WO2012050086A1 - 生体模擬ファントムおよび校正装置 - Google Patents

生体模擬ファントムおよび校正装置 Download PDF

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WO2012050086A1
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ultrasonic
protein
denaturation
ultrasonic therapy
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PCT/JP2011/073333
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English (en)
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Inventor
川畑　健一
玲衣 浅見
Original Assignee
株式会社 日立製作所
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A61N7/02—Localised ultrasound hyperthermia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B2017/00681—Aspects not otherwise provided for
    • A61B2017/00707—Dummies, phantoms; Devices simulating patient or parts of patient
    • A61B2017/00712—Dummies, phantoms; Devices simulating patient or parts of patient simulating mathematical properties, e.g. for testing of positioning in the isocentre or focus

Definitions

  • the present invention relates to a phantom that displays a treatment area of an ultrasonic wave irradiated from an ultrasonic device used for measurement, diagnosis, treatment, and the like, and a device that calibrates the ultrasonic device.
  • HIFU high intensity focused ultrasound
  • the ultrasonic generator since the ultrasonic generator is not in contact with the treatment site, it is necessary to monitor the site where the treatment is performed by an image diagnostic device or the like. In order to perform selective treatment more reliably, in addition to monitoring, a treatment plan is made in advance, an appropriate amount of ultrasound is irradiated to the treatment site, and an inappropriately large amount of ultrasound is applied to other than the treatment site. It is also important to control so that sound waves are not irradiated.
  • An important step in treatment planning in ultrasound treatment is to check whether the device that has been set for treatment works as expected. Such confirmation can be performed using an ultrasonic phantom (biological model) that can be used to simulate the living body and display the degree and range of the biological effects caused by the irradiation of ultrasonic waves before being applied to the human body. The purpose is achieved by irradiating sound waves and observing and analyzing the results.
  • ultrasonic phantom biological model
  • ultrasonic phantom not only the ultrasonic energy itself but the one that visualizes the secondary action caused by the ultrasonic wave is mainly used.
  • a soluble protein is used as an indicator, and a temperature increase due to ultrasonic irradiation is detected.
  • protein when protein is thermally denatured, it coagulates and the molecules aggregate together, so that the scattering intensity becomes larger than before denaturation and optical changes occur, in particular, whitening occurs. .
  • a biomimetic phantom for ultrasonic therapy comprising a hydrogel as a base material, a protein denaturation indicator, and a compound that causes chemical denaturation of the protein upon ultrasonic irradiation.
  • the phantom of the present invention can visualize the intensity of irradiated ultrasonic waves corresponding to a wide range from pulsed ultrasonic waves having a short wave number to continuous waves and in response to ultrasonic intensities having different intensities.
  • FIG. The figure which shows the outer frame of one Example of the ultrasonic phantom of this invention.
  • a living body simulation phantom for ultrasonic therapy characterized by comprising a hydrogel as a base material, a protein denaturation indicator, and a compound that causes chemical denaturation of protein upon ultrasonic irradiation.
  • Examples of the compound that causes chemical modification of protein upon ultrasonic irradiation have a structure in which at least two halogen atoms (either chlorine, bromine, or iodine) are bonded to the same carbon atom, and Use those containing functional groups that bind to proteins.
  • halogen atoms either chlorine, bromine, or iodine
  • the functional group that binds to the protein for example, at least one of an alcoholic hydroxyl group or an isothiocyanate, maleimide, or iodoacetamide group is used.
  • globular protein is used as the protein denaturation indicator.
  • the living body simulation phantom for ultrasonic therapy may further include at least one of bubbles, poorly water-soluble liquid, and solid stabilized by an emulsification treatment.
  • an intensity calibration apparatus for an ultrasonic therapy apparatus that uses a denatured region of a biological simulated phantom for ultrasonic therapy as an index.
  • a living body simulation phantom for ultrasonic therapy a hydrogel as a base material, a protein denaturation indicator, and a compound containing a compound that causes chemical denaturation of protein upon ultrasonic irradiation are used.
  • the present invention also provides a living body simulation phantom comprising a functional group having affinity for a protein and a sensitivity improving substance having at least one molecular structure that causes chemical modification of the protein upon ultrasonic irradiation. can do.
  • the functional group having affinity for protein preferably contains at least one functional group having affinity for alcoholic hydroxyl group or amino acid residue of protein.
  • the functional group having affinity for the amino acid residue of the protein is particularly preferably isothiocyanate, maleimide, or iodoacetamide, but there is no particular limitation as long as it does not hinder the water-solubility of the sensitivity improving substance.
  • the molecular structure that causes chemical denaturation of proteins upon ultrasonic irradiation of the sensitivity-enhancing substance preferably includes a carbon-halogen bond. In particular, one carbon preferably contains two or more carbon-halogen bonds.
  • the living body simulation phantom in the present invention can include an additional component corresponding to the part to be simulated in the living body.
  • it contains fat globules when simulating a fatty part, stabilized bubbles when simulating a bubbley tissue, metal and non-metallic particles to simulate a solid part such as bone It is possible.
  • the biological simulated phantom described above is held in a container equipped with an optical protein denaturation detection mechanism, and the optical change of the phantom can be measured in synchronization with the irradiation condition of therapeutic ultrasonic waves.
  • an ultrasonic therapy apparatus calibration apparatus having a mechanism for determining whether or not the ultrasonic therapy apparatus is ready for treatment based on a preset calibration value.
  • the ultrasonic therapy apparatus calibration apparatus is characterized by having a mechanism for indicating to the user the degree of difference between a preset calibration value and the ultrasonic output, or for preventing ultrasonic therapy.
  • the ultrasonic phantom according to the present invention can visualize the intensity of ultrasonic waves corresponding to a wide range from pulsed ultrasonic waves having a short wave number to continuous waves and in response to ultrasonic intensities having different intensities. Further, according to the ultrasonic therapy apparatus calibration apparatus according to the present invention, it is possible to calibrate the intensity of the ultrasonic therapy apparatus stably without increasing the temperature to about the body temperature as in the prior art.
  • the inventors have reached the above invention. That is, in the conventional ultrasonic phantom, the condition of ultrasonic intensity is different from that of the living body because the heat conduction is different between the living body and the hydrogel.
  • a material other than hydrogel is used as a base, it is practically difficult to realize a property that is transparent and has an acoustic property close to that of a living body. For this reason, conventionally, only a phantom having a lower sensitivity than a living body could be obtained.
  • reversible denaturation caused by thermal denaturation is changed to irreversible denaturation by chemical denaturation even in a hydrogel having higher thermal conductivity than that of a living body, and as a result, compared to conventional methods.
  • Degeneration equivalent to that of a living body can be caused with low ultrasonic intensity, and the living body simulation accuracy can be further improved. Due to such an effect, it is possible to set the temperature at the time of ultrasonic irradiation to the living body simulated phantom by using chemical modification, which is lower than that in the prior art. For this reason, when calibrating an ultrasonic therapy apparatus using the living body simulation phantom in the present invention, since the time required for phantom heating is short, more rapid measurement is possible.
  • a structure in which a hydrogel is a main ingredient, a soluble protein that is a modification indicator, and a substance that causes chemical modification may be mixed.
  • the properties required for a substance that causes such chemical denaturation are as follows: 1) a single substance has a low effect of causing chemical denaturation, 2) produces a substance that causes chemical denaturation only during ultrasonic irradiation, and 3) protein. The three are high affinity.
  • the present search was conducted to clarify the necessary structure. As a result of various preliminary studies, it was found that a compound having a carbon-halogen bond can achieve its purpose.
  • test examples and examples of the present invention will be specifically described below, but the present invention is not limited to these examples.
  • the acrylic water tank 1 is filled with deaerated water 2 and the water temperature is maintained at 37 ° C. or 25 ° C. by a water temperature controller and a thermometer (not shown).
  • the living body simulated phantom 3 or the control phantom prepared according to the above-described phantom preparation method (1) is placed in a polyethylene bag having a thickness of 0.03 mm, and is brought into the focal position of the convergent ultrasonic transducer 5 by the holder 4. Fix it.
  • the transducer 5 is connected to a waveform generator 6 and a signal amplifier 7.
  • the ultrasonic diagnostic apparatus 8 and the diagnostic probe 9 are disposed in water. Furthermore, a camera 10 for observing optical changes of the phantom due to ultrasonic irradiation is arranged at a position where an image of the phantom 3 can be acquired.
  • the waveform generator 6, the ultrasonic diagnostic device 8, and the camera 10 are connected to the control computer 11, and are set so that the image of the camera 10 is captured in synchronization with the ultrasonic irradiation from the waveform generator 6. .
  • (3-2) Difference image creation and binarization Create a difference image by subtracting the luminance of the ultrasonic irradiation from the pixel luminance of each still image obtained in (3-1), and further by preliminary examination A binarization process is performed in which pixels having a luminance difference higher than the obtained threshold value are white and other pixels are black.
  • Integration processing is performed assuming rotational symmetry about the central axis. It should be noted that by applying the actual distance (in millimeter units) in the image between adjacent pixels that has been obtained in advance, the integration processing result is in the unit of cubic millimeters.
  • This emulsion was subjected to a high-pressure emulsification treatment at 20 MPa for 1 minute in Emulsiflex-C5 (Avestin, Ottawa Canada) and filtered through a 5 micron membrane filter.
  • An emulsion containing silicone oil that is a poorly water-soluble liquid as the coexisting component is called a coexisting liquid component
  • an emulsion containing solid titanium dioxide fine particles as the coexisting component is called a coexisting solid component.
  • the converging ultrasonic transducer 5 having a diameter of 48 mm and F number of 1.0 is brought into close contact with the phantom 3, and the acoustic intensity is changed from 0 to 1400 W / cm 2. Then, 1.1 MHz ultrasonic waves were irradiated for 15 seconds.
  • FIG. 2 An example of the appearance of the phantom after ultrasonic irradiation is shown in FIG. FIG. 2 is binarized by the above calculation methods (3-1) and (3-2). It can be seen that the focal point of the ultrasonic wave is white like a football. This is the denatured region.
  • FIG. 3 shows an example of a result obtained by calculating this denatured region in the unit of cubic millimeters by the above processing methods (3-3) and (3-4) and obtaining the dependence on the ultrasonic intensity.
  • the results of the phantom of the present invention containing chloral hydrate, which is a chemical denaturing agent, and the results of a control phantom not containing the chemical denaturing agent are shown together. According to FIG.
  • the control phantom without chemical denaturant has a maximum intensity of 600 W / cm 2 at which denaturation does not occur, whereas the phantom of the present invention with chemical denaturant has a maximum intensity of 400 W / cm 2 without denaturation. It has dropped to.
  • the denaturation region of the phantom of the present invention containing the chemical denaturant is larger than the control phantom at any intensity.
  • the phantom of the present invention is denatured about 2.5 times the volume of the control phantom.
  • the larger the denatured volume the easier the visual confirmation and the smaller the error in quantification. Therefore, the phantom of the present invention in which the chemical denaturant is encapsulated is a control phantom that does not contain the chemical denaturant. It is clear from FIG. 3 that the effect is greater than that.
  • the phantom of the present invention coexisting with a chemical denaturant is required for denaturation rather than the control phantom, as in FIG. It was found that the ultrasonic intensity can be lowered, and the higher the ultrasonic intensity, the more the denatured area tends to increase.
  • the converging ultrasonic transducer 5 having a diameter of 48 mm and F number of 1.0 is brought into close contact with the phantom 3, and the acoustic intensity is changed from 0 to 1400 W / cm 2. Then, 1.1 MHz ultrasonic waves were irradiated for 15 seconds.
  • FIG. 4 shows an example of the result of calculating the denatured region in the unit of cubic millimeters by the calculation method (3) and determining the dependence on the ultrasonic intensity.
  • the result of the phantom of the present invention encapsulating chloral hydrate as a chemical denaturant, the result of the control phantom without the chemical denaturant, and the control phantom without the chemical denaturant at 37 ° C.
  • the results are shown together with the results when the experiment was conducted with heating.
  • the effect of the chemical denaturant is remarkable even at room temperature (25 ° C.).
  • the ultrasonic intensity required for denaturation is significantly reduced from 800 W / cm 2 to 600 W / cm 2 . I understand that.
  • region is larger than the control phantom in the phantom of this invention in which the chemical denaturant is contained in any intensity
  • the phantom of the present invention is denatured in a volume approximately 2.5 times larger than the control phantom (25 ° C.) without the chemical denaturant.
  • the larger the denatured volume the easier the visual confirmation and the smaller the error in quantification. Therefore, the phantom of the present invention in which the chemical denaturant is encapsulated is a control phantom that does not contain the chemical denaturant. It is clear from FIG. 4 that the effect is greater than that.
  • Test Example 2 is an examination at room temperature, it is not necessary to heat the water tank 1 of the experimental system, and the experimental system and the experimental work can be simplified.
  • the phantom of the present invention coexisting with a chemical denaturant is necessary for denaturation rather than the control phantom, as in FIG. It was found that the ultrasonic intensity can be lowered, and the higher the ultrasonic intensity, the more the denatured area tends to increase.
  • the experimental system shown in FIG. 1 with this phantom kept at 37 ° C. or 25 ° C., the convergent ultrasonic transducer 5 having a diameter of 48 mm and F number of 1.0 is brought into close contact with the phantom 3 of the present invention, and the acoustic intensity is increased. It fixed to 1000 W / cm ⁇ 2 > and irradiated the ultrasonic wave of 1.1 MHz for 15 seconds.
  • the denatured region of the phantom of the present invention was calculated in the unit of cubic millimeters by the above calculation method (3), and the dependence on the albumin concentration in the phantom was determined. An example of the result is shown in FIG.
  • FIG. 5 shows that the effect of the chemical denaturant changes depending on the albumin concentration. At both 37 ° C. and 25 ° C., the higher the albumin concentration, the larger the denatured region. From this result, it can be seen that the phantom in the present invention can change the denatured region in accordance with the characteristics of the site to be simulated.
  • the converging ultrasonic transducer 5 having a diameter of 48 mm and F number of 1.0 is brought into close contact with the phantom 3 and the acoustic intensity is fixed at 1000 W / cm 2.
  • 1.1 MHz ultrasonic waves were irradiated for 15 seconds.
  • the denatured region was calculated in units of cubic millimeters, and the dependence on the concentration of the coexisting gas component, coexisting liquid component, or coexisting solid component in the phantom was determined.
  • An example of the result is shown in FIG. According to FIG. 6, even when each component of gas, liquid, and solid is added (coexisted), it is almost the same as when the modified volume is not added. It turns out that it is not damaged. From this result, it can be seen that in the phantom of the present invention, the function of visualizing degeneration is not impaired even if a gas, liquid, or solid coexists depending on the target organ to be simulated.
  • Example 1 Example of ultrasonic biological action evaluation phantom
  • FIG. 1 Example of ultrasonic biological action evaluation phantom
  • FIG. 7 is a diagram showing an outer frame of the phantom. It consists of an outer frame main body 14, an ultrasonic irradiation acoustic window 15, an ultrasonic irradiation result observation window 16, and an ultrasonic antireflection layer 17.
  • the phantom main body prepared according to (1) above, or the coexisting liquid component prepared according to (4) and (5) above according to the preparation method of (1) above, and the solid for coexistence A phantom body prepared by adding any of the components and the coexisting gas component is enclosed and used as a phantom.
  • the ultrasonic irradiation source to be evaluated When used as a phantom, the ultrasonic irradiation source to be evaluated is brought into close contact with the ultrasonic irradiation acoustic window 15 and irradiated with ultrasonic waves, and the result is observed through the ultrasonic irradiation result observation window 16.
  • the ultrasonic wave can be irradiated by putting the phantom and the ultrasonic irradiation source in a water tank.
  • the space between the ultrasonic irradiation acoustic window 16 and the ultrasonic irradiation source can be filled with an acoustic coupling agent such as an acoustic jelly for irradiation.
  • the characteristics of the phantom body placed in the outer frame of the phantom do not necessarily have to be uniform.
  • it is divided into a plurality of parts, each of which is a bubble mixing phantom 18-1, a liquid mixing phantom 18-2, and a solid
  • phantoms 18 having different simulation targets in one outer frame, such as using the mixed phantom 18-3.
  • the bubble mixing phantom 18-1 is a phantom containing a coexisting gas component
  • the liquid mixing phantom 18-2 is a phantom containing a coexisting liquid component
  • the solid mixing phantom 18-3 is also possible to use phantoms 18 having different simulation targets in one outer frame, such as using the mixed phantom 18-3.
  • the bubble mixing phantom 18-1 is a phantom containing a coexisting gas component
  • the liquid mixing phantom 18-2 is a phantom containing a coexisting liquid component
  • the calibration apparatus for an ultrasonic therapy apparatus in the present embodiment includes a phantom holding unit 19, a temperature adjustment unit 20, a temperature adjustment control unit 21, a phantom imaging unit 22, a device control unit 23, and an interface unit 24 with a treatment device. Composed.
  • the phantom holding unit 19 holds a phantom enclosed in an outer frame as shown in FIG. 7 so that it can be irradiated with ultrasonic waves.
  • the temperature adjusting unit 20 is configured to control the temperature of the phantom placed in the phantom holding unit 19 in the range of 20 ° C. to 40 ° C.
  • the temperature adjustment unit 20 is controlled by the temperature adjustment control unit 21.
  • the phantom photographing unit 22 is configured to photograph the entire phantom, and the photographing result is transferred to the device control unit 23.
  • the apparatus control unit 23 controls the temperature adjustment control unit 20 and the phantom imaging unit 22, holds the phantom image captured by the phantom imaging unit 22, and can perform image processing such as binarization, difference, and superposition.
  • the interface unit 24 with the treatment device is connected to the treatment device, receives a condition of ultrasonic waves to be irradiated from the treatment device, transfers the condition to the device control unit 23, a degeneration region and a degeneration center position of the phantom after the ultrasonic irradiation And the like, and a function of receiving information about the phantom from the device control unit 23 and transferring the information to the treatment device. Furthermore, by inputting parameters in advance, a function for setting information regarding whether or not the degeneration region and the degeneration center position are within the set range can be transferred to the treatment apparatus, and the obtained result is set. It can also be configured to have a function of issuing a warning when matched outside the specified range, or a function of disabling ultrasonic irradiation of the treatment apparatus.
  • the calibration device in the present embodiment is used in the following procedure, for example.
  • a treatment plan established based on a diagnostic image of an affected area to be treated conditions such as an irradiation position of treatment ultrasonic waves and an irradiation time at each point are determined.
  • a phantom adapted to the form and properties of the affected area is held in the phantom holding unit 19 of the calibration device according to the present invention, and ultrasonic irradiation is performed under exactly the same conditions as the treatment. I do. If the degenerative region is within the assumed range, treatment is started, and if not, maintenance is performed for abnormality of the treatment device.

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Abstract

収束超音波トランスデューサ（５）から照射される治療用超音波の強度を可視化するため、ハイドロゲルを母剤とし、タンパク変性指示薬および超音波照射時にタンパクの化学的変性を生じる化合物を含む、生体模擬ファントム（３）を提供する。

Description

生体模擬ファントムおよび校正装置
　本発明は、計測、診断、治療等に用いられる超音波装置から照射される超音波の治療域を表示するファントムおよび超音波装置の校正を行う装置に関する。
　近年、疾病の治療に関し、施術後の患者の生活の質(Quality　Of　Life)を重視する方向にあり、がんのような重篤な疾病においても従来よりも侵襲性の低い治療法への社会的ニーズが高まっている。現在、低侵襲治療として臨床で主に用いられているのは、内視鏡手術や腹腔鏡手術といった、管状のガイドを体内に挿入するもの、あるいはラジオ波焼灼治療といった針状の治療機器を体内に挿入するものであり、いずれも体内への機器の侵襲を伴うものである。これに対し、超音波は、波長と体内減衰の関係に基づき、体内への機器の挿入なしに体外から体内の1cm角ないしはそれ以下の領域に収束させることが可能である。この特性を利用し、侵襲性の低い超音波治療法の臨床応用が始まっている。現在最も臨床的に進んでいる超音波治療は、子宮筋腫および乳がんを対象とした、高強度収束超音波(HIFU)を照射して患部温度を数秒の間にタンパクの凝固温度以上に上昇させて患部組織を焼灼させるHIFU治療である。
　超音波を用いる治療においては、治療部位に超音波発生装置が接触していないため、画像診断装置等により治療が行われている部位をモニタリングする必要がある。また、より確実に選択的な治療を行うには、モニタリングに加え、事前に治療計画を立て、治療部位に適切な量の超音波が照射され、かつ治療部位以外へ不適切に多い量の超音波が照射されないよう制御することも重要となる。
　超音波治療における治療計画の重要なステップとして、治療用セッティングを行った装置が、想定通りに動作するかどうかの確認がある。このような確認は、人体へ適用する前に、生体を模擬でき、かつその内部に超音波照射により生じる生体効果の程度・範囲を表示できるよう構成された超音波ファントム（生体模擬体）へ超音波を照射し、結果を観察・解析することで目的が達せられる。
　上述の超音波ファントムとしては、超音波のエネルギーそのものではなく、超音波により生じる二次的な作用を可視化するものが主に用いられている。例えば、非特許文献１に示されるような、可溶性のタンパクを指示剤として用い、超音波照射による温度上昇を検出するものが挙げられる。このファントムにおいては、タンパクが熱変性すると、凝固して分子同士が凝集するため、変性前に比べて散乱強度が大きくなり光学的な変化が生じること、特に白変が生じることを利用している。
C　Lafon　et　al.Proc.IEEE　Ultrasonics　Symposium　pp.1295-1298(2001)
　従来用いられていたＨＩＦＵ治療用の生体模擬ファントムは、タンパクの変性に伴う白変を視認あるいは光学的手法により検出するものであるが、この白変に要する超音波強度が、実際に生体中で治療効果を得るのに必要な強度よりも高いことが問題であった。これは、ファントムの主成分が水であり生体組織よりも熱伝導度が高いことに起因している。この問題の解決のため、ファントムに超音波吸収性を高める物質を混合してファントムの感度を高める方法が試みられた。混合する物質としては、水に溶け、かつ、光学的に透明である必要があることから、もっぱら低分子アルコールが用いられてきた。しかしながら、このような低分子アルコールは沸点が水よりも低くかつタンパク変性作用があるため、保存性に難がある、あるいは光学的な透明度が低くなるという問題があった。
　上記課題を解決するため、本発明によれば、ハイドロゲルを母剤とし、タンパク変性指示薬および超音波照射時にタンパクの化学的変性を生じる化合物を含むことを特徴とする超音波治療用生体模擬ファントムが提供される。
　本発明のファントムは、波数の短いパルス超音波から連続波まで広い範囲に対応し、かつ異なる強度の超音波強度に感応して、照射された超音波の強度を可視化することができる。
本発明の生体模擬ファントムの効果検証を行った実験系を示す図。 本発明の生体模擬ファントムに収束超音波を照射した後の光学像の一例を示す図。 本発明の生体模擬ファントムを３７℃に保温した状態で強度を変化させて集束超音波を照射した際の変性領域の変化の一例を示す図。 本発明の生体模擬ファントムを２５℃に保温した状態で強度を変化させて集束超音波を照射した際の変性領域の変化の一例を示す図。 アルブミン濃度を変化させて調製した本発明の生体模擬ファントムを３７℃に保温した状態で強集束超音波を照射した際の変性領域の違いを示す一例の図。 気体成分、液体成分、あるいは固体成分を共存させて調製した本発明の生体模擬ファントムを３７℃に保温した状態で強集束超音波を照射した際の、各成分の濃度が変性領域に及ぼす影響を示す一例の図。 本発明の超音波ファントムの一実施例の外枠を示す図。 本発明の超音波ファントムの一実施例のファントム本体ゲルを示す図。 本発明の超音波ファントムと組み合わせて用いる超音波治療装置の校正装置の一例を示す図。
　本発明では、ハイドロゲルを母剤とし、タンパク変性指示薬および超音波照射時にタンパクの化学的変性を生じる化合物を含むことを特徴とする超音波治療用生体模擬ファントムを提供する。
　上述の超音波照射時にタンパクの化学的変性を生じる化合物としては、例えば、同一の炭素原子に少なくとも二つ以上のハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素のいずれか）が結合した構造を有し、かつ、タンパクに結合する官能基を含むものを用いる。
　上記タンパクに結合する官能基としては、例えば、アルコール性の水酸基あるいはイソチオシアネート、マレイミド、ヨードアセトアミド基の少なくとも一つを用いる。上記タンパク変性指示薬として、例えば、球状タンパクを用いる。
　また、上記超音波治療用生体模擬ファントムは、乳化処理により安定化された気泡、難水溶性液体、固体の少なくとも一つをさらに含んでいてもよい。
　また、本発明によれば、超音波治療用生体模擬ファントムの変性領域を指標として用いる超音波治療用装置の強度校正装置を提供できる。超音波治療用生体模擬ファントムとしては、ハイドロゲルを母剤とし、タンパク変性指示薬および超音波照射時にタンパクの化学的変性を生じる化合物を含むものを用いる。
　また、本発明では、タンパクに親和性を有する官能基、および、超音波照射時にタンパクの化学的変性を生じる分子構造をそれぞれ一つ以上有する感度向上物質を含んで構成される生体模擬ファントムを提供することができる。タンパクに親和性を有する官能基としては、アルコール性の水酸基あるいはタンパクのアミノ酸残基に親和性を有する官能基の少なくともひとつを含むことが好ましい。タンパクのアミノ酸残基に親和性を有する官能基としては、イソチオシアネート、マレイミド、ヨードアセトアミドが特に好ましいが、感度向上物質の水溶性を妨げなければ特に制限はない。また、上記感度向上物質の超音波照射時にタンパクの化学変性を生じる分子構造としては炭素－ハロゲン結合を含むことが好ましい。特に、一つの炭素が２つ以上の炭素－ハロゲン結合を含むことが好ましい。
　なお、本発明における生体模擬ファントムにおいては、生体内の模擬する部位に応じた付加的成分を含むことができる。例えば脂肪の多い部位を模擬する際には脂肪球、気泡の多い組織を模擬する場合には安定化された気泡、骨等の固体の多い部位を模擬するには金属および非金属粒子などを含むことが可能である。
　また、本発明によれば、前述の生体模擬ファントムを光学的なタンパク変性検出機構を備えた容器に保定し、治療用超音波の照射条件と同期してファントムの光学的変化を測定できるよう構成され、あらかじめ設定された校正値に基づき、超音波治療装置が治療に使用可能な状態であるかどうかを判断する機構を有する超音波治療装置校正装置を提供できる。また、本発明における超音波治療装置校正装置は、あらかじめ設定された校正値と超音波出力との相違の程度をユーザに示すあるいは超音波治療を阻止する機構を有することを特徴とする。
　本発明による超音波ファントムは、波数の短いパルス超音波から連続波まで広い範囲に対応し、かつ異なる強度の超音波強度に感応して照射された超音波の強度を可視化することができる。また、本発明による超音波治療装置校正装置によれば、従来のように温度を体温程度に高くすることなく、かつ安定に超音波治療装置の強度の校正を行うことができる。
　発明者らは、下記のように種々の検討を行った結果、上記発明に至った。すなわち、従来の超音波ファントムにおいて、超音波強度の条件などが生体と異なるのは、生体とハイドロゲルとで熱伝導が違うためである。しかし、ハイドロゲル以外を基剤とすると、透明でありかつ音響特性を生体が近いという特性を実現することが実際上困難である。このため、従来は生体よりも感度の悪いファントムしか得ることができなかった。この問題の解決のため詳細に検討を行った結果、ファントムにおいては、超音波照射によるタンパク変性が可逆的であり、せっかく変性しても元に戻ってしまうために感度が低いことがわかった。このため、我々は、ファントム中で不可逆的にタンパク変性を生じる方法の探索を行い、これまでと変性を生じる方式を変更することとした。具体的には、これまで温度上昇により熱変性が生じた部位を可視化する方式であったものを、熱変性と化学的変性との総和を指示する方式とするものである。このような方式変更によれば、熱伝導度が生体よりも高いハイドロゲル中においても熱的変性により生じた可逆的な変性を化学的な変性により不可逆な変性に変え、結果的に従来よりも低い超音波強度で生体と同等の変性を生じせしめることが可能となり、より生体模擬精度を高めることができる。このような効果により、化学的変性を用いることで、生体模擬ファントムに超音波照射を行う際の温度を従来よりも低く設定することも可能となる。このため、本発明における生体模擬ファントムを用いて超音波治療装置の校正を行う際には、ファントム加熱に要する時間が短いため、より迅速な計測が可能である。
　以上のような化学的変性を生じるには、ハイドロゲルを主剤とし、それに変性指示剤である可溶性タンパク、さらに化学的変性を生じる物質を混合した構成をとればよい。このような化学的変性を生じる物質に要求される特性は、１）単体では化学的変性を生じる効果が低い、２）超音波照射時のみに化学的変性を生じる物質を生成する、３）タンパク質と親和性が高い、という三つである。特にこの１）と２）とを同時に満たす構造に関してはこれまでに知見がほとんど得られていなかったため、今回探索を行い、必要な構造を明らかにした。様々な予備検討を行った結果、炭素―ハロゲン結合を有する化合物であれば、目的を達成できることが明らかになった。これは、炭素－ハロゲン結合に超音波照射が行われた際に、結合がはずれてハロゲン原子ラジカルが生成することが原因である。このハロゲン原子ラジカルがタンパクのアミノ酸同士の結合と反応することにより、タンパクの三次元構造が変化し、変性を生じる。
　以下に本発明の試験例および実施例を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限られるものではない。
　まず、炭素－ハロゲン結合を有する化合物を含む生体模擬ファントムを調製し、特性評価を行った。その結果について説明する。
（１）ファントムの調製
　以下の作業は全て４℃において行った。化学変性剤および牛血清アルブミン15％を含む溶液８６．５ｍｌとアクリルアミド４０％溶液(アクリルアミド：ビスアクリルアミド=３９：１）２５ｍｌとをよく混合し、脱気した後、直方体型容器に流し込む。スターラーにてゆるやかに攪拌しながら、過硫酸アンモウム１０％溶液７．５ｍｌおよびN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン１０ｍｌをすばやく添加し、均一に混ざったら、攪拌を停止し、スターラーバーを除去して直方体容器にカバーをして２０分間放置する。以上の操作により、ほぼ透明なゲルを調製し、生体模擬ファントムとして使用した。
　また、上記組成から化学変性剤（抱水クロラール）を除いたゲルを調製し、対照ファントムとして使用した。
（２）試験に用いた実験系
　以降に示す試験例は、図１に示す実験系を用いて行ったものである。アクリル製の水槽１に脱気水２を満たし、図示されない水温調整器および温度計によって水温を３７℃あるいは２５℃に保つ。この水槽の中に、上述のファントム調製法（１）に従って調製した生体模擬ファントム３あるいは対照ファントムを厚さ０．０３ｍｍのポリエチレン袋に入れた状態でホルダー４により収束超音波トランスデューサ５の焦点位置に固定する。トランスデューサ５は波形発生器６および信号増幅器７と接続されている。また、ファントム３の位置を確認するために、超音波診断装置８および診断プローブ９が水中に配置されている。さらに、超音波照射によるファントムの光学的変化を観察するためのカメラ１０がファントム３の映像を取得できる位置に配置されている。波形発生装置６、超音波診断装置８、およびカメラ１０は制御用コンピュータ１１と接続されており、波形発生装置６からの超音波照射に同期してカメラ１０の映像が取り込まれるよう設定されてある。
（３）ファントム中の変性領域の算出
　以降に示す試験におけるファントム中の変性領域の算出は以下の手順により行った。
（３－１）動画からの静止画の切り出し
　ＡＶＩ形式で記録された動画の中から超音波照射中の部分を選択し、さらにそれらをグレースケールに変換した後、ＢＭＰ形式の静止画群に切り出す。
（３－２）差分像作成および二値化
　（３－１）にて得られた各静止画の各ピクセル輝度から、超音波照射の輝度を差し引いた差分像を作成し、さらに、予備検討により求めた閾値よりも高い輝度差分を有するピクセルを白、それ以外のピクセルを黒とする二値化処理を行う。
（３－３）回転軸決定
　二値化処理を行った各画像のピクセル値を超音波の照射方向に積算し、最も高い値を示す部位を変性が生じた中心軸とする。
（３－４）積分処理
　上記中心軸を中心に、回転対称を仮定して積分処理を行う。なお、あらかじめ求めておいた隣接ピクセル間の画像内での実際の距離（ミリメータ単位）を適用することで、積分処理結果が立法ミリメータ単位となるようにする。
（４）共存用液体成分、ならびに、共存用固体成分の調製
　温度を４℃に保った状態で以下の成分を一緒に混合し、そして２０ｍｌのリン酸バッファ（ｐＨ＝７．４）をゆっくり添加しながら、ＵＬＴＲＡ－ＴＵＲＲＡＸ　Ｔ２５（Ｊａｎｋｅ＆Ｋｎｕｋｅｌ、Ｓｔａｕｆｅｎ　Ｇｅｒｍａｎｙ）中にて９５００ｒｐｍで氷温にて１分間ホモジナイズし、エマルションを得た。
グリセロール　　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
α―トコフェロール　　　　　　　　　　　０．０２ｇ
コレステロール　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
レシチン　　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ
共存成分（シリコーン油、あるいは二酸化チタン微粒子）　　　　　　２ｇ
　このエマルションを、Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ－Ｃ５（Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｏｔｔａｗａ　Ｃａｎａｄａ）中で２０ＭＰａにて高圧乳化処理を１分間行い、５ミクロンのメンブレンフィルターによりろ過した。
　上記共存成分として、難水溶性液体であるシリコーン油を含むエマルションを共存用液体成分と呼び、上記共存成分として、固体である二酸化チタン微粒子を含むエマルションを共存用固体成分と呼ぶ。
（５）共存用気体成分の調製
　１０ｍｌ用バイアルに３％のtriton-X　100溶液を５ｍｌ入れ、キャップをしてシールした状態で超音波洗浄機にて１５分間処理を行い得られた懸濁液２ｍｌを（４）の共存成分の代わりに用い、（４）と同様の処理を行うことで調製した。得られたエマルションを共存用気体成分と称する。
　＜試験例１＞音響強度を変えて超音波を照射した際の効果（３７℃での検討）
　化学変性剤として、抱水クロラール０．２Ｍを用い、上述のファントム調製法（１）に従ってファントムを調製した。
　図１に示す実験系を用い、３７℃に保温した状態で、直径４８ｍｍ、Ｆ数１．０の収束超音波トランスデューサ５をファントム３に密着させ、音響強度を０から１４００Ｗ／ｃｍ２まで変化させて１．１ＭＨｚの超音波を１５秒間照射した。
　超音波照射後ファントムの概観の一例を図２に示す。図２は、上記算出方法（３－１）および（３－２）により二値化したものである。超音波の焦点部位が、フットボール状に白くなっていることが分かる。これが変性領域である。この変性領域を上記処理方法（３－３）、（３－４）により立法ミリメータ単位で算出し、超音波強度に対する依存性を求めた結果の一例を図３に示す。図３中、化学変性剤である抱水クロラールを含む本発明のファントムの結果と、化学変性剤を含まない対照ファントムの結果とを併せて示してある。図３によれば、化学変性剤の効果は顕著である。化学変性剤が含まれない対照ファントムは、変性が生じない最大強度は６００Ｗ／ｃｍ２であるのに対し、化学変性剤を含む本発明のファントムは、変性が生じない最大強度は４００Ｗ／ｃｍ２まで低下している。
　変性に必要な強度以上の超音波照射を行った場合には、いずれの強度においても、化学変性剤が入っている本発明のファントムは、変性領域が対照ファントムよりも大きくなっている。例えば１４００Ｗ／ｃｍ２の強度においては、本発明のファントムは、対照ファントムの約２．５倍の体積が変性している。変性している体積が大きいほど、目視による確認が容易であると共に、定量化を行う際の誤差が小さくなるため、化学変性剤を封入した本発明のファントムが、化学変性剤を含まない対照ファントムよりも効果が大きいことは、図３より明らかである。
　なお、超音波周波数を１～６ＭＨｚまで変化させて同様の実験を行ったところ、図３と同様に、化学変性剤を共存させている本発明のファントムの方が、対照ファントムよりも変性に必要な超音波強度を低下させることができ、また、超音波強度が高いほど変性領域が多くなる傾向が見られることがわかった。
　また、化学変性剤として、抱水クロラールに代えて、2,3-ジブロモプロピオン酸、N-トリクロロメチルチオマレイミド、トリクロロアセチルイソチオシアネートを用いた場合も上記結果と同様であった。
　＜試験例２＞音響強度を変えて超音波を照射した際の効果（室温での検討）
　化学変性剤として抱水クロラール０．２Ｍを用い、上述のゲル調製法（１）に従ってファントムを調製した。
　図１に示す実験系を用い、２５℃に保温した状態で、直径４８ｍｍ、Ｆ数１．０の収束超音波トランスデューサ５をファントム３に密着させ、音響強度を０から１４００Ｗ／ｃｍ２まで変化させて１．１ＭＨｚの超音波を１５秒間照射した。
　上記算出方法（３）により変性領域を立法ミリメータ単位で算出し、超音波強度に対する依存性を求めた結果の一例を図４示す。図４中、化学変性剤である抱水クロラールを封入した本発明のファントムの結果と、化学変性剤を有しない対照ファントムの結果と、さらには、化学変性剤を有しない対照ファントムを３７℃に加温して実験を行った場合の結果とを併せて示してある。図４によれば、室温（２５℃）においても化学変性剤の効果は顕著であり、まず、変性に必要な超音波強度が、８００Ｗ／ｃｍ２から６００Ｗ／ｃｍ２に有意に低下していることがわかる。
　さらに、変性に必要な強度以上の超音波照射を行うと、いずれの強度においても化学変性剤が入っている本発明のファントムは、対照ファントムよりも変性領域が大きくなっている。例えば１４００Ｗ／ｃｍ２の強度においては、本発明のファントムは、化学変性剤が入っていない対照ファントム（２５℃）に比べ、約２．５倍大きい体積が変性している。変性している体積が大きいほど、目視による確認が容易であると共に、定量化を行う際の誤差が小さくなるため、化学変性剤を封入した本発明のファントムが、化学変性剤を含まない対照ファントムよりも効果が大きいことは図４より明らかである。特に、本試験例２は室温での検討であることから、実験系の水槽１を加温する必要がなく、実験系ならびに実験作業の簡便化を図ることができる。
　なお、超音波周波数を１～６ＭＨｚまで変化させて同様の実験を行ったところ、図４と同様に、化学変性剤を共存させている本発明のファントムの方が、対照ファントムよりも変性に必要な超音波強度を低下させることができ、また、超音波強度が高いほど変性領域が多くなる傾向が見られることがわかった。
　また、化学変性剤として、抱水クロラールに代えて、2,3-ジブロモプロピオン酸、N-トリクロロメチルチオマレイミド、トリクロロアセチルイソチオシアネートを用いた場合も上記結果と同様であった。
　＜試験例３＞指示剤濃度を変えて超音波を照射した際の効果
　化学変性剤として抱水クロラール０．２Ｍを用い、アルブミン濃度を変更して上述のファントム調製法（１）に従ってファントムを調製した。図１に示す実験系を用い、このファントムを３７℃あるいは２５℃に保温した状態で、直径４８ｍｍ、Ｆ数１．０の収束超音波トランスデューサ５を本発明のファントム３に密着させ、音響強度を１０００Ｗ／ｃｍ２まで固定し、１．１ＭＨｚの超音波を１５秒間照射した。
　本発明のファントムの変性領域を上記算出方法（３）により、立法ミリメータ単位で算出し、ファントム中のアルブミン濃度に対する依存性を求めた。この結果の一例を図５に示す。
　図５によれば、化学変性剤の効果は、アルブミン濃度に依存して変化することがわかる。３７℃および２５℃いずれの温度においても、アルブミン濃度が高いほど、変性領域は大きくなっている。この結果から、本発明におけるファントムは、模擬したい部位の特性に合わせて変性領域を変化させることが可能であることがわかる。
　なお、超音波周波数を１～６ＭＨｚまで変化させて同様の実験を行ったところ、図５と同様にアルブミン濃度を高くするほど変性領域の大きさが大きくなる効果が確認できた。
　また、化学変性剤として、抱水クロラールに代えて、2,3-ジブロモプロピオン酸、N-トリクロロメチルチオマレイミド、トリクロロアセチルイソチオシアネートを用いた場合にも上記傾向と同様であった。
　＜試験例４＞気体、液体、固体成分を共存させた場合
　化学変性剤として抱水クロラール０．２Ｍを用い、上記（４）ならびに（５）に従って調製した共存用液体成分、共存用固体成分、および、共存用気体成分のいずれかを最終濃度で２５％あるいは５０％含むように量を調整して添加し、上記（１）のファントム調製法に従ってファントムを調製した。
　図１に示す実験系を用い、ファントムを３７℃に保温した状態で、直径４８ｍｍ、Ｆ数１．０の収束超音波トランスデューサ５をファントム３に密着させ、音響強度を１０００Ｗ／ｃｍ２で固定し、１．１ＭＨｚの超音波を１５秒間照射した。
　上記処理方法（３）により、変性領域を立法ミリメータ単位で算出し、ファントム中の共存用気体成分、共存用液体成分、あるいは共存用固体成分の濃度に対する依存性を求めた。その結果の一例を図６に示す。図６によれば、気体、液体、固体各成分を加えた（共存させた）場合でも、変性体積は加えない場合とほぼ変わらず、化学変性剤の効果が、これら共存物質が存在しても損なわれないことがわかる。この結果から、本発明のファントムにおいては、模擬したい対象臓器に応じて気体、液体、あるいは固体を共存させても変性を可視化する機能が損なわれないことがわかる。
　また、超音波周波数を１～６ＭＨｚまで変化させて同様の実験を行ったところ、図６と同様に、気体、液体、固体各成分を加えた場合でも変性体積はほぼ変わらないことを確認できた。
　また、化学変性剤として、抱水クロラールに代えて、2,3-ジブロモプロピオン酸、N-トリクロロメチルチオマレイミド、トリクロロアセチルイソチオシアネートを用いた場合にも同様の結果が得られた。
　以上の試験１～４により、本発明における生体模擬ファントムの有効性が示された。以下、実際に用いる場合の実施例について説明する。
　＜実施例１＞超音波生体作用評価用ファントムの実施例
　以下、本発明の一実施例について、図７を用いて説明する。
　図７は、ファントムの外枠を示す図である。外枠本体１４、超音波照射用音響窓１５、超音波照射結果観察用窓１６、超音波反射防止層１７からなる。使用時には、この外枠の内部に、上記（１）に従って調製されたファントム本体、あるいは、上記（１）の調製方法に上記（４）ならびに（５）に従って調製した共存用液体成分、共存用固体成分、および、共存用気体成分のいずれかを添加して調製されたファントム本体を封入して、ファントムとして用いる。
　ファントムとしての使用時は、評価対象となる超音波照射源を超音波照射用音響窓１５に密着させ超音波を照射し、超音波照射結果観察用窓１６より結果を観察する。超音波照射源と超音波照射用音響窓１５とを密着させられない場合、ファントムおよび超音波照射源を水槽に入れて超音波を照射することもできる。また、超音波照射用音響窓１６と超音波照射源との間を音響ゼリーなどの音響カップリング剤で満たして照射することもできる。
　なお、ファントムの外枠に入れるファントム本体の特性は必ずしも均質である必要はなく、例えば図８に示されるように複数に分け、それぞれ気泡混合ファントム１８－１、液体混合ファントム１８－２、および固体混合ファントム１８－３を用いるといった具合に、異なる模擬対象を有するファントム１８を一つの外枠に入れて用いることもできる。ここで気泡混合ファントム１８－１とは、共存用気体成分を含有するファントムであり、液体混合ファントム１８－２とは、共存用液体成分を含有するファントムであり、固体混合ファントム１８－３とは、共存用固体成分を含有するファントムである。
　＜実施例２＞超音波治療装置の校正装置の実施例
　以下、図９を用いて本発明の一実施例について説明する。
　本実施例における超音波治療装置の校正装置は、ファントム保持部１９、温度調整部２０、温度調整制御部２１、ファントム撮影部２２、装置制御部２３、治療装置とのインターフェース部２４とを備えて構成される。
　ファントム保持部１９は、図７に示されるような外枠に封入されたファントムを保持し、超音波の照射を受けることができるようにする。温度調整部２０は、２０℃から４０℃の範囲でファントム保持部１９内に置かれたファントムの温度を制御できるよう構成されている。温度調整部２０は、温度調整制御部２１により制御される。ファントム撮影部２２は、ファントム全体を撮影できるよう構成されており、撮影結果は装置制御部２３に転送される。装置制御部２３は、温度調整制御部２０およびファントム撮影部２２の制御を行い、かつファントム撮影部２２により撮影されたファントム画像を保持し、２値化、差分、重ね合わせなどの画像処理を行えるよう構成されている。治療装置とのインターフェース部２４は、治療装置と接続され、照射する超音波の条件を治療装置から受け取り、装置制御部２３に転送する機能と、超音波照射後のファントムの変性領域および変性中心位置などのファントムに関する情報を装置制御部２３から受け取り、治療装置に転送する機能とを有する。さらに、あらかじめパラメータを入力しておくことにより、変性領域および変性中心位置が設定された範囲に入っているかどうかに関する情報を治療装置に転送できるよう設定する機能、および、得られた結果が設定された範囲外で合った場合に警告を発する機能、あるいは、治療装置の超音波照射を行えなくする機能を有するように構成することもできる。
　本実施例における校正装置は、例えば、以下のような手順で用いられる。まず、治療する患部の診断画像などを元に立てられた治療計画において、治療用超音波の照射位置、各地点での照射時間などの条件が決定される。治療の実施に際して、患部への超音波照射を行う直前に、患部の形態および性状に合わせたファントムを、本発明における校正装置のファントム保持部１９に保持し、治療と全く同じ条件で超音波照射を行う。変性領域が想定した範囲に入っている場合には治療を開始し、そうでない場合には、治療装置の異常についてメンテナンスを行う。
１　　　　　　水槽
２　　　　　　脱気水
３　　　　　　生体模擬ファントム
４　　　　　　ホルダー
５　　　　　　収束超音波トランスデューサ
６　　　　　　波形発生器
７　　　　　　信号増幅器
８　　　　　　超音波診断装置
９　　　　　　診断プローブ
１０　　　　　　カメラ
１１　　　　　　制御用コンピュータ
１４　　　　　　ファントム外枠本体
１５　　　　　　音波照射用音響窓
１６　　　　　　超音波照射結果観察用窓
１７　　　　　　超音波反射防止層
１８　　　　　　外枠に封入される生体模擬ファントムの例
１９　　　　　　ファントム保持部
２０　　　　　　温度調整部
２１　　　　　　温度調整制御部
２２　　　　　　ファントム撮影部
２３　　　　　　装置制御部
２４　　　　　　治療装置とのインターフェース部

Claims (6)

  1. 　ハイドロゲルを母剤とし、タンパク変性指示薬および超音波照射時にタンパクの化学的変性を生じる化合物を含むことを特徴とする超音波治療用生体模擬ファントム。
  2. 　前記超音波照射時にタンパクの化学的変性を生じる化合物が、同一の炭素原子に少なくとも二つ以上のハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素のいずれか）が結合した構造を有し、かつ、タンパクに結合する官能基を含むことを特徴とする請求項１に記載の超音波治療用生体模擬ファントム。
  3. 　前記タンパクに結合する官能基がアルコール性の水酸基あるいはイソチオシアネート、マレイミド、ヨードアセトアミド基の少なくとも一つであることを特徴とする請求項２に記載の超音波治療用生体模擬ファントム。
  4. 　前記タンパク変性指示薬が、球状タンパクであることを特徴とする請求項１に記載の超音波治療用生体模擬ファントム。
  5. 　乳化処理により安定化された気泡、難水溶性液体、固体の少なくとも一つをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の超音波治療用生体模擬ファントム。
  6. 　ハイドロゲルを母剤とし、タンパク変性指示薬および超音波照射時にタンパクの化学的変性を生じる化合物を含むことを特徴とする超音波治療用生体模擬ファントムの変性領域を指標として用いる超音波治療用装置の強度校正装置。
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