CS212520B1 - Deriváty kyseliny 4-fenyl-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové - Google Patents

Abstract

Vynález se týká nových esterů kyseliny 7-ethyl-4-(4 -ethylfenyl)-2,3-dibromnaftyl- -1-oxyoctové a ethylesteru, resp. kyseliny 4-fenyl-2,3-dibromnaftyl-1-oxyoctové, které vykazují antineopastický účinek u zvířat s experimentálními nádory, projevující se zmenčením velikosti nádoru. Podle vynálezu se výSe zmíněné látky připravují reakcí chloridu kyseliny, připraveného z kyseliny 7-ethyl-4-(4 -ethylfenyl)-2,3-dibromnaftyl-1-oxyoctové reakcí s thionylchloridem, s příaluSnýa alkoholem za zvýáené teploty. Etylester kyseliny 4-fenyl-2,3-dibromnaftyl-1-oxyoctové se připraví reakci 4-fenyl-2,3-dibrom-alfa- -naftolu s bromoctanem ethylnatým, v přítomnosti ethylátu sodného. Hydrolýzou takto vzniklého ethylesteru, vodně alkoholickým roztokem hydroxidu sodného, se získá odpovídající kyselina 4-fenyl-2,3-dibromnaftyl-1-oxyoctové.

Description

Vynález se týká derivátů kyseliny 4-fenyl-2,3-dibrom-1-na£tyloxyoctové obecného vzorce I

2 ve kterém R. značí atom vodíku nebo ethylskupinu a R značí atom vodíku nebo uhlíkatý řetězec, přímý nebo rozvětvený, s I až 4 atomy uhlíku nebo cyklopentylskupinu.

Tyto deriváty vykázaly pří biologickém hodnocení u zvířat s transplantovanými nádory antineoplastický účinek, v souhlase s již dříve zjištěným účinkem ethylesteru kyseliny 7-ethyl-4-(4^z-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-nařtyloxyoetové (čs. autorské osvědčení č. 203 291) a jsou tedy potenciálními chemoterapeutiky lidských nádrových onemocněni. Látky uvedeného obecného vzorce 1 v dávce 50 mg/kg/den,, podávané myším kmene H po dobu 12 dnů, zmenšovaly významně velikost nádoru o léčených zvířat se sarkomem S 37 o 10 až 20 %, bez ovlivnění doby přežití zvířat. V dávce 50 mg/kg/den, podávané s. c. po dobu 8 dnů, byl nalezen obdobný účinek, snižující velikost nádoru o 20 až 30 %. Nejvýraznějěí účinek ze sledované skupiny vykázal n-butylester kyseliny 7-ethyl-4-(4'-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové.

i 2

Látky obecného vzorce 1, ve kterém R značí ethylskupinu a R značí uhlíkatý řetězec, přímý nebo rozvětvený, s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopentylskupinu, se například připravují z látky obecného vzorce IX

och₂cor³ ve kterém r' značí totéž co ve vzorci I a R^ hydroxyskupinu, která se převede reakcí s 1 až 2 molekvivalenty thiony1chloridu v prostředí inertního rozpouštědla typu chlorovaného alifatického uhlovodíku nebo aromatického uhlovodíku, například benzenu, na látku obecného vzorce III, ve kterém r' značí totéž co ve vzorci I a atom chloru, která se kondenzuje s přebytkem příslušného alkoholu s uhlíkatým řetězcem přímým nebo rozvětveným, 3 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cyklopentanolu; použitý alkohol slouží současně jako reakční prostředí. Reakční teplota se může pohybovat od 50 do 100 °C, reakční doba od 2 až do 8 hodin.

K esterifikací látky obecného vzorce II, ve kterém R¹ značí totéž co ve vzorci I a R³ hydroxyskupinu, lze použít i jiných metod, běžných i speciálních, například kysele katalyzované esterifikace, popřípadě reakce v přítomnosti karbonyldiimidazolu nebo cyklohexylkarbodiimidu; tyto metody jsou však z ekonomického hlediska méně výhodné.

Výchozí látka obecného vzorce II, ve kterém r' značí totéž co ve vzorci I a R^ hydroxyskupinu, je látka známa a snadno získatelná podle výše citového čs. autorského osvědčení.

2

Látka obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku a R značí ethylskupinu, se výhodné připravuje z látky vzorce III

OH a to reakcí s 1 až 2 molekvivalenty ethylesteru kyseliny bromoctové, v prostředí ethanolu, v přítomnosti 1 až 2 molekvivalentů ethylátu sodného, při teplotě od 20 °C až k teplotě varu reakční směsi, po dobu 1 až 8 hodin.

Získaná reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, například po odfiltrování bromidu sodného se zahustí, odparek se rozpustí v chloroformu, zbaví se nezreagované výchozí látky vytřepáním s vodou a zahustí ke krystalizaci.

i 2

Látka obecného vzorce I, ve kterém R a R značí atomy vodíku, se připravuje z látky 1 2 vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku a R značí ethylskupinu, hydrolýzou, za použití 5 až 10 % roztoku hydroxidu alkalického kovu, s výhodou hydroxidu sodného, v prostředí 40 až 50 % vodného ethanolu, při teplotě od 20 °C až k teplotě varu reakční směsi, po dobu 1 až 8 hodin.

