WO2012034871A2 - Verfahren zum herstellen von wirkstoff-beads - Google Patents

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Lori Jensen
Mareen Schmökel
Frieder NEUHÄUSSER-WESPY
Carsten Etzold
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Hamilton Bonaduz Ag
Hamilton Company
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the automated production of drug beads with a gelatinous carrier material, preferably a bio-polymer, such as agarose, and with a biologically active material embedded in the carrier material, such as an active ingredient and / or drug-producing material comprising the following steps: a) providing a flowable, solidifiable mixture comprising the gelatinous carrier material and the biologically active material, b) solidifying a core bead by introducing a predetermined amount of the flowable mixture into a fluid bath, preferably liquid bath, more preferably oil bath
  • Active substance beads generally comprise a carrier material in which an active substance or a material can be embedded, which generates a drug over a finite period of action due to chemical or / and biological reaction.
  • the active substance of the active ingredient beads usually has an effect after its uptake in the human or animal body
  • the active substance and the active ingredient-producing material should be designated by the generic term of the biologically active material.
  • the purpose of the active substance beads discussed here is to be introduced into the human or animal body by an invasive, in particular surgical procedure. You must therefore for effective drug delivery at the usual body temperature of the receiving body over a long period of time, at least for days, stable.
  • gel-like materials have been found, of which bio-polymers, such as in particular agarose, occupy an outstanding position in the human or animal body because of their good compatibility.
  • support materials are originally present for embedding the biologically active material therein as an informally flowable, but solidifiable mass into which the biologically active material can be mixed.
  • the drug bead assumes a generally spherical shape, but the dimensional stability of the drug bead is not particularly high depending on the solidification progress and can not be compared to a rigid solid.
  • the solidification of gel-like materials is based on a change in molecular shape, as opposed to the freezing of water. While water freezes to a solid at the respective freezing point, so that its molecules are arranged in a defined lattice structure, molecular structures are formed during gel formation, such as double helices in the case of polysaccharide chains. The double helices, in turn, cluster together into thick threads. So it comes to a kind of networking, which is comparable to a Denatur réellesvorgang in proteins. Due to the described solidification mechanism are gel-like materials, especially bio-polymers, more preferably agarose, porous.
  • Active substance beads in the sense of the present application are known, for example, from US Pat. No. 7,297,331 B2.
  • This document discloses beads in which cancer cells as the drug-producing material are spatially confined embedded in the carrier material and due to the restriction produce and release an active substance which inhibits the spread of cancer cells.
  • the known drug bead is constructed such that the cancer cells are provided as the biologically active material in a core bead, which is surrounded by a cladding, which is known in the art for limiting the possibility of propagation of the cancer cells embedded in the carrier material of the core bead Case also includes carrier material.
  • the active agent itself can penetrate the sheath and enter the exterior environment of the drug bead.
  • the active ingredient beads known from US Pat. No. 7,297,331 B2 are also produced exclusively manually. It is therefore an object of the present invention to provide a technical teaching which makes possible at least partial automation of the production of active substance beads, in particular of active substance beads according to US Pat. No. 7,297,331 B2, which comprise a carrier material and a biologically active material embedded therein.
  • This object is achieved in a method of the type mentioned in that for performing the step of removing the core beads from the fluid bath, a bead contact surface of a bead-picking tool is used, wherein between the core bead and the bead contact surface the bead-receiving tool, a contact engagement is made, according to which the core bead rests against the bead contact surface of the bead-receiving tool.
  • the core bead has immediately after its removal from the fluid bath usually on such a low dimensional stability that it deforms recognizable under the weight of its own weight, for example, with respect to a spherical shape at the point of support and at the diametrically opposite location is significantly flattened.
  • the investment engagement can be made according to the invention using two alternative physical principles of action.
  • the bead contact surface is a bead vacuum contact surface and the bead pickup tool is a bead vacuum pickup tool so that the abutment engagement between the core bead and the bead vacuum contact surface is created by vacuum becomes.
  • the core bead which is usually very sensitive to external forces and can be elastically deformed by these, has a bead-vacuum contact surface.
  • the use of negative pressure can be seized so securely that its own weight can be overcome by means of the bead vacuum pick-up tool without the risk of damaging the core bead during gripping.
  • the bead contact surface may also be formed as a bead-gravity contact surface of a bead-gravity take-up tool, wherein the abutment engagement between the core bead and the bead gravity contact surface in the fluid bath is then made by gravity. This can be done particularly advantageously by causing the core bead in the fluid bath, driven by gravity, to sink onto the bead-gravity contact surface.
  • both above-mentioned embodiments of bead contact surfaces are concave, so that an abutment section of the bead contact surface on soft contact engagement between the core bead and bead contact surface takes place as Schmiege vomabêt can serve to the usually convex curved surface of the core beads.
  • the alternative embodiment of the production of the investment engagement by means of gravity is possible because the investment intervention takes place in the fluid bath, wherein the core bead is slowed down by the fluid bath in its sinking speed with a moderate impact speed to rest on the bead gravity contact surface.
  • the bead gravity contact surface rests by gravity in making the abutment engagement to prevent damage to the core bead by movement of the bead gravity pickup tool.
  • the fluid bath is emptied before the production of this investment engagement, in which the male core is initially located. Thereby can be prevented that sucked with the bead vacuum pick-up tool undesirably much fluid of the fluid bath and thereby the effect of the bead vacuum pick-up tool may be affected.
  • the flowable, but solidifiable mixture for forming the core bead which comprises both the support material and the biologically active material, is introduced into the fluid bath for solidifying the core bead and decreases in the fluid bath in the direction of gravity action, or slows down in the fluid bath due to the viscosity of the fluid.
  • a sufficient passage section through the fluid bath to the required solidification can thus be provided without further measures for moving the core bead or its starting material through the fluid bath.
  • the bead gravity contact surface is provided in the direction of gravity with distance from a point of introduction at which the predetermined amount of the later core bead forming flowable mixture is introduced into the fluid bath, advantageously before the predetermined Amount of the flowable mixture is introduced into the fluid bath. In this way it can be ensured that the predetermined amount of the flowable mixture solidifying into a core bead passes safely into contact with the bead gravity contact surface merely by sinking in the fluid bath.
  • the introduction of a predetermined amount of the above-described flowable mixture for solidifying a core bead in a fluid bath can be particularly precisely metered when it comprises aspirating an amount of the flowable mixture and dispensing the predetermined amount of the flowable mixture into the fluid bath. This can advantageously be done with a known per se pipetting, which are designed for accurate metering of flowable media.
  • the fluid of the fluid bath - apart from possible convection flows due to a temperature gradient in the fluid bath described in more detail below - rests during the dispensing of the mixture relative to the pipetting device, in particular not part of one Circulation cycle is.
  • the core bead can already be used after its solidification as a drug bead, for example as a drug depot.
  • the method described here advantageously comprises the further step of enveloping the core bead with a coating material.
  • This wrapping material may in principle be any suitable material, or even preferably comprises, or even preferably is, the carrier material or at least one material compatible with the carrier material in order to be able to ensure a good bond between the core bead and the casing.
  • the wrapping described above can for example take place in that the core bead is introduced into a bath of flowable, solidified Barem wrapping material.
  • the wrapping material comprises or even consists of the carrier material or a compatible material, a film of wrapping material will adhere to the core bead as soon as the first contact of the core bead with the flowable wrapping material has taken place an envelope can be further developed.
  • a further sub-step of wrapping the core bead may include removing the core bead bead blank with the wrapping material bath adhered thereto.
  • the term "bead blank” always denotes a core bead with an adhering, incompletely solidified, ie still flowable, wrapping material, and then, when the wrapping material is completely solidified, the encased design of the active ingredient bead discussed here is completed. so that this is named "drug-bead”.
  • the above-mentioned step of wrapping the core bead should comprise solidifying the bead blank.
  • This can advantageously be done by introducing the bead blank into a bath of bath fluid, analogous to the above-described solidification of the core bead.
  • the bead fluid bath, as well as the above-mentioned fluid bath, a liquid bath since this can absorb a lot of heat per unit time.
  • an oil is preferred since oils and the preferred biopolymers as support material are generally chemically inert, ie they do not react chemically with one another.
  • oils and the biopolymers preferred as the carrier material are generally physically incompatible, which means that the oil of the fluid bath does not mix with the carrier material or wrapping material of the core bead or bead blank. Thus, the drug bead remains pure.
  • the method may include removing the coated bead from the bead fluid bath. This can be done in the same way as described above in connection with the core bead and its removal from the fluid bath. Therefore, with regard to the sub-steps possible for removing the bead from the bead fluid bath and their advantages, reference is made to the above description of the removal of the core bead from a fluid bath.
  • Bead blank essential point is its removal from the wrapping material bath, since the bead blank thus formed is extremely sensitive to mechanical force attack from the outside due to lack of solidification of adhering to the core bead wrapping material.
  • the bead blank receiving tool is designed for this purpose at least partially tubular, so that the male bead blank can be introduced into the tubular portion of the receiving tool by negative pressure. Then, the bead blank accommodated in the bead blank pick-up tool is advantageously completely surrounded by a tubular wall of the bead blank pick-up tool.
  • the bead blank receiving tool is advantageously matched to the size of the bead blank in such a way that the bead blank in the accommodated state contacts a wall section of the bead blank receptacle tool or, in the case of a still flowable envelope, wets it.
  • the handling of the bead blank with negative pressure then works particularly well when the bead blank contacts or wets the wall section, which is usually an inner wall section of the bead blank receiving tool, along a closed circumferential contact or wetting area because it can subdivide so the recording tool into two separate pressure zones, so that pressure differences act particularly well on the bead blank and can be stably formed on the pick-up tool.
