WO2012007150A1 - Transdermales therapeutisches system mit einem cholinesterase-hemmer - Google Patents

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Definitions

  • EP 1 047 409 B1, WO 99/34 782 and the Exelon® patch provide, for example, alpha-tocopherol.
  • the antioxidant alpha-tocopherol is described in the literature as causing allergic contact dermatitis. For example, refer to Dermatitis 2010 June 21 (3): 148-53 (Kosari, P., Alikhan, A., Sockolov, M.
  • DE 38 05 744 C2 and DE 38 44 992 B4 describe the use of the S - (-) - enantiomer of rivastigmine and one of its salts for systemic transdermal
  • EP 1 171 104 B1 and WO 00/64 418 describe a transdermal therapeutic matrix or a reservoir system with a basic or neutral active substance, for example
  • CONFIRMATION COPY Rivastigmine as well as a fully or partially neutralized acidic pressure-sensitive polyacrylate adhesive.
  • EP 2 292 219 A1 EP 1 959 937 and EP 2 286 802 describe a transdermal
  • WO 2011/076 621 A2 describes a transdermal therapeutic system with rivastigmine as the active ingredient in a reservoir with a polymer matrix which has neither hydroxyl nor carboxyl groups.
  • DE 698 30 095 T2 (priority 11. 04. 1997) describes a cosmetic or dermo-pharmaceutical patch for releasing a present in the form of particles water-soluble drug and additionally dissolved in an oil fat-soluble drug in the epidermis [0001].
  • avocado oil is also proposed by DE 198 82 916 Tl (priority 28. 12. 1997) (page 7) also in a list of oils for skin care and skin protection, but here in a gel composition.
  • the device for dispensing cosmetic active ingredients described in DE 199 11 262 A1 can also use the avocado oil, which in turn is listed in a large list of oils.
  • DE 600 28 642 T2 discloses avocado oil in a comprehensive list of oils for incorporation of a solubilized active substance, namely for a plaster containing magnetic particles, which inhibits the penetration of the active ingredient into the Promote skin [0009], wherein the plaster on the skin to achieve a cosmetic effect and / or a pharmaceutical treatment is to be performed [0001].
  • the object of the invention is a transdermal therapeutic system for the treatment of mild to moderate dementia of the type of Alzheimer's disease and containing a carbamate-type cholinesterase inhibitor such as rivastigmine for the treatment of mild-to-moderate dementia of the Alzheimer's type Disease.
  • the transdermal therapeutic system should (1) circumvent the frequent to very common side effects associated with oral administration, especially nausea, diarrhea, and vomiting. (2) Also, the transdermal therapeutic system should have better compliance than oral dosage forms. (3) Thus, the transdermal therapeutic system should allow a comfortable application to the skin and (4) provide good skin compatibility with good comfort and sufficient adhesive power. In addition, it should provide (5) high storage stability and (6) reliable performance. (7) The transdermal therapeutic system should be inexpensive to manufacture. (8) It should be usable for prolonged continuous release of active substances, in particular 1 to 7 days. (9) Finally, the transdermal therapeutic system without antioxidant should be provided.
  • the subject of the invention is now a transdermal therapeutic system
  • a drug-free adhesive layer is a layer that has not been loaded with active ingredient during manufacture.
  • its underlying object is achieved by a transdermal therapeutic system (TDS) with an optional avocado oil content.
  • TDS transdermal therapeutic system
  • a carbamate-type cholinesterase inhibitor such as rivastigmine a skin permeation can be achieved with which plasma levels can be achieved, the one
  • avocado oil and / or the palm oil act as cohesive, solubilizer and / or skin compatibility improver.
  • the active ingredient may also be provided as a physiologically acceptable salt, hydrate, solvate or derivative.
  • rivastigmine and / or at least one other carbamate-type cholinesterase inhibitor may be provided for the transdermal therapeutic system.
  • the transdermal therapeutic system of the invention may comprise one or more carbamate-type cholinesterase inhibitors, rivastigmine being that active agent or one of these agents.
  • the active ingredients can be dissolved in the active substance reservoir or homogeneously dispersed.
  • an active ingredient concentration of 0.1 to 40 and especially to 50 wt .-% and preferably 0.1 to 40 wt .-% (based on the total weight of the drug reservoir) may be provided.
  • an active compound concentration of 15 to 35 wt .-% and in particular about 30 wt .-% (based on the total weight of the drug reservoir) may be provided.
  • the at least one carbamate-type cholinesterase inhibitor may be dissolved in the drug reservoir or dispersed homogeneously.
