JP2022537385A - 大環状キナーゼ阻害剤の多形 - Google Patents
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Abstract
本発明は、哺乳動物における癌のような疾患処置に有用な(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンの多形に関する。本発明はまた、このような多形を含む組成物および哺乳動物、特にヒトにおける癌のような疾患の処置におけるこのような組成物の使用方法に関する。
Description
関連出願の相互参照
本願は、合衆国法典第３５巻、第１１９条(ｅ)のもと、２０１９年６月１９日に出願された米国仮出願番号第６２／８６３,４９３号、２０２０年１月１１日に出願された米国仮出願番号第６２／９５９,９４０号および２０２０年７月８日に出願された米国仮出願番号６３／０３６,１０２に対する優先権を主張するものであり、これらの全体の開示は参照により本明細書に包含させる。
本願は、合衆国法典第３５巻、第１１９条(ｅ)のもと、２０１９年６月１９日に出願された米国仮出願番号第６２／８６３,４９３号、２０２０年１月１１日に出願された米国仮出願番号第６２／９５９,９４０号および２０２０年７月８日に出願された米国仮出願番号６３／０３６,１０２に対する優先権を主張するものであり、これらの全体の開示は参照により本明細書に包含させる。
本発明は、哺乳動物における癌のような疾患の処置に有用な(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンまたはその水和物の多形に関する。本発明はまた、このような多形を含む組成物および哺乳動物、特にヒトにおける癌のような疾患の処置におけるこのような組成物の使用方法に関する。
式Ｉ
により表される化合物(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オン(本明細書において、「化合物Ｉ」とも称される)は、野生型および変異型ＲＥＴ、ＳＲＣおよびＦＧＦＲ１／２に対して活性を示す、効果的な小分子複数標的キナーゼ阻害剤である。化合物Ｉはチロシンキナーゼ受容体の阻害により薬理的に媒介される抗腫瘍特性を含む特性を有する。化合物Ｉは、その全体の参照により本明細書に包含させる２０１８年１２月１８日に出願された国際特許公開番号、国際公開第２０１９／１２６１２１号Ａ１(国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６６１５８号)に開示されている。
タンパク質キナーゼは、細胞成長、増殖および生存についての重要な制御因子である。癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症のような多様な疾患は、変異型ＲＥＴまたはＦＧＦＲ１／２の活性化など、受容体チロシンキナーゼにより媒介されることが示されている。例えば、遺伝的およびエピジェネティックな変化は癌細胞に蓄積し、悪性プロセスを進行させるシグナル形質導入経路の異常活性化をもたらし得る。Manning, G. et al., Science 2002, 298, 1912-1934。これらのシグナル伝達経路の薬理学的阻害は、標的癌治療に対する有用な介入機会を提示する。Sawyers, C., Nature 2004, 432, 294-297。
化合物Ｉは、ＲＥＴ活性化変異のような受容体チロシンキナーゼに関連する疾患の処置おける適用が見出されているが、化学的およびエナンチオマー的な安定性を維持しながら、改善された特性、例えば改善された結晶性、溶解性および／または吸湿性の低下を有する多形形態は有利である。
ある態様において、本発明は、(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンまたはその水和物の結晶形態を提供する。
別の実施態様において、(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンの結晶多形形態は、水和物である。
別の実施態様において、(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンの結晶多形形態は、無水物である。
別の実施態様において、化合物Ｉの結晶多形形態ＡまたはＤは、式
により表される。
さらなる実施態様において、結晶多形形態は、２０.１±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施態様において、結晶多形形態は、１１.３±０.１および２０.１±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施態様において、結晶多形形態は、１１.３±０.１、２０.１±０.１、および２３.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施態様において、結晶多形形態は、１１.３±０.１、１８.０±０.１、２０.１±０.１および２３.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施態様において、結晶多形形態は、１０.３±０.１、１１.３±０.１、１８.０±０.１、２０.１±０.１および２３.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施態様において、結晶多形形態は、１０.３±０.１、１１.３±０.１、１６.６±０.１、１８.０±０.１、２０.１±０.１および２３.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施態様において、結晶多形形態は、１０.３±０.１、１１.３±０.１、１６.６±０.１、１８.０±０.１、２０.１±０.１、２０.５±０.１および２３.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
さらなる態様において、結晶形態は、図１に示すものと本質的に同一の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
さらなる実施態様において、結晶多形形態は、１８.８±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施態様において、結晶多形形態は、１８.８±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施態様において、結晶多形形態は、１２.３±０.１、１８.８±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施態様において、結晶多形形態は、１２.３±０.１、１８.８±０.１、１９.４±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施態様において、結晶多形形態は、１２.３±０.１、１３.１±０.１、１８.８±０.１、１９.４±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施態様において、結晶多形形態は、１２.３±０.１、１３.１±０.１、１５.３±０.１、１８.８±０.１、１９.４±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施態様において、結晶多形形態は、９.４±０.１、１２.３±０.１、１３.１±０.１、１５.３±０.１、１８.８±０.１、１９.４±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
さらなる態様において、結晶形態は、図３に示すものと本質的に同一の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明はさらに、式
の化合物Ｉの多形形態Ａまたは形態Ｄを含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むカプセル剤を提供する。
別の態様において、本発明は、哺乳動物に治療有効量の本明細書に記載の(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンの多形形態ＡもしくはＤ、または本明細書に記載の(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンの多形形態ＡもしくはＤを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における疾患、特に癌の処置方法を提供する。
ある実施態様において、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の化合物Ｉの遊離塩基の多形形態ＡまたはＤを投与することを含む、ヒトを含む前記哺乳動物における異常細胞増殖の処置方法を提供する。いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は、少なくとも１つの遺伝的に変化したチロシンキナーゼにより媒介される。
いくつかの実施態様において、異常細胞増殖はＲＥＴ、ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１／２またはそれらの組合せにより媒介される。いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は野生型または変異型ＲＥＴにより媒介される。いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は野生型または変異型ＳＲＣにより媒介される。いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は野生型または変異型ＦＧＦＲ１／２により媒介される。
いくつかの実施態様において、本発明は、治療有効量の化合物Ｉを投与することを含む、処置を必要とする患者における異常細胞増殖の処置方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、治療有効量の化合物Ｉの遊離塩基の多形形態ＡまたはＤを投与することを含む、処置を必要とする患者における異常細胞増殖の処置方法を提供する。いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は、遺伝的に変化したＲＥＴにより媒介される癌である。いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は、Ａ８８３Ｆ、Ｅ７６２Ｑ、Ｇ６９１Ｓ、Ｌ７９０Ｆ、Ｍ９１８Ｔ、Ｒ７４９Ｔ、Ｒ８１３Ｑ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ９０４Ａ、Ｓ９０４Ｆ、Ｖ７７８Ｉ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｙ７９１ＦおよびＹ８０６Ｈから成る群から選択される少なくとも１個の点変異を含む遺伝的に変化したＲＥＴにより媒介される癌である。