  • the core bead solidifying fluid bath and the bead fluidizing bath for solidifying the bead blank in a preferred embodiment of the present process are the substantially same fluid bath, or at least preferably using the same fluid can.
  • a thermally solidifiable carrier material is used for the secure solidification of the active agent bead, in particular such, which is thermally solidifiable by heat dissipation to a lower temperature environment.
  • active ingredient beads can be made very gently and safely at the same time, if the fluid bath is provided with a temperature gradient in a direction of introduction, along which the predetermined amount of flowable mixture or the bead blank in the fluid bath or bead fluid is introduced.
  • the temperature gradient can be selected such that the temperature of the fluid of the fluid bath or bead fluid bath changes in the direction of introduction in a sense promoting the solidification of the mixture or of the bead blank.
  • the temperature of the fluid bath or bead fluid bath in the direction of introduction can be reduced.
  • the fluid of the fluid bath one whose viscosity increases with decreasing temperature, that is viscous with decreasing temperature.
  • the sinking speed of the core bead in the fluid is reduced with increasing penetration depth, so that the heat emission of the core bead into the fluid becomes ever greater as a result of reaching zones of lower temperature, which accelerates the solidification of the core bead.
  • the flowable mixture may be provided in a temperature range of from 60 ° C to 100 ° C, especially from 65 ° C to 85 ° C, more preferably from about 70 ° C. This ensures the flowability of the gel-like carrier material.
  • the fluid bath is provided at such a controlled temperature that the introduction zone into which the flowable mixture is metered is at a temperature below the provision temperature in order to initiate the solidification process starting from the introduction.
  • the temperature of the introduction zone is less than or equal to the gelling temperature of the gel-like carrier material used.
  • An advantageous temperature range of the introduction zone is between 20 ° C and 50 ° C, preferably between 25 ° C and 48 ° C.
  • the fluid bath is provided at such a controlled temperature that it has a temperature of over the freezing point of water in its removal zone, in which the core bead or the active ingredient bead is taken up by a bead-picking tool for removal , so that any water present in the carrier material does not freeze and thus does not hinder the solidification of the gelatinous carrier material.
  • a temperature of the withdrawal zone of 0.1 ° C to 10 ° C, especially from 1 ° C to 5 ° C, preferably of about 4 ° C, is preferred.
  • the temperature gradient discussed above is here the temperature difference between the introduction zone and the removal zone based on the distance between these two zones.
  • the core bead touches the fluid bath bottom particularly gently in order to avoid damage to the core bead as much as possible.
  • the method further comprises the step of providing the fluid bath with a fluid bath in a loading direction along which the predetermined amount of flowable mixture is introduced into the fluid bath, comprising final fluid bath floor.
  • the bottom of the fluid bath should advantageously have a concave surface whose bottom radius of curvature does not exceed the core bead radius of curvature of the core bead forming from the flowable, solidifiable mixture in the fluid bath by more than 30%. In that case, it is ensured that the core bead can cling sufficiently to the bottom of the fluid bath in such a way that a sufficiently low surface pressure is achieved on the resting surface area of the core bead that damage to the same is avoided.
  • the surface pressure caused on impacting the core bead on the fluid bath bottom can be further reduced by the fact that the bottom radius of curvature does not exceed the core bead radius of curvature by more than 20%, particularly preferably not more than 10%.
  • the required radius of the Fluidbadêts is easily determined:
  • the amount of flowable, solidified material used for the preparation of an active ingredient beads is usually known with high accuracy, since they should be dosed into the fluid bath.
  • a simple consideration of the predetermined amount of flowable mixture and its density is sufficient to predict the radius of curvature of the resulting core beads sufficiently accurately.
  • a bead fluid bath having a temperature gradient in an input direction along which the bead blank is input to the bead fluid bath may be provided.
  • the temperature gradient is selected such that the temperature of the fluid of the bead fluid bath changes in the input direction in a manner which causes the solidification of the bead blank to take place.
  • FIG. 3 shows the method step of introducing a flowable, solidifiable mixture of carrier material and biologically active material into a fluid bath
  • FIG. 6 shows a bead vacuum pick-up tool for handling the solidified bead according to a second vacuum-utilizing alternative
  • Fig. 7 is the process step of providing a cladding on a sufficiently consolidated core bead
  • FIG. 8 shows a removal tool for handling a bead blank comprising a core bead and an incompletely consolidated sheath around it.
  • a first embodiment of an active agent bead is designated generally by 10.
  • the drug bead 10 preferably comprises as a carrier material a biopolymer, such as agarose, which is particularly well-implanted in the human and animal body.
  • the carrier material is admixed in the flowable state, a biologically active substance, such as an active ingredient or a material which produces an active ingredient.
  • the biologically active material may be insulin if the drug bead 10 is used as a depot drug.
  • the flowable, shapeless mass of carrier material, in which the biologically active material is mixed can be brought into the spherical shape shown in Figure 1 and then solidified.
  • FIG. 12 Another possible embodiment of a drug bead is designated 12 in FIG.
  • This drug bead 12 may include a bead 10 as a core bead, which is surrounded in the state of the finished drug beads 12 with a sheath 14.
  • the sheath is at least partially, preferably way completely formed from the carrier material of the core beads, in which the biologically active material is mixed.
  • Drug beads 12 with wrapper 14 may be used, for example, as a cancer drug.
  • a plurality of cancer cells can be embedded in the core bead 10, which are prevented from growing by the sheath 14. Then, when the cancer cells embedded in the core bead 10 have filled the space provided by the core bead and no further cell growth is possible, these cancer cells release a chemical messenger that slows or even stops the cell growth of the cancer cells.
  • the sheath 14 is permeable to this chemical messenger so that it can reach tissue surrounding the drug bead 12. This tissue may be the tissue of a person suffering from cancer, in which the drug bead is implanted, so that the messenger released by the drug beads can slow down or even arrest the cell growth of cancer cells in the body of the diseased person.
  • the active substance beads 10 and 12 preferably have a spherical shape.
  • the depiction of core bead 10 and sheath 14 is not to scale.
  • FIG. 3 shows the beginning of a production phase for producing the active substance bead 10 or the core bead 10.
  • a dosing device for example a pipetting tip 16 which is known per se and which can be coupled to a pipetting device (not shown)
  • a flowable but solidifiable mixture 18 is received from the carrier material and the biologically active material mixed therein.
  • a predetermined amount of the flowable mixture 18 is expelled via the pipetting opening 20 as a drop 22 which falls into a fluid bath 24 provided in a container, such as a sample cup 26.
  • the complete sample vessel 26 is shown diagrammatically in FIG. 4.
  • the droplet 22 sinks in the fluid bath 24 along the direction of gravity g toward the bottom 28 of the sample vessel 26.
  • the fluid bath 24 is provided in the sample vessel 26 with at least two tempering zones 30 and 32, of which the first tempering zone 30 has a higher temperature than the second tempering zone 32 lying underneath in the longitudinal direction of gravity action.
  • the provision of different temperature control zones can be effected by providing different heating and / or cooling means in the region of the tempering zone 30 and 32.
  • the fluid of the fluid bath 24 preferably an oil is selected, the viscosity of which increases with decreasing temperature, so that, in particular in the second temperature control zone 32, the rate of descent of the drop 22 decreases due to the increasing viscosity of the fluid.
  • the carrier material of the flowable, solidifiable mixture 18 is preferably selected so that it solidifies on release of heat until it has a certain dimensional stability.
  • the bottom 28 of the sample vessel 26 is formed with a radius of curvature R which exceeds the radius of curvature r of the outer surface of the solidifying droplet 22 by preferably not more than 30%. Thereby it can be avoided that a possibly not yet completely solidified droplet 22 in bearing engagement under the load of its own weight at the bottom 28 of the sample vessel 26 takes damage. Due to the similar radii of curvature R and r, the contact surface along which the settling droplets 22 rests on the bottom 28 of the sample vessel 26 is so large that the surface pressure occurring due to its own weight when the droplet 22 rests on it is small.
  • FIG. 5 shows a first alternative embodiment with which a drop 22 solidified into a bead can be removed from the fluid bath 24 of FIGS. 3 and 4.
  • a bead gravity take-up tool 34 with an advantageously concave, bead-gravity contact surface 36 formed thereon can be provided.
  • the drop 22 of the flowable, solidifiable mixture 18 introduced into the fluid bath 24 advantageously sinks in the direction of gravity g through the different temperature control zones 30 and 32 and comes into abutment with the bead gravity contact surface 36 of the bead gravity take-up tool 34 under the action of gravity With the bead gravity pick-up tool 34, the solidified droplet 22 can be removed from the fluid bath 24 as a core bead 10 or active agent bead 10.
  • openings may be provided in the bead gravity contact surface, which allow a drainage of fluid from the preferably concave portion of the bead-gravity contact surface 36.
  • Figure 6 is also roughly schematically as in Figure 5, an alternative bead negative pressure receiving tool 38 is shown, with which also a Core Bead 10 or drug bead 10 can be grasped and transported.
  • the bead vacuum receiving tool 38 has at its functional longitudinal end 40 a likewise preferably concave bead-vacuum contact surface 42, at which a negative pressure can be applied via openings 44 which lead to a working fluid channel 46.
  • the bead vacuum receiving tool 38 preferably has a coupling formation 50 at its coupling longitudinal end 48 opposite the functional longitudinal end 40, with which the bead vacuum receiving tool 38 can be coupled to a pipetting device, not shown, in order to have a pipetting channel To generate negative pressure in the channel 46 and thus at the openings 44 in the bead negative pressure contact surface 42.
  • the bead 10 may be removed with the bead vacuum pick-up tool 38 from the fluid bath 24 or from the sample vessel 26 from which the fluid was previously removed.
  • the bead gravity take-up tool 34 preferably rests relative to the sample vessel 26 of the fluid bath 24 to damage the resulting bead by movements of bead gravity Recording tool 34 to avoid.