  • avocado oil and / or palm oil (based on the total weight of the oil) may contain from 0 to 15% by weight
  • Drug reservoirs may be provided.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention may have a content of avocado oil and / or palm oil and an additional content of at least one further optional adjuvant, which contributes, for example, to opatisionsverêtung or to solubility improvement, in particular to improved solubility of the active ingredient.
  • the avocado oil and / or palm oil and the optional additional adjuvant can be dissolved in the active substance reservoir or homogeneously dispersed.
  • the active substance reservoir and / or the optional adhesive layer may comprise a pressure-sensitive polymer, in particular from the group of polyacrylates, silicones, block copolymers, polyisobutylenes, acrylate-hydrocarbon graft copolymers, in particular acrylate rubber graft copolymers, or comprise or consist of a pressure-sensitive mixture of several of these polymers.
  • the polyacrylate may, for example, be uncrosslinked polyacrylate and, in particular, uncrosslinked polyacrylate having carboxyl groups, such as DuroTak DT 87-235A.
  • Such uncrosslinked polyacrylate may be present, for example, in admixture with an uncrosslinked acrylate copolymer, for example a
  • Butyl methacrylate / methyl methacrylate copolymer such as Plastoid B.
  • the drug reservoir and / or the optional adhesive layer can be an acrylate [poly (ethylene butylene)] graft copolymer, acrylate [poly (ethylene propylene)] graft copolymer or acrylate- [poly (ethylene-butylene-propylene)] graft copolymer as acrylate-hydrocarbon graft copolymer or styrene-butadiene-styrene as block copolymer or consist thereof.
  • Acrylate hydrocarbon graft copolymers or acrylate rubber graft copolymers are known, for example, from US 5 625 005, US 6 642 298, US 6 670 417 and US 2020/0 068 515 Al.
  • a hydroxyl-functionalized acrylate polymer as the grafting base of the grafted hydrocarbon of the graft copolymer and or
  • a poly (ethylene-butylene) -macromer as a grafted hydrocarbon, in particular a Mw of about 4000 to 7200 (weight average),
  • transdermal therapeutic system of the invention for the drug reservoir and / or the optional adhesive layer
  • the poly (ethylene-butylene) macromers have terminal acrylic or acrylate groups and / or
  • acrylate hydrocarbon graft copolymers to be used according to the invention are an acrylate polymer having hydroxyl functional groups
  • Methacrylate groups (weight average Mw of macromolecular weight about 4000 to 7200), in particular an acrylate-hydrocarbon graft copolymer (hybrid adhesive) according to US 2010/0 068 515 AI Example 2 Sample B (weight average Mw of macromolecular weight about 4000 to 7200).
  • the acrylate-hydrocarbon graft copolymer may be modified with a natural or synthetic hydrocarbon-based tackifier.
  • adhesives include EP 0 836 506 B1 (eg [0016]), WO 95/018 603 A (eg pages 30-31) and US 2010/0 068 515 A1 (eg [0038] to [0039]).
  • the transdermal therapeutic system of the invention may have a content of a solubilizer, in particular a content of 1, 2-propanediol, dimethylacetamide and / or N-methylpyrrolidone.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention may have a content of cohesion promoter, in particular a content of polysiloxane.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention may have a content of adhesion promoter, in particular a content of one or more resins of natural or synthetic origin.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention may have a content of a permeation enhancer.
  • the transdermal therapeutic system of the present invention need not have an antioxidant content, and thus may be free thereof, for example, when the drug reservoir comprises or consists of a carboxyl-containing uncrosslinked polyacrylate such as DuroTak DT 87-235A.
  • transdermal therapeutic system of the present invention can be adjusted for drug skin permeation in vitro from 10 ⁇ g (micrograms) / (hr and system) to 5 mg / hr and system.
  • the level of active ingredient may be adjusted to a continuous release of active ingredient for a period of whole days ranging from 1 to 7 days.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention can be provided with an active ingredient-containing basis weight or with a weight of the active substance-containing surface or a weight per unit area of the active substance reservoir of 30 to 150 g / m 2 .
  • the transdermal therapeutic system according to the invention may have a skin-facing active substance-free layer, which may be provided with a basis weight of 10 to 40 g / m 2 and in particular 10 to 30 g / m 2 .
  • This layer may consist of an acrylate Vinyl acetate adhesive, which is preferably uncrosslinked, such as DuroTak DT 87- 4287.
  • This drug-free layer can improve the adhesive properties of the system. This layer has therefore not been loaded with active substance during production.
  • the stripping layer may be an active-substance-impermeable protective layer, for example a siliconized polyester film, which is peeled off before application to the skin
  • Rivastigmine was diluted in ethyl acetate. To the resulting solution was added an acrylate-hydrocarbon graft copolymer (hybrid adhesive), followed by
  • Solvent by the film was spread with coated homogenizer for 15 min at 60 ° C. On the dried adhesive film was a siliconized
  • a thin film of a surface weight of 10 to a maximum of 40 g / m 2 is applied to the skin side, which is a polymer from the group of polyacrylates, silicones, block copolymers, polyisobutylenes, acrylate Rubber hybrids or a pressure-sensitive mixture comprises or consists of a plurality of these polymers.
  • the acrylate-hydrocarbon graft copolymer (hybrid adhesive) was an acrylate polymer having functional hydroxyl groups as a graft base with grafted ethylene-butylene macromer terminated with methacrylate groups
  • Example 3 Weight average Mw of macromolecular weight about 4000, wherein the graft copolymer in Example 3 was crosslinked. Incidentally, reference can be made to Example 1.
  • Example 2 an acrylate-hydrocarbon graft copolymer (hybrid adhesive) according to US 2010/0 068 515 AI Example 2 Sample B (weight average Mw of macromolecular weight about 4000) was used. Incidentally, reference can be made to Example 1.
  • Rivastigmine was dissolved in ethyl acetate.
  • a polymer mixture namely non-crosslinked acidic acrylate adhesive (eg DuroTak DT 87-235A) with a butyl methacrylate / methyl methacrylate copolymer (eg Plastoid B), was added and homogenized. Thereafter, the obtained mixture was spread on a polyester film to a weight of 60 g / m 2 . The solvent was removed by drying the laminate at 60 ° C for 15 minutes.
  • Adhesive layer

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System mit einem Cholinesterase-Hemmer für die Behandlung von leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ der Alzheimer-Krankheit.

Description

Transdermales therapeutisches System mit einem Cholinesterase-Hemmer
Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TDS) mit einem Gehalt an einem Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ als Wirkstoff, beispielsweise mit
Rivastigmin.
Um Rivastigmin über ein transdermales System (TDS) zu verabreichen, ist nach dem Stand der Technik ein Antioxidans nötig, da sonst der Wirkstoff chemisch nicht stabil bleibt. EP 1 047 409 Bl, WO 99/34 782 und das Exelon® Patch sehen beispielsweise alpha-Tocopherol vor. Für das Antioxidans alpha-Tocopherol ist in der Literatur beschrieben, dass es allergische Kontakt-Dermatitis verursachen kann. Verwiesen sei beispielsweise auf Dermatitis 2010 June 21(3): 148-53 (Kosari, P., Alikhan, A., Sockolov, M. & Feldman, SR.: Vitamin E and allergic contact dermatitis), Dermatitis 2010 August 21(4): 199-202 (Adams, AK. & Connolly, SM.: Allergic contact dermatitis from vitamin E: the experience at Mayo Clinic Arizona, 1987 to 2007) und Dermatitis 2008 May- June 19(3): 154-6 (Ramirez Santos, A., Fernändez-Redondo, V., Perez Perez, L., Concheiro Cao, J. & Toribio, J.: Contact allergy from vitamins in cosmetic products).
Außerdem ist nach dem Stand der Technik eine Silikon-Klebeschicht erforderlich, um eine genügend starke Haftung auf der Haut zu erreichen. So wird in WO2007/064 407 AI
beschrieben, dass die Reservoirschicht (wie bei Exelon) zu geringe Klebkraft hat und es deswegen nötig ist, eine Silikon-Klebeschicht zu laminieren.
Ferner beschreiben DE 38 05 744 C2 und DE 38 44 992 B4 die Verwendung des S-(-)- Enantiomeren von Rivastigmin und eines seiner Salze für systemische transdermale
Verabreichung zur Behandlung von Dementia und Alzheimer-Krankheit.
EP 1 171 104 Bl und WO 00/64 418 beschreiben eine transdermale therapeutische Matrix bzw. ein Reservoir-System mit einem basischen oder neutralen Wirkstoff, beispielsweise
BESTÄTIGUNGSKOPIE Rivastigmin, sowie ein vollständig oder partiell neutralisiertes saures druckempfindliches Polyacrylat-Klebemittel.
EP 2 292 219 AI, EP 1 959 937 und EP 2 286 802 beschreiben ein transdermales
therapeutisches System mit Rivastigmin für AUC24h von 25 bis 450 ng*h/mL bei wiederholter einmaliger Tagesdosis.