いくつかの実施態様において、本発明は、治療有効量の化合物Ｉを投与することを含む、処置を必要とする患者における異常細胞増殖の処置方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、治療有効量の化合物Ｉの遊離塩基の多形形態ＡまたはＤを投与することを含む、処置を必要とする患者における異常細胞増殖の処置方法を提供する。いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は、ＲＥＴ遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントおよびタンパク質二量体化またはオリゴマー化を促進するためにコイルドコイル相互作用を形成し得るタンパク質のフラグメントを含む融合タンパク質により媒介される癌である。いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は、ＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４、ＴＲＩＭ２４、ＴＲＩＭ３３、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＧＯＬＧＡ５、ＫＴＮ１、ＥＲＣ１、ＭＢＤ１およびＴＲＩＭ２７から成る群から選択される遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントを含む融合タンパク質により媒介される癌である。いくつかの実施態様において、融合タンパク質は、ＲＥＴ遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントおよびＫＩＦ５Ｂ遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントを含む。いくつかの実施態様において、遺伝的に変化したＲＥＴは、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ－ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＭＢＤ１－ＲＥＴまたはＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ融合タンパク質である。いくつかの実施態様において、遺伝的に変化したＲＥＴは、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質である。いくつかの実施態様において、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質は、野生型タンパク質である。いくつかの実施態様において、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質は少なくとも１つの耐性変異を含む。いくつかの実施態様において、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質は少なくとも１つのゲートキーパー耐性変異を含む。いくつかの実施態様において、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質少なくとも１つのソルベントフロント耐性変異を含む。いくつかの実施態様において、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質は、Ａ８８３Ｆ、Ｅ７６２Ｑ、Ｇ６９１Ｓ、Ｌ７９０Ｆ、Ｍ９１８Ｔ、Ｒ７４９Ｔ、Ｒ８１３Ｑ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ９０４Ａ、Ｓ９０４Ｆ、Ｖ７７８Ｉ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ８０６Ｈ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０ＣおよびＧ８１０Ｓから成る群から選択される少なくとも１つの変異を含む。いくつかの実施態様において、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質は、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０ＣおよびＧ８１０Ｓから成る群から選択される少なくとも１つの変異を含む。
いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は癌である。いくつかの実施態様において、癌は、肺癌、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、肝細胞癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、胃および食道－胃癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、未分化大細胞リンパ腫のようなリンパ性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)の新生物、神経膠芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍およびそれらの組合せから成る群から選択される。
本発明のさらなる実施態様、特徴および利点は、次の詳細な説明および本発明の実例から明らかである。本発明の化合物は、次の列挙された項のいずれかにおける実施態様として記載され得る。本明細書に記載の任意の実施態様は、実施態様が互いに矛盾しない限り、本明細書に記載の任意の他の実施態様に関連して使用され得ると理解される
１．(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンまたはその水和物の結晶多形形態。
２．結晶形態が(７Ｓ,１３Ｒ)－１１－フルオロ－７,１３－ジメチル－６,７,１３,１４－テトラヒドロ－１,１５－エテノピラゾロ[４,３－ｆ][１,４,８,１０]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン－４(５Ｈ)－オンの遊離塩基またはその水和物の多形形態である、項１の結晶多形形態。
３．結晶形態が一水和物である、項１または２の結晶多形。
４．結晶形態が無水物である、項１または２の結晶多形。
５．２０.１±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンの結晶多形形態Ａ。
６．１１.３±０.１および２０.１±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項５の結晶多形形態。
７．１１.３±０.１、２０.１±０.１および２３.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項５または６の結晶多形形態。
８．１１.３±０.１、１８.０±０.１、２０.１±０.１および２３.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項５～７のいずれか１つの結晶多形形態。
９．１０.３±０.１、１１.３±０.１、１８.０±０.１、２０.１±０.１および２３.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項５～８のいずれかの結晶多形形態。
１０．１０.３±０.１、１１.３±０.１、１６.６±０.１、１８.０±０.１、２０.１±０.１および２３.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項５～９のいずれか１つの結晶多形形態。
１１．１０.３±０.１、１１.３±０.１、１６.６±０.１、１８.０±０.１、２０.１±０.１、２０.５±０.１および２３.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項５～１０のいずれか１つの結晶多形形態。
１２．１８.８±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンの結晶多形形態Ｄ。
１３．１８.８±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項１２の結晶多形形態。
１４．１２.３±０.１、１８.８±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項１２または１３の結晶多形形態。
１５．１２.３±０.１、１８.８±０.１、１９.４±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項１２～１４のいずれか１つの結晶多形形態。
１６．１２.３±０.１、１３.１±０.１、１８.８±０.１、１９.４±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項１２～１５のいずれか１つの結晶多形形態。
１７．１２.３±０.１、１３.１±０.１、１５.３±０.１、１８.８±０.１、１９.４±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項１２～１６のいずれか１つの結晶多形形態。
１８．９.４±０.１、１２.３±０.１、１３.１±０.１、１５.３±０.１、１８.８±０.１、１９.４±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項１２～１７のいずれか１つの結晶多形形態。
１９．表３から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７または少なくとも約８のピークを含むラマンスペクトルを有する、項１～１１のいずれか１つの結晶多形形態。
２０．図１に示されるものと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する、(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンの結晶多形形態。
２１．図３に示されるものと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する、(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンの結晶多形形態。
２２．項１～２１のいずれか１つの結晶多形形態を含む医薬組成物。
２３．治療有効量の項１～２１のいずれかの結晶多形形態を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における疾患の処置方法。
２４．哺乳動物がヒトである、項２３の方法。
２５．疾患が癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症から成る群から選択されるものである、項２３または２４の方法
２６．疾患が癌である、項２３～２５のいずれか１つの方法。
２７．癌が、肺癌、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、肝細胞癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、胃および食道－胃癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、未分化大細胞リンパ腫のようなリンパ性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)の新生物、神経膠芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍およびこれらの組合せから成る群から選択されるものである、項２６の方法。
２８．疾患が遺伝的に変化したＲＥＴにより媒介される癌である、項２３～２７のいずれか１つの方法。
２９．疾患が、Ａ８８３Ｆ、Ｅ７６２Ｑ、Ｇ６９１Ｓ、Ｌ７９０Ｆ、Ｍ９１８Ｔ、Ｒ７４９Ｔ、Ｒ８１３Ｑ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ９０４Ａ、Ｓ９０４Ｆ、Ｖ７７８Ｉ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｙ７９１ＦおよびＹ８０６Ｈから成る群から選択される少なくとも１点の変異を含む遺伝的に変化したＲＥＴによる媒介される癌である、項２３～２７のいずれか１つの方法。
３０．疾患が、ＲＥＴ遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントおよびタンパク質二量体化またはオリゴマー化を促進するためにコイルドコイル相互作用を形成し得るタンパク質のフラグメントを含む融合タンパク質により媒介される癌である、請求項２３～２７のいずれか一項の方法。
