP002756084, DOI: doi:10.1021/jm401499g |
M. J. SOFIA ET AL.: "Discovery of a I3-D-20-Deoxy-20-r-fluoro-20-13-C-methyluridine Nucleotide Prodrug (PSI-7977) for the Treatment of Hepatitis C Virus", J. MED. CHEM., vol. 53, 2010, pages 7202 - 7218, XP055004442, DOI: doi:10.1021/jm100863x |
M. J. SOFIA ET AL.: "Discovery of a β-D-20-Deoxy-20-r-fluoro-20-β-C-methyluridine Nucleotide Prodrug (PSI-7977) for the Treatment of Hepatitis C Virus", J. MED. CHEM., vol. 53, 2010, pages 7202 - 7218, XP055004442, DOI: doi:10.1021/jm100863x |
MESSINA, J. P.: "Global Distribution and Prevalence of Hepatitis C Virus Genotypes", HEPATOLOGY, vol. 61, no. 1, 2015, pages 77 - 87 |
NAKAMOTO S. ET AL.: "Hepatitis C virus NS5A inhibitors and drug resistance mutations", WORLD J. GASTROENTEROL., vol. 20, no. 11, 2014, pages 2902 - 2912 |
SOFIA, M. J. ET AL.: "Discovery of a f3-D-20-Deoxy-20-rfluoro-2 0-(3-C-methyluridine Nucleotide Prodrug (PSI-7977) for the Treatment of Hepatitis C Virus", J. MED. CHEM., vol. 53, 2010, pages 7202 - 7218, XP055004442, DOI: doi:10.1021/jm100863x |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3400946A1 (en) | 2018-11-14 |
EP3400946B1 (en) | 2021-04-07 |
US20190054109A1 (en) | 2019-02-21 |
RU2650610C1 (ru) | 2018-04-16 |
EP3400946A4 (en) | 2019-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6043338B2 (ja) | 抗ウイルス治療用の1’−置換ピリミジンn−ヌクレオシド類似体 | |
EP2984097B1 (en) | Highly active nucleoside derivative for the treatment of hcv | |
CN105085592B (zh) | N-[(2`r)-2`-脱氧-2`-氟-2`-甲基-p-苯基-5`-尿苷酰基]-l-丙氨酸1-甲基乙基酯及其制备方法 | |
US20140205566A1 (en) | Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof | |
US20110257121A1 (en) | Purine nucleoside phosphoramidate | |
JP2013528184A (ja) | 抗ウイルス治療のための1′置換カルバ−ヌクレオシドプロドラッグ | |
TW201136593A (en) | Nucleoside phosphoramidates | |
CN115215914A (zh) | 核苷类似物及其用途 | |
RU2659388C1 (ru) | Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение | |
RU2644156C1 (ru) | Пролекарство ингибитора NS5B HCV полимеразы, способ его получения и применения | |
RU2650610C1 (ru) | Противовирусная композиция и способ ее применения | |
EA043026B1 (ru) | Пролекарство ингибитора ns5b hcv полимеразы, способ его получения и применения | |
NZ616732B2 (en) | 1'-substituted pyrimidine n-nucleoside analogs for antiviral treatment |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |