WO2012052473A1 - Verfahren zum diagnostizieren aneuploider kolorektaler tumore - Google Patents

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Definitions

  • Colorectal carcinomas are the third most common tumors in the Western world. At an early stage, this disease is curable. The risk of recurrence and metastasis is higher at advanced stage. The high death rate in colorectal cancer can be successfully reduced by detecting this disease at an earlier stage. However, despite various screening programs, 50% of all tumors are detected at an advanced stage. This demonstrates the clinical need for personalized monitoring and therapy to improve the patient's prognosis.
  • CRC Colorectal carcinoma
  • MSI Microsatellite Instability
  • MSI is responsible for 15-20% of all sporadic colorectal cancers.
  • MMR mismatch repair system
  • TGFBR2 Transforming Growth Factor Beta Receptor 2
  • the present invention relates to a method of diagnosing aneuploid colorectal tumors, characterized by assaying a suitably processed tissue sample for a significantly increased presence of the protein HDAC2.
  • the method of the invention is characterized by assaying the appropriately processed tissue sample for a significantly reduced presence of the protein CAPZA1 and / or TXNL1. In another embodiment, the method of the invention is characterized by examining the reclaimed tissue sample by creating a protein expression profile.
  • the method of the present invention permits the identification of aneuploid colorectal carcinomas in which there is a significantly increased presence of the protein HDAC2 and, if applicable, significantly reduced presence of the protein CAPZA1 and / or TXNL1 in the tissue sample of an individual compared to a sample of a healthy intestinal mucosa Presence of an aneuploid colorectal carcinoma in an individual indicates.
  • the present invention relates to the use of a kit in one of the above-mentioned methods according to the invention, wherein the kit comprises reagents which are specific for the detection of HDAC2, CAPZA1 and / or TXNL1 proteins.
  • the reagents of the kit may be, for example, antibodies which specifically bind to the abovementioned HDAC2, CAPZA1 and / or TXNL1 proteins, or labeled nucleic acid probes which bind to the mRNA which encode the abovementioned proteins.
  • the TXNL1 gene encodes a protein belonging to the thioredoxin family of small redox-active proteins. It is involved in the cellular response to stress and regulates redox status in higher eukaryotes. It is known that overexpression of TXNL1 can increase repressor function by binding to transcription factor B-Myb. Significant underexpression of TXNL1 in aneuploid colorectal carcinoma was found in this study.
  • HDAC2 in contrast to TXNL1 and CAPZA1, is more highly expressed in aneuploid colorectal cancer cell lines.
  • HDAC2 belongs to the histone deacetylase family and plays an important role in transcriptional regulation and cell cycle development. Although overexpression in various tumor tissues, including colon carcinomas, has already been demonstrated, it has been shown for the first time that significant overexpression of HDAC2 is evidence of aneuploid colorectal cancer.
  • colorectal carcinomas and adjacent healthy mucosal specimens were randomly taken from 97 patients (out of a total of 1840) who underwent surgery between 1994 and 2007. Patients who had undergone radiation were excluded. The material came from surgically removed material.

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Abstract

Verfahren zum Diagnostizieren aneuploider kolorektaler Tumore durch Untersuchen einer geeignet aufgearbeiteten Gewebsprobe auf ein signifikant erhöhtes Vorliegen des Proteins HDAC2.

Description

Verfahren zum Diagnostizieren aneuploider kolorektaler Tumore
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Diagnostizieren aneuploider kolorektaler Tumore.
Kolorektale Karzinome sind die dritthäufigsten Tumore in der westlichen Welt. In frühem Stadium ist diese Krankheit heilbar. Das Risiko des Wiederauftretens und der Metastasierung ist bei fortgeschrittenem Stadium höher. Die hohe Todesrate bei kolorektalem Krebs kann erfolgreich reduziert werden, indem diese Krankheit bereits in einem früheren Stadium erkannt werden würde. Jedoch werden trotz verschiedener Screening Programme 50% aller Tumore erst in einem fortgeschrittenen Stadium erkannt. Das zeigt die klinische Notwendigkeit für eine individuell zugeschnittene Überwachung und Therapie, um die Prognose des Patienten zu verbessern.