３１．疾患が、ＲＥＴ遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントならびにＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４、ＴＲＩＭ２４、ＴＲＩＭ３３、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＧＯＬＧＡ５、ＫＴＮ１、ＥＲＣ１、ＭＢＤ１およびＴＲＩＭ２７から成る群から選択される遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントを含む融合タンパク質により媒介される癌である、項２３～２７のいずれかの方法。
３２．融合タンパク質がＲＥＴ遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントおよびＫＩＦ５Ｂ遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントを含む、項３１の方法。
３３．遺伝的に変化したＲＥＴがＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ －ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＭＢＤ１－ＲＥＴまたはＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ融合タンパク質である、項２８の方法。
３４．遺伝的に変化したＲＥＴがＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質である、項２８または３３の方法
３５．ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質が野生型タンパク質である、項２８、３３または３４の方法。
３６．ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質が少なくとも１つの耐性変異を含む、項２８、３３または３４の方法。
３７．ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質が少なくとも１つのゲートキーパー耐性変異を含む項２８、３３または３４の方法。
３８．ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質が少なくとも１つのソルベントフロント耐性変異を含む、項２８、３３または３４の方法。
３９．ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質が、Ａ８８３Ｆ、Ｅ７６２Ｑ、Ｇ６９１Ｓ、Ｌ７９０Ｆ、Ｍ９１８Ｔ、Ｒ７４９Ｔ、Ｒ８１３Ｑ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ９０４Ａ、Ｓ９０４Ｆ、Ｖ７７８Ｉ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ８０６Ｈ 、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０ＣおよびＧ８１０Ｓから成る群から選択される少なくとも１つの変異を含む、項２８、３３または３４の方法。
４０．ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質がＶ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０ＣおよびＧ８１０Ｓから成る群から選択される少なくとも１つの変異を含む、項２８、３３または３４の方法。
定義
特に断らない限り、本明細書で使用される用語「異常細胞増殖」とは、正常な制御メカニズムから独立した細胞増殖(例えば、接触阻害の喪失)をいう。
特に断らない限り、本明細書で使用される用語「異常細胞増殖」とは、正常な制御メカニズムから独立した細胞増殖(例えば、接触阻害の喪失)をいう。
特に断らない限り、本明細書で使用される用語「処置する(treating)」は、進行を逆転させる、軽減する、阻害すること(すなわち、治癒的処置)、またはこのような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１以上の症状を妨げることを意味する。特に断らない限り、本明細書で使用される用語「処置」とは、上記で定義される「処置する(treating)」としての処置する行為をいう。「予防的」処置は、疾患、疾患の症状もしくは医学的状態の進行の遅延、現れ得る症状の抑制または疾患もしくは症状の進行もしくは再発のリスクの低減を示すことを意味する。「治癒的」処置は、存在する疾患、症状もしくは状態の重篤度の低減または悪化の抑制を含む。このように、処置は、存在する疾患症状の悪化の改善もしくは予防、発症からのさらなる症状の予防、症状の根本的な全身的原因の改善もしくは予防、障害もしくは疾患の阻害、例えば、障害もしくは疾患の進行の停止、障害もしくは疾患の緩和、障害もしくは疾患の退行の誘発、疾患もしくは障害により引き起こされた状態の緩和、または疾患もしくは障害の症状の停止を含む。
用語「対象」とは、処置を必要とする哺乳動物患者、例えば、ヒトをいう。
本明細書で使用される、Ｘ線回折ピーク位置に関する用語「本質的に同一の」は、典型的なピーク位置および強度の変動性が考慮されることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置(２θ)は幾分かの機器間の変動性、典型的には、０.１°の程度の変動性を示すことを理解する。さらに、当業者は、相対ピーク強度は機器内の変動性ならびに結晶化度、好ましい配向、調製されたサンプル表面および当業者に知られる他の因子による変動性を示し、定性的測定としてのみ考慮されるべきであることを理解する
詳細な説明
本願発明についてさらに記載する前に、本発明は、記載された特定の実施態様に限定されず、当然に変化し得ると理解されるべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみにより限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を記載することのみを目的とするものであり、限定することを意図しないと理解されるべきである。
本願発明についてさらに記載する前に、本発明は、記載された特定の実施態様に限定されず、当然に変化し得ると理解されるべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみにより限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を記載することのみを目的とするものであり、限定することを意図しないと理解されるべきである。
特に定義されない限り、全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者により通常理解されるもの意義と同一の意義を有する。本明細書で言及される全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、これら全体の参照により包含される。この章において示された定義が参照により包含させる特許、出願、公開された出願および他の刊行物に示された定義と逆であるか、あるいは一致しないならば、この章で示された定義が参照により本明細書に包含される定義に優先する。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ある(a)」「ある(an)」および「その(the)」は、文脈により明確に示されない限り、複数の指示物を含む。さらに、請求項はいずれかの任意の要素を除外するために記載され得ることに留意する。従って、この記載は、請求項の要素の記載に関連して「単独で」、「のみ」などのような排他的用語を使用するための、または「否定的な」限定を使用するための先行詞として働くことを意図している。
(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オン一水和物の特有の物理形態、多形形態Ａは、本明細書に記載の方法に従って製造された。遊離塩基多形形態Ａの粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンを、表１に示された対応する表データとともに図１に示す。
結晶多形形態ＡについてのＤＳＣサーモグラムを図２に示す。
(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オン(無溶媒および無水)の特有の物理形態、多形形態Ｄは、本明細書に記載の方法に従って製造された。遊離塩基多形形態Ｄの粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンを、表２に示された対応する表データとともに図３に示す。
結晶多形形態ＤについてのＤＳＣサーモグラムを図４に示す。
ある態様において、本発明の化合物および医薬組成物は、特異的にチロシン受容体キナーゼ、特に、ＲＥＴ、ＳＲＣまたはＦＧＦＲ１／２を標的とする。従って、これらの化合物および医薬組成物は、これらのキナーゼの活性を妨げる、逆転させるまたじゃ阻害するために使用され得る。いくつかの実施態様において、１以上の受容体チロシンキナーゼにより媒介される疾患の処置方法が、本明細書に記載される。
典型定期な疾患は、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症を含む。
いくつかの実施態様において、治療有効量の化合物Ｉの結晶多形形態ＡまたはＤを投与することを含む、癌の処置方法が記載される。癌は、限定されないが、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌などの肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、肝細胞癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、胃および食道－胃癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、未分化大細胞リンパ腫のようなリンパ性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、神経膠芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫などの中枢神経系(ＣＮＳ)の新生物、下垂体腺腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍およびこれらの組合せを含む。
いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は、ＲＥＴ、ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１／２またはこれらの組合せにより媒介される。いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は、野生型または変異型ＲＥＴにより媒介される。いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は、野生型または変異型ＳＲＣにより媒介される。いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は、野生型または変異型ＦＧＦＲ１／２により媒介される。