Získaná reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, například po odfiltrováni bromidu sodného se zahustí, odparek se rozpustí v chloroformu, zbaví se nezreagované výchozí látky vytřepáním s vodou a zahustí ke krystalizaci.

2

Látka obecného vzorce I, ve kterém R a R značí atomy vodíku, se připravuje z látky vzorce I, ve kterém R¹ značí atom vodíku a R² značí ethylskupinu, hydrolýzou, za užiti 5 až ,0 % roztoku hydroxidu alkalického kovu, a výhodu hydroxidu sodného, v prostředí 40 až 50 % vodného ethanolu, při teplotě od 20 °C až k teplotě varu reakční směsi, po dobu 1 až 8 hodin.

Reakční směs se po hydrolýze zpracuje obvyklým způsobem pro tento typ reakcí, například po okyselení kyselinou chlorovodíkovou (10 94) se vyloučená látka vyjme do organického rozpouštědla nemísitelného s vodou a přečistí se krystalizaci.

Látka vzorce lil je snadno zlskatelná, například'podle čs. autorského osvědčení číslo 204 211.

Podrobnější údaje o přípravě látek becného vzorce I vyplývají z následujících příkladů provedení. V příkladech uvedené teploty tání jsou stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány.

Příklad 1

Methylester kyseliny 7-ethyl-4-(4*-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové

K suspenzi 9,84 g (20 mmol) kyseliny 7-ethyl-4-(4'-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové v 50 ml benzenu se přidá 2,62 g (22 mmol) thion.ylchloridu a 0,1 ml dimethylformamidu a reakční směs se refluxuje 4 hodiny. Po oddestilování těkavých podílů ve vakuu vodní vývěvy se olejovítý odparek přelije 100 ml ethanolu a vzniklý roztok se refluxuje 4 hodiny a pak se nechá stát přes noc v lednici. Vyloučená látka se odsaje, promyje methanolem a překrystaluje v methanolu. Teplote tání 87 až 88 °C.

Obdobně se s použitím přísluSriých alkoholů připraví tyto sloučeniny:

isopropylester kyseliny 7-etl?yl-4-(4’-ethylfenyl)-2,3-dibroa-1-naftyloxyoctové, t. t.

až 89 °C (methanol);

butylester kyseliny 7-ethyl-4-(4^,-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové, t. t. 85 až 87 °C (methanol);

cyklopentyleater kyseliny 7-ethyl-4-(4'-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové, t. t. 76 až 78 °C (methanol).

Příklad 2

Etylester kyseliny 4-fenyl-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové

K roztoku 151,1 g (0,4 mol) 4-fenyl-2,3-dibrom-alfβ-naftolu v ethanolickém roztoku ethylátu sodného, připravenéip rozpuštěním 10,1 g (0,44 mol) sodíku ve 1 400 ml ethanolu, se přidá 73,5 g (0,44 mol) bromoctanu ethylnetého a reakční směs se refluxuje 2 hodiny.

Po odfiltrování bromidu sodného a oddestilování těkavých složek se vzniklý odparek rozpustí v chloroformu, vytřepe se stejným objemem vody a chloroformový podíl se zahustí ke krystalizaci. Surový produkt se překrystaluje ze směsi benzen-hexan (1:3), t. t. 79 až 81 °C.

Přiklad 3

Kyselina 4-fenyl-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctová

Suspenze 139 g (0,3 mol) ethylesteru kyseliny 4-feny1-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové v 1 600 ml vodně ethanolického roztoku (1:1) hydroxidu sodného (7,5 96) se míchá 1 hodinu při teplotě 20 až 25 °C a pak se refluxuje 2 hodiny. Reakční směs se po hydrolýze okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou a oddělená organická vrstva se vyjme do chloroformu, vytřepe se vodou a zahustí ke krystalizací. Rekrystalizací surového produktu z chloroformu se získá čistá látka s teplotou tání 202 až 203 °C.

Claims (7)

1. Deriváty kyseliny 4-fenyl-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové obecného vzorce I

1 2 ve kterém R značí atom vodíku nebo ethylskupinu a R značí atom vodíku nebo uhlíkatý řetězec, přímý nebo rozvětvený, s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cyklopentylakupinu.

2. Etylester kyseliny 4-fenyl-2,3-dibrom-l-naftyloxyoctové.

3· Kyselina 4-fenyl-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctová.

4. Uethylester kyseliny 7-ethyl-4-(4*-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloctové.

5. Isopropyl kyseliny 7-ethyl-4-(4^/-ethylfenyl)-2,3-dlbrom-1-naftyloxyoctové.

6. Butylester kyseliny 7-ethyl-4-(4'-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové.

7. Cyklopentylester kyseliny 7-ethyl-4-(4'-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové