JP2003522786A - 薬理学的薬剤、及び治療の方法 - Google Patents

薬理学的薬剤、及び治療の方法

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Abstract

(57)【要約】 ピコリン酸、類似体、その誘導体のような金属イオンキレート化剤を含む抗増殖、抗炎症、抗感染、免疫化剤、及びその使用方法に関する。該薬剤は生育、複製、又は炎症応答で要求される金属含有タンパク質複合体及び酵素が含まれている金属をキレート化する。該製剤は全身的、又は局所的に投与することができる。該製剤を用いて、ウィルソン病、鉄、又は鉛中毒性のような疾患状態における全身的な金属の水準を下げることができる。該製剤は、抗新生物、抗ウィルス、抗炎症、鎮痛性、抗血管形成、及び抗増殖性効果を有し、イボ、感染、ざそう、ガン、日焼け、炎症応答、不適正血管形成、他の疾患において使用することができ、かつ性器イボ、ヘルペス、及びＡＩＤＳのような性交感染症の予防に使用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
（発明の背景） 本発明は、増殖性疾患、炎症性疾患及び痛みに対する治療及び免疫化に関する
ものである。特に、本発明は、薬理学的及び／又は生物学的応答改善剤として、
ピコリン酸、フザリン酸、それらの誘導体、類似体及び関連化合物を含む、金属
キレート化剤の使用に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
最近、研究者たちはガン、痛み、炎症、増殖性及び感染性疾患を含む生理学的
な作用及び応答において、金属含有タンパク質の役割を認識するようになってい
る。一般的に言うと、本発明者は金属、特に遷移金属イオンに結合するアミノ酸
配列を有するタンパク質の重要な機能を研究してきた。例えば、ホルモンレセプ
タタンパク質として、及び増殖性、炎症性及び感染性疾患における亜鉛フィンガ
ー又は亜鉛リングタンパク質の重要な機序を確定してきた。さらに本発明者は、
加齢及び発ガンにおける鉄フィンガーホルモンレセプタータンパク質のような、
鉄フィンガータンパク質の役割のような、他の金属イオン含有タンパク質複合体
の役割を確定した。
【０００３】 本発明者、及び他の研究者は亜鉛フィンガータンパク質を阻害する少なくとも
３種の有効なアプローチを認識している。（１）結果として亜鉛イオンを拒絶す
る亜鉛フィンガープロティンにおけるＺｎ２＋の４カ所の結合部位の少なくとも
１つのシステイン変性により、該亜鉛フィンガーを分裂させること、（２）特定
のキレート化剤によって亜鉛フィンガー部分から亜鉛を除去すること、及び（３
）亜鉛フィンガータンパク質の亜鉛結合部位において３元複合体を形成する特定
のキレート化剤により、亜鉛フィンガータンパク質のＤＮＡ、又はＲＮＡの阻害
を行うことである。
【０００４】 乳頭腫ウイルス感染によって、タイプ−４ヒト乳頭腫ウイルスによって誘導さ
れたイボ（通常のイボ）を含む、多くの増殖性疾患が患者に起きる。さらに、乳
頭腫ウイルスは足底イボ並びに足底腫瘍を引き起こすことができる。子宮頸部の
ヒト乳頭腫ウイルス感染は、全ての性交感染症の最も一般的なものである。生殖
器イボとして一般に知られている、この広範囲のウイルス感染は、潜在的に子宮
頸部ガンを引き起こすような重篤な疾患である。該ウイルスは恒久的に細胞に存
在することから、感染は、かなりのパーセンテージの患者で繰り返される。多く
の例において、該子宮頸部の円錐切除術により、該感染組織を除去することが必
要となる。
【０００５】 また、生殖器イボを意味するコンジローム鋭形先は、生殖器及び肛門周辺域に
おいて、かつタイプ６、１１、及び５４を含む多くのヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰ
Ｖ）によって引き起こされる良性の上皮性腫瘍である。これらは悪性に進行する
ことがまれな低リスクウイルスである。しかしながら、ＨＰＶ−１６及びＨＰＶ
−１８のような高リスクウイルスが子宮頸部上皮内ガンに伴う。 細胞ＤＮＡと相互作用し、及び／又は調節する特定のウイルスコードタンパク
質、及び細胞の異常増殖及び分化を生じさせるタンパク質は、ＨＰＶの活動を媒
介する。ＨＰＶウイルスゲノム,Ｅ６及びＥ７の２種のタンパク質は、会陰帯Ｈ
ＰＶの間によく保存され、かつ双方は病変の基本的細胞特性の無コントロール増
殖の原因となりうる。該Ｅ７腫瘍タンパク質は、転写、調節性及び細胞性形質転
換特性を伴う多機能タンパク質である。該Ｅ７腫瘍タンパク質は、「亜鉛フィン
ガー」タンパク質と表示される。その理由は、該タンパク質が亜鉛結合に関連す
る配列モチーフを有するからである。亜鉛結合性及びＥ７のトランス活性の間の
強い関連性は文献化されている。該ＨＰＶ−１６Ｅ６タンパク質はDNAを結合す
る「亜鉛フィンガー」タンパク質であり、かつその機能が亜鉛フィンガーの構成
に依存し得るような転写特性を有するものである。Ｅ６タンパク質は、細胞腫瘍
サプレッサータンパク質Ｐ５３とともに複合体を形成することができ、かつ、第
１期ヒトうろこ状細胞の不死化に関連して、Ｅ７タンパク質を必要とするもので
ある。該Ｅ６及びＥ７亜鉛フィンガータンパク質、このＨＰＶの２種のタンパク
質のみが一貫して発現され、かつケラチン細胞と統合化する。
【０００６】 該Ｅ６及びＥ７タンパク質が継続的な細胞増殖の原因となるものである。約２
０種のＨＰＶが上部生殖器の病変に伴うものであり、かつ、これらの病変の全て
の形質転換されたケラチン細胞は、Ｅ６及びＥ７亜鉛フィンガータンパク質を含
むものである。該Ｅ６及びＥ７は、それぞれ細胞p５３及びｐＲｂタンパク質に
より干渉されることにより、生育及び形質転換を制御する。従って、Ｅ６及びＥ
７を不活性化することにより、ＨＰＶをコントロール又は治癒することができる
であろう。該重要な亜鉛フィンガータンパク質は複製において必須のものである
。該ウイルスの複製が休止する場合、該ウイルス感染細胞のアポトースが必ず生
じる。従って、亜鉛フィンガー又は亜鉛リングタンパク質の機能が干渉すること
によって、例えば子宮頸部のガンの疫学に代えることができる。
【０００７】 ヘルペスウイルス、例えば、ヘルペスシンプレックスウイルス（ＨＳＶ）は、
２種の重要なウイルス性金属結合タンパク質、亜鉛フィンガータンパク質及びリ
ボヌクレオチドレダクターゼを有し、後者は鉄含有酵素であり、これらはウイル
スの複製及び増殖において必要である。該２種のウイルス性金属結合タンパク質
を阻害することにより「単純疱疹」及び性病ヘルペスのようなヘルペス疾患の起
こり方を変えることができる。
【０００８】 ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は他のレトロウイルスには見られない数種類
の調節タンパク質をコードする。該ｔａｔタンパク質、これらのタンパク質の１
つは、該ＨＩＶ長期間反復から発現する遺伝子をトランス活性化し、かつｔａｔ
はウイルスの複製に必須のものである。ＨＩＶ−１の該ｔａｔタンパク質は、組
織培養において細胞を確保するために加えられた場合に、生育を特異的に促進す
る亜鉛フィンガータンパク質である。これまで示されてきたように、ＨＩＶ−１
の該ｔａｔタンパク質は、ＡＩＤＳ患者のカポジ肉腫病変から誘導された細胞の
生育を刺激する。他の実験では該ｔａｔはウイルス生育因子として作用し、潜在
的に感染した細胞においてその複製を刺激し、又は細胞の遺伝子の発現に代わり
得る可能性が示された。
【０００９】 ＨＩＶのヌクレオカプシドｐ７タンパク質は、ＨＩＶウイルス感染の治療のた
めに、本発明者によりターゲットとされてきた。該ｐ７タンパク質は、ウイルス
のライフサイクルにおいて、新たに形成されたウイルス粒子の正しい組み立てに
必要とされる。さらに、該ｐ７タンパク質は、ウイルスＲＮＡの認識及びパッケ
ージングのために必要とされる2種の亜鉛フィンガーを含むものである。該亜鉛
フィンガードメインは核配結合にとり必須のものであるという理由で、ｐ７抵抗
性変異体はほとんど生じない。従って、インビボにおけるＨＩＶウイルスヌクレ
オカプシドｐ７の2種の亜鉛フィンガードメインを効果的に攻撃する薬剤は、発
生するウイルス粒子の全体的な数を減少させ、かつ他の細胞を感染させる細胞の
存在を減らすであろう。
【００１０】 肝炎Ｃウイルスは、ＤＮＡと統合化されていないので、このため特定の抗ウイ
ルス剤による攻撃のため傷がつきやすい。該肝炎Ｃウイルスは、特定のウイルス
機能のためにＺｎ２＋金属結合メタロプロテイナーゼに依存している。肝炎Ｃウ
イルスのＮＳ２タンパク質のＣ末端部のプロセッシングは、ウイルスにコードさ
れたプロテアーゼ（メタロプロテイナーゼ）によって媒介されている。該メタロ
プロテイナーゼの改質は、肝炎Ｃウイルス媒介疾患の進行を制御する機会を提供
する。
【００１１】 関心の対象として気づくべきことに、乳ガン感受性遺伝子ＢＲＣＡ１がタンパ
ク質−タンパク質相互作用又はタンパク質−ＤＮＡ相互作用に関連する亜鉛リン
グドメインを含むことである。また、関心の対象として気づかれるべき事に、Ｂ
ＲＣＡ１の亜鉛リングドメインはウマヘルペスウイルスの遺伝子によってコード
される亜鉛リングドメインに対し５４％の配列類似性及び３８％の配列同一性を
有する(R. Bienstockの論文、Molecular Modeling of Proteins Structures, Sc
ience & Medicine, 1997年1月/２月, 56頁)。
【００１２】 これまでの記載から、亜鉛フィンガータンパク質又は亜鉛リングタンパク質の
形成又は作用に対し干渉し得る製品を、ある種のウイルスにより誘導され又は媒
介される増殖性疾患の進行を止め、又は、それらの形質転換及び不死化に関して
、亜鉛フィンガー又は亜鉛リングタンパク質に依存するウイルス、又は悪性疾患
の進行を停止することが有益であることが明らかである。さらに、悪性細胞の複
製に必要とされる亜鉛依存性又は鉄依存性、遷移金属イオン（例えば、銅、鉄な
ど）依存性タンパク質、ホルモン及び酵素からの金属イオンをキレート化するこ
とにより、悪性細胞のような他の増殖性細胞の生育を止めることができる製品を
提供することが有益であろう。
【００１３】 さらに該製品は鉄のような金属をキレート化することができるという理由で、
鉄又は亜鉛中毒のような金属毒性状態における役割を有するものである。 （定義） 用語「応答改善剤」とは、抗ウイルス性、抗感染性、抗炎症性、抗ガン性、ワ
クチンなどを含む本発明及びその方法の全ての意図する機能を包含するものを意
図している。
【００１４】 用語「抗感染性」とは、用語「抗ウイルス性」に包含されないウイルスを含む
、全ての他の感染性病原体又は生物に対する作用、ならびに抗細菌性、抗菌性、
抗寄生性機能を含むことを意図するものである。 用語「抗炎症性」とは、ストレス性タンパク質の生成、白血球浸潤、発熱、痛
み、腫れなどのような全ての炎症性応答を含み、その炎症応答の改善剤を含むこ
とを意図するものである。 用語「鎮痛性」とはその生じた痛みが疾患、炎症、トラウマ又は心身性応答の
結果であるか否かにかかわらず、鎮痛剤を含むことを意図するものである。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
（発明の要約） 本発明の目的は、金属イオン含有タンパク質及びプロテアーゼの活性をブロッ
クすることにより、標的ウイルス又は細胞の成長及び増殖を遅延させることがで
きる化合物を提供することである。 本発明の他の目的は、金属イオン含有タンパク質の活性をブロックすることに
より、細菌、菌類、寄生性生物又は他の感染性病原体を含む標的感染性生物の生
育及び増殖を遅らせることができる化合物を提供することである。
【００１６】 本発明の他の目的は、例えば、亜鉛フィンガー、亜鉛リングタンパク質、鉄フ
ィンガー又は鉄リングタンパク質、又は増殖に伴う酵素のような遷移金属イオン
含有タンパク質構造の活性をブロックすることにより、標的ウイルス又は細胞の
生育及び増殖を遅延させることができる化合物を提供することである。 さらに、本発明の他の目的は、食品、医薬品、又は易腐敗性製品に防腐剤として
加えることができる化合物を提供することである。
【００１７】 本発明の他の目的は、血管形成、特に腫瘍及び眼科手術に続く眼の血管形成を
遅らせるような化合物を提供することである。 さらに、本発明の他の目的は、人工レンズに対する炎症性応答から生じる、白
