WO2011160268A1 - 取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物、制备方法及在药物中的应用 - Google Patents

取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物、制备方法及在药物中的应用 Download PDF

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carbon chain
propofol
group
ester
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张文胜
杨俊�
刘进
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四川大学华西医院
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    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Definitions

  • Phosphate compound substituted phenolic hydroxy acid ester preparation method and application in medicine.
  • the compound can be used as a sedative hypnotic and/or anesthetic drug administered intravenously or intravenously.
  • Propofol (Propofol, chemical name: 2,6-diisopropylphenol) is a sedative that is currently widely used in the induction, maintenance, and intensive care of general anesthesia. Propofol has the characteristics of rapid onset and fast inactivation. Since its first clinical report in 1977, it has been gradually promoted and applied worldwide. Since the solubility of propofol in water is only 146 mg/L, the currently clinically applied preparation is prepared from 1% propofol, 10% soybean oil, 2. 25% glycerol and 1.2% refined egg yolk lecithin. As a 0/W emulsion, this dosage form is still widely used in countries all over the world.
  • disodium edetate is also added as an inhibitor of bacterial growth.
  • the formulation is a white emulsion liquid, pH 7.0 is slightly viscous, easy to inject, stable at room temperature, insensitive to light, and encapsulated in ampoules in nitrogen.
  • this preparation still has many disadvantages.
  • various stabilizers and solubilizers added are inevitably susceptible to some allergic reactions; soybean oil, lecithin, etc.
  • propofol succinic acid monoester sodium salt described in WO200213810 is a water-soluble 2,6-diisopropylphenol derivative, but it is unstable in an aqueous solution and also limits water solubility2. Development and application of 6-diisopropylphenol prodrugs. Summary of the invention
  • the present invention will first provide a phosphate compound which replaces a phenolic hydroxyester. On the basis of this, the present invention further provides a process for preparing the compound and the use of the compound in medicine.
  • the phosphate compound of the substituted phenolic hydroxy acid ester of the present invention has a structure of the formula (I)
  • Y is a linear carbon chain of C r4 , preferably the linear carbon chain Y is a saturated carbon chain, in particular, the linear carbon chain Y is -CH 2 -CH 2 - or - CH 2 -CH 2 - CH 2 - is optimal; M 2 is the same or each is hydrogen, an alkali metal ion, a protonated amine or a protonated amino acid.
  • the linear carbon chain Y in the structure of the compound of the above formula (I) is in the form of a simple linear carbon chain, and may have at least one H on its carbon chain including a mercapto group, an ethyl group, a cyclopropyl group, A form substituted with a substituent such as a hydroxy group, a thiol group, an amino group or a substituted amino group.
  • the compound of the present invention having the structure of the above formula (I) is a compound having a water-soluble property as a propofol prodrug, and the aqueous solution thereof is stable.
  • Formulated in a pharmaceutically acceptable solution form as a centrally inhibited drug that exerts sedative, hypnotic and/or anesthetic effects on animals or humans by intravenous or extravascular routes, and is widely present in the body after alkaline phosphatase action in the body.
  • the phosphate can be quickly removed and further decomposed to release the substituted phenol structure (propofol) to produce sedative hypnosis and/or anesthetic effect, thereby effectively overcoming the hydroxy group in the substituted phenol structure to be easily oxidized and poorly water-soluble.
  • the shortcomings also increase the stability of the prodrug in vitro, and have the characteristics of being stable in vitro and rapidly decomposing into the body.
  • the phosphate, hydroxy acid or the corresponding esterified product released by the compound of the formula (I) is not toxic to the human body.
  • the phosphate compound of the formula (I) which replaces the phenolic hydroxy acid ester of the present invention can be suitably used as a central inhibitory drug which exerts sedative, hypnotic and/or anesthetic effects on animals or humans by intravenous or extravascular routes. The role and effect.
  • a typical preparation method of the above-mentioned substituted phenolic hydroxy acid ester phosphate compound can be carried out by using 2,6-diisopropylphenol (II) as a raw material, and the following steps are carried out:
  • a diacid monoester intermediate (IV) of 2,6-diisopropylphenol in addition to the use of the dianhydride compound (III), 2,6-diisopropylphenol (II) and the like can be obtained.
  • Molar diacid compound ( ⁇ ) In the presence of an equimolar amount of N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) condensing agent and a catalytic amount of 4-diaminopyridine, the precipitate in the reactant is filtered after sufficient reaction at (TC-room temperature) The filtrate is distilled off to obtain the diacid monoester intermediate (IV).
  • the crude diacid monoester intermediate (IV) can be further recrystallized from cyclohexane/ethyl acetate or other suitable solvent. , to obtain a refined intermediate (IV).
  • the halogenated intermediate (VII) is acidified by esterification with phosphoric acid in the presence of a tertiary amine compound such as triethylamine or pyridine, and further with an alkali metal base or an amine or amino acid having a basic amino group.