Ferner beschreibt WO 2011/076 621 A2 ein transdermales therapeutisches System mit Rivastigmin als Wirkstoff in einem Reservoir mit einer Polymermatrix, die weder Hydroxyl- noch Carboxyl-Gruppen aufweist.
Auch die Verwendung von Avocadoöl für dermale und transdermale Applikationen ist bereits bekannt.
So beschreibt DE 698 30 095 T2 (Priorität 11. 04. 1997) ein kosmetisches oder dermo- pharmazeutisches Pflaster zur Freisetzung eines in Form von Partikeln vorliegenden wasserlöslichen Wirkstoffs und zusätzlich eines in einem Öl gelösten fettlöslichen Wirkstoffs in der Epidermis [0001]. Als Öl wird in einer großen Liste von Ölen unter anderem auch Avocadoöl vorgeschlagen. Avocadoöl wird auch von DE 198 82 916 Tl (Priorität 28. 12. 1997) (Seite 7) gleichfalls in einer Liste von Ölen zur Hautpflege und zum Hautschutz vorgeschlagen, hier allerdings in einer Gelzusammensetzung. Auch die in DE 199 11 262 AI (Anmeldetag 13. 03. 1999) beschriebene Vorrichtung zur Abgabe kosmetischer Wirkstoffe kann sich des Avocadoöls bedienen, das wiederum in einer großen Liste von Ölen angeführt wird. Zuletzt erwähnt DE 600 28 642 T2 (Priorität 31. 03. 1999) Avocadoöl in einer umfassenden Liste von Ölen zur Einarbeitung eines solubilisierten Wirkstoffs [0020] , und zwar für ein Pflaster mit einem Gehalt an magnetischen Partikeln, die die Penetration des Wirkstoffes in die Haut fördern [0009], wobei mit dem Pflaster auf der Haut eine kosmetische Wirkung erzielt und/oder eine pharmazeutische Behandlung durchgeführt werden soll [0001].
Die Verwendung von Avocadoöl ist auch für TDSe erwähnt worden, wurde jedoch seit längerem für TDSe nicht mehr aufgegriffen. So beschrieben DE 33 47 278 AI (Anmeldetag 28. 12. 1983) und DE 34 09 079 AI (Anmeldetag 13. 03. 1984) antiphlogistische
medizinisches Pflaster, für die jeweils in einer Liste von Ölen als Schleppmittel unter anderem Avocadoöl angeführt wurde (Seite 12 bzw. Seite 9). Ferner beschrieb DE 42 37 453 Cl (Anmeldetag 06. 11. 1992) ein TDS zur Abgabe eines speziellen Wirkstoffs, nämlich 17- ß-Estradiol, wobei Avocadoöl in einer umfangreichen Liste möglicher die Löslichkeit verbessernder Zusätze bzw. Hautpermeationsverbesserer angeführt wird (Seite 2 Zeile 64 bis Seite 3 Zeile 13).
Aufgabe der Erfindung ist es, ein transdermales therapeutisches System zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ der Alzheimer-Krankheit und mit einem Gehalt an einem Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ wie Rivastigmin für die Behandlung von leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ der Alzheimer-Krankheit vorzusehen.
Mit dem transdermalen therapeutischen System sollen (1) die mit oraler Gabe einhergehenden häufigen bis sehr häufigen Nebenwirkungen umgangen werden, insbesondere Übelkeit, Durchfall und Erbrechen. (2) Auch sollte das transdermale therapeutische System eine bessere Compliance als orale Arzneiformen aufweisen. (3) So sollte das transdermale therapeutische System eine bequeme Applikation auf die Haut erlauben und (4) eine gute Hautverträglichkeit bei gutem Tragekomfort und ausreichender Klebkraft bieten. Außerdem sollte es (5) eine hohe Lagerstabilität und (6) eine zuverlässige Wirksamkeit bieten. (7) Das transdermale therapeutische System sollte kostengünstig herzustellen sein. (8) Es sollte für eine lang anhaltende kontinuierliche Wirkstofffreigabe von insbesondere 1 bis 7 Tagen einsetzbar sein. (9) Schließlich sollte das transdermale therapeutische System ohne Antioxidans vorgesehen werden.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein transdermales therapeutisches System
- mit einer wirkstoffundurchlässigen Abdeckschicht,
- mit einem Wirkstoffreservoir mit
einem Gehalt an einem Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ,
einem druckempfindlichen Polymer sowie
einem fakultativen Gehalt an Avocadoöl und/oder Palmöl,
- mit einer fakultativen hautzugewandten wirkstofffreien Haftschicht und
- mit einer Abziehschicht.