いくつかの実施態様において、本発明は、処置を必要とする患者に治療有効量の化合物Ｉを投与することを含む、患者における異常細胞増殖を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、治療有効量の化合物Ｉの遊離塩基多形形態ＡまたはＤを投与することを含む、患者における異常細胞増殖を提供する。いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は、遺伝的に変化したＲＥＴにより媒介される癌である。いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は、Ａ８８３Ｆ、Ｅ７６２Ｑ、Ｇ６９１Ｓ、Ｌ７９０Ｆ、Ｍ９１８Ｔ、Ｒ７４９Ｔ、Ｒ８１３Ｑ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ９０４Ａ、Ｓ９０４Ｆ、Ｖ７７８Ｉ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｙ７９１ＦおよびＹ８０６Ｈから成る群から選択される少なくとも１つの点変異を含む遺伝的に変化したＲＥＴにより媒介される癌である。
いくつかの実施態様において、本発明は、治療有効量の化合物Ｉを投与することを含む、患者における異常細胞増殖の処置方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、治療有効量の化合物Ｉの遊離塩基多形形態ＡまたはＤを投与することを含む、患者における異常細胞増殖の処置方法を提供する。いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は、ＲＥＴ遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントおよびタンパク質二量体化またはオリゴマー化を促進するためにコイルドコイル相互作用を形成し得るタンパク質のフラグメントを含む融合タンパク質により媒介される癌である。いくつかの実施態様において、異常細胞増殖は、ＲＥＴ遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントならびにＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４、ＴＲＩＭ２４、ＴＲＩＭ３３、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＧＯＬＧＡ５、ＫＴＮ１、ＥＲＣ１、ＭＢＤ１およびＴＲＩＭ２７から成る群から選択される遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントを含む融合タンパク質により媒介される癌である。いくつかの実施態様において、融合タンパク質は、ＲＥＴ遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントおよびＫＩＦ５Ｂ遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントを含む。いくつかの実施態様において、遺伝的に変化したＲＥＴは、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ－ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＭＢＤ１－ＲＥＴまたはＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ融合タンパク質である。いくつかの実施態様において、遺伝的に変化したＲＥＴは、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質である。いくつかの実施態様において、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質は、野生型タンパク質である。いくつかの実施態様において、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質は、少なくとも１つの耐性変異を含む。いくつかの実施態様において、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質は、少なくとも１つのゲートキーパー耐性変異を含む。いくつかの実施態様において、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質は、少なくとも１つのソルベントフロント耐性変異を含む。いくつかの実施態様において、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質は、Ａ８８３Ｆ、Ｅ７６２Ｑ、Ｇ６９１Ｓ、Ｌ７９０Ｆ、Ｍ９１８Ｔ、Ｒ７４９Ｔ、Ｒ８１３Ｑ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ９０４Ａ、Ｓ９０４Ｆ、Ｖ７７８Ｉ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ８０６Ｈ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０ＣおよびＧ８１０Ｓから成る群から選択される少なくとも１つの変異。いくつかの実施態様において、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質は、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０ＣおよびＧ８１０Ｓから成る群から選択される少なくとも１つの変異を含む。
いくつかの実施態様において、治療有効量の化合物Ｉの結晶多形形態ＡまたはＤを投与することを含む、疼痛の処置または予防方法がここに記載される。疼痛は、例えば、癌痛、化学療法治療、神経痛、傷害に由来する疼痛を含む何らかの原因または病因に由来する疼痛または他の原因に由来する疼痛を含む。
いくつかの実施態様において、治療有効量の化合物Ｉの結晶多形形態ＡまたはＤを投与することを含む、自己免疫疾患の処置方法がここに記載される。自己免疫疾患は、例えば、リウマチ性関節炎、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病および狼瘡を含む。典型的な神経疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症およびハンチントン病を含む。
いくつかの実施態様において、治療有効量の化合物Ｉの結晶多形形態ＡまたはＤを投与することを含む、炎症性疾患の処置方法がここに記載される。典型的な炎症性疾患は、アテローム性動脈硬化症、アレルギーおよび感染または傷害に由来する炎症を含む。
本発明による処置方法において、「有効量」は、処置を必要とする患者において一般的に所望の治療的利益をもたらすのに十分な量または用量を意味する。本発明の化合物の有効量は、所定の因子、例えば、投与の方法もしくは経路または薬物送達、薬剤の薬物動態、感染の重篤度および経過、対象の健康状態、状態および体重ならびに処置をする医師の判断と考慮して、モデリング、用量漸増または臨床的治験のような所定の方法により確認され得る。典型的な用量は、約０.１ｍｇ～１ｇ／日、または約１ｍｇ～５０ｍｇ／日、または約５０～２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ～１ｇ／日の範囲である。総投与量は、単回または分割投与量単位(例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ)で与えられる。
患者の疾患の改善が起こると、予防または維持処置のために用量が調整され得る。例えば、投与量または投与頻度は、症状に応じて所望の治療または予防効果が維持されるレベルまで低減され得る。当然、症状が適切なレベルまで軽減されたならば、処置は終了してよい。しかしながら、患者は症状の再発に応じて長期にわたる断続的処置を必要とし得る。患者はまた、長期にわたる長期治療を必要とし得る。
医薬組成物
本発明は、本明細書に記載の化合物Ｉの遊離塩基多形形態ＡまたはＤを含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸薬、粉末剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁剤のような経口投与に適切な形態であり得るか、無菌溶液、懸濁剤またはエマルジョン剤のような非経腸注射に適切な形態であり得るか、軟膏剤またはクリーム剤のような局所投与に適切な形態であり得るか、または坐剤のような直腸投与に適切な形態であり得る。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適切な単位投与形態であり得る。医薬組成物は、従来の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。さらに、本明細書に記載の医薬組成物は、他の医学的または薬学的物質、担体、アジュバントなどを含む。
本発明は、本明細書に記載の化合物Ｉの遊離塩基多形形態ＡまたはＤを含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸薬、粉末剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁剤のような経口投与に適切な形態であり得るか、無菌溶液、懸濁剤またはエマルジョン剤のような非経腸注射に適切な形態であり得るか、軟膏剤またはクリーム剤のような局所投与に適切な形態であり得るか、または坐剤のような直腸投与に適切な形態であり得る。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適切な単位投与形態であり得る。医薬組成物は、従来の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。さらに、本明細書に記載の医薬組成物は、他の医学的または薬学的物質、担体、アジュバントなどを含む。
薬学的に許容される賦形剤は、非毒性であり、その他の点では、対象への投与に生物学的に適切な物質である。このような賦形剤は、本明細書に記載の化合物の投与を容易にし、かつ有効成分と適合する。薬学的に許容される賦形剤の例は、安定化剤、滑沢剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、充填剤、乳化剤または調味剤を含む。好ましい実施態様において、本発明による医薬組成物は、無菌組成物である。医薬組成物は、既知のまたは当業者に利用可能な調合技術を用いて製造され得る。
無菌組成物もまた、本発明により企図され、このような組成物を管理する国および地方の規制に従った組成物を含む。
本明細書に記載の医薬組成物および化合物は、多様な投与形態の製造のための当分野で既知の従来の方法に従って、薬学的溶媒または担体中で溶液剤、エマルジョン剤、懸濁剤または分散剤として、または固体担体とともに丸薬、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ、糖衣錠剤、顆粒剤、粉末剤、元へ戻すための粉末剤またはカプセル剤として製剤され得る。本発明の医薬組成物は、経口、非経腸、直腸、経鼻、局所もしくは眼の経路または吸入による適切な経路により投与され得る。いくつかの実施態様において、組成物は静脈内または経口投与のために製剤化される。