内障症手術後の繊維芽細胞の産生を阻害するような化合物を提供することである
。 さらに本発明の他の目的は、例えば、ウイルス性、化学性又は自発的な形質転
換細胞のような前悪性及び悪性細胞の生育を遅延させる化合物を提供することで
ある。 本発明の他の目的は、ウイルス性、化学性、及び自発性形質転換細胞のような
前悪性及び悪性細胞の生育を遅らせることができ、かつ十分な有効性と最小の副
作用を伴い、経口を含む全ての受容可能な経路によって投与することができる化
合物を提供することである。
【００１８】 また、本発明の目的には化学療法／抗ウイルス剤及び／又は生物学的応答改善
剤として、金属キレート化剤の新規な特性を利用して様々の形態の自発性及びレ
トロウイルス誘導増殖性疾患及びガンによって苦しめられている患者のための新
しい治療方法を提供することである。 また、本発明の他の目的は、ＨＩＶウイルスの増殖及び移行を止めることがで
きる薬剤を提供することである。 本発明の他の目的は、局所的及び全身的に投与できる亜鉛キレート化剤の投与
によって、未知の亜鉛結合モチーフを伴う亜鉛フィンガータンパク質、亜鉛リン
グタンパク質及び他のタンパク質の機能を停止させる方法を提供することである
。
【００１９】 本発明の他の目的は、局所的及び全身的に金属キレート化剤の投与を行うこと
により、これまで特定されていない金属結合モチーフを伴う、例えば鉄フィンガ
ー又は鉄リングタンパク質、及び他のタンパク質のような亜鉛、金属含有リング
タンパク質構造以外の、金属含有タンパク質構造の機能を停止させる方法を提供
するものである。 本発明の他の目的は、例えばインフルエンザ、カゼ、又は肺ガンのような上気
道疾患を防止又はコントロールするために鼻孔に噴霧でき、又は吸入することが
できる製品を提供することである。 本発明の他の目的は、限定されるものではないが、例えば、紫外線、原子力又は
医療的な放射を含む被爆、感染及び化学的な攻撃に対する炎症性応答、ならびに
周知の自己免疫疾患の症候群を含む広範囲の炎症性疾患に有効な抗炎症性化合物
を提供することである。
【００２０】 さらに本発明の他の目的は、局所及び全身的に使用するための、ピコリン酸、
その誘導体、又は関連又は類似化合物のような比較的安全で無毒性形態のキレー
ト化剤を促進することである。 本発明の他の目的は、ヒト及び動物の患者における皮膚又は粘膜のウイルス誘
導性、又は自発性増殖性疾患を治療するために、ピコリン酸、又はその誘導体の
ような金属キレート化剤の局所用製剤を提供することである。
【００２１】 さらに、本発明の他の目的は、亜鉛フィンガータンパク質又は亜鉛リングタン
パク質を含むウイルス又は他の原因病原体によって引き起こされる性行為感染症
を防止又は遅らせることができるピコリン酸又はその誘導体のような金属キレー
ト化剤を含む膣内用製剤を提供することである。 さらに、本発明の他の目的は、正常な細胞に対し無毒性で、使用が容易で、比
較的安価であり、かつその意図する目的に対し十分に適しており、ウイルス感染
又は増殖性疾患の進行を止めるピコリン酸又はその誘導体のようなキレート化剤
を含む製剤を提供することである。
【００２２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、要約すると、ヒト及び動物の患者における感染性又は増殖性疾患、
化学線傷害、炎症応答、放射線の攻撃及びガンの治療を行うために、ピコリン酸
又はその誘導体のような金属キレート化化合物を使用する化合物及びその治療方
法を提供する。本発明により、経口的又は局所的に使用して、例えば、ウイルス
、細菌、菌類、化学物質及び紫外線により自発的に、又は誘導された広範囲の増
殖性疾患又は状態の治療又はコントロールを行うことができる。該金属キレート
化化合物は、酵素、熱ショックタンパク質により、又はウイルス又は悪性細胞に
おいて見られる転写タンパク質によって要求される、鉄又は亜鉛のような遷移金
属イオンのような金属と結合する。さらに、例として挙げると、ＨＩＶウイルス
に共通する亜鉛含有ｐ７タンパク質と結合させるために、例えばピコリン酸又は
その誘導体のような金属キレート化化合物を使用し、これにより該ウイルスを不
活性化し、かつ細胞からＲＮＡ含有ウイルス又は粒子の脱出を防止することがで
きる。
【００２３】 さらに、本発明は、防腐剤として食品、新鮮な果物、医薬製剤、及び他の易腐
敗性製品に加えることができる。本発明は、易腐敗性製品においてその抗菌性及
び抗細菌性効果を発揮するが、低い無毒濃度で使用することができる。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明の他の実施態様は、上気道疾患の治療又は予防するために、鼻腔内への
使用又は吸入を行うため、等張液に約３〜６ｍＭのピコリン酸又はその誘導体を
含むものである。 また、１日あたり２５０ｍｇから２０００ｍｇ又はそれ以上の範囲での投与量
を与える５００ｍｇカプセル内に入れたにピコリン酸は、例えばガン化したリン
パ節のような腫瘍のサイズを低下させ、かつ該腫瘍における壊死組織を誘導する
ことに効果的であることが示されている。
【００２５】 一の実施態様の局所製剤は、脱イオン水、ローションなどのような適当なビヒ
クルに溶かした、例えば０．０１％から９９％、好ましくは５％〜２５％のピコ
リン酸のようなキレート化剤の溶液からなり、これを１日あたり儒害部に１〜２
回塗布するものである。該製剤を皮膚に塗布してザソウ、イボ、及びヘルペス感
染をコントロールし、かつ例えば、つま先の爪及び指の爪に塗布して菌類感染を
治療することができる。他の実施態様において、該局所製剤は約０．５％〜９９
％、好ましくは５％〜２０％のピコリン酸を含む軟膏又はクリームからなり、該
局所製剤は該傷害部に１日あたり１回又は２回塗布し、又は、かつ該傷害部に巻
く包帯に塗布するものである。該軟膏又はクリームは、膣内に塗布して、性交感
染ウイルス疾患の進行を遅延させることができる。
【００２６】 該局所製剤の様々な実施態様を用いて、乾癖、化学線傷害及び皮膚ガンのよう
な増殖性疾患、並びに、乳頭腫及びヘルペスウイルス疾患を治療し、かつ乳頭腫
、ヘルペス及びＨＩＶ１ウイルスの増殖を遅延させることができる。 全身的に投与した後に、その活性及び安定性を維持するさまざまな活性誘導体
を提供する。徐放性経口製剤を使用して、消化管における疾患を治療することが
できる。該活性誘導体を吸入、経皮的又は他の適当な方法によって経口的又は非
経口的に投与し、増殖性疾患、ガン、ウイルス感染、ＨＩＶ、及び他の症状をコ
ントロールすることができ、その場合、原因病原体は亜鉛含有タンパク質を含む
ものであり、亜鉛含有タンパク質は、亜鉛フィンガータンパク質、亜鉛リングタ
ンパク質、また未知の又は未検出の他のタイプの亜鉛又は金属含有構造を有する
か否かには関係なく、該金属含有セグメントは、タンパク質の安定性及び構造の
ために要求されるものである。
【００２７】 ここで認識されるように、例えば、ピコリン酸又はフザリン酸の誘導体又は関
連性のない化合物の誘導物のような他の適当なキレート化物質を使用することが
できるであろう。またさらに認識されるように、ピコリン酸を５％〜２０％含む
局所用製剤が記載されるが、さらに広い範囲の濃度で使用することができる、例
えば、金属キレート化剤を、約０．００１％から９９．１％で使用することがで
きる。さらに全身的な投与量を、これまで記載した投与量よりも高く又は低い範
囲となるように変更し、又は調節することができ、それは添付した請求の範囲か
ら離れることなく、毒性及び患者の応答性に基づいて決められるものである。
【００２８】
【発明の実施の態様】
（発明の詳細を説明） 本発明で使用することができる試薬には、多くの培養されている正常、及び形
質転換哺乳動物細胞の生育を阻害する、ピコリン酸、金属キレート化剤、及び天
然の生物学的な化合物がある。ピコリン酸は２−ピリジンカルボン酸という化学
名を持ち、α−ピリジンカルボン酸として知られており、この化学式はＣ６Ｈ５
ＨＯ２であり、この分量は１２３．１１ｇ／ｍｏｌであり、かつ水に容易に溶解
する。またピコリン酸のＬＤ−５０は７０Ｋｇの対象で１４０ｇである。
【００２９】 これまで示されているのは、ピコリン酸を用いた短期治療では、Ｇ1（Ｇ0）に
おいて通常細胞を停止させ、一方、形質転換細胞では該細胞サイクルの異なる相
においてブロックされることである。ピコリン酸に長時間暴露した場合に、細胞
がＧ1、Ｇ2又はランダムにブロックされた否かに関わらず、全ての形質転換細胞
において細胞殺作用及び細胞死作用が観察された。対照的に、ほとんどの通常細
胞ではピコリン酸は毒性を示さなかった。従って、ピコリン酸によって誘導され
る選択的な生育の停止及び異なる細胞殺作用は、正常及び形質転換細胞の間にお
ける生育コントロール及び生存機序において基本的に異なっていることが明らか
である。
【００３０】 動力学的及びラジオアイソトープによる研究で、ピコリン酸が鉄の細胞への取
り込みを阻害し、かつ細胞から放射性鉄を効果的に除去することが示されている
。その結果、ピコリン酸によるインビボでの腫瘍生育ならびに、インビトロにお
ける細胞増殖の阻害は少なくとも部分的には、該細胞における鉄分の選択的な枯
渇から生じているものと考えられている。
【００３１】 しかし、またピコリン酸が亜鉛―要求性酵素を阻害することにより原核細胞及
び真核細胞の生育を停止させることが示されている。このキレート化能力に加え
て、ピコリン酸はＡＤＰリボシル化及びリボゾームＲＮＡ熟成、ホルモン応答の
調節、及びマクロファージ活性化において、阻害的な作用のような生物学的特性
を有するものである。インターフェロンγと組み合わせることにより、ピコリン
酸は、マウスマクロファージにおけるレトロウイルスＪ２ｍＲＮＡ発現及びその
生育を阻害することができる。従って、ピコリン酸及びその誘導体は生物学的応
答改善剤としての作用を発揮することができる。
【００３２】 本発明者は、ピコリン酸及びフザリン酸が、ゲルシフトアッセイにより測定し
たところ、組み換えＮＰＳ−１のＤＮＡへの亜鉛依存性結合を阻害し、かつその
データが組み換えＮＰＳ−１タンパク質から放射能活性Ｚｎ６５がなくなってい
ることと相関するということを見出している。該ＮＰＳ−１は遍在する腫瘍マー
カで、かつ細胞生育刺激因子であり、かつ本発明者の米国特許第Ｒｅ．３５,５
８５号（第５,２４３，０４１号）に詳細に記載されている。ＮＰＳ−１はタイ
プＣＣＣＣの亜鉛フィンガードメインを有する。ピコリン酸及びフザリン酸は、
該ＣＣＣＣ亜鉛フィンガーと反応し、ＭＰＳ−１から放射能活性Ｚｎ６５を除去
する。この現象は非変性条件下においてＭＰＳ−１の電気泳動挙動における変化
により検出する。これらの実験は、この先でさらに説明するが、ヌクレオカプチ
ドｐ７タンパク質のようなウイルスタンパク質を含み、公知又は未知かに関わら
ず様々なタイプの亜鉛フィンガー又は亜鉛リングタンパク質から亜鉛を除去し、
かつ変性させるであろうことが示している。さらに、発明者は、公知又は未知か
に関わらず、亜鉛（又は他の金属）を除去し、かつ該タンパク質を変性させる、
又は３元複合体（タンパク質−亜鉛−キレート化剤）を形成する全ての化合物は
、以下においてより詳細に考察するように、医薬製剤として有効であり、又は自
己免疫応答の調節剤として有効であることを確認している。
【００３３】 フザリン酸はガン細胞生育の強い阻害剤である。フザリン酸、つまりピコリン
酸の誘導体で金属イオンのキレート化剤は、組織培養において正常及びガン細胞
の生育及び生存能力に関し、有効性を示す。ここで提供される例が示すように、
フザリン酸はインビトロで強い抗ガン性及び抗ウイルス活性を有する。さらにフ
ザリン酸は、生存正常細胞に実質的なダメージを与えることなくインビボにおい
て自発性及びウイルス誘導腫瘍の治療において有用であろう。
【００３４】 フザリン酸はピコリン酸の５−ブチル誘導体である。その構造は図１に示され
ている。フザリン酸は１９６０年代の初頭において、インビボで抗高血圧症薬剤
としての活性を有することが認識されていた。フザル酸及びその特性を要約する
と次の通りである。疑いなく、該薬剤はさまざまな金属結合タンパク質及び金属
イオン要求性酵素系と相互作用する。フザリン酸は広範囲の無関係に見える酵素
系の阻害剤としても考えられている。これらには、ポリＡＤＰリボゾームポリメ
ラーゼ亜鉛フィンガー酵素及び他の亜鉛フィンガータンパク質がある。またＣｕ
−要求性の系にフザリン酸が影響する。これらの酵素系は生育コントロール機構