Unter dem Begriff Polymer kann auch ein Polymergemisch verstanden werden. Unter einer wirkstofffreien Haftschicht ist eine Schicht zu verstehen, die bei der Herstellung nicht mit Wirkstoff beladen worden ist. Gemäß einer Ausriihrungsform der Erfindung wird die ihr zugrunde liegende Aufgabe durch ein transdermales therapeutisches System (TDS) mit einem fakultativen Gehalt an Avocadoöl gelöst. Der eingangs geschilderte Stand der Technik hat nicht erwarten lassen, dass sich mit Avocadoöl für einen Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ wie Rivastigmin eine Hautpermeation erzielen lässt, mit der sich Plasmaspiegel erreichen lassen, die eine
Behandlung von leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ der Alzheimer-Krankheit gestatten.
Denkbar ist, dass das Avocadoöl und/oder das Palmöl als Kohäsionsemiedriger, Solubilisator und/oder Hautverträglichkeitsverbesserer wirken.
Erfindungsgemäß kann für das transdermale therapeutische System Rivastigmin als
Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ vorgesehen sein. Der Wirkstoff kann auch als physiologisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder Derivat vorgesehen werden.
Erfindungsgemäß kann ferner für das transdermale therapeutische System Rivastigmin und/oder mindestens ein anderer Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ vorgesehen sein. Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System kann ein oder mehrere Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ umfassen, wobei Rivastigmin dieser Wirkstoff oder einer dieser Wirkstoffe sein kann.
Die Wirkstoffe können im Wirkstoffreservoir gelöst oder homogen dispergiert vorliegen.
Erfindungsgemäß kann für das transdermale therapeutische System eine Wirkstoff- Konzentration von 0,1 bis 40 und insbesondere bis 50 Gew.-% und vorzugsweise 0,1 bis 40 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht des Wirkstoffreservoirs) vorgesehen sein.
Ferner kann erfindungsgemäß für das transdermale therapeutische System eine Wirkstoff- Konzentration von 15 bis 35 Gew.-% und insbesondere etwa 30 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht des Wirkstoffreservoirs) vorgesehen sein.
Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System kann der mindestens eine Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ im Wirkstoffreservoir gelöst oder homogen dispergiert vorliegen. Für das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System können bis von 0 bis zu 15 Gew.-% Avocadoöl und/oder Palmöl (bezogen auf das Gesamtgewicht des
Wirkstoffreservoirs) vorgesehen sein.
Auch kann das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System einen Gehalt an Avocadoöl und/oder Palmöl und einen zusätzlichen Gehalt an mindestens einem weiteren fakultativen Hilfsstoff aufweisen, der beispielsweise zur ohäsionsverbesserung oder zur Löslichkeitsverbesserung beiträgt, insbesondere zu verbesserter Löslichkeit des Wirkstoffs.
Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System können das Avocadoöl und/oder Palmöl und der fakultative zusätzliche Hilfsstoff im Wirkstoffreservoir gelöst oder homogen dispergiert vorliegen.
Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System können das Wirkstoff- Reservoir und/oder die fakultative Haftschicht ein druckempfindliches Polymer insbesondere aus der Gruppe der Polyacrylate, Silikone, Blockcopolymere, Polyisobutylene, Acrylat- Kohlenwasserstoff-Propf-copolymere, insbesondere Acrylat-Kautschuk-Propf-copolymere, oder eine druckempfindliche Mischung mehrerer dieser Polymere umfassen oder daraus bestehen. Bei dem Polyacrylat kann es sich beispielsweise um unvernetztes Polyacrylat und insbesondere Carboxylgruppen aufweisendes unvernetztes Polyacrylat wie DuroTak DT 87- 235A handeln. Ein derartiges unvernetztes Polyacrylat kann beispielsweise im Gemisch mit einem unvernetzten Acrylat-Copolymer vorliegen, beispielsweise einem
Butylmethacrylat/Methylmethacrylat-copolymer wie Plastoid B.
So können bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System das Wirkstoff- Reservoir und/oder die fakultative Haftschicht ein Acrylat-[Poly-(ethylen-butylen)]-Pfropf- copolymeres, Acrylat-[Poly-(ethylen-propylen)]-Pfropf-copolymeres oder Acrylat-[Poly- (ethylen-butylen-propylen)]-Pfropf-copolymeres als Acrylat-Kohlenwasserstoff-Propf- copolymeres oder ein Styren-Butadien-Styren als Blockcopolymeres umfassen oder daraus bestehen. Acrylat-Kohlenwasserstoff-Propf-copolymere bzw. Acrylat-Kautschuk-Propf-copolymere sind beispielsweise bekannt aus US 5 625 005, US 6 642 298, US 6 670 417 sowie US 2020/0 068 515 AI.