  • FIG. 7 shows how the core bead 10 produced according to the method steps described above is immersed in a bath 52 of a wrapping material provided in a container 54.
  • the wrapping material is identical or at least compatible with the carrier material of the flowable and solidifiable mixture 18. bel. Therefore, the wrapping material is preferably thermally settable, as well as the carrier material of the flowable and solidifiable mixture 18th
  • the core bead 10 In the bath 52 with the wrapping material, the core bead 10, after being cleaned by the fluid of the fluid bath 24, so that no fluid of the fluid bath 24 more adheres to its outer surface.
  • the core bead 10 is typically at a lower temperature than the wrapping material bath 52 when immersed in the wrapping material bath 52, the immersion of the core bead 10 into the wrapping material bath 52 adheres a film of flowable but solidifiable wrapping material to the surface of the core bead 10th
  • FIG. 8 is a roughly schematic representation of a tool for removing a blotter 12 'comprising a substantially consolidated core bead 10 and an incompletely consolidated sheath 14' from the sheath material bath 52.
  • This removal tool 56 shown in partial section is substantially tubular with a receiving opening 58 at its functional end 60 um with an opposite coupling longitudinal end 62, with which the removal tool 56 with a vacuum source, preferably in turn with a previously mentioned pipetting device, not shown, coupled to a Reception chamber 64 via an opening 66 to generate a negative pressure.
  • a bead blank 12 ' By means of this negative pressure from the coupling longitudinal end 62, a bead blank 12 'can be sucked into the receiving space 64 through the receiving opening 58.
  • the diameter of the receiving space 64 is preferably matched to the expected size of the later active ingredient beads 12, so that the sucked-in bead blank 12 'has a curved wall.
  • tion 67 touches along a closed the tool axis W circulating path.
  • a circumferential inlet bevel 68 in the region of the receiving opening 58 facilitates the reception of bead blanks 12 'in the receiving space 64.
  • the dummy blank 12 ' can again be input into a bead fluid bath, which essentially corresponds to that of FIGS. 4 and 5, to the description of which reference is expressly made.
  • an overpressure can be introduced into it from the coupling longitudinal end 48.
  • the finished drug bead 12 can be removed from the bead fluid bath again with the tools 34 or 38, depending on which physical principle is to be used for this purpose.
  • the fluid of the bead fluid bath which may be identical to the fluid of the fluid bath described above.
  • the drug bead 2 or, in its simpler embodiment, the drug bead 10 can be supplied to its destination.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur automatisierten Herstellung von Wirkstoff-Beads (10; 12) mit einem gelartigen Trägermaterial, bevorzugt einem Bio-Polymer, wie etwa Agarose, und mit einem in das Trägermaterial eingebetteten biologisch aktiven Material, wie etwa einem Wirkstoff oder/und einem Wirkstoff erzeugenden Material, umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellen einer fließfähigen, verfestigbaren Mischung (18), umfassend das Trägermaterial und das biologisch aktive Material, b) Verfestigen eines Kern-Beads (10) durch Einbringen einer vorbestimmten Menge (22) der fließfähigen Mischung (18) in ein Fluidbad (24), vorzugsweise Flüssigkeitsbad, besonders bevorzugt Ölbad, c) Entnehmen des Kern-Beads (10) aus dem Fluidbad (24), wobei zur Durchführung des Schritts c) eine Bead-Kontaktfläche (36; 42) eines Bead-Aufnahmewerkzeugs (34; 38) verwendet wird und Schritt c) hierzu entweder den folgenden Unterschritt ca1) oder den folgenden Unterschritt cb1) umfasst: ca1 ) Herstellen eines Anlageeingriffs zwischen dem Kern-Bead (10) und einer, vorzugsweise konkaven, Bead-Unterdruck-Kontaktfläche (42) eines Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeugs (38) mittels Unterdruck, oder cb1) Herstellen eines Anlageeingriffs zwischen dem Kern-Bead (10) und einer, vorzugsweise konkaven, Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche (36) eines Bead-Schwerkraft-Aufnahmewerkzeugs (34) in dem Fluidbad mittels Schwerkraft.

Description

Verfahren zum Herstellen von Wirkstoff-Beads
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur automatisierten Herstellung von Wirkstoff-Beads mit einem gelartigen Trägermaterial, bevorzugt einem Bio-Polymer, wie etwa Agarose, und mit einem in das Trägermaterial eingebetteten biologisch aktiven Material, wie etwa einem Wirkstoff oder/und einem Wirkstoff erzeugenden Material, umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellen einer fließfähigen, verfestig baren Mischung, umfassend das gelartige Trägermaterial und das biologisch aktive Material, b) Verfestigen eines Kern-Beads durch Einbringen einer vorbestimmten Menge der fließfähigen Mischung in ein Fluidbad, vorzugsweise Flüssigkeitsbad, besonders bevorzugt Ölbad,
c) Entnehmen des Kern-Beads aus dem Fluidbad.
Wirkstoff-Beads als Depot-Medikamente haben in der Medizin aufgrund der mit ihnen erzielten Behandlungserfolge enorme Bedeutung erlangt.
Wirkstoff-Beads umfassen in der Regel ein Trägermaterial, in welches ein Wirkstoff oder ein Material eingebettet sein kann, das aufgrund chemischer oder/und biologischer Reaktion einen Wirkstoff über eine endliche Wirkzeit hinweg erzeugt.
Da der Wirkstoff des Wirkstoff-Beads nach seiner Aufnahme im menschlichen oder tierischen Körper in der Regel eine Wirkung erzielt, sollen in der vorliegenden Anmeldung der Wirkstoff und das den Wirkstoff erzeugende Material mit dem Oberbegriff des biologisch aktiven Materials bezeichnet sein. In der Regel ist die Zweckbestimmung der hier diskutierten Wirkstoff- Beads, durch ein invasives, insbesondere chirurgisches Verfahren in den menschlichen oder tierischen Körper eingebracht zu werden. Sie müssen daher zur effektiven Wirkstoffabgabe bei der üblichen Körpertemperatur des aufnehmenden Körpers über eine längere Zeit, wenigstens von Tagen, stabil vorliegen.
Als geeignetes Trägermaterial haben sich gelartige Materialien herausgestellt, von welchen Bio-Polymere, wie insbesondere Agarose, aufgrund ihrer guten Verträglichkeit im menschlichen oder tierischen Körper eine herausragende Stellung einnehmen.
Grundsätzlich liegen Trägermaterialien ursprünglich zur Einbettung des biologisch aktiven Materials darin als formlose fließfähige, jedoch verfestigbare Masse vor, in die das biologisch aktive Material eingemischt werden kann.
Im Laufe seiner Verfestigung nimmt der Wirkstoff-Bead eine, in der Regel kugelförmige, Gestalt an, wobei jedoch die Formstabilität des Wirkstoff- Beads je nach Verfestigungsfortschritt nicht besonders hoch ist und nicht mit einem starren Festkörper zu vergleichen ist.
Die Verfestigung von gelartigen Materialien beruht, etwa im Gegensatz zum Gefrieren von Wasser, auf einer Änderung der Molekülgestalt. Während Wasser am jeweiligen Gefrierpunkt dadurch zu einem Festkörper erstarrt, dass seine Moleküle sich in einer definierten Gitterstruktur anordnen, bilden sich bei der Gelbildung Molekülstrukturen aus, wie beispielsweise Doppel- helices im Falle von Polysaccharidketten. Die Doppelhelices wiederum lagern sich in Gruppen zu dicken Fäden zusammen. Es kommt also zu einer Art Vernetzung, die vergleichbar ist mit einem Denaturierungsvorgang bei Proteinen. Aufgrund des geschilderten Verfestigungsmechanismus sind gelartige Materialien, insbesondere Bio-Polymere, besonders bevorzugt Agarose, porös.
Die niedrige Formstabilität während der Herstellungsphase macht den Wirkstoff-Bead überdies besonders sensibel für Kraftangriff von außen, was bisher die automatisierte Herstellung von Wirkstoff-Beads stark erschwert hat. Tatsächlich werden Wirkstoff-Beads für zahlreiche Anwendungsfälle nahezu vollständig von Hand hergestellt.
Ein gattungsgemäßes Herstellungsverfahren für Wirkstoff-Beads ist beispielsweise aus der US RE38,027 E bekannt, welche die US-Anmeldungsnummer 09/345196 trägt und eine Continuation-Anmeldung der US-Anmeldung mit der Anmeldungsnummer 08/181269 ist. Das dort beschriebene Verfahren wird allerdings von Hand ausgeführt.
Wirkstoff-Beads im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind beispielsweise aus der US 7,297,331 B2 bekannt. Diese Druckschrift offenbart Beads, in denen Krebszellen als Wirkstoff erzeugendes Material räumlich beschränkt in das Trägermaterial eingebettet sind und aufgrund der Beschränkung einen Wirkstoff erzeugen und abgeben, welcher die Ausbreitung von Krebszellen hemmt. Der bekannte Wirkstoff-Bead ist derart aufgebaut, dass die Krebszellen als das biologisch aktive Material in einem Kern-Bead vorgesehen sind, welcher zur räumlichen Beschränkung der Ausbreitungsmöglichkeit der im Trägermaterial des Kern-Beads eingebetteten Krebszellen von einer Umhüllung umgeben ist, die in dem bekannten Fall ebenfalls Trägermaterial umfasst.
Während die Krebszellen durch die Umhüllung an ihrer Ausbreitung gehindert werden und deshalb den ausbreitungshemmenden Wirkstoff erzeugen, kann der Wirkstoff selbst die Umhüllung durchdringen und in die Außenumgebung des Wirkstoff-Beads gelangen.
Dann, wenn sich ein derartiger Wirkstoff-Bead in einem erkrankten Gewebe befindet, etwa durch Einpflanzung, kann unter Verwendung des vom Wirkstoff-Bead abgegebenen Wirkstoffs die Ausbreitung von Krebszellen im umgebenden Gewebe vermindert oder sogar vollständig gehemmt werden.
Auch die aus der US 7,297,331 B2 bekannten Wirkstoff-Beads werden ausschließlich manuell hergestellt. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine technische Lehre anzugeben, welche wenigstens eine Teilautomatisierung der Herstellung von Wirkstoff-Beads, insbesondere von Wirkstoff-Beads gemäß der US 7,297,331 B2, die ein Trägermaterial und ein darin eingebettetes biologisch aktives Material umfassen, ermöglichen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß bei einem Verfahren der eingangs genannten Art dadurch gelöst, dass zur Durchführung des Schritts des Entnehmens des Kern-Beads aus dem Fluidbad eine Bead-Kontaktfläche eines Bead-Aufnahmewerkzeugs verwendet wird, wobei zwischen dem Kern-Bead und der Bead-Kontaktfläche des Bead-Aufnahmewerkzeugs ein Anlageeingriff hergestellt wird, gemäß welchem der Kern-Bead an der Bead- Kontaktfläche des Bead-Aufnahmewerkzeugs anliegt.
Der Kern-Bead weist unmittelbar nach seiner Entnahme aus dem Fluidbad in der Regel eine derart geringe Formstabilität auf, dass er sich unter der Last seines Eigengewichts erkennbar verformt, etwa bezüglich einer Kugelform am Auflageort und am diametral entgegengesetzten Ort erheblich abgeplattet ist.
Der Anlageeingriff kann erfindungsgemäß unter Anwendung zweier alternativer physikalischer Wirkprinzipien hergestellt werden.
Gemäß einer ersten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Bead-Kontaktfläche eine Bead-Unterdruck-Kontaktfläche und ist das Bead-Aufnahmewerkzeug ein Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeug, so dass der Anlageeingriff zwischen dem Kern-Bead und der Bead-Unterdruck- Kontaktfläche mittels Unterdruck erzeugt wird.
Es hat sich nämlich überraschend herausgestellt, dass der Kern-Bead, der üblicherweise sehr empfindlich gegen äußere Krafteinwirkung ist und durch diese elastisch verformbar ist, mit einer Bead-Unterdruck-Kontaktfläche un- ter Anwendung von Unterdruck derart sicher gegriffen werden kann, dass seine eigene Gewichtskraft mittels des Bead-Unterdruck-Aufnahmewerk- zeugs überwunden werden kann, ohne dass das Risiko einer Beschädigung des Kern-Beads beim Greifen besteht.
Alternativ kann die Bead-Kontaktfläche auch als Bead-Schwerkraft-Kontakt- fläche eines Bead-Schwerkraft-Aufnahmewerkzeugs ausgebildet sein, wobei dann der Anlageeingriff zwischen dem Kern-Bead und der Bead-Schwer- kraft-Kontaktfläche in dem Fluidbad mittels Schwerkraft hergestellt wird. Dies kann besonders vorteilhaft dadurch geschehen, dass man den Kern-Bead in dem Fluidbad durch Schwerkraft getrieben auf die Bead-Schwerkraft-Kon- taktfläche absinken lässt.
Vorzugsweise sind beide oben genannten Ausführungsformen von Bead- Kontaktflächen, also die Bead-Unterdruck-Kontaktfläche und die Bead- Schwerkraft-Kontaktfläche, konkav ausgebildet, so dass ein Anlageabschnitt der Bead-Kontaktfläche, auf weichen der Anlageeingriff zwischen Kern-Bead und Bead-Kontaktfläche erfolgt, als Schmiegeflächenabschnitt an die üblicherweise konvex gekrümmte Oberfläche des Kern-Beads dienen kann.
Die alternative Ausführungsform der Herstellung des Anlageeingriffs mittels Schwerkraft ist möglich, da der Anlageeingriff im Fluidbad erfolgt, wobei der Kern-Bead durch das Fluidbad in seiner Sinkgeschwindigkeit gebremst mit moderater Auftreffgeschwindigkeit zur Anlage auf die Bead-Schwerkraft- Kontaktfläche kommt. Vorteilhafterweise ruht die Bead-Schwerkraft-Kontakt- fläche bei der Herstellung des Anlageeingriffs mittels Schwerkraft, um eine Beschädigung des Kern-Beads durch eine Bewegung des Bead-Schwer- kraft-Aufnahmewerkzeugs zu vermeiden.
Vor allem dann, wenn der Anlageeingriff zwischen dem Kern-Bead und der Bead-Kontaktfläche mittels Unterdruck hergestellt wird, ist es vorteilhaft, wenn vor dem Herstellen dieses Anlageeingriffs das Fluidbad entleert wird, in welchem sich der aufzunehmende Kern-Bead zunächst befindet. Dadurch kann verhindert werden, dass mit dem Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeug unerwünscht viel Fluid des Fluidbads angesaugt und dadurch die Wirkung des Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeugs möglicherweise beeinträchtigt wird.
Wie oben bereits dargelegt wurde, ist es besonders vorteilhaft, wenn die fließfähige, jedoch verfestigbare Mischung zur Bildung des Kern-Beads, welche sowohl das Trägermaterial als auch das biologisch aktive Material um- fasst, in das Fluidbad zur Verfestigung des Kern-Beads eingebracht wird und sich im Fluidbad in Schwerkraftwirkungsrichtung absenkt, bzw. im Fluidbad aufgrund der Viskosität des Fluids verlangsamt fällt. Durch die Ausnutzung der Schwerkraft kann somit ohne weitere Maßnahme zur Bewegung des Kern-Beads oder seines Ausgangsmaterials durch das Fluidbad hindurch eine ausreichende Durchgangsstrecke durch das Fluidbad zur erforderlichen Verfestigung vorgesehen werden.
Dann ist es besonders vorteilhaft, wenn die Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche in Schwerkraftwirkungsrichtung mit Abstand von einer Einbringstelle, an welcher die vorbestimmte Menge der den späteren Kern-Bead bildenden fließfähigen Mischung in das Fluidbad eingebracht wird, bereitgestellt wird, und zwar vorteilhafterweise bevor die vorbestimmte Menge der fließfähigen Mischung in das Fluidbad eingebracht wird. Dadurch kann sichergestellt werden, dass die sich zu einem Kern-Bead verfestigende vorbestimmte Menge der fließfähigen Mischung durch bloßes Absinken im Fluidbad sicher zum Anlageeingriff an die Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche gelangt.
Dabei soll nicht ausgeschlossen sein, dass zwischen der Bead-Schwerkraft- Kontaktfläche und der Einbringstelle zusätzlich zum Versatz in Schwerkraftwirkungsrichtung noch ein Versatz orthogonal zu dieser besteht, etwa weil der wenigstens teilweise bereits verfestigte Kern-Bead nicht frei durch das Fluidbad fallen, sondern längs einer schiefen Ebene abrollen soll. Dies kann möglicherweise gewünscht sein, um Kern-Beads mit gewünschter Gestalt zu erzeugen. Dann, wenn ein Kern-Bead aus dem Fluidbad entnommen wurde, haftet üblicherweise an dessen äußerer Oberfläche ein Rest von Fluid an, was häufig für die weitere Verwendung des Kern-Beads unerwünscht ist. Deshalb ist gemäß einer Weiterbildung des hier vorgestellten erfindungsgemäßen Verfahrens daran gedacht, den Kern-Bead zu reinigen, indem Fluid des Fluid- bads von dem Kern-Bead entfernt wird.
Das Einbringen einer vorbestimmten Menge der oben bezeichneten fließfähigen Mischung zur Verfestigung eines Kern-Beads in ein Fluidbad kann dann besonders genau dosiert erfolgen, wenn es ein Aspirieren einer Menge der fließfähigen Mischung und ein Dispensieren der vorbestimmten Menge der fließfähigen Mischung in das Fluidbad umfasst. Dies kann vorteilhafterweise mit einer an sich bekannten Pipettiervorrichtung geschehen, die zu genauer Dosierung von fließfähigen Medien ausgebildet sind.
Dabei kann insbesondere derart vorgegangen werden, dass sich ein Tropfen mit der vorbestimmten Menge der fließfähigen Mischung von einer zum Aspirieren und Dispensieren verwendeten Pipettiervorrichtung löst, bevor die fließfähige Mischung mit dem Fluid des Fluidbads in Kontakt kommt. Dadurch kann erreicht werden, dass der vollständig gelöste Tropfen aufgrund seiner Oberflächenspannung eine im Wesentlichen erwünschte kugelförmige Gestalt annimmt, bevor er zur Verfestigung in das Fluidbad eintaucht. Dadurch kann ein Wirkstoff-Bead mit vorteilhafter Kugelform erzielt werden.
Um eine unerwünschte Verformung des Mischungstropfens im Fluidbad zu vermeiden, kann vorgesehen sein, dass das Fluid des Fluidbads - abgesehen von möglichen Konvektionsströmungen aufgrund eines unten näher beschriebenen Temperaturgradienten im Fluidbad - während der Dispen- sion der Mischung relativ zur Pipettiervorrichtung ruht, insbesondere nicht Teil eines Zirkulationskreislaufs ist. Für bestimmte Anwendungen von Wirkstoff-Beads kann der Kern-Bead nach seiner Verfestigung bereits als Wirkstoff-Bead eingesetzt werden, beispielsweise als Wirkstoff-Depot.