において重要である。フザリン酸は、そのブチル基がピコリン酸よりも細胞内部
にかなり容易に貫入し、かつZn/Cuキレート化剤として、少なくとも部分的に作
用することが益々明瞭になっている。
【００３５】 先に記載したように、肝炎Ｃ科のウイルスは、その複製に亜鉛フィンガードメ
インを有するメタロプロティナーゼに依存する。ピコリン酸、フマル酸又は他の
適当な誘導体、又はその類似体を、肝炎Ｃ関連疾患に罹患し又は苦しめられてい
る患者に経口的に投与し、メタロプロテナーゼの金属を結合させ、かつそれによ
り該疾患をコントロールすることができる。さらに、インターフェロンと組み合
わせて該金属キレート化剤を経口的に投与することにより、細胞からウイルスを
除去することができる。その理由は肝炎ＣウイルスがＤＮＡと統合化されておら
ず、その結果、そのような２重の攻撃に傷つきやすいからである。この様式の治
療を行うために、ピコリン酸又はその誘導体の医薬的として許容し得る製剤は約
ピコリン酸を約１％から約９９％の濃度で、好ましくは１日あたり約２５０ｍｇ
〜６０００ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲で用いること
ができる。認識されるように、ＬＤ−５０が約１４０ｇ／７０Ｋｇであり、これ
は継続的な研究によってより高い濃度が示された場合であっても、本発明がカバ
ーし得るものである。
【００３６】 ピコリン酸及びその関連化合物の新規な置換誘導体を、ガン、ウイルス感染性
及び他の関連疾患、及び増殖性疾患の治療に全身的に使用することができる。ま
た、ピコリン酸及び関連化合物の新規な置換誘導体は、亜鉛フィンガータンパク
質、亜鉛リングタンパク質又は他の未知の構造であって、安定性、パッケージン
グ又は複製のために遷移金属イオンような亜鉛又は他の金属イオンを含むことに
依存するものにおいて、亜鉛原子の結合を切断することにより作用する。さらに
、新規な置換誘導体は、注射、経口投与、吸入又は経皮的、又は他の投与経路に
よって全身的に導入された場合であっても、その亜鉛キレート化特性は安定であ
り、かつ、維持されるものである。
【００３７】 図１１は、全身的に使用するピコリン酸の新規誘導体を示している。コンピュ
ータモデルは、このような誘導体が亜鉛原子と相互作用することができ、かつ亜
鉛フィンガータンパク質に対し、その亜鉛との結合を切断できることを示してい
る。２−ピリジンカルボン酸（ピコリン酸）の３，４，５，及び６の位置におけ
る置換は、亜鉛フィンガータンパク質バックボーンに対し干渉を阻害する適切な
構造を有している。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又はこれらに類似する基とすることがで
きる。さらに、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素のようなハロゲンによる置換は
効果的で、全身的な活性の薬剤を提供することができる。このような全身性の化
合物は、当該技術分野で公知の一般的な方法で調製することができ、かつ、その
中には薬理学的に許容しうる塩が含まれている。
【００３８】 図１２は、ピコリン酸の誘導体による亜鉛フィンガー又は亜鉛リングタンパク
質における亜鉛の結合を示している。さらに図１２に示されているように、３、
５又は６の位置における置換された基、すなわちＲ１、Ｒ３、又はＲ４は亜鉛の
それぞれの側にあるアミノ酸に結びつくことができ、それにより該タンパク質を
不活性化するように３カ所の部位で亜鉛含有タンパク質と結合し、かつ、該タン
パク質、該亜鉛、及びピコリン酸誘導体を含む３元複合体を形成することができ
る。従って、それぞれの位置で置換され得る前記成分は、全身性投与において、
さらに安定性を付与するだけでなく、さらにより高い親和性と特異性を有し、か
つさまざまな亜鉛フィンガー又は亜鉛リングタンパク質に結合し得る、ピコリン
酸誘導体を与えることができる。
【００３９】 さらに、理解されるように、３、４、５及び６の位置における置換は、塩基性
又は酸性アミノ酸が優勢な１６個又はそれ以上のアミノ酸を有するペプチドをと
もに行うことができる。該置換ピコリン酸はさらに、高い分子量を有し、かつ血
中において実質的に長い半元期を有する。さらに、このような化合物はペプチド
残基の両親某性であることから、さらに効果的にウイルス含有細胞を貫通するこ
とができるであろう。
【００４０】 該全身性化合物は、標的タンパク質に活性薬剤を接触させることができるどの
ような方法によっても、ヒト及び動物患者に投与することができる。例えば、経
口的、非経口的、吸入、経皮的、結腸、及び薬理学的許容しうる血中レベルを得
ることができる全ての他の方法である。一般に薬理学的に有効な１日あたりの投
与量は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇから約２５ｍｇ／Ｋｇ、又は薬理学的許容し得る
それ以外の投与量である。その様式の治療法のため、ピコリン酸又は誘導体の医
薬として活性でかつ許容しうる製剤には、ピコリン酸が約１％から約９９％の濃
度で含まれ、１日あたり約２５０ｍｇ〜６０００ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇ
〜約２０００ｍｇのピコリン酸の範囲となるように用いることができる。また認
識されるように、ＬＤ−５０が約１４０ｇ／７０ｋｇであり、これは継続的な研
究により示されるより高い投与量が示されても、本発明により、カバーし得るも
のである。
【００４１】 認識されるように、例えば、ガンの治療のためにピコリン酸又はその誘導体の
インビボの投与は、その結果は予測できず、以下の実施例に記載するようにイン
ビトロの細胞に対するフザリン酸又はピコリン酸の細胞における効果によって予
測できるものではない。本発明者は、インビボにおいて、該化合物がガン細胞等
に有効性を増したナチュラルキラーＴ細胞の産生を増加させることを見いだした
。これはインビトロにおいては観察されることではない。
【００４２】 ピコリン酸、フザリン酸これらの誘導体のような製品は、ウィルソン病、鉄過
剰又は鉛中毒のような疾患状態における治療対象から金属を除去することができ
る。経口投与又は注射投与における使用範囲は２５０ｍｇ〜１４０ｇ未満とする
ことができる。最適には、その投与量は１日あたり５００ｍｇから２０００ｍｇ
であり、抵抗性を示すケースにあっては６０００ｍｇ又はそれ以上の投与量とす
ることができる。
【００４３】 認識されるように、本明細書中において系統的な化合物として記載されるピコ
リン酸誘導体は全身的に利用される場合ならびにこの後で記載するように局所用
製剤として用いることができる。さらにクレームされた発明が意図するのは、タ
ンパク質構造において、金属イオンをキレート化し、結合し又は改質する機能を
有し、ウイルス、増殖性細胞（植物又は動物）又は菌類又は細菌類の一部である
もののこのような機能を有するタンパク質構造において見いだされる遷移金属に
限定されるものではなく、このような機能を有する全ての化合物、ピコリン酸の
誘導体、ピコリン酸と構造的関連を有する化合物、又は今まで知られていない化
合物を含むことを意図している。
【００４４】 すでに以前発見されているように、ｐ７タンパク質は、説明したように、ウイ
ルスのライフサイクルにおいて新たに形成されたウイルス粒子の正しい組み立て
を行うために要求される。モデル化することにより、本発明者は図６〜図１０に
図示したように、レトロウイルスにおいて亜鉛フィンガータンパク質を分裂させ
るピコリン酸の活性を発見した。図６は亜鉛の細胞内濃度によるアポトーシスの
調節を示し、図７は、ＨＩＶ感染における亜鉛フィンガータンパク質の役割を図
示し、図８はＨＩＶ、亜鉛フィンガータンパク質及びレトロウイルスにおけるピ
コリン酸及びその誘導体の効果を図示し、図９はピコリン酸によって生じるレト
ロウイルスタンパク質における亜鉛フィンガー結合性ドメインの分裂を図示し、
かつ、図１０はピコリン酸の抗ウイルス活性の広いスペクトラムを図示する。
【００４５】 該ｐ７タンパク質はウイルスＲＮＡの認識及びパッケージングにおいて要求さ
れる２種の亜鉛フィンガーを有している。一の実施態様及び範囲において、本発
明者は、ピコリン酸及び誘導体を用いる薬剤治療のためにｐ７を標的としている
。ピコリン酸及びその誘導体はインビトロにおいてウイルス（ＨＩＶ）ヌクレオ
カプチドｐ７の２種の亜鉛フィンガードメインを攻撃することにより、作用する
亜鉛フィンガー分裂薬剤である。それによりピコリン酸及びその誘導体は発生し
、他の細胞に感染するように細胞から脱出していくウイルス粒子の数を全般的に
低下させる。知られているように、ＨＩＶ−１はレトロウイルスｐ７タンパク質
における２種の亜鉛フィンガーを有する。該亜鉛フィンガーは実質的に全てのレ
トロウイルスを通して高度に保存的である。従ってＨＩＶ−１ウイルスの亜鉛フ
ィンガーにおける変異は、非感染性ＨＩＶ−１粒子を産生する。該亜鉛フィンガ
ードメインは核酸結合において必須であるという理由で、p７抵抗性変異体は生
じない。従って、該ピコリン酸を使用して、例えば、細胞からウイルス又はウイ
ルス粒子の脱出を阻害し、又は化学的に非感染性ウイルスを誘導することにより
レトロウイルス及び他のウイルス疾患の予防を行うことができる。さらに、現時
点において公知であるか否かに関わらず、ピコリン酸又はその誘導体と同じ様式
で機能する全ての化合物は、本発明に含まれるものと考えられる。亜鉛フィンガ
ー又は亜鉛リングタンパク質を含む代表的なウイルスを表１に記載する。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【表２】
【００４８】 （防腐剤） 本発明のキレート化剤を食品、及び医薬品のような昜腐敗性品目に防腐剤とし
て使用することができ、かつ新鮮な果物の表面における菌類の生育を阻害するこ
とができる。現在、シトラオルトフェニルフェノールチアベンダゾールのような
化学薬品が使用されている。安定性実験では、例えば、ピコリン酸が食品におい
て防腐剤、及び新鮮な果物の表面に使用された場合、高度の安定性が示されてい
る。細菌、及び菌類の生育を阻害する、一方、食品成分には影響しない。本発明
の複雑な化学的抗菌剤を摂取した場合であっても、本発明の防腐剤は毒性、又は
不適当な反応を生じる蓋然性は低いものである。このような使用におけるピコリ
ン酸、又はその許容しうる誘導体の好ましい濃度は、防腐剤として分類されると
きは約０．０２５％未満である。もちろんそれよりも高い割合、例えば、９９．
９９％までであっても有効である。
【００４９】 （血管形成） 本発明のキレート化剤を使用して血管形成をコントロールすることができる。
銅Ｃｕ２＋がある種の酵素を刺激することから、新しい血管が形成される。血管
形成が問題になりうるのは二つの特別の場合である。まず最初は、腫瘍内におけ
る増加した血管の形成であり、次は眼、特に眼科の手術をおこなった後における
多くの血管形成である。この後にさらに詳細に論ずるが、多くの血管形成が多く
の繊維芽細胞産生と組み合わされると、眼内レンズの不透明性をもたらす。この
新規なキレート化剤、特にピコリン酸、フザリン酸、又はそれらの許容しうる誘
導体、類似体、又は関連する製品の投与は望ましくない血管形成を防止する。腫
瘍をコントロールする場合においては、該キレート化剤を経口的に、又は腫瘍に
直接注射して投与することができる。眼の治療においては、該製品を経口的、又
好ましくは眼に局所的に投与することができる。血管形成のコントロールに用い
る眼科用製剤は、活性化成分を約０．０１％〜約９９％、最も好ましくは５％〜
１０％を含む。全身的に投与する場合、１日あたり約２５０ｍｇから１４０ｇ未
満、好ましくは２５０ｍｇから２０００ｍｇを用いて血管形成をコントロールす
る。
【００５０】 （熱ショックタンパク質、ウイルス感染及び炎症応答） 原核生物、及び真核生物は、熱ショック、重金属の暴露、ホルモン、及びウイ
ルス感染を含むストレスに対する応答において多くの熱ショックタンパク質（Ｈ
ｓｔｓ）を発現する。これらの熱ショックタンパク質は炎症反応を媒介し、かつ
悪化させる。さらにほ乳類において最も一般的に見いだされるｈｓｐであるＨｓ
ｐ２７は、乳ガンのようなガンに関連することが見いだされている。Ｈｓｐ２７
、及びＨｓｐ７０の細胞内レベルの増加は、ガン細胞のアポトースに対する抵抗
性を増大させる。