So kann bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System für das
Wirkstoff-Reservoir und/oder die fakultative Haftschicht
- ein durch Hydroxylgruppen funktionalisiertes Acrylat-polymeres als Pfropfgrundlage des aufgepfropften Kohlenwasserstoffs des Pfropf-copolymeren und oder
- ein Poly-(ethylen-butylen)-Macromeres als aufgepfropfter Kohlenwasserstoff, insbesondere eines Mw von etwa 4000 bis 7200 (Gewichtsmittel),
vorgesehen sein.
Ferner können bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System für das Wirkstoff-Reservoir und/oder die fakultative Haftschicht
- das Poly-(ethylen-butylen)-Macromere endständige Acryl- oder Acrylatgruppen aufweisen und/oder
- die Hydroxylgruppen des Acrylat-polymeren vernetzt sein, insbesondere durch Aluminium- tris-acetylacetonat.
Beispiele für erfindungsgemäß zu verwendende Acrylat-Kohlenwasserstoff-Propf- copolymere sind ein Acrylat-polymer mit funktionellen Hydroxyl-Gruppen als
Propfgrundlage mit aufgepfropftem Ethylen-Butylen-Makromer mit endständigen
Methacrylat-Gruppen (Gewichtsmittel Mw des Makromer-Molekulargewichts etwa 4000 bis 7200), insbesondere ein Acrylat-Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymer (Hybrid-Klebstoff) gemäß US 2010/0 068 515 AI Example 2 Sample B (Gewichtsmittel Mw des Makromer- Molekulargewichts etwa 4000 bis 7200).
Ferner kann bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System das Acrylat- Kohlenwasserstoff-Propf-copolymere mit einem Klebemittel (tackifier) auf natürlicher oder synthetischer Kohlenwasserstoff-basis modifiziert sein. Beispiele für Klebemittel beschreiben u.a. EP 0 836 506 Bl (z.B. [0016]), WO 95/018 603 A (z.B. Seiten 30-31) und US 2010/0 068 515 AI (z.B. [0038] bis [0039]). Auf die Offenbarung dieses Stands der Technik wird vollinhaltlich Bezug genommen. Ferner kann das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System einen Gehalt an einem Lösungsvermittler, insbesondere einen Gehalt an 1 ,2-Propandiol, Dimethylacetamid und/oder N-Methylpyrrolidon aufweisen.
Ferner kann das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System einen Gehalt an Kohäsionsförderer, insbesondere einen Gehalt an Polysiloxan aufweisen.
Ferner kann das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System einen Gehalt an Klebkraftförderer, insbesondere einen Gehalt an einem oder mehreren Harzen natürlichen oder synthetischen Ursprungs aufweisen.
Ferner kann das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System einen Gehalt an einem PermeationsfÖrderer aufweisen.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System muss jedoch keinen Gehalt an einem Antioxidanz aufweisen, kann also frei davon sein, beispielsweise wenn das Wirkstoff- Reservoir ein Carboxylgruppen aufweisendes unvernetztes Polyacrylat wie DuroTak DT 87- 235 A umfasst oder daraus besteht.
Ferner kann das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System auf eine Wirkstoff- Hautpermeation in vitro von 10 \x.g (Mikrogramm)/(h und System) bis 5 mg/(h und System) eingestellt sein.
Ferner kann bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System der Gehalt an Wirkstoff auf eine kontinuierliche Wirkstoff- Freigabe für eine Dauer von ganzen Tagen des Bereichs von 1 bis 7 Tagen eingestellt sein .
Schließlich kann das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System mit einem wirkstoffhaltigen Flächengewicht bzw. mit einem Gewicht der wirkstoffhaltigen Fläche bzw. einem Flächengewicht des Wirkstoff-Reservoirs von 30 bis 150 g/m2 vorgesehen sein.
Ferner kann das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System eine hautzugewandte wirkstofffreie Schicht aufweisen, die mit einem Flächengewicht von 10 bis 40 g/m2 und insbesondere 10 bis 30 g/m2 vorgesehen sein kann. Diese Schicht kann aus einem Acrylat- Vinylacetat-Klebstoff bestehen, der vorzugsweise unvernetzt ist, wie etwa DuroTak DT 87- 4287. Diese wirkstofffreie Schicht kann die Klebeigenschaften des Systems verbessern. Diese Schicht ist also bei der Herstellung nicht mit Wirkstoff beladen worden.