  • the salt is formed under basic conditions to obtain a phosphate compound in which the target product represented by the formula (I) is substituted for the phenolic hydroxy acid ester.
  • the reaction process is as follows:
  • the hydrazine in the diacid compound ( ⁇ ) or the dianhydride compound ( III ) in the reaction formula is a linear carbon chain of -4 , of which -CH 2 is preferred. -CH 2 - or - CH 2 - (3 ⁇ 4-(3 ⁇ 4-.
  • the sulfonyl halide reagent is generally selected from the group consisting of fluorenyl phthalide or fluorenyl hydrazide, X is a halogen atom, preferably C1; NaX The 'X' in the 'X-, Br- or halogen ion of the plant, may preferably be a plant.
  • the target product (I) can be the corresponding hydrogen Or an alkali metal ion, a protonated amine or a protonated amino acid.
  • the above preparation process can generally be selected to include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, benzene, toluene, petroleum ether, cyclohexane, n-hexane, acetonitrile, acetone, DMF, DMS0, tetrahydrofuran, It is carried out in at least one of a plurality of common reaction solvent media such as diethyl ether, triethylamine, and pyridine.
  • a general tertiary compound such as pyridine or triethylamine can be usually selected.
  • the above formula (I) structure of the present invention replaces the phosphate compound of the phenolic hydroxy acid ester, so that 2,6-diisopropylphenol (propofol) forms a phosphate derivative of the hydroxy acid ester thereof, and Further forming a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable salt with a base or a group containing a basic group, improving the water solubility of propofol, and rapidly decomposing it in the body, thereby increasing the stability of the prodrug in vitro, and thus
  • the use of central inhibitory drugs that produce sedative, hypnotic and/or anesthetic effects on animals or humans via intravenous or extravascular routes increases the range of applications of propofol prodrugs.
  • Fig. 1 is a graph showing the in vitro plasma decomposition of propofol hydroxybutyrate phosphate of the present invention.
  • Figure 2 is a graph showing the in vitro plasma in vivo decomposition of propofol hydroxyvalerate phosphate of the present invention.
  • the crude solution of 7.5 g of the iodine intermediate (VII) was dissolved in 100 ml of acetonitrile, and then 9 g of 85% phosphoric acid and 13 g of triethylamine were mixed with 50 ml of acetonitrile, and the latter solution was added to the acetonitrile solution containing the crude intermediate (VII).
  • the plate was free of raw materials, the reaction was stopped, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was mixed with 100 ml of 3N hydrochloric acid to obtain a turbid liquid, and the aqueous layer was extracted several times with 100 ml of dichloromethane solution, and the organic layer was combined.
  • the layer was evaporated under reduced pressure to give a crude product (yield) of the yellow ester of yt.
  • the crude product was added with a sodium hydroxide solution of decyl alcohol, adjusted to pH 9, and the decyl alcohol was evaporated under reduced pressure.
  • 30 ml of ethyl acetate and 15 ml of acetone were added to precipitate a large amount of white solid, which was refluxed at 70 ° C for 10 minutes, and then allowed to stand for cooling.
  • the white crystals of the product (I) of propofol ⁇ -hydroxybutyrate was obtained by the white crystals of the product (I) of propofol ⁇ -hydroxybutyrate.
  • the succinic acid and 0. 02g were added in an amount of 13.3g of succinic acid and 0. 02g.
  • the above iodine product (VII) was dissolved in 100 ml of acetonitrile, and another 9 g of 85% phosphoric acid and 13 g of triethylamine were mixed with 50 ml of acetonitrile, and the latter solution was added to a crude iodine solution in acetonitrile to react at 65 °C.
  • the plate is free of raw materials, the reaction is stopped, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is mixed with 100 ml of 3N hydrochloric acid to obtain a turbid liquid.
  • the aqueous layer is extracted several times with 100 ml of dichloromethane solution, and the organic layer is combined and evaporated under reduced pressure.
  • FRR Forepaw Righting Reflex
  • the mice were administered with tail vein injection, and the disappearance of Forepaw Righting Reflex (FRR) was used as the endpoint of the anesthesia. The fore paw reflex was restored to the anesthesia recovery index.
  • FRR Forepaw Righting Reflex
  • the propofol hydroxyvalerate phosphate disodium salt ED 5 of the present invention was 152 mg/kg, 95% confidence interval was 131-161 ⁇ 2 g/kg, and ED 5 was obtained from the DiprivanTM control group. At 5.9 mg/kg, the 95% confidence interval was 5.1 to 7.9 mg/kg. In ED 5 .
  • the propofol hydroxyvalerate phosphate disodium salt group of the present invention had a righting reflex disappearance time of 180.8 ⁇ 45.6 seconds and a recovery time of 500.1 ⁇ 114.6 seconds, and its onset time was significantly longer than that of Dipley.
  • the DiprivanTM control group (onset time was 19 ⁇ 3 seconds and recovery time was 260.2 ⁇ 121.6 seconds). It is indicated that propofol hydroxyvalerate phosphate disodium salt also has an exact, reversible anesthetic effect.
  • the compound of the present invention causes 2,6-diisopropylphenol (propofol) to form a phosphate derivative of a hydroxy acid ester thereof, and further forms a pharmaceutically acceptable drug with a base or a group containing a basic group.
  • the use of salt improves the water solubility of propofol and allows it to rapidly decompose in the body, increasing the stability of the prodrug in vitro, thus allowing sedative and hypnotic and/or anesthesia to animals or humans via intravenous or extravascular routes.
  • the application of central inhibitory drugs has increased the scope of application of propofol prodrugs, with positive significance and good prospects, and is suitable for industrial applications.

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Description

取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物、 制备方法及在药物中的应用
技术领域
取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物、 制备方法及在药物中的应用。 该化 合物可作为经静脉途径或静脉外途径给药的镇静催眠和 /或麻醉药物使用。 背景技术
丙泊酚（Propofol , 化学名： 2, 6-二异丙基苯酚）， 是目前临床上广泛应 用的全身麻醉诱导、 维持及重症监护时的镇静药物。 丙泊酚具有起效快， 代 谢失活快的特点， 自 1977首次作出临床报告以来，逐步在全世界范围内得以 推广应用。 由于丙泊酚在水中的溶解度仅为 146mg/L, 因此目前临床应用的 制剂是由 1%丙泊酚， 10%大豆油， 2. 25%甘油和 1. 2%精制蛋黄卵磷脂等配制而 成的 0/W型乳剂， 至今这种剂型仍在世界各国广泛应用。 例如在美国， 还加 入 0. 005%依地酸二钠， 作为细菌生长的抑制剂。 该制剂为白色乳状液体， pH7. 0 稍有粘性， 易于注射， 在室温下稳定， 对光不敏感， 以氮气封装在安 瓿中。 但这种制剂仍然有许多缺点。 例如， 作为注射用的乳剂， 加入的各种 稳定剂及增溶剂不可避免地易引起一些过敏反应； 制剂中加入的大豆油、 卵 磷脂等容易滋生细菌， 必须在严格无菌操作下配制， 而且开启后不能储存； 较大的油滴可能导致栓塞； 可能会引起心脏方面的毒副作用等， 且此类制剂 也不能克服丙泊酚易被氧化变质的缺点。 这些问题都在一定程度上限制了 2， 6-二异丙基苯酚的使用。
解决 2， 6-二异丙基苯酚上述缺点的一些化学方法目前已有报道，基本是 通过修饰 2，6-二异丙基苯酚中的羟基而制得的一些水溶性前药， 如 WO200213810披露的丙泊酚璘酸酯等。 但此类化合物中有些无法实现在体内 快速释放出 2， 6-二异丙基苯酚， 不能起到迅速诱导麻醉的效果。 又如 WO2003059255 中描述的前药， 其水解后会释放出可能引起副作用的甲醛分 子。 又如 WO200213810中描述的丙泊酚琥珀酸单酯钠盐， 是一种水溶性大的 2, 6-二异丙基苯酚衍生物， 但其在水溶液中不稳定， 也限制了水溶性 2， 6-二 异丙基苯酚前体药物的开发与应用。 发明内容
鉴于上述情况， 本发明将首先提供一种取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合 物， 在此基础上本发明将进一步提供一种该化合物的制备方法， 以及该化合 物在药物中的应用。 本发明所称的取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物， 其结构如式（ I )所
Figure imgf000004_0001
式中的 Y为 Cr4的直链碳链， 优选的是该直链碳链 Y为饱和碳链， 特别是以 该直链碳链 Y为- CH2-CH2-或- CH2-CH2- CH2-为最佳； M2为相同的或各自分 别为氢、 碱金属离子、 质子化胺或质子化氨基酸。
上述式 ( I )化合物结构中的该直链碳链 Y除为简单的直链碳链形式夕卜， 还可以为其碳链上至少有一个 H为包括曱基、 乙基、 环丙基、 羟基、 巯基、 氨基或取代氨基在内的取代基所取代的形式。
实验结果显示， 上述式（ I )结构的本发明化合物是一类具有良好水溶 性可以作为丙泊酚前体药物的化合物， 且其水溶液稳定。 配置成药学上可以 接受的溶液剂型作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和 /或麻 醉作用的中枢抑制性药物中的应用进入体内后， 在体内广泛存在的碱性磷酸 酶作用下可迅速脱去磷酸根， 并进一步快速分解释放出其中的取代苯酚结构 (丙泊酚）而产生镇静催眠和 /或麻醉效应，从而能有效克服取代苯酚结构中 的羟基易被氧化、 水溶性差的缺点， 也增加了前药在体外的稳定性， 具有在 体外较稳定， 进入体内能快速分解的特点。 同时， 该式（ I )化合物释放出 来的磷酸根、 羟基酸或对应的酯化产物等对于人体都没有毒性。 因此， 本发 明该式（ I )取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物在作为经静脉或静脉外途径 对动物或人产生镇静催眠和 /或麻醉作用的中枢抑制性药物中应用时，可具有 理想的作用和效果。
上述取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物的一种典型制备方法， 可以由 2, 6-二异丙基苯酚（ II ) 为原料， 按下述步骤进行：
V： 与二酸酐化合物（ III )在去酸剂存在和 4-二曱氨基吡。定催化下反应 形成单酯中间体（IV )。 实验显示， 该反应在常温至回流的各种温度下都可以 顺利完成， 甚至在低于 0°C的低温下同样也可以进行和完成。 除去三乙胺后 的剩余物加水后用盐酸等常用的酸调节 pH 至酸性， 使沉淀析出完全。 分离 沉淀得到 2, 6-二异丙基苯酚的二酸单酯中间体（IV ); 除使用二酸酐化合物 ( III )外， 还可以使 2， 6-二异丙基苯酚（ II )与等摩尔的二酸化合物（ Π )， 在等摩尔 N，N-二环己基碳二酰亚胺（DCC )缩合剂和催化量的 4-二曱氨基吡 啶存在下，于（TC-室温下充分反应后，滤除反应物中的沉淀，滤液蒸除溶剂， 得到二酸单酯中间体（IV )。 对所得到的二酸单酯中间体（ IV )粗品， 还可以 进一步用环己烷 /乙酸乙酯或其它适当溶剂进行重结晶， 得到精制的中间体 ( IV )。
V ： 中间体（IV )经硼氢化钠和碘， 完全反应后 （如无气泡产生、 溶液 颜色减退成无色）， 得到相应的取代苯酚羟基酸酯化合物中间产物（ v )。
3'： 中间产物 （ V )与磺酰卤试剂在去酸剂存在下经磺酰化反应得到相 应的磺酰酯中间体（ VI )，反应在 -40 °C ~回流温度的各种条件下都可以顺利 完成。
4'： 磺酰酯中间体（ VI )与卤化碱金属盐反应得到卤代中间体（ VII ), 反 应温度在室温 ~回流范围的各种温度条件下都可以顺利完成。
5'： 卤代中间体（VII )在三乙胺等叔胺类化合物或吡啶存在下， 与磷酸 进行酯化反应后经酸化， 进一步与碱金属碱或带有碱性氨基的胺或氨基酸在 碱性条件下成盐， 得到所说式（ I )所示的目标产物取代苯酚羟基酸酯的磷 酸酯化合物。 反应过程如下：
Figure imgf000005_0001
( VI ) ( ΥΠ ) ( I ) 如上述， 反应式中所说的二酸化合物（ Π )或二酸酐化合物（ III )中的 丫为 -4的直链碳链， 其中优选的是 -CH2-CH2-或- CH2- (¾-(¾-。 所说的磺酰卤 试剂一般可以选择对曱苯横酰鹵或曱基横酰卤， X为卤原子，其中优选为 C1 ; NaX'中的 X'为 CI—、 Br-或厂等卤离子， 可优选为厂。 才艮据第 5'步中所用的 碱或含碱性基团化合物的不同， 目标产物（ I )中的 和 可以为相应的氢 或碱金属离子、 质子化胺或质子化氨基酸等。
上述的制备过程， 一般可以选择在包括二氯曱烷、 氯仿、 四氯化碳、 氯 苯、 苯、 曱苯、 石油醚、 环己烷、 正己烷、 乙腈、 丙酮、 DMF、 DMS0、 四氢呋 喃、 乙醚、 三乙胺、 吡啶等多种常用反应溶剂介质中的至少一种中进行。 制 备过程中所说的去酸剂，一般可以选择常用的吡啶或三乙胺等叔胺类化合物。