Kolorektale Karzinome (CRC) können in zwei Gruppen unterteilt werden, die sich hinsichtlich ihrer klinischen Prognose deutlich unterschieden:
• Chromosomale Instabilität (CIN)
• Mikrosatelliten Instabilität (MSI)
MSI ist die Ursache für 15 - 20 % aller sporadisch auftretenden kolorektaler Karzinome. Bei Mikrosatelliten-instabilitäten kommt es zu Längenverandemngen innerhalb kurzer, repetitiver DNA-Sequenzen als Folge defekter DNA-Reparaturproteine. Normalerweise detektiert und korrigiert das Mismatch-Reparatur- System (MMR) den Einbau von falschen Basen und kleinen Loops in neu hergestellten DNA-Strangen bei der DNA-Replikation. Aufgrund dieser Unfähigkeit spontane, während der Replikation auftretende Fehler, zu reparieren, kann es zum Ausfall des Reparatursystems kommen und in der neu replizierten DNA häufen sich nach und nach Genmutationen an. Solche Mutationen betreffen z.B. das Gen des TGFBR2 (Transforming Growth Factor Beta Receptor 2), der in der Folge Resistenz gegen TGFß entwickelt und somit ein ungehemmtes Wachstum ermöglicht. MSI Tumore haben diploide Zellpopulationen mit nur wenigen -falls überhaupt- karyotypischen Veränderungen und zeigen eine günstige klinische Prognose. Im Gegensatz dazu sind CIN durch Aneuploidie charakterisiert. Auf chromosomaler Ebene zeigen diese aneuploiden Karzinome verschiedene chromosomale Aberrationen. Aneuploide Karzinome sind für 80% aller Tumore beim sporadisch auftretenden Kolonkarzinom verantwortlich und haben eine wesentlich schlechtere klinische Prognose. Bei Diagnose dieser Erkrankung in einem späten Stadium ist trotz Therapie mit einer hohen Rückfallquote und einer geringen Lebenserwartung zu rechnen. Eine frühzeitige Diagnose würde die Prognose der Patienten deutlich verbessern. Bis heute existieren keine zuverlässigen Biomarker, die die individuelle Prognose kolorektaler Karzinome sicher ermöglicht.
In der Literaturstelle ASHKTORAB, H, u.a. : Global histone H4 acetylation ans HDAC2 expression in colon adanoma and Carcinoma. Dig. Dis. Sei. (2009) 54 (10) 2109-2117 und in ZHU, P. u.a. : Induction of HDAC2 expression upon loss of APC in colorectal tumorigenesis. Cancer Cell. (2004) 5 (5) 455-63 wird eine erhöhte Expression von HDAC2 bei kolorektalen Tumoren (CRC) festgestellt. WEICHERT, W. u.a. : Class I histone deacetylase expression has independent prognostic impact in human colorectal specific role of class I histone deacetylases in vitro and in vivo. Clin. Cancer Res. (2009) 14 (6) 1669-77 beschreibt die Verwendung des Markers HDAC2 zur Prognose.
Daher ist es die Aufgabe der Erfindung ein Verfahren bereitzustellen, das die Identifizierung aneuploider kolorektaler Karzinome ermöglicht.
Die Aufgabe wird gelöst mit den Merkmalen des Hauptanspruches. Die Unteransprüche geben vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung an.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Diagnostizieren aneuploider kolorektaler Tumore, gekennzeichnet durch Untersuchen einer geeignet aufgearbeiteten Gewebsprobe auf ein signifikant erhöhtes Vorliegen des Proteins HDAC2.
In einer Ausführungsform ist das erfindungsmäßige Verfahren gekennzeichnet durch Untersuchen der geeignet aufgearbeiteten Gewebsprobe auf ein signifikant reduziertes Vorliegen des Proteins CAPZA1 und/oder TXNL1. In einer weiteren Ausführungsform ist das erfindungsmäßige Verfahren gekennzeichnet durch Untersuchen der aufgearbeiteten Gewebsprobe durch Erstellen eines Proteinexpressionsprofils.
Wie nachfolgend erläutert, erlaubt das erfindungsmäßige Verfahren die Identifizierung aneuploider kolorektaler Karzinoma in dem ein signifikant erhöhtes Vorliegen des Proteins HDAC2 und ggf. ein signifikant reduziertes Vorliegen des Proteins CAPZAl und/oder TXNLl in der Gewebsprobe eines Individuums im Vergleich zu einer Probe einer gesunden Darmschleimhaut das Vorhandensein eines aneuploiden kolorektalen Karzinom in einem Individuum anzeigt.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung in weiteren Ausführungsform die Verwendung eines Kits in einem der oben genannten erfindungsgemäßen Verfahren, wobei das Kit Reagenzien umfasst, die spezifisch für den Nachweis von HDAC2, CAPZAl und/oder TXNLl Proteine sind. Die Reagenzien des Kits können beispielsweise Antikörper sein, die an die oben genannten HDAC2, CAPZAl und/oder TXNLl Proteine spezifisch binden, oder markierte Nucleinsäuresonden, die an die mRNA binden, die die oben genannten Proteine kodieren.
Techniken zur Ausführung der Erfindung sind dem Fachmann bekannt und können dem vorstehend zitierten Stand der Technik oder einschlägigen Handbüchern entnommen werden, siehe beispielsweise Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989); Immunochemi cal Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986). DNA Cloning, Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984); Mullis et al. U.S. Pat. No. 4,683,195; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Harnes & S. J. Higgins eds. 1984). Der Offenbarungsgehalt der genannten Dokumente wird hiermit durch Bezugnahme in die vorliegende Beschreibung einbezogen.
Mit der Erfindung wird eine Identifizierung aneuploider kolorektaler Karzinome eines Individuums möglich. Der Nachweis der Proteine HDAC2, CAPZAl und/oder TXNLl im kolorektalen Karzinom im Vergleich zur gesunden Darmschleimhaut von Patienten wurde als zuverlässiges Merkmal für das Vorhandensein aneuploider kolorektaler Tumore identifiziert. Im Folgenden wird die Erfindung anhand von einem bevorzugten Ausführungsbeispiel näher beschrieben, ohne jedoch den Gegenstand der vorliegenden Erfindung einzugrenzen.
Es wurden insgesamt neun kolorektale Zellinien mittels Bildzytometrie, zweidimensionaler Gelelektrophorese und Massenspektometrie hinsichtlich genomischer Instabilität und Ploidietypus untersucht. Bei diesem umfassenden Proteindarstellungsansatz wurden insgesamt 64 Proteinspots detektiert, die in aneuploiden und diploiden Zelllinien kolorektaler Karzinome unterschiedlich exprimiert wurden. 20 dieser Proteine konnten identifiziert werden. Pathwayanalysen zeigten, dass 12 dieser Proteine mit Netzwerken in Verbindung stehen, dessen wichtigste Funktionen mit Zellverbindung und -Organisation, Zellfunktionen und -erhaltung, Krebs, Zelltod und Zellzyklus zusammenhängen. Beeinträchtigte Zellzykluskontrollpunkte dieses Netzwerkes begünstigen bei bösartigen Zellen die beschleunigte Proliferation und führen daher zu einer klonartigen Zellexpansion mit unvollständiger DNA-Reparatur. Die Beteiligung der unterschiedlichen Proteine an den oben genannten Pathways und Zellfunktionen legte nahe, diese Proteine näher zu untersuchen, um ihren klinischen Wert zu untersuchen.
Western-Blot Untersuchungen bestätigten für HDAC2, TXNLl und CAPZAl signifikante Expressionsunterschiede bei aneuploiden kolorektalen Karzinomen im Vergleich zu diploiden kolorektalen Tumorzelllinien.
Es konnte erstmalig gezeigt werden, dass CAPZAl in der aneuploiden Gruppe kolorektaler Krebszelllinien signifikant geringer exprimiert wird. CAPZAl ist ein Mitglied der F-Aktin Capping-Protein-Alpha-Familie und codiert die Alpha-Untereinheit des Aktin- Bindungsproteins. Dieses Protein reguliert und schützt das Wachstum des Aktin Filamentes, indem es die Enden wachsender Aktinfilamente abdeckt. Bisher konnte keine Verbindung zwischen CAPZAl und genomischer Instabilität bei Krebs festgestellt werden. Es wäre denkbar, dass CAPZAl Einfluss auf die Unversehrtheit der Aktinfilamente und Aktinbindungsproteine hat, welche für die sichere Chromosomentrennung notwendig ist. Daher könnte eine verringerte CAPZAl Expression eine Ursache für die genomische Instabilität sein und zur Tumorentwicklung führen. Das TXNL1 Gen kodiert ein Protein, welches zur Thioredoxin-Familie von kleinen redoxaktiven Proteinen gehört. Es ist in der zellulären Antwort auf Stress beteiligt und regelt den Redox-Status in höheren Eukaryonten. Es ist bekannt, dass eine Überexpression von TXNL1 die Repressor-Funktion durch eine Bindung an den Transkriptionsfaktor B-Myb erhöhen kann. In der vorliegenden Studie wurde eine signifikante Unterexpression von TXNL1 in aneuploiden kolorektalen Karzinomen festgestellt.
HDAC2 wird im Gegensatz zu TXNL1 und CAPZA1 in aneuploiden kolorektalen Krebszelllinien höher exprimiert. HDAC2 gehört zur Histondeacetylase Familie und spielt eine wichtige Rolle bei der Transkriptionsregulation und der Zellzyklusentwicklung. Zwar konnte eine Überexpression in verschiedenen Tumorgeweben inklusive Kolonkarzinomen bereits nachgewiesen werden, jedoch wurde hier erstmalig gezeigt, dass die signifikante Überexpression von HDAC2 ein Nachweis für aneuploiden kolorektalen Krebs ist.
Für die klinische Validierung der unterschiedlich exprimierten Proteine wurden kolorektale Karzinome und Proben der angrenzenden gesunden Mukosa willkürlich von 97 Patienten (von insg. 1840), die in der Zeit zwischen 1994 und 2007 operiert wurden, genommen. Patienten, die sich einer Bestrahlung unterzogen hatten waren ausgeschlossen. Das Material stammte aus operativ entferntem Material.
Eine detailliertere Beschreibung der erfindungsgemäß durchgeführten Experimente und der verwendeten Materialien und Methoden sind in der Veröffentlichung der Erfinder in Gemoll et al, Cell. Mol. Life Sei. 19 (2011), 3261-3274 nachzulesen. Insbesondere wurden die Experimente wie auf den Seiten 3262 bis 3268 beschrieben durchgeführt. Der Offenbarungsgehalt des vorstehend zitierten Dokuments, insbesondere die darin aufgeführten Materialien und Methoden wie auf Seite 3262, rechte Spalte, Abschnitt "Materials and methods" bis Seite 3268, linke Spalte sind hiermit durch Bezugnahme in die Beschreibung einbezogen.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zum Diagnostizieren aneuploider kolorektaler Tumore gekennzeichnet durch Untersuchen einer geeignet aufgearbeiteten Gewebsprobe auf ein signifikant erhöhtes Vorliegen des Proteins HDAC2.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Untersuchen der geeignet aufgearbeiteten Gewebsprobe auf ein signifikant reduziertes Vorliegen des Proteins CAPZAl und/oder TXNL1.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch Untersuchen der aufgearbeiteten Gewebsprobe durch Erstellen eines Proteinexpressionsprofils.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei ein signifikant erhöhtes Vorliegen des Proteins HDAC2 und gegebenenfalls ein signifikant reduziertes Vorliegen des Proteins CAPZAl und/oder TXNL1 in der Gewebsprobe eines Individuums im Vergleich zu einer Probe aus gesunder Darmschleimhaut das Vorhandensein eines aneuploiden kolorektalen Karzinoms in dem Individuum anzeigt.
5. Verwendung eines Kits in dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Kit Reagenzien umfasst, die spezifisch für den Nachweis HDAC2, CAPZAl und/oder TXNL1 Protein sind.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Reagenzien Antikörper umfassen.
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