WO2011144059A1 - 一种稠环喹唑啉类衍生物及其应用 - Google Patents

一种稠环喹唑啉类衍生物及其应用 Download PDF

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WO2011144059A1
WO2011144059A1 PCT/CN2011/074434 CN2011074434W WO2011144059A1 WO 2011144059 A1 WO2011144059 A1 WO 2011144059A1 CN 2011074434 W CN2011074434 W CN 2011074434W WO 2011144059 A1 WO2011144059 A1 WO 2011144059A1
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quinazoline
group
quinazolino
methoxyethoxy
bis
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PCT/CN2011/074434
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李建其
张子学
解鹏
张庆伟
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深圳信立泰药业股份有限公司
上海医药工业研究院
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • This invention relates to a novel class of fused ring quinazoline derivatives. Background technique
  • the protein tyrosine kinase family is extensively involved in cell signaling through phosphorylation and dephosphorylation in a transmembrane receptor or cytoplasmic form. During tumorigenesis, a variant or overexpressed protein tyrosine kinase can transform normal cells into cancer cells while promoting tumor cell growth and mitosis. Therefore, agonists or inhibitors of these enzymes can be used for the treatment of tumors.
  • Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase family including four members: ErbB-1, ErbB-2, ErbB-3. ErbB4.
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • Aurora kinase is an important class of serine/threonine kinases in the mitotic regulatory network of cells.
  • the Aurora family is divided into Aurora A, Aurora B and Aurora C. They function in the mitotic checkpoint adjustment channel. Abnormal expression of Aurora kinase is likely to interfere with the function of the checkpoint in mitosis, which may lead to genetic instability and tumor growth.
  • Aurora kinase is not only closely related to tumors, but also Aurora kinase inhibitors have shown strong anti-tumor ability. They have good inhibitory activity against Aurora A and Aurora B. Some inhibitors have entered preclinical and phase I clinical trials. Including Hesperadin, ZM447439, MK0457 also known as VX-680), AZD1152, MLN8054 PHA-739358 and so on.
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, amino, hydroxyamino, carboxy, (dC 4 ) fluorenyloxy, nitro, decyl, ureido, carbamoyl, cyano, trifluoromethyl, CM alkenyl-W-phenyl-alkyl, wherein W is selected from the group consisting of a single bond, O, S, NH: R 4 is an azide group, a substituted or unsubstituted ethynyl group.
  • R 1 is hydrogen or a fluorenyl group which may be optionally substituted by the following groups: halogen, CM alkoxy, -NR 6 R 7 , replacement page (Article 26) -S0 2 5 ; each R 2 may be optionally selected from the group consisting of halogen, hydroxy, d- 6 alkoxy, -NR 6 R 7 , d_ 4 alkoxy, wherein said alkyl group and said R 2
  • the intermediate alkyl moiety may be freely substituted by 1 to 3 of the following groups: halogen, C ⁇ alkoxy, -N 6 7 , -S0 2 5 ; R 3 is azide or ethynyl-R 8 , wherein R 8 is hydrogen or d- 6 alkyl which may be optionally substituted by a hydroxyl group, -OR 6 , -NR 6 R 7 ; is hydrogen, d 4 alkyl, (d 4 alkoxy) - d 4 alkyl,
  • the technical problem to be solved by the present invention is to disclose a class of fused ring quinazoline derivatives, which are novel protein tyrosine kinase inhibitors and aurora kinase inhibitors to meet the needs of clinical applications.
  • the fused ring quinazoline compound of the present invention is a hydrate having the following formula (V): a compound of the formula: or a salt or a salt thereof:
  • d_C 4 alkynyl nitro, amino, hydroxy, hydroxymethyl, alkyl sulfonate, d_C 4 alkyl, d_C 4 alkoxy Base, d_C 4 acylamino group, benzoylamino group, d_C 4 substituted amino group, d_C 4 unsaturated fatty chain, 5-membered aliphatic ring, 6-membered aliphatic ring, substituted phenyl group, phenyl group, substituted benzyl Oxyl or heterocyclic;
  • R4 is hydrogen, trifluoromethyl, an alkyl group of - or an alkoxy group of d_C 4 ;
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are not hydrogen at the same time.
  • 2 is hydrogen, halogen, amino, nitro, hydroxyamino, carboxy, -C4 alkoxycarbonyl, d_C 4 alkyl, d_C 4 acylamino, (E)-4-(dimethylamino)-2-butyl
  • R4 is hydrogen, trifluoromethyl, an alkyl group of - or an alkoxy group of d_C 4 ;
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are not hydrogen at the same time.
  • the salt is a pharmaceutically acceptable salt, preferably a hydrochloride, a hydrobromide, a sulfate, an acetate, a lactate, a tartrate, a citrate, a citrate or a trifluoroacetate.
  • malate, maleate, succinate, p-toluenesulfonate or methanesulfonate, etc. the salt does not contain crystal water or crystal water, preferably 0.5-3.0 molecules of crystal water.
  • the halogen is preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the amino group means -NH 2
  • the substituted amino group means that a hydrogen atom on -NH 2 is partially or completely substituted by an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group or the like, and a substituted amino group of d_C 4 is preferably a methylamino group.
  • alkoxy refers to an alkyl ether radical, preferably an alkoxy group of C r C 4 , a benzyloxy or substituted benzyloxy group, a pyrrolidin-1-yl-(C 2 -C 4 ) alkoxy group.
  • the alkoxy group of dC 4 is preferably methoxy, ethoxy, n-propyl An oxy group, an isopropoxy group, a n-butoxy group, an isobutoxy group, a methoxyethoxy group, an ethoxymethoxy group or the like;
  • the d_C 4 alkoxycarbonyl group is preferably methoxymethylcarbonyl CH 3 OC(0)-, ethoxymethylcarbonyl CH 3 CH 2 OC(0)-, propoxymethylcarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxy Carbonyl group and the like.
  • the alkyl group means a branched, unbranched and cyclic saturated hydrocarbon chain containing a specified number of carbon atoms
  • the alkyl group of dC 4 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, methoxyethyl, methoxy-n-propyl, methoxy isopropyl, ethoxymethyl, ethoxy Ethyl, n-propoxy
  • the amide group means a -C (0) NH -
  • "amide group is Ci-C 4" is preferably acetylamino (CH 3 C (0) NH -), propionamido (CH 3 CH 2 C (0 ) NH -), butyrylamino or isobutyrylamino and the like.
  • the sulfonyl group means -S0 2 - ;
  • sulfonyl group of dC 4 means "alkyl group of dC 4 " is bonded to "sulfonyl group", preferably methanesulfonyl group (Ms), ethyl sulfonate Acyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl 115, sec-butylsulfonyl;
  • said "aryl” means one, two or three substituted or unsubstituted
  • An aromatic ring system in which such rings may be linked together in a suspended manner or may be fused, preferably phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthryl, and diphenyl, 3-fluorophenyl, 2- Bromophenyl, 3-chloronaph
  • substituted phenyl means that some or all of the hydrogen atoms on the benzene ring are independently substituted with a substituent, and preferably the benzene ring contains 1 to 4 substituents, and the substituent may be a halogen, a hydroxyl group or a nitrate. group, a cyano group, an alkoxy group d_c 4, 120 d_C 4 alkyl or an amino group, such as 3-fluorophenyl, 2-bromophenyl group and the like.
  • heterocyclic ring means a ring containing one or more hetero atoms in the ring of the aliphatic ring, a hetero atom is nitrogen, oxygen or sulfur, preferably a saturated or unsaturated five-membered or six-membered heterocyclic ring, preferably furan, four Hydropyrrole, dihydropyrazole, piperidine, piperidine, morpholine, imidazole or pyridine, etc., the one or more refers to two, three, or four.
  • substituted heterocyclic ring means that the hydrogen atom on the hetero ring may be independently substituted by a substituent, and the "substituted heterocyclic ring” is preferably 5-((2-(methylsulfonyl)ethylamino)methyl)-) Furan.
  • the "unsaturated aliphatic chain” refers to a branched, unbranched and cyclic unsaturated hydrocarbon chain containing a specified number of carbon atoms
  • the unsaturated fatty chain of dC 4 means a vinyl group, a propenyl group, an isopropenyl group. , butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, ethynyl, propynyl or butynyl and the corresponding counterparts, and the like.
  • the C 2 -C 4 alkynyl group means an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group or an isobutynyl group.
  • the five-membered aliphatic ring means a substituted or unsubstituted five-membered aliphatic ring
  • the six-membered aliphatic ring means a substituted or unsubstituted six-membered aliphatic ring.
  • the alkyl sulfonate refers to an ester composed of "alkyl alcohol” and "alkyl sulfonic acid", and the alkyl alcohol is preferably a dC 4 alkyl alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, etc.
  • the alkylsulfonic acid is preferably an alkylsulfonic acid of dC 4 such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid 135 or the like, and the alkylsulfonate is preferably methanolic mesylate (-CH 2 OMs).
  • the R 3 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, cyano, ethynyl, nitro, amino, hydroxy, hydroxymethyl, methanesulfonate, methoxy, acetamido, benzoylamino, 3-fluorobenzyloxy
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are not hydrogen at the same time.
  • the compounds of the invention may include, but are not limited to, the following preferred compounds:
  • V-1 9-Chloro-2,3-bis(2-methoxyethoxy)-8H-quinazolino[4,3-b]quinazoline hydrochloride monohydrate
  • Vr 9-chloro -2,3-bis(2-methoxyethoxy)-8H-quinazolino[4,3-b]quinazoline Vr 9-chloro -2,3-bis(2-methoxyethoxy)-8H-quinazolino[4,3-b]quinazoline
  • V-3 9-fluoro-2,3-bis(2-methoxyethoxy)-8H-quinazolino[4,3-b]quinazoline mesylate
  • V-3' 9- Fluorin-2,3-bis(2-methoxyethoxy)-8H-quinazolino[4,3-b]quinazoline
  • V-4 9-ethynyl-2,3-bis(2-methoxyethoxy)-8H-quinazolino[4,3-b]quinazoline hydrochloride trihydrate
  • V-7 9-cyano-2,3-bis(2-methoxyethoxy)-8H-quinazolino[4,3-b]quinazoline
  • V-14 9-chloro-10-P-fluorobenzyloxy)-2,3-bis(2-methoxyethoxy)-8H-quinazolino[4,3-b]quinazoline
  • V-15 11-chloro-2,3-bis(2-methoxyethoxy)-8H-quinazolino[4,3-b]quinazoline
  • V-21 9-Amino-11-hydroxymethyl-2,3-bis(2-methoxyethoxy)-8H-quinazolino[4,3-b]quinazoline
  • V-22 11 -Chloro-8-methyl-2,3-bis(2-methoxyethoxy)-8H-quinazolino[4,3-b]quinazoline malate
  • V-22' 11- Chloro-8-methyl-2,3-bis(2-methoxyethoxy)-8H-quinazolino[4,3-b]quinazoline
  • V-23 4-(3-(( 9-chloro-10-fluoro-3-methoxy-8H-quinazolino[4,3-b]quinazolin-2-yl)oxy)propyl)morpholine II
  • V-23' 4-(3-((9-chloro-10-fluoro-3-methoxy-8H-quinazolino[4,3-b]quinazolin-2-yl)oxy)propane Morpholine
  • V-24 9-chloro-3-methoxy-2-P-(tetrahydropyrrolyl-1-yl)propoxy)-8H-quinazoline[4,3-b] Quinazoline
  • V-26 4-(3-((9-ethynyl-3-methoxy-8H-quinazolino[4,3-b]quinazolin-2-yl)oxy)propyl) Morpholine
  • V-28 4-(3-((11-chloro-3-methoxy-8H-quinazolin[4,3-b]quinazolin-2-yl)oxy)propyl)morpholine, V-29 methanesulfonic acid- ⁇ 3-((9-nitro-8H-quinazolin[4,3-b]quinazolin-2-yl)oxy)propyl)morpholine-11-methanol ⁇
  • Method 1 The compounds of the present invention can be synthesized by the following methods: Method 1:
  • the method comprises dissolving a compound of the formula (I) and a compound of the formula (II) in a solvent A, and adding a base A or an acid B to obtain a compound of the formula (m), wherein the compound of the formula (m) is in a solvent B and trichloro
  • the phosphine or methanesulfonyl chloride is reacted to obtain a fused ring quinazoline derivative represented by the formula (V), and the specific steps are as follows:
  • the compound V was dissolved in 3 mol/L of acid/ethanol and cooled to precipitate a salt of the compound V.
  • the acid was hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, citric acid, and the like. Fluoroacetic acid, malic acid, maleic acid, succinic acid, p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid, the salts are hydrochloride, hydrobromide, sulfate, acetate, lactate, tartrate, hydrazine Acid salt, citrate, trifluoroacetate, malate, maleate, succinate, p-toluenesulfonate
  • the solvent A is: acetonitrile, isopropanol, dichloromethane, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide or N,N-dimethylacetamide, 1, 4-dioxane
  • solvent B is: Acetonitrile, chloroform, chloroform, toluene or benzene
  • base A is: triethylamine, pyridine, potassium carbonate, diisopropylethylamine
  • acid B is: formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid.
  • R 2 is hydrogen, halo, amino, nitro, hydroxyamino, carboxy, alkoxycarbonyl group, alkyl with d_c 4, d- C 4, acylamino, (E) 4- (dimethylamino) -2- An enoylamino group, an alkoxy group, a decyl group, a ureido group, a trifluoromethyl group, a d-C 4 sulfonyl group, an arylsulfonyl group, a substituted phenyl group, a phenyl group, a heterocyclic ring or a substituted heterocyclic ring;
  • R 3 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, cyano, C 2 -C 4 alkynyl, nitro, amino, hydroxy, hydroxymethyl, sulfonate, d-C 4 thiol, D—C 4 decyloxy, d—C 4 acylamino, benzoylamino, d—c 4 substituted amino, unsaturated fatty chain, 5-membered aliphatic ring, 6-membered aliphatic ring, Substituted phenyl, phenyl, substituted benzyloxy or heterocyclic;
  • R4 is hydrogen, trifluoromethyl, fluorenyl or d-C 4 decyloxy
  • R 5 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, cyano, C 2 -C 4 alkynyl, nitro, amino, hydroxy, hydroxymethyl, decyl sulfonate, d-C 4 fluorenyl, D—C 4 alkoxy group, d—C 4 acylamino group, benzoylamino group, d—C 4 substituted amino group, —Ct unsaturated fatty chain, 5-membered aliphatic ring, 6-membered fat Ring, substituted phenyl, phenyl, substituted benzyloxy or heterocyclic;
  • R 2 , R 4 and R 5 are not hydrogen at the same time.
  • R 2 in the same general method, R 2 is the reaction of two-pass method 265 described above; R6 is hydrogen, methyl, ethyl or isopropyl.
  • Compound VI and Compound IX can be purchased commercially or synthesized by conventional methods.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has strong inhibitory effects on epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and aurora kinase, and has strong differentiation and anti-proliferation against certain tumor cells.
  • Activity, 295 can be used to treat cancer and diseases associated with differentiation and proliferation, especially for blood cancer and solid tumors.
  • the invention further relates to a composition
  • a composition comprising a therapeutically effective amount of said compound or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, such as a perfume, a sweetener, a liquid or a solid filler or diluent, etc.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as a perfume, a sweetener, a liquid or a solid filler or diluent, etc.
  • the carrier material is prepared into a common pharmaceutical preparation such as a tablet, a capsule, a powder, a syrup, a liquid, a suspension or an injection by a method known in the art, and the preparation usually contains the active ingredient in an amount of 1-70% by weight. Preferably, the weight content is 5-50%.
  • the compound of the present invention can be administered clinically to mammals (including humans) by oral or injection means, particularly preferably orally.
  • the dosage is 0.0001 ⁇ 200mg/kg body weight per day.
  • the optimal dose will depend on the individual, usually at the beginning of the dose, and then gradually increase the amount.
  • the fused ring quinazoline derivatives of the present invention have strong inhibitory activity against protein tyrosine kinases (such as epidermal growth factor receptor or blood 305 platelet-derived growth factor receptor), and also for aurora kinase. It has strong inhibitory activity and thus has strong anti-malignant activity. It is preferably used for the treatment of cancer, leukemia and diseases related to differentiation and proliferation.
  • protein tyrosine kinases such as epidermal growth factor receptor or blood 305 platelet-derived growth factor receptor
  • aurora kinase protein tyrosine kinases
  • It has strong inhibitory activity and thus has strong anti-malignant activity. It is preferably used for the treatment of cancer, leukemia and diseases related to differentiation and proliferation.
  • the present invention 310 breaks through the framework of the existing pharmaceutical structure and is a novel fused ring quinazoline compound having a certain rigid structure.
  • the compound of the present invention not only has strong antagonistic action against tyrosine kinase, but also has a good inhibitory activity against aurora kinase, and is a novel compound which acts as a double target.
  • the compound of the present invention has strong antagonistic effect on proliferation of various tumor cell lines, and its anti-cancer activity and anti-tumor 315 spectrum are stronger than the positive control drug erlotinib.
  • the compound of the present invention has low acute toxicity, low side effects, and good drug-forming properties.
  • the compound and its medicinal preparation have a good therapeutic effect on diseases caused by abnormal gene expression, such as tumors, endocrine disorders, immune system diseases, genetic diseases and nervous system diseases.
  • V-2 (5.07 g, ll mmol), methylbutynol (1.00 g, 10 mmol), palladium acetate (0.006 g, 0.025 mmol), cuprous iodide 370 (0.012 g, 0.05 mmol), triphenylphosphine (0.08 g, 0.3 mmol), dissolved in 10 ml of triethylamine, and refluxed for 7 h under nitrogen.
  • V-5 (0.50 g, 1.17 mmol) and 0.10 g of a 10% palladium on carbon catalyst (Pd/C) were dissolved in 15 ml of methanol, and the mixture was warmed to reflux and then hydrogenated under normal pressure for 5 h. Filtration, the filtrate was taken, and frozen in a refrigerator for about 7 hours to precipitate a large amount of solid, which was filtered and dried to give a white solid V-6' 0.36 g, yield 77.70%.
  • Pd/C 10% palladium on carbon catalyst
  • V-6 (0.50 g, 1.17 mmol) was dissolved in 10 ml of chloroform, and 0.05 ml of acetyl chloride was added dropwise in an ice water bath. Then it was allowed to react to room temperature for 3 h and the reaction was completed. After adding 20 ml of water and extracting the mixture three times with dichloromethane, the organic phase was combined, washed three times with water, three times with saturated sodium chloride solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, the filtrate was taken, concentrated under reduced pressure, and the crude crystals were recrystallized to afford white solids, ⁇ / RTI> ⁇ / RTI> ⁇ / RTI> ⁇ RTIgt;
  • V-6 (0.50 g, 1.17 mmol) was dissolved in 10 ml of chloroform, and 0.18 g of benzoyl chloride was added dropwise in an ice water bath. Then, the temperature was raised to room temperature for 3 hours, and the reaction was completed. After adding 20 ml of water and extracting the mixture three times with dichloromethane, the organic phase was combined, washed three times with water, three times with saturated sodium chloride solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, the filtrate was taken, concentrated under reduced pressure, and the crude crystals were recrystallized to afford white solid, V.
  • V-28 4-(3-((l l-Chloro-3-methoxy-8H-quinazoline [4,3-b] quinazolin-2-yl)oxy)propyl)morpholine
  • M-25 (1.20g, 3mmol) and phosphorus oxychloride (31 ⁇ ) were obtained according to the preparation method of the general method of the product.
  • the white solid was -30 0.62 g, and the yield was 59.90%.
  • Ethyl 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzoate (15.00 g, 0.05 mol) and 50 ml of glacial acetic acid were obtained. While stirring in an ice bath, slowly add 65-68% of nitric acid to 13 ml. It was then stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was poured into 500 ml of ice water, and the mixture was extracted with EtOAc EtOAc. Filtration and concentration of the filtrate gave ethyl 2-nitro-4,5-di(2-methoxyethoxy)benzoic acid ethyl ester as a brown oil (14.10 g, 82.22%).
  • the in vitro inhibitory activity of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase of the compound was determined by reference to the EGFR inhibitor screening reagent 895 box Cat# PV3193, Invitrogen.
  • the test compound was separately prepared into a solution of 200 ⁇ M and 40 ⁇ M, and the inhibition of the compound at this concentration was examined.
  • the compound erlotinib hydrochloride was used as a positive control. The results are as follows:
  • the in vitro inhibitory activity assay of the aurora-inhibitor of the compound was carried out in accordance with the specification of the Aurora Kinase Inhibitor Screening Kit (Cat# PV3174, Invitrogen).
  • the test compound was separately prepared into a solution of 200 ⁇ M and 20 ⁇ M to test the inhibition of the compound at this concentration.
  • Compound VX-680 (chemical name: ⁇ -(4-((4-((5-methyl-1-H-pyrazol-3-yl)amino)-6-(4-methylpiperidinyl-) 1-yl)pyrimidin-2-yl)thio)phenyl)cyclopropanecarboxamide, Aurora kinase inhibitor) is a positive control.
  • the results are as follows:
  • V-2 90.00 53.45 90.69 68.62 95.91 59.74 92.73 72.25
  • MDA-MB-435S human breast cancer cells Colo320 human rectal cancer cell line, PC-3 human prostate cancer, HepG2 human liver cancer cell line, IC: 50 were measured by CCK-8 kit.
  • Erlotinib HCl as a positive control, the specific results are as follows
  • V-2 15.31 61.15 32.31 33.96 0.42 9.83 0.67 0.11 4.78
  • Acute toxicity test The method reported by Zhang Juntian's "Modern Pharmacological Experimental Method" was used for preliminary screening. The compounds of V-2, V-15, V-20, V-22 and V-33 were counted by Bliss method. The LD 5Q for secondary administration was 2.05 g/kg, 925 2.97 g/kg, 0.75 g/kg, 1.34 g/kg, and 2.84 g/kg, respectively.
  • the active ingredient is mixed with sucrose and corn starch, moistened with water, stirred uniformly, dried, pulverized and sieved, added with calcium stearate, uniformly mixed, and compressed.
  • Each tablet weighs 200 mg and has an active ingredient content of 10 mg.
  • Active ingredient any compound of V I- V49 20mg
  • Preparation method The active ingredient is dissolved in water for injection, uniformly mixed, filtered, and the obtained solution is placed in an ampoule under aseptic conditions, 10 mg per bottle, and the active ingredient content is 2 mg/bottle.

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Description

一种稠环喹唑啉类衍生物及其应用 本申请要求于 2010年 5月 21日提交中国专利局、 申请号为 201010182895.7、 发明名 称为"一种稠环喹唑啉类衍生物及其应用"的中国专利申请的优先权， 其全部内容通过引用 结合在本申请中。 技术领域
本发明涉及一类新型稠环喹唑啉类衍生物。 背景技术
蛋白酪氨酸激酶家族以跨膜受体或胞质形式通过磷酸化和去磷酸化广泛地参与细胞 信号转导。 在肿瘤发生过程中， 变异或过度表达的蛋白酪氨酸激酶可以将正常细胞转变为 癌细胞， 同时促进肿瘤细胞的生长和有丝分裂。 因此， 可以使用这些酶的激动剂或抑制剂 应用于肿瘤的治疗。表皮生长因子受体（EGFR)酪氨酸激酶家族，包括四个成员： ErbB-l、 ErbB-2、 ErbB-3. ErbB4。 已知 60%的肿瘤中存在 1个或多个 ErbB受体过度表达， 尤其 在实体瘤中， 如肺癌、 乳腺癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 胃癌、 卵巢癌等。 血管内皮生长因子 受体（VEGFR)家族成员目前已发现有 5种， 其中 3种属于酪氨酸激酶受体超家族， 依次 为 VEGFR-1、 VEGFR-2 、 VEGFR-3。 VEGFR的高表达以及新生血管是肿瘤生长的先决 条件， 因而阻断 VEGFR的信号转导， 抑制血管生成成为非常有吸引力的肿瘤治疗策略。 因此， 一种 EGFR或 VEGFR酪氨酸激酶抑制剂可用于治疗许多人类癌症。
极光激酶 （Aurora kinase) 是细胞有丝分裂调控网络中的一类重要的丝氨酸 /苏氨酸激 酶， 极光（Aurora)家族分为 Aurora A、 Aurora B和 Aurora C。 它们在有丝分裂检控点调 节通道中起作用。 Aurora激酶异常表达很可能干扰有丝分裂中检控点的功能，可能导致遗 传不稳定和诱发肿瘤的增长。 Aurora激酶不仅与肿瘤密切相关 ， 而且 Aurora激酶抑制剂 也显示了很强的抗肿瘤能力， 它们对 Aurora A和 Aurora B有较好的抑制活性， 部分抑制 剂进入了临床前期和 I期临床实验，包括 Hesperadin、 ZM447439、 MK0457 也称 VX-680)、 AZD1152, MLN8054 PHA-739358等。
美国专利 US5747498公开 FR抑制剂的喹唑啉衍生物：
Figure imgf000003_0001
其中 m是 1， 2， 3。每个 R1独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羟氨基、羧基、（d-C4) 垸氧羰基、 硝基、 胍基、 脲基、 氨基甲酰基、 氰基、 三氟甲基、 CM烯基 -W-苯基-烷基， 其中 W选自单键， O, S， NH: R4为叠氮基， 取代或未取代的乙炔基。
W09749688公 生物：
Figure imgf000003_0002
其中 n是 O . R1是氢或可任意被下列基团取代的 垸基：卤素， CM烷氧基， -NR6R7， 替换页 (细则第 26条) -S02 5 ; 每个 R2可以任意从下列基团中选择： 卤素， 羟基， d_6烷氧基， -NR6R7， d_4烷 氧基， 其中所述烷基和所述 R2中烷基部分可随意被 1到 3个下列基团自由取代： 卤素， C^烷氧基， -N 6 7, -S02 5 ; R3是叠氮基或乙炔基 -R8,其中 R8是氢或可随意被羟基， -OR6, -NR6R7取代的 d_6烷基； 是氢， d_4烷基， （d_4烷氧基） - d_4烷基， d_4烷酰基， d_4烷 氧基或 -S C x-Cw烷基， 其中 X是 1到 2， 其中所述的烷基和所述 R4中烷基部分可随意被 1到 3卤素原子取代， 每个 R5是可 1到 3卤素原子取代的 d_4烷基， R6和 R7可自由的从 氢和 R5中选择， Z是 5-8元的稠环， 其中可以有 0到 3个 0， S和 N杂原子。
啉类衍生物：
Figure imgf000004_0001
已经指出很多其它化合物具有酪氨酸激酶抑制性能或极光激酶抑制剂。 至今已有许多 篇欧洲专利或国际专利申请公开了某些喹唑啉衍生物具有酪氨酸激酶或极光激酶抑制性 质引起的抗癌活性。 目前， 已有 3个喹唑啉类药物作为酪氨酸激酶抑制剂上市， 并且已取 得巨大的成功，它们分别是吉非替尼、盐酸厄洛替尼和二对甲苯磺酸拉帕替尼。许多 Aurora 激酶抑制剂正处于 I和 II期临床试验。
目前已上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物共 9个， 分属于不同的制药公司 开发
Figure imgf000004_0002
Sorafenib Sunitinib Pazopanib
虽然上述抗癌化合物对本领域做出了很大贡献， 但为改进抗癌药物， 本领域仍在继续 进行研究。 发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一类稠环喹唑啉衍生物， 为一种新型的蛋白酪氨酸 激酶抑制剂和极光激酶抑制剂， 以满足临床应用的需要。 本发明所述的稠环喹唑啉类化合物，为具有如下化学结构式 (V)所示的通式化合物或其 盐及盐的水合物：
其中， 或 为氢、 卤素
Figure imgf000005_0001
C4的烷基、 _^的酰氨基、 （E)-4- (二甲氨基） -2-丁烯酰氨基、 烷氧基、 胍基、 脲基、 三 氟甲基、 d_C4的磺酰基、 芳磺酰基、 取代苯基、 苯基、 杂环或取代杂环；
或 为氢、 卤素、 三氟甲基、 氰基、 C2_C4的炔基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 烷基磺酸酯、 d_C4的烷基、 d_C4的烷氧基、 d_C4的酰氨基、 苯甲酰氨基、 d_C4 的取代氨基、 d_C4的不饱和脂肪链、 含五元的脂肪环、 含六元的脂肪环、 取代苯基、 苯 基、 取代苄氧基或杂环；
R4为氢、 三氟甲基、 — 的烷基或 d_C4的烷氧基；
i R2、 R3、 R4和 R5不同时为氢。
进一步的， 为氢、 卤素、 氨基、 硝基、 羟氨基、 羧基、 d_C4的烷氧羰基、 d_ C4的烷基、 d_C^ 酰氨基、 （E)-4- (二甲氨基） -2-丁烯酰氨基、 烷氧基、 胍基、 脲基、 三 氟甲基、 d_C4的磺酰基、 芳磺酰基、 取代苯基、 苯基、 杂环或取代杂环；
2为氢、 卤素、 氨基、 硝基、 羟氨基、 羧基、 — C4的烷氧羰基、 d_C4的烷基、 d_C4的酰氨基、 （E)-4- (二甲氨基） -2-丁烯酰氨基、 烷氧基、 胍基、 脲基、 三氟甲基、 d _C4的磺酰基、 芳磺酰基、 取代苯基、 苯基、 杂环或取代杂环；
为氢、 卤素、 三氟甲基、 氰基、 C2_C4的炔基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 烷基 磺酸酯、 d_C4的烷基、 d_C4的烷氧基、 d_C4的酰氨基、 苯甲酰氨基、 d_C4的取 代氨基、 的不饱和脂肪链、 含五元的脂肪环、 含六元的脂肪环、 取代苯基、 苯基、 取代苄氧基或杂环；
R4为氢、 三氟甲基、 — 的烷基或 d_C4的烷氧基；
为氢、 卤素、 三氟甲基、 氰基、 C2_C4的炔基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 烷基 磺酸酯、 d_C4的烷基、 d_C4的烷氧基、 d_C4的酰氨基、 苯甲酰氨基、 d_C4的取 代氨基、 d_C4的不饱和脂肪链、 含五元的脂肪环、 含六元的脂肪环、 取代苯基、 苯基、 取代苄氧基或杂环；
i R2、 R3、 R4和 R5不同时为氢。
所述的盐为药学上可接受的盐， 优选盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 鞣酸盐、 枸橼酸盐、 三氟醋酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 对甲苯磺 酸盐或甲磺酸盐等， 所述的盐不含结晶水或含有结晶水， 优选 0.5-3.0分子的结晶水。
所述的卤素优选氟、 氯、 溴或碘。
所述氨基是指 -NH2， 取代氨基是指 -NH2上的氢原子部分或全部独立地被烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基等取代， d_C4的取代氨基优选甲氨基、 乙氨基、 丙氨基、 异丙氨基、 正丁 氨基、 异丁氨基、 仲丁氨基等。
所述"烷氧基"是指烷基醚自由基， 优选 CrC4的烷氧基、 苄氧基或取代苄氧基、 吡咯 烷 -1-基 -(C2-C4)烷氧基、吗啉 -1-基 -(C2-C4)烷氧基、哌嗉 -1-基 -(C2-C4)烷氧基、 N-甲基哌嗉 -1- 基 -(C2-C4)烷氧基或哌啶 -1-基 -(C2-C4)烷氧基； 其中， 所述的 d-C4的烷氧基优选甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 甲氧基乙氧基、 乙氧基甲氧基等； 所述的 (C2_C4)烷氧基优选乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 甲氧基 乙氧基、 乙氧基甲氧基等， 其中， 所述的取代苄氧基是指苄氧基中苯环上的氢原子部分或 全部各自独立地被取代基取代， 优选苯环上含有 1至 4个取代基， 其取代基可以是卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 d_C4的烷氧基、 d_C4的烷基或氨基基团， 如 3-氟苄氧基等。 105 所述 d_C4烷氧羰基优选甲氧甲羰基 CH3OC(0)-、 乙氧甲羰基 CH3CH2OC(0)-， 丙氧 甲羰基、 异丙氧甲羰基、 正丁氧甲羰基等。
所述烷基是指包含指定数量的碳原子的分支的、 不分支的和环状的饱和烃链， d-C4 的烷基优选甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 丁基、 异丁基、 仲-丁基、 叔-丁基、 环 丁基、 甲氧基乙基、 甲氧基正丙基、 甲氧基异丙基、 乙氧基甲基、 乙氧基乙基、 正丙氧基
110 甲基、 异丙氧基甲基。
所述酰胺基是指 -C(0)NH -， "Ci-C4的酰胺基"优选乙酰氨基 (CH3C(0)NH -)、 丙酰氨基 (CH3CH2C(0)NH-), 丁酰氨基或异丁酰氨基等。
所述磺酰基 (sulfonyl)是指 -S02-; "d-C4的磺酰基 (sulfonyl)"是指 "d-C4的烷基 "与"磺酰 基"相连， 优选甲磺酰基 (Ms)、 乙磺酰基、 丙磺酰基、 异丙磺酰基、 正丁磺酰基、 异丁磺酰 115 基、仲丁磺酰基； 所述"芳基"是指含有一个、两个或三个取代或未被取代的芳香族环系统， 其中这样的环可以悬挂的方式连接在一起， 或者可以是稠合的， 优选苯基、 萘基、 蒽基、 菲基、和二苯基、 3-氟苯基、 2-溴苯基、 3-氯萘基等； 芳磺酰基是指 "芳基 "与"磺酰基"相连。
所述的"取代苯基"， 是指苯环上的氢原子部分或全部各自独立地被取代基取代， 优选 苯环上含有 1至 4个取代基， 其取代基可以是卤素、羟基、硝基、氰基、 d_C4的烷氧基、 120 d_C4的烷基或氨基， 如 3-氟苯基、 2-溴苯基等。
所述"杂环"是指脂肪环的环中含有一个或一个以上杂原子， 杂原子为氮、 氧或硫， 优 选饱和或不饱和的五元杂环或六元杂环， 优选呋喃、 四氢吡咯、 二氢吡唑、 哌啶、 哌嗉、 吗啉、 咪唑或吡啶等， 所述一个以上是指两个、 三个、 或四个。 所述"取代杂环"是指杂环 上的氢原子可独立地被取代基任取代， "取代杂环"优选， 5-((2- (甲磺酰基)乙基氨基)甲基) 125 呋喃。
Figure imgf000006_0001
所述"不饱和脂肪链 "是指包含指定数量的碳原子的分支的、 不分支的和环状的不饱和 烃链， d-C4的不饱和脂肪链是指乙烯基、 丙烯基、 异丙烯基、 丁烯基、 异丁烯基、 仲-丁 烯基、 乙炔基、 丙炔基或丁炔基和分支的对应物等。 所述 C2-C4的炔基是指乙炔基、 丙炔 130 基、 丁炔基或异丁炔基等。
所述含五元的脂肪环是指取代或未被取代的五元的脂肪环， 所述含六元的脂肪环是指 取代或未被取代的六元的脂肪环。
烷基磺酸酯是指"烷基醇 "和"烷基磺酸"构成的酯， 烷基醇优选 d-C4烷基醇， 如甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇等， 烷基磺酸优选 d-C4的烷基磺酸， 如甲磺酸、 乙磺酸 135 等， 所述烷基磺酸酯优选甲醇基甲磺酸酯 (-CH2OMs)。
除非另有说明， "不指出具体数目"意味着"一个或一个以上"。
更具体的， 优选的取代基团的组合如下：
所述 为氢、 卤素、 氨基、 硝基、 羟氨基、 羧基、 乙氧甲羰基、 正丙基、 （E)-4- (二甲 氨基) -2-丁烯酰氨基、 甲氧基、 甲氧乙氧基、 三氟甲基、 3-氟苄氧基、 吡咯烷 -1-基-丙氧基、 140 吗啉小基-丙氧基、 哌嗉小基-丙氧基、 N-甲基哌嗉 -1-基-丙氧基或哌啶 -1-基-丙氧基、
5-((2- (甲磺酰基)乙基氨基)甲基)呋喃；
所述 为氢、 卤素、 氨基、 硝基、 羟氨基、 羧基、 乙氧甲羰基、 正丙基、 （E)-4- (二甲 氨基) -2-丁烯酰氨基、 甲氧基、 甲氧乙氧基、 三氟甲基、 3-氟苄氧基、 吡咯烷 -1-基-丙氧基、 吗啉 -1-基-丙氧基、 哌嗉 -1-基-丙氧基、 N-甲基哌嗉 -1-基-丙氧基或哌啶 -1-基-丙氧基、 145 5-((2- (甲磺酰基)乙基氨基)甲基)呋喃； 所述 R3为氢、 卤素、 三氟甲基、 氰基、 乙炔基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 甲醇基 甲磺酸酯、 甲氧基、 乙酰氨基、 苯甲酰氨基、 3-氟苄氧基或吗啉；
所述 为氢、 甲基、 三氟甲基、 正丁基、 甲氧乙基；
所述 为氢、 卤素、 三氟甲基、 氰基、 乙炔基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 甲醇基 150 甲磺酸酯、 甲氧基、 乙酰氨基、 苯甲酰氨基、 3-氟苄氧基或吗啉；
i R2、 R3、 R4和 R5不同时为氢。
本发明的化合物可包括， 但不限于下面优选的化合物：
V-1 9-氯 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉盐酸盐一水合物、 V-r 9-氯 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
155 V-2 9-溴 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉盐酸盐半水合物、
V-2' 9-溴 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-3 9-氟 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉甲磺酸盐、 V-3' 9-氟 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-4 9-乙炔基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉盐酸盐三水合物、
160 V-4' 9-乙炔基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-5 9-硝基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-6 9-氨基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉氢溴酸盐三水合物、 V-6' 9-氨基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-7 9-氰基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
165 V-8 9-羟基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-9 9-三氟甲基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-10 9-甲氧基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-ll N-{2, 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 }乙酰胺、 V-12 N-{2, 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 }苯甲酰胺、
170 V-13 9-氯 -10-氟 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-14 9-氯 -10-P-氟苄氧基) - 2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、 V-15 11-氯 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-16 11-氟 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-17 11-氰基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
175 V-18 11-羟基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-19 11-乙炔基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-20 甲磺酸 -{9-硝基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -11-甲醇 } 酯盐酸盐、
V-20' 甲磺酸 -{9-硝基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -11-甲醇 }
180 酷、
V-21 9-氨基 -11-羟甲基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、 V-22 11-氯 -8-甲基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉苹果酸盐、 V-22' 11-氯 -8-甲基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、 V-23 4-(3-((9-氯 -10-氟 -3-甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉 -2-基)氧基)丙基)吗啉二
185 对甲苯磺酸三水合物、
V-23' 4-(3-((9-氯 -10-氟 -3-甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉 -2-基)氧基)丙基)吗啉、 V-24 9-氯 -3-甲氧基 -2-P- (四氢吡咯基 -1-基)丙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉、 V-25 9-氟 -3-甲氧基 -2-P- (哌嗉基 -1-基)丙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉、 V-26 4-(3-((9-乙炔基 -3-甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉 -2-基)氧基)丙基)吗啉、
190 V-27 3-甲氧基 -2- (3-吗啉基丙氧基） -8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉 -9-腈、
V-28 4-(3-((11-氯 -3-甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉 -2-基)氧基)丙基)吗啉、 V-29 甲磺酸 -{3-((9-硝基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉 -2-基)氧基)丙基)吗啉 -11-甲醇 }
V-30 9-氯 -10-氟 -2， 3-二甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
195 V-31 9-乙炔基 -2， 3-二甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-32 9-氰基 -2， 3-二甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-33 N-((5 -(9-氯 - 10-(3 -氟苄氧基) -8H-喹唑啉并 [4,3 -b]喹唑啉 -2-基）呋喃 -2 基）甲 基) -2- (甲横酰基)乙胺、
V-34 N-((5-(9-氯 -10-氟 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-基)呋喃 -2 基）甲基) -2- (甲磺酰
200 基)乙胺、
V-35 N-((5-(9-乙炔基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-基)呋喃 -2基）甲基) -2- (甲磺酰基) 乙胺、
V-36 N-((5-(l l-氯 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-基)呋喃 -2 基）甲基) -2- (甲磺酰基)乙 胺、
205 V-37 11-氯 -8-正丁基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-38 11-氯 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基)- 8-(2-甲氧基乙基) -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、 V-39 2-氯 -11-氰基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-40 11-氯 -2-硝基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-41 11-氯 -2-氨基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
210 V-42 11-氯 -2-甲氧基 -3-三氟甲基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-43 11-氯 -2- ( 3-氟苄氧基） -3-甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-44 9—溴—3-甲氧基 -2-正丙基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
V-45 9-溴 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-甲酸乙酯、
V-46 (E)-(9-溴 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-基) -4 (二甲氨基） -2-丁烯酰胺盐酸盐、
215 V-46' (E)-(9-溴 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-基) -4 (二甲氨基） -2-丁烯酰胺、
V-47 9-溴 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-甲酸、
V-48 4-(2,3-二甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -9-基)吗啉、
V-49 11-氯 -2,3-二甲氧基 -8-三氟甲基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉。
220
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
6so oz OAV
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成: 法一：
Figure imgf000012_0001
所述方法包括将式（I )化合物与式 (II)化合物溶于溶剂甲中，加入碱 A或酸 B反应得 式 (m)化合物， 所述式 (m)化合物在溶剂乙中与三氯氧磷或甲磺酰氯反应， 得到式 (V)所示 的稠环喹唑啉类衍生物， 具体步骤如下：
230 将原料 1 (10 mmol)和原料 II ( llmmol)溶于溶剂甲中， 滴加碱 A或酸 B (2mmol), 室温下搅拌约 3-7h， 停止反应， 过滤， 干燥得中间体 III。
将中间体 m溶于溶剂乙， 滴加三氯氧磷 POCI3或甲磺酰氯 （MSCI)， 室温至回流状态 下反应 l-3h后， 蒸除未反应的试剂， 将残液倾至冰水中， 饱和碳酸钠水溶液调节 PH至 10 左右， 乙酸乙酯萃取 3次， 合并有机相， 依次用水洗、 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠
235 干燥。 过滤， 取滤液， 减压浓縮， 得棕色油状物或固体， 重结晶或 flash柱分离得产品 V。
将化合物 V置于 3mol/L的酸 /乙醇中加热溶解， 冷却析出为化合物 V的盐， 所述酸为盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 乙酸、 乳酸、 酒石酸、 鞣酸、 枸橼酸、 三氟醋酸、 苹果酸、 马来酸、 琥珀 酸、 对甲苯磺酸或甲磺酸， 所述盐为盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 乳酸盐、 酒石 酸盐、 鞣酸盐、 枸椽酸盐、 三氟醋酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 对甲苯磺酸盐
240 或甲磺酸盐。
其中，溶剂甲为： 乙腈、异丙醇、二氯甲垸、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或 N，N-二甲基乙酰胺， 1， 4-二氧六环； 溶剂乙为： 乙腈、 二氯甲垸、 氯仿、 甲苯或苯； 碱 A为： 三乙胺、 吡啶、 碳酸钾、 二异丙基乙胺； 酸 B为： 甲酸、 乙酸、 盐酸、 硫酸、 磷酸。
上述反应通法一中的 为氢、 卤素、 氨基、 硝基、 羟氨基、 羧基、 d—Ct的烷氧羰 245 基、 CfC4的垸基、 d— C4的酰氨基、 （E 4-(二甲氨基） -2-丁烯酰氨基、 烷氧基、 胍基、 脲基、 三氟甲基、 d—C4的磺酰基、 芳磺酰基、 取代苯基、 苯基、 杂环或取代杂环；
R2为氢、 卤素、 氨基、 硝基、 羟氨基、 羧基、 的烷氧羰基、 d_C4的垸基、 d— C4的酰氨基、 （E)4- (二甲氨基） -2-丁烯酰氨基、 烷氧基、 胍基、 脲基、 三氟甲基、 d 一 C4的磺酰基、 芳磺酰基、 取代苯基、 苯基、 杂环或取代杂环；
250 R3为氢、 卤素、 三氟甲基、 氰基、 C2—C4的炔基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 院基 磺酸酯、 d— C4的垸基、 d— C4的垸氧基、 d— C4的酰氨基、 苯甲酰氨基、 d— c4的取 代氨基、 的不饱和脂肪链、 含五元的脂肪环、 含六元的脂肪环、 取代苯基、 苯基、 取代苄氧基或杂环；
R4为氢、 三氟甲基、 的垸基或 d— C4的垸氧基；
255 R5为氢、 卤素、 三氟甲基、 氰基、 C2— C4的炔基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 垸基 磺酸酯、 d— C4的垸基、 d— C4的烷氧基、 d— C4的酰氨基、 苯甲酰氨基、 d—C4的取 代氨基、 —Ct的不饱和脂肪链、 含五元的脂肪环、 含六元的脂肪环、 取代苯基、 苯基、 取代苄氧基或杂环；
10
替换页 （细则第 26条) Rl . R2、 、 R4和 R5不同时为氢。
化合物 I参照专利 WO9630347和文献 Tetrahedron Letters, 2004(45),6517-6521的方法 合成 （见通法二）， 化合物 II参照文献 J. Med. Chem.1986, 29. 1406-1412 和专利 WO2005067933A的方法合成 （见通法三）， 具体步骤如下：
Figure imgf000013_0001
265 上述反应通法二中的 、 R2同通法一中的 、 R2所述； R6为氢、 甲基、 乙基或异丙 基。
将化合物 VI (0.05mol)溶于冰醋酸 50ml。 冰浴搅拌下， 滴加重量浓度为 65-68%的硝 酸 13ml。 然后室温搅拌 24h。 将反应液倾入 500ml冰水中， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠水溶液洗 3次， 饱和氯化钠溶液洗， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 滤液浓缩， 得 270 化合物 。 将化合物 VII (0.10mol)、 甲酸铵（63g， l.OOmol). 5%Pd/C (5.00g )和甲酰胺 ( 75ml), 150°C下反应 6.5h。 冷却至室温， 析出固体， 过滤， 得白色固体化合物珊。 将化 合物 \ (0.15mol)溶于 N， N-二甲基甲酰胺 （1ml)和二氯甲垸（150ml) 的混合溶液中， 室温搅拌下， 滴加二氯亚砜（14.9g) (草酰氯或三氯氧磷）， 滴加完毕， 加热回流 6h。 将 反应液冷却至室温， 用氢氧化钠水溶液调 PH至 7-8， 静置， 取有机相， 减压浓缩得化合物 275 I。
通
Figure imgf000013_0002
将化合物 C (0.20mol)， N-溴代丁二酰亚胺 NBS( 26.6g， 0.20mol )，过氧化苯甲酰（ 0.40g， 2mmol)， 溶于 100ml氯苯 （或四氯化碳）， 升温至回流反应 20h。 停止反应， 过滤， 取滤 280 液， 减压浓縮得浅棕色油状物， 乙醇重结晶或硅胶柱分离得化合物 X。 将化合物 X (0.05mol), 无水乙酸钠 AcONa ( 14.7g, O.lSmol) 加至 70ml N， N-二甲基甲酰胺中， 升 温至 70 反应 lh， 冷却至室温， 加入 150ml水， 乙酸乙酯萃取 3次， 水洗 3次， 饱和氯 化钠溶液洗 3次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 取滤液， 减压浓缩得白色固体化合物 XI。 将化
11 替换页 （细则第 26条) 合物 XI (O.Olmol), 加至 100ml水中， 滴加重量浓度 10%氢氧化钾水溶液 20ml， 滴毕， 升 285 温至回流反应 2h， 反应完全， 乙酸乙酯萃取 3次， 合并有机相， 依次用水洗， 饱和氯化钠 溶液洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 取滤液减压浓缩得化合物 ΧΠ。 将化合物 ΧΠ (5mmol), 硫 化钠 （0.78g， lOmmol), 硫 （0.32g， lOmmol), 溶于 50ml乙醇和 25ml水的混合液， 然后 升温至回流反应 2h， 冷却至室温， 减压蒸除乙醇后加入 30ml水， 乙酸乙酯萃取， 合并有 机相， 依次用水洗， 饱和氯化钠溶液洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 取滤液减压浓缩得化合 290 物 II。
上述反应通法三中的 R3、 R4和 R5如通法一中的 R3、 R4和 R5所述。
化合物 VI和化合物 IX可通过商业途径购买或常规方法合成。
药理试验表明， 本发明所述的化合物或其盐， 不仅对表皮生长因子受体酪氨酸激酶和 极光激酶具有很强的抑制作用， 而且对某些肿瘤细胞具有较强的诱导分化和抗增殖活性， 295 可以用于治疗癌症及与分化和增殖相关的疾病， 尤其对血癌和实体瘤具有优异疗效。
本发明还涉及一种组合物， 包括治疗有效量的所述的化合物或其盐和医药学上可接受 的载体， 所说的载体如香料、 甜味剂、 液体或固体填料或稀释剂等常用载体物质， 并采用 本领域公知的方法， 制成常见的药用制剂， 如片剂、 胶囊、 粉剂、 糖浆、 液剂、 悬浮剂或 针剂， 制剂通常含有重量百分比为 1-70%的有效成分， 较佳重量含量为 5-50%。
300 本发明所说的化合物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物 （包括人） 进行给 药， 其中尤以口服方式最佳。 用药剂量为每日 0.0001~200mg/kg体重。 最佳剂量视个体而 定， 通常开始时剂量较小， 然后逐渐增加用量。
动物试验证明， 本发明的化合物或其盐， 毒性较小。
本发明的稠环喹唑啉类衍生物， 它们对蛋白酪氨酸激酶 （比如表皮生长因子受体或血 305 小板衍生生长因子受体） 具有很强的抑制活性， 同时对极光激酶也有较强的抑制活性， 因 而具有较强的抗恶性肿瘤活性。 优选用于癌症、 白血病及与分化和增殖相关疾病方面的治 疗。
分析目前已上市或正在临床期研究开发的酪氨酸激酶抑制剂类药物， 大都是以喹唑啉 环或以嘧啶环为母核的 me-too类结构， 即通过喹唑啉环或嘧啶环的取代侧链衍生而成。本 310 发明突破了现有药物结构的框架， 为具有一定刚性结构的新型稠环喹唑啉类化合物。
本发明化合物具有如下优势：
本发明的化合物不仅对酪氨酸激酶具有较强的拮抗作用， 且对极光激酶具有较好的抑 制活性， 属于双靶点作用的新化合物。
本发明的化合物对多种肿瘤细胞株增殖具有很强的拮抗作用， 其抗癌细胞活性及抗瘤 315 谱强于阳性对照药厄洛替尼。
本发明的化合物急性毒性小， 副作用低， 具有较好的成药性。
所述化合物及其药用制剂， 对于治疗基因表达异常而引起的疾病， 如： 肿瘤、 内分泌 紊乱、 免疫系统疾病、 遗传病和神经系统疾病有很好的疗效。
320 具体实施方式
下面结合实例进一步阐明本发明的内容， 但本发明的保护范围并不局限于这些实例， 而且在不脱离权利要求书定义的本发明的精神和范围的情况下可以有各种变化和改进。 本 发明所述的百分比除特别注明外， 均为重量百分比。
实施例 1
325 V-1 9-氯 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉盐酸盐一水合物
将 4-氯 -6,7-双 (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 (按照通法二的方法制备) (3.12g, 10mmol),2-氨基 -6-氯苯甲醇 (；按照通法三的方法制备 X1.57g,10mmol)溶于 20ml异丙醇中,升温至回流反应约 4h,析出大量白色固体,过滤,得粗品,乙醇重结晶,干燥,得白色固体 (中间体 M-l)4.11g,收率为 87.63%。 330 将中间体 M-l(2.00g,4.26mmol),溶于 3ml三氯氧磷,升温至回流反应约 2h,蒸除未反应的 三氯氧磷,将残液加至冰水中,饱和碳酸钠水溶液调 PH至 10左右,乙酸乙酯萃取 3次,合并有 机相,依次用水洗,饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥。 过滤,取滤液，减压浓缩,得粗品为浅 黄色固体,柱色谱分离得白色固体 V-l'1.33g,收率为 72.28%。
将上述白色固体 V- 1 '与 3mol/L盐酸 /乙醇 (10ml)中加热溶解,冷却析出为化合物 V- 1 1.2g, 335 经元素分析,其含 1分子结晶水。
MS(ESI):[M+H]+=416.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.50(s,6H),3.82(m,4H),4.22(t,J=8.4Hz,2H),4.30(t,J=8.4H z2H),5.59(s,2H),7.10(s,lH),7.21(m,2H),7.39(m,lH),7.90(s,lH),8.40(s,lH).