経口投与のために、本発明の化合物は、錠剤またはカプセル剤のような固体形態で、または溶液剤、エマルジョン剤もしくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物を製造するために、本発明の化合物は、製剤化され、例えば、約０.１ｍｇ～１ｇ／日、または約１ｍｇ～５０ｍｇ／日、または約５０～２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ～１ｇ／日の用量で得られ得る。経口錠剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤のような適合する薬学的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含む。適切な不活性充填剤は、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどを含む。典型的な液体経口賦形剤は、エタノール、グリセロール、水などを含む。デンプン、ポリビニル－ピロリドン(ＰＶＰ)、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロースおよびアルギン酸は、典型的な崩壊剤である。結合剤は、デンプンおよびゼラチンを含み得る。滑沢剤は、存在するならば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。所望ならば、錠剤は、消化管における吸収を遅延させるためにモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような物質でコーティングされ得るか、または腸溶コートでコーティングされ得る。
経口投与のためのカプセル剤は、硬ゼラチンカプセル剤および軟ゼラチンカプセル剤を含む。硬ゼラチンカプセル剤を製造するために、有効成分は固体、半固体または液体希釈剤と混合され得る。軟ゼラチンカプセル剤は、有効成分を水、ピーナツ油またはオリーブ油のような油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合することにより製造され得る。
経口投与のための液体剤は、懸濁剤、溶液剤、エマルジョン剤またはシロップ剤の形態であり得るか、または凍結乾燥され得るか、または使用前に水または適切なビークルで元に戻すための乾燥製品として提供され得る。このような液体組成物は場合により、薬学的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤(例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど)；非水性ビークル、例えば、油(例えば、アーモンド油または分画されたココナッツ油)、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；防腐剤(例えば、メチルもしくはプロピル ｐ－ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸)；レシチンのような湿潤剤；および所望ならば、風味剤または着色剤を含んでよい。
静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内または皮下経路を含む非経腸使用のために、本発明の薬剤は、適切なｐＨおよび等張性に緩衝化された緩衝液無菌水溶液または懸濁液で、または非経腸的に許容される油で提供され得る。適切な水性ビークルは、リンガー溶液および生理食塩水を含む。このような形態は、アンプルまたは使い捨て注入デバイスのような単位用量形態で、適切な用量を引き抜き得るバイアルのような複数用量形態で、または注入可能な製剤を調製するために使用され得る固体形態または予め濃縮された形態で提供され得る。例示的な注入用量は、数分から数日の範囲の期間、薬学的な担体と混合された約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の薬剤である。
経鼻、吸入または経口投与のために、本発明の医薬組成物は、例えば、適切な担体も含むスプレー製剤を用いて投与され得る。本発明の組成物は、直腸投与のために坐剤として製剤され得る。
局所適用のために、本発明の化合物は、好ましくは、クリーム剤または軟膏剤または局所投与に適切な類似のビークルとして製剤される。局所投与のために、本発明の化合物は、ビークルに対して約０.１％～約１０％の薬物濃度で、薬学的な担体と混合され得る。本発明の薬剤の別の投与方法は、経皮送達に有効はパッチ製剤を利用し得る
特定量の活性化合物を含む多様な医薬組成物の製造方法は当業者に知られているか、または明らかである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)。
薬物の組合せ
本明細書に記載の本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患および障害の処置において、医薬組成物または方法における１以上のさらなる有効成分と組み合わせて使用され得る。さらに、さらなる有効成分は、意図される疾患標的に対する治療の有害作用を軽減する他の治療剤または薬剤を含む。このような組み合わせは、有効性の増加、他の疾患症状の改善、１以上の副作用の低減または本発明の化合物の必要用量の低減に役立ち得る。さらなる有効成分は、本発明の化合物と別々に医薬組成物投与され得るか、または単一の医薬組成物に本発明の化合物とともに含まれ得る。さらなる有効成分は、本発明の化合物の投与と同時に、投与前にまたは投与後に投与され得る。
本明細書に記載の本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患および障害の処置において、医薬組成物または方法における１以上のさらなる有効成分と組み合わせて使用され得る。さらに、さらなる有効成分は、意図される疾患標的に対する治療の有害作用を軽減する他の治療剤または薬剤を含む。このような組み合わせは、有効性の増加、他の疾患症状の改善、１以上の副作用の低減または本発明の化合物の必要用量の低減に役立ち得る。さらなる有効成分は、本発明の化合物と別々に医薬組成物投与され得るか、または単一の医薬組成物に本発明の化合物とともに含まれ得る。さらなる有効成分は、本発明の化合物の投与と同時に、投与前にまたは投与後に投与され得る。
組合せ剤は、疾患に関連する他の標的に対して有効な成分を含む、本明細書に記載の疾患および障害の処置において知られるまたは有効であることが知られるさらなる有効成分を含む。例えば、本発明の組成物および製剤および処置方法は、他の薬物または医薬、例えば、標的とする疾患または関連する症状もしくは状態の処置または緩和に有用な他の活性剤をさらに含む。癌適応症のために、さらなるこのような薬剤は、限定されないが、ＥＧＦＲ阻害剤(例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ)、Ｒａｆ阻害剤(例えば、ベムラフェニブ)、ＶＥＧＦＲ阻害剤(例えば、スニチニブ)、ＡＬＫ阻害剤(例えば、クリゾチニブ)のようなキナーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、白金薬物、有糸分裂阻害剤、抗体、ホルモン治療剤またはコルチコステロイドのような標準的な化学治療剤を含む。疼痛適応症のために、適切な組合せ剤は、ＮＳＡＩＤのような抗炎症剤を含む。本発明の医薬組成物は、１以上のこのような活性剤をさらに含み得て、処置方法は、有効量の１以上のこのような活性剤をさらに投与することを含み得る。
下記に提供される実施例および製造は、さらに本発明の実施態様の特定の態様を示し、例示する。本発明の範囲は、いかなる場合も、次の実施例の範囲により限定されるものではないと理解されるべきである。
略語
本明細書に記載の実施例は、当業者に知られた次の略語により記載されたものを含む物質を使用する。
本明細書に記載の実施例は、当業者に知られた次の略語により記載されたものを含む物質を使用する。
実施例１
化合物Ｉの合成
次の合成スキームに従って、化合物Ｉを合成した：
(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オン(５)の製造
工程１．Ｂ－１(４５４ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ)およびＡ－５(３５８ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ)のｔ－ＢｕＯＨ(５.０ｍＬ)溶液にヒューニッヒ塩基(９６３ｍｇ、７.４５ｍｍｏｌ、１.３０ｍＬ)を添加した。混合物を１０５℃で１７時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ系、シリカ(１２ｇ)、ヘキサン)中１０～４０％ 酢酸エチルヘキサン)により、５－１(２９２ｍｇ、収率３８％)を得た。
化合物Ｉの合成
次の合成スキームに従って、化合物Ｉを合成した：
(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オン(５)の製造
工程２．５－１(１８.８ｍｇ、３７μｍｏｌ)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液にＫＯｔ－Ｐｅｎｔのトルエン溶液(１.７Ｍ、６５μＬ)を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。反応物を－２０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(５ｍＬ)でクエンチし、その後、ＤＣＭ(３×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ系、シリカ(１２ｇ)、ジクロロメタン中０～５％ メタノール)により、５－２(６.２ｍｇ、収率３９％)を得た。
工程３．５－２(６.２ｍｇ、１４.５μｍｏｌ)のＥｔＯＨ(４ｍＬ)溶液に、水性ＨＣｌの１,４－ジオキサン溶液(４.０Ｍ、３.０ｍＬ)を添加した。混合物を７０℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、粗製の５－３を得た。化合物をそのまま使用した。
工程４．５－３(６.２ｍｇ、１４.５μｍｏｌ)およびＡ－３－１Ａ(１７ｍｇ、７３μｍｏｌ、ｔｅｒｔ－ブチル (Ｒ)－５－メチル－１,２,３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート ２,２－ジオキシド、例えば、Advanced ChemBlocks Incから入手可能)のＤＭＦ(２５０μＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(１４.０ｍｇ、１０１μｍｏｌ)を添加し、２時間撹拌した。混合物を冷却し、水(５ｍＬ)でクエンチし、その後、ＤＣＭ(３×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ系、シリカ(１２ｇ)、ヘキサン中２０～１００％ 酢酸エチル)により、５－４(６.１ｍｇ、収率７３％)を得た。
工程５．環境温度で、５－４(６.１ｍｇ、１０.７μｍｏｌ)のＭｅＯＨ(３ｍＬ)およびＴＨＦ(１ｍＬ)溶液に水性ＬｉＯＨ溶液(２.０Ｍ、１.０ｍＬ)を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱し、－２０℃に冷却し、その後、水性ＨＣｌ溶液(２.０Ｍ)でクエンチし、酸性にした。混合物をＤＣＭ(３×５ｍＬ)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗製の物質をＤＣＭ(４ｍＬ)に溶解し、ＨＣｌ－１,４－ジオキサン溶液(４Ｍ、３ｍＬ)を添加した。混合物を環境温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗製の物質をＤＭＦ(２.０ｍＬ)およびＤＣＭ(４.０ｍＬ)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(１８５ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ、２５０μＬ)を添加し、ＦＤＰＰ(３４.５ｍｇ、８９μｍｏｌ)を一度に添加した。反応物を１時間撹拌し、その後、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(５ｍＬ)でクエンチした。混合物を５分間撹拌し、その後、ＤＣＭ(４×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ系、シリカ(１２ｇ)、ジクロロメタン中０～５％ メタノール)により、５(３.２１ｍｇ、収率７１％を得た)。