Die Abziehschicht kann eine wirkstoffundurchlässige Schutzschicht sein, beispielsweise eine silikonisierte Polyesterfolie, die vor dem Aufbringen auf die Haut abgezogen wird
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Es wurde Rivastigmin in Ethylacetat verdünnt. Zu der erhaltenen Lösung wurde ein Acrylat- Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymeres (Hybrid-Klebstoff) hinzugefügt, wonach
homogenisiert wurde. Zum erhaltenen Homogenisat wurde Avocadoöl hinzugegeben, wonach bis zur Homogenität gemischt wurde. Die erhaltenen Mischung wurde auf eine Polyesterfolie bis zu einem Gewicht von 60 g Homogenisat/m aufgestrichen. Danach wurde das
Lösungsmittel entfernt, indem die Folie mit aufgestrichenem Homogenisat 15 min bei 60 °C getrocknet wurde. Auf den getrockneten Klebstoff-Film wurde eine silikonisierte
Polyesterfolie kaschiert. Der folgenden Tabelle sind Mengenangaben zu entnehmen.
Bestandteil Nass [g] Trocken [% m/m]
Rivastigmin 0,7 10,0
Ethylacetat 2,5 0,0
Hybrid-Klebstoff 14,0 80,0
(Feststoffgehalt 40,07 % m/m)
Avocadoöl 0,7 10,0
Um das zu starke Anfluten des Wirkstoffes zu verhindern, wird auf der Hautseite ein dünner Film von einem Flächengewicht von 10 bis maximal 40 g/m2 aufgebracht, der ein Polymer aus der Gruppe der Polyacrylate, Silikone, Blockcopolymere, Polyisobutylene, Acrylat- Kautschuk-Hybride oder eine druckempfindliche Mischung mehrerer dieser Polymere umfasst oder daraus besteht.
Beispiel 2 bis 3
Für diese Beispiele wurde als Acrylat-Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymeres (Hybrid- Klebstoff) ein Acrylat-polymer mit funktionellen Hydroxyl-Gruppen als Propfgrundlage mit aufgepfropftem Ethylen-Butylen-Makromer mit endständigen Methacrylat-Gruppen
(Gewichtsmittel Mw des Makromer-Molekulargewichts etwa 4000) eingesetzt, wobei das Propf-copolymer in Beispiel 3 vernetzt war. Im übrigen kann auf Beispiel 1 verwiesen werden.
Beispiel 4
Für dieses Beispiel wurde ein Acrylat-Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymer (Hybrid- Klebstoff) gemäß US 2010/0 068 515 AI Example 2 Sample B (Gewichtsmittel Mw des Makromer-Molekulargewichts etwa 4000) eingesetzt. Im übrigen kann auf Beispiel 1 verwiesen werden.
Beispiel 5
Es wurde Rivastigmin in Ethylacetat gelöst. Zu dieser Lösung wurde ein Polymergemisch, und zwar nicht vernetzter saurer Acrylat-Klebstoff (z.B. DuroTak DT 87-235A) mit einem Butylmethacrylat/Methylmethacrylat-copolymer (z.B. Plastoid B), hinzugefügt und homogenisiert. Danach wurde die erhaltene Mischung auf eine Polyesterfolie bis zu einem Gewicht von 60 g/m2 aufgestrichen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, indem das Laminat 15 min bei 60 °C trocknete. Auf den getrockneten Klebstofffilm wurde ein ebenfalls getrockneter Acrylat-Vinylacetat-Film (z.B. DuroTak DT 87-4287) mit einem Flächengewicht von 17 g/m2 kaschiert. Auf das zweischichtige Klebstofflaminat wurde eine silikonisierte Polyesterfolie kaschiert. Reservoirschicht:
Figure imgf000011_0001
Klebeschicht:
Figure imgf000011_0002
DT 87-235 A vgl. z.B. US 2010/0 087 768 AI DT 87-4287 vgl. z.B. US 2010/0 087 768 AI Plastoid B vgl. z.B. WO 2007/0 64 407

Claims

Patentansprüche
1. Transdermales therapeutisches System
- mit einer wirkstoffundurchlässigen Abdeckschicht,
- mit einem Wirkstoffreservoir mit einem Gehalt an
- mindestens einem Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ als Wirkstoff,
- einem druckempfindlichen Polymer sowie
- gegebenenfalls Avocadoöl und/oder Palmöl,
- mit einer fakultativen hautzugewandten wirkstofffreien Haftschicht und
- mit einer Abziehschicht.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 mit Rivastigmin als
Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 mit Rivastigmin und mindestens einem weiteren Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ.