可以理解， 本发明上述式（ I )结构取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物， 使 2， 6-二异丙基苯酚（丙泊酚）形成了其羟基酸酯的磷酸酯衍生物， 并可进 一步与碱或含碱性基团的分子形成药学上可接受的药用盐， 改善了丙泊酚的 水溶性， 并能使其在体内快速分解， 增加前药在体外的稳定性， 因而可以在 经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和 /或麻醉作用的中枢抑制性 药物中被应用， 增加了丙泊酚前药的适用范围。
以下结合附图所示实施例的具体实施方式， 对本发明的上述内容再作进 一步的详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实 例。 在不脱离本发明上述技术思想情况下， 根据本领域普通技术知识和惯用 手段做出的各种替换或变更， 均应包括在本发明的范围内。 附图说明
图 1是本发明丙泊酚羟基丁酸酯磷酸盐的体外血浆内分解曲线图。
图 2是本发明丙泊酚羟基戊酸酯磷酸盐的体外血浆内分解曲线图。 发明的具体实施方式
实施例 1
将 20g丙泊酚（ II )溶解于 50ml三乙胺中， 加入 14g琥珀酸酐（ III )和 0. 02g的 4-二曱氨基吡啶（DMAP ), 于室温搅拌 16小时， 减压蒸除三乙胺， 残余物沖入 100ml水中， 用 6N盐酸调节 pH值到 1 , 析出大量白色沉淀， 过 滤后减压烘干得丙泊酚琥珀酸单酯（ IV )粗品， 用环己烷 /乙酸乙酯重结晶得 到针状晶体 23. 5g， 产率 75. 4%, mp: 103-104 °C。
将 2. 54g四氢硼钠悬浮于 45ml无水四氢呋喃， 冷却至 5 °C以下， 緩 '«：滴 加含 18g丙泊盼琥珀酸单酯（ IV )的四氢呋喃溶液， 并保持温度在 5 °C以下。 滴毕低温搅拌 2小时， 待气泡放完， 开始滴加含 8. 28g碘单质的四氢呋喃溶 液 70ml , 保持溶液颜色不发黄， 滴毕保温搅拌 1小时， 蒸去四氢呋喃， 加入 100ml 乙酸乙酯析出沉淀， 过滤掉固体， 滤液分别用 100ml饱和碳酸氢钠溶 液和 100ml水洗涤后， 分出有机层， 无水硫酸镁干燥后， 蒸去乙酸乙酯， 得 无色油状丙泊酚 ω -羟基丁酸酯（V )中间体 16. 24g,点板无杂点，产率 95%。
将上述中间体（ V )溶于 40ml二氯曱烷， 冷至 5 °C以下， 加入 l lg对曱 苯磺酰氯， 混合后緩慢滴加 12g三乙胺并保持低温反应 2小时后， 再于室温 反应过夜。 将反应液倒入 50ml的 6N盐酸中， 震荡后分出有机层， 水洗有机 层一次， 分出有机层， 减压蒸干溶剂， 用环己烷重结晶， 得丙泊酚 ω -羟基丁 酸单酯对甲苯磺酸酯（VI ) 白色固体 18. 2g, mp: 73-74 , 产率 70. 8%。
将 7. 75g中间体（ VI )溶于 40ml DMF中， 加入 4. 9g碘化钠， 于 50 V 搅拌反应 1小时， 点板无原料， 将反应液冲入 400ml水中， 用 100ml乙酸乙 酯萃取， 分出有机层， 减压蒸去溶剂， 得碘代中间体（VII )粗品 7. 50g。
将 7. 5g碘代中间体（ VII )粗品溶于 100ml乙腈， 再用 50ml乙腈混合 9g的 85% 磷酸和 13g三乙胺， 将后者溶液加入含中间体（VII )粗品的乙腈溶液中， 于 65 °C反应 3小时， 点板无原料， 停止反应， 减压蒸去溶剂， 残余物与 100ml的 3N 盐酸混合得浑浊液体， 分别用 100ml二氯曱烷溶液萃取水层数次，合并有机层， 减压蒸去溶剂得黄色软化固体丙泊酚 ω -羟基羟基丁酸酯的磷酸酯产物（ I ) 的粗品。该粗品加入氢氧化钠的曱醇溶液，调 ρΗ值 9，减压蒸去曱醇，加入 30ml 乙酸乙酯和 15ml丙酮， 析出大量白色固体， 继续于 70 °C回流 10分钟后静置冷 却， 过滤后减压干燥， 即得丙泊酚 ω -羟基丁酸酯的磷酸酯二钠盐产物（ I ) 的白色晶体 4. 25 g。
结构检测：
1 )核磁共振仪： BRU ER 400M, 以 D20 为溶剂， TMS 为内标， δ单位为 ppm: 'HNMR ( δ ) ： 1. 06-1. 08 (2s, 12H) , 1. 94-2. 01 (m, 2H) , 2. 78-2. 83 (m, 4H)， 3. 74-3. 78 (q， 2H)， 7. 20-7. 26 (m, 3H)。 其中， 3. 74—3. 78的多重峰 是分子中与磷酸酯连接的碳上氢的信号。
2 )核磁共振仪： BRUKER 400M, 以 D20 为溶剂， TMS 为内标， δ单位为
Ppm„
13CNMR( δ ): 21. 94， 23. 03, 25. 87， 25. 94， 27. 11, 30. 48， 63. 15, 124. 40, 127. 39, 140. 85, 144. 66, 176. 09.其中， 63. 15的信号是分子中与碑酸酯连 接的碳信号， 176. 09的信号是分子中羰基碳的信号。
3 ) 高分辨质语仪： 美国 ΑΒΙ 公司 ΑΡΙ 3000 LC- Ms/Ms，电离方式： EDI。
Ms+: 389. 1100 ( C16H2,06PNa2 ) 。
实施例 2
将 20g 丙泊酚溶解于 100ml 二氯曱烷中， 加入 13. 3g丁二酸和 0. 02g
DMAP，再加入 23. 2gDCC于室温搅拌 6小时反应后，滤除反应液中的白色固体， 滤液加 150ml的 6N盐酸洗涤一次，分出有机层，减压蒸去溶剂后得浅黄色固 体丙泊酚丁二酸单酯 （IV )粗品， 环己烷 /乙酸乙酯重结晶得白色针状晶体 26. 6g, 产率 85%， mp: 102-103 °C。
由丙泊酚丁二酸单酯中间体（ IV )继续制备得到丙泊酚 ω -羟基丁酸酯的 磷酸酯和 /或其二钠盐产物（ I ) 的过程与实施例 1的操作相同。
实施例 3
将 10g丙泊酚（ II )溶解于 50ml三乙胺中， 加入 7g戊二酸酐（ ΠΙ )和 0. OlgDMAP, 于室温搅拌 12 小时后， 减压蒸馏除去过量的三乙胺， 残余物沖 入 100ml水中， 用 6N盐酸调节 pH值 1 , 析出大量白色沉淀， 过滤后减压烘 干得粗品，用环己烷 /乙酸乙酯重结晶得到白色片状晶体丙泊酚戊二酸单酯中 间体 ( IV ) 10. 8 g, 产率 65. 9 , mp: 53-54 °C。
将 2. 54g四氢硼钠悬浮于 45ml无水四氢呋喃中， 冷却至 5°C以下， 緩慢 滴加含 19g丙泊酚戊二酸单酯中间体（IV ) 的四氢呋喃溶液， 并保持温度在 5°C以下。 滴毕低温搅拌 2小时，待气泡放完， 开始滴加含 8. 28g碘单质的四 氢呋喃溶液 70ml , 保持溶液颜色不发黄， 滴毕保温搅拌 1小时， 蒸去四氢呋 喃， 加入 100ml乙酸乙酯析出沉淀， 过滤掉固体， 滤液分别用 100ml饱和碳 酸氢钠溶液和 100ml水洗涤一次， 分出有机层， 无水 ^酸镁干燥过夜， 次日 滤除干燥剂， 蒸去乙酸乙酯， 得无色油状丙泊酚 ω -羟基戊酸酯中间体（ V ) 产品 16. 9g， 点板无杂点， 产率： 93 %。
将上述中间体（ V )溶于 40ml二氯曱烷中， 冷却至 5 °C以下， 加入 l lg 对甲苯磺酰氯， 混合后緩慢滴加 12g三乙胺并保持低温反应 2小时， 然后于 室温反应过夜。 将反应液倒入 50ml的 6N盐酸中， 震荡后分出有机层， 水洗 有机层，分出有机层减压蒸干，环己烷重结晶得淡黄色固体丙泊酚 ω -羟基戊 酸酯对曱苯横酸酯中间体（VI ) 19g, mp: 64-65 °C， 产率 72. 24 %。
将 8g上述对曱笨磺酸酯中间体（ VI )溶于 40ml DMF中， 加入 4. 9g碘化 钠， 于 50 °C搅拌反应 1小时， 点板无原料后， 将反应液冲入 400ml水中， 用 100ml 乙酸乙酯萃取， 分出有机层， 减压蒸去溶剂， 得碘代产物 （VII )粗 品 8. lg。
将上述碘代产物（VII )粗品溶于 100ml乙腈， 另用 50ml乙腈混合 9g的 85% 磷酸和 13g三乙胺，将后者溶液加入碘代产物粗品的乙腈溶液中， 于 65 °C反应 3 小时， 点板无原料， 停止反应， 减压蒸去溶剂， 用 100ml的 3N盐酸混合残余物 得浑浊液体， 分别用 100 ml二氯曱烷溶液数次萃取水层后合并有机层， 减压蒸 去溶剂得黄色软化固体丙泊酚羟基戊酸酯的磷酸酯产物（ I )的粗品。 向该粗 品中加入氢氧化钠的曱醇溶液， 调 pH值 9， 减压蒸去甲醇后， 加入 30ml乙酸乙 酯和 15ml丙酮， 析出大量白色固体， 继续于 70 °C回流 10分钟后， 静置冷却， 过滤后减压干燥， 得丙泊酚 ω -羟基戊酸酯的磷酸酯二钠盐产物（ I ) 白色晶 体 2. 5 g。
结构检测：
1 )核磁共振仪： BRUKER 400M, 以 D20 为溶剂， TMS 为内标， δ单位为 ppm。 1隨 R ( δ ) ： 1. 07-1. 08 (2s, 12H) , 1. 63-1. 66 (m， 2H)， 1. 77-1. 78 (m 2H)， 2. 73-2. 75 (m， 2H)， 2. 80-2. 83 (m, 2H) , 3. 71-3. 74 (m, 2H) , 7. 21-7. 25 (m 3H)。 其中， 3. 71-3. 74的多重峰是分子中与磷酸酯连接的碳上氢的信号。
2 )核磁共振仪： BRUKER 400M, 以 D20 为溶剂， TMS 为内标， δ单位为 ppm。