(１Ｓ,２Ｒ)－２－(((５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル)メチル)アミノ)シクロペンタン－１－オール(Ａ－５)の製造
(１Ｓ,２Ｒ)－２－アミノシクロペンタノール ＨＣｌ塩(６９ｍｇ、５０４μｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(１９６ｍｇ、０.２６ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ)およびＡ－１－４(１５０.００ｍｇ、５０４μｍｏｌ)の乾燥ＭｅＯＨ(２.５０ｍＬ)溶液を６５℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＮａＢＨ４(３８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を２時間撹拌し、その後、水(３ｍＬ)でクエンチし、５分間撹拌した。混合物をＤＣＭ(３×５ｍＬ)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ系、シリカ(１２ｇ)、ヘキサン中２５～５０％ 酢酸エチル)により、Ａ－１(１２５.３ｍｇ、３２７μｍｏｌ、収率６４.９％)を得た。
工程２において５－フルオロ－２－メトキシニコチンアルデヒドを用いて、一般的方法Ａに従って、化合物Ａ－５を製造した。
エチル ６－ブロモ－５－クロロピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－３－カルボキシレート(Ｂ－１)の製造。
工程１．Ｂ－１－１(１０.００ｇ、４７.８０ｍｍｏｌ、１.００当量、エチル ５－ヒドロキシピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－３－カルボキシレート、例えば、Suzhou Devi Pharma Technology Co, Ltd.から入手可能)の酢酸(１００.００ｍＬ)溶液に臭素(７.６４ｇ、４７.８０ｍｍｏｌ、２.４６ｍＬ、１.００当量)を添加した。混合物を１８０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ(石油エーテル／酢酸エチル＝１／１)は出発物質が完全に消費されたことを示し、新たな１つのスポットが見られた。混合物を水(３０ｍＬ)でクエンチした。混合物をろ過し、ケーキを濃縮し、Ｂ－１－２を白色固体(１０.００ｇ、３４.７１ｍｍｏｌ、収率７２.６２％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ：１２.３４(ｂｒｓ、１Ｈ)、９.２５(ｓ、１Ｈ)、８.１５(ｓ、１Ｈ)、４.２８(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.２９(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
工程２．Ｂ－１－２(６.００ｇ、２０.９７ｍｍｏｌ、１.００当量)のオキシ塩化リン(６０ｍＬ)溶液に。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ(石油エーテル／酢酸エチル＝３／１)は出発物質が完全に消費されたことを示し、新たな１つのスポットが見られた。反応物混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１)により精製し、Ｂ－１を白色固体(２.５０ｇ、８.２１ｍｍｏｌ、収率３９.１５％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ：８.９４(ｓ、１Ｈ)、８.５４(ｓ、１Ｈ)、４.４３(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.４２(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例２
化合物Ｉの結晶多形形態Ａの形成
化合物Ｉ(１３.８ｇ)のエタノール(３０ｍＬ)溶液を水(１０ｍＬ)で処理した。沈殿から直接得られた固体の化合物Ｉは、化合物Ｉの結晶多形形態Ａであった。
化合物Ｉの結晶多形形態Ａの形成
化合物Ｉ(１３.８ｇ)のエタノール(３０ｍＬ)溶液を水(１０ｍＬ)で処理した。沈殿から直接得られた固体の化合物Ｉは、化合物Ｉの結晶多形形態Ａであった。
実施例３
化合物Ｉの結晶多形形態Ｄの形成
実施例１、工程５から直接得られた固体化合物Ｉの結晶多形形態Ａ(３０２ｍｇ)を無水２－プロパノール(１.５ｍＬ)中で平衡化させ、化合物Ｉの結晶多形形態Ｄを得た。
化合物Ｉの結晶多形形態Ｄの形成
実施例１、工程５から直接得られた固体化合物Ｉの結晶多形形態Ａ(３０２ｍｇ)を無水２－プロパノール(１.５ｍＬ)中で平衡化させ、化合物Ｉの結晶多形形態Ｄを得た。
化合物Ｉの結晶多形形態Ａの試験
実施例４
化合物Ｉの結晶多形形態Ａの粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)
化合物Ｉ、結晶多形形態Ａのサンプルを、Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋ検出器およびＣｕ－Ｋα１照射器を備えたＳｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ粉末Ｘ線回折計でのＰＸＲＤのために使用した。収集中、好ましい配向ピークを限定するためにサンプルを回転させた。データは、０.０２° ２θのステップ幅および１ステップあたり１２秒のスキャン速度を用いて１.５°～５０.５° ２θまで収集した。結果を図１に示す。
実施例４
化合物Ｉの結晶多形形態Ａの粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)
化合物Ｉ、結晶多形形態Ａのサンプルを、Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋ検出器およびＣｕ－Ｋα１照射器を備えたＳｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ粉末Ｘ線回折計でのＰＸＲＤのために使用した。収集中、好ましい配向ピークを限定するためにサンプルを回転させた。データは、０.０２° ２θのステップ幅および１ステップあたり１２秒のスキャン速度を用いて１.５°～５０.５° ２θまで収集した。結果を図１に示す。
実施例５
化合物Ｉの結晶多形形態Ａの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)
密封した金製サンプルパンを用いて、TA Instruments DSC Q2000でＤＳＣ測定を実施した。３.２１５０ｍｇの化合物Ｉ、結晶多形形態Ａのサンプルを、－７０℃で平衡化させ、その後、１０℃／分の速度で２００℃まで昇温させた。化合物Ｉ、結晶多形形態Ａのサンプルは、１５５.５℃のピーク温度で発熱ピークを示した。結果を図２に示す。
化合物Ｉの結晶多形形態Ａの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)
密封した金製サンプルパンを用いて、TA Instruments DSC Q2000でＤＳＣ測定を実施した。３.２１５０ｍｇの化合物Ｉ、結晶多形形態Ａのサンプルを、－７０℃で平衡化させ、その後、１０℃／分の速度で２００℃まで昇温させた。化合物Ｉ、結晶多形形態Ａのサンプルは、１５５.５℃のピーク温度で発熱ピークを示した。結果を図２に示す。
実施例６
化合物Ｉの結晶多形形態ＡのＦＴ－ラマンスペクトル
１０６４ｎｍで作動する近赤外Ｎｄ：ＹＡＧレーザーおよび液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ ＭｕｌｔｉＲＡＭ ＦＴ－ラマン系を用いて、化合物Ｉ、結晶多形形態ＡのサンプルでＦＴ－ラマンを実施した。２ｃｍ－１の分割で６４回のスキャンを３５００～５０ｃｍ－１の範囲で積算した。レーザー力は３００ｍＷであった。１００ｃｍ－１を超えるデータのみをフィルターカットオフ効果により評価した。化合物Ｉ、結晶多形形態Ａのサンプルは、表３のような吸収を示した。
化合物Ｉの結晶多形形態ＡのＦＴ－ラマンスペクトル
１０６４ｎｍで作動する近赤外Ｎｄ：ＹＡＧレーザーおよび液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ ＭｕｌｔｉＲＡＭ ＦＴ－ラマン系を用いて、化合物Ｉ、結晶多形形態ＡのサンプルでＦＴ－ラマンを実施した。２ｃｍ－１の分割で６４回のスキャンを３５００～５０ｃｍ－１の範囲で積算した。レーザー力は３００ｍＷであった。１００ｃｍ－１を超えるデータのみをフィルターカットオフ効果により評価した。化合物Ｉ、結晶多形形態Ａのサンプルは、表３のような吸収を示した。
化合物Ｉの結晶多形形態Ｄ
実施例７
化合物Ｉの結晶多形形態Ｄの粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)
化合物Ｉ、結晶多形形態Ｄのサンプルを、Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋ検出器およびＣｕ－Ｋα１照射器を備えたＳｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ粉末Ｘ線回折計でのＰＸＲＤのために使用した。収集中、好ましい配向ピークを限定するためにサンプルを回転させた。データは、０.０２° ２θのステップ幅および１ステップあたり１２秒のスキャン速度を用いて１.５°～５０.５° ２θまで収集した。結果を図３に示す。
実施例７
化合物Ｉの結晶多形形態Ｄの粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)
化合物Ｉ、結晶多形形態Ｄのサンプルを、Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋ検出器およびＣｕ－Ｋα１照射器を備えたＳｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ粉末Ｘ線回折計でのＰＸＲＤのために使用した。収集中、好ましい配向ピークを限定するためにサンプルを回転させた。データは、０.０２° ２θのステップ幅および１ステップあたり１２秒のスキャン速度を用いて１.５°～５０.５° ２θまで収集した。結果を図３に示す。
実施例８
化合物Ｉの結晶多形形態Ｄの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)
密封した金製サンプルパンを用いて、A Instruments DSC Q2000でＤＳＣ測定を実施した。１.８８６０ｍｇの化合物Ｉ、結晶多形形態Ｄのサンプルを、－７０℃で平衡化させ、その後、１０℃／分の速度で３００℃まで昇温させた。化合物Ｉ、結晶多形形態Ｄのサンプルは、２３９.５℃のピーク温度で発熱ピークを示した。結果を図４に示す。
化合物Ｉの結晶多形形態Ｄの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)
密封した金製サンプルパンを用いて、A Instruments DSC Q2000でＤＳＣ測定を実施した。１.８８６０ｍｇの化合物Ｉ、結晶多形形態Ｄのサンプルを、－７０℃で平衡化させ、その後、１０℃／分の速度で３００℃まで昇温させた。化合物Ｉ、結晶多形形態Ｄのサンプルは、２３９.５℃のピーク温度で発熱ピークを示した。結果を図４に示す。
生物学的実施例
実施例９：
生化学的キナーゼアッセイ法