【００５１】 また、多くの形態、又は生理学的、及び薬理学的なストレスに対するを含むス
トレスへの応答はウイルス感染に関連する。この応答の顕著な特性は現在分子シ
ャペロンと記され、熱ショックタンパク質として知られているタンパク質の分離
型セットの合成である。これらのタンパク質の役割は図１３に図解的に示されて
いる。ある種のウイルスによる感染の間、熱ショックタンパク質は奇形折り重ね
タンパク質を認識する細胞内検出器として働く。一般に、外因性、又は内因性フ
ァクターによって引き起こされる異常型のタンパク質折り重ね、及び減成反応は
、ガン、及び加齢の原因とされている。研究者たちは、ウイルスが熱ショックタ
ンパク質を活性化できることを見いだしている。例えば、Ｈｓｐ７０（ＤｎａＫ
）はアデノイドウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロイドウイルス、及び
他のウイルスによって誘導される。
【００５２】 ＤｎａＪタンパク質は亜鉛フィンガータンパク質であり、Ｊドメインによって
規定され、Ｈｓｐ７０（ＤｎａＫ）ＡＴＰアーゼ活性の刺激に必須である。その
結果は、ストレス応答とヘルペスウイルスのようなある種のウイルスの細胞変性
効果の間に何らかの関係があると示唆される。Ｈｓｐ７０は、炎症、感染症にお
ける防護的機序、及びサイトカイン生合成における調節機序を有する。Ｈｓｐ７
０ｈａは細胞中に、細胞質における遊離状態、及び結合状態の間の平衡状態で存
在し核小体におけるタンパク質を保護し、リボソームタンパク質と相互作用して
折り畳まれていないリボソームタンパク質の再度の折り畳みをするか、又は変性
リボソームタンパク質を可溶化してその利用を促進し、かつ変換率を増加させる
。熱ショックから放出される間で、核小体がその正常な活動を回復させ始めるに
つれて、Ｈｓｐ７０のかなりの部分が細胞質に戻る。
【００５３】 発明者が信じるところでは、このタンパク質−タンパク質相互作用にはウイル
スの複製に関連して深い暗示的な意味がある。その理由は、ウイルスがリボソー
ムタンパク質の合成をコントロールし、かつこのプロセスにおいて、多くのウイ
ルスが細胞に損傷を与えるからである。その結果、ウイルス感染に対する細胞の
炎症反応は、ウイルスに対する生物の防御の一部となる。本発明の化合物、及び
方法を用いて、過剰な発現が生じる場合には、ＤｎａＪ 亜鉛フィンガータンパ
ク質の作用をブロックすることができる。Ｈｐｓ７０（ＤｎａＫ） ＡＴＰアー
ゼ活性の刺激において必須である、ＤｎａＪ 亜鉛フィンガータンパク質をブロ
ックすることにより、Ｈｐｓ７０ＡＴＰアーゼ酵素のＨｓｐ７０破壊活性を阻害
することができ、したがって、Ｈｓｐ７０の効果がブロックされる。該酵素活性
で必須とされるＤｎａＪ 亜鉛フィンガータンパク質のこのブロックは、ウイル
ス感染細胞におけるストレス反応を減少させる。
【００５４】 さらに、発明者が信じるところではＵＶ照射、化学物質、細菌、寄生生物、又
は真菌のようなストレスに対する細胞の応答は熱ショックタンパク質の誘導を伴
うものである。本発明者はベースとなるような適切なビヒクル中に１％、５％、
又は１０％のピコリン酸を含む製剤を用いて２５ケース以上の日焼けの治療を成
功裏に行うことができた。その結果、本発明の化合物、及び方法を用いて、その
例であるＵＶ照射が引き起こす不適切、かつ過剰な細胞ストレス応答をブロック
することができる。さらに本発明者は、ピコリン酸５％〜１０％の水溶液を使用
して、大人、及びティーンエイジャーの３５ケース以上のざそう（にきび）を伴
う炎症を成功裏に治療することができた。コンピュータのモデル化によって調べ
られているように、該化合物はＤｎａＪと結合し、亜鉛フィンガータンパク質を
ブロックして酵素を不活性化するＤｎａＪの効果を低下、又は除去することによ
り通常のざそうにおける細菌により誘導される炎症反応をコントロールできる。
【００５５】 また、現在、本発明者の方法に感受性を有するであろう炎症応答を伴う認識さ
れた疾患状態には、関節炎、アルツハイマー症が含まれる。さらに動脈硬化症は
、本組成物、及び方法によってブロックされ得る炎症及び増殖性の症状を有する
。さらに、追加の例によって知られるように、炎症性サイトカインはアルツハイ
マー症においていくつかの役割を発揮する。炎症性分子、及び機構が該疾患に存
在し、かつ炎症は神経変性を引き起こす疾患の必須の症状であろう。したがって
、前記のピコリン酸誘導体、特に血液脳関門を通過することを示す誘導体を適切
な投与量で用いて該疾患における炎症性症状を治療することができる。
【００５６】 さらにクレームされている発明は現在知られている、及び未知の炎症性応答を
含む他の病理学的な条件に適用することを意図するものである。クレームされた
発明の有益な用途の他の例には、白内障手術後の眼における繊維芽細胞の産生、
及び人工レンズ,特に重合体材料から作られたレンズの移植によって生じる繊維
芽細胞の産生を阻害することがある。表面における汚染のため、該レンズは繊維
芽細胞の増殖を誘導し、それに伴い該レンズの不透明性が生じる。現在、５−フ
ルオロウラシルを眼に滴下することにより、繊維芽細胞の増殖をコントロールし
ている。しかし５−フルオロウラシルは毒性であり、かつ不適当な効果を生じな
いですむものではない。本発明のキレート化剤の局所的な適用、この点について
以下に具体的に論ずる、は繊維芽細胞の増殖をコントロールすることができる。
抗繊維芽細胞活性、及び抗血管形成の組み合わせは、フザリン酸のようなキレー
ト化剤を眼科手術後の理想的な薬剤とする。
【００５７】 当業者が認識するであろうように、本発明者はそのピコリン酸及びその誘導体
の現段階での理解に基づいて炎症応答をコントロールする機能に関しベストモー
ドを開示している。しかし、添付のクレームの範囲が意図するのは現在知られて
いる、又は未知の双方の作用の他の機構であり、これだけに限られるものではな
いが、トキソプラズマ、及びマラリアのような奇生生物による疾患を含む、炎症
性応答におけるメディエータとしての金属イオン含有タンパク質を含むものであ
る。
【００５８】 （ウイルス、及びガンワクチン） ここで明瞭に確立されていることは、ウイルスの亜鉛フィンガータンパク質は
ウイルスの複製にとって必須であり、かつ亜鉛フィンガードメインの突然変異は
非感染性ウイルス粒子を生み出すということである。したがって、該亜鉛フィン
ガードメインはウイルスにとり必須の構成要素であり、これがない場合、複製す
ることができず、細胞から脱出し、かつ他の細胞に感染することはできなくなる
。さらに、亜鉛フィンガードメインは高度に保存的であり、一般的に突然変異し
ない。しかしながら、亜鉛フィンガードメインが突然変異した場合、又はもしす
れば、該突然変異は致命的であり、すなわち該ウイルスは死ぬ。
【００５９】 金属イオン含有タンパク質（金属結合タンパク質）の機能、及び活性に関する
これまでの理解に基づいて、本発明者はウイルスの複製、及びウイルスのパッケ
ージングに必須の金属結合タンパク質を用いてワクチンを調製する方法を発見し
た。一般的に、ウイルスを、例えば、ウイルスの亜鉛フィンガータンパク質を変
性させるような、ピコリン酸、又は前記誘導体、又は他の適当な誘導体などの金
属キレート化剤で処理する。例えば、該ピコリン酸はウイルスが抗原性を有する
ようになり、かつ新しい抗原部位を露出する程度に、タンパク質の形態をひずま
せる。したがって、患者はウイルスのレプリカ、及びウイルスのパッケージング
に関連するウイルスタンパク質に対する抗体を生じさせる。
【００６０】 一般的に述べると、該方法は非自己組織源に由来する亜鉛フィンガータンパク
質−抗原複合体、並びに個々の患者の腫瘍、又はウイルス含有組織から誘導され
た亜鉛フィンガータンパク質−抗原複合体を使用して、ウイルス、及びガン治療
に対する抗原性アプローチを含む。この得られたワクチンを用いてウイルス、転
移、並びに原発性腫瘍細胞に対する細胞性免疫応答を刺激する。 さらに具体的に述べると、本発明の方法において、ＤＮＡ、又はＲＮＡを標準的
核酸技術を用いて除去し、核酸を破棄する。核酸の除去後、該ウイルス金属結合
タンパク質とピコリン酸、又はその誘導体とにエマルジョン中で混合し、金属イ
オンに対する結合によるタンパク質の複合を防止する。該亜鉛フィンガータンパ
ク質を、第５位、又は他の適切な位置にあり、ピコリン酸金属イオンに対するタ
ンパク質の結合を許容する十分な長さの側鎖を含むピコリン酸の類似体にリンク
するビーズによってとらえる。該亜鉛フィンガータンパク質は、次いで、キーホ
ールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）のような抗原性タンパク質と共役させる
。この抗原性タンパク質には、例えば、米国特許第5,243,041号(第Re.35,583号)
のようなものがある。該最終的な抗原は、ＫＬＨ−亜鉛フィンガータンパク質−
ピコリン酸誘導体からなるものである。該ピコリン酸誘導体は、亜鉛フィンガー
タンパク質と共有結合しており、亜鉛フィンガータンパク質の復元を阻害する。
該タンパク質は標準的なスケジュールに従って、動物に注射する。
【００６１】 ある種のウィルス、特にＨＩＶに対するワクチンを製造するのは困難である。
宿主自然免疫応答の無効果特性は、ＨＩＶに対して影響を与えるワクチンは、高
度に特異的な防護免疫を提供しなければならず、かつさらに重要なのは、不稔性
免疫を提供しなければならない。多数のＨＩＶ−１株は、この問題を悪化させる
。事実、ＨＩＶ−１は連続的に突然変異を続ける準ウィルスと考えることができ
、したがって、同一の患者においてさえ、１株に対するワクチンは交差反応性で
はなく、又は異なる株に対する最小の中和を生じる。しかしながら、ＨＩＶ由来
の高度に保存的な亜鉛フィンガータンパク質を製造する本発明の方法では、交差
免疫を得ることができ、かつＨＩＶに対する予防接種の公知の方法に伴う問題を
克服することができる。
【００６２】 また認識されるように、金属結合タンパク質はガンにおいて重要な役割を果た
すことが示されている。ＭＰＳ−１のような金属結合タンパク質は、ガン細胞の
増殖およびその転移において示唆される、生育刺激ファクターを有する。したが
って、ウィルス金属結合タンパク質に関連した前記の方法で調製されるワクチン
を使用して、亜鉛フィンガータンパク質の、又はガン細胞増殖生育、及び増殖に
おける役割を果す他の金属結合タンパク質の滅成効果に対し、患者を免疫化する
ことができる。
【００６３】 認識されるように、さまざまな変更、及び改良を添付された請求項の範囲から
離れることなく先に記載され、かつ詳細に説明されている製剤、及び方法におい
て行うことができる。また認識されるように、局所的に使用する、製剤の具体的
な実施態様の記述は、ピコリン酸自身、ならびにピコリン酸の前記置換誘導体の
医薬として許容し得る濃度で用いうることを意図するものである。また、該製剤
の経口、または注射用形態も本発明の意図するところである。さらに、金属キレ
ート化化合物の、局所用製剤以外の適切な製剤を用いて、アデノカルシノーマ、
及びうろこ状細胞カルシノーマの治療することができる。該製剤は、単独で、ま
たは他の化学療法製剤とともに用いることができる。該ピコリン酸、またはその
誘導体は公知の、及び未知のさまざまな化学的、または機械的なキャリアーと組
み合わせて、細胞に貫入、又は進入させることができる。さらに、該製剤を用い
て、亜鉛フィンガータンパク質、亜鉛リングタンパク質、又は他の金属イオン依
存性タンパク質、又は酵素によって媒介される広範域の増殖性、及びウィルス疾
患の治療を行うことができる。したがって、前記詳細、及び添付の図面は説明の
みを意図するものであって、制限することを意図するとは考えてはならない。
【００６４】 （亜鉛フィンガー、及び鉄フィンガーホルモンレセプタタンパク質、加齢および
発ガン） 生理学的濃度において、鉄、コバルト、銅の様な遷移金属イオンは、生物の機
能において必須の元素であるが、高濃度においては、これらは毒性である。特に
、これは鉄に関して事実である。遷移金属イオン、特に鉄の毒性は、タンパク質
のドメインがキーとなる酵素および転写調節分子（ＤＮＡ結合性タンパク質）に
存在し、これらは通常、亜鉛（亜鉛フィンガードメイン）と結合しているが細胞
内に存在する他の遷移金属によって亜鉛と置換され得るという事実がある。高レ
ベルの鉄は、いくつかの経路で発ガンの原因となる。鉄は、ＤＮＡに損傷を与え
る、高度反応性遊離ラジカルを発生する能力があり、かつ急速に増殖する形質転
換細胞はＤＮＡ複製（リボヌクレオチドリダクターゼ）およびミトコンドリアに
よる エネルギー産生のために高い要求性を有する。
【００６５】 鉄は、テストステロン、プロゲステロン、及び他のホルモンに対する、亜鉛含
有ホルモンレセプタータンパク質において、亜鉛と置換する。また、鉄は、特定
の調節領域のいてＤＮＡに傷害を与え、前立腺、子宮および他の臓器において潜
在的に発ガンを誘導する遊離ラジカルを発生する。したがって、古典ホルモンは
、鉄フィンガーレセプタタンパク質を変調させる。該ホルモンは、異常型鉄フィ
ンガーレセプタタンパク質に媒介されて、ＤＮＡの調節領域における遊離ラジカ
ルの破壊的な活性を強化する。本発明者は、例えば、鉄キレート化剤、及びラジ
カルスカベンチャーのような特定の薬剤を組み合わせて用い、未傷害の亜鉛含有
形態で亜鉛フィンガードメインを維持し、異常型鉄フィンガータンパク質および
遊離ラジカルの形成による干渉を可能にする。したがって、現在まだ知られてい
ないキレート化剤並びに、先に記載した投与量で、ピコリン酸、フザリン酸、及
び薬理学的に許容し得るその誘導体を使用して、発ガン及び加齢に関連する異状
型鉄フィンガータンパク質の形成を阻害することができる。フリーラジカルスカ
ベンジャーには、ビタミンＥなどの公知の抗酸化剤がある。 ピコリン酸、また置換ピコリン酸誘導体及びフザリン酸を含む金属キレート化
剤の具体的な効果、並びにこれらの薬剤の実際的な応用の例について以下に記載
する。
【００６６】
【実施例】
（実施例１） （ＷＩ−３８、ＬｏＶｏ及びＫＢの生育におけるピコリン酸の効果） 細胞を１．５×９５細胞／６０ｍｍシャーレに撒き、４８時間後、培養液を除
き、３ｍＭピコリン酸を含む又は含まない培養液を加えた。総細胞タンパク質を
、示した時間で測定し、各時点で、２の培養例から３連で測定した。
【００６７】 正常ＷＩ−３８細胞の生育は、３ｍＭピコリン酸で２４時間以内に阻害された
。該細胞は、処理後７２時間までは無毒性効果を示し、かつ阻害作用は薬剤の除
去から２４時間以内に消えた（データは示さない）。これらの結果は、ピコリン
酸とともに培養したＩＷ−３８細胞におけるそれぞれの結果と同一であった。Ｌ
ｏＶｏの細胞の生育は、３ｍＭのピコリン酸によって阻害された（図２）。ピコ
リン酸（３ｍＭ）に暴露した２４〜４８時間後に、ＬｏＶｏ細胞は平面的な形態
になり、顆粒状の外形になり始め、有糸分裂は観察されず、かつ若干の細胞は培
地中に漂い始めた（データは示さない）。さらに、長期暴露（４８〜７２時間）
によりＬｏｖｏ細胞において細胞死が観察された（データは図示せず）。同一の
結果が、ピコリン酸（３ｍＭ）を用いて処理したガン科ＫＤ細胞で得られたが、
この細胞における毒性効果はＬｏＶｏ細胞のケースのような事はなかった（デー
タは図示せず）。
【００６８】 （実施例２） （正常なＷＩ−３８細胞の生育、及び生存性に対するフザリン酸の効果） 細胞の生育、及び生存性に対するフザリン酸の効果試験の最初の実験において
、ＷＩ−３８、及びＬｏＶｏ細胞をフザリン酸の様々な投与量（０．１〜１ｍＭ
）の培地に加え、２４時間から７２時間インキュベートした。ＷＩ−３８、及び
ＬｏＶｏ細胞の生育は、表２に示す方法に依存する時間、及び投与量で、５００
ｍＭのフザリン酸によって阻害された。より高い投与量のフザリン酸（１ｍＭ）
では双方の細胞の細胞生育速度は、明らかに低下し、高い細胞殺作用が２４時間
までにＬｏＶｏ細胞において、特に示された。これらの予備的実験により基づき
最も高い投与量のフザリン酸（５００μＭ）の効果に関する試験を行った。これ
によりＬｏｖｏ細胞において若干の異なる細胞殺作用がＷＩ−３８細胞に対する
非常に低い特性とともに示された。
【００６９】
【表３】 （ａ） 細胞を子牛血清１０％を含むＤＭＥ／Ｆ１２培地を含む６０mmシャーレ
に１．５ｘ１０５ 細胞となるように撒いた。該培地を２４時間後に取り除き、
記載濃度のフザリン酸を含む新鮮な培地を加えた。表示した時間にタンパク質を
測定した。ＳＥは平均の５％を超えない。ＮＤは、過剰な細胞崩壊を理由として
実施されなかったものである。
【００７０】 図３Ａに示したように、ＷＩ−３８細胞の生育を５００μＭのフマル酸が強力
に阻害した。５００μＭのフザリン酸中に入れ３０〜４８時間後に、ＷＩ−３８
細胞はさらに平面的な形態を得て、若干顆粒状になり、有糸細胞がない核（図３
Ｂに表示したように）、又はさらに細胞数の増幅が観察された（参照：図３）。
フザリン酸５００μＭとともに続いて３０時間インキュベートすると、通常の生
育速度は、フザリン酸の除去後も回復せず、その細胞数は、通常の培地に４日入
れたのち、有意に減少した（３０％）。残った細胞を、薬剤を除去した後、４日
間、通常の方法で、基層上に撒いたが、認識できる有糸分裂はなかった。しかし
、フザリン酸の除去から１２５時間後に、細胞は生育を回復し（図３Ａ）、大部
分の細胞が生き残った（＞９５％）。これらの結果は、大多数のＷＩ−３８細胞
がフザリン酸によってＧ１（Ｇ０）で停止され、かつこの除去後に細胞サイクル
を介してゆっくりと進行したことを示唆している。
【００７１】 ＷＩ−３８細胞の生存率をさらに詳細に試験するため、フザリン酸の効果を対
数的な生育、及び密集的な細胞の接触阻害において研究した（表２、及び表３）
。該細胞の７６％がフザリン酸処理の３０時間後に生存した。該細胞を７８時間
処理した場合、細胞群のわずか２６％がフザリン酸の明瞭な細胞殺作用で生存し
た。該データを下記表３に示す。
【００７２】
【表４】
【００７３】 （ａ）該細胞をフザリン酸５００μＭを培地中に加え、又は加えず、示した時間
インキュベートした。 （ｂ）総細胞の画分をトリパンブルーで染色せずに計数した。シャーレに付着し
た細胞をトリパンブルーに曝し、かつ計数した。未処理の培養によるパーセント
の除外により、フザリン酸処理培養と比較し、１００％標準とした。 引き離された細胞は、著しい、細胞殺作用を示し、そのほとんどは破壊された
。興味深いことに、密集した細胞において、フザリン酸はいかなる細胞殺作用も
示さなかった。これは５００μＭのフザリン酸で４８時間処理した細胞が１００
％生存した事実により示された（表４を参照）。
【００７４】
【表５】
【００７５】 （ａ） 図３に示したように、トリパンブルー染料を用いて４８時間経過時に測
定した。 したがって、細胞の生育数の有意な割合（７６％）及びすべての密集ＷＩ−３８
細胞は、フザリン酸の卓越した細胞殺作用に抵抗した。 （実施例３） （結腸カルシノーマＬｏＶｏ細胞の生育及び生存に対するフザリン酸の効果）
フザリン酸（５００μＭ）は図３Ｂに示すようにＬｏＶｏ細胞の生育を阻害した
。５００μＭフザリン酸で３０時間処理した後、細胞数が著しく減少した。ＤＮ
Ａ合成は２４時間で完全に阻害された（１００％）。５００μＭのフザリン酸で
処理した場合、大部分のＬｏＶｏ細胞の４８時間で丸い形態となった。
【００７６】 図４Ｂに示されているように、大部分の該細胞は顆粒状になり、明瞭な細胞殺
作用効果を示し、多くは破壊され、かつその結果培養シャーレから離れていた。
これらの浮遊細胞は生存していない。これらは、フザリン酸を含まない新鮮な培
地で懸濁した場合に、１から３日後に基層に付着せず、かつ分解される。図４Ｂ
に示すように、処理を行った３０時間以内に、細胞数が６０％減少した。処理の
３０時間後に該薬剤を除去することで、約１００時間後に至るまで細胞群がその
数を減らし続けた（〜８０％）（図４Ｂ）。しかし１００時間経過後、さらに２
５時間後に細胞数の増加があった。
【００７７】 ＷＩ−３８のケースと同様にＬｏＶｏ細胞をフザリン酸で処理した後、表２、
および３に示すように、対数的育生、及び密集した細胞において研究を行った。
ＬｏＶｏ細胞の対数的生育において、付着した細胞の約３８％が、フザリン酸に
よる処理３０時間後に生存していた。該細胞を７８時間処理した場合、細胞群の
わずか４．５％が生存し、フザリン酸の明瞭な細胞殺作用が明らかになった。浮
遊細胞は、著しい殺細胞性を示し、かつこの大部分はこれらの時点で破壊されて
いた。密集した細胞において、５００μＭのフザリン酸により処理した４８時間
後の時点、わずか４０％の細胞が生き残っていたという事実によって確認される
ように、フザリン酸は有意な殺細胞性効果を示した。したがって、ＬｏＶｏ細胞
は正常ＷＩ−３８細胞と比べ、生育及び細胞の密集的な群双方において、フザリ
ン酸の殺細胞作用活性に対して相当程度の感受性がある。
【００７８】 （実施例４） （ヒトカルシノーマＫＢ細胞の生育および生存性に対するフザリン酸の効果） 図２Ｃに示されるように、生育はフザリン酸（５００μＭ）によって阻害され
た。処理の２４時間後、細胞数はそれ以上増えなかった。図３Ｃ、及び図５Ｂに
図示されているように、５００μＭのフザリン酸における処理の２４〜４８時間
後に、ＫＢ細胞のほとんどは、さらに平面な形態を獲得し、かつ、有糸分裂する
細胞はなく、また、さらに細胞数の増加が観察された。フザリン酸（５００μＭ
）とともに、４８時間インキュベートした後、フザリン酸の除去後に、正常な生
育速度は回復せず、かつ、該細胞数は通常の培地にさらに２７時間処理した後も
有意に減少した（図３Ｃ）。残った細胞は、薬剤除去後、さらに２７時間の間に
、認識できる有糸分裂を行うことなく、通常の方法で基層状に広がった。
【００７９】 しかしながら、それらはフマル酸の除去から７２時間後に、生育を回復した（
図３Ｃ）。 ＫＢ細胞の生存をさらに詳細に試験するため、フザリン酸の効果を対数的に生
育及び密集的細胞について研究した。ＫＢ細胞の対数的生育の場合、該細胞の７
０％が５００μＭのフザリン酸で４８時間処理した後に生存していた。密集細胞
においては、フザリン酸は有意な細胞殺作用を示さなかった。この作用は５００
μＭのフザリン酸で、４８時間処理し、９５％の細胞が生存した事実によって確
かめられた（参照：表４）。従って、ＬｏＶｏ細胞と対照的に、生育する細胞群
の有意の割合（７０％）及び密集的なＫＢ細胞の実質的に全て（９５％）がフザ
リン酸の明瞭な細胞殺作用に抵抗した（参照表３および４）。
【００８０】 （実施例５） （ヒト胸部アデノカルシノーマ細胞の生育および生存性に対するフザリン酸の
効果） フザリン酸（５００μＭ）は、ヒト胸部アデノカルシノーマＭＤＡ−４６８細
胞の生育を急速に阻害した。５００μＭのフザリン酸での処理した１２〜２４時
間後に、この細胞数の増加はなくなった。ＤＮＡ合成は２４時間で完全に阻害さ
れた（１００％）。５００μＭのフザリン酸で処理した場合、大部分のＭＤＡ−
４６８細胞は顆粒状になり、明瞭な細胞殺効果を示し、かつ、多くは破壊されて
、かつ培養シャーレから、続いて分離された。これらの浮遊細胞は生存していな
い。処理後約３０時間以内に、細胞数が６５％に減少した。処理の３０時間後に
薬剤を除去することで、細胞数は引き続き細胞数を減らし続けることが示された
。９６時間後、１０％未満の本来の細胞数が残り、シャーレに付着しており、か
つ、細胞数はさらに１週間経過した後も変わらない。
【００８１】 ＷＩ−３８のケースと同様に、フザリン酸処理後のＭＤＡ−４６８細胞の生存
性を、対数的生育、及び密集的細胞において研究した。対数的なＭＤＡ−４６８
細胞の生育において、該付着細胞の２０％未満が、フザリン酸による処理の３０
時間後に生存していた。該細胞を４８時間処理した場合、細胞群のわずか０．１
％が生存し、フザリン酸の明瞭な細胞殺作用が明らかになった。密集的細胞にお
いて、５００μＭのフザリン酸で処理した４８時間後にわずか１０％の細胞が残
っているという事実により、有意な細胞殺作用を示した。したがって、ＭＤＡ−
４６８細胞は正常なＷＩ−３８系と比較して、フザリン酸の細胞殺作用活性に対
し著しく感受性である。
【００８２】 したがって、フザリン酸はこの標準的なタイプのヒト悪性細胞の生育の減少、
及びコントロールに対し有効である。 （実施例６） （他のヒトカルシノーマ細胞タイプの生育及び生存性に対するフザリン酸の効
果） 先の実施例で行ったように、次のヒト細胞系列を同様のフザリン酸の濃度によ
って阻害した、前立腺アデノカルシノーマ、皮膚カルシノーマ、結腸カルシノー
マ、肝臓アデノカルシノーマ、及び肺アデノカルシノーマである。全てのこれら
の細胞タイプにおいて、フザリン酸で処理した４８時間後に細胞の生存率は約６
０％まで減少した。
【００８３】 （実施例７） （フザリン酸、及び標準的化学療法剤の組み合わせ効果） 結腸アデノカルシノーマの場合に５−フルオロウラシル、及び／又はレバミゾ
ールのような他の化学療法剤を、フザリン酸に組み合わせて使用し、治療の有効
性を高めることができる。また、フザリン酸によって誘導される非可逆的な細胞
死、及び生物学的な変更を抗ガン性、抗体、放射性アイソトープ、及び化学療法
剤からなる群から選ばれる薬剤によって強化することができる。
【００８４】 以下に詳細に記載するように、ヒト、及び動物の患者における様々なウィルス
、及び自発性増殖性疾患を治療するフザリン酸、及びピコリン酸の局所的な使用
方法は、化学療法剤、抗体、放射性アイソトープ、及びサイトカイン、（例えば
、インターフェロン）、ビタミンＡなどからなる群から選ばれた細胞殺作用剤と
活性を強化する目的で、組み合わせて使用することができる。
【００８５】 （実施例８） （移転したガンの治療） 該治療対象は移転した結腸ガンの６２歳の白人男性である。該治療対象は首に
大きなリンパ節がある。該リンパ節は神経を圧迫しており、治療対象者の右目ま
ぶたに垂れ下がった状態を生じさせていた。ＣＡＴスキャン、及びＭＲＩのよう
な続くテストは、該リンパ節がガン化していることを示していた。腫瘍は、カプ
セル形態で５００ｍｇのピコリン酸を１日２回づつ１ヶ月間投与することで開始
した。７２時間以内に該リンパ節は触診でそのサイズが有意に減少し、まぶたに
おける垂れ下がりの減少も、その大きさが評価で５０％以上大きく減少していた
。該リンパ節の吸入ニードル生検を試みたが、病理学者が該リンパ節から壊死し
た組織を引き出すという事実のために繰り返さなければならなかった。該患者に
は１日あたり２回５００ｍｇのピコリン酸の投与を継続しており、該治療によく
耐えている。該プロトコルは所望であれば、１日あたり２０００ｍｇまたはそれ
以上の投与量に増やすことができる。
【００８６】 （実施例９） （増加したＰ−タンパク質活性を伴う細胞に対するフザリン酸の効果） 多重薬剤耐性（ＭＤＲ）は効果的なガンの化学的療法に対して恐るべき傷害で
ある。研究によって示されているのは、ＭＤＲは治薬剤に対する抵抗性が様々な
無関係の薬剤に対する抵抗性を伴う現象である。したがって、化学療法剤を組み
合わせて用いた場合であっても、患者はいくつかの、又は全ての薬剤に対する併
発的な抵抗を示し、究極的に治療の失敗をもたらすであろう。
【００８７】 ＮＤＲに対する重要な原因の一つに、ｐ１７０として知られ、分子量１７０Ｋ
ｐのｐ−糖タンパク質で表される糖タンパク質がある。ｐ−糖タンパク質、すな
わちｐ１７０は、ポンプとして作用し、化学療法薬剤を細胞内部から細胞外部の
空間に効果的に除去する。薬剤感受性細胞は化学療法の最初、及びそれに続く過
程で破壊されるが、高レベルでｐ−糖タンパク質を含む薬剤耐性細胞は現れて多
重的、実際的に宿主を死に導く。
【００８８】 ｍｄｒ−１遺伝子の産物であるｐ−糖タンパクは、原形質膜のタンパク質であ
る。該分子は、１２のトランス膜ドメイン、及び２種のＡＴＰの二つの結合部位
を構成し、薬剤排除に必要とされるエネルギーを供給する。正常な細胞における
糖タンパク質の機能は、恐らく天然の毒性化合物の排除であろう。高水準のｐ−
糖タンパク質は、多くの悪性細胞における多重薬剤抵抗性に伴うものであり、こ
の悪性細胞には、結腸ガン、乳ガン、肝臓ガン、膵臓ガン、肺ガン、及び他の腫
瘍が含まれる。
【００８９】 前記の情報から明らかなように、ｐ−糖タンパク質の機構によって中和されな
い薬剤は感受性があり、かつＭＤＲ−抵抗性細胞の化学療法攻撃において有益で
あろう。本発明に関連して興味深い事に、フザリン酸がｐ１７０タンパク質を誘
導せず、かつ高水準のｐ１７０タンパク質を伴う細胞の生育をコントロールにお
いて有効であることを示すデータである。したがって、フザリン酸はＭＤＲ−併
合薬剤に対する抵抗性である腫瘍の治療においていくつかの役割を有するであろ
う。
【００９０】 （実施例１０） （レトロウィルスｍＲＮＡレベルの発現を減少させるためのフザリン酸の使用
） カーステン（Ｋ）肉腫レトロウィルス形質転換ＮＲＫ細胞を使用して行った、
予備実験において、フザリン酸がレトロウィルスｍＲＮＡレベルの発現を低下さ
せることが示された。さらにフザリン酸とインターフェロンγの組み合わせによ
りＫ−ＮＲＫ細胞において、Ｋ肉腫ウィルスｍＲＮＡ発現の潜在的な阻害が生じ
ることが示されるであろう。
【００９１】 レトロウィルスプロモーターにより、コントロールされるｍＲＮＡの発現を阻
害することができる物質として、フザリン酸を特定することが非常に興味がある
。それは動物、及びヒト疾患におけるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）のような
レトロウィルスが重要だからである。Ｋ−ウィルス、及びＨＩＶの生物学的な特
性は相違するが、フザリン酸はＨＩＶウィルス発現のコントロールにおいて有効
であろう。さらに、フザリン酸とインターフェロンγの組み合わせはヒト単核細
胞、及び他の感染細胞におけるＨＩＶ発現を阻害することに多いに強い薬効があ
るであろう。したがって、本発明は、Ｋ−ＮＲＫ細胞におけるフザリン酸の効果
に限定されるものではなく、他のレトロウィルスに感染したヒト、及び動物細胞
におけるこの薬剤の作用に及ぶものである。
【００９２】 （実施例１１） （ピコリン酸の局所的適用における潰瘍性傷害の治療） 被治療対象となるウマは、その首部の左側に直径７．３５ｃｍ（３インチ）の
腫瘍性傷害があった。該傷害は乳頭腫様の外観を有し該乳頭の先端部に出血があ
った。該傷害は進行性であり、その領域にわたり全ての体毛が失われていた。診
断は乳頭腫ウィルスのような、ウィルス疾患であり、菌類感染により悪化してい
た。該ウマは約４ヶ月にわたり従来の局所用抗生物質、及び化学治療剤による治
療を受けていた。しかしながら、使用された薬剤は該疾患の経過を改善しなかっ
た。
【００９３】 脱イオン水に溶かした１０％のピコリン酸の水溶液を１日おきに木綿布で該傷
害部、及びその周囲に塗布した。該治療を４５日間継続した。該ウィルス傷害の
回復の仕方は次のとおりである。 １）医療開始後の１０日後、該出血性乳頭部は中央が壊死しており、かつ大量の
広い部分が肉芽種増殖治癒組織となっていた。 ２）治療開始２０日後、治癒しつつある傷害部にはいくつかの領域で体毛が生え
始めており、傷害の直径は約５．０８ｃｍ（２インチ）に減り、かつ傷害の跡が
平坦で、かつきれいになっている。 ３）治療開始３０日後、該傷害は傷害部の広い領域で、かつその表面部で体毛の
育生が豊かになり、その直径は約２．５４ｃｍ（１インチ）となった。 ４）４５日後、該傷害部は若干の傷跡となり、体毛はその領域の全てを覆ってい
た。 ５）さらに３ヶ月経過後、そのウマには疾患が再発する兆候は観察されなかった
。
【００９４】 （実施例１２） （乳頭腫ウィルス皮膚傷害を有する患者の治療） ピコリン酸、及びその類似体は金属イオンをキレート化することにより作用す
る。ピコリン酸によるウィルスの複製の阻害を起こす場合には、該イオンは亜鉛
であり、該亜鉛はウィルスの複製のための、ヒト乳頭腫ウィルスのＥ６、及びＥ
７タンパク質のような、亜鉛フィンガータンパク質の活性構造を維持するために
必須のものである。
【００９５】 年齢が１１歳から５２歳であり、それぞれがヒト乳頭腫ウィルスによって誘導
された少なくとも１個の一般的なイボを有する５人の患者をピコリン酸の局所用
製剤で治療した。該局所用製剤は脱イオン水に１０〜２０％のピコリン酸を加え
た溶液、又は１０％のピコリン酸をアクアホールに加えた局所症軟膏であり、該
局所用軟膏は、例えば、アクアホール１０ｇにピコリン酸１ｇを入れたものであ
る。該溶液、又は軟膏の塗布から７日経過後、該イボの中央の壊死が生じた。約
４〜６週間経過後、該イボはなくなった。ここで気づくべき事は、１０％と２０
％の溶液の間には、観察される疾患の経過においては有意な違いがないというこ
とである。しかしながら、より早く治癒したように見えたのは軟膏を使った場合
であり、これは軟膏基材による継続的な接触時間が得られることに帰因するもの
と考えられる。
【００９６】 （実施例１３） （ウィルス誘導性足底潰瘍の治療） 直径約２ｃｍの再発性足底イボがある５０歳の患者を、局所用のピコリン酸製
剤で治療した。該患者は、該潰瘍の引き起こす痛みで歩くことが困難な病理学者
であり、該ピコリン酸による治療を行う前に、３ヶ月以上にわたり多くの治療法
を試みて実験しているが有効な効果は得られなかった。ここで留意しておくべき
関連事項は、多くの足底潰瘍は悪性腫瘍に形質転換するということである。
【００９７】 該患者を脱イオン水に溶かした１０％のピコリン酸溶液で１週間治療した。中
央の壊死が観察された。次いでアクアホールを基剤とするピコリン酸１０％の薬
剤で治療した。該軟膏をその潰瘍、及び治療用の布片に塗布した。該布片は２４
時間毎に交換した。３週間経過後、該足裏潰瘍は治癒した。
【００９８】 （実施例１４） （乳ガンから頭部への転移疾患の治療） 皮膚、及び頭蓋骨に転移した乳ガンを伴う７３歳の婦人をアクアホールに１０
％のピコリン酸を加えた局所用製剤で治療した。該製剤をガンの傷害部、及び包
帯に塗布し１日２回交換した。該複数のガン傷害部は直径約１〜１．５ｃｍであ
った。該傷害部は３５日経過後、傷跡組織を形成して治癒した。
【００９９】 （実施例１５） （増殖性皮膚疾患の治療） 乾癬感染のような増殖性皮膚疾患に苦しめられている数人の患者が局所用ピコ
リン酸の抗増殖効果の進行中の実験に参加した。予備的な実験により、該ピコリ
ン酸が乾癬の回復を誘導するのに十分な効果が有することが示されている。この
患者たちは吸収性基剤に約５％〜２０％のピコリン酸、またはその誘導体を加え
た薬剤を局所的に塗布することにより治療することができる。また、これに代わ
り、該患者を脱イオン水に溶かした約５〜２０％のピコリン酸、又はその誘導体
を含む溶液を用いて治療することもできる。該局所用製剤は１日２回塗布するこ
とができ、又は他の薬理学的に許容しうる療法によって用いることができる。
【０１００】 （実施例１６） （化学線傷害の治療） 化学線傷害を有する患者２名は該傷害を液体窒素除去することが必要と診断さ
れていた。この化学線傷害は各患者に平均５カ所づつあり、それぞれの傷害は直
径が約３ｍｍ〜５ｍｍであった。該患者はアクアホールに入った１０％ピコリン
酸の製剤の塗布を毎日受けた。治療開始約３週間後、該傷害は正常な皮膚にどの
ような効果を起こすことなく、完全に治癒（除去）された。
【０１０１】 （実施例１７） （ヘルペスの治療） 患者は、少なくとも１カ所の単純疱疹を伴う、５８歳の白人男性であった。該
傷害は典型的なヘルペスシンプレス傷害であった、該治療対象者はそのような傷
害の歴史を有しており、それをリプバルムすなわちＢｌｉｓｔｅｘ（登録商標）
で治療したが、限られた症状の改善しか得られなかった。該治療対象者に１０％
の水溶液として局所用抗ウィルス剤を投与した。最初の塗布の１２時間以内に、
該患者の傷害が収縮し始め、苦痛、及び痛みが減少した。最初の塗布から約２４
時間経過後該傷害はほとんど治癒した。彼は最初の塗布から約３６時間後３度目
の塗布を行った。最初の塗布から３６時間から４８時間の間に該患者は単純疱疹
がなくなった、又は治癒したと述べた。
【０１０２】 （実施例１８） （ヘルペスの治療） 患者は５０台半ばの白人女性であり、単純疱疹と呼ばれるヘルペスシンプレッ
クス傷害を再発する長い歴史を有している。該患者は彼女の唇に痛みを伴う傷害
があった。彼女に１２時間間隔で３〜４回その傷害部に対象の抗ウィルス剤の１
０％の水溶液を塗布した。彼女が報告するところによると該傷害は３度目の塗布
の後ほとんどなくなったが、それは４度目の塗布で確実なものとなった。
【０１０３】 （実施例１９） （ヘルペスの治療） 実施例１９のと同じ女性患者が報告するところによると、通常単純疱疹の突発
に先立ち彼女の唇に特徴的なヒリヒリ痛む感覚を感じるということである。この
ヒリヒリ感を感じた時に、該患者は対象となる局所用抗ウィルス剤１０％溶液を
１回塗布した。１２時間のうちに該ヒリヒリ感は止み、かつ、発疹の突発は起こ
らなかった。
【０１０４】 （実施例２０） （ヘルペスの治療） 患者は４７歳の白人女性であって、単純疱疹と特徴づけられる頻発性ヘルペス
シンプレッシング発疹の歴史を有していた。該患者はその上部唇にかなり大きな
痛みを伴う発疹を有していた。該患者は対象となる抗ウィルス剤の１０％水溶液
を塗布した。１２時間以内に、痛み、及び苦痛は減少し、かつ彼女はその傷害の