4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 2 oder 3 mit einer Wirkstoff- Konzentration von 0,1 bis 40 und insbesondere bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 35 Gew.- % und insbesondere von etwa 30 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht des
Wirkstoffreservoirs).
5. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden
Ansprüche, bei dem der mindestens eine Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ im Wirkstoffreservoir gelöst oder homogen dispergiert vorliegt.
6. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden
Ansprüche mit bis zu 15 Gew.-% Avocadoöl und/oder Palmöl (bezogen auf das
Gesamtgewicht des Wirkstoffreservoirs).
7. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden
Ansprüche mit einem Gehalt an Avocadoöl und/oder Palmöl und einem zusätzlichen Gehalt an mindestens einem Hilfsstoff, insbesondere zur Kohäsionsverbesserung und/oder
Löslichkeitsverbesserung.
8. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden
Ansprüche, bei dem das Avocadoöl und/oder Palmöl und der fakultative zusätzliche Wirkstoff im Wirkstoffreservoir gelöst oder homogen dispergiert vorliegen.
9. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden
Ansprüche, bei dem das Wirkstoff-Reservoir und/oder die fakultative hautzugewandte wirkstofffreie Schicht ein druckempfindliches Polymer insbesondere aus der Gruppe der Polyacrylate, Silikone, Blockcopolymere, Polyisobutylene, Acrylat-Kohlenwasserstoff-Propf- copolymere, insbesondere Acrylat- autschuk-Propf-copolymere, oder eine
druckempfindliche Mischung mehrerer dieser Polymere umfasst oder daraus besteht.
10. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9, bei dem das Wirkstoff-Reservoir und/oder die fakultative hautzugewandte wirkstofffreie Schicht ein Acrylat-[Poly-(ethylen- butylen)]-Pfropf-copolymeres als Acrylat-Kohlenwasserstoff-Propf-copolymeres oder ein Styren-Butadien-Styren als Blockcopolymeres umfasst oder daraus besteht.
11. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9 und/oder 10 mit
- einem durch Hydroxylgruppen funktionalisierten Acrylat-polymeren als Pfropfgrundlage des aufgepfropften Kohlenwasserstoffs des Pfropf-copolymeren und/oder
- einem Poly-(ethylen-butylen)-Macromeren als aufgepfropfter Kohlenwasserstoff, insbesondere eines Mw von etwa 4000 bis 7200 (Gewichtsmittel).
12. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9 und/oder 10 und/oder 11, bei dem
- das Poly-(ethylen-butylen)-Macromere endständige Acryl- oder Acrylatgruppen aufweist.
13. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der Ansprüche 9 bis 12, bei dem das Acrylat-Kohlenwasserstoff-Propf-copolymere mit einem Klebemittel (tackifier) auf natürlicher oder synthetischer Kohlenwasserstoff-basis modifiziert ist.
14. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Wirkstoff-Reservoir unvernetztes Polyacrylat und insbesondere Carboxylgruppen aufweisendes unvernetztes Polyacrylat, vorzugsweise DuroTak DT 87- 235 A umfasst oder daraus besteht
15. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 14, bei dem das System und insbesondere das Wirkstoff-Reservoir frei von Antioxidanz ist.
16. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Gehalt
- an einem Lösungsvermittler, insbesondere mit einem Gehalt an 1,2-Propandiol,
Dimethylacetamid und/oder N-Methylpyrrolidon, und/oder
- an Kohäsionsförderer, insbesondere mit einem Gehalt an Polysiloxan, und/oder
- an Klebkraftförderer, insbesondere mit einem Gehalt an einem oder mehreren Harzen natürlichen oder synthetischen Ursprungs.
17. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das System auf eine Wirkstoff-Hautpermeation in vitro von 10 μg (Mikrogramm)/(h und System) bis 5 mg/(h und System) eingestellt ist.
18. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Wirkstoff auf eine kontinuierliche Wirkstoff-Freigabe für eine Dauer von ganzen Tagen des Bereichs von 1 bis 7 Tagen eingestellt ist.
19. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Flächengewicht des Wirkstoff-Reservoirs von 30 bis 150 g/m und/oder einem Flächengewicht der fakultativen hautzugewandten wirkstofffreien Haftschicht von 10 bis 40 g/m2.
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