引用文献(Anastassiadis T, et al Nat Biotechnol. 2011, 29, 1039)に記載の方法に従って、生化学的キナーゼアッセイをＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ社(ｗｗｗ.ｒｅａｃｔｉｏｎｂｉｏｌｏｇｙ.ｃｏｍ、マルバーン、ペンシルベニア州)で実施した。必要とされる補因子を有する特定のキナーゼ／基質対を、反応緩衝液緩衝液；２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０.０２％ Ｂｒｉｊ３５、０.０２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０.１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ ＤＭＳＯ中で調製した。化合物を反応液に添加し、約２０分後にＡＴＰ(Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ミズーリ州)と３３Ｐ ＡＴＰ(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ウォルサム、マサチューセッツ州)の混合物を最終濃度１０μＭで添加した。反応を室温で１２０分間実施し、反応物をＰ８１イオン交換ろ紙(Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｃ.、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)上にスポットした。０.７５％ リン酸中でろ紙を全体的に洗浄することにより、結合していないリン酸を除去した。不活性酵素を含む対照反応に由来するバックグラウンドを差し引いた後、キナーゼ活性データを、ビークル(ジメチルスルホキシド)反応物と比較した試験サンプル中のパーセント残存キナーゼ活性として表した。Ｐｒｉｓｍ(ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア)を用いて、ＩＣ５０値および曲線の適合を得た。
実施例９：
生化学的キナーゼアッセイ法
引用文献(Anastassiadis T, et al Nat Biotechnol. 2011, 29, 1039)に記載の方法に従って、生化学的キナーゼアッセイをＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ社(ｗｗｗ.ｒｅａｃｔｉｏｎｂｉｏｌｏｇｙ.ｃｏｍ、マルバーン、ペンシルベニア州)で実施した。必要とされる補因子を有する特定のキナーゼ／基質対を、反応緩衝液緩衝液；２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０.０２％ Ｂｒｉｊ３５、０.０２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０.１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ ＤＭＳＯ中で調製した。化合物を反応液に添加し、約２０分後にＡＴＰ(Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ミズーリ州)と３３Ｐ ＡＴＰ(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ウォルサム、マサチューセッツ州)の混合物を最終濃度１０μＭで添加した。反応を室温で１２０分間実施し、反応物をＰ８１イオン交換ろ紙(Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｃ.、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)上にスポットした。０.７５％ リン酸中でろ紙を全体的に洗浄することにより、結合していないリン酸を除去した。不活性酵素を含む対照反応に由来するバックグラウンドを差し引いた後、キナーゼ活性データを、ビークル(ジメチルスルホキシド)反応物と比較した試験サンプル中のパーセント残存キナーゼ活性として表した。Ｐｒｉｓｍ(ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア)を用いて、ＩＣ５０値および曲線の適合を得た。
細胞株および細胞培養：
ヒト髄質甲状腺癌細胞株ＴＴ(ＲＥＴ Ｍ９１８Ｔ変異を含む)および急性骨髄性細胞株ＫＧ－１をＡＴＣＣから購入した。ヒト結腸癌細胞株ＫＭ１２(ＴＰＭ３－ＴＲＫＡを含む)をＮＣＩから入手した。
ヒト髄質甲状腺癌細胞株ＴＴ(ＲＥＴ Ｍ９１８Ｔ変異を含む)および急性骨髄性細胞株ＫＧ－１をＡＴＣＣから購入した。ヒト結腸癌細胞株ＫＭ１２(ＴＰＭ３－ＴＲＫＡを含む)をＮＣＩから入手した。
クローニングおよびＢａ／Ｆ３安定細胞株の作製
ＥＭＬ４－ＡＬＫ遺伝子(バリアント１)をＧｅｎＳｃｒｉｐｔで合成し、ｐＣＤＨ－ＣＭＶ－ＭＣＳ－ＥＦ１－Ｐｕｒｏ プラスミド(Ｓｙｓｔｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ)にクローニングした。Ｂａ／Ｆ３細胞をＥＭＬ４－ＡＬＫ野生型を含むレンチウイルスで形質導入し、Ｂａ／Ｆ３－ＥＭＬ４－ＡＬＫ野生型を作製した。ピューロマイシン処理、ＩＬ－３除去により、安定な細胞株を選択した。簡潔には、８μｇ／ｍＬのプロタミン硫酸塩の存在下、５×１０６個のＢａ／Ｆ３細胞をレンチウイルス上清で形質導入した。その後、形質導入された細胞を１０％ ＦＢＳを添加したＩＬ３含有培地ＲＰＭＩ１６４０の存在下、１μｇ／ｍＬ ピューロマイシンを用いて選定した。選定の１０～１２日後、生存細胞をＩＬ３非依存性増殖のためにさらに選定した。
ＥＭＬ４－ＡＬＫ遺伝子(バリアント１)をＧｅｎＳｃｒｉｐｔで合成し、ｐＣＤＨ－ＣＭＶ－ＭＣＳ－ＥＦ１－Ｐｕｒｏ プラスミド(Ｓｙｓｔｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ)にクローニングした。Ｂａ／Ｆ３細胞をＥＭＬ４－ＡＬＫ野生型を含むレンチウイルスで形質導入し、Ｂａ／Ｆ３－ＥＭＬ４－ＡＬＫ野生型を作製した。ピューロマイシン処理、ＩＬ－３除去により、安定な細胞株を選択した。簡潔には、８μｇ／ｍＬのプロタミン硫酸塩の存在下、５×１０６個のＢａ／Ｆ３細胞をレンチウイルス上清で形質導入した。その後、形質導入された細胞を１０％ ＦＢＳを添加したＩＬ３含有培地ＲＰＭＩ１６４０の存在下、１μｇ／ｍＬ ピューロマイシンを用いて選定した。選定の１０～１２日後、生存細胞をＩＬ３非依存性増殖のためにさらに選定した。
ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ遺伝子をＧｅｎＳｃｒｉｐｔで合成し、ｐＣＤＨ－ＣＭＶ－ＭＣＳ－ＥＦ１－Ｐｕｒｏプラスミド(Ｓｙｓｔｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ)にクローニングした。ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ点変異 Ｖ８０４ＭおよびＧ８１０ＣをＧｅｎＳｃｒｉｐｔでＰＣＲにより作製し、シーケンシングにより確認した。Ｂａ／Ｆ３細胞をＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ野生型または変異型を含むレンチウイルスで形質導入し、Ｂａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ野生型および変異型を形質導入する。ピューロマイシン処理、ＩＬ－３除去により、安定な細胞株を選択した。簡潔には、８μｇ／ｍＬのプロタミン硫酸塩の存在下、５×１０６個のＢａ／Ｆ３細胞をレンチウイルス上清で形質導入した。その後、形質導入された細胞を１０％ ＦＢＳを添加したＩＬ３含有培地ＲＰＭＩ１６４０の存在下、１μｇ／ｍＬ ピューロマイシンを用いて選定した。選定の１０～１２日後、生存細胞をＩＬ３非依存性増殖のためにさらに選定した。
細胞増殖アッセイ：
３８４ウェル白色プレートに１ウェルあたり２０００個の細胞を２４時間播種し、その後、化合物で７２時間(３７℃、５％ ＣＯ２)処理した。製造者のプロトコルに従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏルシフェラーゼベース検出アッセイ(Ｐｒｏｍｅｇａ)を後いて細胞増殖を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア(ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｉｎｃ.，サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いてＩＣ５０を決定した。
３８４ウェル白色プレートに１ウェルあたり２０００個の細胞を２４時間播種し、その後、化合物で７２時間(３７℃、５％ ＣＯ２)処理した。製造者のプロトコルに従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏルシフェラーゼベース検出アッセイ(Ｐｒｏｍｅｇａ)を後いて細胞増殖を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア(ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｉｎｃ.，サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いてＩＣ５０を決定した。
データおよび結果：
化合物Ｉの酵素キナーゼ活性
化合物Ｉの酵素キナーゼ活性
抗細胞増殖活性
化合物Ｉ抗細胞増殖比較
図５Ａおよび図５Ｂも参照。
化合物ＩはＢａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ Ｇ８１０Ｃ自動リン酸化を強力に阻害する
Ｂａ／Ｆ３遺伝子組み換え細胞におけるＹ９０５でのＲＥＴ－Ｇ８１０Ｃ リン酸化に対する効果。多様な濃度の化合物Ｉ、ＬＯＸＯ－２９２をＢａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ Ｇ８１０Ｃ(２４ウェルプレート中、１ウェルあたり１００万個の細胞)と４時間インキュベートした。細胞を回収し、溶解し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥおよび関連する抗体を用いた免疫ブロッティングによりｐ－ＲＥＴ(Ｙ９０５、ＲＥＴレベルを決定した。アクチンをローディングコントロールとして使用した。化合物Ｉは１～３ｎＭのＩＣ５０を有し、ＬＯＸＯ－２９２はＩＣ５０３００ｎＭを超えるものであった。結果を図６Ａおよび図６Ｂに示す。
Ｂａ／Ｆ３遺伝子組み換え細胞におけるＹ９０５でのＲＥＴ－Ｇ８１０Ｃ リン酸化に対する効果。多様な濃度の化合物Ｉ、ＬＯＸＯ－２９２をＢａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ Ｇ８１０Ｃ(２４ウェルプレート中、１ウェルあたり１００万個の細胞)と４時間インキュベートした。細胞を回収し、溶解し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥおよび関連する抗体を用いた免疫ブロッティングによりｐ－ＲＥＴ(Ｙ９０５、ＲＥＴレベルを決定した。アクチンをローディングコントロールとして使用した。化合物Ｉは１～３ｎＭのＩＣ５０を有し、ＬＯＸＯ－２９２はＩＣ５０３００ｎＭを超えるものであった。結果を図６Ａおよび図６Ｂに示す。
Claims (40)
- (３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンまたはその水和物の結晶多形形態。
- 結晶形態が(７Ｓ,１３Ｒ)－１１－フルオロ－７,１３－ジメチル－６,７,１３,１４－テトラヒドロ－１,１５－エテノピラゾロ[４,３－ｆ][１,４,８,１０]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン－４(５Ｈ)－オンの遊離塩基またはその水和物の多形形態である、請求項１に記載の結晶多形形態。
- 結晶形態が一水和物である、請求項１または２に記載の結晶多形。
- 結晶形態が無水物である、請求項１または２に記載の結晶多形。
- ２０.１±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンの結晶多形形態Ａ。
- １１.３±０.１および２０.１±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５に記載の結晶多形形態。
- １１.３±０.１、２０.１±０.１および２３.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５または６に記載の結晶多形形態。
- １１.３±０.１、１８.０±０.１、２０.１±０.１および２３.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５～７のいずれか一項に記載の結晶多形形態。
- １０.３±０.１、１１.３±０.１、１８.０±０.１、２０.１±０.１および２３.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５～８のいずれか一項に記載の結晶多形形態。
- １０.３±０.１、１１.３±０.１、１６.６±０.１、１８.０±０.１、２０.１±０.１および２３.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５～９のいずれか一項に記載の結晶多形形態。
- １０.３±０.１、１１.３±０.１、１６.６±０.１、１８.０±０.１、２０.１±０.１、２０.５±０.１および２３.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５～１０のいずれか一項に記載の結晶多形形態。
- １８.８±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンの結晶多形形態Ｄ。
- １８.８±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１２に記載の結晶多形形態。
- １２.３±０.１、１８.８±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１２または１３に記載の結晶多形形態。
- １２.３±０.１、１８.８±０.１、１９.４±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の結晶多形形態。
- １２.３±０.１、１３.１±０.１、１８.８±０.１、１９.４±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の結晶多形形態。
- １２.３±０.１、１３.１±０.１、１５.３±０.１、１８.８±０.１、１９.４±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の結晶多形形態。
- ９.４±０.１、１２.３±０.１、１３.１±０.１、１５.３±０.１、１８.８±０.１、１９.４±０.１および２０.９±０.１の回折角(２θ)でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の結晶多形形態。
- 表３から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７または少なくとも約８のピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の結晶多形形態。
- 図１に示されるものと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する、(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンの結晶多形形態。
- 図３に示されるものと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する、(３ａＲ,１１Ｓ,２０ａＳ)－７－フルオロ－１１－メチル－２,３,３ａ,１２,１３,２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,５Ｈ－１７,１９－(メテノ)シクロペンタ[５,６][１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ]ピリド[３,２－ｌ][１,４,８,１０]オキサトリアザシクロトリデシン－１４(１１Ｈ)－オンの結晶多形形態。
- 請求項１～２１のいずれか一項に記載の結晶多形形態を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項１～２１のいずれか一項に記載の結晶多形形態を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における疾患の処置方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項２３に記載の方法。
- 疾患が癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症から成る群から選択されるものである、請求項２３または２４に記載の方法。
- 疾患が癌である、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の方法。
- 癌が、肺癌、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、肝細胞癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、胃および食道－胃癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、未分化大細胞リンパ腫などのリンパ性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)の新生物、神経膠芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍およびこれらの組合せから成る群から選択されるものである、請求項２６に記載の方法。
- 疾患が遺伝的に変化したＲＥＴにより媒介される癌である、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、Ａ８８３Ｆ、Ｅ７６２Ｑ、Ｇ６９１Ｓ、Ｌ７９０Ｆ、Ｍ９１８Ｔ、Ｒ７４９Ｔ、Ｒ８１３Ｑ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ９０４Ａ、Ｓ９０４Ｆ、Ｖ７７８Ｉ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｙ７９１ＦおよびＹ８０６Ｈから成る群から選択される少なくとも１点の変異を含む遺伝的に変化したＲＥＴによる媒介される癌である、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、ＲＥＴ遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントおよびタンパク質二量体化またはオリゴマー化を促進するためにコイルドコイル相互作用を形成し得るタンパク質のフラグメントを含む融合タンパク質により媒介される癌である、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、ＲＥＴ遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントならびにＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４、ＴＲＩＭ２４、ＴＲＩＭ３３、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＧＯＬＧＡ５、ＫＴＮ１、ＥＲＣ１、ＭＢＤ１およびＴＲＩＭ２７から成る群から選択される遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメント含む融合タンパク質により媒介される癌である、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の方法。
- 融合タンパク質がＲＥＴ遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントおよびＫＩＦ５Ｂ遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントを含む、請求項３１に記載の方法。
- 遺伝的に変化したＲＥＴが、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ－ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＭＢＤ１－ＲＥＴまたはＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ融合タンパク質である、請求項２８に記載の方法。
- 遺伝的に変化したＲＥＴがＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質である、請求項２８または３３に記載の方法。
- ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質が野生型タンパク質である、請求項２８、３３または３４に記載の方法。
- ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質が少なくとも１つの耐性変異を含む、請求項２８、３３または３４に記載の方法。
- ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質が少なくとも１つのゲートキーパー耐性変異を含む請求項２８、３３または３４に記載の方法。
- ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質が少なくとも１つのソルベントフロント耐性変異を含む、請求項２８、３３または３４に記載の方法。
- ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質が、Ａ８８３Ｆ、Ｅ７６２Ｑ、Ｇ６９１Ｓ、Ｌ７９０Ｆ、Ｍ９１８Ｔ、Ｒ７４９Ｔ、Ｒ８１３Ｑ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ９０４Ａ、Ｓ９０４Ｆ、Ｖ７７８Ｉ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ８０６Ｈ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０ＣおよびＧ８１０Ｓから成る群から選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項２８、３３または３４に記載の方法。
- ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質がＶ８０４Ｍ、Ｇ８１０ＲＧ８１０ＣおよびＧ８１０Ｓから成る群から選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項２８、３３または３４に記載の方法。
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