实施例 2
340 V-2 9-溴 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉盐酸盐半水合物
将 4-氯 -6,7-双 (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 (3.12g,10mmol),2-氨基 -6-溴苯甲醇 (按照通法三 的方法制备) (2.01g,10mmol)溶于 20ml乙腈中，滴加 0.20ml吡啶,升温至回流反应约 4h,析出 大量白色固体,过滤,得粗品,乙醇重结晶,干燥,得白色固体 (中间体 M-2)4.56g,收率为 88.89%。
将中间体 M-2(2.00g,3.90mmol),溶于 3ml三氯氧磷,升温至回流反应约 2h,蒸除未反应 345 的三氯氧磷,将残液加至冰水中,饱和碳酸钠水溶液调 PH至 9左右,乙酸乙酯萃取 3次,合并 有机相,依次用水洗,饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥。 过滤,取滤液，减压浓缩,得粗品为 灰白色固体,柱色谱分离得白色固体 V-2'l .21 g,收率为 67.59%。
将上述白色固体 V-2'与 3mol/L 盐酸 /乙醇 (10ml)中加热溶解,冷却析出为化合物 V-2 350 1.02g, 经元素分析,其含 0.5分子结晶水。
MS(ESI):[M+H]+=460.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.50(s,6H),3.85(m,4H),4.20(m,2H),4.28(m,2H),5.32(s,2H) ,7.05-7.10(m,2H), 7.20(m,lH),7.30(s,lH),7.75(s,lH),8.02(s,lH).
实施例 3
V-3 9-氟 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉甲磺酸盐
355 将 4-氯 -6,7-双（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉（3.12g,10mmol),2-氨基 -6-氟苯甲醇
(1.41g,10mmol),溶于 20ml异丙醇，滴加 0.55ml浓盐酸，按照通法一中间体 III的制备方法得到 白色固体 (中间体 M-3)3.92g,收率为 85.96%。
将 M-3(2.27g,5mol),溶于 15ml 甲苯,冰水浴下依次滴加三乙胺（15mmol),甲磺酰氯 (20mmol),然后室温下反应 7h。 加入 30ml水,二氯甲烷萃取 3次,合并有机相,水洗 3次,饱和 360 氯化钠溶液洗 3 次,无水硫酸钠干燥,过滤,取滤液，减压浓缩得粗品为浅黄色固体,乙醇重结 晶或柱色谱分离得白色固体 V-3'1.76g,收率为 88.22%。
将上述白色固体 V-3'(2 mmol)溶于热乙醇中，滴加甲磺酸 (2mmol)乙醇溶液,保持回流 30min,冷却,析出黄色晶体，为 V-3。
MS(ESI):[M+H]+=400.
365 1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.44(s,6H),3.85(m,4H),4.26(m,2H),4.41 (m,2H),5.61 (s,2H),
7.12(s,lH), 7.18-7.30(m,3H), 7.6(8s,lH),8.32(s,lH).
实施例 4
V-4 9-乙炔基 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉盐酸盐三水合物
将 V-2(5.07g,llmmol),甲基丁炔醇 (1.00g,10mmol),乙酸钯 (0.006g,0.025mmol),碘化亚铜 370 (0.012g,0.05mmol),三苯基膦 (0.08g,0.3mmol),溶于 10ml三乙胺中,氮气保护下,回流反应 7h。
冷却至室温,过滤除去不溶物。取滤液，减压浓缩得棕色油状物。加入约 30ml乙酸乙酯溶解, 依次用 EDTA-2Na的稀水溶液洗 3次,水洗 3次,饱和氯化钠溶液洗 3次。 取有机相,减压浓 缩得棕色油状物,异丙醇重结晶，干燥得灰白色固体 (中间体 M-4)3.34g,收率为 65.58%。
将中间体 M-4(1.00g,2mmol),氢氧化钠 (0.05g,1.25mmol),溶于 30ml甲苯,氮气保护下,升 375 温至回流反应 6h。 冷却至室温,水洗 3次,取有机相,减压浓缩,取剩余物,快速 flash柱分离, 二氯甲烷和乙酸乙酯体系 (体积比为 1:10)洗脱,得灰白色固体 V-4'0.35g,收率为 43.21%。 将上述灰白色固体与 3mol/L HC1/乙醇 (10ml)中加热溶解,冷却析出为化合物 V-4 0.23g, 经元素分析,其含 3分子结晶水。
MS(ESI):[M+H]+=406.
380 1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.50(s,6H),3.80(m,4H),4.12(m,2H),4.26(m,2H),4.26(m,2H ),4.56(s,2H),5.36(s,2H),7.05(s,lH),7.24-7.38(m,3H),7.65(8s,lH),8.62(s,lH).
实施例 5
V-5 9-硝基 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉
将 4-氯 -6,7-双 (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 (3.12g,10mmol),2-氨基 -6-硝基苯甲醇 (按照通法 385 三的方法制备 )(1.68g,10mmol)溶于 20ml 1,4-二氧六环中,滴加浓盐酸 0.15ml,室温下反应 7h, 析出大量白色固体,过滤,得白色固体,乙醇重结晶,干燥,得白色固体 (中间体 M-5)4.15g,收率 为 86.46%。
将中间体 M-5(2.00g,4.16mmol),溶于 15ml三氯甲烷,冰水浴下依次滴加三乙胺 0.5ml,甲 磺酰氯 0.40ml,然后室温下反应 7-10h。 加入 30ml水,二氯甲烷萃取 3次,合并有机相,水洗 3 390 次,饱和氯化钠溶液洗 3 次,无水硫酸钠干燥,过滤,取滤液，减压浓缩得粗品为浅黄色固体,乙 醇重结晶或柱色谱分离得白色固体 V-5 1.21g,收率为 68.12%
MS(ESI):[M+H]+=427.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.50(s,6H),3.85(m,4H),4.30(m,2H),4.51(m,2H),5.42(s,2H), 6.82(s,lH), 7.19(m,lH),7.29(s,lH),7.38(m,lH), 7.58(m,lH),7.65(s,lH).
395 实施例 6
V-6 9-氨基 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉氢溴酸盐三水合物
将 V-5(0.50g,1.17mmol),0.10g 10%钯炭催化剂 (Pd/C),溶于 15ml甲醇中,升温至回流,常 压加氢反应 5h。 过滤,取滤液，放入冰箱冷冻约 7h,析出大量固体,过滤干燥得白色固体 V-6' 0.36g,收率为 77.70%。
400 将上述白色固体 V-6'溶于热的乙醇中,滴加 4mol/L的氢溴酸乙酸乙酯溶液 (2ml),冷却析 出 V-6,经元素分析,其含 3分子水。
MS(ESI):[M+H]+=397.
1H-NM (400MHz,DMSO-d6)5ppm:3.45(s,6H),3.85(m,4H),4.25(m,2H),4.40(m,2H),5.19( m,2H), 6.39(s,J=6.4Hz,lH),6.82-6.95(m,2H), 7.00(s,lH),7.68(s,lH), 8.00(s, 2H).
405 实施例 7
V-7 9-氰基 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉
将 4-氯 -6,7-双（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉（3.12g,10mmol),2-氨基 -6-氰基苯甲醇 (1.63g,l lmmol),溶于 20ml异丙醇，滴加 0.50ml二异丙基乙胺，按照通法一中间体 III的制备方 法得到白色固体 (；中间体 M-6)3.97g,收率为 86.30%。
410 将 M-6(2.12g,5mmol),溶于 15ml三氯甲烷,冰水浴下依次滴加三乙胺 (15mmol),甲磺酰氯 pOmmol),按照通法一产品 V的制备方法得白色固体 V-7 1.50g,收率为 59.17%。
MS(ESI):[M+H]+=508.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.50(s,6H),3.82(m,4H),4.24(m,2H),4.33(m,2H),5.60(s,2H), 7.20(s,lH),7.26-7.41(m,3H), 7.89(s,lH),8.42(s,lH).
415 实施例 8
V-8 9-羟基 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉
将 4-氯 -6,7-双（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉（3.12g,10mmol),2-氨基 -6-羟基苯甲醇 (1.39g,10mmol),溶于 20ml异丙醇，滴加 0.55ml浓盐酸，按照通法一中间体 III的制备方法得到 白色固体 (中间体 M-7)3.55g,收率为 78.71%。
420 将 M-7(2.26g,5mmol),溶于 25ml二氯甲烷,冰水浴下依次滴加三乙胺 (15mmol),甲磺酰氯
(20mmol),加入 30ml水,二氯甲烷萃取 3次,合并有机相,水洗 3次,饱和氯化钠溶液洗 3次,无 水硫酸钠干燥,过滤,取滤液，减压浓缩得浅黄色固体 (中间体 M-8)1.72g,收率为 62.89%。
将 M-8 2.38g,5mol)溶于 30ml水中,滴加 10%氢氧化钠水溶液 2.0ml,滴毕,回流反应 2h, 然后冷却至室温, 10%盐酸溶液调 PH=5,析出大量白色固体,过滤得产品 V-8 1.50g,收率为 425 75.57%。
MS(ESI):[M+H]+=398.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.35(s,6H),3.85(m,4H),4.20(m,2H),4.40(m,2H),5.19(m,2H ), 5.51(s,lH), 6.92(s,J=8.2Hz,lH),7.02-7.24(m,3H), 7.46(s,lH), 8.05(s, 1H).
实施例 9
430 V-9 9-三氟甲基 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉
将 4-氯 -6,7-双 (2-甲氧基乙氧基）喹唑啉 (3.12g,10mmol),2-氨基 -6-三氟甲基苯甲醇 (2.10g,llmmol),溶于 20mlN,N-二甲基甲酰胺，加入 4.14g碳酸钾,升温至 80°C反应约 4h,冷却 至室温,将反应液倾至 100ml冷水中,析出大量白色固体,过滤,得粗品 ,95%乙醇重结晶,干燥, 得白色固体 (中间体 M-9)4.17g,收率为 82.90%。
435 将 M-9(2.52g,5mmol),溶于 15ml三氯甲烷,冰水浴下依次滴加三乙胺 (15mmol),甲磺酰氯 pOmmol),按照通法一产品 V的制备方法得白色固体 V-9 1.66g,收率为 73.94%。
MS(ESI):[M+H]+=450.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.45(s,6H),3.80(m,4H),4.35(m,2H),4.51(m,2H),5.32(s,2H), 6.88(s,lH), 7.05-7.22(m,2H),7.31(s,lH),7.44(m,lH), 7.82(m,lH),8.05(s,lH).
440 实施例 10
V-10 9-甲氧基 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基) -8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉
将 4-氯 -6,7-双 (2-甲氧基乙氧基）喹唑啉 (3.12g, 10mmol),2-氨基 -6-甲氧基苯甲醇 (1.53g,10mmol),溶于 20ml 乙腈,按照通法一中间体 III的制备方法得到白色固体 (；中间体 M- 10)4.0 lg,收率为 86.24%。
445 将 M-10(2.33g,5mmol),溶于 15ml二氯甲烷,冰水浴下依次滴加三乙胺 (15mmol),甲磺酰 氯 pOmmol),按照通法一中产品 V的制备方法得白色固体 V-10 1.23g,收率为 59.85%。
MS(ESI):[M+H]+=412.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.50(s,6H),3.79(s,3H),3.84(m,4H),4.32(m,2H),4.56(m,2H) ,5.28(s,2H), 6.72(s,lH), 7.01-7.18(m,2H),7.31(s,lH),7.41(m,lH), 7.66(m,lH), 7.90(s,lH).
450 实施例 11
V-ll N-{2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 }乙酰胺
将 V-6(0.50g,1.17mmol),溶于 10ml氯仿,冰水浴下滴加乙酰氯 0.05ml。 然后升至室温反 应 3h,反应完全。 加入 20ml水,二氯甲烷萃取 3次,合并有机相,水洗 3次,饱和氯化钠溶液洗 3次,无水硫酸钠干燥。 过滤,取滤液，减压浓缩,粗品乙醇重结晶,干燥得白色固体 V-l l 0.41g, 455 收率为 79.82%。
MS(ESI):[M+H]+=439.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:2.32(s,3H),3.55(s,OCH3,6H),3.84(m,4H),4.35(t,J=8.0Hz,2 H),4.49(t,J=8.2Hz,2H),5.18(s,2H),6.72(s,lH),7.13-7.18(m,2H),7.31(s,lH),7.46(m,lH),7.66(m,l H),8.16(s,lH),9.01(s,NH,lH).
460 实施例 12
V-12 N-{2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 }苯甲酰胺
将 V-6(0.50g,1.17mmol),溶于 10ml氯仿,冰水浴下滴加苯甲酰氯 0.18g。 然后升至室温 反应 3h,反应完全。 加入 20ml水,二氯甲烷萃取 3次,合并有机相,水洗 3次,饱和氯化钠溶液 洗 3 次,无水硫酸钠干燥。 过滤,取滤液，减压浓缩,粗品乙醇重结晶,干燥得白色固体 V-12 465 0.51g,收率为 87.18%。
MS (ESI):[M+H]+= 501.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.50(s,2xCH3,6H),3.84(m,4H),4.32(m,4H),5.24(s,2H),6.7 8(s,lH),6.85(m,lH), 7.21-7.33(m,3H),7.56(m,2H),7.68(m,lH), 7.80(m,2H), 8.17(s,lH),
9.15(s,NH,lH).
470 实施例 13
V-13 9-氯 - 10-氟 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉
将 4-氯 -6,7-双 (2-甲氧基乙氧基）喹唑啉 (3.12g, 10mmol),2-氯 -3-氟 -6-氨基苯甲醇 /u/D O ss-onosiIdAV
06
Figure imgf000018_0001
)))(rr∞(r2HHHsss •.
Oie ,2H),5.62(s,2H),6.82(s,lH),7.35-7.54(m,3H), 7.66(s,lH),8.15(s,lH).
实施例 18
V-18 11-羟基 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉
将 4-氯 -6,7-双（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉（3.12g,10mmol),2-氨基 -4-羟基苯甲醇 525 (1.39g,10mmol)按照实施例 8 相同的步骤得到白色固体化合物 V-18 2.03g,三步总收率为 51.13%)。
MS (ESI): [M+H]+= 398.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.45(s,6H),3.75(m,4H),4.22(t,J=8.0Hz,2H),4.28(t,J=8.0Hz ,2H),5.22(s,2H), 5.46(s,lH),6.67(m,lH),6.78-6.90(m,2H),7.00(m,lH),7.25(s,lH),7.25(s,lH), 530 8.15(s,lH).
实施例 19
V-19 11-乙炔基 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉
将 V-15(4.56g,llmmol),甲基丁炔醇（1.00g,10mmol),乙酸钯 (0.006g,0.025mmol),碘化亚 铜 (0.012g,0.05mmol),三苯基膦 (0.08g,0.3mmol)和 15ml三乙胺，按照实施例 4中所描述的相 535 同步骤得到化合物 V-19。
MS (ESI): [M+H]+=406.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.50(s,6H),3.64(m,4H),4.20(t,J=8.0Hz,2H),4.32(t,J=8.0Hz ,2H),4.80(s,lH),5.62(s,2H),6.80(s,lH),7.26(m,lH),7.42-7.58(m,3H), 8.31(s,lH).
实施例 20
540 V-20 甲磺酸 -{9-硝基 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -11-甲醇 }酯盐酸 将 4-氯 -6,7-双 (2-甲氧基乙氧基）喹唑啉 (3.12g, 10mmol),2-氨基 -6-硝基对二苯甲醇 (2.18g,llmmol),溶于 20ml Ν,Ν-二甲基甲酰胺，按照通法一中间体 III的制备方法得到白色固 体 (中间体 M-16)4.33g,收率为 84.90%。
545 将 M-16(2.55g,5mmol),溶于 25ml 甲苯,冰水浴下依次滴加三乙胺（15mmol),甲磺酰氯
25mmol),按照通法一产品 V的制备方法得白色固体 V-20'1.98g,收率为 74.16%。
按照实施例 1的方法将上述白色固体 V-20'转化为 V-20。
MS (ESI): [M+H]+=535.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.15(s,3H),3.52(s,6H),3.85(m,4H),4.22-4.39(m,4H),5.25(s 550 ,2H), 5.65(m,2H), 7.12(S,1H),7.28(S,1H),7.70(S,1H), 7.75(s,lH),7.82(s,lH).
实施例 21
V-21 9-氨基- 11 -羟甲基 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基) -8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉
将 V-20(1.00g,1.98mmol),溶于 20ml水,滴加 10%氢氧化钾水溶液 1.5ml。滴毕，升温至回 流反应 lh。冷却至室温,乙酸乙酯萃取 3次,合并有机相,饱和氯化钠溶液洗 3次,无水硫酸钠 555 干燥,过滤,取滤液，减压浓缩得浅黄色固体,石油醚和乙酸乙酯 (5:1 ; 体积比)重结晶得灰白色 固体 (中间体 M-17)0.63g,收率为 69.62%。
将中间体 M-17(0.50g,1.10mmol),0.1g 10%Pd/C,10ml乙醇,升温至回流,常压加氢反应 3 过滤,取滤液，减压浓缩,得棕色油状物，乙醇重结晶得白色固体 V-21 0.33g,收率为 70.42%。
MS (ESI): [M+H]+=427.
560 1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.50(s,6H),3.80(m,4H),4.35(m,4H),4.58(s,2H), 5.35(s,2H):
6.55(s,2H),6.72(s,lH),7.25(s,lH), 7.64(s,2H),8.26(s,lH).
实施例 22
V-22 11-氯 -8-甲基 -2,3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉苹果酸盐
将 4-氯 -6,7-双 (2-甲氧基乙氧基）喹唑啉 (3.12g, 1 Ommol), 1 -(2-氨基 -4-氯苯基）乙醇 565 (1.88g,llmmol),溶于 20ml N,N-二甲基乙酰胺，加入 4.22g碳酸钾,升温至 80°C反应约 6h,冷却 至室温,将反应液倾至 100ml冷水中,析出大量白色固体,过滤,得粗品 ,95%乙醇重结晶,干燥, 得白色固体 (中间体 M-18)4.03g,收率为 83.44%。 将 M-18(1.00g,2mmol)和三氯氧磷 (3ml),按照通法一产品 V 的制备方法得白色固体 V-22' 0.45g,收率为 52.45%。
570 参照实施例 1的方法，将上述白色固体 V-22'与苹果酸成盐，得化合物 V-22 0.42g。
MS (ESI): [M+H]+=430.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:2.15(d,J=6.4Hz,3H),3.50(s,6H,2xOCH3),3.80(m,4H), 4.28(t,J=8.0Hz,2H),4.31(t,J=8.0Hz,2H),5.12(s,q,lH),6.87(s,lH),7.11(s,lH), 7.25-7.32(m,2H), 7.46(s,lH),8.35(s,lH).
575 实施例 23
V-23 4-(3-((9-氯 -10-氟 -3-甲氧基 -8H-喹唑啉 [4,3-b] 喹唑啉 -2-基)氧基)丙基)吗啉二对甲苯 磺酸三水合物
将 4-氯 -7-甲氧基 -6-0吗啉基 -4-基丙氧基)喹唑啉3.37g,10mmol)和 3-氟 -2-氯 -6-氨基苯 甲醇 (1.75g,10mmol),溶于 20ml异丙醇，滴加 0.72ml浓盐酸，按照通法一中间体 III的制备方法 580 得到白色固体 (中间体 M-19)4.03g,收率为 78.71%。
将 M-19(1.00g,2mmol)和三氯氧磷 (3ml),按照通法一产品 V 的制备方法得白色固体 V-23' 0.45g,收率为 52.45%。
将上述白色固体 V-23'与对甲苯磺酸成盐,得化合物 V-23,经元素分析知，含 3分子水。 MS (ESI): [M+H]+=459.
585 iH-NMR^OOMHz'CDCl^Sppm .lS m H S^^S.SS m^H ^S ddJ S^Hz&S.OHz^H) ,3.80(s,3H),4.17(t,J=7.6Hz,2H),5.26(s,2H),7.02(s,lH),7.20(m,lH),7.26(s,lH),7.34(m,lH),7.86(s, 1H),8.36(S,1H).
实施例 24
V-24 9-氯 -3-甲氧基 -2-(3- (四氢吡咯基 -1-基)丙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉
590 将 4-氯 -7-甲氧基 -6-(3- (四氢吡咯基 -1-基)丙氧基)喹唑啉 (3.21g,10mmol)和 2-氯 -6-氨基 苯甲醇 (1.57g,10mmol),溶于 65ml二氯甲烷,滴加二异丙基乙胺 0.35ml,按照通法一中间体 III 的制备方法得到白色固体 (中间体 M-20) 4.13g,收率为 86.40%。
将 M-20(1.00g,2mmol)和三氯氧磷 (31^),按照通法一产品¥的制备方法得白色固体 -24
0.40g,收率为 47.17%。
595 MS (ESI): [M+H]+=425.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.10(m,2H),2.44-2.52(m,6H),3.56(dd,J=8.4Hz&8.6Hz,4H),
3.80(s,3H),4.22(t,J=7.8Hz,2H),5.30(s,2H),6.90(s,lH),7.20-7.35(m,3H),7.55(s,lH),8.26(s,lH).
实施例 25
V-25 9-氟 -3-甲氧基 -2-(3- (哌嗉基 -1-基)丙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉
600 将 4-氯 -7-甲氧基 -6-(3- (哌嗉基 -1-基)丙氧基)喹唑啉 (3.36,10mmol)和 2-氟 -6-氨基苯甲醇 1.41g,10mmol)按照实施例 1描述的相同步骤得到黄色固体 V-25 2.00g,收率 47.28%)。
MS (ESI):[M+H] +=424.
1H-NM (400MHz,DMSO-d6)5ppm:2.12(m,2H),2.41 -2.47(m,6H),3.61 (dd, J=8.0Hz&8.2Hz, 4H), 3.85(s, 3H), 4.4 l(t, J=8.0Hz, 2H), 5.27(s, 2H), 6.95(s, 1H), 7.03-7.22(m,3H), 7.35 (s,lH), 605 8.14(s,lH).
实施例 26
V-26 4-(3-((9-乙炔基 -3-甲氧基 -8H-喹唑啉 [4,3-b] 喹唑啉 -2-基)氧基)丙基)吗啉
将 4-氯 -7-甲氧基 -6-(3-吗啉基 -4-基丙氧基)喹唑啉 (3.37g,10mmol)和 2-氨基 -6-乙炔基苯 甲醇 (1.47g,10mmol),溶于 20ml异丙醇，滴加 0.65ml浓盐酸，按照通法一中间体 III的制备方法 610 得到白色固体 (中间体 M-21)4.03g,收率为 83.78%。
将 M-21(2,42g,5mmol)溶于 25ml二氯甲烷,冰水浴下依次滴加三乙胺 (15mmol),甲磺酰 氯25mmol),按照通法一产品 V的制备方法得白色固体 V-26 1.38g,收率为 64.19%。
MS (ESI): [M+H]+=431.
615 4H),3.72(s,3H),4.20(s,lH)4.32(t,J=8.0Hz,2H),5.25(s,2H),6.95(s,lH),7.208-7.39(m,3H), 7.66 (S,1H),8.45(S,1H).
实施例 27
V-27 3-甲氧基 -2-(3-吗啉基丙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉 -9-腈
将 4-氯 -7-甲氧基 -6-(3-吗啉基 -4-基丙氧基)喹唑啉 (3.37g,10mmol)和 2-氨基 -6-腈基苯甲 620 醇 (1.48g,10mmol),溶于 20ml异丙醇，滴加 0.40ml甲酸,按照通法一中间体 III的制备方法得到 白色固体 (中间体 M-22)4.00g,收率为 82.47%。
Figure imgf000021_0001
4H),3.75(s,3H),4.26(s,lH)4.35(m,2H),5.45(s,2H),7.05(s,lH),7.19(m,lH),7.23-7.39(m,2H), 7.56 (S,1H),8.35(S,1H).
实施例 28
V-28 4-(3-((l l-氯 -3-甲氧基 -8H-喹唑啉 [4,3-b] 喹唑啉 -2-基)氧基)丙基)吗啉
630 将 4-氯 -7-甲氧基 -6-(3-吗啉基 -4-基丙氧基)喹唑啉 (3.37g,10mmol)和 2-氨基 -4-氯苯甲醇
(1.57g,10mmol),溶于 20ml异丙醇，滴加 0.65ml浓盐酸，按照通法一间体 III的制备方法得到白 色固体 (；中间体 M-23)3.90g,收率为 78.95%。
将 M-23(1.48g,3mmol)溶于 25ml二氯甲烷,冰水浴下依次滴加三乙胺 (lOmmol),甲磺酰 氯 15mmol),按照通法一产品 V的制备方法得白色固体 V-28 0.85g,收率为 64.39%。
635 MS (ESI):[M+H] +=441.
1H-NM (400MHz,DMSO-d6)5ppm:2.10(m,2H),2.43(m,4H),2.56(t,J=4.8Hz),3.53(dd,J=8.0
Hz&8.0Hz,4H),3.85(s,3H),4.26(t,J=7.8Hz,2H),5.42(s,2H),7.02(s,lH),7.19(m,lH),7.26(s,lH),7.3
4-7.39(m,2H), 8.31(s,lH).
实施例 29
640 V-29 甲磺酸 -{3-((9-硝基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-基)氧基)丙基)吗啉 -11-甲醇 }酉旨 将 4-氯 -7-甲氧基 -6-(3-吗啉基 -4-基丙氧基)喹唑啉 (3.37g,10mmol)和 2-氨基 -6-硝基对二 苯甲醇 (1.48g,10mmol),溶于 20ml异丙醇，滴加 0.55ml浓盐酸，按照通法一中间体 III的制备方 法得到白色固体 (；中间体 M-24)4.00g,收率为 82.47%。
将 M-24(2.43g,5mmol)溶于 25ml二氯甲烷,冰水浴下依次滴加三乙胺 (15mmol),甲磺酰 645 氯 (25mmol),按照通法一产品 V的制备方法得白色固体 V-29 1.65g,收率为 59.03%。
MS (ESI): [M+H]+=560.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:2.10(m,2H),2.45-2.56(m,6H),3.30(s,3H),3.50(dd,J=8.4Hz & 8.6Hz,4H),3.82(s,3H),4.20(t,J=8.0Hz,2H),4.65(s,2H),5.31(s,2H),6.78(s,lH),6.82(s,lH),7.10(s, 1H),7.25(S,1H), 8.46(s,lH).
650 实施例 30
V-30 9-氯 -10-氟 -2,3-二甲氧基 -8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉
将 4-氯 -6,7-二 (2-甲氧基乙氧基）喹唑啉 (2.24g,10mol)和 2-氯 -3-氟 -6-氨基苯甲醇 (1.75g,10mmol),溶于 15ml N,N-二甲基甲酰胺，加入 4.22g碳酸钾,升温至 80°C反应约 6h,冷却 至室温,将反应液倾至 100ml冷水中,析出大量白色固体,过滤,得粗品 ,95%乙醇重结晶,干燥, 655 得白色固体 (中间体 M-25)2.87g,收率为 71.93%。
将 M-25(1.20g,3mmol)和三氯氧磷 (31^),按照通法一产品¥的制备方法得白色固体¥-30 0.62g,收率为 59.90%。
MS (ESI): [M+H]+=346.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.70(s,6H),5.15(s,2H),6.95(s,lH),7.05-7.12(m,2H), 660 7.55(s,lH), 8.26(s,lH).
实施例 31
V-31 9-乙炔基 -2,3-二甲氧基 -8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉
将 9-碘 -2,3-二甲氧基 -8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉（4.19g,10mmol),甲基丁炔醇 (1.00g,10mmol),双三苯基膦二氯化钯 (0.018g,0.026mmol),碘化亚铜 (0.012g,0.05mmol),溶于 665 2ml三乙胺和 10mlN,N-二甲基甲酰胺中,氮气保护下,回流反应 6h。冷却至室温,过滤除去不 溶物。 取滤液，减压浓缩得棕色油状物。 加入约 30ml二氯甲烷溶解,依次用 EDTA-2Na的水 溶液洗 3次,水洗 3次,饱和氯化钠溶液洗 3次。 取有机相,减压浓缩得棕色油状物,异丙醇重 结晶,干燥得灰白色固体 (；中间体 M-26)2.76g,收率为 73.60%。
将中间体 M-26(1.00g,2.67mmol),氢氧化钠 (0.06g,1.5mmol),溶于 30ml甲苯和 5ml水中, 670 氮气保护下,升温至回流反应 6h。 冷却至室温,水洗 3次,取有机相,减压浓缩,取剩余物,快速 硅胶柱分离,二氯甲烷和乙酸乙酯体系 (1 : 10； 体积比)洗脱,得灰白色固体 V-31 0.71g,收率 为 83.89%。
MS (ESI): [M+H]+=318.
1H-NM (400MHz,DMSO-d6)5ppm:3.82(s,6H),4.35(s,lH),5.06(s,2H),6.92(s,lH),7.20(m,l 675 H), 7.33(s,lH), 7.44-7.56(m,2H),8.23(s,lH).
实施例 32
V-32 9-氰基 -2,3-二甲氧基 -8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉
将 4-氯 -6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉 (2.24g,10mol)和 2-氨基 -6 腈基苯甲醇 (1.48g,10mmol),溶于 20ml异丙醇,升温至回流,反应约 6h,过滤,真空干燥得到白色固体 (中间 680 体 M-27)2.97g,收率为 79.84%。
将 M-27(l .12g,3mmol)和三氯氧磷 (2ml),按照通法一产品 V的制备方法得白色固体 V-32 0.55g,收率为 57.65%。
MS (ESI): [M+H]+=319.
1H-NM (400MHz,CDCl3)5ppm:3.72(s,6H),5.35(s,2H),6.90(s,lH),7.25(m,2H),7.43(s,lH), 685 7.50-7.62(m,2H),8.33(s,lH).
实施例 33
V-33 N-((5-(9-氯 -10-(3-氟苄氧基) -8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉 -2-基)呋喃 -2 基）甲基) -2- (甲磺 酰基)乙胺
将 N-((5-(4-氯喹唑啉 -6-基)呋喃 -2-基）甲基) -2-甲磺酰基乙胺 (3.65g, lOmmol)和 (6-氨基 690 -2-氯 -3- O氟苯基氧基)苯基)甲醇2.81g,10mmol),溶于 30ml异丙醇，滴加浓盐酸 0.60ml,按 照通法一中间体 III的制备方法得到白色固体 (中间体 M-28)4.75g,收率为 73.53%。
将 M-28(2.28g,4mmol)和三氯氧磷 (51^),按照通法一产品¥的制备方法得白色固体¥-33 1.35g,收率为 57.01%。
MS (ESI): [M+H]+=593.
695 ^-NM (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 3.00( t ,2 H) ,3.0 5( s,3 H) ,3.36( t ,2 H) ,3.9 4(s,2H),
4.05(s,NH ,1H) , 5.2 6( s,2 H) ,5.6 9( s ,2H), 6.80( d, J=8.8Hz,l H), 6.88-6.95(m,2H), 7.00( s, 1 H),7.0 5( d,J =8.4Hz,l H),7.18( m,lH),7.2 5~7.35(m,2 H),7.4 5 ( m,l H),7.78(m,l H), 8.1 6( s,l H), 8.7 2( s,lH).
实施例 34
700 V-34 N-((5-(9-氯 -10-氟 -8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉 -2-基)呋喃 -2基)甲基) -2- (甲磺酰基)乙胺 将 N-((5-(4-氯喹唑啉 -6-基)呋喃 -2-基）甲基) -2-甲磺酰基乙胺 (3.65g, lOmmol)和 2-氯 -3- 氟 -6-氨基苯甲醇 (1.93g,l lmmol),溶于 30ml乙腈,滴加 0.55ml浓盐酸，按照通法一中间体 III的 制备方法得到白色固体 (；中间体 M-29)4.42g,收率为 81.85%。
将 M-29(2.16g,4mmol)和三氯氧磷 (51^),按照通法一产品¥的制备方法得白色固体¥-34 705 1.26g,收率为 64.81%。
MS (ESI): [M+H]+=487.
^-NM (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 3.00( t ,2H), 3.30( s,3 H),3 .45( t ,2 H) , 3.9 0( s,2H): 4.15( s, NH ,1H) , 5.56( s,2 H) , 6.90( d, J=8.4Hz,l H), 7.00-7.25(m,3H), 7.35( m, 1 H),7.48( m,lH), 8.01( s,l H), 8.3 5( s,lH).
710 实施例 35
V-35 N-((5-(9-乙炔基 -8H-喹唑啉 [4,3-b]喹唑啉 -2-基)呋喃 -2基）甲基) -2- (甲磺酰基)乙胺 (H 1'ra )0£'L '(Ηΐ'^ )OVL '(Ηΐ'^)^·^ ' (H )OVP： ^dd§ (9P-0S ^a ^RWOO ) ¾ ^ -HT
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实施例 40
V-40 11-氯 -2-硝基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉
4氯 -6-硝基喹唑啉 1.57g, 10mmol)和 2-氨基 -4-氯苯甲醇2.09g, 10mmol)按照实施例 1中 所描述的相同步骤得到黄色固体 V-40(1.79g,两步收率为 57.37%)。
765 MS (ESI): [M+H]+=313.
JH-NM (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 4.15(s, 2H), 7.10( m, 1H),7.26( s, 1 H),7.40(m, lH), 7.52( m, 1 H),8.10( s, lH), 8.22( m,l H), 8.65( s,lH).
实施例 41
V-41 11-氯 -2-氨基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉
770 将 0.32g (lmmol)V-40溶于 10ml乙醇,加入二水合氯化亚锡 (0.67g,3mmol),反应液呈浅 黄色澄清,常温下反应 7h。 将反应液减压浓缩,取残液,加入约 20ml水,用 10%氢氧化钠水溶 液调节 PH 至 8,析出大量固体,过滤的粗品,乙醇重结晶得白色固体 V-41 2.20g,收率为 78.01%。
MS (ESI): [M+H]+=283.
775 JH-NM (400MHz, DMSO-d6) 5ppm:,4.26(s,2H),6.25( s, NH2 ,2H) , 6.95( m,
1H),7.05(S, 1H) 7.10( m, 1 H),7.18 (m, lH), 7.28( s, 1 H),7.50( m, lH), 8.15( s,lH).
实施例 42
V-42 11-氯 -2-甲氧基 -3-三氟甲基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉
将 4-氯 -6-甲氧基 -7-三氟甲基喹唑啉 (2.62, 10mmol)和 2-氨基 -4-氯苯甲醇 (1.57g,10mol) 780 溶于 30ml异丙醇，滴加浓盐酸 0.55ml,按照通法一中间体 III的制备方法得到白色固体 (中间 体 M-34)3.33g,收率为 79.47%。
将 M-34(1.26g,3mmol)溶于 25ml二氯甲烷,冰水浴下依次滴加三乙胺 (9mmol),甲磺酰氯 (15mmol),按照通法一产品 V的制备方法得白色固体 V-42 0.84g,收率为 76.71%。
MS (ESI): [M+H]+=366
785 JH-NM (400MHz, CDC13) 5ppm: 3.80( s,3H), 4.65( s,2 H) , 7.10( d, J=8.0Hz,lH), 7.26( s,
1 H), 7.40( m,lH), 7.58( s,l H), 7.62( s,l H),8.09( s, lH).
实施例 43
V-43 11-氯 -2-P-氟苄氧基) -3-甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉
将 4-氯 -2-0氟苄氧基） -7-甲氧基喹唑啉 3.18, 10mmol)和 4-氯 -2-氨基-苯甲醇 790 (1.57g,10mmol),溶于 30ml异丙醇，滴加 0.20ml磷酸,按照通法一中间体 III的制备方法得到白 色固体 (中间体 M-35)3.83g,收率为 80.63%。
将 M-35(1.43g,3mmol)溶于 25ml二氯甲烷,冰水浴下依次滴加三乙胺 (9mmol),甲磺酰氯 (15mmol),按照通法一产品 V的制备方法得白色固体 V-43 0.72g,收率为 57.01%。
MS (ESI): [M+H]+=422.
795 ^-NM (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 3.80( s,3H), 4.25( s, 2H) , 5.36( s,2 H) , 6.85( s, lH),
6.97( s,lH), 7.17-7.30(m,4H), 7.40-7.42( m,2H), 7.55( s,l H), 8.18( s,lH).
实施例 44
V-44 9-溴 -3-甲氧基 -2-正丙基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉
将 4-氯 -6-正丙基 -7-甲氧基喹唑啉 (2.36, 10mmol)和 6-溴 -2-氨基苯甲醇 (2.01g, 10mmol), 800 溶于 35ml异丙醇，升温至回流反应约 5h,按照通法一中间体 III的制备方法得到白色固体 (中 间体 M-36)3.65g,收率为 83.52%。
将 M-36(1.75g,4mmol)溶于 25ml二氯甲烷,冰水浴下依次滴加三乙胺 (12mmol),甲磺酰 氯 pOmmol),按照通法一产品 V的制备方法得白色固体 V-44 0.98g,收率为 63.97%。
MS (ESI): [M+H]+=384.
805 JH-NM (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 1.52(t,J=4.4Hz,3H), 1.98(m,2H),
3.05(t,J=4.8Hz,2H), 3.85( s, 3H),4.46( s, 2H) , 6.95( d,J=8.0Hz, lH), 7.08( m, 1H), 7.22(m, lH), 7.40( m, 1 H), 7.58( s,l H), 8.34( s,lH). 实施例 45
V-45 9-溴 -2-乙基氧基羰基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-甲酸乙酯
810 将 4-氯喹唑啉 -6-甲酸乙酯 (2.36,10mmol)和 6-溴 -2-氨基苯甲醇 (2.01g,10mmol),溶于
30ml异丙醇，滴加 0.55ml浓盐酸,室温下反应约 7h,过滤得白色固体,真空干燥得到白色固体
(中间体 M-37)3.32g,收率为 75.97%。
将 M-37(1.31g,3mmol)溶于 25ml二氯甲烷,冰水浴下依次滴加三乙胺 (9mmol),甲磺酰氯
(12mmol),按照通法一产品 V的制备方法得白色固体 V-45 0.82g,收率为 71.18%。
815 MS (ESI): [M+H]+=384.
JH-NM (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 2.10( t ,J=8.0Hz,3H), 4.00( q, J=7,6Hz,2H),
5.15( s,2H) , 7.06( m, 1 H),7.15 (m,lH), 7.48-7.52( m, 2 H), 8.25(m,lH), 8.32( s,lH),
8.66( s,lH).
实施例 46
820 V-46 (E)-(9-溴 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-基) -4(二甲氨基) -2-丁烯酰胺盐酸盐
将 N-(4-氯-喹唑啉 -6-基) -3- (二甲氨基)丙烯酰胺 (2.76g,10mmol)和 4-溴 -2-氨基苯甲醇 (2.20g,l lmmol)按照实施例 5 中所描述的相同步骤得到类白色固体化合物 V-46'1.26g,两步 收率为 29.79%)。
将上述白色固体 V-46'转化为 V-46。
825 MS (ESI)： [M+H]+=438. JH-NM (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 3.25( s,6 H),
3.42(d,J=4.6Hz, 2H),4.20(s,2H),5.35( d, J=16.2Hz, IH) , 6.87( m, IH), 7.12( m, 1 H),7.30(s,lH), 7.51-7.55( m, 2 H), 7.81( s,l H), 8.23( s,lH),8.76(d, J=11.2Hz,l H),10.24(s,lH,NH).
实施例 47
V-47 9-溴 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-甲酸
830 将化合物 V-45(0.25g,0.65mmol),溶于 15ml乙醇,常温下滴加 10%NaOH水溶液 0.15ml, 滴毕,常温下反应 6h。将反应液减压浓缩蒸干,取残液，加入 10ml水,用 10%盐酸溶液调 PH=5, 大量白色固体析出，过滤，得白色固体 V-47 0.21 g,收率为 91.01 %。
MS (ESI): [M+H]+=356
JH-NM (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 4.20(s,2H),6.88( m, IH), 7.12( d,J=8Hz,l 835 H),7.22(m,lH), 7.42(m, J=8.2Hz, l H), 7.65( m,l H), 8.23(d,J=8.4Hz,lH),8.56(s,l H), 8.90(s,l H),11.21(s,lH,OH).
实施例 48
V-48 4-(2,3-二甲氧基- (哌嗉基 -1-基) -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -9-基)吗啉
将 4-氯 -6,7-二甲氧基喹唑啉 (0.23g, lmmol)禾 Π(2-氨基 -6-吗啉基苯基）甲醇 (0.21g, lmmol), 840 溶于 50ml氯仿,滴加 0.90ml浓盐酸，按照通法一中间体 III的制备方法得到白色固体 (中间体
M-38)0.32g,收率为 72.73%。
将 M-38 0.43g, lmmol)溶于 7ml二氯甲烷,冰水浴下依次滴加二异丙基乙胺 3mmol),甲 磺酰氯 (5mmol),按照通法一产品 V的制备方法得白色固体 V-48 0.12g,收率为 31.75%。
MS (ESI): [M+H]+=379
845 JH-NM (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 3.25( m,4 H), 3.50( m,4 H),3.85( s,6 H),
5.20(s,2H),6.50( d,J=8.0Hz, IH), 6.72( d,J=8.2Hz, IH), 6.95( s, 1H),7.12( m, 1 H),7.48(s,lH), 8.43( s,lH).
实施例 49
V-49 11-氯 -2,3-二甲氧基 -8-三氟甲基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉
850 将 6,7-二甲氧基喹唑啉（0.23g,lmmo)和 1 -(2-氨基 -4-氯苯基）-2,2,2 三氟苯甲醇
(0.23g,lmmol),滴加浓盐酸 0.55ml,按照通法一中间体 III的制备方法得到白色固体 (中间体
M-39)0.35g,收率为 76.09%。
将 M-39(0.46g, lmmol)溶于 7ml二氯甲烷,冰水浴下依次滴加三乙胺 (3mmol),甲磺酰氯 5mmol),按照通法一产品 V的制备方法得白色固体 V-49 0.33g,收率为 83.54%。
855 MS (ESI): [M+H]+=396. Ή-NM (400MHz, DMSO-d6) 5ppm: 3.85( s,6 H), 5.44( s,2H) , 6.87( s, 1H), 7.20(m,lH), 7.33( s, 1 H), 7.41( m,l H), 7.46( s,lH),8.76(s, 1 H).
实施例 50
4-氯 -6,7-双 (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 (化合物 I -1)
860 将 3,4-二羟基苯甲酸乙酯 (36.4g,0.2mol)、 碳酸钾 (82.8g,0.6mol)、 2-甲氧基乙基对甲苯 磺酸酯 (72.0g,0.4mol)和乙腈 (200ml)加热回流 6h,减压蒸除溶剂，剩余物用异丙醇重结晶,过 滤,抽滤并真空干燥,得 3,4-二 (2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯白色粉末 (53.2g,89%)。
取 3,4-二 (2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯 (15.00g,0.05mol),冰醋酸 50ml。冰浴搅拌下,缓慢 滴加 65-68%的硝酸 13ml。 然后室温搅拌 24h。 将反应液倾入 500ml冰水中,乙酸乙酯萃取 865 3次,合并有机相,饱和碳酸氢钠水溶液洗 3次,饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥。 过滤,滤 液浓缩，得 2-硝基 -4,5-二 (2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯棕色油状液体 (14.10g,82.22%)。
将 2-硝基 -4,5-二 (2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯 (34.3g,0.10mol)、 甲酸铵 (63g, 1.OOmol)、
5%Pd/C(5.00g )和甲酰胺 (150ml), 150 °C下反应 7h。冷却至室温,析出大量固体,过滤,得白色固 体 6,7-二 -(2-甲氧基乙氧基 )-4(3H)喹唑啉酮白色粉末 (22.1g,75%)。
870 向 6,7-二 -(2-甲氧基乙氧基 )-4(3H)喹唑啉酮 (14.7g,0.15mol)、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (lml)、 二氯甲烷 (150ml)的溶液中,室温搅拌下,缓慢滴加二氯亚砜 (14.9g),滴加完毕,加热回流 6h。将 反应液冷却至室温,用氢氧化钠水溶液调 PH至 7-8,室温下搅拌约 30min,静置,取有机相,减压 浓缩得白色固体 4-氯 -6,7-二 -(2-甲氧基乙氧基） -喹唑啉白色固体，(14.1 g,
89.5%),[M+H]+=313 o
875 实施例 51
2-氨基 -6-溴苯甲醇 (中间体 II -1)
将 2-硝基 -6-溴甲苯 (32.20g,0.20mol),N-溴代丁二酰亚胺 (26.6g,0.20mol),过氧化苯甲酰
(0.40g,2mmol),溶于 100ml氯苯,升温至回流反应 20h。 停止反应,过滤,取滤液,减压浓缩得浅 棕色油状物,乙醇重结晶得浅黄色固体 2-硝基 -6-溴苄溴 (47.31g,81%)。
880 将 2-硝基 -6-溴苄溴 (14.70g,0.05mol),无水乙酸钠（14.7g,0.15mol)加至 70mlN,N-二甲基 甲酰胺中,升温至 70°C反应 lh,冷却至室温,加入 150ml水,乙酸乙酯萃取 3次,水洗 3次,饱和 氯化钠溶液洗 3次,无水硫酸钠干燥,过滤,取滤液,减压浓缩得白色固体 2-硝基 -6-溴乙酸苯甲 酯 (12.65g,92%)。
将 2-硝基 -6-溴乙酸苯甲酯 (2.73g,0.01mol),加至 100ml水中,滴加 10%氢氧化钾水溶液 885 20ml,滴毕,升温至回流反应 2h,反应完全,冷却至室温,乙酸乙酯萃取 3次,合并有机相,依次用 水洗,饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,过滤,取滤液减压浓缩得黄色固体 2-溴 -6-硝基苯 甲醇 (1.91g,83%)。
将 2-溴 -6-硝基苯甲醇（ 1.15g,5mmol),硫化钠（0.78g, 1 Ommol),硫（0.32g, 1 Ommol),溶于 50ml 乙醇和 25ml水的混合液,然后升温至回流反应 2h,冷却至室温,减压蒸除乙醇后加入 890 30ml水,乙醚萃取 3次,合并有机相,依次用水洗,饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,过滤,取 滤液减压浓缩得黄色固体 2-溴 -6-氨基苯甲醇 (0.78g,78%),[M+H]+=202。
实施例 52
表皮生长因子受体酪氨酸激酶体外抑制活性
化合物的表皮生长因子受体酪氨酸激酶体外抑制活性测定参照 EGFR抑制剂筛选试剂 895 盒Cat# PV3193, Invitrogen)说明书进行。 将待测化合物分别配制成 200μΜ、 40μΜ的溶液, 检测化合物在该浓度下的抑酶情况。 以化合物盐酸厄洛替尼为阳性对照药。 结果如下：
Figure imgf000026_0001
V-4 93.2 48.7 V-20 98.4 59.9
V-5 74.6 25.2 V-22 95.6 63.2
V-6 93.8 55.2 V-24 94.3 53.1
V-7 80.5 36.2 V-28 98.7 64.4
V-8 95.6 52.3 V-29 86.5 35.2
V-9 60.3 13.0 V-30 82.1 27.8
V-10 78.5 30.8 V-31 76.5 30.6
V-l l 85.6 56.4 V-33 97.9 64.3
V-12 62.7 25.8 V-34 72.6 21.6
V-13 88.9 45.7 V-35 75.8 13.3
V-14 87.9 45.2 V-36 87.9 55.6 盐酸厄洛替
V-15 94.0 60.7 81.7 37.9 尼
V-16 80.1 21.7
实施例 53
极光激酶 B (Aurora kinase B)体外抑制活性
化合物的极光激一酶体外抑制活性测定参照极光激酶抑制剂筛选试剂盒 (Cat# PV3174, Invitrogen)说明书进行。 将待测化合物分别配制成 200μΜ、 20μΜ 的溶液，检测化合物在该 浓度下的抑酶情况。 以化合物 VX-680(化学名： Ν-(4-((4-((5-甲基 -1-H-吡唑 -3-基)氨基) -6-(4- 甲基哌嗉基 -1-基)嘧啶 -2-基)硫代)苯基)环丙烷甲酰胺，极光激酶抑制剂)为阳性对照药。结果 如下：
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0001
905 实施例 54
化合物的肿瘤细胞体外抑制活性 (抑制率)测定：
化合物在 100 μΜ和 10 μΜ下对 Hut78 T淋巴细胞白血病细胞、 Jurkat E6-l 人 T细胞 淋巴瘤、 PANC-1 人胰腺癌细胞、 A549 人肺癌细胞、 K562 人慢性髓原白血病细胞、 Hep3B2.1-7人肝癌细胞、 MDA-MB-435s人乳腺癌细胞、 Colo320 人直肠癌细胞系、 PC-3 910 人前列腺癌、 HepG2 人肝癌细胞株、 抑制率通过 CCK-8 试剂盒 (Dojindo Molecular Technologies, Inc.)测得。 以化合物盐酸厄洛替尼和吉非替尼为阳性对照药具体结果如下： 化合物对 Jurkat E6-l、 Hut78、 Colo320、 K562、 435s细胞的抗增殖作用
E6-1 Hut-78 Colo320 Κ562 435s 序号 100 10 100 10 100 10 100 10 100 10 μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ
V-1 81.67 55.01 64.54 16.15 80.98 55.14 87.03 40.66 91.20 60.85
V-2 83.12 56.24 73.79 28.95 89.60 56.99 91.10 65.44 82.59 59.83
V-3 78.02 42.02 84.14 44.14 78.98 34.77 88.79 43.14 84.12 3.38
V-4 19.79 6.85 85.01 44.10 83.38 48.91 87.58 31.44 92.57 31.31
V-5 78.86 34.78 63.55 43.77 84.94 51.70 78.27 23.63 87.20 48.94
V-6 95.35 61.09 91.87 68.97 99.15 73.46 82.83 64.13 86.97 50.42
V-7 75.38 34.56 62.41 32.06 81.38 42.11 61.68 24.29 81.39 37.96
V-8 85.41 44.00 75.93 35.58 94.85 64.49 92.19 52.43 93.71 55.02
V-9 65.43 20.40 70.55 19.24 73.29 46.27 79.88 34.63 80.74 54.85
V-10 84.15 51.83 72.25 41.08 72.81 10.76 84.99 47.54 65.10 29.59
V-11 90.80 41.62 72.78 30.99 96.30 41.56 85.98 50.45 89.51 41.01
V-13 97.97 52.59 101.39 66.16 483.64 59.70 98.46 66.15 67.92 26.76
V-14 97.71 26.85 98.69 21.28 88.00 17.56 100.49 36.61 94.77 46.62
V-15 85.81 69.49 93.20 60.98 96.46 58.29 91.51 45.20 92.03 72.61
V-16 97.30 56.63 99.57 44.27 99.40 52.71 93.75 53.63 66.20 48.94
V-17 79.56 33.69 45.28 35.91 26.05 9.66 25.20 19.15 95.49 37.48
V-18 84.05 44.09 65.15 19.72 75.06 38.13 59.03 10.45 72.26 36.58
V-19 91.12 55.24 63.79 32.95 89.60 36.99 81.10 45.44 91.59 55.83
V-20 95.63 57.91 82.14 52.33 92.27 66.86 97.44 40.66 93.88 65.72
V-21 90.31 43.50 52.69 10.33 87.01 31.75 81.57 26.92 74.86 66.97
V-22 98.02 67.02 94.64 54.14 98.98 43.77 88.79 23.14 94.12 63.38
V-23 77.52 56.28 99.80 42.03 99.54 52.32 73.37 58.67 52.17 20.68
V-24 87.30 46.63 99.57 44.27 99.40 52.71 93.75 53.63 66.20 48.94
V-25 81.35 31.09 21.87 18.97 79.15 33.46 82.83 44.13 76.97 20.42
V-26 85.38 44.56 72.41 32.06 81.38 32.11 11.68 4.29 71.39 37.96
V-27 75.41 24.00 95.93 65.58 84.85 34.49 62.19 22.43 79.71 12.02
V-28 95.43 40.40 90.55 59.24 63.29 16.27 99.88 64.63 90.74 54.85
V-31 84.15 21.83 72.25 41.08 92.81 30.76 84.99 37.54 85.10 50.59
V-33 90.80 41.62 92.78 60.99 96.30 61.56 85.98 40.45 99.51 62.74 盐酸厄洛替
75.63 47.91 62.14 42.33 62.27 56.86 67.44 40.66 83.88 35.72 尼
吉非替尼 70.12 40.59 70.36 35.41 65.42 44.31 78.52 10.02 80.01 31.13 化合物对 Hep3B、 Α549、 PANC-1、 PC-3细胞的抗增殖作用 Hep3B A549 PANC-1
序号 100 10 100 10 100 10 100 10 μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ
V-l 89.26 50.37 81.43 40.52 78.10 35.67 62.37 51.62
V-2 90.00 53.45 90.69 68.62 95.91 59.74 92.73 72.25
V-3 80.66 42.32 76.22 44.59 75.40 30.87 86.95 33.98
V-4 79.00 33.45 78.69 48.62 85.91 39.74 62.73 22.25
V-5 54.40 22.27 92.45 59.76 80.30 17.08 63.57 32.50
V-6 84.67 51.34 97.30 63.01 98.57 64.17 84.37 53.36
V-7 89.48 40.43 83.61 27.69 86.58 40.71 90.30 15.86
V-8 87.27 52.44 79.97 52.80 89.78 41.46 93.96 45.18
V-9 82.77 40.14 87.51 33.72 55.56 11.72 78.03 16.37
V-10 72.21 31.90 82.78 28.77 96.90 36.52 91.73 9.39
V-l l 82.82 57.10 99.18 63.07 91.27 57.93 89.67 55.07
V-13 102.34 64.71 91.08 43.04 87.24 45.92 87.74 61.35
V-14 100.18 45.14 97.84 31.10 99.90 38.29 97.08 38.52
V-15 97.36 52.36 90.76 75.64 94.14 61.77 81.32 42.36
V-16 74.56 30.33 70.22 50.69 99.90 22.38 98.89 53.50
V-17 85.22 58.35 87.14 49.89 56.76 19.56 91.67 28.12
V-18 77.45 40.15 78.56 37.79 84.38 30.01 76.16 36.99
V-19 85.00 53.45 90.69 48.62 85.91 49.74 92.73 62.25
V-20 92.23 60.73 90.70 55.03 88.25 54.79 75.15 46.75
V-21 86.31 21.82 78.04 45.28 89.44 52.67 62.58 27.61
V-22 90.66 62.32 96.22 54.59 95.40 60.87 96.95 63.98
V-23 48.66 27.12 22.52 10.43 98.80 21.54 97.60 30.69
V-24 94.56 60.33 98.22 50.69 99.90 42.38 98.89 53.50
V-25 64.67 21.34 79.30 47.01 88.57 44.17 64.37 53.36
V-26 89.48 28.43 93.61 27.69 76.58 40.71 30.30 5.86
V-27 67.27 2.44 79.97 39.80 99.78 41.76 83.96 25.18
V-28 92.77 40.14 97.51 53.72 95.56 51.72 88.03 56.37
V-31 62.21 31.90 32.78 28.77 96.40 46.52 81.73 29.39
V-33 86.48 51.30 86.06 48.09 87.99 50.30 78.15 16.47 盐酸厄洛替尼 52.23 30.73 85.70 34.03 78.25 14.79 54.15 24.75 吉非替尼 70.31 25.52 76.82 30.01 58.83 21.37 55.46 26.72 实施例 55
化合物的肿瘤细胞体外抑制活性 (ic5()) 定：
化合物对 Hut78 T淋巴细胞白血病细胞、 Jurkat E6-l 人 T细胞淋巴瘤、 PANC-1 人胰 腺癌细胞、 A549 人肺癌细胞、 K562 人慢性髓原白血病细胞、 Hep3B2.1-7 人肝癌细胞、
MDA-MB-435S 人乳腺癌细胞、 Colo320 人直肠癌细胞系、 PC-3 人前列腺癌、 HepG2 人 肝癌细胞株、 IC: 50通过 CCK-8试剂盒测得 。 以盐酸厄洛替尼为阳性对照药,具体结果如下
(IC5。,单位： g/ml):
序号 E6-1 Hut-78 Colo320 Κ562 435s Hep3B A549 PANC-1 PC-3
V-2 15.31 61.15 32.31 33.96 0.42 9.83 0.67 0.11 4.78
V-6 30.46 58.75 29.78 46.35 33.46 15.60 3.68 16.78 32.99
V-8 8.11 53.12 29.76 33.15 30.01 21.17 9.90
V-11 39.88 26.78 34.56 40.59 6.79 26.11 4.64 6.72 36.79 V-13 3.89 0.62 9.88 10.99 31.43 0.32 10.72 14.88 9.78
V-15 5.72 14.33 55.62 1.50 21.00 6.91 1.01 8.32 24.62
V-19 12.46 47.38 10.03 31.11 36.54 9.32 50.03 27.34 15.33
V-20 0.05 55.31 13.14 10.10 16.78 71.43 12.13 3.72 22.66
V-22 13.33 11.36 4.67 19.64 6.18 14.41 9.87 84.31 7.69
V-24 9.86 2.14 4.76 10.32 53.36 43.12 23.27 1.94 3.41
V-28 10.01 16.71 59.68 7.84 16.31 36.75 6.42 18.77 31.43
V-33 15.39 13.42 7.83 62.56 10.30 22.70 0.05 1.97 40.66 盐酸厄洛替尼 35.64 43.21 40.39 39.88 13.12 62.31 19.33 32.54 54.21 实施例 56
急性毒性试验： 采用张均田主编的 《现代药理实验方法》 报道的方法,初步筛选,经用 Bliss法统计,化合物 V-2、 V-15、 V-20、 V-22 和 V-33小鼠单次灌服的 LD5Q分别为 2.05g/kg、 925 2.97g/kg、 0.75g/kg、 1.34g/kg和 2.84g/kg。
实施例 57
片剂： 活性成分 (V I- V 49中的任一化合物） 10mg
蔗糖 150mg
玉米淀粉 38mg
930 硬脂酸钙 2mg
制备方法： 将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润,搅拌均匀,干燥,粉碎过筛,加入 硬脂酸钙,混合均匀,压片。 每片重 200 mg,活性成分含量为 10mg。
实施例 58
针剂： 活性成分 (V I- V49中的任一化合物） 20mg
935 注射用水 80mg
制备方法： 将活性成分溶解于注射用水，混合均匀,过滤,将所获得的溶液在无菌条件下 分装于安瓿瓶中,每瓶 10mg,活性成分含量为 2mg/瓶。
虽然上述涉及具体的优选实施方式， 可以理解， 本发明不限于此。 本领域普通技术人 员知道可对公开的实施方式进行各种修改并且这些修改均落入本发明的范围内。
940 在本发明中引用的所有的公开出版物、 专利申请和专利通过引用全部并入本文。

Claims

权利要求
1、 一种稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 为具有如下化学结构式 (V)所示的通式化合 物或其盐及盐的水合物：
Figure imgf000031_0001
其中， 或 为氢、 卤素、 氨基、 硝基、 羟氨基、 羧基、 d _ C4的烷氧羰基、 d _ C4 的烷基、 d _C4的酰氨基、 （E)-4- (二甲氨基） -2-丁烯酰氨基、 烷氧基、 胍基、 脲基、 三氟甲 基、 d _ C4的磺酰基、 芳磺酰基、 取代苯基、 苯基、 杂环或取代杂环；
或 为氢、 卤素、 三氟甲基、 氰基、 C2_ C4的炔基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 烷基磺酸酯、 d _ C4的烷基、 d _ C4的烷氧基、 d _ C4的酰氨基、 苯甲酰氨基、 _ 的 取代氨基、 d _ C4的不饱和脂肪链、 含五元的脂肪环、 含六元的脂肪环、 取代苯基、 苯基、 取代苄氧基或杂环；
R4为氢、 三氟甲基、 — 的烷基或 d_ C4的烷氧基；
i R2、 R3、 R4和 R5不同时为氢。
2、根据权利要求 1所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的取代苯基为苯环上 含有 1至 4个取代基， 其取代基是卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 d _ C4的烷氧基、 d _ C4的烷 基或氨基。
3、 根据权利要求 1所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的杂环， 是指含一个 或一个以上杂原子的饱和或不饱和的五元杂环或六元杂环； 所述杂原子为氮、 氧或硫。
4、 根据权利要求 2所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的杂环， 是指含一个 或一个以上杂原子的饱和或不饱和的五元杂环或六元杂环； 所述杂原子为氮、 氧或硫。
5、根据权利要求 1至 4任一项所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的取代杂 环， 是指 5-((2- (甲磺酰基)乙基氨基)甲基)呋喃。
6、根据权利要求 1至 4任一项所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述烷氧基为 Ci-C4的烷氧基、取代苄氧基、 吡咯烷 -1-基 -(C2-C4)烷氧基、 吗啉 -1-基 -(C2-C4)烷氧基、 哌嗉 -1- 基 C2-C4)烷氧基、 N-甲基哌嗉- 1 -基 - C2-C4)烷氧基或哌啶 - 1 -基 - C2-C4)烷氧基。
7、 根据权利要求 5所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述烷氧基为 d-C4的烷 氧基、 取代苄氧基、 吡咯烷 -1-基 -(C2-C4)烷氧基、 吗啉 -1-基 -(C2-C4)烷氧基、 哌嗉 -1-基 -(C2-C4) 烷氧基、 N-甲基哌嗉 -1-基 -(C2-C4)烷氧基或哌啶 -1-基 -(C2-C4)烷氧基。
