WO2012070967A1 - Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевтическая композиция для местного применения - Google Patents

Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевтическая композиция для местного применения Download PDF

Info

Publication number
WO2012070967A1
WO2012070967A1 PCT/RU2010/000693 RU2010000693W WO2012070967A1 WO 2012070967 A1 WO2012070967 A1 WO 2012070967A1 RU 2010000693 W RU2010000693 W RU 2010000693W WO 2012070967 A1 WO2012070967 A1 WO 2012070967A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
burn
pharmaceutical composition
regenerating
wound healing
antiviral pharmaceutical
Prior art date
Application number
PCT/RU2010/000693
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Борис Славинович ФАРБЕР
Софья Борисовна ФЛРБЕР
Артур Викторович МАРТЫНОВ
Original Assignee
Farber Boris Slavinovich
Farber Sof Ya Borisovna
Martynov Artur Viktorovich
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farber Boris Slavinovich, Farber Sof Ya Borisovna, Martynov Artur Viktorovich filed Critical Farber Boris Slavinovich
Priority to PCT/RU2010/000693 priority Critical patent/WO2012070967A1/ru
Publication of WO2012070967A1 publication Critical patent/WO2012070967A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the invention relates to pharmacy and cosmetology, and can be used as a medicine and cosmetic product for skin rejuvenation, resorption of scars, treatment of postoperative adhesive disease, acceleration of tissue regeneration in the postoperative period, for the treatment of burn disease and acceleration of the regeneration of burn skin lesions, treatment of viral lesions skin.
  • the invention relates to pharmacy and medicine, in particular to pharmaceutical compositions for the treatment of diseases caused by intracellular infectious agents, and can be used as topical agents in dermatology, venereology, ophthalmology, etc. for the treatment of lesions of the skin and mucous membranes caused by herpes viruses, chlamydia, mycoplasmas and other intracellular infections, as well as in the comprehensive prevention of these diseases.
  • diseases can be transmitted by airborne droplets, sexually, transnlacental, parenteral, and contact household routes.
  • the pathological process can affect almost all human organs, causing various nosological forms of diseases: skin, digestive system, genitourinary, nervous, cardiovascular system, respiratory system, vision, musculoskeletal system, provoking oncological and autoimmune diseases.
  • diseases of a viral nature in particular herpes viruses.
  • WHO herpes viruses.
  • herpes viruses According to WHO, about 95% of the world's population is infected with herpes viruses. Every year due to the deterioration of the environmental situation in the world, the compensatory abilities of the body and the development of secondary immunodeficiencies, an increase in the number of persons infected with viruses is noted.
  • Diseases caused by intracellular infectious agents, with local forms of their manifestation, are diseases of the whole organism.
  • the tactics of treating such diseases is to use at different stages of a comprehensive etiological and pathogenetic treatment, aimed both at suppressing the reproduction of infectious agents and at increasing the immunological resistance of the body.
  • the problem of treatment and prevention of such diseases is relevant, in particular, for dermatology, venereology, ophthalmology as a result clinically common manifestations of these diseases that are observed on the skin and mucous membranes.
  • drugs of both synthetic and natural origin with different mechanisms of action are used: antioxidants, immunomodulators, interferonogens, etc.
  • Means of synthetic origin are also known: an external application for the prophylaxis and treatment of injuries and ulcers associated with the herpes virus based on carboxylic or dicarboxylic acids and their salts in combination with a carrier [2]; a preparation containing pentanediol or hexanediol for the local treatment of infectious diseases caused by viruses, bacteria, fungi [3]; a preparation for the treatment of herpes simplex, which contains a phosphate-1,4-imidazole-4-ethanamine base in a soluble gel of a vinyl polymer [4].
  • Known drugs for local application [5]: alpizarin from the herb Hedysaram alpinum L and Hf lavescens, seven legumes (Fabaceae), effective against DNA-containing viruses of the herpes group (2% or 5% ointment); helepin - purified extract from the aerial part of the plant Lespedeza hedysazoides (Pall.) Kitag, seven.
  • interferon The more interferon is produced in the body, the more it is protected from viral infection.
  • An interesting fact is that when interferons of natural or synthetic origin are used, a lower immunostimulatory effect is observed than when the body produces its own endogenous interferons.
  • drugs capable of stimulating the formation of endogenous interferons in the body is relevant.
  • the aim of the invention is the creation of a wound healing, anti-burn, regenerating and antiviral pharmaceutical composition for topical application, in which by using papaverine, bendazole the effect of mutual potentiation of the action of the indicated components is achieved, a pronounced stimulation of the formation of endogenous interferons is observed, as a result of the invention - radiate an effective agent with a predominantly antiviral, immunomodulatory, and with the addition of insulin - reparative and prot io-burn activity, for the treatment of diseases of the skin and mucous membranes caused by viruses, mycoplasmas, chlamydia, etc.
  • an agent in the form of an ointment that contains 500 IU of interferon IVS was selected [6].
  • the marked ointment is obtained as follows: 500 units of interferon (0.5% or 0.5 g) are taken on the South Ointment, 0.5 g of IVF interferonogen in the form of a solution for 50 ml of distilled water and 49 g of polyethylene oxide with a mass of 400 are concentrated and concentrated.
  • the disadvantages of the known ointment include the fact that the introduction of interferon due to the feedback effect inhibits the synthesis of endogenous interferon; from- there is no stimulating effect on macrophages, lymphocytes, monocytes, the course of treatment in a hospital lasts more than a week; ointment has a relatively high cost due to the content of biotechnological interferon. Also, the proposed tool does not have regenerative and anti-burn properties.
  • the wound healing, anti-burn, regenerating and antiviral pharmaceutical composition for topical application contains papaverine, bendazole as main active ingredients, in some cases insulin and additionally contains pharmaceutically acceptable excipients .
  • papaverine can be presented in the form of a base, in the form of a salt with acid
  • bendazole can be presented in the form of a base or in the form of a salt with acid
  • human recombinant genetically engineered insulin pork insulin can be used chemically modified insulin.
  • a wound healing, anti-burn, regenerating and antiviral pharmaceutical composition is produced in a ratio of components, mass.
  • Papaverine, bendazole, insulin are known as agents that affect the cardiovascular system and enhance glucose metabolism [5].
  • Papaverine and bendazole are synthetic derivatives of isoquinoline and imidazole, respectively, and are myotropic antispasmodics that relax the smooth muscles of blood vessels, bronchi and other internal organs.
  • Papaverine has a vasodilating, antispasmodic and moderate sedative activity and is traditionally used in medical practice as an antispasmodic for smooth muscle spasms of the abdominal organs, bronchi, urinary tract, peripheral vessels and cerebral vessels.
  • Bendazole has a myotropic antispasmodic, vasodilating and hypotensive effect, stimulates spinal cord functions, and is used in practical medicine for smooth muscle spasms of blood vessels and internal organs, as well as for the treatment of nervous diseases.
  • the use of bendazole as a mildly acting immunostimulating agent is known. There is some evidence of direct antiviral activity against influenza viruses of each of the above funds. Bendazole is even included in the influenza prevention schedule for levidity of this infection. Bendazole is known to enhance phagocytosis, leukopoiesis, and the formation of antibodies, that is, it also has immunomodulating activity, induces the synthesis of endogenous interferon.
  • cAMP phosphorylates protein kinases, including enhances the synthesis of interferons. If bendazole is excluded from the scheme, cAMP will not be synthesized enough and, accordingly, low titers of interferons will be observed, insufficient for the manifestation of antiviral properties. Due to the common use of all three components, both the synthesis of interferons is activated, and cellular immunity is stimulated (thanks to the stimulating effect of interferon gamma). The authors experimentally found that the common use of papaverine, bendazole, and insulin causes the multiple potentiation of their direct antiviral effect and mediated interferonogenic effect.
  • the claimed composition can be prepared in a mild form, mainly in the form of an ointment (gel, liniment), or in a liquid dosage form, mainly an aqueous solution.
  • the claimed composition ⁇ made in the form of an ointment (gel, liniment) may contain any pharmaceutically acceptable basis: hydrophilic, hydrophobic, diphilic (mixed). The choice of basis depends on the nature and location of the manifestations of diseases caused by intracellular infectious agents. The selected base should determine the necessary rheological characteristics of the ointment, be compatible with the active substances, meet the requirements of microbiological purity, and ensure the required shelf life.
  • the ointment base which has a limited shelf life, may additionally contain a preservative.
  • Standard, pharmaceutically acceptable substances may be used as preservatives.
  • the authors investigated compositions containing nipagin and decamethoxin as preservatives.
  • the content of preservatives in the composition is 0.04-4.0 wt.%.
  • their content may vary.
  • the claimed pharmaceutical composition made in liquid dosage form, for example, in an aqueous solution, is prepared by dissolving the active ingredients, previously mixed in equal mass fractions, for example, in water to form a true solution.
  • Liquid dosage form allows you to use the claimed composition as lotions on the skin, drops, intraurethral or intravaginal instillations.
  • the invention is illustrated by examples.
  • Example 1 The determination of the effective range of quantitative values of the active substances of the claimed composition in a soft dosage form, in particular in the form of an ointment on a paraffin-lanolin base, was carried out in experiments on chinchilla rabbits weighing 2.0-2.5 kg. For the criterion, the absorption coefficient of the ointment was chosen. On the side of the experimental animals, 1x1 cm sections were shaved, on which 1 g of ointment with a different content of active substances was applied. The control group of animals was applied only ointment base without active substances. The plots were covered with plastic wrap, which was fixed with adhesive tape. After 3 hours, the film was removed and the skin was cleaned.
  • Example 2 The reparative activity of the claimed pharmaceutical composition was studied on white rats weighing 100-120 g, in which a 2nd degree burn was caused by a heated metal plate. The animals were divided into three groups of 15 rats. The animals of the first group were treated by applying to the burns formed wounds of the declared means with the content of active substances of 0.5% each for 30 days with an interval of 3 days. Some of these animals received the claimed agent in the form of an ointment based on carbopol, the rest in the form of an aqueous solution. The animals of the second group were treated according to the previous scheme, but applying the ointment according to the prototype as a control. Third S
  • the ensemble was a control, animals of this group were not treated. Scars and epithelization of burn wounds were recorded daily until the day the burn symptoms disappeared.
  • the regeneration coefficient was considered the ratio of the healing period of a burn wound in treated animals compared with untreated. According to the experience, the average regeneration coefficient for the claimed pharmaceutical composition in soft and liquid dosage forms was 36.8 ⁇ 2.2%, and for the ointment behind the prototype -1.2 ⁇ 0.1%. Thus, the claimed composition exceeds the remedy of the prototype by 35 times in reparative activity.
  • Example 3 The antiviral activity of the claimed composition against cytopathic viruses was studied in vitro in a culture of animal cells, in particular cattle kidney cells.
  • the claimed composition was used in the form of an ointment with a content of 0.2 wt.% Papaverine, dibazole, and insulin succinylated at 3% on a hydrophilic basis - carbopol.
  • Vesicular stomatitis virus, coronavirus, herpes simplex virus type 1 were investigated as test viruses.
  • 0.2 ml of the corresponding virus in a working dose 100 Tcd50 / 0.2 ml
  • the claimed agent was introduced in different doses (except for the control). Cells were incubated at 37 ° C in an incubator. The experience was taken into account on the 7th day. A decrease in the virus titer under the action of the claimed agent by 2 lg or more in comparison with the control was evaluated as a manifestation of antiviral activity. The experience data are shown in table 2.
  • the data in Table 2 indicate a pronounced antiviral activity of the claimed agent in relation to all investigated viruses. This allows us to conclude that the antiviral activity of the claimed agent is not associated with specific characteristics of the virus, but is based on mechanisms common to all cells. Most reliable such a mechanism is, in particular, the pronounced interferogenic effect of the claimed funds.
  • Example 4. The immunomodulatory activity of the claimed agent was evaluated, in particular, by its interferonogenic activity. The latter was studied on nonlinear white mice. Animals were infected intracerebrally with the virus of vesicular stomatitis.
  • the claimed means and means of comparison were administered intraperitoneally in the form of aqueous solutions of ointments (the basis is carbopol) in a 0.9% sodium chloride solution. Animals of both groups took blood for preparation of serum on days 1, 3, 5, 7, and 9 after administration of the studied drugs. The level of endogenous interferon induced by the cells under the influence of the studied agents was determined in sera in the cell culture-virus system using a micromethod on polystyrene 96-well plates. The unit of activity was the reciprocal of the final dilution of serum, which causes 50% protection of cells from the cytopathic effect of the test virus. The experience data are shown in table 3.
  • the stimulation of lymphocytes in RBTL for the claimed agent exceeds that for the agent from the prototype 4 times, respectively, 5 times more actively stimulated, lymphocytes and phagocytosis of macrophages are indicated, which indicate a pronounced immunomodulating activity of the claimed agent.
  • Example 5 A group of sick volunteers was studied in the amount of 46 people. In a laboratory study, 10 of them found chlamydia, 14 had herpes, 15 had mycoplasmosis, and 7 had ureaplasmosis. Patients were divided into 2 groups of 23 people.
  • patients of one group were treated using the claimed agent in the form of an ointment with an active substance content of 0.2 wt.% Based on carbopol; patients of the other group were treated with cycloferon liniment. Patients of both groups were prescribed 0.5 g of ointment (liniment) daily until the clinical manifestations of the disease disappeared.
  • the treatment results are shown in table 6.
  • a topical pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by intracellular infectious agents allows to reduce the treatment time by 4-6 times and increase the body resistance by 3-5 times in comparison with the known agent.
  • a topical pharmaceutical composition is disclosed for the treatment of diseases caused by intracellular infectious agents such as viruses, mycoplasmas, chlamydia, etc.
  • the claimed agent has a vicious reparative, antiviral, immunomodulating activity and exhibits an indirect interferonogenic effect, stimulating the formation of endogenous interferon, enhances cellular and humoral immunity.
  • the product contains affordable components, has a moderate cost, and can be manufactured in a standard pharmaceutical factory.
  • the prescribed variants of the medicinal form of the claimed agent provide an individual approach to the treatment of patients.
  • the claimed pharmaceutical composition is superior in therapeutic efficacy to known analogous drugs and can significantly reduce the duration of treatment.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармации и медицине, а именно к ранозаживляющей, противоожоговой, регенерирующей и противовирусной фармацевтической композиции для местного применения и может быть использована как средство местного применения в дерматологии, венерологии, офтальмологии и т.п. для лечения поражений кожи и слизистых оболочек, вызванных ожогами, вирусами герпеса, хламидиями, микоплазмами и т.п., а также в комплексной профилактике указанных болезней и для усиления регенерации послеоперационных ран. Суть изобретения. В качестве основных действующих агентов композиция содержит папаверин, бендазол и инсулин. Средство может быть изготовлено в виде мягкой, жидкой лекарственной формы или аэрозоля. Композиция в виде мази может производиться промышленностью в достаточных количествах с учетом доступности всех компонентов композиции.

Description

Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевтическая композиция для местного применения
Область техники
Изобретение относится к фармации и косметологии, и может быть использовано в качестве лекарственного и косметического средства для омоложения кожи, рассасывания рубцов, лечения послеоперационной спаечной болезни, ускорения регенерации тканей в послеоперационном периоде, для лечения ожоговой болезни и ускорения регенерации ожоговых поражений кожи, лечения вирусных поражений кожи.
Предшествующий уровень техники
Изобретение относится к фармации и медицине, а именно к фармацевтическим композициям для лечения заболеваний, вызванных внутриклеточными инфекционными агентами, и может быть использовано в качестве средства для местного применения в дерматологии, венерологии, офтальмологии, и т.и. для лечения поражений кожи и слизи- стых оболочек, вызванных герпесвирусами, хламидиями, микоплазмами и другими внут- риклеточными инфекциями, а также в комплексной профилактике отмеченных болезней. Такие заболевания могут передаваться воздушно-капельным, половым, транснлацеятар- ным, парентеральным, контактно бытовым путями. При этом патологический процесс может касаться практически всех органов человека, обусловливая разные нозологические формы заболеваний: кожи, органов пищеварения, мочеполовой, нервной, сердечно- сосудистой системы, органов дыхания, зрения, опорно-двигательного аппарата, провоци- руя онкологические и аутоимунные заболевания. Самыми распространенными из отме- ченного круга болезней являются заболевания вирусной природы, в частности герпес ви- русы. По данным ВОЗ около 95% населения планеты инфицировано герпесвирусами. Ежегодно в связи с ухудшением экологической ситуации в мире, компенсаторных воз- можностей организма и развитием вторичных имунодефицитив отмечается рост количе- ства лиц, инфицированных вирусами. Заболевания, вызванные внутриклеточными инфек- ционными агентами, при локальных формах их проявления является болезнями всего ор- ганизма. Тактика лечения таких болезней заключается в использовании на разных этапах комплексного этиологического и патогенетического лечения, направленного как на по- давление репродукции инфекционных агентов, так и на повышение иммунологической резистентности организма. Проблема лечения и профилактики таких заболеваний являет- ся актуальной, в частности, для дерматологии, венерологии, офтальмология в результате клинически распространенных проявлений этих болезней, которые наблюдаются на коже и слизистых оболочках. Для внешнего, местного применения при лечении и лрофи- лактике повреждений кожи и слизистых оболочек используют лекарственные средства как синтетического, так и естественного, происхождения с разными механизмами действия: антиоксиданты, иммуномодуляторы, интерфероногены но др.
Известен препарат для местного применения для лечения кожных высыпаний, вы- званных вирусами герпеса, бутилокситолуол (синонимы: дибунол, ионол) [1], действую- щим веществом которого является 2,6- ди-трет-бутил-4-метилфенол. Средство имеет вы- раженную антиоксидантную (антирадикальную) активность, используется также как про- тивоопухолевый препарат в виде масляного линимента. К недостаткам известного препа- рата можно отнести тот факт, что при его местном применении возможны зуд и покрасне- ние кожи. Известны также средства синтетического происхождения: препарат внешнего приложения для профилактики и лечения повреждений и язв, связанных с вирусом герпе- са, на основе карбоновой или дикарбоновой кислоты и их солей в сочетании с носителем [2]; препарат с содержанием пентандиола или гександиола для местного лечения инфек- ционных заболеваний, вызванных вирусами, бактериями, грибами [3]; препарат для лече- ния простого герпеса, который содержит фосфат- 1,4-имидазол-4-етанамнн й основе во до- растворимого геля винилового полимера [4]. Однако отмеченные средства имеют ряд об- щих недостатков: у больных могут возникать раздражения кожи и слизевых оболочек, средства не проникают глубоко в ткани организма, не имеют иммуностимулирующего, ранозаживляющего, регенерирующего, противоожогового эффектов, нуждаются в дли- тельном курсе лечения при высокой достоверности рецидивов заболевания. В медицин- ской практике находят применение некоторые препараты растительного происхождения, которые проявляют в той или другой степени противовирусную активность. Известны препараты для местного приложения [5]: алпизарин из травы Hedysaram alpinum L и H.f lavescens, семь, бобовых (Fabaceae), эффективный в отношении ДНК-содержащих вирусов группы герпеса (2% или 5% мазь); хелепин - очищен экстракт из надземной части расте- ния Lespedeza hedysazoides (Pall.) Kitag, семь. Бобовых (Fabaceae) в форме 5% и 1% мазе, который используют при опоясывающем и простом герпесе, заболеваниях слизистых обо- лочек полости рта вирусного происхождения; госсипол - продукт, что получают при пере- работке семян или корней хлопчатника (Gossypium sp.) семейства мальвовых (Malvaceae), активный в отношении разных штаммов вирусов, в том числе дерматотропных штаммов вируса герпеса. Общим недостатком таких средств является невысокая фармакологиче- ская активность. Известно, что при нарушениях иммунного статуса заболевания, вызван- ные внутриклеточными инфекционными агентами, в частности, вирусами приобретают более тяжелый ход с частыми и длительными рецидивами, что связано с не- достаточностью иммунитета. С другой стороны, сама персистирующая вирусная инфек- ция может повлечь торможение иммунитета, содействует развитию вторичных иммуно- дефицитных состояний. Таким образом, возникает своеобразный "ошибочный круг", ко- гда на фоне существующего иммунодефицита вирус приобретает рецедивующйй харак- тер, а затем вирус сам по себе поддерживает это состояние путем персистенцйи и репли- кации в иммуноцитах, в частности в лимфоцитах и макрофагах, которые отвечают за об- разование эндогенного интерферона. Доказано, что интерфероны (группа эндогенных низкомолекулярных белков с молекулярной массой от 15000 до 25000) обладают противо- вирусными, иммуномодулирующими и другими биологическими свойствами, вляются одними из важнейших эндогенных факторов защиты организма от вирусной инфекции. Чем больше производится в организме интерферона, тем более он защищен от вирусной инфекции. Интересным является тот факт, что при употреблении интерферонов естест- венного или синтетического происхождения наблюдается меньший иммуностимулирую- щий эффект, чем при продуцируваннии собственных эндогенных интерферонов организ- мом человека. Очевидно, что актуальным является создание препаратов, способных сти- мулировать образование в организме эндогенных интерферонов.
Раскрытие изобретения
Целью изобретения является создание ранозаживляющей, противоожоговой, реге- нерирующей и противовирусной фармацевтической композиции для местного примене- ния, в которой путем использования папаверина, бендазола достигается эффект взаимного потенцирования действия отмеченных компонентов, наблюдается выраженная стимуля- ция образования эндогенных интерферонов, в результате осуществления изобретения по- лучают эффективное средство с преимущественно противовирусной, имуномодулирующей, а при добавлении инсулина - репаративной и противоожоговой активностями, для лечения заболеваний кожи и слизевых оболочек, вызванных вирусами, микоплазмами, хламидиями и т.н. В качестве прототипа выбрано средство в форме мази, которая содержит 500 ЕД интерферона ИВС [6]. Отмеченную мазь получают следующим образом: на ЮОг мази берут 500 ЕД интерферона (0,5% или 0,5г), 0,5г интерфероногена ИВС в форме раствора на 50мл дистиллированной воды и сгущают 49г полиэтиленоксида с массой 400. К недостаткам известной мази можно отнести тот факт, что введение интер- ферона благодаря эффекту обратной связи тормозит синтез эндогенного интерферона; от- сутствует стимулирующее влияние на макрофаги, лимфоциты, моноциты курс лечения в условиях стационара длится свыше недели; мазь имеет относительную высокую стоимость благодаря содержанию биотехнологического интерферона. Также предложенное средство не обладает регенерирующими и противоожоговыми свойствами.
Поставленная цель достигается тем, что ранозаживляющая, противоожоговая, ре- генерирующая и противовирусная фармацевтическая композиция для местного примене- ния, в качестве основных действующих веществ содержит папаверин, бендазол, в отдель- ных случаях - инсулин и дополнительно содержит фармацевтически приемлемые вспомо- гательные формообразующие вещества. При этом папаверин может быть представлен в виде основания, в виде соли с кислотой, а бендазол может быть представлен в виде осно- вания или в виде соли с кислотой, в качестве инсулина может быть использован челове- ческий рекомбинантный генно-инженерный инсулин, свиной инсулин, химически моди- фицированный инсулин. При этом изготавливается ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевтическая композиция при соотношении компонентов, масс. %: папаверин 0,001-3,0 масс.%; бендазол 0,001-3,0 масс.%;остальное основа, а в отдельных случаях и инсулин 0,001-3 масс.%; и может быть представлена как мягкая лекарственная форма (мазь, линимент), выполнена как жидкая лекарственная фор- ма (раствор водный, неводный), аэрозоль либо аэрогель и может содержать гидрофобную основу, гидрофильную основу либо дифилъную основу.
Действующие компоненты заявленной фармацевтической композиции: папаверин, бендазол, инсулин, - известны как средства, которые влияют на сердечно-сосудистую сис- тему и усиливают метаболизм глюкозы [5]. Папаверин и бендазол являются синтетиче- скими производными соответственно изохинолину и имидазолу и относятся к миотроп- ным спазмолитическим средствам, которые расслабляют гладкие мышцы кровеносных сосудов, бронхов и других внутренних органов. Папаверин имеет сосудорасширяющую, спазмолитическую и умеренную седативную активность и традиционно используется в медицинской практике как спазмолитическое средство при спазмах гладких мышц орга- нов брюшной полости, бронхов, мочевьшодящих путей, периферических сосудов и сосу- дов головного мозга. Бендазол имеет миотропную спазмолитическое, сосудорасширяю- щее и гипотензивное действие, стимулирует функции спинного мозга, используется в практической медицине при спазмах гладких мышц кровеносных сосудов и внутренних органов, а также при лечении нервных болезней. Известно использование бендазола в ка- честве мягко действующего иммуностимулирующего средства. Существуют отдельные сведения о прямой противовирусной активности в отношении вирусов гриппа каждого из приведенных средств. Бендазол даже включен к схему профилактики гриппа в сезон забо- леваемости этой инфекцией. Известно, что бендазол способствует усилению фагоцитоза, лейкопоэза, и образованию антител, то есть он также обладает иммуномодулирующей активностью, индуцирует синтез эндогенного интерферона. Ин- терфероногенные свойства папаверина и инсулина не известны из источников информа- ции. В ходе создания заявленной фармацевтической композиции авторами были впервые обнаружены интерфероногенные свойства этих средств. При совместном применении па- паверина, дибазола, и инсулина в заявленной фармацевтической композиции наблюдается синергетический эффект действия отмеченных препаратов. Природа этого явления заклю- чается в следующем: бендазол является селективным активатором синтеза аденилатцикла- зы, способствует резкому увеличению скорости синтеза адетшатциклазой цАМФ ; папа- верин - селективный ингибитор фосфодиэстеразы, которая разрушает цАМФ; инсулин через активацию цАМФ усиливает накопление в клетке глюкозы. цАМФ фосфорелирует протеинкиназы, в т.ч. усиливает синтез интерферонов. При исключении из схемы бендазола будет недостаточно синтезироваться цАМФ и соответственно будут наблю- даться низкие титры интерферонов, недостаточные для проявления противовирусных свойств. Благодаря общему использованию всех три компонентов активизируются как синтез интерферонов, так и стимулируется клеточный иммунитет (благодаря стимули- рующему действию интерферона гамма). Авторами экспериментальным путем установлено, что общее использование папаверина, бендазола, и инсулина обусловливает многократное потенцирование их прямой противовирусного действия и опосредованного интерфероногенного эффекта. В соответствии с существующей практикой терапии забо- леваний сердечно-сосудистой системы приведенные компоненты разрешено совмещать в одном шприце при внутримышечных и внутривенных инъекциях. Соответственно их об- щее использование в композициях для местного приложения является полностью безо- пасным. Исследованиями установлено, что интервал значений каждого из действующих компонентов 0,001-3,0мас.% обусловливает необходимую фармакологическую активность и технологические показатели заявленной композиции. При содержании каждого из дей- ствующих компонентов меньше 0,001 мас.% заявленная композиция имеет недостаточную активность; увеличение содержания сверх 3,0 мас.% нецелесообразное, потому что фар- макологическая активность практически не увеличивается, стоимость препарата растет, а бендазол и папаверин перестают растворяться в основе и переходят в суспензию. Как средство для местного применения заявленная композиция может быть изготовлена в мягкой форме, преимущественно в виде мази (геля, линимента), или в жидкой лекарст- венной форме, преимущественно водного раствора. Заявленная композиция^ выполненная в форме мази (геля, линимента) может содержать любую фармацевтически приемлемую основу: гидрофильную, гидрофобную, дифильную (смешанную). Выбор основы зависит от характера и локал ации проявлений заболеваний, вызванных внутриклеточ- ными инфекционными агентами. Выбранная основа должна обусловливать необходимые реологические показатели мази, быть совместимыми с действующими веществами, отве- чать требованиям микробиологической чистоты, обеспечивать необходимый срок хране- ния. Важным, но несущественным является факт, что при необходимости мазевая основа, которая имеет ограниченный срок хранения, может дополнительно содержать консервант. В качестве консервантов могут быть использованы стандартные, фармацевтически прием- лемые вещества. Авторами были исследованы композиции с содержанием в качестве кон- сервантов нипагина и декаметоксина. В этом случае содержание консервантов в составе композиции составляет 0,04-4,0 мас.%. В зависимости от эффективности выбранных кон- сервантов их содержание может варьировать. Для получения заявленной фармацевтиче- ской композиции в мягкой лекарственной форме, например мази, папаверин, бендазол и инсулин, тщательным образом перетирают и смешивают с основой, добавляя последнюю постепенно при перемешивании с образованием однородной массы. Заявленную фарма- цевтическую композицию, выполненную в жидкой лекарственной форме, например, вод- ного раствора, готовят путем растворения предварительно смешанных в равных массовых долях действующих компонентов, например, в воде с образованием истинного раствора. Жидкая лекарственная форма позволяет использовать заявленную композицию в качестве примочек на кожу, капель, внутреуретральных или интавагинальних инстиляций. Изобре- тение иллюстрируется примерами.
Лучший вариант осуществления изобретения
Пример 1. Определение эффективного интервала количественных значений действующих веществ заявленной композиции, выполненной в мягкой лекарственной форме, в частно- сти в форме мази на вазелиново-ланолиновой основе, проводили в опытах на кролях по- роды шиншилла весом 2,0-2,5кг. За критерий был избран коэффициент всасывания мази. На боку у опытных животных были выбриты участки 1x1 см, на которых наносили по 1г мази с разным содержанием действующих веществ. Контрольной группе животных нано- сили лишь мазевую основу без действующих веществ. Участки накрывали полиэтилено- вой пленкой, которую фиксировали лейкопластырем. Через 3 часа пленку снимали и кожу очищали. Биопсийной иглой брали клеточный материал из глубоких слоев подкожной ткани, считали макрофаги и определяли интенсивность флуоресценции цитоплазмы. Воз- можность средства проникать в глубокие слои тканей и фагоцитироваться макрофагами коррелирует со степенью флуоресценции цитоплазм макрофагов. Из биопсийного мате- риала готовили препарат и измеряли степень флуоресценции клеток. Коэффициент веасы- вания определяли как соотношение флуоресценции макрофагов в контроле к флуоресцен- ции макрофагов после применения исследуемой мази. Результаты опытов приведены в таблице 1.
Таблица 1.- Определение эффективного интервала количественных значений заяв- ляемой фармацевтической композиции, выполненной в форме мази
Figure imgf000008_0001
Данные таблицы 1 свидетельствуют, что разные варианты композиций с содержанием ка- ждой из действующих веществ от 0,001 до 3,0 мас% имеют высокий коэффициент всасы- вания. В данном конкретном примере такой реологичний показатель, как возможность к намазыванию, исследуемых вариантов мази на вазелиново- ланолиновой основе несколько снижается при концентрациях действующих веществ выше 1,5 мас.%, в сочетании с отме- ченным типом основы.
Пример 2. Репаративную активность заявленной фармацевтической композиции изучали на белых крысах массой 100-120г, у которых с помощью разогретой металлической пла- стинки вызывали ожог 2-й степени. Животных разделили на три группы по 15 крыс. Жи- вотных первой группы лечили наложением на образованные ожоговые раны заявленного средства с содержанием действующих веществ по 0,5% каждого в течение 30 дней с ин- тервалом 3 сутки. Часть из этих животных получала заявленное средство в форме мази на основе карбопола, остальные - в форме водного раствора. Животных второй группы лечи- ли по предыдущей схеме, но наложением мази по прототипу в качестве контроля. Третья S
труппа была контрольной, животных этой группы не лечили. Ежедневно регистри- ровали рубцевание и эпителизацию ожоговых ран до дня, когда признаки ожога исчезали. Коэффициентом регенерации считали соотношение срока заживления ожоговой раны у леченых животных в сравнении с нелечеными. По данным опыта средний коэффициент регенерации для заявленной фармацевтической композиции в мягкой и жидкой лекарст- венных формах составил 36,8±2,2%, а для мази за прототипом -1,2±0,1%. Таким образом, заявленная композиция превышает по репаративной активности средство из прототипа в 35 раз.
Пример 3. Противовирусную активность заявленной композиции в отношении цитопати- ческих вирусов изучали в опытах in vitro в культуре клеток животного происхождения, в частности клеток почек эмбриона крупного рогатого скота. В опыте использовали заяв- ленную композицию в форме мази с содержанием по 0,2 мас.% папаверина, дибазола, и инсулина сукцинилированного на 3% на гидрофильной основе - карбополе. В качестве тестовых вирусов исследовали вирус везикулярного стоматита, коронавирус, вирус про- стого герпеса 1 типу. В опыте по 0,2 мл соответствующего вируса в рабочей дозе (100 Тцд50/0,2мл) вносили в 2-суточную культуру клеток и добавляли 0,8 мл поддерживающе- го среды. Через 24 часа при появлении в культуре цитопатического эффекта вносили заяв- ленное средство в разных дозах (за исключением контроля). Клетки инкубировали при 37°с в термостате. Учет опыта проводили на 7-й день. Снижение титра вируса под дейст- вием заявленного средства на 2 lg и больше в сравнении с контролем оценивали как про- явление противовирусной активности. Данные опыту приведенные в таблице 2.
Таблица 2. - Изучение антивирусной активности патентуемого средства в отноше- нии цитопатогенных вирусов
Figure imgf000009_0001
Данные таблицы 2 свидетельствуют о выраженной противовирусной активности заявлен- ного средства в отношении всех исследованных вирусов. Это позволяет сделать вывод, что противовирусная активность заявленного средства не связана с конкретн ми особенностями вируса, а основывается на общих для всех клеток механиз- мах. Достовернее всего таким механизмом является, в частности, выраженное интерферогенное действие заявленного средства. Пример 4. Иммуномодулирующую активность заявленного средства оценивали, в частно- сти, по его интерфероногенной активности. Последнюю изучали на нелинейных белых мышах. Животных заражали интрацеребрально вирусом везикулярного стоматита. Заяв- лено средство и средства сравнения (Поли И:Ц, Пирогенал) вводили внутрибрюшинно в виде водных растворов мазей (основа - карбопол) на 0,9% растворе хлорида натрия. У животных обеих групп на 1, 3, 5, 7 и 9-й дни после введения исследуемых средств брали кровь для приготовления сыворотки. Уровень эндогенного интерферона, индуцированого клетками под воздействием исследуемых средств, определяли в сыворотках в системе клеточная культура-вирус с использованием микрометода на полистироловых 96- луноч- ных планшетах. За единицу активности принимали величину, обратную конечному разве- дению сыворотки, которая вызывает 50% защиту клеток от цитопатического действия тес- тового вируса. Данные опыта приведены в таблице 3.
Таблица 3. - Интерфероногенное действие патентуемого способа в сравнении с кон- трольными препаратами пирогеналом и поли И:Ц
Figure imgf000010_0001
Данные таблицы 3 свидетельствуют, что по интерферогенной активности заявленное средство приближается к индуктору интерферона Поли- И:Ц, однако по минимальной до- зе, индуцирующей интерферон, превышает это средство сравнения и безусловно превос- ходит по интерферогенной активности пирогенал. Дополнительные исследования показа- ли, что заявленное средство индуцирует в первую очередь образование бетта- и гамма- интерферонов и в меньшей степени а-интерферона. Этим фактом можно объяснить тера- певтическую эффективность заявленного средства при разных заболеваниях, вызванных внутриклеточными инфекционными агентами, на разных моделях, в разных клеточных системах. В качестве показателей иммуномодулирующей активности заявленного средст- ва определялись также реакция бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ), количество активных Т-лимфоцитов (Такт), фагоцитоз. Значение этих показателей, опре- деленных в опытах in vitro на крови морских свинок, для заявленного средства в еравне- нии со средством из прототипа приведены в таблице 4. Таблица 4- Иммуномодулирующая активность патентуемого препарата
Figure imgf000011_0001
По данным таблицы 4 стимуляция лимфоцитов в РБТЛ для заявленного средства превы- шает таковую для средства из прототипа в 4 раза, соответственно в 5 раз активнее стиму- , лируются лимфоциты и фагоцитоз макрофагов, которые свидетельствуют о выраженной иммуномодулирующей активности заявленного средства. Пример 5. Была исследована группа больных-добровольцев в количестве 46 человек. При лабораторном исследовании у 10 из них обнаружили хламидиоз, у 14 - герпес у 15 - микоплазмоз, у 7 - уреаплазмоз. Больных разделили на 2 группы по 23 человека. На фоне одинаковой базисной терапии больных одной группы лечили с применением заявленного средства в форме мази с содержанием действующих веществ по 0,2 мас.% на основе карбопола; больных другой группы лечили с применением линимента циклоферона. Больным обеих групп было назначено по 0,5 г мази (линимента) ежедневно до исчезнове- ния клинических проявлений заболеваний. Данные результатов лечения приведены в таб- лице 6.
Таблица 5- Показатели лечения заболеваний, вызванных внутриклеточными ин- фекционными заболеваниями при использовании патентуемого средст- ва в сравнении с линиментом циклоферона
Средство Группа паци- Время лече- Иммуномодулирующий эффект
ентов, чело- ния, дни РБТЛ, % Такт, % Фагоцитоз, век %
Патентуемое 23 3-5 68±2 73±1 30±0,2 средство, мазь
Циклоферон, 23 18-22 16±1 15±0,5 8±0,2 линимент
Как видно из приведенных в таблице данных, применение патентуемой композиции, для лечения заболеваний, вызванных внутриклеточными инфекционными агентами, позволяет сократить сроки лечения в 4-6 раз, повысить резистентность организма в 3-5 раз в сравне- нии с известным средством. Таким образом, заявлена фармацевтическая композиция для местного применения для лечения заболеваний, вызванных внутриклеточными инфекци- онными агентами, такими как вирусы, микоплазмы, хламидии, и т.д. Заявленное средство имеет вьфаженную репаративную, противовирусную, иммуномодулирующую активность и проявляет непрямой интерфероногенный эффект, стимулируя образование эндогенного интерферона, усиливает клеточный и гуморальный иммунитет. Средство содержит дос- тупные компоненты, имеет умеренную стоимость и может быть изготовлено в условиях стандартного фармацевтического предприятия. Предусмотренные варианты лекаретвен- ной формы заявленного средства обеспечивают индивидуальный подход к лечению боль- ных. Заявленная фармацевтическая композиция по терапевтической эффективности пре- вышает известные препараты- аналоги и позволяет существенно сократить срок лечения.
Промышленная применимость
Изобретение относится к фармации и косметологии, и может быть использовано в качестве лекарственного и косметического средства для омоложения кожи, рассасывания рубцов, лечения послеоперационной спаечной болезни, ускорения регенерации тканей в послеоперационном периоде, для лечения ожоговой болезни и ускорения регенерации ожоговых поражений кожи, лечения вирусных поражений кожи. Для производства компо- зиции не требуется уникального оборудования, высоких энергозатрат и оригинальных ма- лодоступных реактивов, т.к. изобретение промышленно применимо на любом фармацев- тическом мазевом производстве.
Использованные источники информации:
1. Патент США .Ν°5215748 А6135/78, 31/05. Препарат для наружного применения и способ подавления кожных высьшаний, вызьшаемых вирусом repneca.//Roy J/Maiikovitz, Eneino Calif. 2. Заявка >fe9602224 РСТ (WO), A61K31/19 Препарат для наружного применения для профшиктики и лечения повреждений и язв, связанных с вирусом герпеса./ Sintov Amnom, Uran Rino; Agis Indusnries (1983) Ltd., Whalley Kevin.
3. Заявка J4°90/15597 PCM (WO) A61K31/045 Препарат для местного лечения ияфекцион- ных болезней, вызываемых вирусами, бактериями и грибами.
4. Патент США Ν°5294440 А61К31/13 Препарат для лечения простого герпеса./ Bruce A.Jack, B.Thomas Wihte. Professional Inc.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. 14-е издание, Москва, ООО «Новая волна», Издатель СБ. Дивов, 2002, т.1, С.396-397, 398-399, 469. т.2, С.325, 335-336.
6. Козлова В.И., Максумов СС, Пухнер А.Ф. Вирусные заболевания гениталии. Ташкент: Медицина, 1986. - 247с.

Claims

Формула изобретения
1. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевти- ческая композиция для местного применения, включающая эффективное количество ос- новных действующих веществ и фармацевтически приемлемые вспомогательные формо- образующие вещества, отличающаяся тем, что в качестве основных действующих ве- ществ содержит папаверин и бендазол
2. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевти- ческая композиция для местного применения по п.1, отличающаяся тем, что папаверин представлен в виде основания.
3. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевти- ческая композиция для местного применения по п.1, отличающаяся тем, что папаверин представлен в виде соли с кислотой.
4. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевти- ческая композиция для местного применения по п.1, отличающаяся тем, что бендазол представлен в виде основания.
5. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармапевти- ческая композиция для местного применения по пп.1, отличающаяся тем, что где бенда- зол представлен в виде соли с кислотой.
6. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевти- ческая композиция для местного применения по пп. 1-5, отличающаяся тем, что изготав- ливается при таком соотношении компонентов, масс. %:
папаверин 0,001 -3 ,0
бендазол 0,001-3,0
остальное основа.
7. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фарма- цевтйческая композиция для местного применения по п. 6, отличающаяся тем, что изго- тавливается как мягкая лекарственная форма (мазь, линимент).
8. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевтическая композиция для местного применения по п. 6, которая отличается тем, что выполнена как жидкая лекарственная форма (раствор водный, неводный)
9. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевти- ческая композиция для местного применения по п. 6, которая отличается тем, что выпол- нена как аэрозоль либо аэрогель.
10. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацев- тическая композиция для местного применения по п. 7, которая отличается тем, что со- держит гидрофобную основу.
11. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацев- тическая композиция для местного применения по п. 7, которая отличается тем, что со- держит гидрофильную основу.
12. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацев- тическая композиция для местного применения по п. 7, которая отличается тем, что со- держит дифильную основу.
13. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацев- тическая композиция для местного применения, включающая эффективное количество основных действующих веществ и фармацевтически приемлемые вспомогательные фор- мообразующие вещества, отличающаяся тем, что в качестве основных действующих ве- ществ содержит папаверин, бендазол и инсулин.
14. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацев- тическая композиция для местного применения по п.13, отличающаяся тем, что папаве- рин представлен в виде основания.
15. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармапев- тическая композиция для местного применения по п.13, отличающаяся тем, что лапаве- рин представлен в виде соли с кислотой.
16. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевтическая композиция для местного применения по п.13, отличающаяся те , что бендазол представлен в виде основания.
17. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацев- тическая композиция для местного применения по п.13, отличающаяся тем, что бендазол представлен в виде соли с кислотой.
18. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацев- тическая композиция для местного применения по п.13, отличающаяся тем, что в каче- стве инсулина может быть использован человеческий рекомбинантный генно-инженерный инсулин, свиной инсулин, химически модифицированный инсулин.
19. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацев- тическая композиция для местного применения по пп. 14-18, отличающаяся тем, что из- готавливается при таком соотношении компонентов, масс. %:
папаверин 0,001-3,0
бендазол 0,001-3,0
инсулин 0,001-3,0
остальное основа.
20. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фарма- цевтическая композиция для местного применения по п. 19, отличающаяся тем, что из- готавливается как мягкая лекарственная форма (мазь, линимент).
21. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фарма- цевтическая композиция для местного применения по п. 19, отличающаяся тем, что вы- полнена как жидкая лекарственная форма (раствор водный, неводный)
22. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацев- тическая композиция для местного применения по п. 19, отличающаяся тем, что выпол- нена как аэрозоль, либо аэрогель.
23. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевтическая композиция для местного применения по п. 20, отличающаяся тем, что содержит гидрофобную основу.
24. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацев- тическая композиция для местного применения по п. 20, отличающаяся тем, что содер- жит гидрофильную основу.
25. Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацев- тическая композиция для местного применения по п. 20, отличающаяся тем, что содер- жит дифильную основу.
PCT/RU2010/000693 2010-11-22 2010-11-22 Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевтическая композиция для местного применения WO2012070967A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2010/000693 WO2012070967A1 (ru) 2010-11-22 2010-11-22 Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевтическая композиция для местного применения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2010/000693 WO2012070967A1 (ru) 2010-11-22 2010-11-22 Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевтическая композиция для местного применения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012070967A1 true WO2012070967A1 (ru) 2012-05-31

Family

ID=46146099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2010/000693 WO2012070967A1 (ru) 2010-11-22 2010-11-22 Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевтическая композиция для местного применения

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2012070967A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2539383C1 (ru) * 2013-11-29 2015-01-20 Закрытое акционерное общество "ФИРН М" (ЗАО "ФИРН М") Фармацевтическая композиция для лечения трофических язв и длительно незаживающих ран различной этиологии в виде мази

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2327486C1 (ru) * 2007-07-04 2008-06-27 Валентина Васильевна Малиновская Лекарственное средство для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, обладающее иммуномодулирующим, антивирусным, антибактериальным, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, противовоспалительным, антитоксическим свойствами
RU2359694C2 (ru) * 2003-07-15 2009-06-27 Бар-Илан Юнивесити Способы и фармакологические композиции для заживления ран

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2359694C2 (ru) * 2003-07-15 2009-06-27 Бар-Илан Юнивесити Способы и фармакологические композиции для заживления ран
RU2327486C1 (ru) * 2007-07-04 2008-06-27 Валентина Васильевна Малиновская Лекарственное средство для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, обладающее иммуномодулирующим, антивирусным, антибактериальным, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, противовоспалительным, антитоксическим свойствами

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Gipertoniya-povishennoye davlenie. Dibazol-gipertoniya ne proydet", GIPERTONIYA-POVISHENNOYE DAVLENIE. DIBAZOL-GIPERTONIYA NE PROYDET, 7 March 2010 (2010-03-07), pages 1, Retrieved from the Internet <URL:http://distonic.ru-hipertonic-34-hipertonic/46-dibasol> [retrieved on 20110721] *
"Insulin ne tolko pomogayet organizmu usvaivat gljukozu, noyabrya i otlichnoe ranozazhivlyajuschee sredstvo", INSULIN NE TOLKO POMOGAYET ORGANIZMU USVAIVAT GLJUKOZU, NOYABRYA I OTLICHNOE RANOZAZHIVLYAJUSCHEE SREDSTVO, 31 October 2010 (2010-10-31), pages 1, Retrieved from the Internet <URL:http://news.arvo.ua/index.php?raz=8&id=6581> [retrieved on 20110707] *
"Izuchenie protivovirusnikh aktivnosti lekartsvennikh sredstv razlichnogo naznacheniya", DOSTIZHENIYA MEDITSINSKOY NAUKI BELORUSI, 2001, pages 1 - 2, Retrieved from the Internet <URL:http://www.med.by/dmn/book.php?book=01-13_6> [retrieved on 20110727] *
"Papazol-ufb. Farmakologichesky spravochnik", PAPAZOL-UFB. FARMAKOLOGICHESKY SPRAVOCHNIK, 23 May 2009 (2009-05-23), pages 1, Retrieved from the Internet <URL:http://web. Archive.org/web/2009052319525/http://pharmabook.net/organotropn ye-sredstva/spazmolitiki-miotropnye/papazol-ubf.html> [retrieved on 20110707] *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2539383C1 (ru) * 2013-11-29 2015-01-20 Закрытое акционерное общество "ФИРН М" (ЗАО "ФИРН М") Фармацевтическая композиция для лечения трофических язв и длительно незаживающих ран различной этиологии в виде мази

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090191288A1 (en) Composition to Treat Herpes, Pseudomonas, Staph, Hepatitis and Other Infectious Diseases
CN105142728B (zh) 用于治疗表面创伤的组合物和方法
US20030118539A1 (en) Polyamines and analogs for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
BG64522B1 (bg) Средство за лечение на вирусни инфекциозни заболявания
US9662360B2 (en) Treatment of herpes, pseudomonas, staph, and hepatitis
EA037085B1 (ru) Композиция для устранения заложенности носа, обладающая противовирусным действием
WO2016141219A1 (en) Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation
EP3305305B1 (en) Silicate containing compositions and methods of treatment
JP2021119208A (ja) 疼痛、掻痒症および炎症のためのストロンチウムをベースとする組成物および製剤
EP2501366B1 (en) Anti-viral composition
JP2018048195A (ja) ホメオパシー的療法的方法および組成物
JP2003522786A (ja) 薬理学的薬剤、及び治療の方法
JP2023543858A (ja) 酸－塩基中和合剤を含む医薬組成物及びその使用
EA001462B1 (ru) Способ профилактики или терапевтического лечения заболевания, связанного с повышенной концентрацией свободных окислительных радикалов в сыворотке крови
CA3123849A1 (en) Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation
WO2012070967A1 (ru) Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевтическая композиция для местного применения
JP2020531586A (ja) 合成リジンアナログ及び模倣物の抗ウイルス用途のための方法及び組成物
RU2404745C2 (ru) Гидрофильная фармацевтическая композиция для лечения ожогов (варианты)
ES2447829T3 (es) Combinación para el tratamiento de la osteoartritis
RU2209074C2 (ru) Состав для лечения ожогов
RU2432942C1 (ru) Композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы для лечения орофарингеальной зоны
US20120196801A1 (en) Wound-healing, anti-ambustial, regenerating, and anti-viral pharmaceutical formula for local administration
RU2364390C1 (ru) Фармацевтическая инъекционная композиция для лечения заболеваний с признаками иммунной недостаточности на основе тилорона
RU2178693C2 (ru) Противовирусное средство для наружного применения на основе гиалуроновой кислоты
RU2173155C1 (ru) Ранозаживляющий, противовоспалительный и противоинфекционный лекарственный препарат

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10860056

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10860056

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1