I3CNMR( δ ): 20. 98, 21. 97, 23. 01， 23. 37, 27. 22， 29. 91, 63. 81, 124. 51, 127. 47, 140. 99， 144. 74, 176. 38.其中， 63. 81的信号是分子中与嶙酸酯连 接的碳信号， 176. 38的信号是分子中羰基碳的信号。
3 ) 高分辨质语： 美国 ΑΒΙ 公司 ΑΡΙ 3000 LC- Ms /Ms，电离方式： EDI。
Ms+: 403. 1256 (C17H 2506PNa2)。
实施例 4
将 10g丙泊朌溶于 50ml二氯甲烷， 加入 7. 4g戊二酸和 0. Olg的 DMAP, 再加入 11. 6g的 DCC于室温搅拌 6小时，之后将反应液中的白色固体过滤掉， 滤液加 80ml的 6N盐酸洗涤一次， 分出有机层， 减压蒸去溶剂后得浅黄色固 体， 用环己烷 /乙酸乙酯重结晶， 得白色针状晶体丙泊酚戊二酸单酯中间体 ( IV ) 9g, 产率 54. 9%, mp: 53-54 °C。
由丙泊酚戊二酸单酯中间体（IV )继续制备得到丙泊酚 ω -羟基丁酸酯 的磷酸酯和 /或其二钠盐产物（ I ) 的过程与实施例 3的操作相同。
实施例 5
平行配制三份浓度为 l Omg/ml的实施例 1丙泊酚 ω -羟基丁酸酯磷酸酯二 钠盐产物（ I )的溶液， 加入已事先置于水浴箱（37 °C )的小鼠、 大鼠和兔 血浆中， 混合均匀， 37 °C条件下分别于 Omin, lmin, 3min, 5min, 7min, l Omin, 2 Omin, 30min, lh, 2h, 3h和 4h时取上述 Ι ΟΟμΙ含药血浆， HPLC 法测定活性物 Propofol的浓度，结果如图 1所示，显示丙泊酚羟基丁酸酯的 磷酸酯钠盐在血浆中可以迅速分解为活性物丙泊酚（ II )。
实施例 6
平行配制三份浓度为 10mg/ml的实施例 3丙泊酚 ω -羟基戊酸酯磷酸酯二 钠盐产物（ I )溶液， 加入已事先置于水浴箱 （37 °C ) 的小鼠、 大鼠和兔血 浆中， 混合均匀， 37 °C条件下分别于 Omin, lmin, 3min, 5min, 7min, l Omin, 2 Omin, 3 Omin, lh, 2h， 3h和 4h时取上述 Ι ΟΟμΙ含药血浆， HPLC法测定活 性物 Propofol的浓度，结果如图 2所示，显示丙泊酚羟基戊酸酯的磷酸酯钠 盐在血浆也可以迅速分解为活性物丙泊酚（ II )。
实施例 7
将雌雄各半的昆明小鼠 60只， 随机分为注射用实施例 1丙泊酚 ω -羟基 丁酸酯磷酸酯二钠盐的试验组（ η=30 )和阳性对照药物得普利麻（ Dipr ivan™ ) 对照组（ n-30 )，采用序贯法测定丙泊酚羟基丁酸酯磷酸酯二钠盐和得普利麻 (Diprivan™)的麻醉的半数有效量 ED5。。 试验中经小鼠尾静脉注射给药， 以 小鼠前爪翻正反射 ( Forepaw Righting Reflex, FRR ) 消失作为判断麻醉的 终点指标； 小鼠前爪翻正反射恢复为麻醉恢复指标。 结果表明： 本发明丙泊 酚羟基丁酸酯磷酸酯二钠盐 ED5。为 13 Omg/kg , 95%可信区间为 125 ~ 14 Omg/kg , 得普利麻（Diprivan™)对照组的 ED5。为 5.8mg/kg， 95%可信区间为 5.3 ~ 7.8mg/kg。 在 ED5。测定过程中， 观察到本发明丙泊盼羟基丁酸酯磷酸酯二钠 盐组的翻正反射消失时间为 150.6 ± 42.1秒， 恢复时间为 480.6士 124.3秒， 其起效时间明显长于得普利麻（Diprivan™)对照组（起效时间为 21 ±2秒， 恢复时间为 270.6 ±116.2秒）。 表明丙泊酚羟基丁酸酯磷酸酯二钠盐可具有 确切、 可逆的麻醉作用。
实施例 8
将雌雄各半的昆明小鼠 60只， 随机分为注射用实施例 3的丙泊酚 ω -羟 基戊酸酯磷酸酯二钠盐的试验组 （ η=30 ) 和阳性对照药物得普利麻 (Diprivan™)对照组（n=30), 采用序贯法测定丙泊酚羟基戊酸酯磷酸酯二 钠盐和得普利麻（Diprivan™)的麻醉的半数有效量 ED5。。 试验中经小鼠尾静 脉注射给药， 以小鼠前爪翻正反射 ( Forepaw Righting Reflex, FRR) 消失 作为判断麻醉的终点指标； 小鼠前爪翻正反射恢复为麻醉恢复指标。 结果表 明： 本发明丙泊酚羟基戊酸酯磷酸酯二钠盐 ED5。为 152mg/kg， 95%可信区间 为 131~16½g/kg, 得普利麻 (Diprivan™)对照组的 ED5。为 5.9mg/kg, 95% 可信区间为 5.1 ~ 7.9mg/kg。 在 ED5。测定过程中， 观察到本发明丙泊酚羟基 戊酸酯磷酸酯二钠盐组的翻正反射消失时间为 180.8 ±45.6秒， 恢复时间为 500.1 ± 114.6 秒， 其起效时间明显长于得普利麻 (Diprivan™)对照组（起 效时间为 19±3秒， 恢复时间为 260.2 ±121.6秒）。 表明丙泊酚羟基戊酸酯 磷酸酯二钠盐也具有确切、 可逆的麻醉作用。 工业应用性
本发明化合物使 2， 6-二异丙基苯酚（丙泊酚）形成了其羟基酸酯的磷酸 酯衍生物，并可进一步与碱或含碱性基团的分子形成药学上可接受的药用盐， 改善了丙泊酚的水溶性， 并能使其在体内快速分解， 增加前药在体外的稳定 性，因而可以在经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和 /或麻醉作用 的中枢抑制性药物中被应用， 增加了丙泊酚前药的适用范围， 具有积极的意 义和良好的前景， 适于工业应用。

Claims

P408160 权利要求书
1.取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物， 结构如式（ I )所示，
Figure imgf000011_0001
( I )
式中的 Y为 Cr4的直链碳链， M1和M2为相同的或各自分别为氢、 碱金属离子、 质子化胺或质子化氨基酸。
2.如权利要求 1所述的化合物，其特征是所说的直链碳链 Y为饱和碳链。
3.如权利要求 2所述的化合物， 其特征是所说的直链碳链 Y为- CH2- CH2- 或 -CH2-CH2- CH2-。
4.如权利要求 1至 3之一所述的化合物， 其特征是所说的直链碳链 Y上 至少带有一个包括曱基、 乙基、 环丙基、 羟基、 巯基、 氨基或取代氨基在内 的取代基。
5.权利要求 1至 4所述取代笨酚羟基酸酯的磷酸酯化合物的制备方法， 其特征是以 2， 6-二异丙基苯酚（ II ) 为原料， 按下述步骤进行：
V ： 与二酸酐化合物（ III )在去酸剂存在和 4-二曱氨基吡定催化下反应 形成单酯中间体（ IV )， 或者是与二酸化合物（ Π )在缩合剂 N, N-二环己基 碳二酰亚胺和催化量的 4-二曱氨基吡啶存在下， 反应生成二酸单酯中间体 ( IV ),
V ： 中间体（IV )经硼氢化钠和碘， 完全反应后， 得到相应的取代苯酚 羟基酸酯化合物中间产物 （ V )，
3'： 中间产物 （ V )与磺酰卤试剂在去酸剂存在下经磺酰化反应得到相 应的磺酰酯中间体（VI ),
4'： 磺酰酯中间体（VI ) 与鹵化碱金属盐反应得到卤代中间体（VII ),
5'： 卤代中间体（VII )在包括三乙胺的叔胺类化合物或吡啶存在下， 与 磷酸进行酯化反应后经酸化， 进一步与碱金属碱或带有碱性氨基的胺或氨基 酸在碱性条件下成盐， 得到所说目标产物取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物 ( I )， 反应过程如下：
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
(W) ( I )
其中， 所说的二酸化合物（ in' )或二酸酐化合物（ III ) 中的 Y为 cr 4的直链 碳链， 所说的磺酰卤试剂为对曱苯磺酰卤或曱基磺酰卤， X 为卤原子， X'为 卤元素离子， 目标产物（ I ) 中的 ^和^为氢或碱金属离子、 质子化胺或质 子化氨基酸。
6.如权利要求 5所述的制备方法， 其特征是反应过程中所说的去酸剂为 吡啶或包括三乙胺在内的叔胺类化合物。
7.如权利要求 6所述的制备方法，其特征是所说的制备过程在二氯曱烷、 氯仿、 四氯化碳、 氯苯、 苯、 曱苯、 石油醚、 环己烷、 正己烷、 乙腈、 丙酮、 DMF、 DMS0、 四氢呋喃、 乙醚、 三乙胺、 吡啶中的至少一种反应介质中进行。
8.如权利要求 5至 7之一所述的制备方法， 其特征是所说相应的二酸化 合物 （ ΠΓ )或二酸酐化合物 （ ΙΠ ) 中的 Y为饱和碳链。
9.如权利要求 8所述的制备方法，其特征是所说相应的二酸化合物（ III' ) 或二酸酐化合物（ III ) 中的 Y为 -CH2- CH2-或- CH2-CH2-CH2 -。
10. 权利要求 1所述取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物（ I )在作为经 静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和 /或麻醉作用的中枢抑制性药 物中的应用。
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