乾燥を経験し、彼女によるとある種のかさぶたのようなものができた。約１２時
間後に彼女は２度目の塗布を行った。該傷害は引き続き快方に向かった。最初の
塗布から約３６〜４８時間後、該傷害はかなりよくなったと説明された。
【０１０５】 （実施例２１） （ヘルペスの治療） 患者は１７歳の白人の男性であり、一般的に「胃のただれ」すなわちヘルペス
と説明される数多くの痛みを伴う白色のただれを口腔部、及び咽喉部に有した。
該患者はおおよそ２日にわたりこの傷害に苦しめられていた。彼はその不快感、
及び痛みのため、固形の食料を食べることができなかった。２日間、就寝前に、
該患者は対象の抗ウィルス剤の１０％水溶液を約１０．８ｃｃ（１／２オンス）
用い、かつ該溶液でその口周りに振りかけ、かつ吐きだした。起床時、約８時間
後、患者は、彼の口の中の苦痛は無くなっているが、まだ喉に痛みがあると報告
した。彼はその朝、先と同様の方法で２度目の薬剤投与を行った。その夕方、彼
の報告するところによると、痛み無しで食事をすることができたが、１または２
カ所がまだもろい感じがすると言うことであった。彼に対してその後薬の適用は
されなかった。最初の適用から約２４時間経過後、患者の報告によると彼の口は
治ったということである。
【０１０６】 （実施例２２） （上部呼吸器感染の治療） 患者は２１歳の男性の大学生であり、鼻部充血、わずかな発熱、咳、及びのど
の痛みが見られた。該患者は、生理食塩ビヒクルに３ｍＭのピコリン酸を含む鼻
用スプレーで治療を開始した。該患者は夕食後、就寝前にそれぞれの鼻孔に１ま
たは２回スプレーを行った。起床時に該患者は発熱、及びのどの痛みの症状が無
くなっており、咳及び後鼻汁排出も解消していた。
【０１０７】 （実施例２３） （口腔内、及び皮膚ヘルペスシンプレックスに対するピコリン酸の使用） 口腔内及び皮膚ヘルペス性傷害に対してピコリン酸軟膏を使用した６０人にお
よぶ患者のデータを得た。該研究は最初の４８時間以内に、発病したヘルペスに
対して１０％ピコリン酸軟膏（ＰＡ軟膏）を用いて治療することに焦点を当てた
。ヘルペスが発症した兆候を経験したテストグループの全ての患者にＰＡ軟膏を
用いて２４時間以内に治療を行った。最初の８日間に渡って集められたデータは
、最初の２４時間の痛み、及び不快感のレベル、最初の２４時間の吹き出した部
位の炎症、より進んだ感染、及び発疹がある場合、２時間以内の発疹の崩壊、痛
みの知覚、及び４８時間以内における感染の希薄化を記録した。
【０１０８】 全ての患者は、その最初の使用の２４から４８時間以内に、痛み、腫れ、炎症
及び水疱形成の解消を普遍的に経験した。前記エピソードにおいて、これらの患
者全ては、従来の治療方法で彼らのウィルス吹き出しの適切な症状コントロール
に失敗していた。この研究において正常、又はウィルス感染皮膚領域に対する毒
性は見いだせなかった。
【０１０９】 （実施例２４） （水疱瘡の治療） 患者は典型的な水疱瘡にかかった１０歳の白人女性である。該患者は胴体上部
、特に背中、及びお腹に典型的な発疹を生じていた。該発疹がまだ、初期段階に
あり全開発疹が生じる前にその傷害部に消えないマーカーで取り囲むことで印を
つけた。最初の抗ウィルス剤１０％溶液をマークを付けた領域の内側にある傷害
に塗布した。これらの傷害は発疹を生じさせることなく、患者の報告によれば治
療を受けた領域は他の部分と異なり、かゆみはなかった。
【０１１０】 （実施例２５） （特定の疾患状態の治療、及び予防に用いる、金属キレート化ピコリン酸、及
びその誘導体を含む実例としての製剤） １．吸収基剤中にピコリン酸を含む局所用、又は膣内用製剤 ピコリン酸を含む局所用、又は膣内用製剤は吸収基剤に、ピコリン酸を０．０
１％〜９９．９％、好ましくは１〜５０％、最も好ましくは５％〜２０％組み込
むことにより調製する。一般的に吸収基剤は、これ自体の数倍の水を吸収し、エ
マルジョンを形成し、軟膏様の粘りを維持し続ける特性を有する無水性基剤であ
る。吸収基剤は、その組成が変わってもよいが、一般に親水性ワセリンＵ．Ｓ．
Ｐ．のようなワセリンと動物性ステロールの混合物である。最も一般的に市場で
入手できる製品は、ユーセリン、及びアクアホール（ベイエルスドルフ）及びポ
リソルフ（ポウゲナ）である。
【０１１１】 局所用製剤の一の好ましい態様は、脱イオン水に１０％のピコリン酸を溶かし
、次いで該溶液を等量のアクアホールに組み込ん（重量／重量ベース）で製造す
る。さらに、ヘルペス感染を治療するために唇に適用する場合には、ピコリン酸
又はその誘導体にバルサム、又はステッキに組み込むことができる。認識される
ように、ピコリン酸誘導体は局所用製剤においてピコリン酸と置き換えて使用す
ることができる。また、認識されるように、適切な濃度の置換ピコリン酸誘導体
は、本発明の範囲から離れることなくピコリン酸と置き換えて使用することがで
きる。また、認識されるように、このような製剤を使用して、例えば、ウィルス
感染、菌類感染、感受性細菌感染、紫外線、医療的、又は原子力照射を含む放射
線攻撃、又はこれまで記載した機構による全ての他の媒介状態等の局所的症状を
治療することができる。
【０１１２】 ２．ピコリン酸溶液 膣内導入用、吸入用、又はうがい剤として局所的に用いるために、０．００１
％〜９９．９％、好ましくは１％〜５０％、さらに好ましくは５％〜２０％の水
溶液として局所的に用いることができる。該溶液の一の態様は、好ましい量のピ
コリン酸を好ましい量の脱イオン水に溶解し、１０％の溶液を作ることにより調
製することができる。該製剤は、局所的、経口的、粘膜上を含む医薬として許容
しうる方法によって使用することができる。また、気が付くことであるが、ピコ
リン酸誘導体は所望で有ればピコリン酸と置き換えて使用することができる。吸
入を目的とする場合に、該溶液は適当な装置を用いて噴霧化することができる。
【０１１３】 先に記載したように、ピコリン酸は亜鉛をキレート化し、かつある種の亜鉛フ
ィンガータンパク質の活性を阻害することにより、レトロウィルスの複製に干渉
する。したがって、例えば、ピコリン酸、又はその誘導体のようなキレート化物
質の適切な製剤は、膣内用途に用い、転写因子のようなウィルス活性機構の必須
の構成である亜鉛フィンガータンパク質を含むウィルスの感染を阻害することが
できる。このようなウィルスには限定するのではないが、ヒト乳頭腫ウィルス（
Ｅ６、及びＥ７亜鉛フィンガータンパク質、およびエイズウィルス（ｔａｔタン
パク質）を含む。先に説明したように、ピコリン酸、及びその置換誘導体を用い
て、ウィルス粒子におけるＲＮＡのパッケージングに必須であり、エイズを引き
起こすＨＩＶウィルスに見いだされる２種の亜鉛フィンガーセグメントを有する
ｐ７タンパク質を攻撃する。
【０１１４】 該製剤は適当な基剤（例えば、アクアホール）に約５％〜２０％のピコリン酸
を組み合わせて、かつ性交の前に軟膏を塗布する。また、脱イオン水に約０．０
０１％〜９９．９％、好ましくは１％〜５０％、さらに好ましくは５％〜２０％
のピコリン酸を入れた注入液を調製し、それを性交の前後に用いることができる
。このような製剤を予防的に用い、これらのウィルス感染を予防することができ
る。
【０１１５】 さらに、該製剤を膣内に用いて乳頭腫ウィルスの感染した子宮頸部を治療する
ことができる。 約５％〜２０％のピコリン酸、またはその誘導体を含むコンドームを使用して
、コンドームが失敗し、又は破裂した場合に膣、及び子宮頸部細胞におけるウィ
ルスの複製を阻害することができる。認識されるように、適切な濃度の置換ピコ
リン酸誘導体を、本発明の範囲を離れることなくピコリン酸と置き換えることが
できる。
【０１１６】 ３．眼科用製剤 ピコリン酸、又はその誘導体の製剤を眼に対する眼ヘルペス、又は他のレトロ
ウィルス感染の治療を行うために調製することができる。該局所用、又は眼内、
眼科用製剤は、例えば、メチルセルロースのような、鉄を含まない適切なビヒク
ルに約０．０１％〜約５％のピコリン酸、又はその置換誘導体の１種を含んでい
る。該好ましい実施態様には、局所的に眼科適用するために０．０１のピコリン
酸、又はその誘導体を含むものがある。しかしながら、本発明はピコリン酸、又
はその誘導体のより広範囲の濃度を意図するものである。認識されるように、置
換ピコリン酸誘導体の適切な濃度の置換ピコリン酸誘導体を本発明の範囲から離
れることなくピコリン酸と置き換えることができる。
【０１１７】 ４．ざそう用配合剤、及び日焼けの治療 化学線による傷害の治療、及びコントロールに有用な製剤は、適切な濃度のロ
ーションの中に重量で約７．５％〜１０％のピコリン酸を含む。ざそう用製剤は
ピコリン酸、又は誘導体、またはその類似体を約１％から約９９％含む。その好
ましい範囲は約５％から１５％である。該ローションは１日あたり２〜３回皮膚
に塗布する。また前記ローションを使用して、日焼けの症状をコントロールする
ことができる。
【０１１８】 ５．吸入、又は鼻孔噴霧用配合剤 上部呼吸器疾患を治療するために用いる鼻腔投与用の適切な製品は、適当な等
張液ビヒクルに約３ｍＭのピコリン酸を含む。一例を挙げると、Ｏｃｅａｎ（登
録商標） Ｎａｓａｌ Ｍｉｓｔ（Ｆｌｅｍｉｎｇ ＆ Ｃｏ．，セントルイス
ミズリー州）に３ｍＭのピコリン酸を含むものである。該鼻腔内用溶液中のピ
コリン酸は、０．０１ｍＭ〜５０ｍＭ、好ましくは０．１ｍＭ〜２０ｍＭまで、
又はそれ以上である。
【０１１９】 同様に呼吸吸入用溶液を、ピコリン酸を噴霧用の通常の生理食塩水に加えるこ
とによって調製する。得られた溶液の濃度範囲は生理食塩、又は噴霧用滅菌蒸留
水中にピコリン酸、誘導体、又はその類似体を０．０１％〜５０％の範囲で含む
。 ６．全身投与 約１％〜１００％の活性成分を含むピコリン酸、誘導体、又はその類似体の全
身用製剤は、経口的、静脈内、又はガン及び全身性感染の治療用として適切な経
路によって投与することができる。例えば、各カプセルあたり５００ｍｇとなる
ように００ゼラチンカプセル内に入れたピコリン酸は、転移したガンのコントロ
ールに有効であることが示されている。該製剤は味を調節した経口用溶液として
提供することができる。同様に、注射用の形態として調製することができる。
【０１２０】 先に記載したように、安全で効果的な１日あたりの全身投与量は、体重７０Ｋ
ｇの患者に対し２５０ｍｇ〜１４００ｍｇの範囲であり、好ましい範囲は２５０
ｍｇ〜６ｇの範囲であり、かつ最も好ましい投与量は５００ｍｇ〜２０００ｍｇ
である。 ７．鼻又は腹膜洗浄 例えば、ピコリン酸、又はフザリン酸などの活性成分を９９％まで、好ましく
は約２０％を含む溶液を胃及び腹膜の洗浄用として使用し、感染、又はガンの治
療、又はコントロールを行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、フザリン酸の化学構造である。
【図２】 図２は、ＬｏＶｏ細胞の総タンパク質に対するピコリン酸の効果を示す。
【図３】 図３Ａは、ＷＩ−３８細胞の生育に対するフザリン酸の効果を示す。 図３Ｂは、ＬｏＶｏ細胞の生育に対するフザリン酸の効果を示す。 図３Ｃは、ＫＢ細胞の生育に対するフザリン酸の効果を示す。
【図４】 図４Ａは、フザリン酸で処理されていないＷＩ−３８細胞の形態学的なフザリ
ン酸の効果を示す。 図４Ｂは、フザリン酸で処理されたＷＩ−３８細胞の形態学的なフザリン酸の
効果を示す物である。 図４Ｃは、フザリン酸で処理されていないＬｏＶｏ細胞の形態学的なフザリン
酸の効果を示す。 図４Ｄは、フザリン酸で処理されたＬｏＶｏ細胞の形態学的なフザリン酸の効
果を示す。
【図５】 図５Ａは、フザリン酸で処理されていないＫＢ細胞の形態学上のフザリン酸の
効果を示す。 図５Ｂは、フザリン酸で処理されているＫＢ細胞の形態学上のフザリン酸の効
果を示す。
【図６】 図６は、亜鉛の細胞内濃度におけるアポトースの調節を示す。
【図７】 図７は、ＨＩＶ感染における亜鉛フィンガータンパク質の機序を示す。
【図８】 図８は、ＨＩＶ、亜鉛フィンガータンパク質及びレトロウイルスに対するピコ
リン酸及びその誘導体の効果を示す。
【図９】 図９は、ピコリン酸によって生じるレトロウイルスタンパク質における亜鉛フ
ィンガー結合性ドメインの分裂を示す。
【図１０】 図１０は、ピコリン酸の抗ウイルス活性の広範囲のスペクトラムを示す。
【図１１】 図１１は、全身的に使用されるピコリン酸の誘導体の分子構造を示す。
【図１２】 図１２は、亜鉛及び亜鉛フィンガータンパク質の近接したアミノ酸に対するピ
コリン酸誘導体の結合を示す。
【図１３】 図１３は、ウイルス感染、リボゾームタンパク質及び亜鉛フィンガー熱ショッ
クタンパク質の相互関係の概念図であり、ＤＮＡＪは炎症に伴う。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年８月２１日（２００２．８．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カル
ボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれ
た基である。）。
【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カルボキシ
ル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれた基で
あり、R3は、ブチル基である。）。
【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カル
ボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれ
た基である。）。
【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カルボキシ
ル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれた基で
あり、かつＲ３がブチル基である。）。
【化５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カル
ボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれ
た基である。）。
【化６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カルボキシ
ル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれた基で
あり、R3はブチル基である。）。
【化７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カル
ボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれ
た基である。）。
【化８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カルボキシ
ル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれた基で
あり、R3は、ブチル基である。）。
【化９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カル
ボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれ
た基である。）。
【化１０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カルボキシ
ル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれた基で
あり、R3はブチル基である。）。
【化１１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カル
ボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれ
た基である。）。
【化１２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カルボキシ
ル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれた基で
あり、R3は、ブチル基である。）。
【化１３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カル
ボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれ
た基である。）。
【化１４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カルボキシ
ル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれた基で
あり、R3は、ブチル基である。）。
【化１５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カル
ボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれ
た基である。）。
【化１６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カルボキシ
ル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれた基で
あり、R3は、ブチル基である。）。
【化１７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カル
ボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれ
た基である。）。
【化１８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カルボキシ
ル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれた基で
あり、R3は、ブチル基である。）。
【化１９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カル
ボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれ
た基である。）。
【化２０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ４は、アミノ酸１６個を含むペプチド、カルボキシ
ル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、及び水素からなる群から選ばれた基で
あり、R3は、ブチル基である。）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 31/12 31/12 31/14 31/14 31/18 31/18 37/02 37/02 39/02 39/02 39/04 39/04 Ｃ０７Ｄ 213/79 Ｃ０７Ｄ 213/79 // Ｃ０７Ｍ 1:00 Ｃ０７Ｍ 1:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ドウグラス ミクハエル ジー アメリカ合衆国 63110 ミズリー州 セ ントルイス ウエスト アダムス 1738 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA01 DA57 GA02 4C086 AA01 AA02 BC17 HA28 MA13 MA52 MA59 MA66 NA14 ZA08 ZA51 ZA59 ZA75 ZA89 ZB07 ZB11 ZB26 ZB33 ZC37 ZC55

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 血管形成をコントロールする金属キレート化剤の使用。
  2. 【請求項２】 ガン治療においてピコリン酸、その誘導体、又はその類似体のよ
    うな、経口的、又は注射可能なキレート化剤の使用。
  3. 【請求項３】 上部呼吸器感染の予防、及び治療を行うための鼻腔用噴霧剤にお
    けるキレート化剤の使用。
  4. 【請求項４】 肺疾患の予防、及び治療を行うための吸入治療におけるキレート
    化剤の使用。
  5. 【請求項５】 抗炎症剤としてのキレート化剤の使用。
  6. 【請求項６】 鎮痛剤としてのキレート化剤の使用。
  7. 【請求項７】 免疫応答を誘導するためのキレート化剤の使用。
  8. 【請求項８】 防腐剤としてのキレート化剤の使用。
  9. 【請求項９】 ウィルソン病の治療における新規なキレート化剤の使用。
  10. 【請求項１０】 鉄過剰の治療における新規なキレート化剤の使用。
  11. 【請求項１１】 鉛中毒における新規なキレート化剤の使用。
  12. 【請求項１２】 該キレート化剤がピコリン酸、その誘導体、その類似体、又は
    それに類似する化合物である請求項１〜１１の発明。
  13. 【請求項１３】 疾患治療のために少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせる
    ピリジンカルボン酸エステル、その誘導体、または類似化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 ピリジンカルボン酸エステル、その誘導体、又はその類似体を
    含む疾患治療用抗ウィルス治療剤。
  15. 【請求項１５】 その物理的構造に、少なくとも１種の金属含有タンパク質複合
    体を有するウィルスによって引き起こされる疾患の治療方法であって、ピリジン
    カルボン酸エステル、又はその誘導体を適用することを含み、その前記誘導体が
    該金属含有タンパク質複合体における金属をキレート化することができる該方法
    。
  16. 【請求項１６】 その物理的構造に少なくとも１種の金属含有タンパク質複合体
    を有するウィルスによって引き起こされる疾患を治療するための抗ウィルス剤で
    あって、ピリジンカルボン酸エステル、又はその誘導体を含み、前記誘導体が、
    該金属含有タンパク質複合体における金属をキレート化することができるもので
    ある前記抗ウィルス剤。
  17. 【請求項１７】 潜在的ウィルス再活性化の予防、又は阻害におけるピリジンカ
    ルボン酸エステル、その誘導体、又は類似体の使用。
  18. 【請求項１８】 ウィルス性肝炎の治療におけるピリジンカルボン酸エステル、
    又は誘導体、又は類似体の使用。
  19. 【請求項１９】 ざそうの治療におけるピリジンカルボン酸エステルの使用。
  20. 【請求項２０】 該ピリジンカルボン酸エステルがピコリン酸、その誘導体、又
    は類似化合物である請求項１９記載の使用。
  21. 【請求項２１】 該ざそうの治療が、ざそうの病原性に要求される細菌の増殖、
    環境的要素、又は栄養提供をブロック、又は阻害することを含む請求項１９又は
    ２０の使用。
  22. 【請求項２２】 ヒト免疫不全ウィルスの治療におけるピリジンカルボン酸エス
    テル、その誘導体、又はその類似体の使用。
  23. 【請求項２３】 ウィルス性肝炎の治療におけるピリジンカルボン酸エステル、
    その誘導体、又はその類似体の使用。
  24. 【請求項２４】 該キレート化剤がピコリン酸、その誘導体、又は類似体である
    請求項１記載の使用。
  25. 【請求項２５】 該キレート化剤がピコリン酸、その誘導体、又はその類似体で
    ある請求項３記載の使用。
  26. 【請求項２６】 該キレート化剤がピコリン酸、又はその誘導体、又はその類似
    体である請求項４記載の使用。
  27. 【請求項２７】 該キレート化剤がピコリン酸、その誘導体、又は類似体である
    請求項５記載の使用。
  28. 【請求項２８】 該キレート化剤がピコリン酸、又は誘導体、又はその類似体で
    ある請求項６記載の使用。
  29. 【請求項２９】 該キレート化剤がピコリン酸、その誘導体、又は類似体である
    請求項７記載の使用。
  30. 【請求項３０】 キレート化剤がピコリン酸、その誘導体、又はその類似体であ
    る請求項８記載の使用。
  31. 【請求項３１】 キレート化剤がピコリン酸、その誘導体、又はその類似体であ
    る請求項９記載の使用。
  32. 【請求項３２】 該キレート化剤がピコリン酸、その誘導体、又はその類似体で
    ある請求項１０記載の使用。
  33. 【請求項３３】 該キレート化剤がピコリン酸、その誘導体、又はその類似体で
    ある請求項１１記載の使用。
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