8、 根据权利要求 1、 2、 3、 4或 7所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的卤 素为氟、 氯、 溴或碘。
9、 根据权利要求 5所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的卤素为氟、 氯、 溴 或碘。 10、 根据权利要求 6所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的卤素为氟、 氯、 溴或碘。
11、 根据权利要求 1、 2、 3、 4、 7、 9或 10所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的盐为盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 鞣酸盐、 枸橼酸盐、 三氟醋酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
12、 根据权利要求 5所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的盐为盐酸盐、 氢 溴酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 鞣酸盐、 枸橼酸盐、 三氟醋酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
13、 根据权利要求 6所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的盐为盐酸盐、 氢 溴酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 鞣酸盐、 枸橼酸盐、 三氟醋酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
14、 根据权利要求 8所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的盐为盐酸盐、 氢 溴酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 鞣酸盐、 枸橼酸盐、 三氟醋酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
15、 根据权利要求 1、 2、 3、 4、 7、 9、 10、 12、 13或 14所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的 d_C4的烷氧基为甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 甲氧基乙氧基或乙氧基甲氧基。
16、 根据权利要求 5所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的 d_C4的烷氧基 为甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 甲氧基乙氧基或乙氧基甲
17、 根据权利要求 6所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的 d_C4的烷氧基 为甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 甲氧基乙氧基或乙氧基甲
18、 根据权利要求 8所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的 d_C4的烷氧基 为甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 甲氧基乙氧基或乙氧基甲
19、 根据权利要求 11所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的 d_C4的烷氧 基为甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 甲氧基乙氧基或乙氧基
20、 根据权利要求 1、 2、 3、 4、 7、 9、 10、 12、 13、 14、 16、 17、 18或 19所述的稠环 喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的 d_C4的烷基为甲基、 乙基、 丙基、异丙基、环丙基、 丁基、 异丁基、 仲-丁基、 叔-丁基、 环丁基、 甲氧基乙基、 甲氧基正丙基、 甲氧基异丙基、 乙氧基甲基、 乙氧基乙基、 正丙氧基甲基、 异丙氧基甲基； 所述的 d_C4的酰胺基为乙酰氨 基、 丙酰氨基、 丁酰氨基或异丁酰氨基。
21、 根据权利要求 5所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的 d_C4的烷基为 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 丁基、 异丁基、 仲-丁基、 叔-丁基、 环丁基、 甲氧基 乙基、 甲氧基正丙基、 甲氧基异丙基、 乙氧基甲基、 乙氧基乙基、 正丙氧基甲基、 异丙氧基 甲基； 所述的 d_C4的酰胺基为乙酰氨基、 丙酰氨基、 丁酰氨基或异丁酰氨基。
22、 根据权利要求 6所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的 d_C4的烷基为 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 丁基、 异丁基、 仲-丁基、 叔-丁基、 环丁基、 甲氧基 乙基、 甲氧基正丙基、 甲氧基异丙基、 乙氧基甲基、 乙氧基乙基、 正丙氧基甲基、 异丙氧基 甲基； 所述的 d_C4的酰胺基为乙酰氨基、 丙酰氨基、 丁酰氨基或异丁酰氨基。
23、 根据权利要求 8所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的 d_C4的烷基为 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 丁基、 异丁基、 仲-丁基、 叔-丁基、 环丁基、 甲氧基 乙基、 甲氧基正丙基、 甲氧基异丙基、 乙氧基甲基、 乙氧基乙基、 正丙氧基甲基、 异丙氧基 甲基； 所述的 的酰胺基为乙酰氨基、 丙酰氨基、 丁酰氨基或异丁酰氨基。
24、 根据权利要求 11所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的 d_C4的烷基 为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 丁基、 异丁基、 仲-丁基、 叔-丁基、 环丁基、 甲氧 基乙基、 甲氧基正丙基、 甲氧基异丙基、 乙氧基甲基、 乙氧基乙基、 正丙氧基甲基、 异丙氧 基甲基； 所述的 的酰胺基为乙酰氨基、 丙酰氨基、 丁酰氨基或异丁酰氨基。
25、 根据权利要求 15所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述的 d_C4的烷基 为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 丁基、 异丁基、 仲-丁基、 叔-丁基、 环丁基、 甲氧 基乙基、 甲氧基正丙基、 甲氧基异丙基、 乙氧基甲基、 乙氧基乙基、 正丙氧基甲基、 异丙氧 基甲基； 所述的 d_C4的酰胺基为乙酰氨基、 丙酰氨基、 丁酰氨基或异丁酰氨基。
26、 根据权利要求 1所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于：
所述 为氢、 卤素、 氨基、 硝基、 羟氨基、 羧基、 d_C4的烷氧羰基、 d_C4的烷基、 — C4的酰氨基、 （E)-4- (二甲氨基) -2-丁烯酰氨基、 烷氧基、 胍基、 脲基、 三氟甲基、 d_C4 的磺酰基、 芳磺酰基、 取代苯基、 苯基、 杂环或取代杂环；
所述 R2为氢、 卤素、 氨基、 硝基、 羟氨基、 羧基、 d_C4的烷氧羰基、 d_C4的烷基、 d_C4的酰氨基、 （E)-4- (二甲氨基) -2-丁烯酰氨基、 烷氧基、 胍基、 脲基、 三氟甲基、 d_C4 的磺酰基、 芳磺酰基、 取代苯基、 苯基、 杂环或取代杂环；
所述 为氢、 卤素、 三氟甲基、 氰基、 C2_C4的炔基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 烷 基磺酸酯、 d_C4的烷基、 d_C4的烷氧基、 d_C4的酰氨基、 苯甲酰氨基、 d_C4的取 代氨基、 d_C4的不饱和脂肪链、 含五元的脂肪环、 含六元的脂肪环、 取代苯基、 苯基、 取 代苄氧基或杂环；
所述 R4为氢、 三氟甲基、 d_C4的烷基或 d_C4的烷氧基；
所述 为氢、 卤素、 三氟甲基、 氰基、 C2_C4的炔基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 烷 基磺酸酯、 d_C4的烷基、 d_C4的烷氧基、 d_C4的酰氨基、 苯甲酰氨基、 d_C4的取 代氨基、 的不饱和脂肪链、 含五元的脂肪环、 含六元的脂肪环、 取代苯基、 苯基、 取 代苄氧基或杂环；
i R2、 R3、 R4和 R5不同时为氢。
27、 根据权利要求 1所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于：
所述 为氢、 卤素、 氨基、 硝基、 羟氨基、 羧基、 乙氧甲羰基、 正丙基、 （E)-4- (二甲氨 基) -2-丁烯酰氨基、 甲氧基、 甲氧乙氧基、 三氟甲基、 3-氟苄氧基、 吡咯烷 -1-基-丙氧基、 吗 啉 -1-基-丙氧基、 哌嗉 -1-基-丙氧基、 N-甲基哌嗉 -1-基-丙氧基或哌啶 -1-基-丙氧基、 5-((2- (甲 磺酰基)乙基氨基)甲基)呋喃；
所述 为氢、 卤素、 氨基、 硝基、 羟氨基、 羧基、 乙氧甲羰基、 正丙基、 （E)-4- (二甲氨 基) -2-丁烯酰氨基、 甲氧基、 甲氧乙氧基、 三氟甲基、 3-氟苄氧基、 吡咯烷 -1-基-丙氧基、 吗 啉 -1-基-丙氧基、 哌嗉 -1-基-丙氧基、 N-甲基哌嗉 -1-基-丙氧基或哌啶 -1-基-丙氧基、 5-((2- (甲 磺酰基)乙基氨基)甲基)呋喃；
所述 为氢、 卤素、 三氟甲基、 氰基、 乙炔基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 甲醇基甲 磺酸酯、 甲氧基、 乙酰氨基、 苯甲酰氨基、 3-氟苄氧基或吗啉；
所述 R4为氢、 甲基、 三氟甲基、 正丁基、 甲氧乙基；
所述 为氢、 卤素、 三氟甲基、 氰基、 乙炔基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 甲醇基甲 磺酸酯、 甲氧基、 乙酰氨基、 苯甲酰氨基、 3-氟苄氧基或吗啉；
i R2、 R3、 R4和 R5不同时为氢。
28、 根据权利要求 1所述的稠环喹唑啉类衍生物， 其特征在于， 所述衍生物包括：
9-氯 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉盐酸盐一水合物、
9-氯 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
9-溴 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉盐酸盐半水合物、
9-溴 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
9-氟 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉甲磺酸盐、
9-氟 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
9-乙炔基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉盐酸盐三水合物、
9-乙炔基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
9-硝基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
9-氨基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉氢溴酸盐三水合物、
9-氨基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
9-氰基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
9-羟基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
9-三氟甲基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
9—甲氧基—2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
N-{2, 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 }乙酰胺、
N-{2, 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 }苯甲酰胺、
9-氯 -10-氟 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
9-氯 -10-(3-氟苄氧基)- 2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
11-氯 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
11-氟 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
11-氰基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
11-羟基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
11 -乙炔基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基) -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
甲磺酸 -{9-硝基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -11-甲醇 }酯盐酸盐、 甲磺酸 -{9-硝基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -11-甲醇 }酯、 9—氨基- 11 -羟甲基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基) -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
11-氯 -8-甲基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉苹果酸盐、
11-氯 -8-甲基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
4-(3-((9-氯 -10-氟 -3-甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉 -2-基)氧基)丙基)吗啉二对甲苯磺 酸三水合物、
4-(3-((9-氯 -10-氟 -3-甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉 -2-基)氧基)丙基)吗啉、
9-氯 -3-甲氧基 -2-(3-(四氢吡咯基 -1-基)丙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉、
9-氟 -3-甲氧基 -2-(3- (哌嗉基 -1-基)丙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉、
4-(3-((9-乙炔基 -3-甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉 -2-基)氧基)丙基)吗啉、 3-甲氧基 -2- ( 3-吗啉基丙氧基） -8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉 -9-腈、
4- (3-((11-氯 -3-甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉 -2-基)氧基)丙基)吗啉、
甲磺酸 -{3-((9-硝基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b] 喹唑啉 -2-基)氧基)丙基)吗啉 -11-甲醇 }酯、
9-氯 -10-氟 -2， 3-二甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
9-乙炔基 -2， 3-二甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
9-氰基 -2， 3-二甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
N-((5-(9-氯 -10-P-氟苄氧基) -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-基)呋喃 -2基)甲基) -2- (甲磺酰基) 乙胺、
N-((5-(9-氯 -10-氟 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-基)呋喃 -2基)甲基) -2- (甲磺酰基)乙胺、
N-((5-(9-乙炔基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-基)呋喃 -2基）甲基) -2- (甲磺酰基)乙胺、
N-((5-(l l-氯 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-基)呋喃 -2基)甲基) -2- (甲磺酰基)乙胺、
11-氯 -8-正丁基 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基 )-8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
11-氯 -2， 3-双 (2-甲氧基乙氧基)- 8-(2-甲氧基乙基) -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
2-氯 -11-氰基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
11-氯 -2-硝基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
11-氯 -2-氨基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
11-氯 -2-甲氧基 -3-三氟甲基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
11-氯 -2- ( 3-氟苄氧基） -3-甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
9—溴—3-甲氧基 -2-正丙基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉、
9-溴 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-甲酸乙酯、
(E)-(9-溴 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-基) -4 (二甲氨基） -2-丁烯酰胺盐酸盐、
(E)-(9-溴 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-基) -4 (二甲氨基） -2-丁烯酰胺、
9-溴 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -2-甲酸、
4-(2,3-二甲氧基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉 -9-基)吗啉、
11-氯 -2,3-二甲氧基 -8-三氟甲基 -8H-喹唑啉并 [4,3-b]喹唑啉。 种制备权利要求 1至 28任一项所述的稠环喹唑 方法， 其特征在于，
Figure imgf000035_0001
其中， 、 R2为氢、 卤素、 氨基、 硝基、 羟氨基、 羧基、 d_C4的烷氧羰基、 d_C4 的烷基、 d_C4的酰氨基、 （E)-4- (二甲氨基） -2-丁烯酰氨基、 烷氧基、 胍基、 脲基、 三氟甲 基、 d_C4的磺酰基、 芳磺酰基、 取代苯基、 苯基、 杂环或取代杂环；
、 为氢、 卤素、 三氟甲基、 氰基、 C2_C4的炔基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 烷 基磺酸酯、 d_C4的烷基、 d_C4的烷氧基、 d_C4的酰氨基、 苯甲酰氨基、 d_C4的取 代氨基、 d_C4的不饱和脂肪链、 含五元的脂肪环、 含六元的脂肪环、 取代苯基、 苯基、 取 代苄氧基或杂环；
R4为氢、 三氟甲基、 — 的烷基或 d_C4的烷氧基；
i R2、 R3、 R4和 R5不同时为氢。
30、根据权利要求 29所述的方法， 其特征在于， 所述溶剂甲为乙腈、异丙醇、二氯甲烷、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或 Ν,Ν-二甲基乙酰胺， 1， 4-二氧六环； 所述溶剂乙为乙腈、 二氯甲烷、 氯 仿、 甲苯或苯； 所述碱 Α为三乙胺、 吡啶、 碳酸钾、 二异丙基乙胺； 所述酸 B为甲酸、 乙酸、 盐酸、 硫酸、 磷酸。
31、 根据权利要求 29所述的方法， 其特征在于， 进一步包括将所述式 (V)化合物置于酸 / 乙醇中加热溶解， 冷却析出式 (V)化合物的盐。
32、 根据权利要求 29所述的方法， 其特征在于： 所述酸为盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 乙酸、 乳酸、 酒石酸、 鞣酸、 枸橼酸、 三氟醋酸、 苹果酸、 马来酸、 琥珀酸、 对甲苯磺酸或甲磺酸。
33、一种组合物， 包括权利要求 1至 28任一项所述的稠环喹唑啉类衍生物或其盐和医药 学上可接受的载体。
34、权利要求 1至 28任一项所述的稠环喹唑啉类衍生物或其盐在制备治疗癌症及与分化 和增殖相关的疾病药物中的应用。
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