Dann jedoch, wenn als Wirkstoff-Bead beispielsweise ein solcher erzeugt werden soll, wie er zur Krebstherapie in der US 7,297,331 B2 beschrieben ist, weist das hier beschriebene Verfahren vorteilhafterweise den weiteren Schritt eines Umhüllens des Kern-Beads mit einem Umhüllungsmaterial auf. Dieses Umhüllungsmaterial kann grundsätzlich ein beliebiges geeignetes Material sein, umfasst oder ist sogar vorzugsweise das Trägermaterial oder wenigstens ein zum Trägermaterial kompatibles Material, um eine gute Verbindung zwischen Kern-Bead und Umhüllung gewährleisten zu können.
Das oben beschriebene Umhüllen kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass der Kern-Bead in ein Bad aus fließfähigem, verfestig barem Umhüllungsmaterial eingebracht wird. Insbesondere dann, wenn das Umhüllungsmaterial das Trägermaterial oder ein dazu kompatibles Material umfasst oder sogar daraus besteht, wird bereits ab dem ersten Kontakt des Kern-Beads mit dem fließflähigen Umhüllungsmaterial ein Film von Umhüllungsmate- rial an den Kern-Bead haften, der durch Verfestigung zu einer Umhüllung weitergebildet werden kann.
Daher kann ein weiterer Unterschritt des Umhüllens des Kern-Beads ein Entnehmen des Bead-Rohlings aus Kern-Bead mit daran anhaftendem Umhüllungsmaterial aus dem Umhüllungsmaterial-Bad umfassen. Nachfolgend ist mit dem Begriff„Bead-Rohling" stets ein Kern-Bead mit daran anhaftendem, nicht vollständig verfestigtem, also noch fließflähigem Umhüllungsmaterial bezeichnet. Dann, wenn das Umhüllungsmaterial vollständig verfestigt ist, ist die hier diskutierte umhüllte Bauform des Wirkstoff-Beads fertiggestellt, so dass dieser mit der Bezeichnung„Wirkstoff-Bead" benannt wird.
Da also das dem Kern-Bead anhaftende Umhüllungsmaterial nach der Entnahme des Bead-Rohlings aus dem Umhüllungsmaterial-Bad noch nicht vollständig verfestigt ist, sollte der oben genannte Schritt des Umhüllens des Kern-Beads ein Verfestigen des Bead-Rohlings umfassen. Dies kann vorteilhafterweise geschehen durch Eingeben des Bead-Rohlings in ein Bea- d-Fluidbad, analog zur oben beschriebenen Verfestigung des Kern-Beads. Vorzugsweise ist das Bead-Fluidbad, ebenso wie das oben genannte Fluid- bad, ein Flüssigkeitsbad, da dieses pro Zeiteinheit besonders viel Wärme aufnehmen kann. Von den zur Bildung eines Flüssigkeitsbads einsetzbaren Flüssigkeiten ist ein Öl bevorzugt, da Öle und die als Trägermaterial bevorzugten Bio-Polymere in der Regel chemisch inert sind, also chemisch nicht miteinander reagieren.
Weiterhin sind Öle und die als Trägermaterial bevorzugten Bio-Polymere in der Regel physikalisch inkompatibel, was dazu führt, dass sich das Öl des Fluidbads nicht mit dem Trägermaterial oder Umhüllungsmaterial des Kern- Beads bzw. Bead-Rohlings vermischt. Somit bleibt der Wirkstoff-Bead rein.
Wie bereits oben beim Kern-Bead geschildert, kann das Verfahren ein Entnehmen des umhüllten Beads aus dem Bead-Fluidbad aufweisen. Dies kann in gleicher Weise geschehen, wie dies oben im Zusammenhang mit dem Kern-Bead und seiner Entnahme aus dem Fluidbad beschrieben wurde. Daher wird hinsichtlich der zur Entnahme des Beads aus dem Bead-Fluidbads möglichen Unterschritte und deren Vorteile auf die obige Beschreibung der Entnahme des Kern-Beads aus einem Fluidbad verwiesen.
Ein für den Bead-Rohling wesentlicher Punkt ist dessen Entnahme aus dem Umhüllungsmaterial-Bad, da der so gebildete Bead-Rohling gegen mechanischen Kraftangriff von außen mangels Verfestigung des am Kern-Bead anhaftenden Umhüllungsmaterial äußerst empfindlich ist.
Hier hat sich herausgestellt, dass eine sichere Entnahme des Bead-Rohlings aus dem Umhüllungsmaterial-Bad durch ein Bead-Rohling-Aufnahmewerk- zeug mittels Unterdruck erfolgen kann. Besonders bevorzugt ist das Bead-Rohling-Aufnahmewerkzeug zu diesem Zweck wenigstens abschnittsweise rohrförmig ausgestaltet, so dass der aufzunehmende Bead-Rohling in den rohrförmigen Abschnitt des Aufnahmewerkzeugs durch Unterdruck eingeführt werden kann. Dann ist der im Bead- Rohling-Aufnahmewerkzeug aufgenommene Bead-Rohling vorteilhafterweise vollständig von einer rohrförmigen Wandung des Bead-Rohling-Aufnah- mewerkzeugs umgeben.
Weiter ist das Bead-Rohling-Aufnahmewerkzeug vorteilhafterweise derart auf die Größe des Bead-Rohlings abgestimmt, dass der Bead-Rohling im aufgenommenen Zustand einen Wandabschnitt des Bead-Rohling-Aufnah- mewerkzeugs berührt oder im Falle einer immer noch fließfähigen Umhüllung benetzt. Dabei funktioniert die Handhabung des Bead-Rohlings mit Unterdruck dann besonders gut, wenn der Bead-Rohling den Wandabschnitt, welcher üblicherweise ein Innenwandabschnitt des Bead-Rohling-Aufnahme- werkzeugs ist, längs eines geschlossen umlaufenden Berühr- oder Benet- zungsbereichs berührt bzw. benetzt, da er so das Aufnahmewerkzeug in zwei voneinander gesonderte Druckzonen unterteilen kann, so dass Druckunterschiede besonders gut auf den Bead-Rohling wirken und stabil am Aufnahmewerkzeug ausgebildet werden können.
Was oben für die Reinigung des Kern-Beads nach der Entnahme aus dem Fluidbad gesagt wurde, gilt gemäß einer Weiterbildung des vorliegenden Verfahrens auch für den aus dem Bead-Fluidbad entnommenen Bead.
Es wird noch einmal ausdrücklich darauf hingewiesen, dass das Fluidbad zur Verfestigung des Kern-Beads und das Bead-Fluidbad zur Verfestigung des Bead-Rohlings in einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens das im Wesentlichen gleiche Fluidbad, jedenfalls vorzugsweise unter Verwendung des gleichen Fluids, sein kann.
Vorzugsweise wird zur sicheren Verfestigung des Wirkstoff-Beads ein thermisch verfestigbares Trägermaterial verwendet, insbesondere ein solches, welches durch Wärmeabgabe an eine Umgebung mit niedrigerer Temperatur thermisch verfestigbar ist.
Bei Verwendung eines thermisch verfestigbaren Trägermaterials können Wirkstoff-Beads besonders schonend und gleichzeitig sicher hergestellt werden, wenn das Fluidbad mit einem Temperaturgradienten in einer Einbringrichtung bereitgestellt wird, längs welcher die vorbestimmte Menge fließfähiger Mischung oder der Bead-Rohling in das Fluidbad bzw. Bead- Fluidbad eingebracht wird.
Dann kann der Temperaturgradient so gewählt sein, dass sich die Temperatur des Fluids des Fluidbades bzw. Bead-Fluidbades in Einbringrichtung in einem die Verfestigung der Mischung bzw. des Bead-Rohlings fördernden Sinne ändert.
Beispielsweise kann dann, wenn das Trägermaterial durch Abkühlung verfestigbar ist, sich die Temperatur des Fluidbads bzw. Bead-Fluidbads in Einbringrichtung verringern.
Dabei ist es vorteilhaft, wenn man als das Fluid des Fluidbads ein solches wählt, dessen Viskosität mit abnehmender Temperatur zunimmt, also das mit abnehmender Temperatur zähflüssiger wird. Dadurch wird nämlich die Sinkgeschwindigkeit des Kern-Beads im Fluid mit zunehmender Eindringtiefe verringert, so dass die Wärmeabgabe des Kern-Beads in das Fluid durch das Erreichen von Zonen geringerer Temperatur immer größer wird, was die Verfestigung des Kern-Beads beschleunigt.
Im bevorzugten Fall von Agarose als dem Trägermaterial kann die fließfähige Mischung in einem Temperaturbereich von 60°C bis 100°C, insbesondere von 65°C bis 85°C, besonders bevorzugt von etwa 70°C, bereitgestellt werden. Dies stellt die Fließfähigkeit des gelartigen Trägermaterials sicher. Das Fluidbad wird gemäß einer bevorzugten Weiterbildung der vorliegenden Erfindung derart temperiert bereitgestellt, dass die Einbringzone, in welche die fließfähige Mischung hinein dosiert eingebracht wird, eine Temperatur unter der Bereitstellungstemperatur aufweist, um ab dem Einbringen den Verfestigungsvorgang auszulösen. Bevorzugt ist die Temperatur der Einbringzone kleiner oder gleich der Geliertemperatur des verwendeten gelartigen Trägermaterials. Ein vorteilhafter Temperaturbereich der Einbringzone liegt zwischen 20°C und 50°C, bevorzugt zwischen 25°C und 48°C. Dadurch wird ein für das bei gelartigen Materialien herrschende Verfestigungsprinzip unvorteilhaftes Abschrecken der Mischung, insbesondere von Trägermaterial, vermieden.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Weiterbildung der vorliegenden Erfindung ist das Fluidbad derart temperiert bereitgestellt, dass es in seiner Entnahmezone, in welcher der Kern-Bead oder der Wirkstoff bead durch ein Bead-Aufnahmewerkzeug zur Entnahme aufgenommen wird, eine Temperatur von über dem Gefrierpunkt von Wasser aufweist, so dass etwaig im Trägermaterial vorhandenes Wasser nicht gefriert und somit die Verfestigung des gelartigen Trägermaterials nicht behindert.
Bei normalen Atmosphärendrücken ist daher eine Temperatur der Entnahmezone von 0,1 °C bis 10°C, insbesondere von 1 °C bis 5°C, schwerpunktmäßig von etwa 4°C, bevorzugt. Der oben diskutierte Temperaturgradient ist hier der Temperaturunterschied zwischen Einbringzone und Entnahmezone bezogen auf den Abstand dieser beiden Zonen voneinander.
Weiterhin kann vorgesehen sein, dass der Kern-Bead besonders sanft auf dem Fluidbadboden aufsetzt, um eine Beschädigung des Kern-Beads möglichst zu vermeiden.
Hierzu kann vorgesehen sein, dass das Verfahren weiterhin den Schritt eines Bereitstellens des Fluidbads mit einem das Fluidbad in einer Ein- bringrichtung, längs welcher die vorbestimmte Menge fließfähiger Mischung in das Fluidbad eingebracht wird, abschließenden Fluidbadboden umfasst. Dabei sollte der Fluidbadboden vorteilhafterweise eine konkave Oberfläche aufweisen, deren Boden-Krümmungsradius den Kern-Bead-Krümmungsradi- us des sich im Fluidbad aus der fließfähigen, verfestigbaren Mischung bildenden Kern-Beads um nicht mehr als 30 % übersteigt. Dann ist nämlich gewährleistet, dass sich der Kern-Bead an den Fluidbadboden so ausreichend anschmiegen kann, dass eine ausreichend niedrige Flächenpressung an dem aufliegenden Oberflächenbereich des Kern-Beads erzielt wird, dass eine Beschädigung desselben vermieden wird.
Die beim Auftreffen des Kern-Beads auf dem Fluidbadboden bewirkte Flächenpressung kann noch weiter dadurch verringert werden, dass der Boden- Krümmungsradius den Kern-Bead-Krümmungsradius um nicht mehr als 20 %, besonders bevorzugt um nicht mehr als 10 % übersteigt.
Dabei ist der benötigte Radius des Fluidbadbodens leicht ermittelbar: Die zur Herstellung eines Wirkstoff-Beads verwendete Menge aus fließfähigem, verfestigbarem Material ist in der Regel hochgenau bekannt, da diese ja in das Fluidbad dosiert werden soll. Somit genügt eine einfache Betrachtung der vorbestimmten Menge an fließfähiger Mischung und ihrer Dichte, um den Krümmungsradius des dadurch entstehenden Kern-Beads ausreichend genau vorherzubestimmen.
Das oben zum Verfestigen des Kern-Beads im Fluidbad unter Bereitstellung eines Temperaturgradienten darin Gesagten gilt ebenso für die vorteilhafte Verfestigung des oben definierten Bead-Rohlings, wenn dessen Umhüllungsmaterial thermisch verfestigbar ist.
Dann kann vorteilhafterweise ein Bead-Fluidbad mit einem Temperaturgradienten in einer Eingaberichtung, längs welcher der Bead-Rohling in das Bead-Fluidbad eingegeben wird, bereitgestellt werden. Dabei gilt wiederum, dass vorzugsweise der Temperaturgradient so gewählt ist, dass sich die Temperatur des Fluids des Bead-Fluidbades in Eingaberichtung in einem die Verfestigung des Bead-Rohlings vorgenannten Sinne ändert. Die obigen Ausführungen zum Temperaturgradienten des Fluidba- des gelten auch für das Fluidbad zur Verfestigung des Bead-Rohlings mit der Maßgabe, dass die Bereitstellungstemperatur des Umhüllungsmaterials an die Stelle der Bereitstellungstemperatur der fließfähigen Mischung tritt.
Ansonsten wird zur Erläuterung dieser Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf die obigen Ausführungen zur vorteilhaften Verfestigung des Kern-Beads verwiesen.
Ebenso gilt das oben zum bevorzugt mit konkaver Oberfläche ausgebildeten Fluidbadboden Gesagte auch für den Boden des zur Verfestigung der Umhüllung des Bead-Rohlings verwendeten Bead-Fluidbads. Auch hier wird wiederum hinsichtlich der Vorteile dieser Ausgestaltung auf die oben im Zusammenhang mit dem Fluidbadboden zur Aufnahme des Kern-Beads Gesagte verwiesen.
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend anhand der beiliegenden Figuren weiter erläutert. Es stellt dar:
Fig. 1 eine erste Ausführungsform eines Wirkstoff-Beads,
Fig. 2 eine zweite Ausführungsform eines Wirkstoff-Beads mit Umhüllung,
Fig. 3 den Verfahrensschritt des Einbringens einer fließfähigen, verfestigbaren Mischung aus Trägermaterial und biologisch aktivem Material in ein Fluidbad,
Fig. 4 den Vorgang des Absinkens der vorbestimmten Menge der fließfähigen und verfestigbaren Mischung in dem Fluidbad, Fig. 5 eine erste, die Schwerkraft nutzende Alternative zur automatisierten Entnahme des im Fluidbad verfestigten Beads,
Fig. 6 ein Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeug zur Handhabung des verfestigten Beads gemäß einer zweiten, Unterdruck nutzende Alternative,
Fig. 7 der Verfahrenschritt der Bereitstellung einer Umhüllung an einem ausreichend verfestigten Kern-Bead und
Fig. 8 ein Entnahmewerkzeug zur Handhabung eines Bead-Rohlings, umfassend einen Kern-Bead und eine unvollständig verfestigte Umhüllung um diesen.
In Figur 1 ist eine erste Ausführungsform eines Wirkstoff-Beads allgemein mit 10 bezeichnet. Der Wirkstoff-Bead 10 umfasst als ein Trägermaterial vorzugsweise ein Bio-Polymer, etwa Agarose, welche im menschlichen und tierischen Körper eingepflanzt besonders verträglich ist. Dem Trägermaterial wird im fließfähigen Zustand eine biologisch aktive Substanz beigemischt, etwa ein Wirkstoff oder ein Material, welches einen Wirkstoff erzeugt. Beispielsweise kann das biologisch aktive Material Insulin sein, wenn der Wirkstoff-Bead 10 als Depotmedikament genutzt wird.
Die fließfähige, formlose Masse aus Trägermaterial, in welche das biologisch aktive Material eingemischt ist, kann in die in Figur 1 dargestellte Kugelform gebracht und dann verfestigt werden.
Eine weitere mögliche Ausgestaltungsform eines Wirkstoff-Beads ist in Figur 2 mit 12 bezeichnet.
Dieser Wirkstoff-Bead 12 kann einen Bead 10 als Kern-Bead umfassen, welcher im Zustand des fertiggestellten Wirkstoff-Beads 12 mit einer Umhüllung 14 umgeben ist. Aus Gründen einer möglichst guten Verbindung von Kern- Bead 10 und Umhüllung 14 ist die Umhüllung wenigstens teilweise, Vorzugs- weise vollständig aus dem Trägermaterial des Kern-Beads gebildet, in welches das biologisch aktive Material eingemischt ist.
Wirkstoff-Beads 12 mit Umhüllung 14 können beispielsweise als Krebsmedikament verwendet werden. Hierzu kann in den Kern-Bead 10 eine Mehrzahl von Krebszellen eingebettet sein, welche durch die Umhüllung 14 am Wachstum gehindert werden. Dann, wenn die im Kern-Bead 10 eingebetteten Krebszellen den vom Kern-Bead bereitgestellten Raum ausgefüllt haben und kein weiteres Zellwachstum mehr möglich ist, geben diese Krebszellen einen chemischen Botenstoff ab, welcher das Zellwachstum der Krebszellen verlangsamt oder gar zum Erliegen bringt. Die Umhüllung 14 ist für diesen chemischen Botenstoff durchlässig, so dass er Gewebe erreichen kann, welches den Wirkstoff-Bead 12 umgibt. Dieses Gewebe kann das Gewebe einer an Krebs erkrankten Person sein, in welches der Wirkstoff-Bead eingepflanzt ist, so dass der von den Wirkstoff-Beads abgegebene Botenstoff das Zellwachstum der Krebszellen im Körper der erkrankten Person verlangsamen oder sogar zum Stillstand bringen kann.
In den Figuren 1 und 2 haben die Wirkstoff-Beads 10 und 12 vorzugsweise kugelförmige Gestalt. Die Darstellung von Kern-Bead 10 und Umhüllung 14 ist nicht maßstäblich.
In Figur 3 ist der Beginn einer Herstellungsphase zur Herstellung des Wirkstoff-Beads 10 bzw. des Kern-Beads 10 dargestellt. In einer Dosiervorrichtung, beispielsweise einer an sich bekannten Pipetierspitze 16 welche mit einer nicht dargestellten Pipetiervorrichtung gekoppelt sein kann, ist eine fließfähige, jedoch verfestigbare Mischung 18 aus dem Trägermaterial und dem darin eingemischten biologisch aktiven Material aufgenommen. Eine vorbestimmte Menge der fließfähigen Mischung 18 wird über die Pipetieröffnung 20 als Tropfen 22 ausgestoßen, welcher in ein Fluidbad 24 fällt, das in einen Behälter, etwa einem Probengefäß 26, bereitgestellt ist. Das vollständige Probengefäß 26 zeigt schematisiert Figur 4. Der Tropfen 22 sinkt im Fluidbad 24 längs der Schwerkraftwirkungsrichtung g zum Boden 28 des Probengefäßes 26 hin.
Vorzugsweise ist das Fluidbad 24 im Probengefäß 26 mit wenigstens zwei Temperierzonen 30 und 32 bereitgestellt, von welchen die erste Temperierzone 30 eine höhere Temperatur aufweist als die in Schwerkraftwirkungslängsrichtung darunter liegende zweite Temperierzone 32.
Die Bereitstellung unterschiedlicher Temperierzonen kann durch Vorsehen unterschiedlicher Heiz- oder/und Kühlmittel im Bereich der Temperierzone 30 und 32 erfolgen.
Da die meisten Fluide, insbesondere die für die Fluidbäder 24 bevorzugten Öle, einen positiven thermischen Ausdehnungskoeffizienten aufweisen, also mit zunehmender Temperatur mehr Volumen einnehmen, was gleichbedeutend ist mit abnehmender Dichte bei zunehmender Temperatur, wird mit einer wärmeren ersten Temperierzone 30 und einer kälteren zweiten Temperierzone 32 in der in Figur 4 gezeigten Anordnung eine stabile Schichtung erzielt.
Weiterhin ist als Fluid des Fluidbads 24 vorzugsweise ein Öl gewählt, dessen Viskosität mit abnehmender Temperatur zunimmt, so dass insbesondere in der zweiten Temperierzone 32 die Sinkgeschwindigkeit des Tropfen 22 aufgrund der zunehmenden Zähigkeit des Fluids abnimmt.
Das Trägermaterial der fließfähigen, verfestigbaren Mischung 18 ist vorzugsweise so gewählt, dass es sich bei Wärmeabgabe verfestigt, bis es eine gewisse Formstabilität aufweist.
Der Boden 28 des Probengefäßes 26 ist mit einem Krümmungsradius R ausgebildet, welcher den Krümmungsradius r der Außenfläche des erstarrenden Tropfens 22 um vorzugsweise nicht mehr als 30% übersteigt. Dadurch kann vermieden werden, dass ein möglicherweise noch nicht vollständig verfestigter Tropfen 22 in Anlageeingriff unter der Last seines Eigengewichts am Boden 28 des Probengefäßes 26 Schaden nimmt. Aufgrund der ähnlichen Krümmungsradien R und r ist die Anlagefläche längs welcher der sich verfestigende Tropfen 22 auf dem Boden 28 des Probengefäßes 26 aufliegt, so groß, dass die durch das Eigengewicht beim Aufliegen des Tropfens 22 auftretende Flächenpressung klein ist.
In Figur 5 ist eine erste alternative Ausführungsform gezeigt, mit welcher ein zu einem Bead verfestigter Tropfen 22 aus dem Fluidbad 24 der Figuren 3 und 4 entnommen werden kann.
Hierzu kann im Probengefäß 26 vor der Eingabe des Tropfens 22 in das Fluidbad 24 ein Bead-Schwerkraft-Aufnahmewerkzeug 34 mit einer daran ausgebildeten, vorteilhafterweise konkaven, Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche 36 bereitgestellt werden.
Der in das Fluidbad 24 eingebrachte Tropfen 22 der fließfähigen, verfestigbaren Mischung 18 sinkt in Schwerkraftwirkungsrichtung g vorteilhafterweise durch die unterschiedlichen Temperierzonen 30 und 32 ab und kommt unter Wirkung der Schwerkraft in Anlage an die Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche 36 des Bead-Schwerkraft-Aufnahmewerkzeugs 34. Mit dem Bead-Schwer- kraft-Aufnahmewerkzeug 34 kann der verfestigte Tropfen 22 als Kern-Bead 10 oder Wirkstoff-Bead 10 aus dem Fluidbad 24 entnommen werden.
Zur erleichterten Entnahme können in der Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche 36 Öffnungen vorgesehen sein, welche ein Abfließen von Fluid aus dem vorzugsweise konkaven Bereich der Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche 36 ermöglichen.
In Figur 6 ist ebenso grob schematisch wie in Figur 5 ein alternatives Bead- Unterdruck-Aufnahmewerkzeug 38 dargestellt, mit welchem ebenso ein Kern-Bead 10 oder Wirkstoff-Bead 10 gegriffen und transportiert werden kann.
Hierzu weist das Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeug 38 an seinem Funktionslängsende 40 eine ebenso vorzugsweise konkave Bead-Unterdruck-Kon- taktfläche 42 auf, an welcher über Öffnungen 44, die zu einem Arbeitsfluid- kanal 46 führen, ein Unterdruck anlegbar ist.
Hierzu weist das Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeug 38 an seinem dem Funktionslängsende 40 entgegengesetzten Kopplungslängsende 48 vorzugsweise eine Kopplungsausbildung 50 auf, mit welcher das Bead-Unter- druck-Aufnahmewerkzeug 38 mit einer nicht dargestellten Pipettiervorrich- tung gekoppelt sein kann, um über deren Pipettierkanal einen Unterdruck in dem Kanal 46 und damit an den Öffnungen 44 in der Bead-Unterdruck-Kon- taktfläche 42 zu erzeugen.
Der Bead 10 kann mit dem Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeug 38 aus dem Fluidbad 24 oder aus dem Probengefäß 26, aus welchem das Fluid zuvor entfernt wurde, entnommen werden.
Nachzutragen ist, dass das Bead-Schwerkraft-Aufnahmewerkzeug 34 während der Herstellung des Anlageeingriffs des sich verfestigenden Tropfens 22 mit der Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche 36 vorzugsweise relativ zum Probengefäß 26 des Fluidbads 24 ruht, um Beschädigungen des entstehenden Beads durch Bewegungen des Bead-Schwerkraft-Aufnahmewerkzeugs 34 zu vermeiden.
In Figur 7 ist gezeigt, wie der gemäß den zuvor beschriebenen Verfahrensschritten hergestellte Kern-Bead 10 in einem Bad 52 eines Umhüllungsmaterials eingetaucht ist, das in einem Behälter 54 bereitgestellt ist.
Vorzugsweise ist das Umhüllungsmaterial mit dem Trägermaterial der fließfähigen und verfestigbaren Mischung 18 identisch oder wenigstens kompati- bel. Daher ist auch das Umhüllungsmaterial vorzugsweise thermisch verfestigbar, ebenso wie das Trägermaterial der fließfähigen und verfestigbaren Mischung 18.
In das Bad 52 mit dem Umhüllungsmaterial gelangt der Kern-Bead 10, nachdem er von dem Fluid des Fluidbads 24 gereinigt wurde, so dass kein Fluid des Fluidbads 24 mehr an seiner Außenfläche anhaftet.
Da der Kern-Bead 10 beim Eintauchen in das Umhüllungsmaterialbad 52 üblicherweise eine niedrigere Temperatur aufweist als das Umhüllungsmaterialbad 52, haftet mit dem Eintauchen des Kern-Beads 10 in das Umhüllungsmaterialbad 52 ein Film von fließfähigem, jedoch verfestigbarem Umhüllungsmaterial an der Oberfläche des Kern-Beads 10.
In Figur 8 ist grob schematisch ein Werkzeug zur Entnahme eines Bea- d-Rohlings 12', umfassend einen im Wesentlichen verfestigten Kern-Bead 10 und eine unvollständig verfestigte Umhüllung 14' aus dem Umhüllungsmaterialbad 52 dargestellt.
Dieses im Teilschnitt dargestellte Entnahmewerkzeug 56 ist im Wesentlichen rohrförmig mit einer Aufnahmeöffnung 58 an seinem Funktionsende 60 um mit einem entgegengesetzten Kopplungslängsende 62, mit welchem das Entnahmewerkzeug 56 mit einer Unterdruckquelle, vorzugsweise wiederum mit einer zuvor bereits genannten nicht dargestellten Pipettiervorrichtung, koppelbar ist, um einem Aufnahmeraum 64 über eine Öffnung 66 einen Unterdruck zu erzeugen.
Mittels dieses Unterdrucks vom Kopplungslängsende 62 her kann ein Bead- Rohling 12' durch die Aufnahmeöffnung 58 in den Aufnahmeraum 64 hinein eingesaugt werden. Der Durchmesser des Aufnahmeraums 64 ist dabei vorzugsweise auf die zu erwartende Größe des späteren Wirkstoff-Beads 12 abgestimmt, so dass der eingesaugte Bead-Rohling 12' eine Kurvenwan- dung 67 längs einer geschlossen eine die Werkzeugachse W umlaufenden Bahn berührt.
Eine umlaufende Einlaufschräge 68 im Bereich der Aufnahmeöffnung 58 erleichtert die Aufnahme von Bead-Rohlingen 12' in den Aufnahmeraum 64. Ein radialer Vorsprung 70 am Längsende des Aufnahmeraums 64, welches der Aufnahmeöffnung 58 gegenüber liegt, dient als mechanischer Anschlag und axialer Bewegungsbegrenzung des Bead-Rohlings 12'.
Mit Hilfe des im Figur 8 gezeigten Entnahmewerkzeugs 8 kann der Bea- d-Rohling 12' wiederum in ein Bead-Fluidbad eingegeben werden, welches im Wesentlichen jenem der Figuren 4 und 5 entspricht, auf deren Beschreibung hiermit ausdrücklich verwiesen wird. Zur Abgabe des Bead-Rohlings 12' aus dem Aufnahmeraum kann in diesen vom Kopplungslängsende 48 ein Überdruck eingeleitet werden.
Der fertige Wirkstoff-Bead 12 kann aus dem Bead-Fluidbad wiederum mit den Werkzeugen 34 oder 38 entnommen werden, je nachdem welches physikalische Prinzip hierzu angewendet werden soll.
Die Entnahme aus dem Bead-Fluidbad geschieht nach ausreichender Verfestigung der zunächst unvollständig verfestigten Umhüllung 14'.
Nach der Entnahme des fertigen Wirkstoff-Beads 12 wird dieser wiederum vom Fluid des Bead-Fluidbads, welches mit dem Fluid des oben beschriebenen Fluidbads identisch sein kann, gereinigt.
Nach einer Endkontrolle kann der Wirkstoff-Bead 2 oder in seiner einfacheren Ausführung der Wirkstoff-Bead 10 seiner Bestimmung zugeführt werden.
Mit den hier vorgestellten Verfahren sind einzelne Schritte des Herstellungsprozesses zur Herstellung eines Wirkstoff-Beads 10 oder 12 automatisierbar, was eine Herstellung von Wirkstoff-Beads 10 bzw. 12 im industriellen Maßstab ermöglicht, was Qualität und Stückzahlen pro Zeiteinheit der Wirk- stoff-Beads 10 bzw. 12 betrifft.

Claims

Ansprüche
Verfahren zur automatisierten Herstellung von Wirkstoff-Beads (10; 12) mit einem gelartigen Trägermaterial, bevorzugt einem Bio-Polymer, wie etwa Agarose, und mit einem in das Trägermaterial eingebetteten biologisch aktiven Material, wie etwa einem Wirkstoff oder/und einem Wirkstoff erzeugenden Material, umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellen einer fließfähigen, verfestigbaren Mischung (18), umfassend das Trägermaterial und das biologisch aktive Material, b) Verfestigen eines Kern-Beads (10) durch Einbringen einer vorbestimmten Menge (22) der fließfähigen Mischung (18) in ein Fluidbad (24), vorzugsweise Flüssigkeitsbad, besonders bevorzugt Ölbad,
c) Entnehmen des Kern-Beads (10) aus dem Fluidbad (24),
dadurch gekennzeichnet, dass zur Durchführung des Schritts c) eine Bead-Kontaktfläche (36; 42) eines Bead-Aufnahmewerkzeugs (34; 38) verwendet wird und Schritt c) hierzu entweder den folgenden Unterschritt ca1 ) oder den folgenden Unterschritt cb1 ) umfasst:
ca1 ) Herstellen eines Anlageeingriffs zwischen dem Kern-Bead (10) und einer, vorzugsweise konkaven, Bead-Unterdruck- Kontaktfläche (42) eines Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeugs (38) mittels Unterdruck, oder
cb1 ) Herstellen eines Anlageeingriffs zwischen dem Kern-Bead (10) und einer, vorzugsweise konkaven, Bead-Schwerkraft- Kontaktfläche (36) eines Bead-Schwerkraft-Aufnahmewerkzeugs (34) in dem Fluidbad mittels Schwerkraft.
Verfahren nach Anspruch 1 ,
dadurch gekennzeichnet, dass Schritt ca1 ) vor dem Herstellen des Anlageeingriffs zwischen dem Kern-Bead (10) und der Bead-Kontaktfläche (36; 42) des Bead-Aufnahmewerkzeugs als Schritt ca2) ein Entleeren des Fluidbads (24) umfasst, in welchem sich der Kern-Bead (10) zunächst befindet.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, dass es den Schritt cb1 ) und im
Verfahrensablauf zeitlich vor diesem folgenden Schritt umfasst:
cb2) Bereitstellen der Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche (36) in
Schwerkraftwirkungsrichtung (g) mit Abstand von einer
Einbringstelle, an welcher die vorbestimmte Menge (22) der fließfähigen Mischung (18) in das Fluidbad (24) eingebracht wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass folgenden weiteren Schritt umfasst: e) Reinigen des Kern-Beads (10) durch Entfernen von Fluid des
Fluidbads (24) von dem Kern-Bead (10).
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass Schritt b) ein Aspirieren einer Menge der fließfähigen Mischung (18) und ein Dispensieren der
vorbestimmten Menge (22) der fließfähigen Mischung (18) in das Fluidbad (24) umfasst.
Verfahren nach Anspruch 5,
dadurch gekennzeichnet, dass das Dispensieren derart erfolgt, dass sich ein Tropfen mit der vorbestimmten Menge (22) der fließfähigen Mischung (18) von einer zum Aspirieren und Dispensieren verwendeten Pipettiervorrichtung löst, bevor die fließfähige Mischung (22) mit dem Fluid des Fluidbads (24) in Kontakt kommt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass es folgenden weiteren Schritt aufweist: f) Umhüllen des Kern-Beads (10) mit einem Umhüllungsmaterial, welches vorzugsweise das Trägermaterial oder ein zum Trägermaterial kompatibles Material umfasst.
8. Verfahren nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet, dass Schritt f) folgende Unterschritte umfasst:
f1 ) Einbringen des Kern-Beads (10) in ein Bad (52) aus fließfähigem, verfestigbarem Umhüllungsmaterial,
f2) Entnehmen eines Bead-Rohlings (12') aus Kern-Bead (10) mit daran anhaftendem Umhüllungsmaterial (14') aus dem Umhüllungsmaterial-Bad (52),
f3) Verfestigen des Beads durch Eingeben des Bead-Rohlings (12') in ein Bead-Fluidbad, vorzugsweise Bead-Flüssigkeitsbad, besonders bevorzugt Bead-Ölbad.
9. Verfahren nach einer Kombination aus dem Oberbegriff von Anspruch 1 mit den kennzeichnenden Merkmalen der Ansprüche 7 und 8 oder nach Anspruch 8,
dadurch gekennzeichnet, dass Schritt f2) ein Aufnehmen des Bead- Rohlings (12') mit einem, vorzugsweise abschnittsweise rohrförmigen, Bead-Rohling-Aufnahmewerkzeug (56) mittels Unterdruck umfasst, wobei vorzugsweise der Bead-Rohling (12') in einem im Bead-Rohling- Aufnahmewerkzeug (56) aufgenommenen Zustand einen Wandabschnitt des Bead-Rohling-Aufnahmewerkzeugs (56) benetzt, besonders bevorzugt längs eines geschlossen umlaufenden Benetzungsbereichs benetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9,
dadurch gekennzeichnet, dass es weiter folgenden Schritt umfasst: g) Entnehmen des Beads ( 2) aus dem Bead-Fluidbad,
wobei vorzugsweise zur Durchführung des Schritts g) eine Bead- Kontaktfläche (36; 42) eines Bead-Aufnahmewerkzeugs (34; 38) ver- wendet wird und Schritt g) hierzu entweder den folgenden Unterschritt ga1 ) oder den folgenden Unterschritt gb1 ) umfasst:
ga1 ) Herstellen eines Anlageeingriffs zwischen dem Bead (12) und einer, vorzugsweise konkaven, Bead-Unterdruck-Kontaktfläche (42) eines Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeugs (38) mittels Unterdruck, oder
gb1 ) Herstellen eines Anlageeingriffs zwischen dem Bead (12) und einer, vorzugsweise konkaven, Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche (36) eines Bead-Schwerkraft-Aufnahmewerkzeugs (34) in dem Fluidbad mittels Schwerkraft.
1 1 . Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10,
dadurch gekennzeichnet, dass es weiter folgenden Schritt umfasst: h) Reinigen des Beads (12) durch Entfernen von Fluid des Bead- Fluidbads von dem Bead.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial thermisch verfestigbar ist und der Schritt b) folgenden Schritt umfasst:
b1 ) Bereitstellen des Fluidbades (24) mit einem Temperaturgradienten in einer Einbringrichtung (g), längs welcher die vorbestimmte Menge (22) fließfähiger Mischung (18) in das Fluidbad (24) eingebracht wird, wobei der Temperaturgradient vorzugsweise so gewählt ist, dass sich die Temperatur des Fluids in Einbringrichtung (g) in einem die Verfestigung der Mischung (18) fördernden Sinne ändert.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial thermisch verfestigbar ist und der Schritt b) folgenden Schritt umfasst:
b2) Bereitstellen des Fluidbades (24) mit einem das Fluidbad (24) in einer Einbringrichtung (g), längs welcher die vorbestimmte Menge (22) fließfähiger Mischung in das Fluidbad (24) eingebracht wird, abschließenden Fluidbadboden (28), wobei der Fluidbadboden (28) eine konkave Oberfläche aufweist, deren Boden-Krümmungsradius (R) den Kern-Bead-Krümmungsradius (r) des sich im Fluidbad aus der fließfähigen, verfestigbaren Mischung (22) 5 bildenden Kern-Beads (10) um nicht mehr als 30 %, vorzugsweise um nicht mehr als 20 %, besonders bevorzugt um nicht mehr als 10 %, übersteigt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13 unter Einbeziehung des io Anspruchs 8,
dadurch gekennzeichnet, dass das Umhüllungsmaterial thermisch verfestigbar ist und der Schritt f3) folgenden Unterschritt umfasst:
f3.1 ) Bereitstellen des Bead-Fluidbades mit einem Temperaturgradienten in einer Eingaberichtung (g), längs welcher der Bead-Rohling i5 (12') in das Bead-Fluidbad eingegeben wird, wobei der Tempara- turgradient vorzugsweise so gewählt ist, dass sich die Temperatur des Fluids in Eingaberichtung (g) in einem die Verfestigung des Bead-Rohlings (12') fördernden Sinne ändert.
20 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 14 unter Einbeziehung des
Anspruchs 8,
dadurch gekennzeichnet, dass das Umhüllungsmaterial thermisch verfestigbar ist und der Schritt f3) folgenden Unterschritt umfasst:
f3.2) Bereitstellen des Bead-Fluidbades mit einem das Bead-Fluidbad 25 in einer Eingaberichtung (g), längs welcher der Bead-Rohling ( 2') in das Bead-Fluidbad eingegeben wird, abschließenden Bead- Fluidbadboden, wobei der Bead-Fluidbadboden eine konkave Oberfläche aufweist, deren Bodenflächen-Krümmungsradius den Bead-Krümmungsradius des sich im Bead-Fluidbad aus dem 30 Bead-Rohling bildenden Beads um nicht mehr als 30 %, vorzugsweise um nicht mehr als 20 %, besonders bevorzugt um nicht mehr als 10 %, übersteigt.
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