WO2012069680A1 - Procedimiento de síntesis de intermedios de crambescidinas de cimipronidina y de sus derivados - Google Patents

Procedimiento de síntesis de intermedios de crambescidinas de cimipronidina y de sus derivados Download PDF

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Pedro Noheda Marín
Ricardo PÉREZ AFONSO
Mª Luz CANDENAS DE LUJÁN
Francisco Mª PINTO PÉREZ
Mª Luisa JIMENO HERRANZ
Diego Fort Aguerronde
Natalia PÉREZ HERNÁNDEZ
Daniel Blanco Ania
David Herrero Ruiz
Manuel David Gallardo Castro
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Definitions

  • the present invention relates to a new method of synthesis of crambescidin and cimipronidine intermediates, in addition to the possible derivatives thereof.
  • the present invention relates to reaction intermediates for the synthesis of crambescidines and cimipronidine or any of its derivatives.
  • the family of crambescidins has a large number of alkaloids that are characterized by presenting a pentacyclic guanidinium ion in their structure. This family of alkaloids is of great importance because many of its members have remarkable biological properties, such as anticancer, antifungal, antiviral and Ca 2+ channel blocker activities.
  • Cimipronidine is a natural guanidinic product that can now be considered the natural product that has the basic nucleus of crambescidins.
  • the butanolic extract of the Cimicifuga racemosa plant (composed of cimipronidine; cimicifugic acids A, B and F; fukinolic acid, ferulic acid and isoferulic acid) has shown affinity for the 5-HT 7 receptor (J. Nat. Prod. 2005, 68 , 1266-1270).
  • Calcium channel antagonists are medications used in the treatment of cardiovascular diseases such as angina, arrhythmias (irregular rhythms) and hypertension. Calcium is necessary for the contraction of smooth muscle, skeletal and cardiac muscle cells. In the case of the heart muscle, the contraction is caused by the alteration of the calcium movement through the channels in the heart cells. Calcium channel antagonists help suppress heart rhythm irregularities. Calcium is also important for blood vessels, helping control blood pressure. Calcium channel antagonists cause the relaxation of arterial smooth muscles, being used in the treatment of hypertension. Verapamil, nifedipine and diltiazem are antagonists of calcium channels with similar, but not identical, sites of action. Since the heart muscle depends on the entry of calcium into its cells to function properly, calcium channel blockers can affect the normal functioning of the heart. Dangerous side effects include suppression of cardiac function, leading to congestive heart failure, low heart rates and decreased blood pressure.
  • ptilomicalina A has been synthesized; crambescidins 359, 431, 657 and 800; 13,14, 15- isocrambescidins 657 and 800; crambescidin acid and neofolitispate 2, but no hydroxylated member could be synthesized at position 13 (crambescidins 673, 687, 816, 830, 834 and 844). - Gin (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1802-1803).
  • the synthesis method developed by Dr. Gin's group is aimed at the synthesis of crambidine, a member of the crambescidin family that has a tetracyclic nucleus instead of the most common pentacyclic nucleus ⁇ present in ptilomicalin A; in crambescidins 359, 431, 657, 673, 687, 800, 816, 818, 826, 830, 834 and 844; in the crambescidin acid, in the neofol ⁇ t ⁇ spates 1 -3 and in the isocrambescidinas 657 and 800).
  • the problem with this method is that it is not possible to synthesize other family members by cyclization of crambidine (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15652-15658).
  • the present invention relates to a new method of synthesis of crambescidin and cypripidine intermediates, including derivatives thereof, which is an improvement over the known methodologies.
  • a first aspect of the present invention relates to a compound of general formula (I):
  • X is selected from an atom of N or O, a group -NR 3 or a group of general formula (II):
  • Ri is selected is C r C 4 alkyl group.
  • R2 is selected from a C1-C3 alkyl group, H or a compound of general formula (IV):
  • R3 is selected from an amine or amide protecting group, (as described in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed .; Wuts, P. G, M .; Greene, TW; John Wiley & Sons: Hoboken, New Yersey, 2007 whose content is incorporated here by reference), or a group -COOR 5 , PhCH 2 -, 4- MeOC 6 H 4 CH 2 -, 4-MeOC 6 H 4 -, 4-MeC 6 H 4 S0 2 - , CH 3 CO-, CF 3 CO-, PhCO-, - Si (R 6 ) 3 or -OR 7 ;
  • R 4 is selected from H or a C1-C3 alkyl group, -CH 2 OH, a C 2 -C-7 alkenyl group, a -CF 3 group or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • R 5 is a saturated or unsaturated hydrocarbyl group selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tere-butyl, allyl, benzyl, 4- methoxybenzyl, 9-fluorenylmethyl, a 2,2,2-trichlorethyl group or a 2- (trimethylsilyl) ethyl group;
  • R 6 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, tere-butyl or phenyl.
  • R 7 is selected from H, PhCH 2 -, 4-MeOC 6 H 4 CH 2 - or -C0 2 R 5 .
  • X is selected from an atom of N or -O-.
  • X is a group -NR 3 .
  • X is a compound of general formula (II).
  • Y is a group -CO-.
  • Y is -CH 2 -.
  • Y is a compound of formula (III).
  • Ri is a C1-C2 alkyl group.
  • R-i is a methyl
  • R1 is an ethyl.
  • R2 is a compound of general formula (IV).
  • R 2 is H.
  • R 3 is a protective group of amines or amides. According to another preferred embodiment, R3 is selected from a group -COOR5, PhCH 2 -, 4-MeOC 6 H 4 CH 2 -, 4-MeOC 6 H 4 -, 4-MeC 6 H 4 S0 2 -, CH 3 CO- , CF 3 CO-,
  • R 3 is a -COOR5 group.
  • R 4 is selected from a methyl group or H. According to another preferred embodiment, R 4 is a methyl group.
  • R 4 is H.
  • R5 is a saturated or unsaturated hydrocarbyl group selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tere-butyl, allyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 9-fluorenylmethyl, a 2,2,2 group - trichlorethyl or a 2- (trimethylsilyl) ethyl group.
  • R5 is tert-butyl.
  • - X is an atom of N or -O-.
  • R1 is a CrC 2 alkyl group.
  • R 2 is a compound of general formula (IV).
  • R 4 is selected from H or methyl.
  • - X is an atom of N or -O-. - And it's a group -CO-.
  • - Ri is a methyl
  • R 2 is a compound of general formula (IV).
  • - X is an atom of N or -O-.
  • - Ri is a methyl
  • R 2 is a compound of general formula (IV).
  • - X is an atom of N or -O-.
  • - Ri is an ethyl
  • R 2 is a compound of general formula (IV).
  • - X is an atom of N or -O-.
  • - Ri is an ethyl
  • - R 2 is a compound of general formula (IV). - R 4 is H.
  • R is a dC 2 alkyl group.
  • - R 3 is an ester group -COOR 5 .
  • - R 5 is selected from butyl, isobutyl or tere-butyl.
  • - Ri is a methyl
  • R 3 is an ester group -COOR 5 .
  • R 5 is tere-butyl
  • - Ri is an ethyl
  • R3 is an ester group -COORs.
  • R 1 is a methyl
  • R 5 is tert-butyl
  • the compound of general formula (I) is selected from the following list: eleven
  • the compound of general formula (I) is selected from the following list:
  • a second aspect of the present invention relates to the use of the compound of general formula (I) as a reaction intermediate for the synthesis of crambescidins, cymbronidine or any of its derivatives.
  • a third aspect of the present invention relates to a process for the synthesis of a compound of general formula (I) as an intermediate for the synthesis of crambescidins or cymbronidine or any of its derivatives comprising reacting a compound of general formula (V ) with a compound of formula (VI) or a compound of general formula (VII):
  • Ri and Y are defined as before.
  • R 8 is selected from H or any halogen.
  • Boc is ⁇ erc-butoxycarbonyl.
  • W is selected from -NH, a group NR 3 , or -O-.
  • R3 is defined as above.
  • Z is selected from a group H when a Heck ,, SnBu 3 reaction is carried out when a coupling reaction of Stille, MgG is carried out when a coupling reaction of Kumada, B (R 9 ) is carried out 2 when a coupling reaction of Suzuki, Si (Rio) 3 is carried out when a coupling reaction of Hiyama or ZnG is carried out when a coupling reaction of Negishi is carried out.
  • R 9 is selected from -BF 3 K, 9-BBN, -B (OH) 2 , -B (OMe) 2 , -B (OEt) 2> or- C 6 H 4 (0) 2 B - or (Me 2 C-0-) 2 B-
  • R 10 is selected from -F, -OMe, -OEt, -Me or -CH 2 Ph.
  • G is selected from any halogen.
  • a fourth aspect of the present invention relates to a synthesis process of the compound of general formula (V) comprising the following reaction scheme:
  • a fifth aspect of the present invention relates to a method of synthesis of the compound of general formula (V) comprising the following reaction scheme: Ph 3 ⁇ C0 2 R 1
  • Y, W and R 1 are defined as above.
  • T is any halogenating reagent, selected from the group consisting of CI2, Br 2 , I2, / V-chlorosuccinimide, W-bromosuccinimide or A / -dodosuccinimide.
  • a hydrocarbyl group is understood as a univalent group by removing a hydrogen from a hydrocarbon.
  • alkyl refers in the present invention to aliphatic, linear or branched chains, having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i -propyl, butyl, tere-butyl etc.
  • the alkyl radicals may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen, hydroxyl, azide, carboxylic acid or a substituted or unsubstituted group selected from amino, amido, carboxylic ester, ether, thiol, acylamino or carboxamido, alkoxide, thiol , amino, acylamino, cyano, carboxylate, carboxamide, carboxy ester, aryl or heteroaryl or combinations of these groups.
  • substituents such as halogen, hydroxyl, azide, carboxylic acid or a substituted or unsubstituted group selected from amino, amido, carboxylic ester, ether, thiol, acylamino or carboxamido, alkoxide, thiol , amino, acylamino, cyano, carboxylate, carboxamide, carboxy ester, aryl or heteroaryl or combinations of these groups.
  • alkyl group When the alkyl group is substituted, it is preferably substituted by one or more amine, amide or ether groups, which in turn they may or may not be substituted by alkyl, amide, cycloalkyl or ethers groups and these, in turn, may also be substituted or not.
  • alkenyl refers in the present invention to aliphatic, linear or branched chains, having from 2 to 7 carbon atoms.
  • Alkenyl radicals may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen, hydroxyl, azide, carboxylic acid or a substituted or unsubstituted group selected from amine, amido, carboxylic ester, ether, thiol, acylamino or carboxyamido, alkoxide, thiol, amino, acylamino, cyano, carboxylate, carboxamide, carboxyter, aryl or heteroaryl or combinations of these groups.
  • substituents such as halogen, hydroxyl, azide, carboxylic acid or a substituted or unsubstituted group selected from amine, amido, carboxylic ester, ether, thiol, acylamino or carboxyamido, alkoxide, thiol, amino, acylamino, cyan
  • alkenyl group When the alkenyl group is substituted, it is preferably substituted by one or more amine, amide or ether groups, which in turn may or may not be substituted by alkyl, amide, cycloalkyl or ether groups and these, in turn, may also be substituted or no.
  • cycloalkyl refers to a stable monocyclic or bicyclic radical of 3 to 10 members, which is saturated or partially saturated, and which only consists of carbon and hydrogen atoms, such as cyclohexyl or adamantyl.
  • aryl refers, in the present invention, to single or multiple aromatic rings, having between 5 and 18 links in which a proton has been removed from the ring.
  • the aryl group has 5 to 7 carbon atoms, even more preferably it is a phenyl.
  • the aryl groups are for example, but not limited to phenyl, naphthylo, diphenyl, indenyl, phenanthryl or anthracil.
  • the aryl radicals may be optionally substituted by one or more substituents.
  • Stage 1 Synthesis of the compound of general formula (V) (2EM3,6-f A / .Af- b ⁇ s (ferc-butoxycarbonyl) carbamimidoinazanoloct-2-dimethyl enodioate

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Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo de síntesis de intermedios de crambescidinas y de la cimipronidina, además de los posibles derivados de la misma. Además la presente invención se refiere a unos intermedios de reacción para la síntesis de las crambescidinas y de la cimipronidina o de cualquiera de sus derivados.

Description

PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS DE INTERMEDIOS DE CRAMBESCIDINAS, DE CIMIPRONIDINA Y DE SUS DERIVADOS,
La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo de síntesis de intermedios de crambescidinas y de la cimipronidina, además de los posibles derivados de la misma.
Además la presente invención se refiere a unos intermedios de reacción para la síntesis de las crambescidinas y de la cimipronidina o de cualquiera de sus derivados.
ESTADO DE LA TÉCNICA La familia de las crambescidinas presenta un gran número de alcaloides que se caracterizan por presentar un ion guanidinio pentacíclíco en su estructura. Esta familia de alcaloides posee una gran importancia debido a que muchos de sus miembros presentan notables propiedades biológicas, tales como actividades anticancerígena, antifúngica, antivírica y bloqueadora de canales de Ca2+.
La cimipronidina es un producto natural guanidínico que en la actualidad se puede considerar el producto natural que presenta el núcleo básico de las crambescidinas. El extracto butanólico de la planta Cimicifuga racemosa (compuesto por cimipronidina; ácidos cimicifúgicos A, B y F; ácido fukinólico, ácido ferúlíco y ácido ísoferúlíco) ha mostrado afinidad por el receptor 5-HT7 (J. Nat. Prod. 2005, 68, 1266-1270).
Los antagonistas de los canales de calcio son medicamentos usados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como angina, arritmias (ritmos irregulares) e hipertensión. El calcio es necesario para la contracción de las células del músculo liso, del músculo esquelético y del músculo cardiaco. En el caso del músculo cardiaco, la contracción se produce por la alteración del movimiento del calcio a través de los canales en las células cardiacas. Los antagonistas de los canales de calcio ayudan a suprimir irregularidades en el ritmo cardiaco. El calcio es importante también para los vasos sanguíneos, ayudando al control de la presión arterial. Los antagonistas de los canales de calcio provocan la relajación de la musculatura lisa arterial, siendo usados en el tratamiento de la hipertensión. El verapamilo, el nifedipina y el diltiazem son antagonistas de los canales de calcio con similares, aunque no idénticos, sitios de acción. Como el músculo cardiaco depende de la entrada de calcio a sus células para funcionar adecuadamente, los antagonistas de los canales de calcio pueden afectar al funcionamiento normal del corazón. Efectos colaterales peligrosos incluyen supresión de la función cardiaca, llevando a insuficiencia cardiaca congestiva, frecuencias cardiacas bajas y disminución de la tensión arterial.
Debido a lo anterior, se hace necesario el poder obtener nuevos compuestos que ejerzan un papel antagonista sobre los canales de calcio y que no tengan efectos negativos sobre el funcionamiento del corazón. Los océanos y los mares son una fuente de un extenso grupo de productos naturales con estructura única, que son principalmente acumulados en invertebrados como las esponjas y los moluscos (Burkhard et al. Drug. Dis. Today 2003, 8(2), 536-544). Varios de estos compuestos muestran una pronunciada actividad farmacológica y son candidatos interesantes para nuevos medicamentos en varías áreas de tratamiento (Newman et al. J. Nal Prod. 2003, 66, 1022-1037). Las esponjas han provisto más productos naturales que cualquier otro organismo, debido en parte a su propensión a producir metabolitos bioactivos {Faulkner et al. Nal Prod. Rep. 2002, 19, 1 -48). Por lo tanto existe la necesidad de obtener nuevos compuestos capaces de modular los canales de calcio (VDCC), los cuales puedan ser útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En este mismo sentido unos productos naturales que se postulan como antagonistas de los canales de calcio son las crambescidinas, procedentes principalmente de la esponja Crambe crambe. Dentro de este tipo de productos naturales está la crambescidina 800, conocida por su efecto protector frente al estrés oxidativo en células neuronales (J. Nal Med. 2007, 67(3), 288-295), como agente antimalárico (J. Antibiot 2006, 59{9), 583-590) o al igual que la crambescidina 816, como modulador de los canales de calcio (J. Nal Prod. 1993, 56(7), 1007-1015). Sin embargo la extracción de este tipo de productos naturales supone llevar a cabo procedimientos complicados, mediante los cuales no se llegan a obtener grandes rendimientos y en la mayoría de los casos el poder purificar el extracto de dicha esponja se hace complicado. La obtención de las crambescidinas de fuentes naturales por extracción y purificación es un proceso arduo y largo debido a la complejidad estructural de estos alcaloides y a la mezcla de compuestos similares (p.ej. otras crambescidinas, crambescinas, crambidina y ptilomicalina A) que suelen presentar las esponjas y estrellas de mar que las contienen. Las principales características estructurales que presentan las crambescidinas son grupos polares (un catión guanídínio, alcoholes y aminas) y, a la vez, una cadena hidrocarbonada apolar larga.
A pesar de que este tipo de compuestos se postulan como buenos inhibidores de los canales de calcio o como agentes para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, o neurodegenerativas o en el tratamiento de tumores, presentan la limitación de que su extracción del medio natural es escasa. Por lo tanto es necesario el poder desarrollar nuevos procedimientos de síntesis química mediante los cuales se puedan obtener dichas crambescidinas.
Dada la escasez natural de las crambescidinas, la única forma de obtener cantidades sustanciales de estos compuestos es mediante síntesis química. La síntesis de algunos miembros de la familia de las crambescidinas se ha llevado a cabo por los siguientes cinco grupos de investigación: - Snider (J. Am. Chem. Soc. 1994, 1 16, 549-557).
- Murphy { Tetrahedron 1996, 52, 8315-8332; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 251 - 254; Tetrahedron 2007, 63, 1 1771 -1 1780). El principal problema de los dos métodos anteriores de síntesis es la diastereoselección inexistente de la adición de guanidina (o su precursor) en la formación de la pirrolídína, con la consecuente pérdida de al menos el 50% del sustrato de cadena carbonada acíclica en las últimas etapas de síntesis. Otro inconveniente que presenta este método es la inaccesibilidad de los miembros de la familia de las crambescidinas que presentan un hidroxilo en la posición 13 (como las crambescidinas 673, 687, 816, 830, 834 y 844). Además, el método de síntesis del grupo del Dr. Murphy carece de la cadena carbonada lateral que da lugar a los miembros de mayor peso molecular de la familia de las crambescidinas, como las crambescidinas 800 y 816.
- Nagasawa (Org. Lett. 2002, 4, 177-180; Chem. Record 2003, 3, 201 -21 1 ; YakugakuZasshi 2003, 123, 387-398).
Con este método de síntesis no se pueden sintetizar los miembros de mayor peso molecular de la familia de las crambescidinas por carecer de la cadena lateral. Este método tampoco permite la síntesis de los miembros hidroxilados en la posición 13 (como las crambescidinas 673, 687, 816, 830, 834 y 844).
- Overman (J. Am. Chem. Soc. 1995, 1 17, 2657-2658; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6944-6945; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4893-4903; J. Am.
Chem. Soc. 2000, 122, 4904-4914; WO 01 /00626; US 2003/0176697; WO 2004/028452; Bioorg. Med. Chem. 2004, 14, 3445-3449; US 2005/0239804; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3380-3390; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15652- 15658).
Con el método de síntesis desarrollado por el grupo del Dr. Overman se han sintetizado ptilomicalina A; crambescidinas 359, 431 , 657 y 800; 13,14, 15- isocrambescidinas 657 y 800; ácido crambescidina y neofolitispate 2, pero no se ha podido sintetizar ningún miembro hidroxilado en la posición 13 (crambescidinas 673, 687, 816, 830, 834 y 844). - Gin (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1802-1803).
El método de síntesis desarrollado por el grupo del Dr. Gin está orientado a la síntesis de crambidína, miembro de la familia de las crambescidinas que presenta un núcleo tetracíclico en vez del núcleo pentacíclico más común {presente en la ptilomicalina A; en las crambescidinas 359, 431 , 657, 673, 687, 800, 816, 818, 826, 830, 834 y 844; en el ácido crambescidina, en los neofolítíspates 1 -3 y en las isocrambescidinas 657 y 800). El problema que presenta este método es que no es posible sintetizar otros miembros de la familia por ciclación de la crambidína (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15652- 15658).
Por lo tanto, debido a todos los problemas enunciados anteriormente, se hace necesario desarrollar un procedimiento de síntesis mediante el cual se obtengan buenos rendimientos de las crambescidinas y que además implique el uso reacciones con reactivos comerciales baratos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
A tenor de todo lo anteriormente expuesto, la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de intermedios de crambescidinas y de la címipronidina, incluyendo los derivados de la misma, que supone una mejora frente a las metodologías ya conocidas.
Por lo tanto un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000007_0001
(I)
donde
X se selecciona entre un átomo de N u O, un grupo -N-R3 o un grupo de fórmula general (II):
Figure imgf000007_0002
OI)
Y se selecciona entre un grupo -CO-, un grupo -CH2- o un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000007_0003
(III)
Ri se selecciona es grupo alquilo CrC4.
R2 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C3, H o un compuesto de fórmula general (IV):
Figure imgf000008_0001
(IV)
R3 se selecciona entre un grupo protector de aminas o amidas, (tal cual se describe en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed.; Wuts, P. G, M.; Greene, T. W.; John Wiley & Sons: Hoboken, New Yersey, 2007 cuyo contenido se incorpora aquí por referencia), o un grupo -COOR5, PhCH2-, 4- MeOC6H4CH2-, 4-MeOC6H4-, 4-MeC6H4S02-, CH3CO-, CF3CO-, PhCO-, - Si(R6)3 o -OR7;
R4 se selecciona entre H o un grupo alquilo C1 -C3, -CH2OH, un grupo alquenílo C2-C-7, un grupo -CF3 o un grupo arilo sustituido o sin sustituir;
R5 es un grupo hídrocarbilo saturado o insaturado seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, alilo, bencilo, 4- metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo o un grupo 2- (trimetilsilil)etilo;
R6 se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo o fenilo.
R7 se selecciona entre H, PhCH2-, 4-MeOC6H4CH2- o -C02R5.
representa los puntos de unión. o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos.
Según una realización preferida X se selecciona entre un átomo de N u -O-.
Según otra realización preferida X es un grupo -NR3.
Según otra realización preferida X es un compuesto de fórmula general (II). Según una realización preferida, Y es un grupo -CO-.
Según otra realización preferida, Y es -CH2-.
Según otra realización preferida, Y es un compuesto de fórmula (III). Según una realización preferida, Ri es un grupo alquilo C1-C2.
Según otra realización preferida, R-i es un metilo.
Según otra realización preferida, R1 es un etilo. Según una realización preferida, R2 es un compuesto de fórmula general (IV). Según otra realización preferida, R2 es H.
Según una realización preferida, R3 es un grupo protector de aminas o amidas. Según otra realización preferida, R3 se selecciona entre un grupo -COOR5, PhCH2-, 4-MeOC6H4CH2-, 4-MeOC6H4-, 4-MeC6H4S02-, CH3CO-, CF3CO-,
Figure imgf000009_0001
Según otra realización preferida, R3 es un grupo -COOR5.
Según una realización preferida, R4 se selecciona entre un grupo metilo o H. Según otra realización preferida, R4 es un grupo metilo.
Según otra realización preferida, R4 es H.
Según una realización preferida, R5 es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, alílo, bencilo, 4-metoxíbencílo, 9-fluorenilmetilo, un grupo 2,2,2- tricloroetilo o un grupo 2-(trimetilsilil)etilo. De manera preferida, R5 es terc- butílo.
Según una realización preferida:
- X es un átomo de N u -O-.
- Y es un grupo -CO-.
- R1 es un grupo alquilo CrC2.
- R2 es un compuesto de fórmula general (IV).
- R4 se selecciona entre H o metilo.
Según otra realización preferida:
- X es un átomo de N u -O-. - Y es un grupo -CO-.
- Ri es un metilo.
- R2 es un compuesto de fórmula general (IV).
- R4 es H.
Según otra realización preferida:
- X es un átomo de N u -O-.
- Y es un grupo -CO-.
- Ri es un metilo.
- R2 es un compuesto de fórmula general (IV).
- R4 es metilo.
Según otra realización preferida:
- X es un átomo de N u -O-.
- Y es un grupo -CO-.
- Ri es un etilo.
- R2 es un compuesto de fórmula general (IV).
- R4 es metilo. Según otra realización preferida:
- X es un átomo de N u -O-.
- Y es un grupo -CO-.
- Ri es un etilo.
- R2 es un compuesto de fórmula general (IV). - R4 es H.
Según una realización preferida:
- X es un compuesto de fórmula general (II):
- Y es un compuesto de fórmula (III):
- R es un grupo alquilo d-C2.
- R2 es H.
- R3 es un grupo áster -COOR5. - R5 se selecciona entre butilo, isobutilo o tere-butilo.
Según otra realización preferida:
- X es un compuesto de fórmula general {II):
- Y es un compuesto de fórmula (III):
- Ri es un metilo.
- R2 es H.
- R3 es un grupo áster -COOR5.
- R5 es tere-butilo.
Según otra realización preferida:
- X es un compuesto de fórmula general (II):
- Y es un compuesto de fórmula (III):
- Ri es un etilo.
- R2 es H.
- R3 es un grupo éster -COORs.
- R5 es tere-butilo.
Según una realización preferida:
- X es un compuesto de fórmula general (II):
- Y es -CH2-:
- R1 es un metilo.
- R2 es H.
- R3 es un grupo éster -COOR5.
- R5 es terc-butílo.
Según una realización preferida el compuesto de fórmula general (I) se selecciona de la siguiente lista: 11
Figure imgf000012_0001

Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000014_0001
o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula general (I) se selecciona de la siguiente lista:
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula general (I) como intermedio de reacción para la síntesis de crambescídinas, de la cimipronidina o de cualquiera de sus derivados.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de un compuesto de fórmula general (I) como intermedio de la síntesis de crambescídinas o de cimipronidina o de cualquiera de sus derivados que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (V) con un compuesto de fórmula (VI) o un compuesto de fórmula general (VII):
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
(VI)
Figure imgf000016_0003
(VII) donde
Ri e Y se definen igual que anteriormente.
R8 se selecciona entre H o cualquier halógeno.
Boc es íerc-butoxicarbonilo.
W se selecciona entre -NH, un grupo NR3, u -O-.
R3 se define como anteriormente.
Z se selecciona entre un grupo H cuando se lleva a cabo una reacción de Heck,, SnBu3 cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Stílle, MgG cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Kumada, B(R9)2 cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Suzuki, Si(Rio)3 cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Hiyama o ZnG cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Negishi.
B(R9)2 se selecciona entre -BF3K, 9-BBN, -B(OH)2, -B(OMe)2, -B(OEt)2> o- C6H4(0)2B- o (Me2C-0-)2B-
R10 se selecciona entre -F, -OMe, -OEt, -Me o -CH2Ph.
G se selecciona entre cualquier halógeno.
Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general (V) que comprende el siguiente esquema de reacciones:
Ph3P¾^.C02 e
Figure imgf000017_0001
23 °C, 45 min CO,Bu¡ C02Bu' CO?Bu'
Figure imgf000017_0002
Ph3P¾t^C02R1 CF3C02H
PhMe ¾¾/C02R1 CH2CI2
85 , 60 h WW 23 °C, 4 h*" '
C02Buf
donde Y, R1 y W se definen como anteriormente.
Un quinto aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general (V) que comprende el siguiente esquema de reacciones: Ph3 ^C02R1
Figure imgf000018_0001
0 °C, 30 min
Figure imgf000018_0002
donde
Y, W y R1 se definen como anteriormente.
T es cualquier reactivo halogenante, seleccionado del grupo formado por CI2, Br2, I2, /V-clorosuccinimída, W-bromosuccínimida o A/-yodosuccinimida. En la presente invención se entiende por grupo hidrocarbilo a un grupo univalente por eliminación de un hidrógeno de un hidrocarburo.
En la presente invención el término "alquilo" se refiere en la presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo, tere- butilo etc. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, azida, ácido carboxílico o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre amino, amido, éster carboxílico, éter, tiol, acílamino o carboxamído, alcóxido, tiol, amino, acilamino, ciano, carboxilato, carboxamida, carboxiéster, arilo o heteroarilo o combinaciones de estos grupos. Cuando el grupo alquilo está sustituido, lo está preferentemente por uno o varios grupos amina, amida o éter, que a su vez pueden estar o no sustituidos por grupos alquilo, amida, cicloalquilo o éteres y estos a su vez, pueden estar igualmente sustituidos o no.
En la presente invención el término "alquenilo" se refiere en la presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 2 a 7 átomos de carbono Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hídroxilo, azida, ácido carboxílico o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre amíno, amido, éster carboxílico, éter, tíol, acilamino o carboxamido, alcóxido, tiol, amino, acilamino, ciano, carboxilato, carboxamida, carboxiéster, arilo o heteroarilo o combinaciones de estos grupos. Cuando el grupo alquenilo está sustituido, lo está preferentemente por uno o varios grupos amina, amida o éter, que a su vez pueden estar o no sustituidos por grupos alquilo, amida, cicloalquilo o éteres y estos a su vez, pueden estar igualmente sustituidos o no. El término cicloalquilo se refiere a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclohexilo o adamantilo.
El término arilo se refiere, en la presente invención, a anillos aromáticos sencillos o múltiples, que tienen de entre 5 a 18 eslabones en los que se ha eliminado un protón del anillo. Preferentemente el grupo arilo tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aún más preferiblemente es un fenilo. Los grupos arilo son por ejemplo, pero sin limitarse a fenilo, naftílo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. Los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS
Eiempio 1 : Síntesis del compuesto de fórmula general (V) (2EM3,6-f A/.Af- b¡s(ferc-butoxicarbonil)carbamimidoinazanoloct-2-enodioato de dimetilo
Figure imgf000020_0001
(VIH) 89%
(V)
Sobre una disolución del compuesto de fórmula (VIII) (28 mg, 0.13 mmol) en DMF (3 ml_) bajo atmósfera de argón se adicionaron A/,/V-bis(ferc- butoxicarbonil)-S-metilisotiourea (42 mg, 0.14 mmol) y trietílamina (0.05 mL, 0.39 mmol, d 0.725 g/cm3). Sobre la mezcla de reacción resultante, se añadió cloruro de mercurio (39 mg, 0.143 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Transcurrido este tiempo, se eliminó el disolvente a presión reducida, se adicionó agua y se extrajo con Et20 (3 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NH4CI (sat.), se secaron (MgS04), se filtraron y se llevaron a sequedad. El residuo resultante se purificó por columna cromatográfica (hexano/AcOEt, 7:3) obteniéndose el producto (V) como un aceite incoloro (53 mg, R= 89%).
1H RMN [300 MHz, δ (ppm), CDCI3]: 9.81 (1 H, s, NH), 5.60 (1 H, s, H-2), 4.76- 4.62 (1 H, m, H-6), 3.70 (3H, s, OMe), 3.65 (3H, s, OMe), 3.43-3.28 (1 H, m, H- 7), 3.16-2.93 (2H, m, H-7, H-4), 2.47 (1 H, dd, J = 15.7, 9.4 Hz, H-4), 2.21 (1 H, ddd, J = 12.7, 12.2, 3.2 Hz, H-5), 1 .85 (1 H, ddd, J = 12.7, 7.5, 4.3 Hz, H-5), 1 .50 <18H, s, 2 x C(CH3)3). 13C RMN [75 MHz, δ (ppm), CDCI3]: 171 .3, 168.1 , 158.8, 151 .2, 94.9, 77.3, 60.0, 51 .8, 50.8, 37.6, 29.9, 28.0, 26.5. EM (ESI); m/z (int. reí.): 494 ([M + K]+, 25), 478 ([M + Na]+, 59), 456 ([M + H]+, 100). HRMS (Cl): Calculado para C2 H33 308 [M + H]+ = 456.2346;observado = 456.2347. IR (NaCI) v (crrr1): 2980, 1797, 1714, 1603, 1369, 1 136. AE:Calculado para C21 H33N3O8: C 55.37%, H 7.30%, N 9.23%; observado: C 55.67%, H 7.43%, N 9.19%. Rf:0.28 (n-hexano/AcOEt; 7:3). Ejemplo 2: Síntesis dei compuesto de fórmula general (V): (2EV2-(3,4- dihidro-2H-piran-2-iD-6-oxo-3,6-epoxihex-2-enoato de etilo
Figure imgf000021_0001
A una disolución de Pd(PPh3)4 (10.5 mg, 0.01 mmol) en MeCN seco y desgasificado (2 mL) se adicionó el compuesto de fórmula (IX) (50 mg, 0.2 mmol) y el estannano de fórmula (X) (68 mg, 0.18 mmol). La disolución resultante se caliento a reflujo durante 3 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con Et20, se filtró sobre tierra de diatomeas y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se separó por columna cromatográfica (hexano/AcOEt, 7:3) obteniéndose el producto (V) (30 mg, 60%).
1H RMN [300 MHz, δ (ppm), CDCI3j: 4.79 (t, J = 3.8 Hz, 1 H, H-5'), 4.22 (q, J = 7.1 , 2 H, OCH2CH3), 4.07 (t, J = 5.1 Hz, 2 H, H-2'), 3.39 (m, 2 H, H-4), 2.75 (2 H, m, H-5), 2.15 (dt, J = 3.9, 6.8 Hz, 2 H, H-4'), 1 .90 (dt, J= 6.4, 12.7 Hz, 2 H, H- 3'), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, OCH2CH3). 13C RMN [75 MHz, δ (ppm), CDCI3]: 173.6, 166.4, 163.8, 145.3, 103.2, 66.5, 60.7, 26.7, 26.3, 22.2, 20.5, 13.6. Ejemplo 3: Síntesis dei compuesto de fórmula general (V): (2£)-í3,6-fA/,Af- bis(fe -c-butoxicarbonil)carbamim¡doinazano}hex-2-enoato de metilo (84).
Figure imgf000022_0001
A una disolución del producto del compuesto de fórmula (XI) (175 mg, 1 .24 mmol),A/,/V-bis(terc-butoxicarbonil)-S-metil¡sotiourea (396 mg, 1 .36 mmol) y trietilamina (0.5 ml_, 3.72 mmol, d 0.725 g/cm3) en DMF seca (15 ml_) bajo atmósfera de argón se adicionó cloruro de mercurio (369 mg, 1 .36 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Transcurrido este tiempo, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se redisolvió en Et20, se lavó con NH4CI, se secó (MgS04), se filtró y se llevó a sequedad. El residuo resultante se purificó por columna cromatográfica (n-hexano/AcOEt,7:3) obteniéndose el producto (V) como un sólido blanco(370 mg, 78%).
H RMN [500 MHz, δ (ppm), CDCI3]:5.81 (1 H, t, J = 1 .8 Hz, H-2), 3.81 (2H, t, J = 7.1 Hz, H-6), 3.64 (3H, s, OMe), 3.20 (2H, td, J = 7.7, 1 .8 Hz, H-4), 1 .92 (2H, p, J = 7.4 Hz, H-5), 1 .49 (18, s, 2 χ C(CH3)3). 13C RMN [125 MHz, δ (ppm), CDCI3]:168.3, 158.5, 152.0, 149.2, 95.8, 83.3, 52.3, 50.8, 32.1 , 27.9, 20.9. EM (ESI); m/z (int. reí.): 406 ([M + Naj+, 33), 384 ([M + H]+, 100). HRMS (Cl): Calculado para C18H30N3O6 [M + H]+ = 384.2135; observado = 384.2130. IR (NaCI) v (cm"1): 2979, 1751 , 1706, 1653, 1596, 1392, 1283, 1 137, 848. AE:Calculado para Ci8H29N306: C 56.38%, H 7.62%, N 10.96%; observado: C 56.90%, H 7.70%, N 1 1 .29%.P.F.: 125-127 SC. Rf:0.26 (n-hexano/AcOEt; 4:1 )

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000023_0001
(0
donde X se selecciona entre un átomo de N u O, un grupo NR3) o un grupo de fórmula general (II):
Figure imgf000023_0002
Y se selecciona entre un grupo -CO-, un grupo -CH2- o un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000023_0003
Ri es grupo alquilo Ci-C4;
R2 se selecciona entre un grupo alquilo CrC3) H o un compuesto de fórmula general (IV):
Figure imgf000024_0001
R3 se selecciona entre un grupo protector de aminas o amidas, un grupo - COOR5, PhCH2-, 4-MeOC6H4CH2-, 4-MeOC6H4-, 4-MeC6H4S02-, CH3CO-, CF3CO-, PhCO-, -Si(R6)3 o OR7;
R4 se selecciona entre H, un grupo alquilo C1-C3, un grupo alquenilo C2-C7, un grupo -CF3 o un grupo arilo.
R5 es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, alílo, bencilo, 4- metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo o un grupo 2- {trimetílsílil)etilo.
R6 se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo o fenilo.
R7 se selecciona entre H, PhCH2, 4-MeOC6H4CH2 o -C02R5;
>ΛΛΛ^ representa los puntos de unión
o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos.
2. El compuesto según la reivindicación 1 , donde X se selecciona entre un átomo de N u -O-.
3. El compuesto según la reivindicación 1 , donde X es un compuesto de fórmula general (II).
4. El compuesto según la reivindicación 1 , donde X es un grupo -NR3.
5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Y es un grupo -CO-.
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Y es un compuesto de fórmula (III).
7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Y es - CH2-.
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde Ri es un grupo alquilo CrC2.
9. El compuesto según la reivindicación 8, donde Ri es un metilo.
10. El compuesto según la reivindicación 8, donde Ri es un etilo.
1 1 . El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R2 es un compuesto de fórmula general (IV).
12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R2 es H.
13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, donde R3 es un grupo protector de aminas o amidas.
14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, donde R3 se selecciona entre un grupo -COOR5, PhCH2-, 4-MeOC6H4CH2-, 4-MeOC6H4, 4- MeC6H4S02, CH3CO-, CF3CO-, PhCO-, -Si(R6)3 o OR7.
15. El compuesto según la reivindicación 14, donde R3 es un grupo -COOR5.
16. El compuesto según la reivindicación 1 1 , donde R4 se selecciona entre H o metilo.
17. El compuesto según la reivindicación 16, donde R4, es H.
18. El compuesto según la reivindicación 16, donde R4 es metilo.
19. El compuesto según la reivindicación 14, donde R5 es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo o un grupo 2-(trimetilsilil)etilo.
20. El compuesto según la reivindicación 19, donde R5 es tere-butilo.
21 . El compuesto según la reivindicación 1 , donde X es un átomo de N u -O-, Y es un grupo -CO-, R1 es un metilo, R2 es un compuesto de fórmula general (IV) y R4 es H.
22. El compuesto según la reivindicación 1 , donde X es un átomo de N u -O-, Y es un grupo -CO-, R1 es un metilo, R2 es un compuesto de fórmula general (IV) y R4 es metilo.
23. El compuesto según la reivindicación 1 , donde X es un átomo de N u -O-, Y es un grupo -CO-, R es un etilo, R2 es un compuesto de fórmula general (IV) y R4 es metilo.
24. El compuesto según la reivindicación 1 , donde X es un átomo de N u -O-, Y es un grupo -CO-, R1 es un etilo, R2 es un compuesto de fórmula general (IV) y R4 es H.
25. El compuesto según la reivindicación 1 , donde X es un compuesto de fórmula general (II), Y es un compuesto de fórmula (III), R1 es un metilo, R2 es H, R3 es un grupo éster -COOR5 y R5 es tere-butilo.
26. El compuesto según la reivindicación 1 , donde X es un compuesto de fórmula general (II), Y es un compuesto de fórmula (III), R1 es un etilo, R2 es H, R3 es un grupo éster -COOR5 y R5 es tere-butilo.
27. El compuesto según la reivindicación 1 , donde X es un compuesto de fórmula general (il),Y es -CH2-, Ri es un metilo, R2 es H, R3 es un grupo éster -COORs y R5 es tere-butilo.
28. Uso del compuesto de fórmula general (I) de las reivindicaciones 1 a 27, como intermedio en la síntesis de crambescidinas, de la cimipronidina o de cualquiera de sus derivados.
29. Procedimiento de síntesis de un compuesto de fórmula general (I) tal cual se define en las reivindicaciones 1 a 27, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (V) con un compuesto de fórmula (Vi) o un compuesto de fórmula general (VII):
Figure imgf000027_0001
(V)
Figure imgf000027_0002
(VI)
Figure imgf000027_0003
(VII) donde e Y se definen como en la reivindicación 1 ;
Rs se selecciona entre H o cualquier halógeno;
Boc es terc-butoxicarbonilo;
W se selecciona entre -NH, un grupo NR3, u -O-;
R3 se define como en la reivindicación 1 y
Z se selecciona entre un grupo H cuando se lleva a cabo una reacción de Heck,, SnBu3 cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Stille, MgG cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Kumada, B(R9)2 cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Suzuki, Si(Rio)3 cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Hiyama o ZnG cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Negishi;
B(R9)2 se selecciona entre -BF3K, 9-BBN, -B(OH)2> -B(OMe)2, -B(OEt)2, o C6H4(0)2B- o (Me2C-0-)2B-;
R o se selecciona entre -F, -OMe, -OEt, -Me o -CH2Ph; y
G se selecciona entre cualquier halógeno.
30. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general (V) de la reivindicación 29, que comprende el siguiente esquema de reacciones:
Pl^ ^CO^e
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
donde
Y, R† y W tal cual se definen en la reivindicación 29.
31 . Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general (V) de la reivindicación 29, que comprende el siguiente esquema de reacciones:
Ph3P¾^C02R1
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
donde
Y, W y R1 tal cual se definen en la reivindicación 29.
T es cualquier reactivo halogenante.
32. El procedimiento según la reivindicación 31 , donde el reactivo halogenante se selecciona del grupo formado por: Cl2, Br2, I2, A/-clorosuccinimida, N- bromosuccinimida o A/-yodosuccinimida.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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B B SNIDER ET AL.: "Biomimetic synthesis of the bicyclic guanidine moietis of Crambines A and B", JOURNAL ORGANIC CHEMISTRY, vol. 57, 1992, pages 2526 - 2528 *

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